KR20080024200A - 감소된 ｐＨ 값에서 활성 성분을 방출하는 약제를 제조하기위한 코팅으로서의 부분 중화된음이온（메트）아크릴레이트 공중합체의 용도 - Google Patents

감소된 ｐＨ 값에서 활성 성분을 방출하는 약제를 제조하기위한 코팅으로서의 부분 중화된음이온（메트）아크릴레이트 공중합체의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 부분 중화된 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체로 코팅된 활성 성분-함유 코어를 갖는 약제를 제조하기 위한, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 25 내지 95 중량% 및 음이온 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 5 내지 75 중량%의 유리 라디칼 중합 단위로 구성되고, 함유된 음이온 기의 4% 이상이 염기에 의하여 중화된, 부분 중화된 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체의 용도에 관한 것이다. 상기 약제는 중화되지 않은 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체로 코팅된 상응하는 약제는 함유된 활성 성분의 10% 미만을 30 분 내에 방출하며 활성 성분이 적절히 가용성이고 안정한 pH에서, 함유된 활성 성분의 30% 이상을 30 분 내에 방출한다.
부분 중화된 음이온 (메트)아크릴레이트, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르

Description

감소된 ｐＨ 값에서 활성 성분을 방출하는 약제를 제조하기 위한 코팅으로서의 부분 중화된 음이온（메트）아크릴레이트 공중합체의 용도 {USE OF A PARTIALLY NEUTRALIZED, ANIONIC (METH)ACRYLATE COPOLYMER AS A COATING FOR THE PRODUCTION OF A MEDICAMENT RELEASING ACTIVE SUBSTANCE AT REDUCED PH VALUES}
본 발명은 감소된 pH 값에서 활성 성분을 방출하는 제약 형태를 제조하기 위한 코팅으로서의 부분 중화된 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체의 용도에 관한 것이다.
EP 제0 088 951 A2호에는 물에 분산된 코팅제를 사용하여 제약 형태를 코팅하는 방법이 기재되어 있다. 카르복실 기의 부분 중화는 카르복실 기-함유 (메트)아크릴레이트 공중합체를 분말로부터 분산액으로 재분산시키기 위해 권장된다. 산성 기의 염 형성은 염기와의 반응에 의해 일어난다. 적합한 염기는 알칼리, 예를 들어 수산화나트륨 용액, 수산화칼륨 용액, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 인산삼나트륨, 시트르산삼나트륨 또는 암모니아 또는 생리학상 허용되는 아민, 예를 들어 트리에탄올아민 또는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄이다. 공중합체에 존재하는 카르복실 기의 0.1 내지 10 중량%의 중화도가 재분산과 관련하여 바람직하다.
WO 제2003/072087호에는 제약 형태 및 그의 제조 방법이 기재되어 있다. 제약 형태는 필요에 따라 부분적으로 중화될 수 있는 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체로 코팅된다. 음이온 공중합체의 용액을 제조하기 위해, 산성 기는 통상 부분적으로 또는 완전히 중화되는 것이 필요하다.
음이온 공중합체는 예를 들어 물중에서 1 내지 40 중량%의 최종 농도로 서서히 교반될 수 있으며, 그동안 염기성 물질, 예를 들어 NaOH, KOH, 수산화암모늄 또는 유기 염기, 예를 들어 트리에탄올아민을 첨가함으로써 부분적으로 또는 완전히 중화될 수 있다. (부분) 중화 목적을 위해 제조 과정 동안, 분말이 이미 (부분) 중화된 중합체이도록 염기(예를 들어, NaOH)가 이미 첨가된 공중합체 분말을 또한 사용할 수 있다. 용액의 pH는 통상 4보다 크고, 예를 들어 4 내지 약 7의 범위이다.
WO 제2004/096185호에는 마찬가지로 제약 형태 및 그의 제조 방법이 기재되어 있다. 제약 형태는 필요에 따라 WO 제2003/072087호와는 상이한, 부분 중화될 수 있는 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체로 코팅된다. 음이온 공중합체 용액을 제조하기 위해, 산성 기는 통상 부분적으로 또는 완전히 중화되어야 한다. 음이온 공중합체는 예를 들어 물중에서 1 내지 40 중량%의 최종 농도로 서서히 교반될 수 있으며, 그동안 염기성 물질, 예를 들어 NaOH, KOH, 수산화암모늄 또는 유기 염기, 예를 들어 트리에탄올아민을 첨가함으로써 부분적으로 또는 완전히 중화될 수 있다. (부분) 중화 목적을 위해 제조 과정 동안, 분말이 이미 (부분) 중화된 중합체이도록 염기(예를 들어, NaOH)가 이미 첨가된 공중합체 분말을 또한 사용할 수 있다. 용액의 pH는 통상 4보다 크고, 예를 들어 4 내지 약 7의 범위이다.
목적 및 해결책
음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체, 예를 들어 유드라지트(EUDRAGIT, 등록상표) L, 유드라지트(등록상표) L 100-55, 유드라지트(등록상표) S 또는 유드라지트(등록상표) FS 유형의 공중합체는 제약 형태용 위액에 가용성인 코팅으로서 공지되어 있다. 단량체 조성에 따라, 특히 음이온 기의 함량에 따라, 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체는 장액 또는 인공 위액에서 용해되기 위한 특이적인 pH 수치를 특징으로 한다. 중합체 유형에 따라, 용해에 특이적인 pH 수치 또는 용해의 특정 개시를 위한 pH 수치는, 예를 들어 5.5 내지 7.5의 범위이다. 각 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체의 용해에 특이적인 pH에서 그리고 그보다 높은 pH에서, 상기 공중합체로 코팅된 제약 제형은 함유한 활성 성분을 방출한다. 따라서, 용해에 특이적인 pH 수치는 활성 성분의 방출 개시를 특징화한다.
그러나, 위에서 십이지장으로의 전이 영역에서 pH 이동은 그 안에 함유된 위산 및 미즙의 영향에 의하여 예측할 수 없도록 발생할 수 있으며, 이는 공장(jejunum) 내로 계속된다. 따라서 이론적으로는 5.5 또는 6.0의 pH에서 십이지장 내에 이미 방출되어야 하는 활성 성분이, 음식물 섭취로 인하여 특정 상황에서 pH가 중합체 코팅의 특이적인 용해 pH 미만이기 때문에, 생체내 아직 방출되지 않을 수 있다.
제약의 신속하고 완전한 작용을 위하여, 그의 흡수력으로 인하여, 위에 연결된 십이지장이 특히 관심의 대상이다. 강한 운동성을 특징으로 하는 이러한 소장 의 영역에서, 위의 운동성 사이클 및 함량에 의존하여 pH가 2 및 6 사이로 추정값이 변한다. 십이지장을 통한 통과 시간은 짧고, 15 내지 30 분 범위에 있다.
다수의 활성 성분, 예를 들어, 진통제에 대하여, 십이지장 내 빠른 흡수와 같은 의미인 작용의 신속한 개시가 요구된다. 동시에, 적절히 가용성이고 (산-) 안정성인 다수의 활성 성분이 존재하여 산성 매질의 방출에 이론적으로 적합하다. 따라서 이를, 신속한 흡수가 요구되고 적절한 산 안정성을 갖는 활성 성분을 함유하는 제약 형태의 코팅에 사용하기 위하여, 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체의 특이적인 용해 pH가 산성 영역으로 미리 옮겨질 수 있는 것이 바람직하다.
부분 중화된 형태의 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체를 사용하는 것은 공지되어 있다. 이에 의하여, 물 중 개선된 중합체 용해도 및 중합체 분산액의 안정화가 달성된다. 부분 중화에 대해 권장된 염기는 통상의 물질, 예를 들어 NaOH, KOH, 수산화암모늄 또는 유기 염기, 예를 들어 트리에탄올아민이다. 산성 영역으로 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체의 특이적인 용해 pH를 선택적으로 낮추기 위한 부분 중화된 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체의 용도는 공지되지 않았다.
따라서, 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체의 특이적인 용해 pH에 도달하기 전에도 비교적 짧은 시간에 적지 않은 분율의 함유된 활성 성분을 시험관내 및 생체내 방출할 수 있는 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체로 코팅된 제약 형태를 가능하게 하는 것이 본 발명의 목적으로 간주된다.
상기 목적은,
중화되지 않은 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체로 코팅된 상응하는 제약 형태는 함유된 활성 성분의 10% 미만을 30 분 내에 방출하며 활성 성분이 적절히 가용성이고 안정한 pH에서, 함유된 활성 성분의 30% 이상을 30 분 내에 방출하는 부분 중화된 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체로 코팅된 활성 성분-함유 코어를 갖는 제약 형태를 제조하기 위한,
아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 40 내지 95 중량% 및 음이온 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 5 내지 60 중량%의 유리 라디칼 중합 단위로 구성되고, 함유된 음이온 기의 4% 이상이 염기에 의하여 중화된, 부분 중화된 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체의 용도에 의하여 달성된다.
발명의 달성
본 발명은, 중화되지 않은 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체로 코팅된 상응하는 제약 형태는 함유된 활성 성분의 10% 미만, 특히 8% 미만, 바람직하게는 5% 미만을 30 분 내에 방출하며 활성 성분이 적절히 가용성이고 안정한 pH에서, 함유된 활성 성분의 30% 이상, 바람직하게는 50% 이상, 특히 70% 이상을 30 분 내에 방출하는 부분 중화된 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체로 코팅된 활성 성분-함유 코어를 갖는 제약 형태를 제조하기 위한,
아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 40 내지 95 중량% 및 음이온 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 5 내지 60 중량%의 유리 라디칼 중합 단위로 구성되고, 함유된 음이온 기의 4% 이상, 예를 들어 4 내지 40% 또는 바람직하게는 4 내지 10% 또는 바람직하게는 10 초과 내지 20% 또는 바람직하게는 20 초과 내지 40%가 염기에 의하여 중화된, 부분 중화된 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체의 용도에 관한 것이다. 활성 성분의 방출은 각 pH에서 USP 28과 유사하게 측정될 수 있다 (또한 실시예 참조).
함유된 음이온 기의 4% 이상, 바람직하게는 4 내지 40% 또는 바람직하게는 4 내지 10% 또는 바람직하게는 10 초과 내지 20% 또는 바람직하게는 20 초과 내지 40%의 중화에 의하여, 중화도에 의존하여, (메트)아크릴레이트 공중합체의 특이적인 용해 pH는 0.5 내지 1.5, 바람직하게는 1.5 초과 내지 2.5 또는 2.5 초과 내지 3.5 pH 단위가 낮아지거나 감소될 수 있다. 활성 성분에 의존하여, 상응하게 감소된 pH에서 활성 성분의 방출을 보장하기 위하여 적절한 변형이 선택될 수 있다.
음이온 ( 메트 ) 아크릴레이트 공중합체
음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체는 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리-라디칼 중합된 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 25 내지 95 중량%, 바람직하게는 40 내지 95 중량%, 특히 60 내지 40 중량%, 및 음이온 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 75 내지 5 중량%, 바람직하게는 60 내지 5 중량%, 특히 40 내지 60 중량%를 포함한다.
언급된 함량비는 통상적으로 100 중량%로 합산된다. 그러나, 또한 필수적인 특성들을 손상시키거나 변형시키지 않는 한, 비닐 공중합될 수 있는 추가의 단량체, 예를 들어 히드록시에틸 메타크릴레이트 또는 히드록시에틸 아크릴레이트가 0 내지 10 중량%, 예를 들어 1 내지 5 중량%의 범위로 소량으로 존재할 수도 있다. 비닐 공중합될 수 있는 추가의 단량체는 존재하지 않는 것이 바람직하다.
아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르는 특히 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 아크릴레이트이다.
음이온 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체는, 예를 들어 아크릴산이며, 바람직하게는 메타크릴산이다.
본 발명의 목적에 적합한 공중합체는 특히 40 내지 60 중량%의 메타크릴산 및 60 내지 40 중량%의 메틸 메타크릴레이트 또는 60 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트(유드라지트(등록상표) L 또는 유드라지트(등록상표) L　100-55 유형)의 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체이다. 함유된 음이온 기의 4% 이상, 바람직하게는 4 내지 40% 또는 바람직하게는 4 내지 10% 또는 바람직하게는 10 초과 내지 20% 또는 바람직하게는 20 초과 내지 40%의 부분 중화에 의하여, 중화도에 의존하여, 특이적인 용해 pH는 0.5 내지 3.5 pH 단위가 낮아질 수 있다.
유드라지트(등록상표) L은 50 중량%의 메틸 메타크릴레이트 및 50 중량%의 메타크릴산의 공중합체이다. 장액 또는 인공 장액 중에서 특이적인 활성 성분의 방출 개시 pH (특이적인 용해 pH)는 pH 6.0일 수 있다. 함유된 음이온 기의 4% 이상, 바람직하게는 4 내지 40% 또는 바람직하게는 4 내지 10% 또는 바람직하게는 10 초과 내지 20% 또는 바람직하게는 20 초과 내지 40%의 부분 중화에 의하여, 중화도에 의존하여, 특이적인 용해 pH는 0.5 내지 3.5 pH 단위가 낮아질 수 있다.
유드라지트(등록상표) L 100-55는 50 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 50 중량%의 메타크릴산의 공중합체이다. 유드라지트(등록상표) L 30D-55는 30 중량%의 유드라지트(등록상표) L 100-55를 포함하는 분산액이다. 장액 또는 인공 장액 중에서 특이적인 활성 성분의 방출 개시 pH (특이적인 용해 pH)는 pH 5.5일 수 있다. 함유된 음이온 기의 4% 이상, 바람직하게는 4 내지 40% 또는 바람직하게는 4 내지 10% 또는 바람직하게는 10 초과 내지 20% 또는 바람직하게는 20 초과 내지 40%의 부분 중화에 의하여, 중화도에 의존하여, 특이적인 용해 pH는 0.5 내지 3.5 pH 단위가 낮아질 수 있다.
마찬가지로 20 내지 40 중량% 메타크릴산 및 80 내지 60 중량% 메틸 메타크릴레이트의 공중합체의 음이온 (메트)아크릴레이트 (유드라지트(등록상표) S 유형)이 적합한 공중합체이다. 함유된 음이온 기의 4% 이상, 바람직하게는 4 내지 40% 또는 바람직하게는 4 내지 10% 또는 바람직하게는 10 초과 내지 20% 또는 바람직하게는 20 초과 내지 40%의 중화에 의하여, 중화도에 의존하여, 특이적인 용해 pH는 0.5 내지 3.5 pH 단위가 낮아질 수 있다.
유드라지트(등록상표) S 100은 30 중량%의 메타크릴산 및 70 중량%의 메틸 메타크릴레이트의 공중합체이다. 장액 또는 인공 장액 중에서 특이적인 활성 성분의 방출 개시 pH (특이적인 용해 pH)는 pH 7.0일 수 있다.
마찬가지로 10 내지 30 중량% 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70 중량% 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15 중량% 메타크릴산으로 구성된 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유드라지트(등록상표) FS 유형, EP 제0 704 208 B1호 참조)이 본 발명의 목적에 적합한 공중합체이다. 함유된 음이온 기의 4% 이상, 바람직하게는 4 내지 40% 또는 바람직하게는 4 내지 10% 또는 바람직하게는 10 초과 내지 20% 또는 바람직하게는 20 초과 내지 40%의 중화에 의하여, 중화도에 의존하여, 특이적인 용해 pH는 0.5 내지 3.5 pH 단위가 낮아질 수 있다.
유드라지트(등록상표) FS 30 D는 25 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 65 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 10 중량%의 메타크릴산의 공중합체 30 중량%를 포함하는 분산액이다. 장액 또는 인공 장액 중에서 특이적인 활성 성분의 방출 개시 pH (특이적인 용해 pH)는 pH 7.0일 수 있다.
20 내지 34 중량%의 메타크릴산 및/또는 아크릴산,
20 내지 69 중량%의 메틸 아크릴레이트, 및
0 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트 및/또는 경우에 따라
0 내지 10 중량%의 비닐 공중합될 수 있는 추가의 단량체
로 구성된 공중합체가 추가로 적합하며 (WO 제2003/072087호 참조), 단 상기 공중합체의 ISO 11357-2, 서브섹션(subsection) 3.3.3에 따른 유리 전이 온도는 60℃ 이하이다. 이러한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 펠렛을 정제로 압축하는데 있어서 그의 양호한 파단시의 신장 특성으로 인해 특히 적합하다. 함유된 음이온 기의 4% 이상, 바람직하게는 4 내지 40% 또는 바람직하게는 4 내지 10% 또는 바람직하게는 10 초과 내지 20% 또는 바람직하게는 20 초과 내지 40%의 중화에 의하여, 중화도에 의존하여, 특이적인 용해 pH는 0.5 내지 3.5 pH 단위가 낮아질 수 있다.
20 내지 33 중량%의 메타크릴산 및/또는 아크릴산,
5 내지 30 중량%의 메틸 아크릴레이트,
20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트, 및
10 초과 내지 30 중량%의 부틸 메타크릴레이트 및 경우에 따라
0 내지 10 중량%의 비닐 공중합될 수 있는 추가의 단량체
로 구성된(이때, 단량체의 총 함량비는 100 중량%이다) 공중합체가 추가로 적합하며 (WO 제004/096185호 참조), 단 상기 공중합체의 ISO 11357-2, 서브섹션 3.3.3에 따른 유리 전이 온도(중간지점 온도 T mg )는 55 내지 70℃이다. 이러한 유형의 공중합체는 펠렛 내지 정제로 압축하는데 있어서 그의 기계적 특성으로 인해 특히 적합하다. 함유된 음이온 기의 4% 이상, 바람직하게는 4 내지 40% 또는 바람직하게는 4 내지 10% 또는 바람직하게는 10 초과 내지 20% 또는 바람직하게는 20 초과 내지 40%의 중화에 의하여, 중화도에 의존하여, 특이적인 용해 pH는 0.5 내지 3.5 pH 단위가 낮아질 수 있다.
상기 언급한 공중합체는 특히,
20 내지 33, 바람직하게는 25 내지 32, 특히 바람직하게는 28 내지 31 중량%의 메타크릴산 또는 아크릴산(메타크릴산이 바람직함),
5 내지 30, 바람직하게는 10 내지 28, 특히 바람직하게는 15 내지 25 중량%의 메틸 아크릴레이트,
20 내지 40, 바람직하게는 25 내지 35, 특히 바람직하게는 18 내지 22 중량%의 에틸 아크릴레이트, 및
10 초과 내지 30, 바람직하게는 15 내지 25, 특히 바람직하게는 18 내지 22 중량%의 부틸 메타크릴레이트
의 유리-라디칼 중합 단위로 구성되고, 이때 상기 단량체 조성이 공중합체의 유리 전이 온도가 55 내지 70℃, 바람직하게는 59 내지 66℃, 특히 바람직하게는 60 내지 65℃이도록 선택된다.
특별한 방출 프로파일 또는 방출 부위를 조정하기 위하여, 언급한 공중합체의 혼합물을 또한 사용할 수 있다.
여기서, 유리 전이 온도는 특히 ISO 11357-2, 서브섹션 3.3.3에 따른 중간지점 온도 T mg 를 의미한다. 측정은 가소제를 첨가하지 않고 100 ppm 미만의 잔존 단량체 함량(REMO)에서 10℃/분의 가열 속도 및 질소 분위기하에서 실시된다.
공중합체는 바람직하게는 본질적으로 내지 배타적으로 90, 95 또는 99 내지 100 중량%의 단량체들, 상기 함량 범위의 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 메타크릴레이트로 이루어진다.
그러나, 필수적인 특성들을 손상시키지 않는 한, 비닐 공중합될 수 있는 추가의 단량체, 예를 들어 메틸 메타크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 비닐피롤리돈, 비닐-말론산, 스티렌, 비닐 알콜, 비닐 아세테이트 및/또는 이들의 유도체가 0 내지 10 중량%, 예를 들어 1 내지 5 중량% 범위의 소량으로 추가로 존재할 수 있다.
음이온 ( 메트 ) 아크릴레이트 공중합체의 제조
음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체는 단량체의 유리-라디칼 중합체 의해 자체 공지된 방식으로 제조될 수 있다(예를 들어, EP　제0　704　207　A2호, EP　제0　704　208　A2호, WO 제2003/072087 및 WO 제004/096185호 참조). 본 발명에 따른 공중합체는 바람직하게는 음이온 유화제의 존재하에 수상에서 유리-라디칼 유화 중합에 의해 자체 공지된 방식, 예를 들어 DE-C　제2　135　073호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
공중합체는 유리-라디칼 형성 개시제 및 경우에 따라 분자량을 조절하기 위한 조절제의 존재하에 유리-라디칼 중합의 통상적인 방법에 의해 비희석된 상태로, 용액중에서, 비드 중합에 의해 또는 유화액중에서 연속적으로 또는 불연속적으로(배치(batch) 방법) 제조할 수 있다. 평균 분자량 Mw(중량 평균, 예를 들어 용액 점도를 측정하여 결정됨)는, 예를 들어 80　000 내지 1　000　000　(g/mol)의 범위일 수 있다. 수용성 개시제 및 (바람직하게는 음이온) 유화제의 존재하의 수상에서의 유화액 중합법이 바람직하다.
물질(substance) 중합의 경우, 공중합체는 파쇄, 압출, 과립화 또는 다이면(die-face) 절단에 의해 고체 형태로 수득될 수 있다.
(메트)아크릴레이트 공중합체는 유리-라디칼 물질 중합법, 용액 중합법, 비드 중합법 또는 유화액 중합법에 의해 자체 공지된 방식으로 수득된다. 이는 가공 전에 적절한 분쇄, 건조 또는 분무 공정들에 의해 본 발명의 입경 범위로 처리되어야 한다. 이는 압출되고 냉각된 펠렛을 단순히 파쇄하거나 다이면 절단함으로써 수행될 수 있다.
특히 다른 분말 또는 액체와 혼합하는 경우, 분말을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 적합한 분말 제조 장치는 당업자에게 친숙하다. 예를 들어, 공기 제트 밀(jet mill), 핀형 디스크 밀(pinned disc mill), 팬 밀(fan mill)을 들 수 있다. 경우에 따라 적절한 체 분리 단계를 포함할 수 있다. 산업적 대량 생산에 적합한 밀은, 예를 들어 약 6bar의 과압(overpressure)에서 작동하는 대향된 제트 밀(멀티(Multi) 번호 4200)이다.
부분 중화
본 발명은 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 40 내지 95 중량% 및 음이온 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 5 내지 60 중량%의 유리 라디칼 중합 단위로 구성되고, 함유된 음이온 기의 8% 이상, 바람직하게는 8 내지 60% 또는 10 초과 내지 50%, 특히 바람직하게는 12 내지 40%, 특히 15 초과 내지 35%가 염기에 의하여 중화된, 부분 중화된 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는 최대 150의 분자량을 갖는 특히 무기 염기가 본 발명의 (메트)아크릴레이트 공중합체의 부분 중화에 적합하다. 적합한 염기는, 예를 들어, 수산화나트륨 용액(NaOH), 수산화칼륨 용액(KOH), 수산화암모늄 또는 유기 염기, 예를 들어 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 인산삼나트륨, 시트르산삼나트륨 또는 암모니아 또는 생리학상 허용되는 아민, 예를 들어 트리에탄올아민 또는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄이다. NaOH가 특히 바람직하다.
언급한 물질들의 분자량은 공지되어 있거나 분자에 존재하는 원자들의 원자량에 기초하여 계산할 수 있다.
150 초과의 Mw를 갖는 양이온 유기 염기는, 본 발명에 따르지 않는 다른 방식으로 활성 성분 방출에 영향을 주기 때문에, 적합하지 않거나 또는 명시적으로 본 발명에서 제외된다. 제외되는 것들은, 특히, 천연 또는 합성 올리고머 또는 중합체, 예를 들어 3 내지 100, 바람직하게는 5 내지 25 단위의 히스티딘, 아르기닌 또는 라이신, 폴리히스티딘, 폴리아르기닌, 폴리라이신, 양이온성 또는 쯔비터이온성 인지질, 예를 들어 포스파티딜콜린, 리보뉴클레오시드: 리보스의 탄소 원자 1상의 하이드록실 작용기와 염기 아데닌, 구아닌, 시토신, 티민 또는 우라실의 헤테로사이클릭 아미노 작용기와의 축합 생성물(RNA에서 발생되는 경우에 해당); 데옥시리보뉴클레오시드: 데옥시리보스의 탄소 원자 1상의 하이드록실 작용기와 염기 아데닌, 구아닌, 시토신, 티민 또는 우라실의 헤테로사이클릭 아미노 작용기와의 축합 생성물(DNA에서 발생되는 경우에 해당); 양이온 표면활성 보조제 또는 유화로 이루어진 염기, 예를 들어 벤잘코늄(CAS RN: 8001-54-5), 벤즈에토늄(CAS 121-54-0), 세탈코늄(CAS　122-18-9), 세트리미드(CAS 8044-71-1), 세트리모늄(CAS 57-09-0), 세틸피리디늄(CAS 123-03-5), 스테아르알코늄(CAS 122-19-0), 디알릴디메틸암모늄(CAS 230-993-8)이다.
분산액
부분 중화된 (메트)아크릴레이트 공중합체는, 예를 들어 10 내지 50%의 고체 함량을 갖는 수성 분산액 형태일 수 있다.
부분 중화된 (메트)아크릴레이트 공중합체는, 예를 들어 분무 건조에 의해 분산액으로부터 수득된 재분산성 분말 형태일 수 있다.
분산액/부분 중화
유화액 중합체는 바람직하게는 10 내지 50 중량%, 특히 20 내지 40 중량%의 수성 분산액의 형태로 제조되고 사용된다. 30 중량%의 고체 함량이 상업적인 형태로 바람직하다. 라텍스 입자의 중량-평균 크기(반경)는 통상 40 내지 100 nm, 바람직하게는 50 내지 70 nm이고, 따라서 가공 기술에 바람직한 1000　mPa·초 미만의 점도를 보장한다. 입경은, 예를 들어 매스터사이저(Mastersizer) 2000(맬버른(Malvern))을 사용하여 레이저 회절에 의해 측정할 수 있다.
음이온 공중합체는, 예를 들어 물에서 1 내지 40 중량%의 최종 농도로 서서히 교반될 수 있으며, 설명한 바와 같이 그동안 본 발명에 따른 염기성 물질, 예를 들어 NaOH를 첨가하여 부분적으로 수행될 수 있다. (부분) 중화의 목적을 위해 분말이 이미 (부분) 중화된 중합체이도록 염기(예를 들어, NaOH)가 제조 과정 동안 이미 첨가되어 있는 공중합체의 분말도 사용할 수 있다. 용액의 pH는 통상 4를 초과하며, 예를 들어 4 내지 약 6의 범위이다. 여기서, 또한 예를 들어 완전히 또는 부분적으로 중화된 분산액의 배치(batch)를, 중화되지 않은 분산액과 혼합하고 이어서 전술한 방식으로, 즉 코팅용으로 혼합물을 사용하거나 초기에 냉동 건조 또는 분무 건조하여 분말을 제공하는 방식으로 가공될 수 있다. 마찬가지로 중화되지 않은 중합체의 분말을 적절한 양의 고체 염기와 혼합하여 중화가 오직 물 내의 재분산액 상에만 영향을 주는 것도 가능하다.
상기 분산액은 또한 예를 들어 자체 공지된 방식으로 분무 건조 또는 냉동 건조될 수 있으며 재분산성 분말 형태로 제공될 수 있다(예를 들어, EP-A　제0　262　326호 참조). 또다른 방법은 냉동 건조 또는 응고 및 압출기에서 물을 짜낸 후 과립화하는 방법이다 (예를 들어, EP-A　제0　683　028호 참조).
분무-건조되거나 냉동-건조되고 재분산가능한 분말의 공중합체 분산액은 증가된 전단 안정성을 나타낼 수 있다. 이는 특히 분무 적용에서 유리하다. 유화제의 첨가에 의하여 전단 안정성이 증가될 수 있다. 음이온 유화제는 바람직하게는 0.1 내지 2 중량%의 양으로 존재한다. 나트륨 라우릴 설페이트가 특히 유화제로서 바람직하다.
부분 중화된 ( 메트 ) 아크릴레이트 공중합체의 용도
부분 중화된 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체는 본 발명에 따라, 활성 성분이 적당하게 가용성이고 안정하며 중화되지 않은 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체로 코팅된 적절한 제약 형태가 30분 안에 함유된 활성 성분의 10% 미만을 방출할 수 있는 pH 하에서, 30분 안에 함유된 활성 성분의 30% 이상을 방출하는, 부분 중화된 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체로 코팅된 활성 성분 함유 코어를 갖는 제약 형태를 제조하기 위하여 사용될 수 있다.
USP 28, 특히 USP 28 <711> 패들법(= 장치 2)에 따른 방출 시험은 당업자에게 적절하게 공지되어 있다.
활성 성분 방출은 USP 28, 특히 USP 28-NF 23, <711>장, 용해, 장치 2(패들), 방법 <724> "지연 방출(장용성 코팅된) 물품-일반 약물 방출 표준", 방법 B(100 rpm, 37℃)에 따라 동일하되, 하기 변형을 갖고 수행될 수 있다: USP 28과 동일하게, 코팅된 제약 형태는 각각의 경우에 관련있는 pH 하에서 완충 용액 중 활성 성분 방출에 대해 시험한다. 시험 매질 중 활성 성분 농도는 활성 성분에 따라, 예를 들어 광학적으로 또는 HPLC(고압 액체 크로마토그래피)에 의해 측정될 수 있다.
추가의 필름 형성 중합체와의 혼합물
제약 형태의 코팅은 부분 중화된 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체 뿐 아니라, 이온성 측기를 전혀 함유하지 않거나 단지 사소한 양으로 함유하는 추가의 필름 형성 중합체를 50 중량% 이하, 바람직하게는 30 중량% 이하, 특히 20 중량% 이하의 양으로 함유할 수 있다. 모두 5% 미만, 예를 들어 0.1% 내지 5% 미만의 측기 또는 단량체 단위가 이온성 기를 함유한다면, 사소한 양의 이온성 측기가 중합체 중에 존재하는 것이다.
이온성 측기를 전혀 함유하지 않거나 단지 사소한 양으로 함유하는 추가의 필름 형성 중합체는 메틸 메타크릴레이트와 에틸 아크릴레이트의 공중합체(유드라지트(등록상표) NE30D), 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체(콜리코트(등록상표) IR), 폴리비닐 아세테이트(PVAc, 콜리코트(등록상표) SR), 히드록시에틸-셀룰로스(HEC, 클루셀(Klucel)(등록상표)), 히드록시프로필셀룰로스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC, 파마코트(Pharmacoat)(등록상표), 메토셀(Methocel)(등록상표), 세피필름(Sepifilm)(등록상표), 비스콘트란(Viscontran)(등록상표), 오파드리(Opadry)(등록상표)), 히드록시-메틸에틸셀룰로스(HEMC), 에틸셀룰로스(EC, 에토셀(등록상표), 아쿠아코트(Aquacoat)(등록상표), 서릴리스(Surelease)(등록상표)), 메틸셀룰로스(MC, 비스콘트란(등록상표), 타일로푸르(Tylopur)(등록상표), 메토셀(등록상표)), 셀룰로스 에스테르 또는 언급한 중합체들의 혼합물일 수 있다.
보조제
코어 구축 및 코팅을 위한 통상적인 보조제가 제조 동안의 용도에 따라 제제에 바람직하게 첨가된다. 물론, 원칙적으로, 사용된 모든 물질들이, 특히 약제 중에서, 환자에 대한 위험 없이 독성학적으로 무해해야 한다.
제약학적 막 또는 코팅 중 통상적인 보조제의 사용량 및 용도는 당업자에게 친숙하다. 통상적인 첨가제는 예를 들어, 이형제, 안료, 안정화제, 산화 방지제, 기공 형성제, 침투 촉진제, 광택제, 방향성 물질 또는 향미제일 수 있다. 이들은 가공 보조제로서 작용하며, 안전하고 재현가능한 침투 과정 및 우수한 장기 보관 안정성을 보장하거나, 제약 형태 중에서 추가의 유리한 특성들을 달성한다.
- 가소제
가소제로서 적합한 물질들은 보통 100 및 20,000 사이의 분자량을 갖고, 분자 중에 하나 이상의 친수성 기, 예를 들어 히드록실, 에스테르 또는 아미노 기를 함유한다. 시트레이트, 프탈레에트, 세바케이트 및 피마자유가 적합하다. 적합한 가소제의 예로는 시트르산 알킬 에스테르, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 에스테르, 프탈산 알킬 에스테르, 세바크산 알킬 에스테르, 수크로스 에스테르, 소르비탄 에스테르, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트 및 폴리에틸렌 글리콜 4000 내지 20,000이 있다. 바람직한 가소제는 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트 및 디에틸 세바케이트이다. 사용량은 부분 중화된 (메트)아크릴레이트 공중합체를 기준으로, 1 중량%와 35 중량% 사이, 바람직하게는 5 중량% 및 25 중량% 사이이다.
가소제를 제제에 첨가하는 것은 직접 수용액 중에서 또는 혼합물을 열 예비처리한 후에 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 가소제의 혼합물 또한 사용될 수 있다.
- 이형제:
이형제는 보통 친유성을 가지며, 보통 분무 현탁액에 첨가된다. 이들은 막 코팅 동안 코어가 응집되는 것을 방지한다. 바람직하게는, 활석, Mg 또는 Ca 스테아레이트, 분쇄 규산, 카올린 또는 HLB가 3 및 8 사이인 비이온성 유화제가 사용된다. 통상적인 이형제 사용량은 중합체 또는 중합체 혼합물을 기준으로 0.5 중량% 내지 100 중량% 사이이다.
- 안료:
안료는 막 착색을 위해 사용된다.
안료는, 예를 들어 교반시킴으로써 (메트)아크릴레이트 공중합체 분산액에 직접 첨가되거나, 별도로 분산되고 나서 분산액에 첨가될 수 있다. 통상적인 사용량은 중합체 또는 중합체 혼합물의 중량을 기준으로, 예를 들어 20 중량% 내지 400 중량%이다.
이에 관해서는, 예를 들어 하기를 참고할 수 있다: 문헌[Deutsche Forschungs-gemeinschaft, Farbstoffe fuer Lebensmittel [Colorants for Foodstuffs], Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978)]; [Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978)]; [Pharmaceutical Colorant Directive AmFarbV of 08.25.1980].
적합한 안료는 예를 들어, 산화알루미늄 안료 또는 산화철 안료일 수 있다. 적합한 것들로는 예를 들어, 산화알루미늄 또는 아조 염료, 술폰산 염료에 기초한 유색 안료, 옐로우 오렌지, 코키니얼 레드 레이크(Cochineal Red Lake), 옐로우 오렌지 S(E110, C.I. 15985, FD&C 옐로우 6), 인디고카르민(E132, C.I. 73015, FD&C 블루 2), 타르트라진(E 102, C.I. 19140, FD&C 옐로우 5), 폰소 4R(E 125, C.I. 16255, FD&C 코키니얼 레드 A), 퀴놀린 옐로우(E 104, C.I. 47005, FD&C 옐로우 10), 에리트로신(E127, C.I. 45430, FD&C 레드 3), 아조루빈(E 122, C.I. 14720, FD&C 카르모이신), 아마란트(E 123, C.I. 16185, FD&C 레드 2), 브릴리언트 액시드 그린(E 142, C.I. 44090, FD&C 그린 S)이 있다.
상기 안료의 E 번호는 EU 번호 체계를 지칭한다. 이에 대해서는, 또한 문헌["Deutsche Forschungs-gemeinschaft, Farbstoffe fuer Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittel-rundschau 74, No. 4, p. 156 (1978); Pharmaceutical Colorant Directive AmFarbV of 08.25.1980]을 참조한다. FD&C 번호는 문헌[U.S. Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations - Title 21 Color Additive Regulations Part 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 Part 82)]에 기재되어 있는 미국 식품의약청(U.S. Food and Drug Administration, FDA)에 의한 식품, 의약품 및 화장품에서의 라이센싱을 지칭한다.
용도에 따른 제약 형태
본 발명은, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4-알킬 에스테르 40 내지 95 중량% 및 음이온 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 5 내지 60 중량%의 유리 라디칼-중합 단위로 구성되고, 함유된 음이온 기의 4% 이상, 예를 들어 4 내지 40%, 또는 바람직하게는 4 내지 10%, 또는 바람직하게는 10 초과 내지 20%, 또는 바람직하게는 20 초과 내지 40%가 염기에 의해 중화된 부분 중화된 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체의, 이러한 부분 중화된 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체로 코팅된 활성 성분-함유 코어를 갖는 제약 형태를 제조하기 위한 용도에 관한 것이다. 상기 제약 형태는 활성 성분이 충분히 안정한 pH로서 중화되지 않은 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체로 코팅된 상응하는 제약 형태가 30분 이내에 함유된 활성 성분의 10% 미만을 방출하는 pH에서 30분 이내에 함유된 활성 성분의 30% 이상을 방출한다.
상기 제약 형태는 바람직하게는 5 내지 25 중량%의 가소제와 함께, 중화제로서 NaOH를 갖는 중합체 필름을 함유할 수 있다.
활성 성분
용도에 따라, 상기 부분 중화된 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체로 피복된 활성 성분-함유 코어를 가지고 활성 성분이 충분히 가용성이고 안정한 pH에서 30분 이내에 함유된 활성 성분의 30% 이상을 방출하는 제약 형태가 수득된다.
용도에 따른 제약 형태는, 예를 들어 NaOH로 15%로 부분 중화된 유드라지트(등록상표) L 100-55(50 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 50 중량%의 메타크릴산의 공중합체; 특이적인 용해 pH = 5.5)로 피복될 수 있다(실시예 C 참조). 이 경우, 함유된 활성 성분의 상당량이 심지어 pH 4.0에서도 방출된다. 따라서, 의도하는 치료 작용이 개시될 수 있도록 함유된 활성 성분은 pH 4.0에서 충분히 가용성이고 안정하여야 한다.
충분히 가용성이라는 것은 미국 보건후생부(U.S. Department of Health and Human Services) - 식품의약청 - 의약품 평가 및 연구 센타(Center for Drug Evaluation and Research, CDER)에 의한 산업체에 대한 지침(Guidance for Industry) "Waiver of In Vivo Bioavail-ability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification", 2000년 8월, BP 시스템, 섹션 II.A에 따르는 것으로 이해된다. 용해도는 제약 투여량이 각 경우에서 상응하는 pH를 갖는 완충액 250 ml에 그의 절대량과 무관하게 용해하는 것을 의미한다. 상기 상응하는 pH는 상기 실시예에서는 pH 4.0일 것이다. 용해도는 바람직하게는 섹션 IIIA와 유사하게 결정된다.
충분히 안정하다는 것은 함유된 활성 성분이 각 경우에 상응하는 pH를 갖는 완충액에서 37℃에서 2시간에 걸쳐 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상의 비율로 치료적으로 활성을 유지하거나 화학적으로 변하지 않는 경우를 의미하는 것으로 이해되며, 여기서 가능하게는 분해되거나 치료적으로 불활성인 비율이 독성이거나 비허용적이지 않아야 한다. pH-의존 안정성은 물리화학 분석법 및 또한 시험관내 또는 생체내 연구에 의해 확인될 수 있다. 다수의 통상적인 활성 성분의 경우, 입수가능한 적절한 데이터가 이미 존재한다. 예를 들어, 아세틸살리실산은 pH 4.0에서 충분히 가용성이고 안정하다.
본 발명의 목적에 적합한 활성 성분은, 예를 들어 활성 성분이 pH 1.2에서는 불용성이거나 불안정하지만, 대략 pH 3.0에서는 충분히 가용성이고 안정한 것이 알려져 있어, 장용성 코팅을 갖는 것이 상업적 형태인 활성 성분이다. 본 발명의 이로운 효과는 특히 빠른 작용이 지시되는 활성 성분에서 특히 두드러진다.
이러한 유형으로 선택가능한 적합한 활성 성분은, 예를 들어 양성자 펌프 차단제, 특히 오메프라졸, 란조프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 퍼프라졸, 에솜프라졸, 테나토프라졸, 아나스트로졸, 아리피프라졸, 다프리프라졸, 히드록시-오메프라졸, 레미노프라졸 및 파록세틴, 핀돌롤, 레복세틴, 항생제, 특히 5-아미노살리실산, 술파살라진 부데노시드, 나타마이신, 프레글루메타신, 술파살라신, 니트로푸란티온, 디다노신, 비스테로이드성 항류마티스제, 특히 아세틸살리실산, 아세메타신, 이부프로펜, 디클로페낙, 나프록센, 케토프로펜, 덱스케토-프로펜, 인도메타신, 티아프로펜산 및 지질 저하제, 특히 프라바스타틴, 항경련제, 특히 발프로산, 또는 항고혈압제, 예를 들어 라미프릴 및 그의 염일 수 있다.
또한, 효소, 단백질 또는 펩티드 활성 성분, 예를 들어 브로멜라인, 판크레아틴 또는 트립신, 인슐린, 인간 성장 호르몬(hGH), 코르바플라틴, 인트론 A, 칼시토닌, 크로말린, 인터페론, 칼시토닌, 과립구 콜로니 성장 인지(G-CSF), 인터류킨, 키닌, 부갑상선 호르몬, 글루카곤, 프로-소마토스타틴, 소마토스타틴, 데티렐릭스, 세트로렐릭스, 바소프레신, 1-데아미노시스테인-8-D-아르기닌-바소프레신, 류프롤리드 아세테이트, 또는 풀 또는 다른 식물, 예를 들어 호밀, 밀, 보리, 귀리, 버뮤다그래스(Bermuda grass), 속새, 단풍나무, 느릅나무, 오크, 플라타너스, 포플러, 히말라야삼목, 속새 또는 엉겅퀴로부터 수득된 항원, IgG, 특정 백신 또는 모노클로날 항체, 펩티드 호르몬, 면역조절 단백질, 항원 또는 항체를 들 수 있다.
본 발명이 유리하게 사용될 수 있는 또다른 활성 성분은 올리고뉴클레오티드 또는 해당 범위의 pKa 수치를 갖는 음이온 활성 성분이다.
용도에 따른 제약 형태의 제조 방법
용도에 따른 제약 형태는 직접 압축, 건식, 습식 또는 소결된 과립의 압축, 압출 후 구형화, 습식 또는 건식 과립화 또는 직접 펠렛화(pelleting), 또는 분말(분말 층)을 무-활성 성분 비드(bead) 또는 중성 코어(논퍼렐(nonpareil)) 또는 활성 성분-함유 입자상에 결합시키고 분무 방법으로 중합체 코팅을 적용시키는 방법, 또는 유동층 과립화와 같은 제약학상 통상적인 방법들에 의해 자체 공지된 방식에 의할 수 있다.
코팅의 층 두께는 넓은 범위에 걸쳐 방출 pH에 현저한 영향을 주지 않는 것이다. 통상적인 적용량은 cm2 코어 표면적 당 4 및 10 mg/중합체 사이이다.
다중미립자 제약 형태의 제조
본 발명은 또한 사용되는 공중합체가 충전제와 함께 펠렛으로 압축하는데 있어서 고압을 견디기 때문에 다중미립자 제약 형태를 제조하는데 적합하다.
활성 성분-함유 입자와 함께 제약학상 통상적인 결합제를 압축함으로써 다중미립자 제약 형태를 제조하는 것은, 예를 들어 문헌[Beckert et al . (1996), "Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets", International Journal of Pharmaceutics 143, pp. 13-23] 및 WO　제96/01624호에 자세히 기재되어 있다.
활성 성분-함유 펠렛은 활성 성분을 적층 방법을 사용하여 적용함으로써 제조될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 활성 성분은 추가의 보조제(이형제, 임의로는 가소제)와 함께 균질화되고 결합제 중에 용해되거나 현탁된다. 상기 액체는 유동층 방법에 의해 위약 펠렛 또는 다른 적합한 담체 물질에 적용될 수 있으며, 용매 또는 현탁제가 증발된다(문헌: International Journal of Pharmaceutics 143, pp. 13-23). 제조 방법 후 건조 단계가 이어질 수 있다. 활성 성분은 다수의 층들로 적용될 수 있다.
일부 활성 성분, 예를 들어 아세틸살리실산은 활성 성분 결정 형태로 상업적으로 구입가능하며 활성 성분-함유 펠렛 대신 상기 형태로 사용될 수 있다.
활성 성분-함유 펠렛상의 필름 코팅은 통상 유동층 장치에서 적용될 수 있다. 제제 실시예가 본원에 기술되어 있다. 필름 형성제는 통상적으로 적합한 방법에 의해 가소제 및 이형제와 혼합된다. 이 경우 필름 형성제는 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 필름 형성을 위한 보조제도 마찬가지로 용해되거나 현탁될 수 있다. 유기 또는 수성 용매 또는 분산제를 사용할 수 있다. 추가로, 분산액을 안정화시키기 위한 안정화제를 사용할 수 있다(예를 들어, 폴리소르베이트 80 또는 다른 적합한 유화제 또는 안정화제).
이형제의 예는 글리세롤 모노스테아레이트 또는 다른 적합한 지방산 유도체, 규산 유도체 또는 활석이다. 가소제의 예는 프로필렌 글리콜, 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 세바케이트 또는 시트레이트, 및 문헌에 기재된 다른 물질들이다.
활성 성분-함유 층 및 장용성 공중합체 층 사이에 상호작용을 예방할 목적으로 활성 성분과 코팅 물질을 분리시키는 기능을 하는 분리층을 적용할 수 있다. 이러한 층은 불활성 필름 형성제(예를 들어, HPMC, HPC 또는 (메트)아크릴산 공중합체) 또는 예를 들어 활석 또는 다른 기타 적합한 제약 물질로 이루어질 수 있다. 마찬가지로 필름 형성제 및 활석 또는 유사한 물질의 조합을 사용할 수도 있다.
코팅된 입자로부터 정제를 제조하기 위한 혼합물은, 펠렛을 정제화에 적합한 결합제와 혼합하고, 필요에 따라 붕해-촉진 물질을 첨가하며, 필요에 따라 윤활제를 첨가함으로써 제조된다. 적합한 기계에서 혼합을 수행할 수 있다. 부적합한 혼합기는 코팅된 입자에 손상을 입히는 것, 예를 들어 플로우쉐어(ploughshare) 혼합기이다. 적합한 짧은 붕해 시간을 달성하기 위해 코팅된 입자에 보조제를 첨가하는 특정 순서가 필요할 수 있다. 코팅된 입자를 그의 표면을 소수성으로 만들어 접착을 방지하기 위해 윤활제 또는 이형제인 스테아르산마그네슘과 미리 혼합할 수 있다.
정제화에 적합한 혼합물은 통상적으로 3 내지 15 중량%의 붕해 보조제, 예를 들어 콜리돈(Kollidon) CL 및 예를 들어 0.1 내지 1 중량%의 윤활제 및 이형제, 예를 들어 스테아르산마그네슘을 포함한다. 결합제 비율은 코팅된 입자의 요구된 비율에 의해 결정된다.
전형적인 결합제의 예는 셀락토스(Cellactose, 등록상표) 미세결정질 셀룰로스, 인산칼슘, 루디프레스(Ludipress, 등록상표) 락토스 또는 다른 적합한 당, 황산칼슘 또는 전분 유도체이다. 낮은 벌크 밀도의 물질이 바람직하다.
전형적인 붕해 보조제(붕해제)는 가교결합된 전분 또는 셀룰로스 유도체 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈이다. 셀룰로스 유도체가 마찬가지로 적합하다. 적합한 결합제를 선택함으로써 붕해 보조제를 사용하지 않을 수 있다.
전형적인 윤활제 및 이형제는 스테아르산마그네슘 또는 지방산의 다른 적합한 염 또는 이러한 목적을 위해 문헌에 기재된 물질이다(예를 들어, 라우르산, 스테아르산칼슘, 활석 등). 적합한 기계(예를 들어, 외부 윤활제를 갖는 정제 압착기) 또는 적합한 배합물을 사용함으로써 혼합물 중의 윤활제 및 이형제를 사용하지 않을 수 있다.
임의로는, 유동을 개선하기 위하여, 보조제를 혼합물에 첨가할 수 있다(예를 들어, 고분산 규산 유도체, 활석 등).
정제화는 통상적인 정제 압착기, 편심 또는 회전 정제 압착기상에서 5 내지 40 kN, 바람직하게는 10-20 kN 범위의 압축력하에 수행될 수 있다. 정제 압착기에는 외부 윤활 시스템이 장착되어 있을 수 있다. 임의로는, 교반 막대를 사용하여 매트릭스 충전을 방지하는 매트릭스 충전을 위한 특수한 시스템이 사용된다.
코팅의 층 두께는 넓은 범위에 걸쳐 방출 pH에 현저한 영향을 주지 않는 것이다. 통상적인 적용량은 cm2 코어 표면적 당 4 및 10 mg/중합체 사이이다.
용도에 따른 제약 형태의 추가 제조 방법
적용 방법은 직접 분말 적용 또는 용융에 의해 유기 용액 또는 바람직하게는 수성 분산액으로부터 분무 적용에 의해 수행된다. 이러한 경우의 실행을 위한 결정적인 인자는 균일하고 공극이 없는 코팅 생성물이다.
선행 기술의 적용 방법에 대해서는, 예를 들어 문헌[Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, "Ueberzogene Arzneiformen"[Coated Pharmaceutical Forms] Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, Chapter 7, pp. 165-196]을 참조한다.
관련된 특성들, 요구되는 시험 및 세부사항들은 약전에 기재되어 있다.
자세한 내용은, 예를 들어 아래와 같은 통상의 교과서들에서 찾아볼 수 있다:
- Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basle.
-　Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), especially Chapters 15 및 16, pp. 626-642.
-　Gennaro, A.R. (editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), Chapter 88, pp. 1567-1573.
-　List, P.H. (1982): Arzneiformenlehre, Wissen-schaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.
커버링 층
바람직하게는, 예를 들어 안료 및/또는 이형제, 예를 들어, 착색 또는 응집의 예방과 같은 추가의 기능을 보장하는 수용성, 중합체 및 보조제의 외부 커버링 층(탑코트)을 적용하는 것도 또한 가능하다.
분리층
활성 성분-함유 및 장용성 공중합체 층 사이에, 상호작용을 방지하기 위한 목적으로 활성 성분 및 코팅 물질의 분리 작용을 하는 분리층 (서브코트)이 적용될 수 있다. 이러한 층은 불활성 필름 형성제 (예를 들어, HPMC, HPC 또는 (메트)아크릴산 공중합체) 또는, 예를 들어, 활석 또는 다른 적합한 제약 성분으로 구성될 수 있다. 마찬가지로, 필름 형성제 및 활석 또는 유사한 물질의 조합이 사용될 수 있다.
코팅은 30% 강도 분산액 (유드라지트(등록상표)L 30D-55)으로부터 유드라지트(등록상표) L 100-55 (50 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 50 중량%의 메타크릴산의 공중합체)로 수행하였다. 특이적인 용해 pH는 pH 5.5이었다. 부분 중화는 NaOH로 수행하였다.
실시예 A 내지 D에서, 입자 크기 0.5 내지 0.8 mm의 테오필린 과립을 30 및 35 ℃ 사이의 생성물 온도에서 유동층 장치 중 중화되지 않고 상이하게 부분 중화된 중합체들로 코팅하였다. 모든 실험에서 중합체의 적용은 코어 중량을 기준으로 18 및 25 중량% 사이이다.
제제 ( 실시예 A):
양 고체 % 고체
유드라지트(등록상표)L 30D-55 794.1 g 238.2 g 30.0
활석 119.1 g 119.1 g 50.0
트리에틸 시트레이트 23.8 g 23.8 g 10.0
물 1456.7 g
실시예 B, C 및 D에서는, 실시예 A와 반대로 유드라지트(등록상표)L 30D-55의 카르복실 기의 4.4, 15 또는 30%를 중화하기 위하여 적절한 양의 1N NaOH를 첨가하였다.
분무 적용 후, 입자들이 2 시간 동안 건조 랙 상 40 ℃에서 건조된다.
USP 28 <711> 패들법에 따른 테오필린 펠렛의 방출 테스트 (= 장치 2)
코팅된 테오필린 입자를 USP 28 <711> 패들법 (= 장치 2)에 따라서 100　rpm에서 시험하였다.
이어서, 다음의 완충액 조성을 사용하여 (표 1) 활성 성분 방출을 일정한 pH에서 USP 28과 유사하게 시험하였다. 30 분 후 활성 성분 방출은 광학 측정으로 결정하였다 (표 2 참조).
pH 2 pH 3 pH 4 pH 5 pH 6
H3PO4 0.1 M NaCl KH2PO4 K2HPO4 물 2210 g 42.5 g 5 g 10 g 5000 ml 680 g 42.5 g 5 g 10 g 5000 ml 553 g 42.5 g 5 g 10 g 5000 ml 509 g 42.5 g 5 g 10 g 5000 ml 332 g 42.5 g 5 g 10 g 5000 ml
실시예 A: 본 발명에 따르지 않음. 실시예 A는 본 발명에 따른 실시예 B, C 및 D에 대하여 비교예의 역할을 한다.
유드라지트(등록상표) L 30D-55: 특이적인 용해 pH = pH 5.5
실시예 A 비교예 B 본 발명에 따름 C 본 발명에 따름 D 본 발명에 따름
유드라지트(등록상표)L 100-55 (50 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 50 중량%의 메타크릴산의 공중합체): 특이적인 용해 pH = pH 5.5
중화도 [%] 0 4.4 15 30
pH 30 분 후 활성 성분 방출 [%]
2.0 0 0 0 6
3.0 0 0 5 35
4.0 0 3 35 95
5.0 0 33 70 99
6.0 98 100 98 97

Claims (16)

  1. 중화되지 않은 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체로 코팅된 상응하는 제약 형태는 함유된 활성 성분의 10% 미만을 30 분 내에 방출하며 활성 성분이 적절히 가용성이고 안정한 pH에서, 함유된 활성 성분의 30% 이상을 30 분 내에 방출하는 부분 중화된 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체로 코팅된 활성 성분-함유 코어를 갖는 제약 형태를 제조하기 위한,
    아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 25 내지 95 중량% 및 음이온 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 5 내지 75 중량%의 유리 라디칼 중합 단위로 구성되고, 함유된 음이온 기의 4% 이상이 염기에 의하여 중화된, 부분 중화된 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 부분 중화에 사용되는 염기가 최대 150의 분자량을 갖는 것인 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, NaOH, KOH 또는 암모니아가 부분 중화에 사용되는 것인 용도.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 부분 중화도가 4 내지 10%인 용도.
  5. 제4항에 있어서, 중화되지 않은 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체로 코팅된 상응하는 제약 형태는 함유된 활성 성분의 10% 미만을 30 분 내에 방출하며 활성 성분이 적절히 가용성이고 안정하며, 함유된 활성 성분의 30% 이상이 30 분 내에 방출되는 pH가, 부분 중화되지 않은 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체의 인공 장액 또는 장액 중에서 특이적인 활성 성분 방출 개시 pH 보다 약 0.5 내지 1.5 pH 단위 낮은 것인 용도.
  6. 제1항 또는 제3항에 있어서, 부분 중화도가 10 초과 내지 20%인 용도
  7. 제6항에 있어서, 중화되지 않은 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체로 코팅된 상응하는 제약 형태는 함유된 활성 성분의 10% 미만을 30 분 내에 방출하며 활성 성분이 적절히 가용성이고 안정하며, 함유된 활성 성분의 30% 이상이 30 분 내에 방출되는 pH가, 부분 중화되지 않은 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체의 인공 장액 또는 장액 중에서 특이적인 활성 성분 방출 개시 pH 보다 약 1.5 내지 2.5 pH 단위 낮은 것인 용도.
  8. 제1항 또는 제3항에 있어서, 부분 중화도가 20 초과 내지 40%인 용도.
  9. 제8항에 있어서, 중화되지 않은 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체로 코팅 된 상응하는 제약 형태는 함유된 활성 성분의 10% 미만을 30 분 내에 방출하며 활성 성분이 적절히 가용성이고 안정하며, 함유된 활성 성분의 30% 이상이 30 분 내에 방출되는 pH가, 부분 중화되지 않은 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체의 인공 장액 또는 장액 중에서 특이적인 활성 성분 방출 개시 pH 보다 약 2.5 내지 3.5 pH 단위 낮은 것인 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체가 메타크릴산 40 내지 60 중량% 및 메틸 메타크릴레이트 60 내지 40 중량% 또는 에틸 아크릴레이트 60 내지 40 중량%의 유리 라디칼 중합 단위로 구성된 것인 용도.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체가 10 내지 50%의 고체 함량을 갖는 수성 분산액의 형태로 사용되는 것인 용도.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅이, 이온성 측기를 전혀 함유하지 않거나 단지 사소한 양으로 함유하는 추가의 필름 형성 중합체를 50 중량% 이하로 함유하는 것인 용도.
  13. 제12항에 있어서, 이온성 측기를 전혀 함유하지 않거나 단지 사소한 양으로 함유하는 추가의 필름 형성 중합체가 메틸 메타크릴레이트와 에틸 아크릴레이트의 공중합체(유드라지트(등록상표) NE30D), 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체(콜리코트(등록상표) IR), 폴리비닐 아세테이트(PVAc, 콜리코트(등록상표) SR), 히드록시에틸-셀룰로스(HEC, 클루셀(Klucel)(등록상표)), 히드록시프로필셀룰로스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC, 파마코트(Pharmacoat)(등록상표), 메토셀(Methocel)(등록상표), 세피필름(Sepifilm)(등록상표), 비스콘트란(Viscontran)(등록상표), 오파드리(Opadry)(등록상표)), 히드록시-메틸에틸셀룰로스(HEMC), 에틸셀룰로스(EC, 에토셀(등록상표), 아쿠아코트(Aquacoat)(등록상표), 서릴리스(Surelease)(등록상표)), 메틸셀룰로스(MC, 비스콘트란(등록상표), 타일로푸르(Tylopur)(등록상표), 메토셀(등록상표)), 셀룰로스 에스테르 또는 언급한 중합체들의 혼합물인 것인 용도.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분으로서, 양성자 펌프 차단제, 특히 오메프라졸, 란조프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 퍼프라졸, 에솜프라졸, 테나토프라졸, 아나스트로졸, 아리피프라졸, 다프리프라졸, 히드록시-오메프라졸, 레미노프라졸 및 파록세틴, 핀돌롤, 레복세틴, 항생제, 특히 5-아미노살리실산, 술파살라진 부데노시드, 나타마이신, 프레글루메타신, 술파살라신, 니트로푸란티온, 디다노신, 비스테로이드성 항류마티스제, 특히 아세틸살리실산, 아세메타신, 이부프로펜, 디클로페낙, 나프록센, 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 인도메타신, 티아프로펜산 및 지질 저하제, 특히 프라바스타틴, 항경련제, 특히 발프로산, 또는 항고혈압제, 예를 들어 라미프릴 및 그의 염이 함유되는 것인 용도.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 활성 성분이 양성자 펌프 차단제이고, 사용되는 코팅이 메타크릴산 40 내지 60 중량% 및 에틸 아크릴레이트 60 내지 40 중량%의 유리 라디칼 중합 단위의 부분 중화된 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체인 용도.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 활성 성분이 아세틸 살리실산이고, 사용되는 코팅이 20 초과 내지 40%가 부분 중화된, 메타크릴산 40 내지 60 중량% 및 에틸 아크릴레이트 60 내지 40 중량%의 유리 라디칼 중합 단위의 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체인 용도.
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