CN101193627A - 部分中和的阴离子（甲基）丙烯酸酯共聚物作为包衣用于制备在降低的pH值下释放活性物质的药物剂型的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物用于制备具有含活性物质的核的药物剂型的应用，所述药物剂型经所述部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣，该共聚物包含25－95重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1－C4烷基酯和5－75重量％具有阴离子基团、其中阴离子基团的至少4％被碱中和的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元。所述药物在30分钟内这样的pH值下释放所含有的活性物质的至少30％：在该pH值下活性物质充分溶解且稳定，并且在该pH值下经未中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣的相应药物剂型在30分钟内释放所含有的活性物质的10％以下。

Description

部分中和的阴离子（甲基）丙烯酸酯共聚物作为包衣用于制备在降低的pH值下释放活性物质的药物剂型的应用
发明领域
本发明涉及部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物作为包衣用于制备在降低的pH值下释放活性物质的药物剂型的应用。
现有技术
EP0088951A2描述了一种借助于分散在水中的包衣剂用于药物剂型包衣的方法。为了使含羧基的(甲基)丙烯酸酯共聚物从粉末中重新分散得到分散液，建议将羧基部分中和。通过与碱反应而进行酸性基团的成盐。作为碱考虑强碱例如氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、苏打、钾碱、碳酸氢钠、磷酸三钠、柠檬酸三钠或氨或者生理相容的胺例如三乙醇胺或三(羟甲基)氨基甲烷。就重新分散而言，共聚物中含有0.1-10重量％羧基的中和度是有利的。
WO2003/072087描述了一种药物剂型及其制备方法。该药物剂型经视需要可以部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣。为了制备阴离子共聚物溶液，通常需要将酸基部分或全部中和。
例如可以将阴离子共聚物以1-40重量％的最终浓度逐渐搅拌到水中并且在这期间可以通过加入碱性物质例如NaOH、KOH、氢氧化铵或者有机碱例如三乙醇胺将其部分或全部中和。还可以使用在其制备期间出于(部分)中和的目的已经向其中加入碱例如NaOH的共聚物粉末，以使得该粉末是已经(部分)中和的聚合物。溶液的pH值通常在4以上，例如在4至约7的范围内。
WO2004/096185同样描述了一种药物剂型及其制备方法。该药物剂型经与WO2003/072087不同的、视需要可以部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣。为了制备阴离子共聚物溶液，通常需要将酸基部分或全部中和。例如可以将阴离子共聚物以1-40重量％的最终浓度逐渐搅拌到水中并且在这期间可以通过加入碱性物质例如NaOH、KOH、氢氧化铵或者有机碱例如三乙醇胺将其部分或全部中和。还可以使用在其制备期间出于(部分)中和的目的已经向其中加入碱例如NaOH的共聚物粉末，以使得该粉末是已经(部分)中和的聚合物。溶液的pH值通常在4以上，例如在4至约7的范围内。
目的和解决方式
例如EUDRAGITL、EUDRAGITL 100-55、EUDRAGITS或EUDRAGITFS类型的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物被已知为用于药物剂型的肠液可溶的包衣。取决于单体组成，但特别取决于阴离子基团的含量，该阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的特征在于在胃液或人造肠液中特定的溶解pH值。分别取决于聚合物类型，特定溶解pH值或者特定起始溶解pH值处于例如pH值5.5-7.5的范围内。经包衣的药物剂型由此从各阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物特定的溶解pH值及以上开始释放含有的活性物质。特定的溶解pH值由此代表活性物质释放的开始。
然而，在从胃部到十二指肠的过渡区中，由于其中含有的食糜和胃酸的影响，因此可能不可预见地出现pH值转移，这拖延到空肠中。因此可能出现理论上应该在十二指肠中在5.5或6.0的pH值下已经立即释放的活性物质，在体内仍未释放，因为在各种状况下取决于食物摄取的pH值仍然在聚合物包衣的特定溶解pH值以下。
对于药物的迅速和完全作用而言，由于其的吸收能力，因此与胃部相连的十二指肠特别重要。在以活动力为特征的小肠的该区域中，取决于胃部的内容物和活动周期，将预计pH值在2-6之间变化。穿过十二指肠的通过时间短并且在15-30分钟范围内。
对于大量活性物质例如止痛药而言，希望的是迅速开始作用，与十二指肠中的早期吸收同义。同时，存在大量充分溶解并且(酸)稳定的活性物质并且因此理论上适合于在酸性介质中释放。因此如果这样则将是有利的：能够将阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的特定溶解pH值预先转移到酸性范围以将这些共聚物用于含有具有足够酸稳定性的活性物质并且在希望其被迅速吸收的药物剂型的包衣。
已知的是使用部分中和形式的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物。通过该方式，获得了提高的聚合物在水中的溶解度和聚合物分散液的稳定性。作为用于部分中和的碱，通常推荐以下物质例如NaOH、KOH、氢氧化铵或者有机碱例如三乙醇胺。使用部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物用于将阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的特定溶解pH值目的性降低至酸性范围并不是已知的。
因此看作为目的，提供一种经阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣的药物剂型：即使在达到阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的特定溶解pH值之前，该药物剂型也能够在相当短的时间内在体外和体内释放显著比例的所含有的活性物质。
通过将一种部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物用于制备具有含活性物质的核的药物剂型而实现了该目的，该共聚物由40-95重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和5-60重量％具有阴离子基团、其中所含有的阴离子基团的至少4％被碱中和的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成，所述药物剂型经所述部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣并且在30分钟内这样的pH值下释放所含有的活性物质的至少30％：在该pH值下活性物质充分溶解且稳定，并且在该pH值下经未中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣的相应药物剂型将在30分钟内释放所含有的活性物质的10％以下。
本发明的实现
本发明涉及一种部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物用于制备具有含活性物质的核的药物剂型的应用，该共聚物由40-95重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和5-60重量％具有阴离子基团、所含有的至少4％，例如4-40％或优选4-10％或者优选10％以上至20％或者优选20％以上至40％的阴离子基团被碱中和的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成，所述药物剂型经所述部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣并且在30分钟内这样的pH值下释放所含有的活性物质的至少30％，优选至少50％，特别为至少70％：在该pH值下活性物质充分溶解且稳定，并且在该pH值下经未中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣的相应药物剂型在30分钟内释放或将释放所含有的活性物质的10％以下，特别为8％以下，优选5％以下。类似地根据USP 28(还参见实施例)，可以在各pH值下测定活性物质的释放。
通过将至少4％，优选4-40％或优选4-10％或优选10％以上至20％或者优选20％以上至40％所含有的阴离子基团中和，可以分别根据中和度将(甲基)丙烯酸酯共聚物的特定溶解pH值降低0.5-1.5，优选1.5以上至2.5或者2.5以上至3.5pH单位。分别根据活性物质，可以选择适宜的变量以保证在相应降低的pH值下释放活性物质。
阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物
该阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物由25-95，优选40-95，特别为60-40重量％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和75-5，优选60-5，特别为40-60重量％的具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成。
通常，所提及的数量合计为100重量％。然而另外在基本性能中不导致负面影响或改变的情况下，可以含有0-10，例如1-5重量％范围内的少量另外的烯属可共聚单体，例如甲基丙烯酸羟乙酯或丙烯酸羟乙酯。优选地，不含另外的烯属可共聚单体。
丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯特别为甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。
具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体为例如丙烯酸；优选甲基丙烯酸。
用于本发明目的的适宜共聚物特别为40-60重量％甲基丙烯酸和60-40重量％甲基丙烯酸甲酯或60-40重量％丙烯酸乙酯的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITL或EUDRAGITL100-55型)。通过将至少4％，优选4-40％或优选4-10％或优选10％以上至20％或者优选20％以上至40％所含有的阴离子基团部分中和，分别根据中和度可以将特定溶解pH值降低0.5-3.5pH单位。
EUDRAGITL是由50重量％甲基丙烯酸甲酯和50重量％甲基丙烯酸组成的共聚物。在肠液或人造肠液中特定活性物质开始释放的pH值(特定溶解pH值)可以表示为pH值6.0。通过将至少4％，优选4-40％或优选4-10％或优选10％以上至20％或者优选20％以上至40％所含有的阴离子基团部分中和，分别根据中和度可以将特定溶解pH值降低0.5-3.5pH单位。
EUDRAGITL100-55是由50重量％丙烯酸乙酯和50重量％甲基丙烯酸组成的共聚物。EUDRAGITL30D-55是包含30重量％EUDRAGITL100-55的分散液。在肠液或人造肠液中特定活性物质开始释放的pH值(特定溶解pH值)可以表示为pH值5.5。通过将至少4％，优选4-40％或优选4-10％或优选10％以上至20％或者优选20％以上至40％所含有的阴离子基团部分中和，分别根据中和度可以将特定溶解pH值降低0.5-3.5pH单位。
同样适宜的共聚物是由20-40重量％甲基丙烯酸和80-60重量％甲基丙烯酸甲酯组成的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITS型)。通过将至少4％，优选4-40％或优选4-10％或优选10％以上至20％或者优选20％以上至40％所含有的阴离子基团中和，分别根据中和度可以将特定溶解pH值降低0.5-3.5pH单位。
EUDRAGITS100是由30重量％甲基丙烯酸和70重量％甲基丙烯酸甲酯组成的共聚物。在肠液或人造肠液中特定活性物质开始释放的pH值(特定溶解pH值)可以为pH值7.0。
同样适合于本发明目的的共聚物是由10-30重量％甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％丙烯酸甲酯和5-15重量％甲基丙烯酸组成的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITFS型，参见EP 0704208B1)。通过将至少4％，优选4-40％或优选4-10％或优选10％以上至20％或者优选20％以上至40％所含有的阴离子基团中和，分别根据中和度可以将特定溶解pH值降低0.5-3.5pH单位。
EUDRAGITFS30D是包含30重量％的由25重量％甲基丙烯酸甲酯、65重量％丙烯酸甲酯和10重量％甲基丙烯酸组成的共聚物的分散液。在肠液或人造肠液中特定活性物质开始释放的pH值(特定溶解pH值)可以为pH值7.0。
进一步适合于本发明目的的共聚物(参见WO 2003/072087)是由以下物质组成的一种：
20-34重量％甲基丙烯酸和/或丙烯酸、
20-69重量％丙烯酸甲酯，和
0-40重量％丙烯酸乙酯和/或任选的
0-10重量％另外的烯属可共聚单体，
条件是该共聚物根据ISO 11357-2，条目3.3.3的玻璃转化温度至多为60℃。由于其优良的撕裂伸长性能，该(甲基)丙烯酸酯共聚物特别适合于丸粒的压缩以得到片剂。通过将至少4％，优选4-40％或优选4-10％或优选10％以上至20％或者优选20％以上至40％所含有的阴离子基团中和，分别根据中和度可以将特定溶解pH值降低0.5-3.5pH单位。
进一步适合于本发明目的的共聚物(参见WO 2004/096185)是由以下物质组成的那些：
20-33重量％甲基丙烯酸和/或丙烯酸、
5-30重量％丙烯酸甲酯，和
20-40重量％丙烯酸乙酯和
大于10-30重量％甲基丙烯酸丁酯和任选的
0-10重量％另外的烯属可共聚单体，其中这些单体的份额总计为100重量％，
条件是该共聚物根据ISO 11357-2，条目3.3.3的玻璃转化温度(中点温度Tmg)为55-70℃。由于其优良的机械性能，这类共聚物特别适合于丸粒的压缩以得到片剂。通过将至少4％，优选4-40％或优选4-10％或优选10％以上至20％或者优选20％以上至40％所含有的阴离子基团中和，分别根据中和度可以将特定溶解pH值降低0.5-3.5pH单位。
上述共聚物特别由以下物质的自由基聚合单元一起组成：
20-33，优选25-32，特别优选28-31重量％的甲基丙烯酸或丙烯酸；优选甲基丙烯酸，
5-30，优选10-28，特别优选15-25重量％的丙烯酸甲酯，
20-40，优选25-35，特别优选18-22重量％的丙烯酸乙酯，和
大于10-30，优选15-25，特别优选18-22重量％的丙烯酸丁酯，
这样选择单体组成：使得共聚物的玻璃转化温度为55-70℃，优选59-66℃，特别优选60-65℃。
为了调节特定释放模式或释放位置，也可以使用所提及的共聚物的混合物。
玻璃转化温度在这里被理解为特别是指根据ISO 11357-2，条目3.3.3的中点温度Tmg。在没有增塑剂加入的情况下、在小于100ppm的残余单体含量(REMO)下、在10℃/min的加热速率下并且在氮气氛下进行测量。
该共聚物优选基本仅由90、95或99-100重量％的单体甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸丁酯在上述数量范围内组成。
然而另外，在不导致对基本性能有负面影响的情况下，可以存在0-10例如1-5重量％范围的少量另外的烯属可共聚单体，例如甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基丙二酸、苯乙烯、乙烯醇、乙酸乙烯酯和/或它们的衍生物。阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的制备
该阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物可以本身已知的方式通过单体的自由基聚合而制备(参见例如EP 0704207A2、EP 0704208A2、WO2003/072087、WO 2004/096185)。例如根据描述于DE-C 2135073中的方法，该共聚物可以本身已知的方式通过在水相中在优选阴离子乳化剂的存在下自由基乳液聚合反应而制备。
在形成自由基的引发剂和任选的用于调节分子量的调节剂存在下，该共聚物可以通过的常规方法而连续或间断(间歇方法)地以本体、以溶液通过珠粒聚合或者在乳液中制备。平均分子量Mw(例如通过测量溶液粘度而测定的重均)可以存在于例如80000-1,000000(g/mol)的范围内。优选地，乳液聚合反应处于水相中在水溶性引发剂和(优选阴离子的)乳化剂的存在下。
在本体聚合的情形中，可以通过破碎、挤出、粒化或模面切割而以固体形式获得共聚物。
该(甲基)丙烯酸酯共聚物以本身已知的方式通过自由基本体、溶液、珠粒或乳液聚合而获得。在通过适宜的研磨、干燥或喷射工艺加工之前，必须将它们带至根据本发明的粒度范围。这可以通过将挤出且冷却的颗粒条简单地破碎，或者模面切割而进行。
特别地当与另外的粉末或液体混合时，粉末的使用可以是有利的。用于制备粉末的适宜工具是本领域技术人员所熟知的，例如空气喷磨机、针孔式盘磨机、风磨机。视需要，可以包括适宜的筛分步骤。用于工业大数量的适宜研磨机例如为反转喷磨机(Gegenstrahlmühle)(Multi Nr.4200)，其在约6巴过压下操作。
部分中和
本发明涉及由以下物质组成的部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的应用：40-95重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和5-60重量％具有阴离子基团、其中至少8％，优选8-60％或10％以上至50％，特别优选12-40％，特别为15％以上至35％所含有的阴离子基团被碱中和的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元。
碱，特别是无机碱，优选具有至多150的分子量的那些适用于本发明的(甲基)丙烯酸酯共聚物的部分中和。适宜的碱特别为例如氢氧化钠溶液(NaOH)、氢氧化钾溶液(KOH)、氢氧化铵或有机碱例如三乙醇胺、苏打、钾碱、碳酸氢钠、磷酸三钠、柠檬酸三钠或氨或者生理相容的胺例如三乙醇胺或三(羟甲基)氨基甲烷。特别优选NaOH。
所提及的物质的分子量是已知的或者可以借助于分子中存在的原子借助于原子重量计算的。
不适合于本发明或者被特别地从本发明中排除的是Mw大于150的阳离子有机碱，因为这些以不根据本发明的另外方式影响活性物质释放行为。被排除的那些尤其是天然或合成的低聚物或聚合物，例如3-100，优选5-25个单元的组氨酸、精氨酸或赖氨酸、聚组氨酸、聚精氨酸、聚赖氨酸、阳离子或两性离子磷脂例如卵磷脂、核糖核苷：核糖的碳原子1上的羟基官能与碱腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶或尿嘧啶上的杂环氨基官能的缩合产物-对应于RNA中的序列；脱氧核糖核苷：脱氧核糖的碳原子1上的羟基官能与碱腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶或尿嘧啶上的杂环氨基官能的缩合产物-对应于DNA中的序列；由阳离子表面活性助剂或乳化剂例如苄烷铵(CAS RN：8001-54-5)、苯乙铵(CAS 121-54-0)、十六烷基二甲基苄基铵(CAS122-18-9)、溴化十六烷基三甲铵(CAS 8044-71-1)、十六烷基三甲铵(CAS 57-09-0)、十六烷基吡啶鎓(CAS 123-03-5)、硬脂烷铵(CAS122-19-0)、二烯丙基二甲铵(CAS 230-993-8)组成的碱。
分散液
该部分中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物可以例如具有10-50％固含量的含水分散液形式存在。
该部分中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物可以例如通过喷雾干燥从分散液中得到的可重新分散的粉末形式存在。
分散液/部分中和
乳液聚合物产物优选以10-50重量％，特别为20-40％的含水分散液形式制备和使用。作为商业形式，优选30重量％的固含量。重均胶乳粒度(半径)通常为40-100nm，优选为50-70nm，这确保了低于1000mPa·s的加工工艺有利的粘度。可以通过激光衍射例如使用Mastersizer 2000(Malvern公司)测量粒度。
例如可以将阴离子共聚物以1-40重量％的最终浓度逐渐搅拌到水中，并且在此如所述的那样通过根据本发明加入碱性物质例如NaOH而部分中和。还可以使用在其制备期间出于(部分)中和的目的已经向其中加入碱例如NaOH的共聚物粉末，以使得该粉末是已经(部分)中和的聚合物。溶液的pH值通常在4以上，例如在4至约6的范围内。在此还可以实施例如全部或部分中和的分散液与未中和的分散液的批料混合物或者具有不同部分中和度的批料混合物，并且以所述的方式将它们进一步加工，即将该混合物用于包衣或者首先冷冻干燥或喷雾干燥以得到粉末。同样可能的是将未中和的聚合物粉末与适宜数量的固体碱混合，以使得在水中重新分散的情形下才中和。
还可以例如以本身已知的方式将分散液喷雾干燥或冷冻干燥并且使其以可重新分散的粉末形式获得(参见例如EP-A 0262326)。作为选择的方法是冷冻干燥或凝聚并且在挤出机中将水挤出并随后粒化(参见例如EP-A 0683028)。
喷雾干燥或冷冻干燥并且重新分散的粉末的共聚物分散液可以具有提高的剪切稳定性。这特别有利于喷射应用。通过加入乳化剂，可以提高剪切稳定性。优选地，阴离子乳化剂以0.1-2重量％的量存在。月桂基硫酸钠特别优选用作乳化剂。
部分中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物的应用
根据本发明，该部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物可用于制备具有含活性物质的核的药物剂型，所述药物剂型经所述部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣并且在30分钟内这样的pH值下释放所含有的活性物质的至少30％：在该pH值下活性物质充分溶解且稳定，并且在该pH值下经未中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣的适宜药物剂型将在30分钟内释放所含有的活性物质的10％以下。
根据USP 28，特别地根据USP 28<711>桨式法(Paddle-Methode)(＝装置2)的释放实验是本领域技术人员公知的。
可以如下测量活性物质释放：类似地根据USP 28，特别为USP28-NF 23，总章<711>，溶解，装置2(桨式)，方法<724>“DelayedRelease(Enteric Coated)Articles-General General Drug ReleaseStandard”，方法B(100转每秒，37℃)，具有以下改进：类似于USP 28，在缓冲溶液中每种情形下的相关的pH值下测试经包衣的药物剂型的活性物质释放。可以取决于活性物质例如用光度计或者借助于HPLC(高压液相色谱)测量试验介质中的活性物质浓度。
与另外的成膜聚合物的混合物
除了部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物之外，药物剂型的包衣还可以包含至多50，优选至多30，特别为至多20重量％的不含或仅仅含有不显著数量的离子性侧基的另外的成膜聚合物。不显著数量的离子性侧基存在于聚合物中，如果一起计算，则小于5％，例如0.1-小于5％的侧基或者单体单元包含离子基团。
不含或仅仅含有不显著数量的离子性侧基的另外的成膜聚合物可以是：甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物(EUDRAGITNE30D)、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(KollicoatIR)、聚乙酸乙烯酯(PVAc，KollicoatSR)、羟乙基纤维素(HEC，Klucel)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC，Pharmacoat、Methocel、Sepifilm、Viscontran、Opadry)、羟甲基乙基纤维素(HEMC)、乙基纤维素(EC，Ethocel、Aquacoat、Surelease)、甲基纤维素(MC，Viscontran、Tylopur、Methocel)、纤维素酯或者所提及的聚合物的混合物。
助剂
优选在其制备期间将用于构成核和用于包衣的常规添加剂加入根据使用的配方中。当然，原则上所有的使用物质必须是毒理学无顾虑的并且特别在药剂中对患者没有风险。
使用量和常规添加剂在药物包衣或涂层中的应用是本领域技术人员熟知的。常规添加剂可以为例如脱模剂、颜料、稳定剂、抗氧剂、成孔剂、渗透促进剂、上光剂、香料或矫味剂。它们充当加工助剂并且将确保安全并且可复制的制备工艺和优良的长期储存稳定性或者它们在药物剂型中实现了另外的有利性质。
·增塑剂
适宜作为增塑剂的物质通常具有100-20000的分子量并且在分子中含有一个或多个亲水性基团，例如羟基、酯基或氨基。柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸酯和蓖麻油是适宜的。适宜的增塑剂的实例是柠檬酸烷基酯、丙二醇、甘油酯、邻苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、山梨糖醇酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇4000-20000。优选的增塑剂是柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、癸二酸二丁酯和癸二酸二乙酯。基于部分中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物，使用量为1-35重量％，优选5-25重量％。
增塑剂加入配方可以已知的方式直接在水溶液中或者在混合物的热预处理之后进行。还可以使用增塑剂的混合物。
·脱模剂：
脱模剂通常具有亲脂性能并且通常被加入喷射悬浮液中。在成膜期间，它们防止了核的集聚。优选使用滑石、Mg或Ca的硬脂酸盐、研磨的硅酸、高岭土或HLB为3-8的非离子乳化剂。基于聚合物或者聚合物混合物，用于脱模剂的常规用量为0.5-100重量％。
·颜料：
颜料起到薄膜着色的作用。
可以例如通过搅拌将颜料直接加入(甲基)丙烯酸酯共聚物分散液，或者还单独地分散并且然后加入分散液。基于聚合物或聚合物混合物的重量，常规用量例如为20-400重量％。
对此，还例如参见：Deutsche Forschungsgemeinschaft，Farbstoffe für Lebensmittel，Harald Boldt Verlag KG，Boppard(1978)；Deutsche Lebensmittelrundschau 74，Nr.4，156页(1978)；1980年8月25日的Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV。
适宜的颜料可以例如为氧化铝颜料或氧化铁颜料。适宜的那些是例如黄橙、胭脂红色淀、基于氧化铝或偶氮染料的彩色颜料、磺酸染料、黄橙S(E110，C.I.15985，FD&C Yellow 6)、靛卡红(E132，C.I.73015，FD&C Blue 2)、酒石黄(E102，C.I.19140，FD&C Yellow5)、丽春红4R(E125，C.I.16255，FD&C胭脂红A)、喹啉黄(E104，C.I.47005，FD&C Yellow 10)、赤藓红(E127，C.I.45430，FD&C Red3)、偶氮玉红(E122，C.I.14720，FD&C Carmoisine)、苋菜红(E123，C.I.16185，FD&C Red2)、亮酸绿(E142，C.I.44090，FD&C Green S)。
所示出的颜料的E值是指EU编号。为此，还参见“DeutscheForschungsgemeinschaft，Farbstoffe für Lebensmittel，HaraldBoldt Verlag KG，Boppard(1978)；Deutsche Lebensmittelrundschau74，Nr.4，156页(1978；1980年8月25日的Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV。FD&C数字是指描述于：美国食品和药品行政机关，食品安全和应用营养中心，药品和颜色办公室：Code of Federal Regulations-Title 21 Color AdditiveRegulations Part 82，Listing of Certified Provisionally ListedColors and Specifications(CFR 21 Part 82)中的美国食品和药品行政机关(FDA)的食品、药品和化妆品中的批准号。
根据应用的药物剂型
本发明涉及一种部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物用于制备具有含活性物质的核的药物剂型的应用，该共聚物由40-95重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和5-60重量％具有阴离子基团、其中至少4％，例如4-40％或优选4-10％或者优选10％以上至20％或者优选20％以上至40％所含有的阴离子基团被碱中和的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成，所述药物剂型经所述部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣并且在30分钟内这样的pH值下释放所含有的活性物质的至少30％：在该pH值下活性物质充分溶解且稳定，并且在该pH值下经未中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣的相应药物剂型将在30分钟内释放所含有的活性物质的10％以下。
该药物剂型可以优选含有具有NaOH作为中和剂与5-25重量％增塑剂的组合的聚合物包衣。
活性物质
根据应用，得到具有含活性物质的核的药物剂型，其经部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣并且在30分钟内活性物质充分溶解且稳定的pH值下释放所含有的活性物质的至少30％。
可以例如用至15％用NaOH部分中和的EUDRAGITL100-55(50重量％丙烯酸乙酯和50重量％甲基丙烯酸的共聚物；特定溶解pH值＝pH5.5)覆盖包衣根据应用的药物剂型(参见实施例C)。在该情形中，含有的显著量的活性物质已经在pH4.0释放出来。所含有的活性物质因此必须在pH4.0充分溶解且稳定以使得可以开始预期的药物作用。
根据基于U.S.Department of Health and Human Services-FoodAnd Drug Administration-Center for Drug Evaluation andResearch CDER，2000年8月，BP系统的第II.A节-Solubility的Guidance for Industry“Waiver of In Vivo Bioavailability andBioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral DosageForms Based on a Biopharmaceutics Classification”将充分溶解理解为是指药物剂量不取决于其绝对量在具有每种情形下的相关pH值的250ml缓冲液中溶解。在以上实例中，所述相关的pH值为pH4.0。溶解度优选类似于第IIIA节中的步骤进行确定。
充分稳定被理解为是指当所含有的活性物质对于具有在每一情形下相关pH值的缓冲溶液在37℃下2小时内至少90％，优选至少95％的份额保持治疗活性或化学未改变的，在此视情况经分解的或治疗惰性的部分不允许具有毒性或者不允许是不能耐受的。pH-相关稳定性可以通过物理化学分析，并且还通过体外或体内研究而检验。对于大量常规活性物质而言，已经获得相应的数据。乙酰基水杨酸例如在pH4.0下充分溶解且稳定。
用于本发明目的的适宜活性物质例如是其商业形式具有抗胃液包衣的活性物质，因为所述活性物质在pH1.2不溶解或者不稳定，但已知它们在约pH3.0起是充分溶解且稳定的。特别地，本发明的有利效果借助于其中显现出特别迅速的作用的那些活性物质而表现出来。
可能适宜的这类活性物质的选择可以是例如：质子泵阻断剂特别是奥美拉唑、朗挫拉唑(Lanzoprazol)、泮托拉唑、雷呗拉唑、吡帕拉唑、埃索姆拉唑(Esomprazol)、替那拉唑、阿纳托唑、阿立哌唑、达普瑞拉唑(Dapriprazol)、羟基奥美拉唑、来明拉唑和帕罗西汀，吲哚洛尔，瑞波西汀，抗生素特别是5-氨基水杨酸、柳氮磺吡啶布地奈德、那他霉素、前谷美辛(Preglumetacin)柳氮磺吡啶、呋喃妥因(Nitrofurantion)、去羟肌苷，非甾族抗风湿药特别是乙酰基水杨酸、阿西美辛、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、酮洛芬、右酮洛芬、吲哚美辛、噻洛芬酸，以及降脂剂特别是普伐他汀，抗惊厥药物特别是丙戊酸或抗高血压药物，例如雷米普利及其盐。
可以进一步提及的是酶、蛋白质或肽活性物质，例如：菠萝蛋白酶、胰酶或胰蛋白酶、胰岛素、人生长素(hGH)、Corbaplatin、干扰素α-2b、降钙素、Cromalyn、干扰素、降钙素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白细胞介素、激肽、甲状旁腺素、胰高血糖素、前生长抑素、生长释素、地肽瑞里、西曲瑞克、加压素、1-脱氨基半胱氨酸-8-D-精氨酸-加压素、利普安，或由草或其它植物例如黑麦、小麦、大麦、燕麦、狗牙根草、木贼、槭树、榆树、橡树、悬铃木属、白杨、雪松、木贼或蓟得到的抗体原、IgG、特异疫苗或单克隆抗体、肽激素、免疫调节蛋白、抗原或抗体。
在本发明中可以有利地使用的另一些活性物质是：低聚核苷酸或者pKa值在所述范围内的阴离子活性物质。
用于制备根据应用的药物剂型的方法
根据应用的药物剂型可以本身已知的方式借助于药物常规方法例如直接压缩，干燥颗粒、潮湿颗粒或烧结颗粒的压缩、挤出和随后的修圆、湿法或干法造粒或直接粒化或者通过将粉末(粉末层)粘结在不含活性物质的珠粒或中性核(Nonpareilles)或含活性物质的颗粒上，并借助于以喷射方法涂覆聚合物包衣或者通过流化床粒化。
宽范围内的包衣层厚度对释放pH值没有实质影响。常规的涂覆量为4-10mg/聚合物/cm2核表面积。
多颗粒药物剂型的制备
本发明还适合于制备多颗粒药物剂型，因为待使用的共聚物在与填料一起压缩丸粒时承受高压。
通过将药物常规粘合剂与含活性物质的颗粒一起压缩而制备多颗粒药物剂型详细描述于例如Beckert等(1996)，“Compression ofenteric-coated pellets to disintegrating tablets”，International Journal of Pharmaceutics 143，13-23页和WO96/01624中。
可以借助于层压工艺涂覆活性物质而制备含活性物质的丸粒。为此，将活性物质与另外的助剂(脱模剂、任选的增塑剂)一起均化并且将其溶于或悬浮于粘合剂中。借助于流化床方法，可以将液体涂覆在安慰剂丸粒或者其它适宜的载体材料上，在此将溶剂或悬浮剂蒸发(文献：International Journl of Pharmaceutics 143，13-23页)。在制备工艺之后，可以随即是干燥步骤。可以将活性物质以许多层涂覆。
一些活性物质例如乙酰基水杨酸可以活性物质晶体的形式商购获得并且可以该形式而不是含活性物质的丸粒使用。
常规地，含活性物质的丸粒上的薄膜包衣在流化床设备中涂覆。在本申请中提及了配方实施例。通常根据适宜的方法将成膜剂与增塑剂和脱模剂混合。在此，成膜剂可以作为溶液或悬浮液存在。用于薄膜形成的助剂同样可以溶解或悬浮。可以使用有机或含水的溶剂或分散剂。可以另外将稳定剂用于分散液的稳定(实例：聚山梨醇酯80或其它适宜的乳化剂或稳定剂)。
脱模剂的实例是单硬脂酸甘油酯或者其它适宜的脂肪酸衍生物、硅酸衍生物或滑石。增塑剂的实例是丙二醇、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、癸二酸酯或柠檬酸酯，和在文献中提及的其它物质。
在含活性物质的层与肠溶性共聚物层之间可以涂覆隔离层，该层起到分隔活性物质和包衣材料的作用以达到防止相互作用的目的。该层可由惰性成膜剂(例如HPMC、HPC或(甲基)丙烯酸共聚物)或者例如滑石或其它适宜的药物组成。同样，可以使用成膜剂和滑石或者类似物质的组合。
通过将丸粒与用于压片的适宜粘合剂混合，如果必要则加入促进崩解的物质并且如果必要则加入润滑剂而制备用于由包衣的颗粒构成的片剂的混合物。该混合可以在适宜的机器中进行。导致包衣颗粒损坏的混合机是不适宜的，例如犁铧混合机。为了获得适宜的短崩解时间，在将助剂加入包衣颗粒中可能需要特定的顺序。通过将包衣颗粒与润滑剂或者脱模剂硬脂酸镁预混，其表面可以是憎水的并且因此避免粘结。
适合于压片的混合物通常含有3-15重量％的崩解剂例如Kollidon CL，和例如0.1-1重量％的润滑剂和脱模剂例如硬脂酸镁。粘合剂的比例由所需的包衣颗粒比例而确定。
典型的粘合剂例如为Cellactose、微晶纤维素、磷酸钙、Ludipress、乳糖或其它适宜的糖、硫酸钙或淀粉衍生物。优选低堆密度的物质。
典型的崩解剂(爆破剂)是交联的淀粉或纤维素衍生物，以及交联的聚乙烯吡咯烷酮。纤维素衍生物同样是适宜的。通过选择适宜的粘合剂，可以省略使用崩解剂。
典型的润滑剂和脱模剂是硬脂酸镁或其它适宜的脂肪酸盐或者在文献中提及的用于该目的的物质(例如月桂酸、硬脂酸钙、滑石等)。当使用适宜的机器(例如具有外部润滑的压片机)或适宜的配方时，在混合物中可以省略使用润滑剂和脱模剂。
可以任选地将助剂加入混合物以改善流动(例如高度分散的硅酸衍生物、滑石等)。
压片可以在常规的压片机、偏心或旋转压片机中在5-40kN，优选10-20kN的压力下进行。压片机可以装配用于外部润滑的系统。任选地，使用特殊的系统用于装填基质，这避免了借助于搅拌棒装填基质。
宽范围内的包衣层厚度对释放pH值没有实质影响。常规的涂覆量为4-10mg/聚合物/cm2核表面积。
另外的用于根据应用的药物剂型的制备方法
包衣工艺借助于从有机溶液中喷涂，或优选借助于从含水分散液中喷涂、通过熔融或者通过直接粉末包衣而进行。对于实施而言，关键的是获得均匀、无孔隙的包衣。
对于根据现有技术的包衣方法而言，参见例如Bauer、Lehmann、Osterwald、Rothgang“berzogene Arzneiformen”[经包衣的药物剂型]Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart，7章，165-196页。
相关的性能、所需的测试和规格在药典中列出。
细节可以取自常规的教科书，例如：
-Voigt，R.(1984)：Lehrbuch der pharmazeutischenTechnologie[药物技术教科书]；Verlag Chemie Weinheim-Beerfield Beach/Florida-Basel。
-Sucker、H.，Fuchs、P.，Speiser，P.：PharmazeutischeTechnologie[药物技术]，Georg Thieme Verlag Stuttgart(1991)，特别是15和16章，626-642页。
-Gennaro，A.，R.(编者)，Remington’s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Co.，Easton Pennsylvania(1985)，88章，1567-1573页。
-List，P.H.(1982)：Arzneiformenlehre[药物剂型理论]，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart。
覆盖层
还可以涂覆另外的优选水溶性的聚合物和助剂例如颜料和/或脱模剂的最外覆盖层(顶包衣)，其确保了进一步的例如着色或防止粘结的作用。
分隔层
在含活性物质的层与肠溶性共聚物层之间可以涂覆分隔层(子包衣)，该层起到分隔活性物质和包衣材料的作用以达到防止相互作用的目的。该层可以由惰性成膜剂(例如HPMC、HPC或(甲基)丙烯酸共聚物)，或者例如滑石或其它适宜的药物组成。同样，可以使用成膜剂和滑石或类似物质的组合。
实施例
包衣带有EUDRAGITL100-55(50重量％丙烯酸乙酯和50重量％甲基丙烯酸的共聚物)与30％浓度的分散液(EUDRAGITL30D-55)。特定溶解pH值＝pH5.5。用NaOH部分中和。
在实施例A-D中，在流化床装置中在30-35℃的产品温度下用未中和的聚合物和用不同的部分中和聚合物涂覆粒度为0.5-0.8mm的茶碱颗粒。在所有实验中基于核重量，聚合物包衣量为18-25重量％。
配方(实施例A)：
    数量     固体     ％固体
EUDRAGIT L 30D-55滑石柠檬酸三乙酯水     794.1g119.1g23.8g1456.7g     238.2g119.1g23.8g     30.050.010.0
在实施例B、C和D中，与实施例A不同的是，加入相应量的1N NaOH以中和EUDRAGIT L 30D-55的4.4％、15％或30％的羧基。
在喷涂之后，在干燥架上40℃下将颗粒干燥2小时。
根据USP 28<711>桨式法(＝装置2)的茶碱丸粒的释放试验
根据USP 28<711>桨式法(＝装置2)在100转每秒下测试经包衣的茶碱颗粒。
随后，类似于USP 28在恒定的pH值下使用以下缓冲组合物(表1)测试活性物质释放。在30分钟后用光度计测量活性物质释放(参见表2)。
表1
    pH2     pH3     pH4     pH5     pH6
H3PO4 0.1MNaClKH2PO4K2HPO4水加至     2210g42.5g5g10g5000ml     680g42.5g5g10g5000ml     553g42.5g5g10g5000ml     509g42.5g5g10g5000ml     332g42.5g5g10g5000ml
实施例A：不根据本发明。实施例A用于对比根据本发明的实施例B、C和D。
EUDRAGITL 30D-55：特定溶解pH值＝pH5.5
表2
    实施例     A对比     B根据本发明     C根据本发明     D根据本发明
   EUDRAGITL 100-55(50重量％丙烯酸乙酯和50重量％甲基丙烯酸的共聚物)：特定溶解pH值＝pH5.5
    中和度[％]     0     4.4     15     30
    pH值                         30分钟后的活性物质释放[％]
    2.0     0     0     0     6
    3.0     0     0     5     35
    4.0     0     3     35     95
    5.0     0     33     70     99
    6.0     98     100     98     97

Claims (16)

1.部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物用于制备具有含活性物质的核的药物剂型的应用，所述共聚物由25-95重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和5-75重量％具有阴离子基团、其中所含有的阴离子基团的至少4％被碱中和的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成，所述药物剂型经所述部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣并且在30分钟内于这样的pH值下释放所含有的活性物质的至少30％：在该pH值下活性物质充分溶解且稳定，并且在该pH值下经未中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣的相应药物剂型将在30分钟内释放所含有的活性物质的10％以下。
2.如权利要求1中所述的应用，其特征在于，用于部分中和的碱具有至多150的分子量。
3.如权利要求1或2中所述的应用，其特征在于，NaOH、KOH或氨用于部分中和。
4.如权利要求1或3中所述的应用，其特征在于，部分中和程度为4-10％。
5.如权利要求4中所述的应用，其特征在于，在其下所含有的活性物质的至少30％在30分钟内释放并且在其下活性物质充分溶解且稳定，以及在其下经未中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣的相应药物剂型将在30分钟内释放所含有的活性物质的10％以下的pH值在未部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物在肠液或人造肠液中开始释放特定活性物质的pH值以下约0.5-1.5pH单位。
6.如权利要求1或3中所述的应用，其特征在于，部分中和程度为10％以上至20％。
7.如权利要求6中所述的应用，其特征在于，在其下所含有的活性物质的至少30％在30分钟内释放并且在其下活性物质充分溶解且稳定，以及在其下经未中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣的相应药物剂型将在30分钟内释放所含有的活性物质的10％以下的pH值在未部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物在肠液或人造肠液中开始释放特定活性物质的pH值以下约1.5-2.5pH单位。
8.如权利要求1或3中所述的应用，其特征在于，部分中和程度为20％以上至40％。
9.如权利要求8中所述的应用，其特征在于，在其下所含有的活性物质的至少30％在30分钟内释放并且在其下活性物质充分溶解且稳定，以及在其下经未中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣的相应药物剂型将在30分钟内释放所含有的活性物质的10％以下的pH值在未部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物在肠液或人造肠液中开始释放特定活性物质的pH值以下约2.5-3.5pH单位。
10.如权利要求1-9的一项或多项中所述的应用，其特征在于，该阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物由40-60重量％甲基丙烯酸和60-40重量％甲基丙烯酸甲酯或者60-40重量％丙烯酸乙酯的自由基聚合单元组成。
11.如权利要求1-10的一项或多项中所述的应用，其特征在于，该阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物以具有10-50％固含量的含水分散液的形式使用。
12.如权利要求1-11的一项或多项中所述的应用，其特征在于，该包衣包含至多50重量％的另外的成膜聚合物，该成膜聚合物不含或者仅仅含有不显著数量的离子性侧基。
13.如权利要求12中所述的应用，其特征在于，作为不含或仅仅含有不显著数量的离子性侧基的另外的成膜聚合物是：甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物(EUDRAGITNE30D)、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(KollicoatIR)、聚乙酸乙烯酯(PVAc，KollicoatSR)、羟乙基纤维素(HEC，Klucel)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC，Pharmacoat、Methocel、Sepifilm、Viscontran、Opadry)、羟甲基乙基纤维素(HEMC)、乙基纤维素(EC，Ethocel、Aquacoat、Surelease)、甲基纤维素(MC，Viscontran、Tylopur、Methocel)、纤维素酯或者所述聚合物的混合物。
14.如权利要求1-13的一项或多项中所述的应用，其特征在于，质子泵阻断剂特别是奥美拉唑、朗挫拉唑、泮托拉唑、雷呗拉唑、吡帕拉唑、埃索姆拉唑、替那拉唑、阿纳托唑、阿立哌唑、达普瑞拉唑、羟基奥美拉唑、来明拉唑和帕罗西汀，吲哚洛尔，瑞波西汀，抗生素特别是5-氨基水杨酸、柳氮磺吡啶布地奈德、那他霉素、前谷美辛柳氮磺吡啶、呋喃妥因、去羟肌苷，非甾族抗风湿药特别是乙酰基水杨酸、阿西美辛、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、酮洛芬、右酮洛芬、吲哚美辛、噻洛芬酸，以及降脂剂特别是普伐他汀，抗惊厥药物特别是丙戊酸或抗高血压药物，例如雷米普利及其盐，用作为活性物质。
15.如权利要求1-14的一项或多项中所述的应用，其特征在于，作为活性物质使用质子泵阻断剂，并且作为包衣使用由40-60重量％甲基丙烯酸和60-40重量％丙烯酸乙酯的自由基聚合单元构成的部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物。
16.如权利要求1-14的一项或多项中所述的应用，其特征在于，作为活性物质使用乙酰基水杨酸，并且作为包衣使用由40-60重量％甲基丙烯酸和60-40重量％丙烯酸乙酯的自由基聚合单元构成的20％以上至40％部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物。
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