MX2007015954A - Uso de un copolimero de (met) acrilato anionico, parcialmente neutralizado, como un revestimiento para la produccion de una forma farmaceutica que libera sustancia activa con valores ph reducidos. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere al uso de un copolímero de (met)acrilato aniónico, parcialmente neutralizado, que comprende unidades radicalmente polimerizadas de 25 a 95 por ciento por peso de ésteres alquilo C1 a C4 de ácido acrílico o metacrílico y 5 a 75 por ciento por peso de monómeros de (met)acrilato, con un grupo aniónico, por lo menos 4 por ciento de los cuales son neutralizados por medio de una base, para producir un medicamento que se proporciona con un centro que contiene sustancia activa, y está recubierto con el copolímero de (met)acrilato aniónico, parcialmente neutralizado. Dicho medicamento libera por lo menos 30 por ciento de la sustancia activa contenida en éste en 30 minutos a un pH, en el cual la sustancia activa es suficientemente soluble y estable y en el cual, el medicamento correspondiente es recubierto con el polímero de (met)acrilato aniónico no neutralizado, libera menos del 10 por ciento de la sustancia activa contenida en éste.

Description

Uso de un copolímero de (met)acriiato aniónico, parcialmnieníe neutralizado, como un revestimiento paira Ga producción de una forma farmacéutica que libera sustancia activa con valores pH reducidos Campo de Da Invención La invención se refiere al uso de un copolímero de (met)acrilato aniónico parcialmente neutralizado, como un revestimiento para la producción de una forma farmacéutica que libera sustancia activa con valores pH reducidos. Técnica previa EP 0 088 951 describe un proceso para revestir formas farmacéuticas por medio de un agente de revestimiento disperso en agua. Para la redispersión de copolímeros de (met)acrilato que contienen grupos carboxílicos de polvos, para dar dispersiones, se recomienda la neutralización parcial de los grupos carboxílicos. Ocurre la formación de sal de los grupos ácidos, por la reacción con una base. Algunas bases adecuadas son los álcalis, tales como por ejemplo, solución de hidróxido de sodio, solución de hidróxido de potasio, carbonato sódico, potasa, bicarbonato de sodio, fosfato trisódico, citrato trisódico o amoníaco, o aminas fisiológicamente tolerables, tales como trietanolamina o tris (hidroximetil) aminometano. Un grado de neutralización de 0.1 a 10% por peso de los grupos carboxilo contenidos en el copolímero, es favorable con respecto a la redispersión. WO 2003/072087 describe una forma farmacéutica y un proceso para su producción. La forma farmacéutica es recubierta con un copolímero de (met)acrilato aniónico, el cual puede ser parcialmente neutralizado si se requiere. Con el fin de preparar una solución del copolímero aniónico, generalmente una neutralización parcial o completa de los grupos ácidos es necesaria. Por ejemplo el copolímero aniónico puede ser agitado en forma gradual dentro del agua, en una concentración final de 1 a 40% por peso y en el transcurso de éste, puede ser neutralizado parcial o completamente por adición de una sustancia básica, tal como por ejemplo, NaOH, KOH, hidróxido de amono o bases orgánicas, tales como por ejemplo, trietanolamina. También es posible emplear un polvo del copolímero, al cual una base, por ejemplo, NaOH, ya haya sido agregada durante su preparación para el propósito de neutralización (parcial), de manera que el polvo sea un polímero ya neutralizado (parcialmente). El pH de la solución, por lo general es de más de 4, por ejemplo, en el rango de 4 a aproximadamente 7. WO 2004/096185 asimismo describe una forma farmacéutica y un proceso para su producción. La forma farmacéutica es recubierta con un copolímero de (met)acrilato aniónico, diferente del ese de WO 2003/072087, el cual puede ser parcialmente neutralizado si así se desea. Con el fin de preparar una solución del copolímero aniónico, generalmente es necesaria una neutralización parcial o completa de los grupos ácidos. El copolímero aniónico, por ejemplo, puede ser agitado gradualmente en agua en una concentración final de 1 a 40% por peso y en el transcurso de este, puede ser neutralizado parcial o completamente por la adición de una sustancia básica, tal como por ejemplo, NaOH, KOH, hidróxido de amonio o bases orgánicas, tales como por ejemplo, treitanolamina. También es posible emplear un polvo de copolímero, al cual una base, por ejemplo, NaOH, ya haya sido agregada durante su preparación para el propósito de neutralización (parcial), de manera que el polvo sea un polímero ya neutralizado (parcialmente). El pH de la solución es por lo general mayor a 4, por ejemplo, en el rango de 4 a aproximadamente 7. Objetivo y solución Copolímeros de (met)acrilato aniónico, por ejemplo, del tipo EUDRAGIT® L, EUDRAGIT® L 100-55, EUDRAGIT® S o EUDRAGIT® FS, son conocidos como revestimientos solubles en jugo gástrico para formas farmacéuticas. Dependiendo de la composición del monómero, pero en particular 5 dependiendo del contenido de grupos aniónicos, los copolímeros de (met)acrilato aniónico, se caracterizan por pHs de disolución específica en jugo gástrico o en jugo gástrico artificial. Dependiendo del tipo de polímero, el pH de disolución específica o los pHs del inicio específico dé disolución, se encuentran en el rango de por ejemplo, pH 5.5 a 7.5. Por lo tanto, las formas farmacéuticas recubiertas, í o liberan la sustancia activa contenida de la disolución específica pH, para el copolímero de (met)acrilato aniónico respectivo y más. Entonces, los pHs de disolución específica, caracterizan el inicio de la liberación de sustancia activa. Sin embargo, en la región de transición del estómago al duodeno, pueden ocurrir cambios de pH de una forma imprevisible, debido a la influencia del 15 quimo y del ácido gástrico contenido en éste, que continúa en el yeyuno. Por lo tanto, puede ocurrir que una sustancia activa, misma que teóricamente ya debería haber sido liberada inmediatamente en el duodeno, a un pH de 5.5 o 6.0, todavía no es liberada en vivo, ya que debido al consumo de alimentos, en una situación particular, el pH todavía es menor al pH de disolución específica del revestimiento 0 del polímero. Para una acción rápida y completa de los productos farmacéuticos, debido a su poder de absorción, el duodeno que se conecta al estómago, es de particular interés. En esta región del intestino delgado, la cual se caracteriza por una fuerte movilidad, los pHs verían entre 2 y 6 para ser calculados, dependiendo 5 del contenido y ciclo de motilidad del estómago. Los tiempos de paso a través del duodeno son cortos y se encuentran en el rango de 10 a 30 min. Para un gran número de sustancias activas, por ejemplo analgésicos, se desea una rápida puesta en acción, sinónima con la absorción temprana en el duodeno. Al mismo tiempo, existe un gran número de sustancias activas las 5 cuales son adecuadamente solubles estables a los ácidos, y por lo tanto son adecuadas teóricamente para liberación en el medio ácido. Por lo tanto sería favorable si el pH de disolución específica de copolímeros de (met)acrilato aniónico, pudieran ser desplazados previamente a la región ácida, con el fin de usar estos para el revestimiento de formas farmacéuticas, que contienen í o sustancias activas que tienen estabilidad ácida adecuada y en las cuales se desea una rápida absorción. Es conocido emplear copolímeros de (met)acrilato aniónico, en forma parcialmente neutralizada. Por estos medios, se puede lograr una solubilidad mejorada del polímero en agua y una estabilidad de las dispersiones del polímero. 15 Como bases, para la neutralización parcial, se recomiendan generalmente sustancias tales como NaOH, KOH, hidróxido de amonio o bases orgánicas, tales como por ejemplo, trietanolamina. No se conoce el uso de copolímeros de (met)acrilato aniónico, parcialmente neutralizados, para la disminución selectiva de pHs de disolución específica de copolímeros de (met)acrilato aniónico, para el 0 rango ácido. Por lo tanto fue visto como el objetivo, el hacer disponible una forma farmacéutica recubierta con un copolímero de (met)acrilato aniónico, el cual puede liberarse in vitro y en vivo, en un tiempo comparativamente corto, una fracción no considerable de la sustancia activa contenida incluso antes de 5 alcanzar el pH de disolución específica del copolímero de (met)acrilato aniónico.

El objetivo se logra por el uso de un copolímero de (met)acrilato aniónico, parcialmente neutralizado, que consta de unidades polimerizadas de radicales libres de 40 a 95% por peso de ásteres alquilo Ci- a C4- de ácido acrílico o ácido metacrílico y 5 a 60% por peso de monómeros de (met)acrilato, que tienen un grupo aniónico, por lo menos de 4% de los grupos aniónicos contenidos, que son neutralizados por medio de una base, para la producción de una forma farmacéutica que tiene un centro que contiene sustancia activa, el cual está recubierto con copolímero de (met)acrilato aniónico, parcialmente neutralizado, y libera por lo menos 30% de la sustancia activa contenida en 30 minutos a un pH al cual la sustancia activa es suficientemente soluble y estable, y en el cual una forma farmacéutica correspondiente, que está recubierta con el polímero de (met)acrilato aniónico, no neutralizado, liberaría menos de 10% de la sustancia activa contenida en 30 minutos. Logro de la invención La invención se refiere al uso de un copolímero de (met)acrilato aniónico, parcialmente neutralizado, que consta de unidades polimerizadas de radicales libres, de 40 a 95% por peso de ésteres alquilo C a C4- de ácido acrílico o de ácido metacrílico y 5 a 60% por peso de monómeros de (met)acrilato, que tienen un grupo aniónico, por lo menos 4%, por ejemplo, 4 a 40% o preferentemente 4 a 10 o preferentemente más de 10 a 20% o preferentemente más de 20 a 40%, de los grupos aniónicos contenidos, que son neutralizados por medio de una base, para la producción de una forma farmacéutica que tiene un centro que contiene sustancia activa, el cual está recubierto con el copolímero de (met)acrilato aniónico, parcialmente neutralizado, y libera por lo menos 30, preferentemente por lo menos 50, en particular por lo menos 70, % de la sustancia activa contenida en 30 minutos, con un pH en el cual la sustancia activa es suficientemente soluble y estable y en el cual, una forma farmacéutica 5 correspondiente, que está recubierta con el copolímero de (met)acrilato aniónico no neutralizado, libera o liberaría menos de 10, en particular menos de 8, preferentemente menos de 5, % de la sustancia activa contenida en 30 minutos. La liberación de sustancia activa, puede ser determinada en el pH respectivo, análogamente de acuerdo con el USP 28 (véanse también los ejemplos). í o Por la neutralización de por lo menos 4%, preferentemente 4 a 40% o preferentemente 4 a 10, o preferentemente más de 10 a 20% o preferentemente más de 20 a 40% de los grupos aniónicos contenidos, la disolución específica pH del copolímero de (met)acrilato, dependiendo del grado de neutralización, puede bajarse o ser disminuido por 0.5 a 1.5, preferentemente más de 1.5 a 2.5 o por 15 más de 2.5 a 3.0, unidades pH. Dependiendo de la sustancia activa, puede elegirse el variante adecuado, con el fin de garantizar la liberación de la sustancia activa en el pH disminuido en la misma medida. Copolímero de (met)acri!ato aniónico El copolímero de (met)acrilato aniónico consta de 25 a 95, 0 preferentemente de 40 a 95, en particular de 60 a 40, % por peso de ésteres alquilo d- a C - de ácido metacrílico y de 75 a 5, preferentemente 60 a 5, en particular 40 a 60, % por peso de monómeros de (met)acrilato, que tienen un grupo aniónico. Generalmente, las cantidades mencionadas se suman hasta 100% 5 por peso. Sin embargo, adicionalmente sin que este lleve a un efecto adverso o cambio en las propiedades esenciales, pequeñas cantidades en el rango de 0 a 10, por ejemplo, 1 a 5, % por peso, de monómeros vinílicamente copolimerizables, adicionales tales como, por ejemplo, metacrilato hidroxietilo o acrilato hidroxietilo, pueden estar contenidos. Preferentemente, no están contenidos más monómeros copolimerizables vinílicamente. Ésteres alquilo Ci a C4 de ácido acrílico o metacrílico, son en particular metilmetacrilato, etilmetacrilato, butilmetacrilato, metilacrilato, etilacrilato y butilacrilato. Un monómero de (met)acrilato que tiene un grupo aniónico, es por ejemplo, ácido acrílico; ácido metacrílico es el que se prefiere. Copolímeros adecuados para el propósito de la invención, son en particular, copolímeros (met)acrilatos aniónicos de 40 a 60% por peso de ácido metacrílico y 60 a 40% por peso de metilmetacrilato o 60 a 40% por peso de etilacrilato (tipos EUDRAGIT® L o EUDRAGIT® L 100-55). Por neutralización parcial de por lo menos 4%, preferentemente 4 a 40% o preferentemente 4 a 10 o preferentemente más de 10 a 20% o preferentemente más de 20 a 40% de los grupos aniónicos contenidos, dependiendo del grado de neutralización, la disolución específica pH, puede disminuirse de 0.5 a 3.5 unidades pH. EUDRAGIT® L es un copolímero de 50% por peso de metilmetacrilato y 50% por peso de ácido metacrílico. El pH del inicio de la liberación de sustancia activa específica en el jugo intestinal o jugo intestinal artificial (pH disolución específica), puede ser ajustado como pH 6.0. Por neutralización parcial de por lo menos 4%, preferentemente 4 a 40% o preferentemente 4 a 10 o preferentemente más de 10 a 20% o preferentemente más de 20 a 40% de los grupos aniónicos contenidos, dependiendo del grado de neutralización, la disolución específica pH, puede disminuir por 0.5 a 3.5 unidades pH. EUDRAGIT® L 100-55, es un copolímero de 50% por peso de etilacrilato y 50% por peso de ácido metacrílico. EUDRAGIT® L 30D-55 es una dispersión que comprende 30% por peso de EUDRAGIT® L 100-55. El pH del inicio de la liberación de sustancia activa específica en el jugo intestinal o jugo intestinal artificial (pH disolución específica), puede ser ajustado como pH 5.5. Por neutralización parcial de por lo menos 4%, preferentemente 4 a 40% o preferentemente 4 a 10 o preferentemente más de 10 a 20%, o preferentemente más de 20 a 40% de los grupos amónicos contenidos, dependiendo del grado de neutralización, la disolución específica pH, puede disminuir por 0.5 a 3.5 unidades pH. Asimismo, los copolímeros adecuados son copolímeros de (met)acrilato aniónico de 20 a 40% por peso de ácido metacrílico y 80 a 60% por peso de metilmetacrilato (EUDRAGIT® S). Por neutralización de por lo menos 4%, preferentemente 4 a 40% o preferentemente 4 a 10 o preferentemente más de 10 a 20% o preferentemente más de 20 a 40% de los grupos aniónicos contenidos, dependiendo del grado de neutralización, la disolución específica pH, puede disminuir por 0.5 a 3.5 unidades pH . EUDRAGIT® S 100 es un copolímero de 30% por peso de ácido metacrílico y 70% por peso de metilmetacrilato. El pH del inicio de la liberación de sustancia activa específica en el jugo intestinal o jugo intestinal artificial (disolución específica pH), puede establecerse como pH 7.0. Asimismo los copolímeros apropiados para los propósitos de la invención son copolímeros (met)acrilato, que constan de 10 a 30% por peso de metilmetacrilato, 50 a 70% por peso de metilacrilato y 5 a 15% por peso de ácido metacrílico (EUDRAGIT® FS, véase EP 0 704 208 B1 ). Por neutralización de por lo menos 4%, preferentemente 4 a 40% o preferentemente más de 10 a 20% o preferentemente más de 20 a 40% de los grupos aniónicos contenidos, 5 dependiendo del grado de neutralización, la disolución específica pH, puede disminuirse por 0.5 a 3.5 unidades pH. EUDRAGIT® FS 30 D es una dispersión que comprende 30% por peso de un copolímero de 25% por peso de metilmetacrilato, 65% por peso de metilmetacrilato y 10% por peso de ácido metacrílico. El pH del inicio de la í o liberación de la sustancia activa específica, en el jugo intestinal o jugo intestinal artificial (disolución específica pH) puede establecerse como pH 7.0. Un copolímero (véase WO 2003/072087) más adecuado para los propósitos de la invención, es uno que está compuesto de 20 a 34% por peso de ácido metacrílico y/o ácido acrílico, 15 20 a 69% por peso de metilacrilato y 0 a 40% por peso de etilacrilato y/o opcionalmente 0 a 10% por peso de más monómeros vinílicamente copolimerizables, con la condición de que la temperatura de transición vitrea del 2 0 copolímero de acuerdo con ISO 11357-2, artículo 3.3.3, es a lo mucho 60°C. Debido a su buena extensión en las propiedades de corte, este copolímero (met)acrilato es adecuado, en particular para la compresión de gránulos, para dar tabletas. Por neutralización, por lo menos 4%, preferentemente 4 a 40% o preferentemente 4 a 10, o preferentemente más de 10 a 20%, o preferentemente 5 más de 20 a 40% de los grupos aniónicos contenidos, dependiendo del grado de neutralización, puede disminuirse por 0.5 a 3.5 unidades pH a la disolución específica pH. Los copolímeros (véase WO 2004/096185) más adecuados para los propósitos de la invención, son aquellos que están compuesto de 20 a 33% por peso de ácido metacrílico y/o ácido acrílico, 5 a 30% por peso de metilacrilato y 20 a 40% por peso de etilacrilato y mayor de 10 a 30% por peso de butilmetacrilato y opcionalmente 0 a 10% por peso de más monómeros vinílicamente copolimerizables, donde las cantidades de los monómeros se suman hasta 100% por peso, con la condición que la temperatura de transición vitrea del copolímero de acuerdo con ISO 11357-2, artículo 3.3.3 (temperatura media Tmg), es 55 a 70°C. Debido a sus buenas propiedades mecánicas, los copolímeros de este tipo, son adecuados en particular para la compresión de los gránulos para formar tabletas. Por neutralización, por lo menos de 4%, preferentemente 4 a 40% o preferentemente 4 a 10 o preferentemente más de 10 a 20% o preferentemente más de 20 a 40% de los grupos aniónicos contenidos, dependiendo del grado de neutralización, puede disminuirse por 0.5 a 3.5 pH unidades para la disolución específica pH. El copolímero antes mencionado está compuesto en particular de unidades polimerizadas de radicales libres de 20 a 33, preferentemente 25 a 32, particular y preferentemente 28 a 3 , % por peso de ácido metacrílico o ácido acrílico; el ácido metacrílico es el que se prefiere, 50 a 30, preferentemente 10 a 28, particular y preferentemente 15 a 25, % por peso de metilacrilato, 20 a 40, preferentemente 25 a 35, particular y preferentemente 18 a 22, % por peso de etilacrilato, y mayor de 10 a 30, preferentemente 15 a 25, particular y preferentemente 18 a 22, % por peso de butilmetacrilato, la composición de monómero que se elige, de manera que la temperatura de transición vitrea del copolímero sea 55 a 70°C, preferentemente 59 a 66, particular y preferentemente 60 a 62, °C. Para el ajuste de los perfiles de liberación especial o lugares de liberación, también pueden utilizarse mezclas de los copolímeros mencionados. La temperatura de transición vitrea es entendida aquí como significado, en particular la temperatura media Tmg, de acuerdo con ISO 11357-2, artículo 3.3.3. La medición se lleva a cabo sin adición de plastificante, en contenido de monómero residual (REMO), de menos de 100 ppm, a una proporción de calentamiento de 10°C / min, y bajo una atmósfera de nitrógeno. El copolímero preferentemente consta de esencial a exclusivamente, de 90, 95 o 99 a 100% por peso, de lo monómeros de ácido metacrílico, metilacrilato, etilacrilato y butilmetacrilato en los rangos de las cantidades indicadas arriba. Sin embargo, adicionalmente, sin que esto lleve a un efecto adverso sobre las propiedades esenciales, pequeñas cantidades en el rango de 0 a 10, por ejemplo 1 a 5% por peso, de monómeros más vinílicamente copolimerizables, tales como pro ejemplo, metilmetacrilato, butilacrilato, hidroxietil metracrilato, vinilpirrolidona, ácido vinilmalónico, estireno, alcohol vinílico, acetato de vinilo y/o sus derivados, pueden estar presentes.

Preparación de los copolímeros de (met)acrilato aniónicos Los copolímeros de (met)acrilato aniónicos, pueden ser preparados en una forma conocida, es decir, por polimerización de radical libre de los monómeros (véase por ejemplo, EP 0 704 207 A2, EP 0 704 208 A2, WO 2003/072087, WO 2004/096185). Los copolímeros pueden prepararse en una forma conocida, por ejemplo por polimerización de emulsión de radical libre, en fase acuosa, en presencia de preferentemente emulsionantes aniónicos, por ejemplo e acuerdo con el proceso descrito en DE-C 2 135 073. Puede prepararse el copolímero, de forma continua o por lotes (proceso de lotes) en sustancia, solución, por polimerización de perlas o en emulsión por procesos acostumbrados de polimerización de radical libre, en presencia de los iniciadores formadores de radical libre, y opcionalmente reguladores para el ajuste del peso molecular. El peso molecular medio Mw (peso promedio, determinado, por ejemplo, por medición de la viscosidad de la solución), puede encontrarse por ejemplo, en el rango de 80,000 a 1 ,000,000 (g / mol). Preferentemente, la polimerización de emulsión, se encuentra en la fase acuosa, en presencia de iniciadores solubles en agua y emulsionantes (preferentemente aniónicos). En el caso de polimerización de sustancias, se puede obtener el copolímero en forma sólida por medio de rompimiento, extrusión, granulación o corte de frente matriz. Los copolímeros de (met)acrilato se obtienen en una forma conocida, por ejemplo por polimerización de emulsión de sustancia de radical libre, solución o perla. Estos deben ser llevados al rango de tamaño de partícula, de acuerdo con la invención, antes del procesamiento por trituración adecuada, secado o procesos de rociamiento. Esto puede realizarse por simple rompimiento de tiras de qránulos extruidos y enfriados o de corte de frente matriz. En particular, cuando se mezcla con más polvos o líquidos, el uso de los polvos puede ser ventajoso. Implementos adecuados para la producción de los polvos, son conocidos para la persona habilitada en la técnica, por ejemplo, 5 molinos de chorro de aire, molinos de discos articulados, molinos ventiladores. Si se desea se pueden incluir pasos de selección. Por ejemplo, un molino apropiado para grandes cantidades industriales es, por ejemplo, un molino de propulsión inversa (Multi no. 4200), el cual es operado a aproximadamente una sobrepresión de 6 bar. í o Neutralización parcial La invención trata del uso de un copolímero de (met)acrilato aniónico parcialmente neutralizado, que consta de unidades polimerizadas con radicales libres de 40 a 95 % por peso de ásteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono de ácido acrílico o metacrílico y 5 a 60 % por peso de monómeros de metacriiato 15 que tienen un grupo aniónico, por lo menos 8 %, de preferencia 8 a 60 % o más 10 a 50 %, particularmente de preferencia 12 a 40, en particular mayor que 15 a 35 % de los grupos aniónicos contenidos que se neutralizan por medio de una base. Las bases, en particular las bases inorgánicas, de preferencia aquellas que tienen un peso molecular a lo sumo de 150, son adecuados para la neutralización 0 parcial de la invención de los copolímeros de (met)acrilato. Las bases idóneas son en particular, por ejemplo, solución de hidróxido de sodio (HOH), solución de hidróxido de potasio, hidróxido de amonio o bases orgánicas tales como, por ejemplo, trietanolamina, carbonato sódico, potasa, bicarbonato de sodio, fosfato trisódico, citrato trisódico o amoniaco o amina fisiológicamente tolerables, tales 5 como trietanolamina o tri-(hidroximetil)aminometano. NaOH particularmente es la preferida. El peso molecular de las sustancias mencionadas se conoce o puede calcularse por medio de los pesos atómicos por medio de los átomos presentes en la molécula. 5 Las bases orgánicas, catiónicas que tienen un Mw mayor que 150 no son adecuadas o se excluyen expresamente de la invención, debido a que éstas tienen influencia en el comportamiento de liberación de la sustancia activa de otra manera no acorde con la invención. Aquellos que de deben excluirse son, entre otros, los oligómeros o polímeros naturales o sintéticos, por ejemplo de 3 a 100, í o de preferencia 5 a 25, unidades, de histidina, arginina o lisina, polihistidinas, poliargininas, polilisinas, fosfolípidos catiónicos o iones de carga positiva y negativa, tales como, por ejemplo, fosfatidil colina, ribonucleosidos: producto de condensación de hidróxilo en átomo de carbono 1 de ribosa con la función de la amino heterocíclica de las bases adenina, guanina, citosina, tinina o uracil, que 15 corresponden a la ocurrencia en el ARN; deoxiribonucleósidos: productos de condensación de la función hidróxilo en átomo de carbono 1 deoxiribosa con función de amina heterocíclica de las bases adenina, guanina, citosina, tinina o uracil o, que corresponden a la ocurrencia en el ADN; las bases que constan de auxiliares activos de superficie catiónica o emulsionantes, tales como benzalconio 0 (CAS RN: 8001-54-5), bencetonio, (CAS 121-54-0), cetalconio (CAS 122-18-9), cetrimida (CAS 8044-71-1 ), cetimonio (CAS 57-09-0), Cetilpiridimio (CAS123-03- 5), esteralconio (CAS 122-19-0), dialildimetil-amonio (CAS 230-930-8). Dispersiones El copolímero de metacrilato parcialmente neutralizado puede estar 5 presente, por ejemplo, en la forma de dispersión acuosa que tiene de 10 a 50 % contenido de sólidos. El polímero de (met)acrilato parcialmente neutralizado puede estar presente en la forma de un polvo redispersible que ha sido obtenido de una dispersión, por ejemplo por secado por aspersión. Dispersiones / neutralización parcial El polímero de la emulsión de preferencia se prepara y utiliza en la forma de 10 a 50 % por peso, en particular 20 a 40 %, dispersión acuosa. Como la forma comercial, un contenido de sólidos de 30 % por peso se prefiere. El tamaño de partícula de peso promedio (radio) normalmente es 40 a 100 nm, preferiblemente 50 a 70 nm, que garantiza una viscosidad favorable por tecnología de procesos abajo de 1000 mPa.s. El tamaño de partícula se puede determinar por difracción de láser, por ejemplo utilizar el Mastersizer 2000 (Malvern). El copolímero aniónico, por ejemplo, puede agitarse gradualmente en agua en una concentración final de 1 a 40 % por peso y en el curso de esto, como se describe, parcialmente por adición de una sustancia básica de acuerdo con la invención, tal como, por ejemplo, NaOH. También es posible emplear un polvo del copolímero, al cual una base, por ejemplo NaOH, ya se ha agregado durante su preparación con el fin de la neutralización (parcial), de manera que el polvo es un polímero ya neutralizado (parcialmente). El pH de la solución normalmente es arriba de 4, por ejemplo en el rango de 4 a más o menos 6. También es posible en el presente llevar a cabo, por ejemplo, mezcla de lotes de dispersiones total o parcialmente neutralizadas con dispersiones no neutralizadas o mezclas de lotes que tienen un grado diferente de neutralización parcial y procesarlas adicionalmente en la manera descrita, es decir, usar la mezcla para recubrimientos o congelarlas primero o secarlas por aspersión para dar un polvo. De igual modo es posible el mezclado de un polvo de un polímero no neutralizado con una cantidad apropiada de base sólida, de manera que la neutralización resulte sólo en la redispersión en agua. La dispersión, por ejemplo, también puede ser secada por aspersión o liofilizada de manera conocida por sí misma y puede estar disponible en la forma de un polvo redispersible (por ejemplo véase EP-A 0262 326). Los procesos alternativos son la liofilización o coagulación y extraer del agua en un extrusor con granulación posterior (véase, EP-A 0 683 028). Las dispersiones de copolímeros de polvo liofilizados o secados por aspersión y redispersibles pueden tener un aumento en la estabilidad a la cizalladura. Esto es benéfico, en particular, en la aplicación de aspersión. La estabilidad a la cizalladura puede aumentarse por adición de emulsionantes. De preferencia, un emulsionante aniónico está presente en una cantidad de 0.1 a 2 % por peso. El aurilsulfato de sodio se prefiere particularmente como emulsionante. Uso del copolímero de metacrilato parcialmente neutralizado. El copolímero de (met)acrilato aniónico parcialmente neutralizado, puede utilizarse de acuerdo con la invención para la producción de una forma farmacéutica que tiene un núcleo que contiene sustancia activa que se recubre con el copolímero de (met)acrilato aniónico parcialmente neutralizado y que libera por lo menos 30 % de la sustancia activa contenida en 30 minutos en un pH en el cual la sustancia activa es adecuadamente soluble y estable y en la cual una forma farmacéutica apropiada que está recubierta con un copolímero de (met)acrilato aniónico no neutralizado liberaría menos que 10 % de la sustancia activa contenida en 30 minutos. La prueba de liberación de acuerdo con USP 28, en particular de acuerdo con USP 28, <711> método de paletas, (= Aparato 2) es muy bien conocida por el experto en la técnica. La liberación de la sustancia activa puede determinarse en forma análoga de acuerdo con USP28 en particular el USP 28 - NF 23 , capítulo general, <711 >, disolución aparato 2 (paletas) , método B (100 rpm, 37° C) "Artículos de Liberación Retardada", (Entérico Recubierto) - Norma General de Liberación de Fármacos, Método B (100 rpm, 37° C) con la siguiente modificación: en analogía con USP 28, las formas farmacéuticas recubiertas se examinan para liberación de sustancia activa en soluciones amortiguadoras con pH pertinente en cada caso. La concentración de la sustancia activa en el medio de prueba puede determinarse dependiendo de la sustancia activa; por ejemplo fotométricamente o por medio de HPLC (cromatografía de líquidos a alta presión). Mezclas con otros polímeros formadores de película. El recubrimiento de la forma farmacéutica puede contener, además a aquel de un copolímero de (met)acrilato aniónico parcialmente neutralizado, hasta 50, preferiblemente hasta 30, en particular hasta 20, % por peso de otros polímeros formadores de película que contienen nada o sólo cantidades insignificantes de grupos secundaros iónicos. Las cantidades insignificantes de grupos secundaros iónicos están presentes el en polímero si todos juntos menos que 5 %, por ejemplo 0.1 a menos que 5 %, de los grupos secundarios o de las unidades monoméricas contienen grupos iónicos. Otros polímeros formadores de película que contienen nada o solamente cantidades insignificantes de grupos secundarios iónicos pueden ser: copolímero de (met)acrilato de metilo y acrilato de etilo (EUDRAGIT® NE30D), copolímero de injerto de alcohol polivinílico - glicol de polietileno (Kollicoat® IR), acetato de polivinilo (PVAc, Kollicoat® SR), hidroxietilcelulosa (HEC, Klucel®), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, Pharmacoat®, Methocel® Sepifilm®, Viscontrant®, Opadry®), hidroximetiletilcelulosa (HEMC), etilcelulosa (EC, Ethocel® Aquacoat® Surelease®), metilcelulosa (MC, Viscontran® Tylopur®, Methocel®), ésteres de celulosa o una mezcla de los polímeros mencionados. Auxiliares Aditivos tradicionales para la construcción del núcleo y para el recubrimiento se agregan de preferencia a la formulación de acuerdo con el uso durante su preparación. En principio, por supuesto, todas las sustancias empleadas deben ser toxicológicamente inofensivas y, en particular en medicamentos, sin riesgo para los pacientes. Las cantidades que se usan y el uso de los aditivos tradicionales en las películas farmacéuticas o recubrimientos son familiares para el experto en la técnica. Los aditivos acostumbrados pueden ser, por ejemplo agentes de extracción de molde, pigmentos, estabilizadores, antioxidantes, agentes formadores de poros, promotores de penetración, agentes abrillantadores, sustancias aromáticas o saborizantes. Estos sirven como auxiliares del proceso y deben garantizar un proceso de preparación seguro y reproducible y buena estabilidad al almacenamiento a largo plazo o ellos logran propiedades benéficas adicionales en la forma farmacéutica. » Plastificantes Sustancias adecuadas como plastificantes que normalmente tienen un peso molecular entre 100 y 20,000 contienen uno o más grupos hidrofílicos en la molécula, por ejemplo los grupos hidroxilo, esteroamino. Los citratos, eftalatos, sebacatos y el aceite de resino son adecuados. Ejemplos de plastificantes adecuados son los ésteres de alquilo de ácido cítrico, el polietilenglicol, ésteres de glicerol, ésteres de alquilo de ácido oftálico, ésteres de alquilo de ácido sebácico, ésteres de sacarosa, ésteres de sorbitan, sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo 5 y glicoles de polietileno de 4,000 a 20,000. Los plastificantes preferidos son el citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, sebacato de dibutilo y sebacato de dietilo. Las cantidades que se utilizan se encuentran entre 1 y 35, preferiblemente 5 a 25, % por peso, con base en el copolímero de metacrilato parcialmente neutralizado. í o La adición de los plastificantes a la formulación se puede llevar a cabo de manera conocida, directamente en la solución acuosa o después del pretratamiento con calor de la mezcla. Las mezclas de plastificantes también se pueden emplear. Agentes extractores de moldes: 15 Los agentes extractores de molde normalmente tienen propiedades lipofílicas y por lo general se agregan a las suspensiones de atomizador. Previenen la aglomeración de los núcleos durante el recubrimiento pelicular. De preferencia, el talco, Mg o estearato de Ca, ácido silícico molido, caolina o emulsionantes noniónicos que tienen un HLB entre 3 y 8 se emplean. Las 0 cantidades acostumbradas que se utilizan para los agentes de extracción de molde se encuentran entre 0.5 y 100 % por peso con base en el polímero o la mezcla del polimérica. ® Pigmentos: Los pigmentos sirven para la coloración de la película. 5 Los pigmentos se pueden agregar directamente a la dispersión del polímero de metacrilato, por ejemplo agitándolo, o también disperso por separado y después agregándolo a la dispersión. Las cantidades acostumbradas que se utilizan son, por ejemplo, 20 a 400 % por peso, con base en el peso del polímero o de la mezcla polimérica. Para esto, por ejemplo, véase también: Deutsche Forschungs -gemeinscharft, Farbstoffe für Lebensmittel [Colorants for Foodstuffs], Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978); Pharmaceutical Colorant Directive AmFarbV of 08.25.1980. Pigmentos adecuados peden ser por ejemplo, pigmentos de óxido de aluminio o pigmento de óxido de hierro. Aquellos adecuados son, por ejemplo, Amarillo Anaranjado, Laca Roja Coquineal, pigmentos de color en base en óxido de aluminio o en tintes de azo, tintes de ácido sulfónico, Amarillo Anaranjado S (E1 10, C.l. 15985, FD&C Amarillo 6), índigo Carmín (E132, C.l. 73015, FD&C Azul 2) Tartracina (E 102, C.l. 19140, FD&C Amarillo 5), Ponceau 4R (E125, C.l. 16255 FD&C Rojo Coquineal A), Amarillo de Quinolina (E104, C.l. 47005, FD&C Amarillo 10), Eritricina (E127, C.l. 45430, FD&C Rojo 3), Azorubina (E122, C.l. 14720, FD&C Carmoisine), Amaranto (E123, C.l. 1685, FD&C Rojo 2), Verde Ácido Brillante (E 142, C.l. 44090, FD&C Verde S). Los números E de los pigmentos indicaban la referencia a la numeración de la Unión Europea. Para esto, también véase "Deutsche Forschungs -gemeinschaft, Farbstoffe für Lebensmittel. Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittel-rundschau 74, No. 4, . 156 (1978); La Directriz para Colorantes Farmacéuticos AmFarbV de 08.25.1980. Los números de la FD&C hacen referencia a las licencias en alimentos, medicinas y cosméticos por la administración del alimentos y medicinas de Estados Unidos (FDA) descritos en: Administración de Alimentos y Medicinas de Estados Unidos, Centro para la Seguridad Alimenticia y Nutrición Aplicada, Oficina de Cosméticos y Colores: Código de Reglamento Federal - Título 21 Reglamento de Aditivos Parte 82, Listado de Colores Certificados Provisionalmente Listados y Especificaciones (CFR 21 Parte 82). Forma Farmacéutica de Acuerdo con el Uso La invención trata del uso de un copolímero de metacrilato aniónico, parcialmente neutralizado, que consta de unidades polimerizadas con radicales libres de 40 a 95 % de ésteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono de ácido acrílico o metacrílico y 5 a 60 % por peso de monómeros de (met)acrilato que tienen un grupo aniónico, en por lo menos 4 % por ejemplo 4 a 40 % o de preferencia 4 a 10 o mejor aún de 10 a 20 % preferiblemente más que 20 a 40 %, de los grupos aniónicos contenidos que se neutralizan por medio de una base, para la producción de una forma farmacéutica que tiene un núcleo que contiene la sustancia activa, que se recubre con copolímero de metacrilato aniónico, parcialmente neutralizado y libera por lo menos 30 % de la sustancia activa contenida en 30 minutos en un pH en el cual la sustancia activa es estable adecuadamente y en la cual una forma farmacéutica correspondiente que se recubre con el copolímero de (met)acrilato aniónico no neutralizado liberaría menos que 10 % de la sustancia activa contenida en 30 minutos. La forma farmacéutica puede contener de preferencia una película polimérica que tiene NaOH como agente neutralizador en combinación con 5 a 25 % por peso de un plastificante. Sustancias Activas De acuerdo con el uso, una forma farmacéutica que tiene un núcleo con contenido de sustancia activa se obtiene, que es cubierta con el copolímero de metacrilato aniónico parcialmente neutralizado y libera por lo menos 30 % de la sustancia activa contenida en 30 minutos en un pH en el cual la sustancia activa es adecuadamente soluble y estable. 5 La forma farmacéutica de acuerdo con el uso puede recubrirse (véase Ex.

C), por ejemplo, con EUDRAGIT® I 100 - 55 (copolímero de 50 % por peso de acrilato de etilo y 50 % por peso de ácido metacrílico; spec. Disolución pH = pH 5.5) parcialmente neutralizado con NaOH para 15 %. En este caso, cantidades considerables de la sustancia activa por lo tanto debe ser adecuadamente soluble í o y estable en pH 4.0 a fin de que pueda empezar la acción terapéutica deseada. Adecuadamente soluble se entiende de acuerdo con la Guía para la Industria "Renuncia de Estudio In Vivo de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para fármacos orales sólidos de liberación inmediata en clasificación biofarmacéutica" por el Departamento de Salud y Servicios Humanos de U.S. - Administración de 15 Alimentos y Medicinas - Centro para la Evaluación de Fármacos e Investigación (CDER), Agosto 2000, Sistema B" Sección II.A - Solubilidad lo que significa que una dosis farmacéutica se disuelve en 250 mi de una solución amortiguadora que tiene pH pertinente en cada caso en forma independiente de su cantidad absoluta. Los pHs pertinentes serían pH 4.0 en el ejemplo anterior. La solubilidad de 20 preferencia se determina análogamente con el procedimiento en la Sección III A. Adecuadamente estable se entiende que significa cuando la sustancia activa contenida permanece terapéuticamente activa o químicamente sin cambio para una solución amortiguadora que tiene el pH pertinente en cada caso a 37° C durante 2 horas para una proporción de por lo menos 90, preferiblemente de por lo 5 menos 95, %, donde una proporción posiblemente descompuesta o terapéuticamente inactiva no debe ser tóxica ni intolerable. La estabilidad dependiente de pH puede verificarse a través de análisis físico químico, y también por estudios ¡n Vitro o in vivo. Para un gran número de sustancias activas tradicionales, los datos apropiados ya se pueden obtener. El ácido acetil salicílico es adecuadamente soluble y estable, por ejemplo, en pH 4.0. Las sustancias activas adecuadas para los fines de la invención son, por ejemplo, aquellas sustancias activas cuyas formas comerciales tienen recubrimientos entéricos debido a que las sustancias activas son insolubles o inestables en pH 1.2, aunque de las cuales se sabe que son adecuadamente solubles y estables a partir de aproximadamente el pH 3.0. El efecto benéfico de la invención resalta, en particular, con aquellas sustancias activas en las cuales se indica una acción particularmente rápida. Una selección de sustancias activas potencialmente adecuadas de este tipo pueden ser, por ejemplo: bloqueadores de bomba de protones, en particular omeprazol, lanzaprazol, pantoprazol, radeprazol, perprazol, esomprazol, tenatoprazol, anastrozol, aripiprazol, dapiprazol, hidroxiomeprazol, leminoprazol y paroxetina, pindolol, reboxetina, antibióticos, en particular ácido 5 -aminosalicílico, budenosida de sulfasalacina, natamicina, preglumatacina, sulfasalacina, nitrofuración, didanocina antirreumáticos nonesteroidales, en particular ácido acetil salicílico, acemetcina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, cetoprofeno, dexcetoprofeno, indometacin, ácido triaprofénico y agentes reductores de lípidos, en particular pravastatina, anticonvulcionantes, en particular ácido valproíco o antihipertensivos, tales como, por ejemplo, ramipril y sus sales. Además se puede hacer mención de sustancias activas de encima, proteína o péptido tales como, por ejemplo: bromelaina, pancreatina o tripsina, una insulina, una hormona del crecimiento humano (hGH), corbaplatina, intron A, calcitonina, cromalina, un interferon, una calcitonina, factor estimulante de colonia de. granulocitos (G-CSF), un interleucina, una quinina, hormonas para tiroideas, glucagon, pro somatostatina, una somatostatina, detirelix, cetrorelix, vasopresina, 1- diaminocisteína - 8 - D - arginina - vasopresina, acetato de leuprolida o un antígeno que ha sido obtenido de pastos u otras plantas, tales como, por ejemplo, centeno, trigo, cebada, avenas, pasto de Bermudas, cola de caballo, arce, olmo, roble, plátano, álamo, cedro, cola de caballo o cardos, IgG, vacunas específicas o anticuerpos monoclonales, una hormona de péptido, una proteína inmuno moduladora, un antígeno o anticuerpo. Otras sustancias activas en las cuales la invención puede emplearse de manera benéfica son: oligonucleotidos o sustancias activas aniónicas que tienen un valor pKa en un rango en cuestión. Proceso para la producción de una forma farmacéutica de acuerdo coro el uso La forma farmacéutica de acuerdo con el uso puede de manera conocida por sí misma a través de procesos farmacéuticamente tradicionales, tales, compresión directa, compresión de gránulos secos, húmedos o sinterizados, extrusión y redondeo posterior, granulación en húmedo o en seco o formación de tabletas directa o por unión de polvos (estratificación de polvos) a microesferas libres de sustancia activa o núcleos neutrales (nonpareilles) o partículas con contenido de las sustancia activa y por medio de aplicación de recubrimiento polimérico en el proceso por aspersión o por granulación en lecho fluidizado. El espesor de la capa de recubrimiento no tiene influencia considerable en el pH de liberación en gamas amplias. Las cantidades de aplicación acostumbradas se encuentran entre 4 y 10 mg / polímero por cm2 área de superficie del núcleo. Produccióo de formas farmacéuticas myltipartocuDadas La invención también es ademada para la producción de formas farmacéuticas multiparticuladas, ya que los copolímeros que van a ser usados resisten altas presiones durante la compresión de las microesferas con el relleno.

La preparación de las formas farmacéuticas multiparticuladas por compresión de un aglutinante farmacéuticamente tradicional con las partículas con contenido de sustancia activa se describen en detalle, por ejemplo, en Beckert et al. (1996), "Compresión de microesferas recubiertas entéricamente para desintegrar tabletas", Internacional Journal of Pharmaceutics 143, p. 13 - 23, y en WO/ 96 / 01624. Las microesferas con contenido de sustancia activa se pueden preparar aplicando una sustancia activa por medio de un proceso de estratificación. Para esto, la sustancia activa se homogeniza junto con otros auxiliares (agentes extractores de molde, opcionalmente plastificante, y se disuelven o suspenden en un aglutinante. Por medo de un proceso de lecho fluidizado, el líquido se puede aplicar a las microesferas de placebo o a otros materiales portadores adecuados, el solvente o agente de suspensión se evapora (literatura: Internacional Journal of Pharmaceuticas 143, p. 13 - 23). Después del proceso de preparación, un paso de secado se puede agregar. La sustancia activa se puede aplicar en cierto número de capas. Algunas sustancias activas, por ejemplo ácido acetil salicílico, se pueden obtener comercialmente en la forma de cristales de sustancia activa y pueden emplearse en esa forma en lugar de microesferas con contenido de sustancia activa. Los recubrimientos peliculares en microesferas que contienen sustancia activa se aplican tradicionalmente en aparatos de lecho fluidizado. Los ejemplos de la formulación se mencionan en esta aplicación. Los agentes formadores de película tradicionalmente se mezclan con plastificantes y agentes de extracción de molde de acuerdo con un proceso adecuado. Los agentes formadores de película pueden estar presentes aquí como una solución o suspensión. Los auxiliares para la formación de película también se pueden disolver o suspender. Los solventes orgánicos o acuosos o los dispersantes pueden utilizarse. Los estabilizadores pueden utilizarse de manera adicional para la estabilización de la dispersión (ejemplo: polisorbato 80 u otros emulsionantes o estabilizadores adecuados). Ejemplos de agentes extractores de molde son el monoeasterato de glicerol u otros derivados de ácidos grasos adecuados, derivados de ácido silícico o talco. Ejemplos de plastificantes son el glicol de propileno, los eftlatos, los glicoles de polietileno, los sebacatos o los citratos, y otras sustancias mencionadas en la literatura. Entre la capa del copolímero con contenido de sustancia y soluble en el intestino, se puede aplicar una capa separadora que sirve para la separación de la sustancia activa y el material de recubrimiento con el fin de evitar interacciones. Esta capa puede constar de agentes formadores de película inertes (por ejemplo HPMC, HPC o copolímeros de ácido metacrílico) o, por ejemplo talco u otras sustancias farmacéuticas idóneas. De igual modo, las combinaciones de agentes formadores de película y talco o sustancias similares se pueden utilizar. Las mezclas para la producción de tabletas a partir de partículas recubiertas se preparan mezclando las microesferas con aglutinantes adecuados para formación de tabletas, si es necesario la adición de sustancias promotoras de desintegración y si es necesario la adición de lubricantes. El mezclado puede llevarse a cabo en máquinas adecuadas. Los mezcladores que originan daños en las partículas recubiertas no son adecuados, por ejemplo los mezcladores tipo reja de arado. Para lograr tiempos de desintegración breves adecuados, una secuencia específica en la adición de los auxiliares a las partículas recubiertas puede ser necesaria. Al premezclar las partículas recubiertas con el lubricante o el estearato de magnesio de agente extractor de molde, su superficie se puede hidrofobizar y de ese modo se puede evitar la aglutinación. Las mezclas adecuadas para la formación de tabletas tradicionalmente contienen 3 a 15 % por peso de un desintegrante, por ejemplo Kollidon Cl, y, por ejemplo, 0.1 a 1 % por peso de un lubricante y un agente de extracción de molde tal como el estearato de magnesio. La proporción del aglutinante se determina a través de la proporción necesaria de las partículas recubiertas. Los aglutinantes típicos son, por ejemplo, Cellactose®, celulosa microcristalina, fosfatos de calcio, Ludipress®, lactosa u otros azucares adecuaos, los sulfatos de calcio o los derivados de almidón. Las sustancias de baja densidad aparente son las preferidas. Los desintegrantes típicos (agentes para chorreo) son derivados reticulados de almidón o celulosa, y polivinil pirrolidona reticulada. Los derivados de la celulosa de igual modo son adecuados. Por elección de un aglutinante adecuado, el uso de desintegrante se puede omitir. Los lubricantes típicos y los agentes extractores de molde son estearato de magnesio u otras sales adecuadas de ácidos grasos o las sustancias mencionadas en la literatura con este fin (por ejemplo ácido laúrico, estearato de calcio, talco, etc.). Cuando se usan máquinas adecuadas (por ejemplo una prensa tableteadora con lubricación externa o formulaciones adecuadas de un lubricante y un agente de extracción de molde en la mezcla se pueden omitir. Un auxiliar se puede agregar opcionalmente a la mezcla para aumentar el flujo (por ejemplo derivados de ácido silícico altamente dispersos, talco etc.). La formación de tabletas se puede llevar a cabo en prensas tableteadoras tradicionales, prensas tableteadoras de excéntrica o giratorias en fuerzas comprensivas que van desde 5 a 40 kN, de preferencia 10 - 20 kN. Las prensas tableteadoras se pueden equipar con sistemas para lubricación externa. Opcionalmente, los sistemas especiales se utilizan para matrices de relleno, que evitan el relleno de la matriz por medio de barras de agitadores. El espesor de capa de recubrimiento no tiene influencia considerable en el pH de liberación en amplios rangos. Las cantidades de aplicación tradicionales se encuentran entre 4 y 10 mg / polímero por cm2 de superficie de núcleo. Otros procesos de producción para la forma farmacéutica de acuerdo con el uso. El proceso de aplicación se lleva a cabo por medio de aplicación por aspersión de la solución orgánica, o de preferencia por medio de aplicación por aspersión de dispersiones acuosas, por fusión o por aplicación de polvos directos. Para la calidad, es importante aquí que los recubrimientos libres de poros y uniformes sean el resultado. Para los procesos de aplicación de acuerdo con la técnica anterior véase, por ejemplo, Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, "Uberzogene Arzneiformen" [Formas Farmacéuticas Recubiertas] Wissenschaftliche Verlagsgellschaft mbH Stuttgart, chap. 7, pp. 165 - 196.

Las propiedades pertinentes, las pruebas necesarias y las especificaciones para la aplicación se indican en la farmacopea. Los detalles se pueden tomar de los libros de texto acostumbrados por ejemplo: - Voigt, R: (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Thechnologie [Textbook of Pharmaceutical Technology]; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach / Florida - Basle. Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie [Pharmaceutical Technology], Georg Thieme Stuttgart (1991 ), en particular los capítulos15 y 16 pp. 626-642). Gennaro, A., R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), Capítulo 88, pp.1567 - 1573. - List, P. H. (1982): Arzneiformenlehre [Teoría de las Formas Farmacéuticas], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart. Capa de recubrimiento También es posible aplicar una capa de cubrimiento exterior (capa final) de otro polímero soluble preferiblemente en agua, y auxiliares, por ejemplo pigmentos y/o agentes de extracción de molde, que garantice otras funciones, tales como, por ejemplo, coloración o prevención de aglutinación. Capa separadora Entre la capa de copolímero con contenido de sustancia activa y soluble en los intestinos, una capa separadora (capa secundaria) puede aplicarse que sirva para la separación de la sustancia activa y el material de recubrimiento con los fines de la prevención de interacciones. Esta capa puede constar de agentes formadores de película inertes (por ejemplo HPMC, HPC o copolímeros de ácido (met)acrílico) o, por ejemplo, talco u otras sustancias farmacéuticas adecuadas. De igual modo, se pueden utilizar combinaciones de agentes formadores de película y talco o sustancias similares. EJEMPLOS Recubrimiento con EUDRAGIT® L 100-55 (copolímero de 50 % por peso de acrilato de etil y 50 % por peso de ácido metacrílico a partir de 30 % dispersión de concentración (EUDRAGIT® L 30D - 55). Disolución específica pH = pH 5.5. Neutralización parcial con NaOH. En los ejemplos A a D, los gránulos de teofilina, tamaño de partícula 0.5 a 0.8 mm se recubrieron con polímeros parcialmente neutralizados a diferentes niveles y no neutralizados en un aparato de lecho fluidizado a temperaturas de producto de 30 y 35° C. La aplicación polimérica en todos los experimentos fue entre 18 y 25 % por peso, con base en el peso del núcleo.

Formulación (Ejemplo A): Cantidad Sólido % Sólido EUDRAGIT® L 30D - 55 794.1 g 238.2 g 30.0 Talco 119.1 g 119.1 g . 50.0 Citrato de trietilo 23.8 g 23.8 10.0 Agua 1456.7 g En los ejemplos B, C y D, en oposición al ejemplo a, 1 NaOH se agregó en una cantidad apropiada a fin de neutralizar 4.4, 15 o 30 % de los grupos carboxilo de EUDRAGIT® L 30D - 55. Después de la aplicación por aspersión, las partículas se secaron a 40° C en racks de secado durante 2 horas.

Prueba de ¡liberación de microesferas de fieofilima de acyerdo con USP 28 <711> método de paleta (= Aparato 2) Las partículas la cubiertas de teofilina se examinaron en 100 rpm de acuerdo con USP 28 USP <711> método de paleta (= Aparato 2). Posteriormente la liberación de la sustancia activa se examinó análogamente a USP 28 en pH constante utilizando las siguientes composiciones amortiguadoras (tabla 1). La liberación de sustancia activa después de 30 minutos se determinó fotométricamente (véase Tabla 2). Tabla 1 Ejemplos A: no acorde con la invención. Ejemplo A sirve como una comparación para los ejemplos B, C y D de acuerdo con la invención. EUDRAGIT® L 30D - 55: Disolución específica pH = pH 5.5 Tabla 2 Ejemplo A B C D comparación de acuerdo de acuerdo de acuerdo con la con la con la invención invención invención EUDRAGIT® L 30D - 55 (copolímero de 50 % por peso de acrilato de etilo y 50 % por peso de ácido meíacrílico) disolución específica pH = pH 5.5 Grado de neutralización 0 4.4 15 30 pH Liberación d e sustancia activa [%] después de 30 minutos 2.0 0 0 0 6 3.0 0 0 5 35 4.0 0 3 35 95 5.0 0 33 70 99 6.0 98 100 98 97

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. El uso de copolímero de (met)acrilato aniónico parcialmente neutralizado, qué consta de unidades polimerizadas con radicales libres de 25 a 95 % por peso de ásteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono de ácido acrílico o ácido metacrílico y 5 a 75 % por peso de monómeros (met)acrilato que tienen un grupo aniónico, por lo menos 4 % de los grupos aniónicos contenidos se neutralizan por medio de una base. para la producción de una forma farmacéutica que tiene un núcleo con contenido de sustancia activa, que está recubierto con copolímero de (met)acrilato aniónico parcialmente neutralizado y eleva por lo menos 30 % de la sustancia activa contenida en 30 minutos en un pH en el cual la sustancia activa es adecuadamente soluble y estable y en la cual una forma farmacéutica correspondiente que está recubierta con un copolímero de (met)acrilato aniónico no neutralizado liberaría menos que 10 % de la sustancia activa contenida en 30 minutos. 2. El uso según la reivindicación 1 , en donde la base que se emplea para la neutralización parcial tiene un peso molecular de por lo menos 150. 3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde NaOH, KOH o amoniaco se emplean para la neutralización parcial. 4. El uso según la reivindicación 1 ó 3, en donde el grado de neutralización parcial es 4 a 10 %. 4. El uso de acuerdo con la reivindicación 4 en donde el pH en el cual por lo menos 30 % de la sustancia activa contenida es liberada en 30 minutos y en el cual la sustancia activa es adecuadamente soluble y estable y en la cual una forma farmacéutica correspondiente que está recubierta con copolímero de (met)acrilato aniónico no neutralizado liberará menos que 10 % de la sustancia activa contenida en 30 minutos se encuentra alrededor de 0.5 a 1.5 pH unidades abajo del pH del inicio de la liberación de la sustancia activa específica el jugo intestinal o jugo intestinal artificial de un copolímero de (met)acrilato aniónico no 5 parcialmente neutralizado. 6. El uso según la reivindicación 1 ó 3, en donde el grado de neutralización parcial es más que 10 a 20 %. 7. El uso según la reivindicación 6, en donde el pH en el cual por lo menos 30 % de la sustancia activa contenida es liberada en 30 minutos y en la cual la sustancia í o activa es adecuadamente soluble y estable y en la cual una forma farmacéutica correspondiente que está recubierta con copolímero de (met)acrilato aniónico no neutralizado liberaría menos que 10 % de la sustancia activa contenida en 30 minutos se encuentra en más o menos 1.5 a 2.5 unidades de pH abajo del pH del inicio de la liberación de la sustancia activa específica en jugo intestinal o jugo 15 intestinal artificial de un copolímero de (met)acrilato aniónico no parcialmente neutralizado. 8. El uso según la reivindicación 1 ó 3, en donde el grado de neutralización parcial es más que 20 a 40 %. 9. El uso según la reivindicación 8, en donde el pH en el cual por lo menos el 3 % 20 de la sustancia activa contenida es liberada en 30 minutos y en el cual la sustancia activa es adecuadamente soluble y estable y en la cual una forma farmacéutica correspondiente que es recubierta con el copolímero de (met)acrilato aniónico no neutralizado liberaría menos del 10 % de la sustancia activa contenida en 30 minutos se encuentra alrededor de 2.5 a 3.5 unidades abajo del pH de inicio de la 5 liberación de sustancia activa específica en jugo intestinal o jugo intestinal artificial de un copolímero de (met)acrilato aniónico no parcialmente neutralizado. 10. El uso según una o más de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el copolímero de (met)acrilato aniónico consta de unidades polimerizadas con radicales libres de 40 a 60 % por peso de ácido metacrílico y 60 a 40 % por peso de metacrilato de metilo o 60 a 40 % por peso de acrilato de etilo. 11. El uso según una o más de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el copolímero de (met)acrilato aniónico es empleado en la forma de una dispersión acuosa que tiene de 10 a 50 % contenido de sólido. 12. El uso según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 , en donde el recubrimiento contiene hasta 50 % por peso de otros polímeros formadores de películas que contienen nada o solamente cantidades insignificantes de grupos secundarios iónicos. 13. El uso según la reivindicación 12, en donde como otros polímeros formadores de película que contienen nada o solamente cantidades insignificantes de grupos secundarios iónicos, se encuentra un copolímero de (met)acrilato de metilo y acrilato de etilo (EUDRAGIT® NE30D), copolímero de injerto de alcohol polivinílico - glicol de polietileno (Kollicoat® IR), acetato de polivinilo (PVAc, Kollicoat® SR), hidroxietilcelulosa (HEC, Klucel®), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, Pharmacoat®, Methocel® Sepifilm®, Viscontrant®, Opadry®), hidroximetiletilcelulosa (HEMC), etilcelulosa (EC, Ethocel® Aquacoat® Surelease®), metilcelulosa (MC, Viscontran® Tylopur®, Methocel®), ásteres de celulosa o una mezcla de los polímeros mencionados. 14. El uso según una o más de la reivindicaciones 1 a 13, en donde bloqueadores de bomba de protones, en particular omeprazol, lanzaprazol, pantoprazol, radeprazol, perprazol, esomprazol, tenatoprazol, anastrozol, aripiprazol, dapiprazol, hidroxiomeprazol, leminoprazol y paroxetina, pindolol, reboxetina, antibióticos, en particular ácido 5 - aminosalicílico, budenosida de sulíasalacina, natamicina, preglumatacina, sulíasalacina, nitrofu ración, didanocina antirreumáticos nonesteroidales, en particular ácido acetil salicílico, acemetcina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, cetoprofeno, dexcetoprofeno, indometacin, ácido triaprofénico y agentes reductores de lípidos, en particular pravastatina, anticonvulcionantes, en particular ácido valproíco o antihipertensivos tales como, por ejemplo, ramipril y sus sales están contenidos como sustancias activas. 15. El uso según una o más de las reivindicaciones 1 a 14 en donde la sustancia activa empleada es un bloqueador de bomba de protones y el recubrimiento empleado es un copolímero de (met)acrilato aniónico parcialmente neutralizado de unidades polimerizadas con radicales libres de 40 a 60 % por peso de ácido metacrílico y 60 a 40 % por peso de acrilato de etilo. 16. El uso de según una o más de las reivindicaciones 1 a 14, en donde la sustancia activa empleada ha es ácido acetil salicílico y el recubrimiento empleado es un copolímero de (met)acrilato aniónico, que se neutraliza parcialmente a más que 20 a 40 %, de unidades polimerizadas con radicales libres de 40 a 60 % por peso de ácido metacrílico y 60 a 40 % por peso de de acrilato de etilo.