KR20240093504A

KR20240093504A - 박테리아 및 미생물 세포외 소포를 함유하는 고체 투여 형태

Info

Publication number: KR20240093504A
Application number: KR1020247013682A
Authority: KR
Inventors: 사이드 알타프; 마크 보드머; 조나단 정; 조셉 슐츠
Original assignee: 에벨로 바이오사이언시즈, 인크.
Priority date: 2021-09-24
Filing date: 2022-09-22
Publication date: 2024-06-24

Abstract

박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV: microbial extracellular vesicle)를 포함하는 약제를 포함하는 장용-코팅된 고체 투여 형태(enterically-coated solid dosage form)가 제공된다. 이러한 고체 투여 형태를 사용하는 치료 방법이 또한 제공된다.

Description

박테리아 및 미생물 세포외 소포를 함유하는 고체 투여 형태

관련 출원의 교차 참조

본 출원은 2021년 9월 24일에 출원된 미국 임시 출원 63/248,181호, 2022년 3월 23일에 출원된 미국 임시 출원 63/322,925호, 및 2022년 7월 27일에 출원된 미국 임시 출원 63/369,580호에 대해 우선권을 주장하며, 각각의 개시내용은 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.

경구 투여를 위한 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV: microbial extracellular vesicle)를 함유하는 고체 투여 형태(solid dosage form)가 치료 용도로 개발되고 있다. 이러한 고체 투여 형태는 고체 투여 형태의 위장 온전성(gastric integrity)을 유지시키기 위해, 즉, 위에서 박테리아 및/또는 mEV를 방출로부터 보호하기 위해 장용 코팅(enteric coat)될 수 있다. 고체 투여 형태의 위 배출(gastric emptying) 후, 장용 코팅은 이로부터 박테리아 및/또는 mEV의 방출을 가능하게 한다. 방출은 위장관 내 더 높은 곳 또는 더 낮은 곳에서 발생할 수 있고, 방출 부위는 고체 투여 형태의 박테리아 및/또는 mEV의 치료 효능에 영향을 미칠 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 소정의 장용 코팅의 경우, 장용 코팅의 코팅 수준(본원에서 두께 또는 코팅 두께로도 지칭됨)은 고체 투여 형태로부터 박테리아 및/또는 mEV의 방출 부위(예를 들어 방출 시작)에 영향을 미친다. 예를 들어, 약 11 mg/cm2의 장용 코트를 갖는 캡슐은 이의 위장 온전성을 유지시키고, 위 배출로부터 방출 시작까지 약 75분의 중위 시간(median time)을 가지며; 동일한 중합체이지만 약 3 mg/cm2의 장용 코트를 갖는 캡슐은 이의 위장 온전성을 유지시키고, 위 배출로부터 방출 시작까지 약 30분의 중위 시간을 갖는다. 그러므로, 코팅 수준은 장에서 방출 시간, 따라서 부위에 영향을 미친다.

특정한 양태에서, 고체 투여 형태의 약제가 본원에 제공되며, 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함한다. 특정한 실시형태에서, 이러한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제 및 미니정제를 포함한다. 캡슐, 정제 또는 미니정제는 1개의 장용 코팅층 또는 2개의 장용 코팅층(예를 들어 내부 장용 코팅 및 외부 장용 코팅)으로 코팅된다. 일부 실시형태에서, 캡슐, 정제 또는 미니정제는 하나의 층의 장용 코팅으로 코팅된다. 일부 실시형태에서, (1개의 장용 코팅층으로 또는 2개의 장용 코팅층으로) 장용-코팅된 미니정제는 캡슐 내로 로딩될 수 있다. 예를 들어, 고체 투여 형태 상에서 장용 코팅의 코팅 수준은 위에서 약제를 방출로부터 보호하도록 설계된다(즉, 장용 코팅은 위장 온전성을 유지시킴). 고체 투여 형태가 위를 빠져나간 후(즉, 위 배출 후), 장용 코트의 코팅 수준은 고체 투여 형태로부터 약제의 방출(예를 들어 방출 시작) 시간, 예를 들어 위 배출 후 방출(예를 들어 방출 시작) 시간에 영향을 미친다. 예를 들어, 장용 코팅의 코팅 수준은 소장, 예컨대 공장 또는 회장에서 고체 투여 형태로부터 약제를 방출하도록 설계된다. 약제의 방출은 본원에 기재된 바와 같이(예를 들어 본원에 제공된 바와 같이 신티그래피(scintigraphy) 연구 및/또는 시험관내 용해 연구(예컨대 USP(미국 약전) 용해 매개변수, 예컨대 USP <701>, 또는 유럽 약전 용해 매개변수)에 의해 결정되는 바와 같이) 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 그 안에 함유된 약제를 소장에서 방출한다. 일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 그 안에 함유된 약제를 십이지장을 지나서, 예를 들어 담관 접합부의 다운스트림에서 방출한다. 일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 그 안에 함유된 약제를 공장에서 방출한다. 일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 그 안에 함유된 약제를 회장에서 방출한다. 일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 그 안에 함유된 약제를 대장에서 방출한다. 일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 그 안에 함유된 약제를 결장에서 방출한다.

일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태당 약 1 mg/cm² 내지 약 6 mg/cm²(예를 들어 캡슐당(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 5 mg 내지 약 31 mg))의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 캡슐)당 약 1 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 5 mg); 약 1.7 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 9 mg); 약 2.7 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 14 mg); 약 3.7 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 19 mg); 약 4.8 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 25 mg); 또는 약 6 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 31 mg)의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 캡슐)당 약 1 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 캡슐)당 약 1.7 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 캡슐)당 약 2.7 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 캡슐)당 약 3.7 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 캡슐)당 약 4.8 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 캡슐)당 약 6 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Eudragit L 공중합체, 예컨대 Eudragit L 30 D-55를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Kollicoat MAE 100P를 포함한다. 본원에 제공된 바와 같이, 고체 투여 형태당 약 1 mg/cm² 내지 약 6 mg/cm²(예를 들어 캡슐당(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 5 mg 내지 약 31 mg))의 코팅 수준에 있는 장용 코팅은 소장에서 고체 투여 형태로부터 약제의 방출을 초래한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅 수준은 십이지장을 지나서, 예를 들어 담관 접합부의 다운스트림에서 고체 투여 형태로부터 약제의 방출을 초래한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅 수준은 공장에서 고체 투여 형태로부터 약제의 방출을 초래한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅 수준은 회장에서 고체 투여 형태로부터 약제의 방출을 초래한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅 수준은 회장보다는 공장에서 고체 투여 형태로부터 약제의 방출을 초래한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅 수준은 위 배출로부터 고체 투여 형태로부터의 약제의 방출 시작까지 약 50분 미만의 중위 시간을 초래한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅 수준은 위 배출로부터 고체 투여 형태로부터의 약제의 방출 시작까지 약 15분 내지 약 50분의 중위 시간을 초래한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅 수준은 위 배출로부터 고체 투여 형태로부터의 약제의 방출 시작까지 약 20분 내지 약 40분의 평균 시간을 초래한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅 수준은 위 배출로부터 고체 투여 형태로부터의 약제의 방출 시작까지 약 15분 내지 약 35분의 중위 시간을 초래한다. 일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 공복 상태의 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 식후 상태의 대상체에게 투여된다. 본원에 사용된, 밀리그램(mg) 양의 코팅 수준에 대한 언급은 코팅의 결과 고체 투여 형태 상에서의 밀리그램 중량 획득(weight gain)을 지칭한다. 예를 들어, 크기 0 캡슐 상에서 14 mg의 코팅 수준은 코팅 적용 시 캡슐 중량이 14 mg만큼 증가함을 나타낸다.

일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태당(예를 들어 정제당) 약 5.5 mg/cm² 내지 약 17.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태당 약 8.5 mg/cm² 내지 약 14.5 mg/cm²(예를 들어 정제당(예를 들어 17 mm 정제당 약 33.6 mg 내지 약 57.3 mg))의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 8.5 mg/cm²(예를 들어 17 mm 정제당 약 33.6 mg); 약 11.5 mg/cm²(예를 들어 17 mm 정제당 약 45.7 mg); 또는 약 14.5 mg/cm²(예를 들어 17 mm 정제당 약 57.3 mg)의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 5.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 8.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 11.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 14.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 17.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Eudragit L 공중합체, 예컨대 Eudragit L 30 D-55를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Kollicoat MAE 100P를 포함한다. 본원에 제공된 바와 같이, 고체 투여 형태당 약 5.5 mg/cm² 내지 약 17.5 mg/cm²(예를 들어 정제당)의 코팅 수준에 있는 장용 코팅은 소장에서 고체 투여 형태로부터 약제의 방출을 초래한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅 수준은 십이지장을 지나서, 예를 들어 담관 접합부의 다운스트림에서 고체 투여 형태로부터 약제의 방출을 초래한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅 수준은 공장에서 고체 투여 형태로부터 약제의 방출을 초래한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅 수준은 회장에서 고체 투여 형태로부터 약제의 방출을 초래한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅 수준은 회장보다는 공장에서 고체 투여 형태로부터 약제의 방출을 초래한다.

일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 캡슐)당 약 11.8 mg/cm² 내지 약 20.3 mg/cm²(예를 들어 캡슐당(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 61 mg 내지 약 105 mg)); 약 12.6 mg/cm² 내지 약 20.3 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 65 mg 내지 약 105 mg); 또는 약 12.6 mg/cm² 내지 약 13.5 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 65 mg 내지 약 70 mg)의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 캡슐)당 약 12.6 mg/cm²; 약 13.5 mg/cm²; 약 17.2 mg/cm²; 약 20.3 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Eudragit L 공중합체, 예컨대 Eudragit L 30 D-55를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Kollicoat MAE 100P를 포함한다. 본원에 제공된 바와 같이, 약 11.8 mg/cm² 내지 약 20.3 mg/cm²(예를 들어 캡슐당(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 61 mg 내지 약 105 mg))의 코팅 수준에 있는 장용 코팅은 대장에서 고체 투여 형태로부터 약제의 방출을 초래한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅 수준은 결장에서 고체 투여 형태로부터 약제의 방출을 초래한다.

일부 실시형태에서, 장용 코팅은 2개의 공중합체(예를 들어 제1 공중합체 및 제2 공중합체)의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 2개 공중합체의 조합은 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체(1:1)와 폴리(메틸 아크릴레이트-코-메틸 메트아크릴레이트-코-메타크릴산) 공중합체의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 2개 공중합체의 조합은 Eudragit L 공중합체와 Eudragit FS 공중합체의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 2개 공중합체의 조합은 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체(1:1)(예컨대 Eudragit L 공중합체, 예컨대 Eudragit L 30 D-55)와 폴리(메틸 아크릴레이트-코-메틸 메트아크릴레이트-코-메타크릴산) 공중합체(예컨대 Eudragit FS 공중합체, 예컨대 Eudragit FS 30 D)의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 공중합체 : 제2 공중합체의 비는 약 100%:0% 내지 약 0%:100%이다. 일부 실시형태에서, 제1 공중합체 : 제2 공중합체의 비는 약 75%:25% 내지 약 25%:75%이다. 일부 실시형태에서, 제1 공중합체 : 제2 공중합체의 비는 약 100%:0; 약 75%:25%; 약 50%:50%; 약 25%:75%; 약 17.5%:82.5%; 또는 약 0:100%이다. 일부 실시형태에서, 제1 공중합체는 Eudragit L 공중합체, 예컨대 Eudragit L 30 D-55를 포함하고, 제2 공중합체는 Eudragit FS 공중합체, 예컨대 Eudragit FS 30 D를 포함한다.

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 캡슐을 포함하고, 캡슐은 밴딩된다(band). 일부 실시형태에서, 캡슐은 HPMC-기초 밴딩 용액으로 밴딩된다.

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태(예컨대 정제 또는 미니정제)는 고체 투여 형태(즉, 정제 또는 미니정제와 같은 고체 투여 형태의 표면)와 장용 코팅 사이에 비기능성 하위코트(예컨대 비장용 하위코트)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 필름 코팅이다. 일부 실시형태에서, 필름 코팅은 중합체, 가소제, 용매 및/또는 착색제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)-기초 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 폴리비닐 알코올(PVA)-기초 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 폴리비닐 알코올, 티타늄 디옥사이드, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 3350 및 레시틴(대두)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 폴리비닐 알코올, 코팅제, 티타늄 디옥사이드, 착색제, 마크로골 3350, 가소제, 탈크 및 윤활제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry 하위코트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry®, Opadry® II, Opadry® AMB, Opadry® fx, Opadry® ns-g, Opadry® NS 또는 Opadry® tm을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry II를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry II를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry II 화이트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 약 8.5 mg/cm²(예를 들어 17 mm 정제 상에 약 30 내지 35 mg)의 코팅 수준으로 적용된다.

개시내용의 양태는 부분적으로, 특정한 코팅 수준을 포함하는 고체 투여 형태의 약제가 다른 고체 투여 형태의 약제와 비교하여(예를 들어 장용 코팅을 포함하지 않는 형태, 예를 들어 비(non)장용 코팅된 정제 또는 비장용 코팅된 미니정제 또는 바이오매스나 분말의 현탁액으로 투여되는 동일한 용량의 약제와 비교하여, 또는 동일하지만 더 무거운 코팅 수준을 포함하는 고체 투여 형태(예컨대 캡슐)와 비교하여) (예컨대 소장에서 치료 효과를 유도하는 약제(예컨대 박테리아 및/또는 mEV)의 경우) 치료적 효능 및/또는 생리학적 효과의 증가를 제공한다는 발견에 기초한다. 고체 투여 형태는 다른 투여 형태보다 (예를 들어 장용 코팅을 포함하지 않는 형태, 예를 들어 비장용 코팅된 정제 또는 비장용 코팅된 미니정제 또는 바이오매스나 분말의 현탁액으로 투여되는 동일한 용량의 약제와 비교하여, 또는 동일하지만 더 무거운 코팅 수준을 포함하는 고체 투여 형태(예컨대 캡슐)와 비교하여) 더 낮은 용량(예를 들어 용량의 1/10 이하)을 함유하지만 비슷한 치료적 효능 및/또는 생리학적 효과를 초래하도록 제형화될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태는 대안적으로, 다른 투여 형태와 (예를 들어 장용 코팅을 포함하지 않는 형태, 예를 들어 비장용 코팅된 정제 또는 비장용 코팅된 미니정제 또는 바이오매스나 분말의 현탁액으로 투여되는 동일한 용량의 약제와 비교하여, 또는 동일하지만 더 무거운 코팅 수준을 포함하는 고체 투여 형태(예컨대 캡슐)와 비교하여) 동일한 용량의 약제를 함유하지만 더 큰 치료적 효능 및/또는 생리학적 효과(예를 들어 10배 이상의 치료적 효능 또는 생리학적 효과)를 초래하도록 제형화될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 고체 투여 형태의 약제는 그 안에 함유된 약제의 방출을 소장에서 제공할 수 있다. 고체 투여 형태는 소장의 특정 위치에서 약제의 방출을 가능하게 하도록 제조될 수 있다. 소정 내 특정 위치에서 약제의 방출은 약제가 이들 특정 위치에 위치한 세포(예를 들어 상피 세포 및/또는 면역 세포)를 표적화하고 이에 영향을 미치게 하며, 예를 들어 위장관에서 국소 효과를 야기하고/하거나 전신 효과(예를 들어 위장관 밖에서의 효과)를 야기할 수 있다.

특정한 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 고체 투여 형태의 약제는 소장에서 면역 세포 및/또는 상피 세포에 작용하여 전신 효과(예를 들어 위장관 밖에서의 효과)를 야기할 수 있고/있거나 위장관에서 국소 효과를 야기할 수 있는 여러 가지 약제를 전달하는 데 사용될 수 있다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아 기원(예를 들어 선택된 균주 또는 이의 구성요소의 혼합물, 예컨대 선택된 균주의 혼합물의 미생물 세포외 소포(mEV))에서 유래될 수 있다. 약제는 박테리아 기원(예를 들어 단일의 선택된 균주 및/또는 이의 구성요소, 예컨대 해당 단일의 선택된 균주의 미생물 세포외 소포(mEV))에서 유래될 수 있다.

본원에 기재된 바와 같이, 향상된 치료 효과는 동일하지만 더 무거운 코팅 수준을 포함하는 고체 투여 형태(예컨대 캡슐)로 투여되는 동일한 용량의 약제와 비교하여 특정한 코팅 수준에서 1개의 장용 코팅층을 함유하는 특정한 고체 투여 형태의 약제에서 나타났다.

일부 실시형태에서, 소정의 용량의 약제에서, 소정의 용량의 약제의 경우, 약제가 본원에 기재된 고체 투여 형태로 제조될 때 (예를 들어 동일하지만 더 무거운 코팅 수준을 포함하는 고체 투여 형태(예컨대 캡슐)와 비교하여) 더 양호한 효능을 위해 표적 연계(engagement)(예를 들어 소장에서)가 증가될 수 있도록 표적 연계(예를 들어 소장에서)가 증가될 수 있다.

일부 양태에서, 개시내용은 약제(예를 들어 이의 치료적 유효량)를 포함하는 고체 투여 형태(예를 들어 경구 투여용)(예를 들어 치료 용도용)를 제공하며, 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하고, 고체 투여 형태는 장용 코팅된다(예를 들어 장용 코팅을 포함함; 예를 들어 장용 코팅으로 코팅됨).

일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태당 약 1 mg/cm² 내지 약 6 mg/cm²(예를 들어 캡슐당(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 5 mg 내지 약 31 mg))의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 캡슐)당 약 1 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 5 mg); 약 1.7 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 9 mg); 약 2.7 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 14 mg); 약 3.7 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 19 mg); 약 4.8 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 25 mg); 또는 약 6 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 31 mg)의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 캡슐)당 약 1 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 캡슐)당 약 1.7 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 캡슐)당 약 2.7 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 캡슐)당 약 3.7 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 캡슐)당 약 4.8 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 캡슐)당 약 6 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Eudragit L 공중합체, 예컨대 Eudragit L 30 D-55를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Kollicoat MAE 100P를 포함한다.

일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태당(예를 들어 정제당) 약 5.5 mg/cm² 내지 약 17.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태당 약 8.5 mg/cm² 내지 약 14.5 mg/cm²(예를 들어 정제당(예를 들어 17 mm 정제당 약 33.6 mg 내지 약 57.3 mg))의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 8.5 mg/cm²(예를 들어 17 mm 정제당 약 33.6 mg); 약 11.5 mg/cm²(예를 들어 17 mm 정제당 약 45.7 mg); 또는 약 14.5 mg/cm²(예를 들어 17 mm 정제당 약 57.3 mg)의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 5.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 8.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 11.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 14.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 17.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Eudragit L 공중합체, 예컨대 Eudragit L 30 D-55를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Kollicoat MAE 100P를 포함한다.

일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 캡슐)당 약 11.8 mg/cm² 내지 약 20.3 mg/cm²(예를 들어 캡슐당(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 61 mg 내지 약 105 mg)); 약 12.6 mg/cm² 내지 약 20.3 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 65 mg 내지 약 105 mg); 또는 약 12.6 mg/cm² 내지 약 13.5 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 65 mg 내지 약 70 mg)의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 캡슐)당 약 12.6 mg/cm²; 약 13.5 mg/cm²; 약 17.2 mg/cm²; 약 20.3 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Eudragit L 공중합체, 예컨대 Eudragit L 30 D-55를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Kollicoat MAE 100P를 포함한다.

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 예를 들어 장용 코팅(예를 들어 하나의 장용 코팅) 하에 하위코트를 포함한다. 하위코트는 예를 들어 약제의 외양을 시각적으로 가리는 데 사용될 수 있다.

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 캡슐을 포함하고, 캡슐은 밴딩된다. 일부 실시형태에서, 캡슐은 HPMC-기초 밴딩 용액으로 밴딩된다.

특정한 실시형태에서, 고체 투여 형태는 캡슐을 포함한다. 일부 실시형태에서, 캡슐은 크기 00, 크기 0, 크기 1, 크기 2, 크기 3, 크기 4 또는 크기 5 캡슐이다. 일부 실시형태에서, 캡슐(예를 들어 장용 코팅된 캡슐)은 크기 0 캡슐이다.

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 정제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 정제(예를 들어 장용 코팅된 정제)는 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 10 mm, 11 mm, 12 mm, 13 mm, 14 mm, 15 mm, 16 mm, 17 mm 또는 18 mm 정제이다. 일부 실시형태에서, 정제(예를 들어 장용 코팅된 정제)는 17 mm 정제이다.

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 미니정제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 미니정제(예를 들어 장용 코팅된 미니정제)는 1 mm 미니정제, 1.5 mm 미니정제, 2 mm 미니정제, 3 mm 미니정제 또는 4 mm 미니정제이다. 일부 실시형태에서, 복수의 장용 코팅된 미니정제는 캡슐에 함유된다(예를 들어 크기 0 캡슐은 약 31 내지 약 35개(예를 들어 33개)의 미니정제를 함유할 수 있으며, 미니정제는 3 mm 크기임). 일부 실시형태에서, 캡슐은 크기 00, 크기 0, 크기 1, 크기 2, 크기 3, 크기 4 또는 크기 5 캡슐이다. 일부 실시형태에서, 캡슐은 HPMC(하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스) 또는 젤라틴을 포함한다.

일부 실시형태에서, 장용 코팅은 하나의 장용 코팅을 포함한다.

일부 실시형태에서, 장용 코팅은 내부 장용 코팅 및 외부 장용 코팅을 포함하고, 내부 장용 코팅과 외부 장용 코팅은 동일하지 않다(예를 들어 내부 장용 코팅과 외부 장용 코팅은 동일한 구성요소를 동일한 양으로 함유하지 않음).

일부 실시형태에서, 장용 코팅(예를 들어 하나의 장용 코팅 또는 내부 장용 코팅 및/또는 외부 장용 코팅)은 폴리메트아크릴레이트-기초 공중합체를 포함한다.

일부 실시형태에서, 장용 코팅(예를 들어 하나의 장용 코팅 또는 내부 장용 코팅 및/또는 외부 장용 코팅)은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함한다.

일부 실시형태에서, 하나의 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)(예컨대 Kollicoat MAE 100P)를 포함한다.

일부 실시형태에서, 하나의 장용 코팅은 Eudragit 공중합체, 예를 들어 Eudragit L(예를 들어 Eudragit L 100-55; Eudragit L 30 D-55), Eudragit S, Eudragit RL, Eudragit RS, Eudragit E 또는 Eudragit FS(예를 들어 Eudragit FS 30 D)를 포함한다.

일부 실시형태에서, 하나의 장용 코팅은 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체(1:1), 예컨대 Eudragit L 30 D-55를 포함한다.

일부 실시형태에서, 장용 코팅(예를 들어 하나의 장용 코팅 또는 내부 장용 코팅 및/또는 외부 장용 코팅)은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 폴리(비닐 아세테이트 프탈레이트)(PVAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 지방산, 왁스, 셸락(알류라이트산의 에스테르), 플라스틱, 식물 섬유, 제인, 아쿠아-제인(알코올 무함유 수성 제인 제형), 아밀로스 전분, 전분 유도체, 덱스트린, 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트), 메틸 메트아크릴레이트-메타크릴산 공중합체 또는 소듐 알기네이트를 포함한다.

일부 실시형태에서, 장용 코팅(예를 들어 하나의 장용 코팅 또는 내부 장용 코팅 및/또는 외부 장용 코팅)은 음이온성 중합체성 물질을 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아 및 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제는 예를 들어 고체 투여 형태가 경구 투여될 때 위징관 밖에서 하나 이상의 유익한 면역 효과를 갖는다.

일부 실시형태에서, 약제는 예를 들어 고체 투여 형태가 경구 투여될 때 대상체에서 위장관의 밖에서(예를 들어 소장 밖에서) 면역 효과를 조절한다.

일부 실시형태에서, 약제는 예를 들어 고체 투여 형태가 경구 투여될 때 전신 효과(예를 들어 위장관 밖에서 효과)를 야기한다.

일부 실시형태에서, 약제는 예를 들어 고체 투여 형태가 경구 투여될 때 소장에서 면역 세포 및/또는 상피 세포에 작용하며, 예를 들어 전신 효과(예를 들어 위장관 밖에서 효과)를 야기한다.

일부 실시형태에서, 약제는 단리된 박테리아(예를 들어 하나 이상의 균주의 박테리아(예를 들어 관심 박테리아)(예를 들어 이의 치료적 유효량))를 포함한다. 예를 들어, 적어도 50%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99% 함량의 약제는 단리된 박테리아(예를 들어 관심 박테리아)이다.

일부 실시형태에서, 약제는 감마 조사되거나, UV 조사되거나, 열 불활성화되거나, 산 처리되거나, 산소 살포된 박테리아를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제는 생(live) 박테리아를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제는 사멸된 박테리아를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제는 비복제성 박테리아를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제는 하나의 균주의 박테리아로부터의 박테리아를 포함한다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 동결건조된다(예를 들어 동결건조된 생성물은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함함)(예를 들어 분말 형태).

일부 실시형태에서, 박테리아는 감마 조사된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 UV 조사된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 열 불활성화된다(예를 들어 50℃에서 2시간 동안 또는 90℃에서 2시간 동안).

일부 실시형태에서, 박테리아는 산 처리된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 산소 살포된다(예를 들어 0.1 vvm에서 2시간 동안).

일부 실시형태에서, 박테리아는 그람 양성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 그람 음성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 호기성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 혐기성 박테리아이다. 일부 실시형태에서, 혐기성 박테리아는 절대혐기성 미생물(obligate anaerobe)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 혐기성 박테리아는 조건혐기성 미생물(facultative anaerobe)을 포함한다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 호산성(acidophile) 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 호알칼리성(alkaliphile) 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 호중성(neutralophile) 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 선호성(fastidious) 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 비선호성(nonfastidious) 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 표 1, 표 2, 표 3 또는 표 4에 나열된 분류군(taxonomic group)(예를 들어 강(class), 목(order), 과(family), 속(genus), 종(species) 또는 균주)에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 표 1, 표 2, 표 3 또는 표 4에 나열된 박테리아 균주이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 표 J에 나열된 분류군(예를 들어 강, 목, 과, 속, 종 또는 균주)에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 표 J에 나열된 박테리아 균주이다.

일부 실시형태에서, 그람 음성 박테리아는 네가티비쿠테스 강에 속한다.

일부 실시형태에서, 그람 음성 박테리아는 베일로넬라세애, 셀레노모나다세애, 액시다미노콕카세애 또는 스포로무사세애 과에 속한다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 메가스패라, 셀레노모나스, 프로피오노스포라 또는 액시다미노콕커스 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 메가스패라 종, 셀레노모나스 펠릭스, 액시다미노콕커스 소장, 또는 프로피오노스포라 종 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 락토콕커스, 프레보텔라, 피비도박테리움 또는 벨리오넬라 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 락토콕커스 락티스 크레모리스 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 프레보텔라 히스티콜라 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 피비도박테리움 아니말리스 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 벨리오넬라 파르불라 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 락토콕커스 락티스 크레모리스 박테리아이다. 일부 실시형태에서, 락토콕커스 락티스 크레모리스 박테리아는 락토콕커스 락티스 크레모리스 균주 A(ATCC 지정 번호 PTA-125368)의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 90%(또는 적어도 97%)의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 락토콕커스 박테리아는 락토콕커스 락티스 크레모리스 균주 A(ATCC 지정 번호 PTA-125368)의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 락토콕커스 박테리아는 락토콕커스 락티스 크레모리스 균주 A(ATCC 지정 번호 PTA-125368)이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 프레보텔라 박테리아이다. 일부 실시형태에서, 프레보텔라 박테리아는 프레보텔라 균주 B 50329(NRRL 기탁 번호 B 50329)의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 90%(또는 적어도 97%)의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 프레보텔라 박테리아는 프레보텔라 균주 B 50329(NRRL 기탁 번호 B 50329)의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 프레보텔라 박테리아는 프레보텔라 균주 B 50329(NRRL 기탁 번호 B 50329)이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 피비도박테리움 박테리아이다. 일부 실시형태에서, 피비도박테리움 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-125097로서 기탁된 피비도박테리움 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 90%(또는 적어도 97%)의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 피비도박테리움 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-125097로서 기탁된 피비도박테리움 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 피비도박테리움 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-125097로서 기탁된 피비도박테리움 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 벨리오넬라 박테리아이다. 일부 실시형태에서, 벨리오넬라스 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-125691로서 기탁된 벨리오넬라 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 90%(또는 적어도 97%)의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 벨리오넬라 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-125691로서 기탁된 벨리오넬라 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 벨리오넬라 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-125691로서 기탁된 벨리오넬라 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 루미노목커스 그나부스 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 루미노목커스 그나부스 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126695로서 기탁된 루미노목커스 그나부스 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 90%(또는 적어도 97%)의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 루미노목커스 그나부스 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126695로서 기탁된 루미노목커스 그나부스 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 루미노목커스 그나부스 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126695로서 기탁된 루미노목커스 그나부스 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 메가스패라 종 박테리아이다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 종 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126770으로서 기탁된 메가스패라 종 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 90%(또는 적어도 97%)의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 종 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126770으로서 기탁된 메가스패라 종 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 종 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126770으로서 기탁된 메가스패라 종 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 포우르니에렐라 마씰리엔시스 박테리아이다. 일부 실시형태에서, 포우르니에렐라 마씰리엔시스 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126696으로서 기탁된 포우르니에렐라 마씰리엔시스 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 90%(또는 적어도 97%)의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 포우르니에렐라 마씰리엔시스 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126696으로서 기탁된 포우르니에렐라 마씰리엔시스 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 포우르니에렐라 마씰리엔시스 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126696으로서 기탁된 포우르니에렐라 마씰리엔시스 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 해리플린티아 아세티스포라 박테리아이다. 일부 실시형태에서, 해리플린티아 아세티스포라 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126694로서 기탁된 해리플린티아 아세티스포라 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 90%(또는 적어도 97%)의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 해리플린티아 아세티스포라 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126694로서 기탁된 해리플린티아 아세티스포라 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 해리플린티아 아세티스포라 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126694로서 기탁된 해리플린티아 아세티스포라 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 액시다미노콕카세애, 알칼리게나세애, 악케르만시아세애, 박테리오다세애, 비피도박테리아세애, 부르크홀데리아세애, 카타박테리아세애, 클로스트리디아세애, 코리오박테리아세애, 엔테로박테리아세애, 엔테로콕카세애, 푸소박테리아세애, 라흐노스피라세애, 리스테라세애, 미코박테리아세애, 네이쎄리아세애, 오도리박테라세애, 오실로스피라세애, 펩토콕카세애, 펩토스트렙토콕카세애, 포르피로모나다세애, 프레보텔라세애, 프로피오니박테라세애, 리케넬라세애, 루미노콕카세애, 셀레노모나다세애, 스포로무사세애, 스트렙토콕카세애, 스트렙토미세타세애, 수테렐라세애, 시네르기스타세애 또는 베일로넬라세애 과에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 악케르만시아, 크리스텐세넬라, 블라우티아, 엔테로콕커스, 유박테리움, 로세부리아, 박테로이데스, 파라박테로이데스 또는 에리시펠라토클로스트리디움 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 블라우티아 하이드로게노트로피카, 블라우티아 스테르코리스, 블라우티아 웩슬에래, 유박테리움 패시움, 유박테리움 콘토르툼, 유박테리움 렉탈레, 엔테로콕커스 패칼리스, 엔테로콕커스 두란스, 엔테로콕커스 빌로룸, 엔테로콕커스 갈리나룸; 피비도박테리움 락티스, 피비도박테리움 비피디움, 피비도박테리움 롱굼, 피비도박테리움 아니말리스 또는 피비도박테리움 브레베 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 BCG(바실러스 칼메트-게랑), 파라박테로이데스, 블라우티아, 벨리오넬라, 락토바실러스 살리바리우스, 아가토바쿨룸, 루미노목커스 그나부스, 파라클로스트리디움 벤조엘리티쿰, 투리시박터 산구이누스, 부르크홀데리아, 클레브시엘라 쿠아시뉴모니애 아종 시밀뉴모니애, 클레브시엘라 옥시토카, 티쩨렐라 넥실리스, 또는 네이쎄리아 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 블라우티아 하이드로게노트로피카 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 블라우티아 스테르코리스 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 블라우티아 웩슬에래 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 엔테로콕커스 갈리나룸 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 엔테로콕커스 패시움 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 피비도박테리움 비피디움 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 피비도박테리움 브레베 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 피비도박테리움 롱굼 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 로세부리아 호미니스 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 박테로이데스 세타이오타오미크론 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 박테로이데스 코프로콜라 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 메가스페라 마씰리엔시스 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 유박테리움 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 파라박테로이데스 디스타소니스 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 락토바실러스 플란타룸 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 네가티비쿠테스 강의 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 베일로넬라세애 과에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 셀레노모나다세애 과에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 액시다미노콕카세애 과에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 스포로무사세애 과에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 메가스패라 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 셀레노모나스 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 프로피오노스포라 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 액시다미노콕커스 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 메가스패라 종 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 셀레노모나스 펠릭스 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 액시다미노콕커스 인테스티니 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 프로피오노스포라 종 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 클로스트리디아 강의 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 오스실로스프리라세애 과에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 패칼리박테리움 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 포우르니에렐라 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 해리플린티아 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 아가토바쿨룸 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 패칼리박테리움 프라우스닛지이(예를 들어 패칼리박테리움 프라우스닛지이 균주 A) 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 포우르니에렐라 마씰리엔시스(예를 들어 포우르니에렐라 마씰리엔시스 균주 A) 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 해리플린티아 아세티스포라(예를 들어 해리플린티아 아세티스포라 균주 A) 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 아가토바쿨룸 종(예를 들어 아가토바쿨룸 종 균주 A) 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 아가토바쿨룸 종의 균주이다. 일부 실시형태에서, 아가토바쿨룸 종 균주는 아가토바쿨룸 종 균주 A(ATCC 기탁 번호 PTA-125892)의 뉴클레오타이드 서열(예를 들어 게놈 서열, 16S 서열, CRISPR 서열)과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성(예를 들어 적어도 99.5%의 서열 동일성, 적어도 99.6%의 서열 동일성, 적어도 99.7%의 서열 동일성, 적어도 99.8%의 서열 동일성, 적어도 99.9%의 서열 동일성)을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 아가토바쿨룸 종 균주는 아가토바쿨룸 종 균주 A(ATCC 기탁 번호 PTA- 125892)이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 박테로이디아 강[박테로이도타 문]에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 박테로이달레스 목에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 포르피로모노아다세애 과에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 프레보텔라세애 과에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 박테로이디아 강에서 유래되며, 박테리아의 세포 외피 구조는 이배엽이다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 그람 음성 염색되는 박테로이디아 강에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 박테로이디아 강에서 유래되며, 박테리아는 이배엽이고, 박테리아는 그람 음성 염색된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 클로스트리디아 강[피르미쿠테스 문]에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 유박테리알레스 목에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 오스실리스피라세애 과에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 라흐노스피라세애 과에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 펩토스트렙토콕카세애 과에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 클로스트리디알레스 과 XIII/ 인세르태 세디스 41 과에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 클로스트리디아 강에서 유래되며, 박테리아의 세포 외피 구조는 단배엽이다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 그람 음성 염색되는 클로스트리디아 강에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 그람 양성 염색되는 클로스트리디아 강에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 클로스트리디아 강에서 유래되며, 박테리아의 세포 외피 구조는 단배엽이고, 박테리아는 그람 음성 염색된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 클로스트리디아 강에서 유래되며, 박테리아의 세포 외피 구조는 단배엽이고, 박테리아는 그람 양성 염색된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 네가티비쿠테스 강[피르미쿠테스 문]에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 베일로넬랄레스 목에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 베일로넬로세애 과에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 셀레노모나달레스 목에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 셀레노모나다세애 과에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 스포로무사세애 과에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 네가티비쿠테스 강에서 유래되며, 박테리아의 세포 외피 구조는 이배엽이다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 그람 음성 염색되는 네가티비쿠테스 강에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 네가티비쿠테스아 강에서 유래되며, 박테리아의 세포 외피 구조는 이배엽이고, 박테리아는 그람 음성 염색된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 시네르기스티아 강[문 시네르기스토타 문]에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 시네르기스탈레스 목에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 시네르기스타세애 과에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 시네르기스티아 강에서 유래되며, 박테리아의 세포 외피 구조는 이배엽이다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 그람 음성 염색되는 시네르기스티아 강에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 시네르기스티아 강에서 유래되며, 박테리아의 세포 외피 구조는 이배엽이고, 박테리아는 그람 음성 염색된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 대사산물을 생산하는 박테리아이며, 예를 들어 박테리아는 부티레이트, 이오신, 프로프리오네이트, 또는 트립토판 대사산물을 생산한다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 부티레이트를 생산한다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 블라우티아; 크리스텐셀라; 코프라콕커스; 유박테리움; 라흐노스페라세애; 메가스패라; 또는 로세부리아 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 이오신을 생산한다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 피비도박테리움; 락토바실러스; 또는 올세넬라 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 프로프리오네이트를 생산한다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 악케르만시아; 박테리오데스; 디알리스테르; 유박테리움; 메가스패라; 파라박테리오데스; 프레보텔라; 루미노목커스; 또는 벨리오넬라 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 트립토판 대사산물을 생산한다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 락토바실러스 또는 펩토스트렙토콕커스 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 히스톤 데아세틸라제 3(HDAC3)의 저해제를 생산하는 박테리아이다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 바리아트리쿠스 마씰리엔시스, 패칼리박테리움 프라우스닛지이, 메가스패라 마씰리엔시스 또는 로세부리아 인테스티날리스 종에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 알로이오콕커스; 바실러스; 카테니박테리움; 코리네박테리움; 쿠프리아비두스; 엔하이드로박터; 엑시구오박테리움; 패칼리박테리움; 게오바실러스; 메틸로박테리움; 마이크로콕커스; 모르가넬라; 프로테우스; 슈도모나스; 리조비움; 또는 스핑고모나스 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 쿠티박테리움 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 쿠티박테리움 아비둠 종에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 락토바실러스 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 락토바실러스 가쎄리 종에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 디소스모박터 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 디소스모박터 웰비오니스 종에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 레우코노스톡 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 악케르만시아; 바실러스; 블라우티아; 쿠프리아비두스; 엔하이드로박터; 패칼리박테리움; 락토바실러스; 락토콕커스; 마이크로콕커스; 모르가넬라; 프로피오니박테리움; 프로테우스; 리조비움; 또는 스트렙토콕커스 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 레우코노스톡 홀잡펠리이 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 악케르만시아 무시니필라; 쿠프리아비두스 메탈리두란스; 패칼리박테리움 프라우스닛지이; 락토바실러스 카세이; 락토바실러스 플란타룸; 락토바실러스 파라카세이; 락토바실러스 플란타룸; 락토바실러스 람노수스; 락토바실러스 사케이; 또는 스트렙토콕커스 피오게네스 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 락토바실러스 카세이; 락토바실러스 플란타룸; 락토바실러스 파라카세이; 락토바실러스 플란타룸; 락토바실러스 람노수스; 또는 락토바실러스 사케이 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 메가스패라 종 박테리아(예를 들어 기탁 번호 NCIMB 43385, NCIMB 43386 또는 NCIMB 43387을 갖는 균주에서 유래됨)이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아(예를 들어 기탁 번호 NCIMB 42787, NCIMB 43388 또는 NCIMB 43389를 갖는 균주에서 유래됨)이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아(예를 들어 기탁 번호 DSM 26228을 갖는 균주에서 유래됨)이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 바실러스 아밀로리쿠에파시엔스 박테리아(예를 들어 기탁 번호 NCIMB 43088, NCIMB 43087 또는 NCIMB 43086을 갖는 균주에서 유래됨)이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 라박테로이데스 디스타소니스 박테리아(예를 들어 기탁 번호 NCIMB 42382를 갖는 균주에서 유래됨)이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아(예를 들어 기탁 번호 NCIMB 43388 또는 NCIMB 43389를 갖는 균주에서 유래됨) 또는 이의 유도체이다. 예를 들어 WO 2020/120714호를 참조한다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 43388 또는 NCIMB 43389를 갖는 균주로부터의 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아의 뉴클레오타이드 서열(예를 들어 게놈 서열, 16S 서열 및/또는 CRISPR 서열)과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성(예를 들어 적어도 99.5%의 서열 동일성, 적어도 99.6%의 서열 동일성, 적어도 99.7%의 서열 동일성, 적어도 99.8%의 서열 동일성, 적어도 99.9%의 서열 동일성)을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 43388 또는 NCIMB 43389를 갖는 균주이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 42787 하에 기탁된 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아 균주 또는 이의 유도체이다. 예를 들어 WO 2018/229216호를 참조한다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 42787 하에 기탁된 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아 균주의 뉴클레오타이드 서열(예를 들어 게놈 서열, 16S 서열 및/또는 CRISPR 서열)과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성(예를 들어 적어도 99.5%의 서열 동일성, 적어도 99.6%의 서열 동일성, 적어도 99.7%의 서열 동일성, 적어도 99.8%의 서열 동일성, 적어도 99.9%의 서열 동일성)을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 42787 하에 기탁된 균주이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 43385, NCIMB 43386 또는 NCIMB 43387을 갖는 균주로부터의 메가스패라 아종 박테리아 또는 이의 유도체이다. 예를 들어 WO 2020/120714호를 참조한다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 종 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 43385, NCIMB 43386 또는 NCIMB 43387을 갖는 균주로부터의 메가스패라 종의 뉴클레오타이드 서열(예를 들어 게놈 서열, 16S 서열 및/또는 CRISPR 서열)과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성(예를 들어 적어도 99.5%의 서열 동일성, 적어도 99.6%의 서열 동일성, 적어도 99.7%의 서열 동일성, 적어도 99.8%의 서열 동일성, 적어도 99.9%의 서열 동일성)을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 종 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 43385, NCIMB 43386 또는 NCIMB 43387을 갖는 균주이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 42382 하에 기탁된 파라박테로이데스 디스타소니스 박테리아 또는 이의 유도체이다. 예를 들어 WO 2018/229216호를 참조한다. 일부 실시형태에서, 파라박테로이데스 디스타소니스 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 42382 하에 기탁된 파라박테로이데스 디스타소니스 박테리아의 뉴클레오타이드 서열(예를 들어 게놈 서열, 16S 서열 및/또는 CRISPR 서열)과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성(예를 들어 적어도 99.5%의 서열 동일성, 적어도 99.6%의 서열 동일성, 적어도 99.7%의 서열 동일성, 적어도 99.8%의 서열 동일성, 적어도 99.9%의 서열 동일성)을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 파라박테로이데스 디스타소니스 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 42382 하에 기탁된 균주이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 기탁 번호 DSM 26228 하에 기탁된 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아 또는 이의 유도체이다. 예를 들어 WO 2018/229216호를 참조한다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아는 기탁 번호 DSM 26228 하에 기탁된 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아의 뉴클레오타이드 서열(예를 들어 게놈 서열, 16S 서열 및/또는 CRISPR 서열)과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성(예를 들어 적어도 99.5%의 서열 동일성, 적어도 99.6%의 서열 동일성, 적어도 99.7%의 서열 동일성, 적어도 99.8%의 서열 동일성, 적어도 99.9%의 서열 동일성)을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아는 기탁 번호 DSM 26228 하에 기탁된 균주이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 바실러스 아밀로리쿠에파시엔스 박테리아(예를 들어 기탁 번호 NCIMB 43088, NCIMB 43087 또는 NCIMB 43086을 갖는 균주에서 유래됨) 또는 이의 유도체이다. 예를 들어 WO 2019/236806호를 참조한다. 일부 실시형태에서, 바실러스 아밀로리쿠에파시엔스 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 43088, NCIMB 43087 또는 NCIMB 43086을 갖는 균주로부터의 바실러스 아밀로리쿠에파시엔스 박테리아의 뉴클레오타이드 서열(예를 들어 게놈 서열, 16S 서열 및/또는 CRISPR 서열)과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성(예를 들어 적어도 99.5%의 서열 동일성, 적어도 99.6%의 서열 동일성, 적어도 99.7%의 서열 동일성, 적어도 99.8%의 서열 동일성, 적어도 99.9%의 서열 동일성)을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 바실러스 아밀로리쿠에파시엔스 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 43088, NCIMB 43087 또는 NCIMB 43086을 갖는 균주이다. 일부 실시형태에서, 바실러스 아밀로리쿠에파시엔스 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 43088을 갖는 균주이다.

일부 실시형태에서, 약제는 단리된 mEV(예를 들어 하나 이상의 균주의 박테리아(예를 들어 관심 박테리아)(예를 들어 이의 치료적 유효량))를 포함한다. 예를 들어, 적어도 50%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99% 함량의 약제는 박테리아(예를 들어 관심 박테리아)의 단리된 mEV이다.

일부 실시형태에서, 약제는 mEV를 포함하고, mEV는 분비형 mEV(smEV)를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제는 mEV를 포함하고, mEV는 가공형 mEV(pmEV)를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제는 pmEV를 포함하고, pmEV는 감마 조사되거나, UV 조사되거나, 열 불활성화되거나, 산 처리되거나, 산소 살포된 박테리아로부터 생산된다.

일부 실시형태에서, 약제는 pmEV를 포함하고, pmEV는 생 박테리아로부터 생산된다.

일부 실시형태에서, 약제는 pmEV를 포함하고, pmEV는 사멸된 박테리아로부터 생산된다.

일부 실시형태에서, 약제는 pmEV를 포함하고, pmEV는 비복제성 박테리아로부터 생산된다.

일부 실시형태에서, 약제는 mEV를 포함하고, mEV는 하나의 박테리아 균주에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 동결건조된다(예를 들어 동결건조된 생성물은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함함).

일부 실시형태에서, mEV는 감마 조사된다.

일부 실시형태에서, mEV는 UV 조사된다.

일부 실시형태에서, mEV는 열 불활성화된다(예를 들어 50℃에서 2시간 동안 또는 90℃에서 2시간 동안).

일부 실시형태에서, mEV는 산 처리된다.

일부 실시형태에서, mEV는 산소 살포된다(예를 들어 0.1 vvm에서 2시간 동안).

일부 실시형태에서, mEV는 그람 양성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 그람 음성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 호기성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 혐기성 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 혐기성 박테리아는 절대혐기성 미생물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 혐기성 박테리아는 조건혐기성 미생물을 포함한다.

일부 실시형태에서, mEV는 호산성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 호알칼리성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 호중성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 선호성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 비선호성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 표 1, 표 2, 표 3 또는 표 4에 나열된 분류군(예를 들어 강, 목, 과, 속, 종 또는 균주)의 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 표 1, 표 2, 표 3 또는 표 4에 나열된 박테리아 균주에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 표 J에 나열된 분류군(예를 들어 강, 목, 과, 속, 종 또는 균주)의 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 표 J에 나열된 박테리아 균주에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 메가스패라, 셀레노모나스, 프로피오노스포라 또는 액시다미노콕커스 속의 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 메가스패라 종, 셀레노모나스 펠릭스, 액시다미노콕커스 소장, 또는 프로피오노스포라 종 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 락토콕커스, 프레보텔라, 피비도박테리움 또는 벨리오넬라 속의 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 락토콕커스 락티스 크레모리스 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 프레보텔라 히스티콜라 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 피비도박테리움 아니말리스 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 벨리오넬라 파르불라 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 락토콕커스 락티스 크레모리스 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 락토콕커스 락티스 크레모리스 박테리아는 락토콕커스 락티스 크레모리스 균주 A(ATCC 지정 번호 PTA-125368)의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 90%(또는 적어도 97%)의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 락토콕커스 박테리아는 락토콕커스 락티스 크레모리스 균주 A(ATCC 지정 번호 PTA-125368)의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 락토콕커스 박테리아는 락토콕커스 락티스 크레모리스 균주 A(ATCC 지정 번호 PTA-125368)에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 프레보텔라 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 프레보텔라 박테리아는 프레보텔라 균주 B 50329(NRRL 기탁 번호 B 50329)의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 90%(또는 적어도 97%)의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 프레보텔라 박테리아는 프레보텔라 균주 B 50329(NRRL 기탁 번호 B 50329)의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 프레보텔라 박테리아는 프레보텔라 균주 B 50329(NRRL 기탁 번호 B 50329)에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 피비도박테리움 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 피비도박테리움 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-125097로서 기탁된 피비도박테리움 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 90%(또는 적어도 97%)의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 피비도박테리움 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-125097로서 기탁된 피비도박테리움 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 피비도박테리움 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-125097로서 기탁된 피비도박테리움 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 벨리오넬라 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 벨리오넬라스 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-125691로서 기탁된 벨리오넬라 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 90%(또는 적어도 97%)의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 벨리오넬라 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-125691로서 기탁된 벨리오넬라 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 벨리오넬라 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-125691로서 기탁된 벨리오넬라 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 루미노목커스 그나부스 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 루미노목커스 그나부스 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126695로서 기탁된 루미노목커스 그나부스 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 90%(또는 적어도 97%)의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 루미노목커스 그나부스 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126695로서 기탁된 루미노목커스 그나부스 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 루미노목커스 그나부스 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126695로서 기탁된 루미노목커스 그나부스 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 메가스패라 종 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 종 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126770으로서 기탁된 메가스패라 종 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 90%(또는 적어도 97%)의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 종 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126770으로서 기탁된 메가스패라 종 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 종 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126770으로서 기탁된 메가스패라 종 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 포우르니에렐라 마씰리엔시스 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 포우르니에렐라 마씰리엔시스 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126696으로서 기탁된 포우르니에렐라 마씰리엔시스 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 90%(또는 적어도 97%)의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 포우르니에렐라 마씰리엔시스 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126696으로서 기탁된 포우르니에렐라 마씰리엔시스 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 포우르니에렐라 마씰리엔시스 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126696으로서 기탁된 포우르니에렐라 마씰리엔시스 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 해리플린티아 아세티스포라 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 해리플린티아 아세티스포라 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126694로서 기탁된 해리플린티아 아세티스포라 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 90%(또는 적어도 97%)의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 해리플린티아 아세티스포라 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126694로서 기탁된 해리플린티아 아세티스포라 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 해리플린티아 아세티스포라 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126694로서 기탁된 해리플린티아 아세티스포라 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 액시다미노콕카세애, 알칼리게나세애, 악케르만시아세애, 박테리오다세애, 비피도박테리아세애, 부르크홀데리아세애, 카타박테리아세애, 클로스트리디아세애, 코리오박테리아세애, 엔테로박테리아세애, 엔테로콕카세애, 푸소박테리아세애, 라흐노스피라세애, 리스테라세애, 미코박테리아세애, 네이쎄리아세애, 오도리박테라세애, 오실로스피라세애, 펩토콕카세애, 펩토스트렙토콕카세애, 포르피로모나다세애, 프레보텔라세애, 프로피오니박테라세애, 리케넬라세애, 루미노콕카세애, 셀레노모나다세애, 스포로무사세애, 스트렙토콕카세애, 스트렙토미세타세애, 수테렐라세애, 시네르기스타세애 또는 베일로넬라세애 과의 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 악케르만시아, 크리스텐세넬라, 블라우티아, 엔테로콕커스, 유박테리움, 로세부리아, 박테로이데스, 파라박테로이데스 또는 에리시펠라토클로스트리디움 속의 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 블라우티아 하이드로게노트로피카, 블라우티아 스테르코리스, 블라우티아 웩슬에래, 유박테리움 패시움, 유박테리움 콘토르툼, 유박테리움 렉탈레, 엔테로콕커스 패칼리스, 엔테로콕커스 두란스, 엔테로콕커스 빌로룸, 엔테로콕커스 갈리나룸; 피비도박테리움 락티스, 피비도박테리움 비피디움, 피비도박테리움 롱굼, 피비도박테리움 아니말리스 또는 피비도박테리움 브레베 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 BCG(바실러스 칼메트-게랑), 파라박테로이데스, 블라우티아, 벨리오넬라, 락토바실러스 살리바리우스, 아가토바쿨룸, 루미노목커스 그나부스, 파라클로스트리디움 벤조엘리티쿰, 투리시박터 산구이누스, 부르크홀데리아, 클레브시엘라 쿠아시뉴모니애 아종 시밀뉴모니애, 클레브시엘라 옥시토카, 티쩨렐라 넥실리스, 또는 네이쎄리아 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 블라우티아 하이드로게노트로피카 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 블라우티아 스테르코리스 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 블라우티아 웩슬에래 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 엔테로콕커스 갈리나룸 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 엔테로콕커스 패시움 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 피비도박테리움 비피디움 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 피비도박테리움 브레베 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 피비도박테리움 롱굼 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 로세부리아 호미니스 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 박테로이데스 세타이오타오미크론 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 박테로이데스 코프로콜라 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 메가스페라 마씰리엔시스 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 유박테리움 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 파라박테로이데스 디스타소니스 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 락토바실러스 플란타룸 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 네가티비쿠테스 강의 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 베일로넬라세애 과의 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 셀레노모나다세애 과의 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 액시다미노콕카세애 과의 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 스포로무사세애 과의 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 메가스패라 속의 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 셀레노모나스 속의 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 프로피오노스포라 속의 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 액시다미노콕커스 속의 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 메가스패라 종 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 셀레노모나스 펠릭스 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 액시다미노콕커스 인테스티니 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 프로피오노스포라 종 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 클로스트리디아 강의 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 오스실로스프리라세애 과의 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 패칼리박테리움 속의 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 포우르니에렐라 속의 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 해리플린티아 속의 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 아가토바쿨룸 속의 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 패칼리박테리움 프라우스닛지이(예를 들어 패칼리박테리움 프라우스닛지이 균주 A) 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 포우르니에렐라 마씰리엔시스(예를 들어 포우르니에렐라 마씰리엔시스 균주 A) 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 해리플린티아 아세티스포라(예를 들어 해리플린티아 아세티스포라 균주 A) 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 아가토바쿨룸 종(예를 들어 아가토바쿨룸 종 균주 A) 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 아가토바쿨룸 종의 균주에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 아가토바쿨룸 종 균주는 아가토바쿨룸 종 균주 A(ATCC 기탁 번호 PTA-125892)의 뉴클레오타이드 서열(예를 들어 게놈 서열, 16S 서열, CRISPR 서열)과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성(예를 들어 적어도 99.5%의 서열 동일성, 적어도 99.6%의 서열 동일성, 적어도 99.7%의 서열 동일성, 적어도 99.8%의 서열 동일성, 적어도 99.9%의 서열 동일성)을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 아가토바쿨룸 종 균주는 아가토바쿨룸 종 균주 A(ATCC 기탁 번호 PTA- 125892)이다.

일부 실시형태에서, mEV는 박테로이디아 강[박테로이도타 문]의 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, mEV는 박테로이달레스 강의 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, mEV는 포르피로모노아다세애 과의 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, mEV는 프레보텔라세애 과의 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, mEV는 박테로이디아 강의 박테리아에서 유래되며, 박테리아의 세포 외피 구조는 이배엽이다. 일부 실시형태에서, mEV는 그람 음성 염색되는 박테로이디아 강의 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, mEV는 박테로이디아 강의 박테리아에서 유래되며, 박테리아는 이배엽이고, 박테리아는 그람 음성 염색된다.

일부 실시형태에서, mEV는 클로스트리디아 강[피르미쿠테스 문]의 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, mEV는 유박테리알레스 목의 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, mEV는 오스실리스피라세애 과의 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, mEV는 라흐노스피라세애 과의 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, mEV는 펩토스트렙토콕카세애 과의 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, mEV는 클로스트리디알레스 과 XIII/ 인세르태 세디스 41 과의 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, mEV는 클로스트리디아 강의 박테리아에서 유래되며, 박테리아의 세포 외피 구조는 단배엽이다. 일부 실시형태에서, mEV는 그람 음성 염색되는 클로스트리디아 강의 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, mEV는 그람 양성 염색되는 클로스트리디아 강의 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, mEV는 클로스트리디아 강의 박테리아에서 유래되며, 박테리아의 세포 외피 구조는 단배엽이고, 박테리아는 그람 음성 염색된다. 일부 실시형태에서, mEV는 클로스트리디아 강의 박테리아에서 유래되며, 박테리아의 세포 외피 구조는 단배엽이고, 박테리아는 그람 양성 염색된다.

일부 실시형태에서, mEV는 네가티비쿠테스 강[피르미쿠테스 문]의 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, mEV는 베일로넬랄레스 목의 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, mEV는 베일로넬로세애 과의 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, mEV는 셀레노모나달레스 목의 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, mEV는 셀레노모나다세애 과의 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, mEV는 스포로무사세애 과의 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, mEV는 네가티비쿠테스 강의 박테리아에서 유래되며, 박테리아의 세포 외피 구조는 이배엽이다. 일부 실시형태에서, mEV는 그람 음성 염색되는 네가티비쿠테스 강의 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, mEV는 네가티비쿠테스 강의 박테리아에서 유래되며, 박테리아의 세포 외피 구조는 이배엽이고, 박테리아는 그람 음성 염색된다.

일부 실시형태에서, mEV는 시네르기스티아 강[시네르기스토타 문]의 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, mEV는 시네르기스탈레스 목의 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, mEV는 시네르기스타세애 과의 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, mEV는 시네르기스티아 강의 박테리아에서 유래되며, 박테리아의 세포 외피 구조는 이배엽이다. 일부 실시형태에서, mEV는 그람 음성 염색되는 시네르기스티아 강의 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, mEV는 시네르기스티아 강의 박테리아에서 유래되며, 박테리아의 세포 외피 구조는 이배엽이고, 박테리아는 그람 음성 염색된다.

일부 실시형태에서, mEV는 대사산물을 생산하는 박테리아에서 유래되며, 예를 들어 박테리아는 부티레이트, 이오신, 프로프리오네이트, 또는 트립토판 대사산물을 생산한다.

일부 실시형태에서, mEV는 부티레이트를 생산하는 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 블라우티아; 크리스텐셀라; 코프라콕커스; 유박테리움; 라흐노스페라세애; 메가스패라; 또는 로세부리아 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 이오신을 생산하는 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 피비도박테리움; 락토바실러스; 또는 올세넬라 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 프로프리오네이트를 생산하는 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 악케르만시아; 박테리오데스; 디알리스테르; 유박테리움; 메가스패라; 파라박테리오데스; 프레보텔라; 루미노목커스; 또는 벨리오넬라 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 트립토판 대사산물을 생산하는 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 락토바실러스 또는 펩토스트렙토콕커스 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 히스톤 데아세틸라제 3(HDAC3)의 저해제를 생산하는 박테리아에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 바리아트리쿠스 마씰리엔시스, 패칼리박테리움 프라우스닛지이, 메가스패라 마씰리엔시스 또는 로세부리아 인테스티날리스 종에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 알로이오콕커스; 바실러스; 카테니박테리움; 코리네박테리움; 쿠프리아비두스; 엔하이드로박터; 엑시구오박테리움; 패칼리박테리움; 게오바실러스; 메틸로박테리움; 마이크로콕커스; 모르가넬라; 프로테우스; 슈도모나스; 리조비움; 또는 스핑고모나스 속의 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 쿠티박테리움 속의 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 쿠티박테리움 아비둠 종의 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 락토바실러스 속의 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 락토바실러스 가쎄리 종의 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 디소스모박터 속의 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 디소스모박터 웰비오니스 종의 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 레우코노스톡 속의 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 악케르만시아; 바실러스; 블라우티아; 쿠프리아비두스; 엔하이드로박터; 패칼리박테리움; 락토바실러스; 락토콕커스; 마이크로콕커스; 모르가넬라; 프로피오니박테리움; 프로테우스; 리조비움; 또는 스트렙토콕커스 속의 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 레우코노스톡 홀잡펠리이 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 악케르만시아 무시니필라; 쿠프리아비두스 메탈리두란스; 패칼리박테리움 프라우스닛지이; 락토바실러스 카세이; 락토바실러스 플란타룸; 락토바실러스 파라카세이; 락토바실러스 플란타룸; 락토바실러스 람노수스; 락토바실러스 사케이; 또는 스트렙토콕커스 피오게네스 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 락토바실러스 카세이; 락토바실러스 플란타룸; 락토바실러스 파라카세이; 락토바실러스 플란타룸; 락토바실러스 람노수스; 또는 락토바실러스 사케이 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 메가스패라 종 박테리아(예를 들어 기탁 번호 NCIMB 43385, NCIMB 43386 또는 NCIMB 43387을 갖는 균주에서 유래됨)에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아(예를 들어 기탁 번호 NCIMB 42787, NCIMB 43388 또는 NCIMB 43389를 갖는 균주에서 유래됨)에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아(예를 들어 기탁 번호 DSM 26228을 갖는 균주에서 유래됨)에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 바실러스 아밀로리쿠에파시엔스 박테리아(예를 들어 기탁 번호 NCIMB 43088, NCIMB 43087 또는 NCIMB 43086을 갖는 균주에서 유래됨)에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 라박테로이데스 디스타소니스 박테리아(예를 들어 기탁 번호 NCIMB 42382를 갖는 균주에서 유래됨)에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아(예를 들어 기탁 번호 NCIMB 43388 또는 NCIMB 43389를 갖는 균주에서 유래됨) 또는 이의 유도체에서 유래된다. 예를 들어 WO 2020/120714호를 참조한다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 43388 또는 NCIMB 43389를 갖는 균주로부터의 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아의 뉴클레오타이드 서열(예를 들어 게놈 서열, 16S 서열 및/또는 CRISPR 서열)과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성(예를 들어 적어도 99.5%의 서열 동일성, 적어도 99.6%의 서열 동일성, 적어도 99.7%의 서열 동일성, 적어도 99.8%의 서열 동일성, 적어도 99.9%의 서열 동일성)을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 43388 또는 NCIMB 43389를 갖는 균주이다.

일부 실시형태에서, mEV는 기탁 번호 NCIMB 42787 하에 기탁된 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아 균주 또는 이의 유도체에서 유래된다. 예를 들어 WO 2018/229216호를 참조한다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 42787 하에 기탁된 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아 균주의 뉴클레오타이드 서열(예를 들어 게놈 서열, 16S 서열 및/또는 CRISPR 서열)과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성(예를 들어 적어도 99.5%의 서열 동일성, 적어도 99.6%의 서열 동일성, 적어도 99.7%의 서열 동일성, 적어도 99.8%의 서열 동일성, 적어도 99.9%의 서열 동일성)을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 42787 하에 기탁된 균주이다.

일부 실시형태에서, mEV는 기탁 번호 NCIMB 43385, NCIMB 43386 또는 NCIMB 43387을 갖는 균주로부터의 메가스패라 아종 박테리아 또는 이의 유도체에서 유래된다. 예를 들어 WO 2020/120714호를 참조한다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 종 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 43385, NCIMB 43386 또는 NCIMB 43387을 갖는 균주로부터의 메가스패라 종의 뉴클레오타이드 서열(예를 들어 게놈 서열, 16S 서열 및/또는 CRISPR 서열)과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성(예를 들어 적어도 99.5%의 서열 동일성, 적어도 99.6%의 서열 동일성, 적어도 99.7%의 서열 동일성, 적어도 99.8%의 서열 동일성, 적어도 99.9%의 서열 동일성)을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 종 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 43385, NCIMB 43386 또는 NCIMB 43387을 갖는 균주이다.

일부 실시형태에서, mEV는 기탁 번호 NCIMB 42382 하에 기탁된 파라박테로이데스 디스타소니스 박테리아 또는 이의 유도체에서 유래된다. 예를 들어 WO 2018/229216호를 참조한다. 일부 실시형태에서, 파라박테로이데스 디스타소니스 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 42382 하에 기탁된 파라박테로이데스 디스타소니스 박테리아의 뉴클레오타이드 서열(예를 들어 게놈 서열, 16S 서열 및/또는 CRISPR 서열)과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성(예를 들어 적어도 99.5%의 서열 동일성, 적어도 99.6%의 서열 동일성, 적어도 99.7%의 서열 동일성, 적어도 99.8%의 서열 동일성, 적어도 99.9%의 서열 동일성)을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 파라박테로이데스 디스타소니스 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 42382 하에 기탁된 균주이다.

일부 실시형태에서, mEV는 기탁 번호 DSM 26228 하에 기탁된 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아 또는 이의 유도체에서 유래된다. 예를 들어 WO 2018/229216호를 참조한다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아는 기탁 번호 DSM 26228 하에 기탁된 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아의 뉴클레오타이드 서열(예를 들어 게놈 서열, 16S 서열 및/또는 CRISPR 서열)과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성(예를 들어 적어도 99.5%의 서열 동일성, 적어도 99.6%의 서열 동일성, 적어도 99.7%의 서열 동일성, 적어도 99.8%의 서열 동일성, 적어도 99.9%의 서열 동일성)을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아는 기탁 번호 DSM 26228 하에 기탁된 균주이다.

일부 실시형태에서, mEV는 바실러스 아밀로리쿠에파시엔스 박테리아(예를 들어 기탁 번호 NCIMB 43088, NCIMB 43087 또는 NCIMB 43086을 갖는 균주에서 유래됨) 또는 이의 유도체에서 유래된다. 예를 들어 WO 2019/236806호를 참조한다. 일부 실시형태에서, 바실러스 아밀로리쿠에파시엔스 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 43088, NCIMB 43087 또는 NCIMB 43086을 갖는 균주로부터의 바실러스 아밀로리쿠에파시엔스 박테리아의 뉴클레오타이드 서열(예를 들어 게놈 서열, 16S 서열 및/또는 CRISPR 서열)과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성(예를 들어 적어도 99.5%의 서열 동일성, 적어도 99.6%의 서열 동일성, 적어도 99.7%의 서열 동일성, 적어도 99.8%의 서열 동일성, 적어도 99.9%의 서열 동일성)을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 바실러스 아밀로리쿠에파시엔스 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 43088, NCIMB 43087 또는 NCIMB 43086을 갖는 균주이다. 일부 실시형태에서, 바실러스 아밀로리쿠에파시엔스 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 43088을 갖는 균주이다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아를 포함하고, 박테리아의 용량은 약 1 x 10⁷ 내지 약 2 x 10¹²개(예를 들어 약 3 x 10¹⁰개, 약 1.5 x 10¹¹개 또는 약 1.5 x 10¹²개) 세포(예를 들어 세포수는 Coulter 계수기에 의해 결정되는 총 세포 계수에 의해 결정됨)이며, 용량은 캡슐 또는 정제당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당이다. 일부 실시형태에서, 약제는 박테리아를 포함하고, 박테리아의 용량은 약 1 x 10¹⁰ 내지 약 2 x 10¹²개(예를 들어 약 1.6 x 10¹¹개, 약 8 x 10¹¹개, 약 9.6 x 10¹¹개, 약 12.8 x 10¹¹개 또는 약 1.6 x 10¹²개) 세포(예를 들어 세포수는 예를 들어 Coulter 계수기에 의해 결정된 바와 같은 총 세포 계수에 의해 결정됨)이며, 용량은 캡슐 또는 정제당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당이다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아를 포함하고, 박테리아의 용량은 약 1 x 10⁹개, 약 3 x 10⁹개, 약 5 x 10⁹개, 약 1.5 x 10¹⁰개, 약 3 x 10¹⁰개, 약 5 x 10¹⁰개, 약 1.5 x 10¹¹개, 약 1.5 x 10¹²개, 또는 약 2 x 10¹²개 세포이며, 용량은 캡슐 또는 정제당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당이다.

일부 실시형태에서, 약제는 mEV를 포함하고, mEV의 용량은 약 1 x 10⁵ 내지 약 7 x 10¹³개 입자(예를 들어 입자 계수는 NTA(나노입자 추적 분석)에 의해 결정됨)이며, 용량은 캡슐 또는 정제당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당이다. 일부 실시형태에서, 약제는 mEV를 포함하고, mEV의 용량은 약 1 x 10¹⁰ 내지 약 7 x 10¹³개 입자(예를 들어 입자 계수는 NTA(나노입자 추적 분석)에 의해 결정됨)이며, 용량은 캡슐 또는 정제당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당이다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아 및/또는 mEV를 포함하고, 약제(예를 들어 박테리아 및/또는 mEV)의 용량은 약 10 mg 내지 약 3500 mg이며, 용량은 캡슐 또는 정제당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당이다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아 및/또는 mEV를 포함하고, 약제(예를 들어 박테리아 및/또는 mEV)의 용량은 약 30 mg 내지 약 1300 mg(박테리아 및/또는 mEV의 중량에 의해)(약 25, 약 30, 약 35, 약 50, 약 75, 약 100, 약 120, 약 150, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 500, 약 600, 약 700, 약 750, 약 800, 약 900, 약 1000, 약 1100, 약 1200, 약 1250, 약 1300, 약 2000, 약 2500, 약 3000 또는 약 3500 mg)이며, 용량은 캡슐 또는 정제당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당이다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아 및/또는 mEV를 포함하고, 약제(예를 들어 박테리아 및/또는 mEV)의 용량은 약 2x10⁶ 내지 약 2x10¹⁶개 입자(예를 들어 입자 계수는 NTA(나노입자 추적 분석)에 의해 결정됨)이며, 용량은 캡슐 또는 정제당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당이다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아 및/또는 mEV를 포함하고, 약제(예를 들어 박테리아 및/또는 mEV)의 용량은 약 5 mg 내지 약 900 mg 총 단백질(예를 들어 총 단백질은 브래드포드 검정 또는 BCA에 의해 결정됨)이며, 용량은 캡슐 또는 정제당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당이다.

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 하나 이상의 부가적인 약제를 추가로 포함한다.

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 부형제(예를 들어 본원에 기재된 부형제, 예를 들어 희석제, 결합제 및/또는 접착제, 붕해제, 윤활제 및/또는 유동화제, 착색제, 풍미제 및/또는 감미제)를 추가로 포함한다.

일부 양태에서, 개시내용은 대상체(예를 들어 인간)(예를 들어 치료를 필요로 하는 대상체)를 치료하는 방법을 제공하며,

고체 투여 형태(예컨대 본원에 제공된 고체 투여 형태)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 고체 투여 형태는 약제(예를 들어 이의 치료적 유효량)를 포함하며, 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하고, 고체 투여 형태는 장용 코팅된다(예를 들어 장용 코팅을 포함함; 예를 들어 장용 코팅으로 코팅됨).

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태(예컨대 정제)는 고체 투여 형태(즉, 정제와 같은 고체 투여 형태의 표면)와 장용 코팅 사이에 비기능성 하위코트(예컨대 비장용 하위코트)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 필름 코팅이다. 일부 실시형태에서, 필름 코팅은 중합체, 가소제, 용매 및/또는 착색제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)-기초 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 폴리비닐 알코올(PVA)-기초 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 폴리비닐 알코올, 티타늄 디옥사이드, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 3350 및 레시틴(대두)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 폴리비닐 알코올, 코팅제, 티타늄 디옥사이드, 착색제, 마크로골 3350, 가소제, 탈크 및 윤활제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry 하위코트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry®, Opadry® II, Opadry® AMB, Opadry® fx, Opadry® ns-g, Opadry® NS 또는 Opadry® tm을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry II를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry II를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry II 화이트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 약 8.5 mg/cm²(예를 들어 17 mm 정제 상에 약 30 내지 35 mg)의 코팅 수준으로 적용된다.

일부 양태에서, 개시내용은 대상체(예를 들어 인간)(예를 들어 치료를 필요로 하는 대상체)를 치료하는 데 사용하기 위한 고체 투여 형태(예컨대 본원에 제공된 고체 투여 형태)를 제공하며, 고체 투여 형태는 약제(예를 들어 이의 치료적 유효량)를 포함하고, 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하며, 고체 투여 형태는 장용 코팅된다(예를 들어 장용 코팅을 포함함; 예를 들어 장용 코팅으로 코팅됨).

일부 양태에서, 개시내용은 대상체(예를 들어 인간)(예를 들어 치료를 필요로 하는 대상체)를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 고체 투여 형태(예컨대 본원에 제공된 고체 투여 형태)의 용도를 제공하며, 고체 투여 형태는 약제(예를 들어 이의 치료적 유효량)를 포함하고, 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하며, 고체 투여 형태는 장용 코팅된다(예를 들어 장용 코팅을 포함함; 예를 들어 장용 코팅으로 코팅됨).

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 경구 투여된다(예를 들어 경구 투여를 위한 것임).

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태(예를 들어 캡슐, 정제, 또는 복수의 미니정제(예를 들어 캡슐에 함유됨))는 일일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여된다(예를 들어 투여를 위한 것임). 일부 실시형태에서, 고체 투여 형태(예를 들어 캡슐, 정제, 또는 복수의 미니정제(예를 들어 캡슐에 함유됨))는 일일 1회 투여된다(예를 들어 투여를 위한 것임).

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 또는 복수의 미니정제(예를 들어 캡슐에 함유됨)를 포함하며, 1, 2, 3 또는 4개의 고체 투여 형태(예를 들어 캡슐, 정제, 또는 복수의 미니정제(예를 들어 캡슐에 함유됨))는 일일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여된다(예를 들어 투여를 위한 것임). 일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 또는 복수의 미니정제(예를 들어 캡슐에 함유됨)를 포함하며, 1, 2, 3 또는 4개의 고체 투여 형태(예를 들어 캡슐, 정제, 또는 복수의 미니정제(예를 들어 캡슐에 함유됨))는 일일 1회 투여된다(예를 들어 투여를 위한 것임).

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 다른 투여 형태와 비교하여(예를 들어 장용 코팅을 포함하지 않는 형태, 예를 들어 비장용 코팅된 정제 또는 비장용 코팅된 미니정제 또는 바이오매스나 분말의 현탁액으로 투여되는 동일한 용량의 약제와 비교하여) 약제의 효능 또는 생리학적 효능의 (예를 들어 10배 이상의) 증가를 제공한다.

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 이러한 고체 투여 형태에 함유된 약제의 방출을 소장에서 제공한다.

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 약제를 소장에 전달하며, 약제는 소장 내 면역 세포 및/또는 상피 세포에 작용하여 예를 들어 전신 효과(예를 들어 위장관 밖에서 효과)를 야기할 수 있다.

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 예를 들어 장용 코팅을 포함하지 않는 형태, 예를 들어 현탁액 또는 비장용 코팅된 정제 또는 비장용 코팅된 미니정제로 투여되는 동일한 용량의 약제와 비교하여 증가된 효능 또는 증가된 생리학적 효과(10배 이상의 증가된 효능)(예를 들어 염증에 대한 DTH 모델에서 귀 두께; 암 모델에서 종양 크기에서 약제의 전신 효과(예를 들어 위장관 밖에서)에 의해 측정되는 바와 같이)를 제공한다.

일부 실시형태에서, 약제는 예를 들어 경구 투여될 때 위징관 밖에서(예를 들어 소장 밖에서) 하나 이상의 유익한 면역 효과를 제공한다.

일부 실시형태에서, 약제는 예를 들어 경구 투여될 때 대상체에서 위장관의 밖에서(예를 들어 소장 밖에서) 면역 효과를 조절한다.

일부 실시형태에서, 약제는 예를 들어 경구 투여될 때 전신 효과(예를 들어 위장관 밖에서 효과)를 야기한다.

일부 실시형태에서, 약제는 예를 들어 경구 투여될 때 소장에서 면역 세포 및/또는 상피 세포에 작용하며, 예를 들어 전신 효과(예를 들어 위장관 밖에서 효과)를 야기한다.

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 경구 투여되고, 위장관 밖에서 하나 이상의 유익한 면역 효과(예를 들어 약제와 소장 내 세포 사이의 상호작용은 전신 면역 반응을 조절함)를 갖는다.

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 경구 투여되고, 위장관 밖에서 면역 효과(예를 들어 제제와 소장 내 세포 사이의 상호작용은 전신 면역 반응을 조절함)를 조절한다.

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 경구 투여되고, (예를 들어 소장에서) 내재성 항원 제시 세포를 활성화시킨다.

일부 실시형태에서, 대상체는 암의 치료(및/또는 예방)를 필요로 한다.

일부 실시형태에서, 대상체는 면역 질환의 치료(및/또는 예방)를 필요로 한다.

일부 실시형태에서, 대상체는 염증성 질환의 치료(및/또는 예방)를 필요로 한다.

일부 실시형태에서, 대상체는 대사 질환의 치료(및/또는 예방)를 필요로 한다.

일부 실시형태에서, 대상체는 장내 세균 불균형(dysbiosis)의 치료(및/또는 예방)를 필요로 한다.

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태와 부가적인 약제와 조합하여 투여된다.

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 부가적인 치료제와 조합하여 투여된다.

특정한 실시형태에서, 고체 투여 형태는 캡슐을 포함한다. 일부 실시형태에서, 캡슐은 크기 00, 크기 0, 크기 1, 크기 2, 크기 3, 크기 4 또는 크기 5 캡슐이다. 일부 실시형태에서, 캡슐은 크기 0 캡슐이다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제는 생 박테리아를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제는 사멸된 박테리아를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제는 비복제성 박테리아를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제는 하나의 균주의 미생물(예를 들어 박테리아)로부터의 박테리아를 포함한다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 감마 조사된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 UV 조사된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 산 처리된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 그람 양성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 그람 음성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 호기성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 혐기성 박테리아이다. 일부 실시형태에서, 혐기성 박테리아는 절대혐기성 미생물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 혐기성 박테리아는 조건혐기성 미생물을 포함한다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 호산성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 호알칼리성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 호중성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 선호성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 비선호성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 표 1, 표 2, 표 3 또는 표 4에 나열된 분류군(예를 들어 강, 목, 과, 속, 종 또는 균주)에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 유박테리움 박테리아이다.

일부 실시형태에서, mEV는 감마 조사된다.

일부 실시형태에서, mEV는 UV 조사된다.

일부 실시형태에서, mEV는 산 처리된다.

일부 실시형태에서, mEV는 호기성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 호산성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 호중성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 선호성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 비선호성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 메가스패라 종, 셀레노모나스 펠릭스, 액시다미노콕커스 소장, 또는 프로피오노스포라 종 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아를 포함하고, 박테리아의 용량은 약 1 x 10⁷ 내지 약 2 x 10¹²개(예를 들어 약 3 x 10¹⁰개, 약 1.5 x 10¹¹개 또는 약 1.5 x 10¹²개) 세포(예를 들어 세포수는 Coulter 계수기에 의해 결정되는 총 세포 계수에 의해 결정됨)이며, 용량은 캡슐 또는 정제당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당이다. 일부 실시형태에서, 약제는 박테리아를 포함하고, 박테리아의 용량은 약 1 x 10¹⁰ 내지 약 2 x 10¹²개(예를 들어 약 1.6 x 10¹¹개, 약 8 x 10¹¹개, 약 9.6 x 10¹¹개, 약 12.8 x 10¹¹개 또는 약 1.6 x 10¹²개) 세포(예를 들어 세포수는 예를 들어 Coulter 계수기에 의해 결정되는 총 세포 계수에 의해 결정됨)이며, 용량은 캡슐 또는 정제당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당이다.

일부 양태에서, 개시내용은 약제(예를 들어 이의 치료적 유효량)를 포함하는 장용 코팅된 캡슐을 제조하는 방법을 제공하며, 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하고, 방법은

a) 약제를 캡슐 내에 로딩하는 단계; 및

b) 캡슐을 장용 코팅하고, 이로써 장용 코팅된 캡슐을 제조하는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 방법은 캡슐 내로 로딩하기 전, 약제를 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 방법은 캡슐을 로딩한 후 그리고 캡슐을 장용 코팅하기 전에 캡슐을 밴딩하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 캡슐은 HPMC-기초 밴딩 용액으로 밴딩된다.

일부 실시형태에서, 방법은 캡슐을 장용 코팅하기 전에 하위코트를 적용하는 단계를 포함한다.

a) 약제를 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하는 단계;

b) 약제 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 캡슐 내로 로딩하는 단계; 및

c) 캡슐을 장용 코팅하고, 이로써 장용 코팅된 캡슐을 제조하는 단계를 포함한다.

a) 약제를 캡슐 내에 로딩하는 단계;

b) 캡슐을 밴딩하는 단계; 및

a) 약제를 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하는 단계;

b) 약제 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 캡슐 내로 로딩하는 단계

c) 캡슐을 밴딩하는 단계; 및

d) 캡슐을 장용 코팅하고, 이로써 장용 코팅된 캡슐을 제조하는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 캡슐은 밴딩된다. 일부 실시형태에서, 캡슐은 HPMC-기초 밴딩 용액으로 밴딩된다.

일부 실시형태에서, 캡슐은 하위코트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 비기능성 하위코트(예컨대 비장용 하위코트)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 필름 코팅이다. 일부 실시형태에서, 필름 코팅은 중합체, 가소제, 용매 및/또는 착색제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)-기초 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 폴리비닐 알코올 (PVA)-기초 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 폴리비닐 알코올, 티타늄 디옥사이드, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 3350 및 레시틴(대두)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 폴리비닐 알코올, 코팅제, 티타늄 디옥사이드, 착색제, 마크로골 3350, 가소제, 탈크 및 윤활제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry 하위코트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry®, Opadry® II, Opadry® AMB, Opadry® fx, Opadry® ns-g, Opadry® NS 또는 Opadry® tm을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry II를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry II를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry II 화이트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 약 8.5 mg/cm²(예를 들어 17 mm 정제 상에 약 30 내지 35 mg)의 코팅 수준으로 적용된다.

일부 실시형태에서, 캡슐은 HPMC 또는 젤라틴을 포함한다. 일부 실시형태에서, 캡슐은 HPMC를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제는 생 박테리아를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제는 사멸된 박테리아를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제는 비복제성 박테리아를 포함한다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 감마 조사된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 UV 조사된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 산 처리된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 그람 양성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 그람 음성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 호기성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 호산성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 호알칼리성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 호중성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 선호성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 비선호성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 유박테리움 박테리아이다.

일부 실시형태에서, mEV는 감마 조사된다.

일부 실시형태에서, mEV는 UV 조사된다.

일부 실시형태에서, mEV는 산 처리된다.

일부 실시형태에서, mEV는 호기성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 호산성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 호중성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 선호성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 비선호성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아를 포함하고, 박테리아의 용량은 약 1 x 10⁷ 내지 약 2 x 10¹²개(예를 들어 약 3 x 10¹⁰개, 약 1.5 x 10¹¹개 또는 약 1.5 x 10¹²개) 세포(예를 들어 세포수는 Coulter 계수기에 의해 결정되는 총 세포 계수에 의해 결정됨)이며, 용량은 캡슐당이다. 일부 실시형태에서, 약제는 박테리아를 포함하고, 박테리아의 용량은 약 1 x 10¹⁰ 내지 약 2 x 10¹²개(예를 들어 약 1.6 x 10¹¹개, 약 8 x 10¹¹개, 약 9.6 x 10¹¹개, 약 12.8 x 10¹¹개 또는 약 1.6 x 10¹²개) 세포(예를 들어 세포수는 예를 들어 Coulter 계수기에 의해 결정되는 총 세포 계수에 의해 결정됨)이며, 용량은 캡슐당이다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아를 포함하고, 박테리아의 용량은 약 1 x 10⁹개, 약 3 x 10⁹개, 약 5 x 10⁹개, 약 1.5 x 10¹⁰개, 약 3 x 10¹⁰개, 약 5 x 10¹⁰개, 약 1.5 x 10¹¹개, 약 1.5 x 10¹²개, 또는 약 2 x 10¹²개 세포이며, 용량은 캡슐당이다.

일부 실시형태에서, 약제는 mEV를 포함하고, mEV의 용량은 약 1 x 10⁵ 내지 약 7 x 10¹³개 입자(예를 들어 입자 계수는 NTA(나노입자 추적 분석)에 의해 결정됨)이며, 용량은 캡슐 또는 정제당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당이다. 일부 실시형태에서, 약제는 mEV를 포함하고, mEV의 용량은 약 1 x 10¹⁰ 내지 약 7 x 10¹³개 입자(예를 들어 입자 계수는 NTA(나노입자 추적 분석)에 의해 결정됨)이며, 용량은 캡슐당이다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아 및/또는 mEV를 포함하고, 약제(예를 들어 박테리아 및/또는 mEV)의 용량은 약 10 mg 내지 약 3500 mg이며, 용량은 정제당이다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아 및/또는 mEV를 포함하고, 약제(예를 들어 박테리아 및/또는 mEV)의 용량은 약 30 mg 내지 약 1300 mg(박테리아 및/또는 mEV의 중량에 의해)(약 25, 약 30, 약 35, 약 50, 약 75, 약 100, 약 120, 약 150, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 500, 약 600, 약 700, 약 750, 약 800, 약 900, 약 1000, 약 1100, 약 1200, 약 1250, 약 1300, 약 2000, 약 2500, 약 3000 또는 약 3500 mg)이며, 용량은 캡슐당이다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아 및/또는 mEV를 포함하고, 약제(예를 들어 박테리아 및/또는 mEV)의 용량은 약 2x10⁶ 내지 약 2x10¹⁶개 입자(예를 들어 입자 계수는 NTA(나노입자 추적 분석)에 의해 결정됨)이며, 용량은 캡슐당이다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아 및/또는 mEV를 포함하고, 약제(예를 들어 박테리아 및/또는 mEV)의 용량은 약 5 mg 내지 약 900 mg 총 단백질(예를 들어 총 단백질은 브래드포드 검정 또는 BCA에 의해 결정됨)이며, 용량은 캡슐당이다.

일부 실시형태에서, 약제는 의약품, 의료 식품, 식품, 또는 식이 보충제일 수 있다(또는 이에 존재할 수 있음).

일부 양태에서, 개시내용은 약제(예를 들어 이의 치료적 유효량)를 포함하는 장용 코팅된 정제를 제조하는 방법을 제공하며, 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하고, 방법은

a) 약제를 압축시키고, 이로써 정제를 형성하는 단계; 및

b) 정제를 장용 코팅하고, 이로써 장용 코팅된 정제를 제조하는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 방법은 정제를 장용 코팅하기 전에 하위코트를 적용하는 단계를 포함한다.

a) 약제를 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하는 단계;

b) 약제 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 압축시키고, 이로써 정제를 형성하는 단계; 및

c) 정제를 장용 코팅하고, 이로써 장용 코팅된 정제를 제조하는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태당 약 1 mg/cm² 내지 약 6 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 1 mg/cm²; 약 1.7 mg/cm²; 약 2.7 mg/cm²; 약 3.7 mg/cm²; 약 4.8 mg/cm²; 또는 약 6 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 1 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 1.7 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 2.7 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 3.7 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 4.8 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 6 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Eudragit L 공중합체, 예컨대 Eudragit L 30 D-55를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Kollicoat MAE 100P를 포함한다.

일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 11.8 mg/cm² 내지 약 20.3 mg/cm²(예를 들어 정제당); 약 12.6 mg/cm² 내지 약 20.3 mg/cm²; 또는 약 12.6 mg/cm² 내지 약 13.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 12.6 mg/cm²; 약 13.5 mg/cm²; 약 17.2 mg/cm²; 약 20.3 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Eudragit L 공중합체, 예컨대 Eudragit L 30 D-55를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Kollicoat MAE 100P를 포함한다.

일부 실시형태에서, 하위코트는 비기능성 하위코트(예컨대 비장용 하위코트)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 필름 코팅이다. 일부 실시형태에서, 필름 코팅은 중합체, 가소제, 용매 및/또는 착색제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)-기초 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 폴리비닐 알코올 (PVA)-기초 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 폴리비닐 알코올, 티타늄 디옥사이드, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 3350 및 레시틴(대두)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 폴리비닐 알코올, 코팅제, 티타늄 디옥사이드, 착색제, 마크로골 3350, 가소제, 탈크 및 윤활제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry 하위코트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry®, Opadry® II, Opadry® AMB, Opadry® fx, Opadry® ns-g, Opadry® NS 또는 Opadry® tm을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry II를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry II를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry II 화이트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 약 8.5 mg/cm²(예를 들어 17 mm 정제 상에 약 30 내지 35 mg)의 코팅 수준으로 적용된다.

일부 실시형태에서, 정제(예를 들어 장용 코팅된 정제)는 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 10 mm, 11 mm, 12 mm, 13 mm, 14 mm, 15 mm, 16 mm, 17 mm 또는 18 mm 정제이다.

일부 실시형태에서, 정제(예를 들어 장용 코팅된 정제)는 17 mm 정제이다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제는 생 박테리아를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제는 사멸된 박테리아를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제는 비복제성 박테리아를 포함한다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 감마 조사된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 UV 조사된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 산 처리된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 그람 양성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 그람 음성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 호기성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 호산성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 호알칼리성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 호중성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 선호성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 비선호성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 유박테리움 박테리아이다.

일부 실시형태에서, mEV는 감마 조사된다.

일부 실시형태에서, mEV는 UV 조사된다.

일부 실시형태에서, mEV는 산 처리된다.

일부 실시형태에서, mEV는 호기성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 호산성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 호중성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 선호성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 비선호성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 표 1, 표 2, 표 3 또는 표 3에 나열된 박테리아 균주에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아를 포함하고, 박테리아의 용량은 약 1 x 10⁷ 내지 약 2 x 10¹²개(예를 들어 약 3 x 10¹⁰개, 약 1.5 x 10¹¹개 또는 약 1.5 x 10¹²개) 세포(예를 들어 세포수는 Coulter 계수기에 의해 결정되는 총 세포 계수에 의해 결정됨)이며, 용량은 정제당이다. 일부 실시형태에서, 약제는 박테리아를 포함하고, 박테리아의 용량은 약 1 x 10¹⁰ 내지 약 2 x 10¹²개(예를 들어 약 1.6 x 10¹¹개, 약 8 x 10¹¹개, 약 9.6 x 10¹¹개, 약 12.8 x 10¹¹개 또는 약 1.6 x 10¹²개) 세포(예를 들어 세포수는 예를 들어 Coulter 계수기에 의해 결정되는 총 세포 계수에 의해 결정됨)이며, 용량은 정제당이다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아를 포함하고, 박테리아의 용량은 약 1 x 10⁹개, 약 3 x 10⁹개, 약 5 x 10⁹개, 약 1.5 x 10¹⁰개, 약 3 x 10¹⁰개, 약 5 x 10¹⁰개, 약 1.5 x 10¹¹개, 약 1.5 x 10¹²개, 또는 약 2 x 10¹²개 세포이며, 용량은 정제당이다.

일부 실시형태에서, 약제는 mEV를 포함하고, mEV의 용량은 약 1 x 10⁵ 내지 약 7 x 10¹³개 입자(예를 들어 입자 계수는 NTA(나노입자 추적 분석)에 의해 결정됨)이며, 용량은 캡슐 또는 정제당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당이다. 일부 실시형태에서, 약제는 mEV를 포함하고, mEV의 용량은 약 1 x 10¹⁰ 내지 약 7 x 10¹³개 입자(예를 들어 입자 계수는 NTA(나노입자 추적 분석)에 의해 결정됨)이며, 용량은 정제당이다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아 및/또는 mEV를 포함하고, 약제(예를 들어 박테리아 및/또는 mEV)의 용량은 약 30 mg 내지 약 1300 mg(박테리아 및/또는 mEV의 중량에 의해)(약 25, 약 30, 약 35, 약 50, 약 75, 약 100, 약 120, 약 150, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 500, 약 600, 약 700, 약 750, 약 800, 약 900, 약 1000, 약 1100, 약 1200, 약 1250, 약 1300, 약 2000, 약 2500, 약 3000 또는 약 3500 mg)이며, 용량은 정제당이다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아 및/또는 mEV를 포함하고, 약제(예를 들어 박테리아 및/또는 mEV)의 용량은 약 2x10⁶ 내지 약 2x10¹⁶개 입자(예를 들어 입자 계수는 NTA(나노입자 추적 분석)에 의해 결정됨)이며, 용량은 정제당이다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아 및/또는 mEV를 포함하고, 약제(예를 들어 박테리아 및/또는 mEV)의 용량은 약 5 mg 내지 약 900 mg 총 단백질(예를 들어 총 단백질은 브래드포드 검정 또는 BCA에 의해 결정됨)이며, 용량은 정제당이다.

일부 양태에서, 개시내용은 약제(예를 들어 이의 치료적 유효량)를 포함하는 장용 코팅된 미니정제를 제조하는 방법을 제공하며, 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하고, 방법은

a) 약제를 압축시키고, 이로써 미니정제를 형성하는 단계; 및

b) 미니정제를 장용 코팅하고, 이로써 장용 코팅된 미니정제를 제조하는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 방법은 미니정제를 장용 코팅하기 전에 하위코트를 적용하는 단계를 포함한다.

a) 약제를 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하는 단계;

b) 약제 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 압축시키고, 이로써 미니정제를 형성하는 단계; 및

c) 미니정제를 장용 코팅하고, 이로써 장용 코팅된 미니정제를 제조하는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태당(예를 들어 미니정제당) 약 1 mg/cm² 내지 약 6 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 (고체 투여 형태(예컨대 미니정제)당) 약 1 mg/cm²; 약 1.7 mg/cm²; 약 2.7 mg/cm²; 약 3.7 mg/cm²; 약 4.8 mg/cm²; 또는 약 6 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 미니정제)당 약 1 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 미니정제)당 약 1.7 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 미니정제)당 약 2.7 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 미니정제)당 약 3.7 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 미니정제)당 약 4.8 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 미니정제)당 약 6 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Eudragit L 공중합체, 예컨대 Eudragit L 30 D-55를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Kollicoat MAE 100P를 포함한다.

일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태당(예를 들어 미니정제당) 약 5.5 mg/cm² 내지 약 17.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태당(예를 들어 미니정제당) 약 8.5 mg/cm² 내지 약 14.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 미니정제)당 약 8.5 mg/cm²; 약 11.5 mg/cm²; 또는 약 14.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 미니정제)당 약 5.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 미니정제)당 약 8.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 미니정제)당 약 11.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 미니정제)당 약 14.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 미니정제)당 약 17.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Eudragit L 공중합체, 예컨대 Eudragit L 30 D-55를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Kollicoat MAE 100P를 포함한다.

일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 미니정제)당 약 11.8 mg/cm² 내지 약 20.3 mg/cm²(예를 들어 미니정제당); 약 12.6 mg/cm² 내지 약 20.3 mg/cm²; 또는 약 12.6 mg/cm² 내지 약 13.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 미니정제)당 약 12.6 mg/cm²; 약 13.5 mg/cm²; 약 17.2 mg/cm²; 약 20.3 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Eudragit L 공중합체, 예컨대 Eudragit L 30 D-55를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Kollicoat MAE 100P를 포함한다.

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태(예컨대 정제 또는 미니정제)는 비기능성 하위코트(예컨대 비장용 하위코트)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 필름 코팅이다. 일부 실시형태에서, 필름 코팅은 중합체, 가소제, 용매 및/또는 착색제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)-기초 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 폴리비닐 알코올 (PVA)-기초 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 폴리비닐 알코올, 티타늄 디옥사이드, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 3350 및 레시틴(대두)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 폴리비닐 알코올, 코팅제, 티타늄 디옥사이드, 착색제, 마크로골 3350, 가소제, 탈크 및 윤활제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry 하위코트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry®, Opadry® II, Opadry® AMB, Opadry® fx, Opadry® ns-g, Opadry® NS 또는 Opadry® tm을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry II를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry II를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry II 화이트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 약 8.5 mg/cm²(예를 들어 17 mm 정제 상에 약 30 내지 35 mg)의 코팅 수준으로 적용된다.

일부 실시형태에서, 하나 이상의 미니정제는 캡슐 내로 로딩된다. 일부 실시형태에서, 방법은 캡슐을 로딩한 후 캡슐을 밴딩하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 캡슐은 HPMC-기초 밴딩 용액으로 밴딩된다.

일부 실시형태에서, 미니정제(예를 들어 장용 코팅된 미니정제)는 1 mm 미니정제, 1.5 mm 미니정제, 2 mm 미니정제, 3 mm 미니정제 또는 4 mm 미니정제이다. 일부 실시형태에서, 복수의 장용 코팅된 미니정제는 캡슐에 함유된다(예를 들어 크기 0 캡슐은 약 31 내지 약 35개(예를 들어 33개)의 미니정제를 함유할 수 있으며, 미니정제는 3 mm 크기임). 일부 실시형태에서, 캡슐은 크기 00, 크기 0, 크기 1, 크기 2, 크기 3, 크기 4 또는 크기 5 캡슐이다. 일부 실시형태에서, 캡슐은 HPMC(하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스) 또는 젤라틴을 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제는 생 박테리아를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제는 사멸된 박테리아를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제는 비복제성 박테리아를 포함한다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 감마 조사된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 UV 조사된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 산 처리된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 그람 양성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 그람 음성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 호기성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 호산성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 호알칼리성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 호중성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 선호성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 비선호성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 유박테리움 박테리아이다.

일부 실시형태에서, mEV는 감마 조사된다.

일부 실시형태에서, mEV는 UV 조사된다.

일부 실시형태에서, mEV는 산 처리된다.

일부 실시형태에서, mEV는 호기성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 호산성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 호중성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 선호성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 비선호성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아를 포함하고, 박테리아의 용량은 약 1 x 10⁷ 내지 약 2 x 10¹²개(예를 들어 약 3 x 10¹⁰개, 약 1.5 x 10¹¹개 또는 약 1.5 x 10¹²개) 세포(예를 들어 세포수는 Coulter 계수기에 의해 결정되는 총 세포 계수에 의해 결정됨)이며, 용량은 캡슐당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당이다. 일부 실시형태에서, 약제는 박테리아를 포함하고, 박테리아의 용량은 약 1 x 10¹⁰ 내지 약 2 x 10¹²개(예를 들어 약 1.6 x 10¹¹개, 약 8 x 10¹¹개, 약 9.6 x 10¹¹개, 약 12.8 x 10¹¹개 또는 약 1.6 x 10¹²개) 세포(예를 들어 세포수는 예를 들어 Coulter 계수기에 의해 결정되는 총 세포 계수에 의해 결정됨)이며, 용량은 캡슐당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당이다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아를 포함하고, 박테리아의 용량은 약 1 x 10⁹개, 약 3 x 10⁹개, 약 5 x 10⁹개, 약 1.5 x 10¹⁰개, 약 3 x 10¹⁰개, 약 5 x 10¹⁰개, 약 1.5 x 10¹¹개, 약 1.5 x 10¹²개, 또는 약 2 x 10¹²개 세포이며, 용량은 캡슐당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당이다.

일부 실시형태에서, 약제는 mEV를 포함하고, mEV의 용량은 약 1 x 10⁵ 내지 약 7 x 10¹³개 입자(예를 들어 입자 계수는 NTA(나노입자 추적 분석)에 의해 결정됨)이며, 용량은 캡슐 또는 정제당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당이다. 일부 실시형태에서, 약제는 mEV를 포함하고, mEV의 용량은 약 1 x 10¹⁰ 내지 약 7 x 10¹³개 입자(예를 들어 입자 계수는 NTA(나노입자 추적 분석)에 의해 결정됨)이며, 용량은 캡슐당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당이다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아 및/또는 mEV를 포함하고, 약제(예를 들어 박테리아 및/또는 mEV)의 용량은 약 10 mg 내지 약 3500 mg이며, 용량은 캡슐당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당이다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아 및/또는 mEV를 포함하고, 약제(예를 들어 박테리아 및/또는 mEV)의 용량은 약 30 mg 내지 약 1300 mg(박테리아 및/또는 mEV의 중량에 의해)(약 25, 약 30, 약 35, 약 50, 약 75, 약 100, 약 120, 약 150, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 500, 약 600, 약 700, 약 750, 약 800, 약 900, 약 1000, 약 1100, 약 1200, 약 1250, 약 1300, 약 2000, 약 2500, 약 3000 또는 약 3500 mg)이며, 용량은 캡슐당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당이다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아 및/또는 mEV를 포함하고, 약제(예를 들어 박테리아 및/또는 mEV)의 용량은 약 2x10⁶ 내지 약 2x10¹⁶개 입자(예를 들어 입자 계수는 NTA(나노입자 추적 분석)에 의해 결정됨)이며, 용량은 캡슐당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당이다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아 및/또는 mEV를 포함하고, 약제(예를 들어 박테리아 및/또는 mEV)의 용량은 약 5 mg 내지 약 900 mg 총 단백질(예를 들어 총 단백질은 브래드포드 검정 또는 BCA에 의해 결정됨)이며, 용량은 캡슐당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당이다.

일부 양태에서, 개시내용은 약제(예를 들어 이의 치료적 유효량)를 포함하는 장용 코팅된 미니정제를 포함하는 캡슐을 제조하는 방법을 제공하며, 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하고, 방법은

a) 약제를 압축시키고, 이로써 미니정제를 형성하는 단계;

b) 미니정제를 장용 코팅하는 단계(예를 들어 이로써 장용 코팅된 미니정제를 제조함), 및

c) 캡슐을 장용 코팅된 미니정제(예를 들어 크기 0 캡슐은 약 31 내지 약 35개(예를 들어 33개)의 미니정제를 함유할 수 있으며, 미니정제는 3 mm 크기임)로 로딩하고,

이로써 캡슐을 제조하는 단계를 포함한다.

a) 약제를 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하는 단계;

b) 약제 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 압축시키고, 이로써 미니정제를 형성하는 단계;

c) 미니정제를 장용 코팅하는 단계(예를 들어 이로써 장용 코팅된 미니정제를 제조함), 및

d) 캡슐을 장용 코팅된 미니정제(예를 들어 크기 0 캡슐은 약 31 내지 약 35개(예를 들어 33개)의 미니정제를 함유할 수 있으며, 미니정제는 3 mm 크기임)로 로딩하고,

이로써 캡슐을 제조하는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 방법은 캡슐을 로딩한 후 캡슐을 밴딩하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 캡슐은 HPMC-기초 밴딩 용액으로 밴딩된다.

일부 실시형태에서, 미니정제(예를 들어 장용 코팅된 미니정제)는 1 mm 미니정제, 1.5 mm 미니정제, 2 mm 미니정제, 3 mm 미니정제 또는 4 mm 미니정제이다. 일부 실시형태에서, 캡슐은 크기 00, 크기 0, 크기 1, 크기 2, 크기 3, 크기 4 또는 크기 5 캡슐이다. 일부 실시형태에서, 캡슐은 HPMC(하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스) 또는 젤라틴을 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제는 생 박테리아를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제는 사멸된 박테리아를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제는 비복제성 박테리아를 포함한다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 감마 조사된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 UV 조사된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 산 처리된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 그람 양성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 그람 음성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 호기성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 호산성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 호알칼리성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 호중성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 선호성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 비선호성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 유박테리움 박테리아이다.

일부 실시형태에서, mEV는 감마 조사된다.

일부 실시형태에서, mEV는 UV 조사된다.

일부 실시형태에서, mEV는 산 처리된다.

일부 실시형태에서, mEV는 호기성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 호산성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 호중성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 선호성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, mEV는 비선호성 박테리아에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 약제는 mEV를 포함하고, mEV의 용량은 약 1 x 10⁵ 내지 약 7 x 10¹³개 입자(예를 들어 입자 계수는 NTA(나노입자 추적 분석)에 의해 결정됨)이며, 용량은 캡슐당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당이다. 일부 실시형태에서, 약제는 mEV를 포함하고, mEV의 용량은 약 1 x 10¹⁰ 내지 약 7 x 10¹³개 입자(예를 들어 입자 계수는 NTA(나노입자 추적 분석)에 의해 결정됨)이며, 용량은 캡슐당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당이다.

일부 실시형태에서, 캡슐 또는 미니정제는 하나 이상의 부가적인 약제를 추가로 포함한다.

일부 실시형태에서, 캡슐 또는 미니정제는 부형제(예를 들어 본원에 기재된 부형제, 예를 들어 희석제, 결합제 및/또는 접착제, 붕해제, 윤활제 및/또는 유동화제, 착색제, 풍미제 및/또는 감미제)를 추가로 포함한다.

도 1은 중량 획득(mg)을 증가시키는 장용 코팅을 갖는 크기 0 캡슐에 대해 인간 대상체에서 위 배출(GE)로부터 방출의 시각화까지의 시간을 분(minute)으로 도시한다.
도 2는 10 mg 또는 2.2 mg 경구 용량의 분말 형태(분말)에서 또는 미니정제 경구 용량당 2.2 mg의 미니정제 형태에서 프레보텔라 균주 B의 처리 후 DTH 모델에서 귀 두께(mm)의 변화를 도시한다. 미니정제는 더 가벼운(라이트(LIGHT)) 또는 더 두꺼운(헤비(HEAVY)) 코팅으로 코팅된다. ****: 통계적으로 유의함; ns: 유의성이 없음.

본 개시내용은 박테리아 및/또는 mEV를 함유하는 약제를 포함하는 고체 투여 형태에 관한 것이다. 본원에 실증되는 바와 같이, 고체 투여 형태에 미치는 장용 코팅의 코팅 수준(본원에서 두께로도 지칭됨)은 경구 투여 후 고체 투여 형태로부터 약제의 방출(예를 들어 방출 시작("개시"로도 지칭됨)) 부위에 영향을 미친다. 예를 들어, 고체 투여 형태 상에서 장용 코팅의 코팅 수준은 위에서 약제를 방출로부터 보호하도록 설계된다(즉, 장용 코팅은 위장 온전성을 유지시킴). 고체 투여 형태가 위를 빠져 나간 후(즉, 위 배출 후), 장용 코트의 코팅 수준은 고체 투여 형태로부터 약제의 방출(예를 들어 방출 시작) 시간, 예를 들어 위 배출 후 방출 시간에 영향을 미친다. 예를 들어, 장용 코팅의 코팅 수준은 소장, 예컨대 공장 또는 회장에서 고체 투여 형태로부터 약제를 방출하도록 설계된다. 약제의 방출(예를 들어 방출 시작)은 본원에 기재된 바와 같이(예를 들어 본원에 제공된 바와 같이 신티그래피(scintigraphy) 연구 및/또는 시험관내 용해 연구(예컨대 USP(미국 약전) 용해 매개변수, 예컨대 USP <701>, 또는 유럽 약전 용해 매개변수)에 의해 결정되는 바와 같이) 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 그 안에 함유된 약제를 소장에서 방출한다. 일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 그 안에 함유된 약제를 십이지장을 지나서, 예를 들어 담관 접합부의 다운스트림에서 방출한다. 일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 그 안에 함유된 약제를 공장에서 방출한다. 일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 그 안에 함유된 약제를 회장에서 방출한다.

본원에 기재된 바와 같이, 고체 투여 형태당 약 1 mg/cm² 내지 약 6 mg/cm²(예를 들어 캡슐당(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 5 mg 내지 약 31 mg))의 코팅 수준에 있는 장용 코팅은 소장에서 고체 투여 형태로부터 약제의 방출을 초래한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅 수준은 십이지장을 지나서, 예를 들어 담관 접합부의 다운스트림에서 고체 투여 형태로부터 약제의 방출(예를 들어 방출 시작)을 초래한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅 수준은 공장에서 고체 투여 형태로부터 약제의 방출(예를 들어 방출 시작)을 초래한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅 수준은 회장에서 고체 투여 형태로부터 약제의 방출(예를 들어 방출 시작)을 초래한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅 수준은 회장보다는 공장에서 고체 투여 형태로부터 약제의 더 많은 방출(예를 들어 더 많은 방출 시작)을 초래한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅 수준은 위 배출로부터 고체 투여 형태로부터의 약제의 방출 시작까지 약 50분 미만의 중위 시간을 초래한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅 수준은 위 배출로부터 고체 투여 형태로부터의 약제의 방출 시작까지 약 15분 내지 약 50분의 중위 시간을 초래한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅 수준은 위 배출로부터 고체 투여 형태로부터의 약제의 방출 시작까지 약 20분 내지 약 40분의 평균 시간을 초래한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅 수준은 위 배출로부터 고체 투여 형태로부터의 약제의 방출 시작까지 약 15분 내지 약 35분의 중위 시간을 초래한다. 일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 공복 상태의 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 식후 상태의 대상체에게 투여된다.

정의

용어 "약"은 수치 앞에 사용될 때, 값이 언급된 값의 합리적인 범위 내에서, 예컨대 ± 10%, ± 5% 또는 ± 1% 내에서 다양할 수 있음을 나타낸다.

"아주번트" 또는 "아주번트 치료법"은 넓게는 대상체(예를 들어 인간)에서 면역학적 또는 생리학적 반응에 영향을 미치는 제제를 지칭한다. 예를 들어, 아주번트는 시간 경과에 따라 또는 종양과 같은 관심 영역으로 항원의 존재를 증가시키며, 항원 제시 세포를 흡수하는 것을 돕고, 대식세포 및 림프구를 활성화시키며, 사이토카인의 생산을 지지할 것이다. 면역 반응을 변화시킴으로써, 아주번트는 더 적은 용량의 면역 상호작용제를 허용하여 특정 용량의 면역 상호작용제의 효과성 또는 안전성을 증가시킬 것이다. 예를 들어, 아주번트는 T 세포 고갈을 방지하고, 따라서 특정 면역 상호작용제의 효과성 또는 안전성을 증가시킬 것이다.

"투여"는 넓게는 대상체에게의 조성물(예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 약제를 함유하는 약학적 조성물, 예컨대 고체 투여 형태)의 투여 경로를 지칭한다. 투여 경로의 예는 경구 투여, 직장 투여, 국소 투여, 흡입(비강) 또는 주사를 포함한다. 주사에 의한 투여는 정맥내(IV), 근육내(IM), 종양내(IT) 및 피하(SC) 투여를 포함한다. 본원에 기재된 약학적 조성물은 종양내, 경구, 비경구, 장(enteral), 정맥내, 복강내, 국소, 경피(예를 들어 임의의 표준 패치 사용), 피내, 안구(ophthalmic), 비강(내), 국부, 비(non)경구, 예컨대 에어로졸, 흡입, 피하, 근육내, 협측, 설하, (경)직장, 질, 동맥내 및 경막내, 경점막(예를 들어 설하, 혀, (경)협측, (경)요도, 질(예를 들어 경질 및 질주위), 임플란트, 방광내, 폐내, 십이지장내, 위내 및 기관지내를 포함하지만 이로 제한되지 않는 임의의 효과적인 경로에 의해 임의의 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 본원에 기재된 약학적 조성물은 경구, 직장, 종양내, 국소, 방광내, 배수 림프절(draining lymph node) 내로의 또는 이에 인접한 주사에 의해, 정맥내, 흡입 또는 에어로졸에 의해, 또는 피하 투여된다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 본원에 기재된 약학적 조성물은 경구, 근육내 또는 정맥내 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 약학적 조성물은 경구 투여된다.

본원에 사용된 용어 "항체"는 온전한(intact) 항체와 이의 항원 결합 단편을 둘 다 지칭할 수 있다. 온전한 항체는 디설파이드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)를 포함하는 당단백질이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 V_H로 축약됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 V_L로 축약됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. V_H 및 V_L 영역은 프레임워크 영역(FR)이라고 하는 더 보존된 영역이 개재된 상보성 결정 영역(CDR)이라고 하는 초가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 V_H 및 V_L은 아미노-말단으로부터 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 이루어진다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 용어 "항체"는 예를 들어, 단일클론 항체, 다중클론 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 다중특이적 항체(예를 들어 이중특이적 항체), 단일 사슬 항체 및 항원-결합 항체 단편을 포함한다.

본원에 사용된 용어 항체의 "항원 결합 단편" 및 "항원-결합 부분"은 항원에 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 용어 항체의 "항원-결합 단편" 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 온전한 항체의 가변 영역 중 적어도 일부를 보유하는 Fab, Fab', F(ab')₂, Fv, scFv, 디설파이드 연결된 Fv, Fd, 디아바디(diabody), 단일 사슬 항체, NANOBODIES®, 단리된 CDRH3, 및 다른 항체 단편을 포함한다. 이들 항체 단편은 종래의 재조합 및/또는 효소적 기법을 사용하여 수득될 수 있고, 온전한 항체와 동일한 방식으로 항원 결합에 대해 스크리닝될 수 있다.

"암"은 넓게는 숙주에서 주변 조직 및 잠재적으로는 비정상적인 세포 성장의 초기 부위에서 원거리에 있는 조직의 침범을 유발하는 숙주 자신의 세포의 비제어되는 비정상적인 성장을 지칭한다. 주요 부류는 상피 조직(예를 들어 피부, 편평 세포)의 암인 암종; 결합 조직(예를 들어 뼈, 연골, 지방, 근육, 혈관 등)의 암인 육종; 혈액 형성 조직(예를 들어 골수 조직)의 암인 백혈병; 면역 세포의 암인 림프종과 골수종; 및 뇌 및 척수 조직으로부터의 암을 포함하는 중추신경계 암을 포함한다. "암(들)" 및 "신생물(들)"은 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. 본원에 사용된 "암"은 새로운 것이거나 재발하는 것이든지 간에, 백혈병, 암종 및 육종을 포함하여 모든 유형의 암, 신생물 또는 악성 종양을 지칭한다. 암의 구체적인 예는 암종, 육종, 골수종, 백혈병, 림프종 및 혼합형 종양이다. 암의 비제한적인 예는 뇌, 흑색종, 방광, 유방, 자궁경부, 결장, 두경부, 신장, 폐, 비소세포 폐, 중피종, 난소, 전립선, 육종, 위, 자궁 및 수모세포종의 새로운 또는 재발성 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 고형 종양을 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 전이를 포함한다.

"탄수화물"은 당(sugar) 또는 당의 중합체를 지칭한다. 용어 "당류," "다당류," "탄수화물" 및 "올리고당류"는 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 대부분의 탄수화물은 많은 하이드록실기, 통상 분자의 각각의 탄소 원자 상에 하나를 갖는 알데하이드 또는 케톤이다. 탄수화물은 일반적으로 분자식 C_nH_2nO_n을 갖는다. 탄수화물은 단당류, 이당류, 삼당류, 올리고당류 또는 다당류일 수 있다. 가장 기본적인 탄수화물은 단당류, 예컨대 글루코스, 수크로스, 갈락토스, 만노스, 리보스, 아라비노스, 자일로스 및 프룩토스이다. 이당류는 2개의 접합된 단당류이다. 예시적인 이당류는 수크로스, 말토스, 셀로비오스 및 락토스를 포함한다. 전형적으로, 다당류는 3 내지 6개의 단당류 단위(예를 들어 라피노스, 스타키오스)를 포함하고, 다당류는 6개 이상의 단당류 단위를 포함한다. 예시적인 다당류는 전분, 글리코겐 및 셀룰로스를 포함한다. 탄수화물은 변형된 당류 단위, 예컨대 하이드록실기가 제거된 2'-데옥시리보스, 하이드록실기가 불소로 대체된 2'-플루오로리보스, 또는 글루코스(예를 들어 2'-플루오로리보스, 데옥시리보스 및 헥소스)의 질소-함유 형태인 N-아세틸글루코스아민을 함유할 수 있다. 탄수화물은 많은 상이한 형태, 예를 들어 이형태체(conformer), 환식 형태, 비환식 형태, 입체이성질체, 호변이성질체, 아노머 및 이성질체로 존재할 수 있다.

"세포성 증대(cellular augmentation)"는 넓게는 조성물의 투여 전에는 환경에서 실질적으로 존재하지 않고 조성물 자체에 존재하지 않는 세포의 유입 또는 세포의 확장(expansion)을 지칭한다. 환경을 증대시키는 세포는 면역 세포, 간질 세포, 박테리아 및 진균류 세포를 포함한다. 특정 관심의 환경은 암세포가 체류하거나 위치하는 미세환경이다. 일부 상황에서, 미세환경은 종양 미세환경 또는 종양 배수성 림프절이다. 다른 상황에서, 미세환경은 전암성 조직 부위, 조성물의 국소 투여 부위 또는 조성물이 원격 투여 후에 축적될 부위이다.

"분기군(clade)"은 계통발생수(phylogenetic tree)에서 통계적으로 유효한 노드(node)의 다운스트림인 계통발생수의 OTU 또는 구성원을 지칭한다. 분기군은 별개의 단계통 진화 단위이고 어느 정도의 서열 유사성을 공유하는 계통발생수의 말단 잎 세트를 포함한다.

2개 이상의 균주로부터의 박테리아의 "조합"은 동일한 물질 또는 생성물에서의 또는 물리적으로 연결된 생성물에서의 박테리아의 물리적 공존, 뿐만 아니라 2개 이상의 균주로부터의 박테리아의 시간적인 병용투여 또는 병용위치화(co-localization)를 포함한다.

2개 이상의 미생물(예컨대 박테리아) 균주로부터의 mEV(예컨대 smEV 및/또는 pmEV)의 "조합"은 동일한 물질 또는 생성물에서 또는 물리적으로 연결된 생성물에서 mEV(예컨대 smEV 및/또는 pmEV)가 수득되는 미생물의 물리적 공존, 뿐만 아니라 2개 이상의 균주로부터의 mEV(예컨대 smEV 및/또는 pmEV)의 시간적인 병존투여 또는 공동위치화를 포함한다.

용어 "감소시키다" 또는 "고갈시키다(deplete)"는 상황에 따라 처리전 상태와 비교할 때 처리 후에 그 차이가 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 1/100, 1/1000, 1/10,000, 1/100,000, 1/1,000,000 또는 검출 불가능한 정도의 변화를 의미한다. 감소될 수 있는 특성은 면역 세포, 박테리아 세포, 간질 세포, 골수 유래 억제자 세포, 섬유아세포, 대사산물의 수; 사이토카인의 수준; 또는 또 다른 물리적 매개변수(예컨대 귀 두께(예를 들어 DTH 동물 모델에서) 또는 종양 크기)를 포함한다.

"장내 세균 불균형"은 숙주 장 미생물군유전체(microbiome) 생태학적 네트워크("미생물군유전체")의 정상적인 다양성 및/또는 기능이 교란되는, 예를 들어 점막 또는 피부 표면(또는 임의의 다른 미생물군유전체 니치(niche))을 포함하여 장 또는 다른 신체 영역의 미생물총 또는 미생물군유전체의 상태를 지칭한다. 장내 세균 불균형 상태는 질환 상태를 초래할 수 있거나, 이는 단지 특정한 조건 하에서만 또는 단지 연장된 기간 동안 존재한다면 건강하지 않을 수 있다. 장내 세균 불균형은 환경 인자, 감염성 병원체, 숙주 유전자형, 숙주 식이요법 및/또는 스트레스를 포함하여 여러 가지 인자로 인한 것일 수 있다. 장내 세균 불균형은 하나 이상의 박테리아 유형(예를 들어 혐기성), 종 및/또는 균주의 유병률의 변화(예를 들어 증가 또는 감소), 숙주 미생물군유전체 집단 조성물의 다양성의 변화(예를 들어 증가 또는 감소); 하나 이상의 유익한 효과의 저하 또는 감소를 초래하는 공생 유기체의 하나 이상의 집단의 변화(예를 들어 증가 또는 감소); 병원체(예를 들어 병원성 박테리아)의 하나 이상의 집단의 과성장; 및/또는 특정한 조건이 존재할 때만 질환을 야기하는 공생 유기체의 존재 및/또는 과성장을 초래할 수 있다.

용어 "생태적 컨소시엄"은 향상된 효능을 위해 상보적 숙주 경로를 활성화하여 숙주 상승작용 효과를 유도하는 2개의 박테리아와 대조적으로 대사산물을 거래하고 서로 긍정적으로 공동조절하는 박테리아 군이다.

용어 "유효 용량" 또는 "유효량"은 특정 제제, 조성물 및 투여 방식에 대해 대상체에서 원하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 약제의 양이다.

본원에 사용된 "조작된 박테리아"는 인간 활동에 의해 천연 상태로부터 유전적으로 변경된 임의의 박테리아, 및 임의의 이러한 박테리아의 자손이다. 조작된 박테리아는 예를 들어, 표적화된 유전적 변형의 생성물, 무작위 돌연변이발생 스크린의 생성물 및 유도 진화(directed evolution)의 생성물을 포함한다.

용어 "에피토프"는 항체 또는 T 세포 수용체에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질 결정기(determinant)를 의미한다. 에피토프는 통상 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적 활성 표면 그룹핑(grouping)으로 구성된다. 특정한 에피토프는 항체가 결합할 수 있는 아미노산의 특정 서열에 의해 정의될 수 있다.

용어 "유전자"는 넓게는 생물학적 기능과 연관된 임의의 핵산을 지칭하는 데 사용된다. 용어 "유전자"는 특정 게놈 서열, 뿐만 아니라 해당 게놈 서열에 의해 인코딩되는 cDNA 또는 mRNA에 적용된다.

2개의 핵산 분자의 핵산 서열 사이로서의 "동일성"은 예를 들어 문헌[Pearson et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:2444](다른 프로그램은 GCG 프로그램 패키지를 포함함(문헌[Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research 12(I):387 (1984)])에서와 같은 디폴트 매개변수를 사용하는 "FASTA" 프로그램, BLASTP, BLASTN, FASTA 문헌[Atschul, S. F., et al., J Molec Biol 215:403 (1990)]; 문헌[Guide to Huge Computers, Mrtin J. Bishop, ed., Academic Press, San Diego, 1994] 및 문헌[Carillo et al. (1988) SIAM J Applied Math 48:1073)]과 같은 기지의 컴퓨터 알고리즘을 사용하여 동일성 백분율로서 결정될 수 있다. 예를 들어, 국립 생명공학 정보 센터 데이터베이스의 BLAST 기능은 동일성을 결정하는 데 사용될 수 있다. 다른 상업적으로 또는 공개적으로 이용 가능한 프로그램은 DNAStar "MegAlign" 프로그램(Madison, WI) 및 University of Wisconsin Genetics Computer Group(UWG) "Gap" 프로그램(Madison WI)을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "면역 장애"는 자가면역 질환, 염증성 질환 및 알레르기를 포함하여, 면역계의 활성에 의해 야기되는 임의의 질환, 장애 또는 질환 증상을 지칭한다. 면역 장애는 자가면역 질환(예를 들어 건선, 아토피성 피부염, 루푸스, 피부경화증, 용혈성 빈혈, 혈관염, 제1형 당뇨병, 그레이브스병, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 굿파스쳐 증후군, 악성 빈혈 및/또는 근육병증), 염증성 질환(예를 들어 심상성 여드름 , 천식, 복강병, 만성 전립선염, 사구체신염, 염증성 장질환, 골반 염증성 질환, 재관류 손상, 류마티스 관절염, 유육종증, 이식 거부, 혈관염 및/또는 간질성 방광염) 및/또는 알레르기(예를 들어 음식 알레르기, 약물 알레르기 및/또는 환경 알레르기)를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

"면역치료법"은 질환(예를 들어 면역 질환, 염증성 질환, 대사 질환, 암)을 치료하기 위해 대상체의 면역계를 사용하는 치료이고, 예를 들어, 검문 저해제, 암 백신, 사이토카인, 세포 치료법, CAR-T 세포 및 수지상 세포 치료법을 포함한다.

용어 "증가시키다"는 상황에 따라 처리전 상태와 비교할 때 처리 후에 그 차이가 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 2배, 4배, 10배, 100배, 10^3배, 10^4배, 10^5배, 10^6배, 및/또는 10^7배 초과 정도의 변화를 의미한다. 증가될 수 있는 특성은 면역 세포, 박테리아 세포, 간질 세포, 골수 유래 억제자 세포, 섬유아세포, 대사산물의 수; 사이토카인의 수준; 또는 또 다른 물리적 매개변수(예컨대 귀 두께(예를 들어 DTH 동물 모델에서) 또는 종양 크기)를 포함한다.

"내재성 면역 효능제" 또는 "면역-아주번트"는 Toll-유사 수용체(TLR), NOD 수용체, RLR, C형 렉틴 수용체, STING-cGAS 경로 구성요소, 인플라마솜 복합체를 포함하는 내재성 면역 수용체를 특이적으로 표적화하는 저분자, 단백질 또는 다른 제제이다. 예를 들어, LPS는 박테리아에서 유래되거나 합성되는 TLR-4 효능제이고, 알루미늄은 면역 자극성 아주번트로서 사용될 수 있다. 면역-아주번트는 더 넓은 아주번트 또는 아주번트 치료법의 구체적인 부류이다. STING 효능제의 예는 2'3'- cGAMP, 3'3'-cGAMP, c-디-AMP, c-디-GMP, 2'2'-cGAMP, 및 2'3'-cGAM(PS)2(Rp/Sp)(2'3'-cGAMP의 비스-포스포로티오에이트 유사체의 Rp, Sp-이성질체)를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. TLR 효능제는 TLRl, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLRl0 및 TLR11을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. NOD 효능제의 예는 N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민(무라밀디펩타이드(MDP)), 감마-D-글루타밀-메조-디아미노피멜산(iE-DAP) 및 데스무라밀펩타이드(DMP)를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

"내부 전사 스페이서(internal transcribed spacer)" 또는 "ITS"는 특정 진균류에서 진핵생물 종의 식별에 종종 사용되는 보편적인 전구체 전사물 상에서 구조 리보솜 RNA(rRNA) 사이에 위치한 비기능성 RNA의 조각이다. 리보솜의 코어를 형성하는 진균류의 rRNA는 신호 유전자로서 전사되며, 8S, 5.8S 및 28S 영역으로 구성되고, 8S 영역과 5.8S 영역 사이 그리고 5.8S 영역과 28S 영역 사이에서 각각 ITS4 및 5가 있다. 18S 영역과 5.8S 영역 사이 그리고 5.8S 영역과 28S 영역 사이의 이들 2개의 시스트론간 분절은 스플라이싱에 의해 제거되고, 이전에 기재된 바와 같이 바코드화 목적을 위해 종 사이에서 유의한 변화를 함유한다(문헌[Schoch et al Nuclear ribosomal internal transcribed spacer (ITS) region as a universal DNA barcode marker for Fungi. PNAS 109:6241-6246. 2012]). 18S rDNA는 계통발생적 재구성에 전형적으로 사용되지만, ITS는 이러한 기능의 역할을 할 수 있는데 이는 일반적으로 고도로 보존되지만, 대부분의 진균류의 속 및 종을 구별하기 위해 충분한 뉴클레오타이드 다양성을 보유하는 초가변 영역을 함유한다.

용어 "단리된" 또는 "농화된"은 (1) 초기에 생산되었을 때(천연적으로 또는 실험 설정에서) 이것이 회합된 구성요소 중 적어도 일부로부터 분리되었고/되었거나 (2) 인공적으로 생산되고/되거나, 제조되고/되거나, 정제되고/되거나 제작된 미생물, mEV(예컨대 smEV 및/또는 pmEV) 또는 다른 엔티티나 성분을 포괄한다. 단리된 미생물 또는 mEV는 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 그 이상의, 이들이 초기에 회합된 다른 구성요소로부터 분리될 수 있다. 일부 실시형태에서, 단리된 미생물 또는 mEV는 약 80% 초과, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 99% 초과 순수하다. 본원에 사용된, 성분은 다른 구성요소가 실질적으로 없다면 "순수"하다. 용어 "정제하다", "정제하는" 및 "정제된"은 초기에 생산되고 생성되었을 때(예를 들어 천연적으로 또는 실험 설정에서) 또는 이의 초기 생산 후 임의의 시간 동안 이것이 회합된 구성요소 중 적어도 일부로부터 분리된 미생물 또는 다른 물질을 지칭한다. 미생물, 미생물 집단 또는 mEV는 이것이 생산 시 또는 생산 후에 예컨대 미생물 또는 미생물 집단을 함유하는 물질 또는 환경으로부터 단리된다면 정제되는 것으로 간주될 수 있고, 정제된 미생물 또는 미생물 집단은 최대 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 90% 초과의 다른 물질을 함유하고 여전히 "단리된" 것으로 간주될 수 있다. 일부 실시형태에서, 정제된 미생물, 미생물 집단 또는 mEV는 약 80% 초과, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 99% 초과 순수하다. 본원에 제공된 미생물 조성물의 경우, 조성물에 존재하는 하나 이상의 미생물 유형은 미생물 유형을 함유하는 물질 또는 환경에서 생산되고/되거나 존재하는 하나 이상의 다른 미생물로부터 독립적으로 정제될 수 있다. 미생물 조성물 및 이의 미생물 구성요소는 일반적으로 잔류 서식지 생성물로부터 정제된다.

본원에 사용된, "지질"은 지방, 오일, 트리글리세라이드, 콜레스테롤, 인지질, 유리 지방산을 포함하여 임의의 형태의 지방산을 포함한다. 지방, 오일 및 지방산은 포화, 불포화(cis 또는 trans) 또는 부분적으로 불포화(cis 또는 trans)될 수 있다.

본원에 사용된 "대사산물"은 임의의 세포 또는 미생물 대사 반응에서 기질로서 사용되거나 임의의 세포 또는 미생물 대사 반응으로부터 생성물 화합물, 조성물, 분자, 이온, 보조인자, 촉매 또는 영양소로서 생성되는 임의의 그리고 모든 분자 화합물, 조성물, 분자, 이온 보조인자, 촉매 또는 영양소를 지칭한다.

"미생물"은 고세균, 기생충, 박테리움, 진균류, 미세 조류, 원생동물로 특징화되는 천연 또는 인공의 유기체, 유기체에 관련된 발달 단계 또는 생활 주기 단계(예를 들어 영양, 포자(포자 형성, 휴면 및 발아를 포함), 잠복, 생물막)를 지칭한다. 장내 세균총(gut microbe)의 예는 하기를 포함한다: 액티노마이세스 그래베닛찌이, 액티노마이세스 오돈톨리티쿠스, 악케르만시아 무시니필라, 박테로이데스 칵캐, 박테로이데스 프라길리스, 박테로이데스 푸트레디니스, 박테로이데스 세타이오타오미크론, 박테로이데스 불타구스, 피비도박테리움 아돌레센티스, 피비도박테리움 비피둠, 빌로필라 와드스워르티아, 블라우티아, 부티리비브리오, 캄필로박터 그라실리스, 클로스트리디아 클러스터 III, 클로스트리디아 클러스터 IV, 클로스트리디아 클러스터 IX(액시다미노콕카세애 군), 클로스트리디아 클러스터 XI, 클로스트리디아 클러스터 XIII(펩토스트렙토콕커스 군), 클로스트리디아 클러스터 XIV, 클로스트리디아 클러스터 XV, 콜린셀라 애로파시엔스, 코프로콕커스, 코리네박테리움 순스발렌세, 데술포모나스 피그라, 도레아 포르미시게네란스, 도레아 롱기카테나, 에스케리키아 콜라이, 유박테리움 하드룸, 유박테리움 렉탈레, 패칼리박테리아 프라우스닛지이, 게멜라, 락토콕커스, 란흐노스피라, 몰리쿠테스 클러스터 XVI, 몰리쿠테스 클러스터 XVIII, 프레보텔라, 로티아 무실라기노사, 루미노목커스 칼리두스, 루미노목커스 그나부스, 루미노목커스 토르퀘스, 및 스트렙토콕커스.

"미생물 세포외 소포"(mEV 또는 mEV들)는 박테리아, 고세균, 진균류, 미세 조류, 원생동물 및 기생충과 같은 미생물로부터 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, mEV는 박테리아로부터 수득된다. mEV는 분비형 미생물 세포외 소포(smEV) 및 가공형 미생물 세포외 소포(pmEV)를 포함한다. "분비형 미생물 세포외 소포"(smEV)는 미생물로부터 유래되는 천연 생산된 소포이다. smEV는 미생물 지질 및/또는 미생물 단백질 및/또는 미생물 핵산 및/또는 미생물 탄수화물 모이어티로 이루어지고, 배양 상층액으로부터 단리된다. 이들 소포의 천연 생산은 박테리아 세포가 배양되고 있는 환경의 (예를 들어 배지 또는 온도 변경에 의한) 조작을 통해 인공적으로 증강(예를 들어 증가)되거나 감소될 수 있다. 추가로, smEV 조성물은 효능, 면역 자극, 안정성, 면역 자극 용량, 안정성, 기관 표적화(예를 들어 림프절), 흡수(예를 들어 위장) 및/또는 수율(예를 들어 이로써 효능을 변경시킴)을 변경시키기 위해 미생물 구성요소 또는 외래 성분을 줄이거나, 증가시키거나, 첨가하거나 제거하도록 변형될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "정제된 smEV 조성물" 또는 "smEV 조성물"은 조제물을 생산하는 데 사용되는 임의의 과정에서 smEV와 회합된 임의의 물질 또는 공급원 물질에서 발견되는 적어도 하나의 회합된 성분으로부터 분리된(예를 들어 적어도 하나의 다른 미생물 구성요소로부터 분리된) smEV의 조제물을 지칭한다. 이는 또한 특정 구성요소에 대해 유의하게 농화된 조성물을 지칭할 수 있다. "가공된 미생물 세포외 소포"(pmEV)는 인공적으로 용해된 미생물(예를 들어 박테리아)(예를 들어 다른 세포내 미생물 세포 구성요소로부터 분리된 미생물 막 구성요소)로부터 정제되었고 정제 방법에 따라 다양화된 또는 선택된 크기 범위의 입자를 포함할 수 있는 미생물 막 구성요소의 비천연 발생 수집물이다. pmEV 풀은 미생물 세포를 화학적으로 (예를 들어 리소자임 및/또는 리소스타핀에 의해) 교란시키고/시키거나 물리적으로 (예를 들어 기계적 힘에 의해) 교란시키고 원심분리 및/또는 초원심분리 또는 다른 방법을 통해 세포내 구성요소로부터 미생물 막 구성요소를 분리함으로써 수득된다. 생성된 pmEV 혼합물은 미생물 막 및 이의 구성요소(예를 들어 주변에서 회합되거나 내재성 막 단백질, 지질, 글리칸, 다당류, 탄수화물, 다른 중합체)의 농화를 함유하며, 따라서 전체 미생물에 비해 미생물 막 구성요소의 증가된 농도 및 세포내 내용물의 감소된 농도(예를 들어 희석)가 있다. 그람-양성 박테리아의 경우, pmEV는 세포 또는 세포질 막을 포함할 수 있다. 그람-음성 박테리아의 경우, pmEV는 내막 및 외막을 포함할 수 있다. pmEV는 순도를 증가시키기 위해, 조성물 내 입자의 크기를 조정하기 위해 변형되고/되거나, 효능, 면역 자극, 안정성, 면역 자극 용량, 안정성, 기관 표적화(예를 들어 림프절), 흡수(예를 들어 위장) 및/또는 수율(예를 들어 이로써 효능을 변경시킴)을 변경시키기 위해 미생물 구성요소 또는 외래 성분을 줄이거나, 증가시키거나, 첨가하거나 제거하도록 변형될 수 있다. pmEV는 동일한 또는 상이한 미생물로부터의 세포내 구성요소를 포함하여 특정 구성요소를 첨가하거나, 제거하거나, 농화시키거나 희석시킴으로써 변형될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "정제된 pmEV 조성물" 또는 "pmEV 조성물"은 조제물을 생산하는 데 사용되는 임의의 과정에서 pmEV와 회합된 임의의 물질 또는 공급원 물질에서 발견되는 적어도 하나의 회합된 성분으로부터 분리된(예를 들어 적어도 하나의 다른 미생물 구성요소로부터 분리된) pmEV의 조제물을 지칭한다. 이는 또한 특정 구성요소에 대해 유의하게 농화된 조성물을 지칭할 수 있다.

"미생물군유전체"는 넓게는 대상체 또는 환자의 체내 부위 상에 또는 그 안에 체류하고 있는 미생물을 지칭한다. 미생물군유전체 내 미생물은 박테리아, 바이러스, 진핵생물 미생물, 및/또는 바이러스를 포함할 수 있다. 미생물군유전체 내 개별 미생물은 대사적으로 활성이거나, 휴면 상태이거나, 잠복하거나, 포자로서 존재할 수 있거나, 플랑크톤적으로 또는 생물막에 존재할 수 있거나, 미생물군유전체에 지속 가능하거나 일시적인 방식으로 존재할 수 있다. 미생물군유전체는 공생하거나 건강한 상태의 미생물군유전체 또는 질환 상태 또는 생체불균형(dysbiotic) 미생물군유전체일 수 있다. 미생물군유전체는 대상체 또는 환자에게 본래의 것일 수 있거나, 미생물군유전체의 구성요소는 건강한 상태(예를 들어 전암성 또는 암성 상태) 또는 치료 조건(예를 들어 항생제 치료, 상이한 미생물에의 노출)에서의 변화로 인해 조절되거나, 도입되거나 결핍될 수 있다. 일부 양태에서, 미생물군유전체는 점막 표면에서 발생한다. 일부 양태에서, 미생물군유전체는 장(gut) 미생물군유전체이다. 일부 양태에서, 미생물군유전체는 종양 미생물군유전체이다.

조직 또는 샘플의 "미생물군유전체 프로파일" 또는 "미생물군유전체 시그너처"는 미생물군유전체의 박테리아 구성(makeup)의 적어도 부분적 특징화를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 미생물군유전체 프로파일은 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100개 이상의 박테리아 균주가 미생물군유전체에 존재하는지 또는 부재하는지의 여부를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 미생물군유전체 프로파일은 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100개 이상의 암-연관 박테리아 균주가 샘플에 존재하는지의 여부를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 미생물군유전체 프로파일은 샘플에서 검출되는 각각의 박테리아 균주의 상대량 또는 절대량을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 미생물군유전체 프로파일은 암-연관 미생물군유전체 프로파일이다. 암-연관 미생물군유전체 프로파일은 일반 집단보다 암을 갖고 있는 대상체에서 더 큰 빈도로 발생하는 미생물군유전체 프로파일이다. 일부 실시형태에서, 암-연관 미생물군유전체 프로파일은 암을 갖지 않은 개체로부터 취한 다른 동등한 조직 또는 샘플의 미생물군유전체에 정상적으로 존재하는 것보다 더 많은 양의 암-연관 박테리아를 포함한다.

박테리아를 참조로 "변형된"은 넓게는 이의 야생형 형태로부터의 변화를 겪은 박테리아를 지칭한다. 박테리아 변형은 박테리아의 조작으로부터 비롯될 수 있다. 박테리아 변형의 예는 유전자 변형, 유전자 발현 변형, 표현형 변형, 제형 변형, 화학적 변형, 및 용량 또는 농도를 포함한다. 향상된 특성의 예는 본 명세서 전반에 걸쳐 기재되고, 예를 들어 약독화, 영양요구성, 귀소(homing) 또는 항원성을 포함한다. 표현형 변형은 예로서, 박테리아가 병독성(virulence)을 증가시키거나 감소시키도록 이의 표현형을 변형시키는 배지에서의 박테리아 성장을 포함할 것이다.

본원에 사용된 "종양생물군집(oncobiome)"은 종양원성 및/또는 암-연관 미생물총을 포함하며, 미생물총은 바이러스, 박테리아, 진균류, 원생동물, 기생충 또는 또 다른 미생물 중 하나 이상을 포함한다.

"종양친화성" 또는 "친종양성(oncophilic)" 미생물 및 박테리아는 암 미세환경에서 고도로 연관이 있거나 존재하는 미생물이다. 이들은 환경 내에서 우선적으로 선택되거나, 암 미세환경에서 우선적으로 성장하거나, 상기 환경에서 연마(hone)될 수 있다.

"운영 분류 단위(operational taxonomic unit)" 및 "OTU(들)"는 계통발생수의 말단 잎을 지칭하며, 핵산 서열, 예를 들어 전체 게놈 또는 특정 유전자 서열, 및 이러한 핵산 서열과 종 수준에서 서열 동일성을 공유하는 모든 서열에 의해 정의된다. 일부 실시형태에서, 특정 유전자 서열은 16S 서열 또는 16S 서열의 일부일 수 있다. 다른 실시형태에서, 2개 엔티티의 전체 게놈은 시퀀싱되고 비교된다. 또 다른 실시형태에서, 다중 서열 태그(MLST), 특정 유전자 또는 유전자 세트와 같은 선택된 영역은 유전적으로 비교될 수 있다. 16S의 경우, 전체 16S 또는 16S의 일부 가변 영역에 걸쳐 ≥ 97%의 평균 뉴클레오타이드 동일성을 공유하는 OTU는 동일한 OTU인 것으로 간주된다. 예를 들어 문헌[Claesson MJ, Wang Q, O'Sullivan O, Greene-Diniz R, Cole JR, Ross RP, and O'Toole PW. 2010. Comparison of two next-generation sequencing technologies for resolving highly complex microbiota composition using tandem variable 16S rRNA gene regions. Nucleic Acids Res 38: e200]. 문헌[Konstantinidis KT, Ramette A, and Tiedje JM. 2006. The bacterial species definition in the genomic era. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 361: 1929-1940]을 참조한다. 완전 게놈의 경우, ≥ 95% 평균 뉴클레오타이드 동일성을 공유하는 MLST, 16S 이외의 특정 유전자, 또는 유전자 OTU 세트는 동일한 OTU인 것으로 간주된다. 예를 들어 문헌[Achtman M, and Wagner M. 2008. Microbial diversity and the genetic nature of microbial species. Nat. Rev. Microbiol. 6: 431-440]. 문헌[Konstantinidis KT, Ramette A, and Tiedje JM. 2006. bacterial species definition in the genomic era. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 361: 1929-1940]을 참조한다. OTU는 유기체 사이에서 서열을 비교함으로써 빈번하게 정의된다. 일반적으로, 95% 미만의 서열 동일성을 갖는 서열은 동일한 OTU의 파트를 형성하는 것으로 간주되지 않는다. OTU는 또한 뉴클레오타이드 마커 또는 유전자, 특히 고도로 보존된 유전자(예를 들어 "하우스-키핑" 유전자)의 임의의 조합 또는 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어 속, 종 및 계통발생 분기군에 대해 이루어진 분류 지정을 갖는 운영 분류 단위(OTU)가 본원에 제공된다.

본원에 사용된, 유전자는 이것이 적어도 일부 조건 하에 동일한 종의 야생형 박테리아에 의해 발현되는 것보다 동일한 조건 하에 조작된 박테리아에서 더 높은 수준으로 발현된다면 박테리아에서 "과발현된다". 유사하게는, 유전자는 이것이 적어도 일부 조건 하에 동일한 종의 야생형 박테리아에 의해 발현되는 것보다 동일한 조건 하에 조작된 박테리아에서 더 낮은 수준으로 발현된다면 박테리아에서 "저발현된"다.

본원에 사용된 용어 "약제"는 치료 용도를 위한 제제를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 약제는 질환 및/또는 병태를 치료하고/하거나 예방하는 데 사용될 수 있는 박테리아 및/또는 mEV를 포함하는 조성물이다. 일부 실시형태에서, 의약품, 의료 식품, 식품, 또는 식이 보충제는 약제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제는 박테리아 및/또는 mEV를 함유하는 분말이다. 분말은 박테리아 및/또는 mEV에 더하여 하나 이상의 부가적인 구성요소, 예컨대 동결보호제를 포함할 수 있다.

용어 "폴리뉴클레오타이드" 및 "핵산"은 상호 교환적으로 사용된다. 이들은 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드이든지 간에 임의의 길이의 뉴클레오타이드의 중합체 형태 또는 이의 유사체를 지칭한다. 폴리뉴클레오타이드는 임의의 3차원 구조를 가질 수 있고, 임의의 기능을 수행할 수 있다. 하기는 폴리뉴클레오타이드의 비제한적인 예이다: 유전자 또는 유전자 단편의 코딩 또는 비코딩 영역, 계통 분석으로부터 정의된 유전자좌들(유전자좌), 엑손, 인트론, 메신저 RNA(mRNA), 마이크로 RNA(miRNA), 침묵화 RNA(siRNA), 트랜스퍼 RNA, 리보솜 RNA, 리보자임, cDNA, 재조합 폴리뉴클레오타이드, 분지형 폴리뉴클레오타이드, 플라스미드, 벡터, 임의의 서열의 단리된 DNA, 임의의 서열의 단리된 RNA, 핵산 프로브, 및 프라이머. 폴리뉴클레오타이드는 변형된 뉴클레오타이드, 예컨대 메틸화된 뉴클레오타이드 및 뉴클레오타이드 유사체를 포함할 수 있다. 존재한다면, 핵산 구조에의 변형은 중합체의 조립 전에 또는 후에 부여될 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 표지화 구성요소와의 접합에 의해 추가로 변형될 수 있다. 본원에 제공된 모든 핵산 서열에서, U 뉴클레오타이드는 T 뉴클레오타이드와 상호 교환 가능하다.

본원에 사용된 용어 대상체에서 질환 또는 병태를 "예방하는 것"은, 질환 또는 병태의 적어도 하나의 증상의 발병이 지연되거나 예방되도록 약학적 치료를 대상체에게 투여하는 것, 예를 들어 하나 이상의 제제(예를 들어 약제)의 투여를 지칭한다.

본원에 사용된, 성분은 다른 구성요소가 실질적으로 없다면 "순수"하다. 용어 "정제하다", "정제하는" 및 "정제된"은 초기에 생산되고 생성되었을 때(예를 들어 천연적으로 또는 실험 설정에서) 또는 이의 초기 생산 후 임의의 시간 동안 이것이 회합된 구성요소 중 적어도 일부로부터 분리된 mEV(예컨대 smEV 및/또는 pmEV) 조제물 또는 다른 물질을 지칭한다. mEV(예컨대 smEV 및/또는 pmEV) 조제물 또는 조성물은 이것이 생산 시 또는 생산 후에 예컨대 하나 이상의 다른 박테리아 구성요소로부터 단리된다면 정제되는 것으로 간주될 수 있고, 정제된 미생물 또는 미생물 집단은 최대 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 90% 초과의 다른 물질을 함유하고 여전히 "정제된" 것으로 간주될 수 있다. 일부 실시형태에서, 정제된 mEV(예컨대 smEV 및/또는 pmEV)는 약 80% 초과, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 99% 초과 순수하다. mEV(예컨대 smEV 및/또는 pmEV) 조성물(또는 조제물)은 예를 들어 잔류 서식지 생성물로부터 정제된다.

본원에 사용된 용어 "정제된 mEV 조성물" 또는 "mEV 조성물"은 조제물을 생산하는 데 사용되는 임의의 과정에서 mEV(예컨대 smEV 및/또는 pmEV)와 회합된 임의의 물질 또는 공급원 물질에서 발견되는 적어도 하나의 회합된 성분으로부터 분리된(예를 들어 적어도 하나의 다른 박테리아 구성요소로부터 분리된) mEV(예컨대 smEV 및/또는 pmEV)를 포함하는 조제물을 지칭한다. 이는 또한 유의하게 농화되거나 농축된 조성물을 지칭한다. 일부 실시형태에서, mEV(예컨대 smEV 및/또는 pmEV)는 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 100배, 1000배, 10,000배 또는 10,000배 초과만큼 농축된다.

"잔류 서식지 생성물"은 대상체 내에서 또는 대상체 상에서 미생물총 서식지로부터 유래되는 물질을 지칭한다. 예를 들어, 미생물의 발효 배양물은 오염물질, 예를 들어 다른 미생물 균주 또는 형태(예를 들어 박테리아, 바이러스, 미코플라즘 및/또는 진균류)를 함유할 수 있다. 예를 들어, 미생물은 위장관의 대변, 피부 자체, 침, 호흡기 점막, 또는 비뇨생식기의 분비물(즉, 미생물 군집과 연관된 생물학적 물질)에 서식한다. 잔류 서식지 생성물이 실질적으로 없다는 것은, 미생물 조성물이 배양물 또는 인간 또는 동물 대상체 상의 또는 그 안의 미생물 환경과 연관된 생물학적 물질을 함유하고, 미생물 군집과 연관된 임의의 오염성 생물학적 물질이 100% 없거나, 99% 없거나, 98% 없거나, 97% 없거나, 96% 없거나 95% 없음을 의미한다. 잔류 서식지 생성물은 비생물적 물질(소화되지 않은 음식 포함)을 포함할 수 있거나, 원치 않는 미생물을 포함할 수 있다. 잔류 서식지 생성물이 실질적으로 없다는 것은 또한, 미생물 조성물이 배양 오염물 또는 인간이나 동물로부터 어떠한 검출 가능한 세포도 함유하지 않고 미생물 세포만 검출 가능함을 의미한다. 일 실시형태에서, 잔류 서식지 생성물이 실질적으로 없다는 것은 또한, 미생물 조성물이 어떠한 검출 가능한 바이러스(박테리아, 바이러스(예를 들어 파지) 포함), 진균류, 미코플라즈마 오염물을 함유하지 않음을 의미한다. 또 다른 실시형태에서, 이는 미생물 조성물 내 1x10^-2%, 1x10^-3%, 1x10^-4%, 1x10^-5%, 1x10^-6%, 1x10^-7%, 1x10^-8% 미만의 생존 가능한 세포가 미생물 세포와 비교하여 인간 또는 동물임을 의미한다. 이러한 정도의 순도를 달성하는 다수의 방식이 있으며, 이 중 어느 것도 제한적이지 않다. 그러므로, 연속 단일 콜로니의 복제(2개로 제한되지 않음) 스트리크(streak)가 단일 콜로니 형태만 나타낼 때까지 고체 배지 상에서 단일 콜로니를 스트리킹하는 다수의 단계를 통해 원하는 구성성분을 단리함으로써 오염은 줄어들 수 있다. 대안적으로, 오염 저하는 단일의 원하는 세포로의 다수 차례의 단계 희석(예를 들어 10^-8 또는 10^-9의 희석)에 의해, 예컨대 다수의 10배의 단계 희석을 통해 달성될 수 있다. 이는 다수의 단리된 콜로니가 유사한 세포 형상 및 그람 염색 거동을 가짐을 보여줌으로써 추가로 확인될 수 있다. 적절한 순도를 확인하기 위한 다른 방법은 유전자 분석(예를 들어 PCR, DNA 시퀀싱), 혈청학 및 항원 분석, 효소적 및 대사 분석, 및 기기를 사용하는 방법, 예컨대 오염물로부터 원하는 구성성분을 구분하는 시약을 이용하는 유세포분석을 포함한다.

본원에 사용된, "특이적인 결합"은 사전결정된 항원에 결합하는 항체의 능력 또는 사전결정된 결합 파트너에 결합하는 폴리펩타이드의 능력을 지칭한다. 전형적으로, 항체 또는 폴리펩타이드는 이의 사전결정된 항원 또는 결합 파트너에 약 10^-7 M 이하의 K_D에 상응하는 친화도로 특이적으로 결합하고, 비특이적이고 무관한 항원/결합 파트너(예를 들어 BSA, 카제인)에 대한 결합 친화도보다 적어도 10배 미만, 적어도 100배 미만 또는 적어도 1000배 미만인 친화도(K_D에 의해 표현되는 바와 같음)로 사전결정된 항원/결합 파트너에 결합한다. 대안적으로, 특이적인 결합은 더 넓게는 하나의 구성요소가 단백질, 지질 또는 탄수화물 또는 이들의 조합이고 단백질, 지질, 탄수화물 또는 이들의 조합인 제2 구성요소와 특정한 방식으로 연계되는 2-구성요소 시스템에 적용된다.

"균주"는 이것이 동일한 박테리아 종의 밀접하게 관련된 구성원으로부터 구분될 수 있도록 유전적 시그너처를 갖는 박테리아 종의 구성원을 지칭한다. 유전적 시그너처는 적어도 하나의 유전자의 전부 또는 일부의 부재, 적어도 하나의 조절 영역(예를 들어 프로모터, 종결인자, 리보스위치, 리보솜 결합 부위)의 전부 또는 일부의 부재, 적어도 하나의 본래의 플라스미드의 부재("경화(curing)"), 적어도 하나의 재조합 유전자의 존재, 적어도 하나의 돌연변이화된 유전자의 존재, 적어도 하나의 외래 유전자(또 다른 종으로부터 유래된 유전자)의 존재, 적어도 하나의 돌연변이화된 조절 영역(예를 들어 프로모터, 종결인자, 리보스위치, 리보솜 결합 부위)의 존재, 적어도 하나의 본래의 것이 아닌 플라스미드의 존재, 적어도 하나의 항생제 내성 카세트의 존재, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상이한 균주 사이의 유전적 시그너처는 PCR 증폭, 선택적으로 뒤이어 관심 게놈 영역(들) 또는 전체 게놈의 DNA 시퀀싱에 의해 식별될 수 있다. 하나의 균주(동일한 종의 또 다른 균주와 비교하여)가 항생제 내성을 얻거나 잃거나 생합성 능력(예컨대 영양요구성 균주)을 얻거나 잃은 경우, 균주는 항생제 또는 영양소/대사산물을 각각 사용한 선택 또는 역선택에 의해 구별될 수 있다.

용어 "대상체" 또는 "환자"는 임의의 포유류를 지칭한다. "치료를 필요로 하는" 것으로 기재된 대상체 또는 환자는 질환에 대한 치료(또는 예방)를 필요로 하는 것을 지칭한다. 포유류(즉, 포유류 동물)는 인간, 실험 동물(예를 들어 영장류, 래트, 마우스), 가축(예를 들어 소, 양, 염소, 돼지) 및 애완 동물(예를 들어 개, 고양이, 설치류)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 대상체는 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 당나귀, 염소, 낙타, 마우스, 래트, 기니피그, 양, 라마, 원숭이, 고릴라 또는 침팬지를 포함하지만 이로 제한되지 않는 비인간 포유류일 수 있다. 대상체는 건강할 수 있거나, 임의의 발달 단계에서 암 또는 염증성 질환과 같은 병태를 앓고 있을 수 있으며, 임의의 단계는 병태-연관 또는 원인 병원체에 의해 야기되거나 기회적으로 뒷받침되거나, 병태를 발증할 위험이 있거나 병태-연관 또는 원인 병원체를 다른 사람에게 전염시킬 위험이 있을 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 폐암, 방광암, 전립선암, 형질세포종, 결장직장암, 직장암, 메르켈 세포 암종, 침샘 암종, 난소암 및/또는 흑색종을 갖는다. 대상체는 종양을 가질 수 있다. 대상체는 Ras 활성화를 포함하는 이러한 과정의 기저를 이루는 게놈학을 이용하여 증강된 거대음세포작용을 보여주는 종양을 가질 수 있다. 다른 실시형태에서, 대상체는 또 다른 암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 암 치료법을 받았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 염증성 병태를 갖고 있다.

본원에 사용된, 본원에 개시된 박테리아 또는 mEV를 함유하는 약학적 조성물(예를 들어 박테리아 또는 mEV를 포함하는 약제)로 치료되는 대상체에서 "전신 효과"는 위장관 밖의 하나 이상의 부위에서 발생하는 생리학적 효과를 의미한다. 전신 효과(들)는 면역 조절로부터(하나 이상의 면역 세포 유형 또는 하위유형(예를 들어 CD8+ T 세포) 및/또는 하나 이상의 사이토카인의 증가 및/또는 감소를 통해) 비롯될 수 있다. 이러한 전신 효과(들)는 위장관에서 면역 세포 또는 다른 세포(예컨대 상피 세포) 상에서 본원에 개시된 박테리아 또는 mEV에 의한 조절의 결과일 수 있으며, 이는 그 후에 위장관 밖에서 하나 이상의 생화학적 경로의 활성의 변경(활성화 및/또는 불활성화)을 직접적으로 또는 간접적으로 초래한다. 전신 효과는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하는 것을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 용어 대상체에서 질환을 "치료하는" 또는 질환을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체를 "치료하는 것"은 예를 들어 질환의 적어도 하나의 증상이 감소되거나 악화되는 것으로부터 예방되도록 약학적 치료를 대상체에게 투여하는 것, 예를 들어 하나 이상의 제제(예를 들어 약제)의 투여를 지칭한다. 그러므로, 일 실시형태에서, "치료하는"은 특히 진행 지연, 관해 촉진, 관해 유도, 관해 증대, 회복 속도 향상, 대체 치료법의 효능 증가 또는 내성 감소, 또는 이들의 조합을 지칭한다.

본원에 사용된, 박테리아의 "유형"은 속, 종, 아종, 계통에 의해, 또는 형태, 생리학, 유전자형, 단백질 발현 또는 문헌에 알려진 다른 특징에 기초하든지 간에 임의의 다른 분류학적 분류에 의해 다른 박테리아와 구분될 수 있다.

박테리아

특정한 양태에서, 본원에 기재된 고체 투여 형태의 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)(예컨대 smEV 및/또는 pmEV)를 포함한다. 박테리아 및 mEV를 함유하는 약제 내에서, mEV는 약제의 박테리아와 동일한 박테리아 기원(예를 들어 동일한 균주)에서 유래될 수 있다. 약제는 하나 이상의 균주로부터의 박테리아 및/또는 mEV를 함유할 수 있다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 독성 또는 다른 부작용을 저하시키기 위해, 전달(예를 들어 경구 전달)을 증강시키기 위해(예를 들어 내산성, 점막-접착성 및/또는 침투성 및/또는 담즙산, 소화 효소에 대한 내성, 항미생물 펩타이드에 대한 내성 및/또는 항체 중화를 향상시킴으로써), 원하는 세포 유형(예를 들어 M-세포, 배상 세포, 장세포, 수지상 세포, 대식세포)을 표적화하기 위해, 박테리아 및/또는 mEV의 면역조절 및/또는 치료 효과를 증강시키기 위해(예를 들어 단독으로 또는 또 다른 약제와 조합하여), 그리고/또는 박테리아 및/또는 mEV(예컨대 smEV 및/또는 pmEV)에 의한 면역 활성화 또는 억제를 증강시키기 위해(예를 들어 다당류, 선모, 핌브리아(fimbriae), 어드헤신(adhesin)의 변형된 생산을 통해) 변형될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조작된 박테리아는 박테리아 및/또는 mEV(예컨대 smEV 및/또는 pmEV) 제조를 향상시키기 위해(예를 들어 더 높은 산소 관용성(oxygen tolerance), 안정성, 향상된 냉동-해동 관용성, 더 짧은 발생 시간) 변형된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조작된 박테리아는 하나 이상의 유전적 변화를 보유하는 박테리아를 포함하며, 이러한 변화는 박테리아 염색체 또는 내인성 플라스미드 및/또는 하나 이상의 외래 플라스미드 상에 함유된 하나 이상의 뉴클레오타이드의 삽입, 결실, 전좌, 치환 또는 이들의 임의의 조합이고, 유전적 변화는 하나 이상의 유전자의 과발현 및/또는 저발현을 초래할 수 있다. 조작된 박테리아는 부위-지향 돌연변이발생, 트랜스포존 돌연변이발생, 넉아웃, 넉인, 중합효소 연쇄 반응 돌연변이발생, 화학적 돌연변이발생, 자외선 돌연변이발생, 형질전환(화학적으로 또는 전기천공에 의해), 파지 형질도입, 유도 진화 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이로 제한되지 않는 당업계에 알려진 임의의 기법을 사용하여 생산될 수 있다.

본원에 기재된 약제를 위해 박테리아 및/또는 mEV(예컨대 smEV 및/또는 pmEV)의 공급원으로서 사용될 수 있는 박테리아의 분류군(예를 들어 강, 목, 과,속, 종 또는 균주)의 예는 본원에 제공된다(예를 들어 표 1, 표 2, 표 3 및/또는 표 4 및/또는 명세서의 어디에서나(예를 들어 표 J) 나열됨). 일부 실시형태에서, 박테리아 균주는 본원에 나열된 균주와 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 또는 99.9%의 서열 동일성을 갖는 게놈을 갖는 박테리아 균주이다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 종양친화성 박테리아이다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 면역조절성 박테리아이다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 면역자극성 박테리아이다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 면역억제성 박테리아이다. 특정한 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 본원에 제공된 단일 박테리아 균주로부터 생성된다. 특정한 실시형태에서, 약제는 단일 박테리아 균주, 예컨대 본원에 제공된 균주의 박테리아 및/또는 mEV를 포함한다. 특정한 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 본원에 제공된 박테리아 균주의 조합으로부터 생성된다. 일부 실시형태에서, 조합은 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50개 박테리아 균주의 조합이다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아를 포함하는 조합은 본원에 나열된 박테리아 균주 및/또는 본원에 나열된(예를 들어 표 1, 표 2, 표 3 및/또는 표 4 및/또는 명세서의 어디에서나(예를 들어 표 J) 나열된) 균주와 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 또는 99.9%의 서열 동일성을 갖는 게놈을 갖는 박테리아 균주에서 유래된다. 특정한 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 본원에 제공된 박테리아 균주로부터 생성된다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 본원에 나열된(예를 들어 표 1, 표 2, 표 3 및/또는 표 4 및/또는 명세서의 어디에서나(예를 들어 표 J) 나열된) 박테리아 균주 및/또는 본원에 나열된(예를 들어 표 1, 표 2, 표 3 및/또는 표 4 및/또는 명세서의 어디에서나(예를 들어 표 J) 나열된) 균주와 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 또는 99.9%의 서열 동일성을 갖는 게놈을 갖는 박테리아 균주에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 그람 음성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 그람 음성 박테리아는 네가티비쿠테스 강에 속한다. 네가티비쿠테스는 피르미쿠테스 문의 유일한 이배엽 구성원이므로 독특한 부류의 미생물을 나타낸다. 이들 혐기성 미생물은 환경에서 발견될 수 있고, 인간의 구강 및 GI 관의 정상적인 공생생물이다. 이들 유기체는 외막을 갖고 있기 때문에, 이러한 강의 EV의 수율이 조사되었다. 세포당에 기초하여 이들 박테리아는 다수의 소포(10 내지 150 EV/세포)를 생산하는 것으로 발견되었다. 이들 유기체로부터의 EV는 시험관내 검정에서 넓게는 자극성이고 고도로 강력하다. 생체내 모델에서 몇몇 종양학 및 염증에서 이들의 치료적 적용을 조사한 결과 이의 치료적 잠재성이 나타났다. 네가티비쿠테스 강은 베일로넬라세애, 셀레노모나다세애, 액시다미노콕카세애 및 스포로무사세애 과를 포함한다. 네가티비쿠테스 강은 메가스패라, 셀레노모나스, 프로피오노스포라 및 액시다미노콕커스 속을 포함한다. 예시적인 네가티비쿠테스 종은 메가스패라 종 셀레노모나스 펠릭스, 액시다미노콕커스 인테스티네, 및 프로피오노스포라 종을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 그람 양성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 호기성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 혐기성 박테리아이다. 일부 실시형태에서, 혐기성 박테리아는 절대혐기성 미생물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 혐기성 박테리아는 조건혐기성 미생물을 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 호산성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 호알칼리성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 호중성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 선호성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 비선호성 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아 또는 mEV 자체는 동결건조된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아 또는 mEV 자체는 (예를 들어 17.5 또는 25 kGy에서) 감마 조사된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아 또는 mEV 자체는 UV 조사된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아 또는 mEV 자체는 (예를 들어 50℃에서 2시간 동안 또는 90℃에서 2시간 동안) 열 불활성화된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아 또는 mEV 자체는 산 처리된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아 또는 mEV 자체는 (예를 들어 0.1 vvm에서 2시간 동안) 산소 살포된다.

성장기는 박테리아 및/또는 박테리아에 의해 생산되는 mEV의 양 또는 특성에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 본원에 제공된 mEV 제조 방법에서, mEV는 예를 들어 대수 성장기 시작 시, 대수 성장기 중간에, 그리고/또는 일단 정상기(stationary phase)의 성장에 도달하면 배양물로부터 단리될 수 있다.

특정한 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 절대혐기성 박테리아에서 유래된다. 절대혐기성 박테리아의 예는 그람-음성 로드(rod)(박테로이데스, 프레보텔라, 포르피로모나스, 푸소박테리움, 빌로필라 및 수테렐라 아종의 속을 포함함), 그람-양성 콕키(주로 펩토스트렙토콕커스 아종), 그람-양성 포자-형성(클로스트리디움 아종), 비(non)포자-형성 바실리(액티노마이세스, 프로피오니박테리움, 유박테리움, 락토바실러스 및 비피도박테리움 아종) 및 그람-음성 콕키(주로 벨리오넬라 아종)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 절대혐기성 박테리아는 아가토바쿨룸, 아토포비움, 블라우티아, 부르크홀데리아, 디엘마, 롱기카테나, 파라클로스트리디움, 투리시박터 및 티쩨렐라로 이루어진 군으로부터 선택되는 속에서 유래된다.

네가티비쿠테스 강은 베일로넬라세애, 셀레노모나다세애, 액시다미노콕카세애 및 스포로무사세애 과를 포함한다. 네가티비쿠테스 강은 메가스패라, 셀레노모나스, 프로피오노스포라 및 액시다미노콕커스 속을 포함한다. 예시적인 네가티비쿠테스 종은 메가스패라 종 셀레노모나스 펠릭스, 액시다미노콕커스 인테스티니, 및 프로피오노스포라 종을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 네가티비쿠테스 강에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 베일로넬라세애 과에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 셀레노모나다세애 과에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 액시다미노콕카세애 과에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 스포로무사세애 과에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 메가스패라 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 셀레노모나스 과에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 프로피오노스포라 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 액시다미노콕커스 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 메가스패라 종 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 셀레노모나스 펠릭스 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 액시다미노콕커스 인테스티니 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 프로피오노스포라 종 박테리아이다.

미생물의 클로스트리디아 강 내의 오스실로스프리라세애 과는 척추동물의 보편적인 공생 유기체이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 클로스트리디아 강에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 오스실로스프리라세애 과에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 패칼리박테리움 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 포우르니에렐라 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 해리플린티아 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 아가토바쿨룸 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 패칼리박테리움 프라우스닛지이(예를 들어 패칼리박테리움 프라우스닛지이 균주 A) 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 포우르니에렐라 마씰리엔시스(예를 들어 포우르니에렐라 마씰리엔시스 균주 A) 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 해리플린티아 아세티스포라(예를 들어 해리플린티아 아세티스포라 균주 A) 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 아가토바쿨룸 종(예를 들어 아가토바쿨룸 종 균주 A) 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 에스케리키아, 클레브시엘라, 락토바실러스, 시겔라 및 스타필로콕커스로 이루어진 군으로부터 선택되는 속의 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 블라우티아 마씰리엔시스, 파라클로스트리디움 벤조엘리티쿰, 디엘마 파스티디오사, 롱기카테나 캐시무리스, 락토콕커스 락티스 크레모리스, 티쩨렐라 넥실리스, 훈가텔라 에플루비아, 클레브시엘라 쿠아시뉴모니애 아종 시밀리뉴모니애, 클레브시엘라 옥시토카 및 벨리오넬라 토벳수엔시스로 이루어진 군으로부터 선택되는 종이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 프레보텔라 알벤시스, 프레보텔라 암니이, 프레보텔라 베르겐시스, 프레보텔라 비비아, 프레보텔라 브레비스, 프레보텔라 브리안티이, 프레보텔라 북캐, 프레보텔라 북칼리스, 프레보텔라 코프리, 프레보텔라 덴탈리스, 프레보텔라 덴티콜라, 프레보텔라 디시엔스, 프레보텔라 히스티콜라, 프레보텔라 인테르메디아, 프레보텔라 마쿨로사, 프레보텔라 마르쉬이, 프레보텔라 멜라니노게니카, 프레보텔라 미칸스, 프레보텔라 멀티포르미스, 프레보텔라 니그레센스, 프레보텔라 오랄리스, 프레보텔라 오리스, 프레보텔라 오울로룸, 프레보텔라 팔렌스, 프레보텔라 살리배, 프레보텔라 스테르코레아, 프레보텔라 탄네래, 프레보텔라 티모넨시스, 프레보텔라 제유니, 프레보텔라 아우란티아카, 프레보텔라 바로니애, 프레보텔라 콜로란스, 프레보텔라 코르포리스, 프레보텔라 덴타시니, 프레보텔라 에노에카, 프레보텔라 팔세니이, 프레보텔라 푸스카, 프레보텔라 헤파리놀리티카, 프레보텔라 로에쉐이이, 프레보텔라 멀티사카리보락스, 프레보텔라 난세이엔시스, 프레보텔라 오리재, 프레보텔라 팔루디비벤스, 프레보텔라 플류리티디스, 프레보텔라 루미니콜라, 프레보텔라 사카롤리티카, 프레보텔라 스코포스, 프레보텔라 샤히이, 프레보텔라 주글레오포르만스 및 프레보텔라 베로랄리스로 이루어진 군으로부터 선택되는 프레보텔라 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 표 3에서 제공된 바와 같이 ATCC 기탁 번호로 기탁된 박테리아의 균주의 게놈 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성(예를 들어 적어도 99.5%의 서열 동일성, 적어도 99.6%의 서열 동일성, 적어도 99.7%의 서열 동일성, 적어도 99.8%의 서열 동일성, 적어도 99.9%의 서열 동일성)인 게놈 서열을 포함하는 박테리아의 균주이다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 표 3에서 제공된 바와 같이 ATCC 기탁 번호로 기탁된 박테리아의 균주의 16S 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성(예를 들어 적어도 99.5%의 서열 동일성, 적어도 99.6%의 서열 동일성, 적어도 99.7%의 서열 동일성, 적어도 99.8%의 서열 동일성, 적어도 99.9%의 서열 동일성)인 16S 서열을 포함하는 박테리아의 균주이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 아가토바쿨룸 종의 균주이다. 일부 실시형태에서, 아가토바쿨룸 종 균주는 아가토바쿨룸 종 균주 A(ATCC 기탁 번호 PTA-125892)의 뉴클레오타이드 서열(예를 들어 게놈 서열, 16S 서열, CRISPR 서열)과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성(예를 들어 적어도 99.5%의 서열 동일성, 적어도 99.6%의 서열 동일성, 적어도 99.7%의 서열 동일성, 적어도 99.8%의 서열 동일성, 적어도 99.9%의 서열 동일성)을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 아가토바쿨룸 종 균주는 아가토바쿨룸 종 균주 A(ATCC 기탁 번호 PTA- 125892)이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 박테로이디아 강[박테로이도타 문]에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 박테로이달레스 목의 박테리아이다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 포르피로모노아다세애 과에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 프레보텔라세애 과에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 박테로이디아 강의 박테리아이며, 박테리아의 세포 외피 구조는 이배엽이다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 그람 음성 염색되는 박테로이디아 강의 박테리아이다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 박테로이디아 강의 박테리아이며, 박테리아는 이배엽이고, 박테리아는 그람 음성 염색된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 클로스트리디아 강[피르미쿠테스 문]의 박테리아이다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 유박테리알레스 목에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 오스실리스피라세애 과에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 라흐노스피라세애 과에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 펩토스트렙토콕카세애 과에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 클로스트리디알레스 과 XIII/ 인세르태 세디스 41 과에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 클로스트리디아 강에서 유래되며, 박테리아의 세포 외피 구조는 단배엽이다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 그람 음성 염색되는 클로스트리디아 강에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 그람 양성 염색되는 클로스트리디아 강에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 클로스트리디아 강에서 유래되며, 박테리아의 세포 외피 구조는 단배엽이고, 박테리아는 그람 음성 염색된다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 클로스트리디아 강에서 유래되며, 박테리아의 세포 외피 구조는 단배엽이고, 박테리아는 그람 양성 염색된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 네가티비쿠테스 강[피르미쿠테스 문]에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 베일로넬랄레스 목에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 베일로넬로세애 과에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 셀레노모나달레스 목에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 셀레노모나다세애 과의 박테리아이다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 스포로무사세애 과에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 네가티비쿠테스 강에서 유래되며, 박테리아의 세포 외피 구조는 이배엽이다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 네가티비쿠테스 강의 박테리아에서 유래되는 EV이며, 박테리아의 세포 외피 구조는 이배엽이고, 박테리아는 그람 음성 염색된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 시네르기스티아 강[시네르기스토타 문]에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 시네르기스탈레스 목에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 시네르기스타세애 과에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 시네르기스티아 강에서 유래되며, 박테리아의 세포 외피 구조는 이배엽이다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 그람 음성 염색되는 시네르기스티아 강에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 시네르기스티아 강에서 유래되며, 박테리아의 세포 외피 구조는 이배엽이고, 박테리아는 그람 음성 염색된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 하나의 박테리아 균주, 예를 들어 본원에 제공된 균주에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 하나의 박테리아 균주(예를 들어 본원에 제공된 균주), 예를 들어 본원에 제공된 균주에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 락토콕커스 락티스 크레모리스 박테리아, 예를 들어 락토콕커스 락티스 크레모리스 균주 A(ATCC 지정 번호 PTA-125368)의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 90% 또는 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 락토콕커스 박테리아, 예를 들어 락토콕커스 락티스 크레모리스 균주 A(ATCC 지정 번호 PTA-125368)이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 프레보텔라 박테리아, 예를 들어 프레보텔라 균주 B 50329(NRRL 기탁 번호 B 50329)의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 90% 또는 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 프레보텔라 박테리아, 예를 들어 프레보텔라 균주 B 50329(NRRL 기탁 번호 B 50329)이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 피비도박테리움 박테리아, 예를 들어 ATCC 지정 번호 PTA-125097로서 기탁된 피비도박테리움 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 90% 또는 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 피비도박테리움 박테리아, 예를 들어 ATCC 지정 번호 PTA-125097로서 기탁된 피비도박테리움 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 벨리오넬라 박테리아, 예를 들어 ATCC 지정 번호 PTA-125691로서 기탁된 벨리오넬라 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 90% 또는 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 벨리오넬라 박테리아, 예를 들어 ATCC 지정 번호 PTA-125691로서 기탁된 벨리오넬라 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 루미노목커스 그나부스 박테리아이다. 일부 실시형태에서, 루미노목커스 그나부스 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126695로서 기탁된 루미노목커스 그나부스 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 90%(또는 적어도 97%)의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 루미노목커스 그나부스 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126695로서 기탁된 루미노목커스 그나부스 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 루미노목커스 그나부스 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126695로서 기탁된 루미노목커스 그나부스 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 메가스패라 종 박테리아이다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 종 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126770으로서 기탁된 메가스패라 종 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 90%(또는 적어도 97%)의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 종 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126770으로서 기탁된 메가스패라 종 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 종 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126770으로서 기탁된 메가스패라 종 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 포우르니에렐라 마씰리엔시스 박테리아이다. 일부 실시형태에서, 포우르니에렐라 마씰리엔시스 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126696으로서 기탁된 포우르니에렐라 마씰리엔시스 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 90%(또는 적어도 97%)의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 포우르니에렐라 마씰리엔시스 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126696으로서 기탁된 포우르니에렐라 마씰리엔시스 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 포우르니에렐라 마씰리엔시스 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126696으로서 기탁된 포우르니에렐라 마씰리엔시스 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 해리플린티아 아세티스포라 박테리아이다. 일부 실시형태에서, 해리플린티아 아세티스포라 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126694로서 기탁된 해리플린티아 아세티스포라 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 90%(또는 적어도 97%)의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 해리플린티아 아세티스포라 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126694로서 기탁된 해리플린티아 아세티스포라 박테리아의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 해리플린티아 아세티스포라 박테리아는 ATCC 지정 번호 PTA-126694로서 기탁된 해리플린티아 아세티스포라 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 대사산물을 생산하는 박테리아이며, 예를 들어 박테리아는 부티레이트, 이오신, 프로프리오네이트, 또는 트립토판 대사산물을 생산한다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 부티레이트를 생산하는 박테리아이다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 블라우티아; 크리스텐셀라; 코프라콕커스; 유박테리움; 라흐노스페라세애; 메가스패라; 또는 로세부리아 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 이오신을 생산하는 박테리아이다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 피비도박테리움; 락토바실러스; 또는 올세넬라 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 프로프리오네이트를 생산하는 박테리아이다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 악케르만시아; 박테리오데스; 디알리스테르; 유박테리움; 메가스패라; 파라박테리오데스; 프레보텔라; 루미노목커스; 또는 벨리오넬라 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 트립토판 대사산물을 생산하는 박테리아이다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 락토바실러스 또는 펩토스트렙토콕커스 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 히스톤 데아세틸라제 3(HDAC3)의 저해제를 생산하는 박테리아이다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 바리아트리쿠스 마씰리엔시스, 패칼리박테리움 프라우스닛지이, 메가스패라 마씰리엔시스 또는 로세부리아 인테스티날리스 종에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 박테리아는 알로이오콕커스; 바실러스; 카테니박테리움; 코리네박테리움; 쿠프리아비두스; 엔하이드로박터; 엑시구오박테리움; 패칼리박테리움; 게오바실러스; 메틸로박테리움; 마이크로콕커스; 모르가넬라; 프로테우스; 슈도모나스; 리조비움; 또는 스핑고모나스 속에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 쿠티박테리움 속에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 쿠티박테리움 아비둠 종에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 락토바실러스 속에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 락토바실러스 가쎄리 종에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 디소스모박터 속에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 디소스모박터 웰비오니스 종에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 알로이오콕커스; 바실러스; 카테니박테리움; 코리네박테리움; 쿠프리아비두스; 엔하이드로박터; 엑시구오박테리움; 패칼리박테리움; 게오바실러스; 메틸로박테리움; 마이크로콕커스; 모르가넬라; 프로테우스; 슈도모나스; 리조비움; 또는 스핑고모나스 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 쿠티박테리움 속에서 유래된다. 일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 쿠티박테리움 아비둠 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 레우코노스톡 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 락토바실러스 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 악케르만시아; 바실러스; 블라우티아; 쿠프리아비두스; 엔하이드로박터; 패칼리박테리움; 락토바실러스; 락토콕커스; 마이크로콕커스; 모르가넬라; 프로피오니박테리움; 프로테우스; 리조비움; 또는 스트렙토콕커스 속에서 유래된다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 레우코노스톡 홀잡펠리이 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 악케르만시아 무시니필라; 쿠프리아비두스 메탈리두란스; 패칼리박테리움 프라우스닛지이; 락토바실러스 카세이; 락토바실러스 플란타룸; 락토바실러스 파라카세이; 락토바실러스 플란타룸; 락토바실러스 람노수스; 락토바실러스 사케이; 또는 스트렙토콕커스 피오게네스 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 락토바실러스 카세이; 락토바실러스 플란타룸; 락토바실러스 파라카세이; 락토바실러스 플란타룸; 락토바실러스 람노수스; 또는 락토바실러스 사케이 박테리아이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 메가스패라 종 박테리아(예를 들어 기탁 번호 NCIMB 43385, NCIMB 43386 또는 NCIMB 43387을 갖는 균주에서 유래됨)이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아(예를 들어 기탁 번호 NCIMB 42787, NCIMB 43388 또는 NCIMB 43389를 갖는 균주에서 유래됨)이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아(예를 들어 기탁 번호 DSM 26228을 갖는 균주에서 유래됨)이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 바실러스 아밀로리쿠에파시엔스 박테리아(예를 들어 기탁 번호 NCIMB 43088, NCIMB 43087 또는 NCIMB 43086을 갖는 균주에서 유래됨)이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 파라박테로이데스 디스타소니스 박테리아(예를 들어 기탁 번호 NCIMB 42382를 갖는 균주에서 유래됨)이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아(예를 들어 기탁 번호 NCIMB 43388 또는 NCIMB 43389를 갖는 균주로부터의 것) 또는 이의 유도체이다. 예를 들어 WO 2020/120714호를 참조한다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 43388 또는 NCIMB 43389를 갖는 균주로부터의 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아의 뉴클레오타이드 서열(예를 들어 게놈 서열, 16S 서열 및/또는 CRISPR 서열)과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성(예를 들어 적어도 99.5%의 서열 동일성, 적어도 99.6%의 서열 동일성, 적어도 99.7%의 서열 동일성, 적어도 99.8%의 서열 동일성, 적어도 99.9%의 서열 동일성)을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 43388 또는 NCIMB 43389를 갖는 균주이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 42787 하에 기탁된 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아 균주 또는 이의 유도체이다. 예를 들어 WO 2018/229216호를 참조한다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 42787 하에 기탁된 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아 균주의 뉴클레오타이드 서열(예를 들어 게놈 서열, 16S 서열 및/또는 CRISPR 서열)과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성(예를 들어 적어도 99.5%의 서열 동일성, 적어도 99.6%의 서열 동일성, 적어도 99.7%의 서열 동일성, 적어도 99.8%의 서열 동일성, 적어도 99.9%의 서열 동일성)을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 42787 하에 기탁된 균주이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 43385, NCIMB 43386 또는 NCIMB 43387을 갖는 균주로부터의 메가스패라 아종 박테리아 또는 이의 유도체이다. 예를 들어 WO 2020/120714호를 참조한다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 종 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 43385, NCIMB 43386 또는 NCIMB 43387을 갖는 균주로부터의 메가스패라 종의 뉴클레오타이드 서열(예를 들어 게놈 서열, 16S 서열 및/또는 CRISPR 서열)과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성(예를 들어 적어도 99.5%의 서열 동일성, 적어도 99.6%의 서열 동일성, 적어도 99.7%의 서열 동일성, 적어도 99.8%의 서열 동일성, 적어도 99.9%의 서열 동일성)을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 종 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 43385, NCIMB 43386 또는 NCIMB 43387을 갖는 균주이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 42382 하에 기탁된 파라박테로이데스 디스타소니스 박테리아 또는 이의 유도체이다. 예를 들어 WO 2018/229216호를 참조한다. 일부 실시형태에서, 파라박테로이데스 디스타소니스 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 42382 하에 기탁된 파라박테로이데스 디스타소니스 박테리아의 뉴클레오타이드 서열(예를 들어 게놈 서열, 16S 서열 및/또는 CRISPR 서열)과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성(예를 들어 적어도 99.5%의 서열 동일성, 적어도 99.6%의 서열 동일성, 적어도 99.7%의 서열 동일성, 적어도 99.8%의 서열 동일성, 적어도 99.9%의 서열 동일성)을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 파라박테로이데스 디스타소니스 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 42382 하에 기탁된 균주이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 기탁 번호 DSM 26228 하에 기탁된 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아 또는 이의 유도체이다. 예를 들어 WO 2018/229216호를 참조한다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아는 기탁 번호 DSM 26228 하에 기탁된 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아의 뉴클레오타이드 서열(예를 들어 게놈 서열, 16S 서열 및/또는 CRISPR 서열)과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성(예를 들어 적어도 99.5%의 서열 동일성, 적어도 99.6%의 서열 동일성, 적어도 99.7%의 서열 동일성, 적어도 99.8%의 서열 동일성, 적어도 99.9%의 서열 동일성)을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 메가스패라 마씰리엔시스 박테리아는 기탁 번호 DSM 26228 하에 기탁된 균주이다.

일부 실시형태에서, 약제 또는 약제의 mEV가 수득되는 박테리아는 바실러스 아밀로리쿠에파시엔스 박테리아(예를 들어 기탁 번호 NCIMB 43088, NCIMB 43087 또는 NCIMB 43086을 갖는 균주로부터의 것) 또는 이의 유도체이다. 예를 들어 WO 2019/236806호를 참조한다. 일부 실시형태에서, 바실러스 아밀로리쿠에파시엔스 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 43088, NCIMB 43087 또는 NCIMB 43086을 갖는 균주로부터의 바실러스 아밀로리쿠에파시엔스 박테리아의 뉴클레오타이드 서열(예를 들어 게놈 서열, 16S 서열 및/또는 CRISPR 서열)과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성(예를 들어 적어도 99.5%의 서열 동일성, 적어도 99.6%의 서열 동일성, 적어도 99.7%의 서열 동일성, 적어도 99.8%의 서열 동일성, 적어도 99.9%의 서열 동일성)을 포함하는 균주이다. 일부 실시형태에서, 바실러스 아밀로리쿠에파시엔스 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 43088, NCIMB 43087 또는 NCIMB 43086을 갖는 균주이다. 일부 실시형태에서, 바실러스 아밀로리쿠에파시엔스 박테리아는 기탁 번호 NCIMB 43088을 갖는 균주이다.

변형된 박테리아 및 mEV

일부 양태에서, 본원에 기재된 박테리아 및/또는 mEV(예컨대 smEV 및/또는 pmEV)는 이들이 치료제 모이어티를 포함하고/하거나 이에 연결되고/되거나 이에 의해 결합되도록 변형된다.

일부 실시형태에서, 치료 모이어티는 암-특이적 모이어티이다. 일부 실시형태에서, 암-특이적 모이어티는 암세포에 대해 결합 특이성을 갖는다(예를 들어 암-특이적 항원에 대해 결합 특이성을 가짐). 일부 실시형태에서, 암-특이적 모이어티는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 암-특이적 모이어티는 T 세포 수용체 또는 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암-특이적 모이어티는 암세포의 표면 상에서 발현되는 수용체에 대한 리간드 또는 이의 수용체-결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 암-특이적 모이어티는 2개 파트를 갖는 이분(bipartite) 융합 단백질이다: 박테리움에 결합하고/하거나 이에 연결되는 제1 파트 및 (예를 들어 암-특이적 항원에 대해 결합 특이성을 가짐으로써) 암세포에 결합할 수 있는 제2 파트. 일부 실시형태에서, 제1 파트는 전장 펩티도글리칸 인식 단백질, 예컨대 PGRP의 단편이다. 일부 실시형태에서, 제1 파트는 (예를 들어 박테리아 항원에 대해 결합 특이성을 가짐으로써) mEV에 대해 결합 특이성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 제1 및/또는 제2 파트는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 및/또는 제2 파트는 T 세포 수용체 또는 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 및/또는 제2 파트는 암세포의 표면 상에서 발현되는 수용체에 대한 리간드 또는 이의 수용체-결합 단편을 포함한다. 특정한 실시형태에서, 암-특이적 모이어티와 약제의 병용투여(조합하여 또는 별개의 투여로)는 암세포로의 약제의 표적화를 증가시킨다.

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 박테리아 및/또는 mEV는 이들이 자기 및/또는 반자기 모이어티(예를 들어 자기 비드)를 포함하고/하거나 이에 연결되고/되거나 이에 의해 결합되도록 변형될 수 있다. 일부 실시형태에서, 자기 및/또는 반자기 모이어티는 박테리에에 의해 포함되고/되거나 이에 직접 연결된다. 일부 실시형태에서, 자기 및/또는 반자기 모이어티는 박테리아 또는 mEV에 결합하는 박테리아-결합 또는 mEV-결합 모이어티에 연결되고/되거나 이의 파트이다. 일부 실시형태에서, 박테리아-결합 또는 mEV-결합 모이어티는 전장 펩티도글리칸 인식 단백질, 예컨대 PGRP의 단편이다. 일부 실시형태에서 박테리아- 또는 mEV-결합 모이어티는 (예를 들어 박테리아 항원에 대해 결합 특이성을 가짐으로써) 박테리아 또는 mEV에 대해 결합 특이성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 박테리아- 또는 mEV-결합 모이어티는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 박테리아- 또는 mEV-결합 모이어티는 T 세포 수용체 또는 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 박테리아- 또는 mEV-결합 모이어티는 암세포의 표면 상에서 발현되는 수용체에 대한 리간드 또는 이의 수용체-결합 단편을 포함한다. 특정한 실시형태에서, 자기 및/또는 반자기 모이어티와 박테리아 또는 mEV의 병용투여(함께 또는 별개의 투여로)는 예를 들어 암세포 및/또는 암세포가 존재하는 대상체의 파트로의 mEV의 표적화를 증가시키는 데 사용될 수 있다.

가공형 미생물 세포외 소포(pmEV)의 생산

특정한 양태에서, 본원에 기재된 pmEV는 당업계에 알려진 임의의 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

일부 실시형태에서, pmEV는 pmEV 정제 단계 없이 제조된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 pmEV가 방출되는 박테리아는 박테리아 pmEV를 온전하게 놔두는 방법을 사용하여 사멸화되고, pmEV를 포함하여 생성되는 박테리아 구성요소는 본원에 기재된 방법 및 조성물에 사용된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 항생제를 사용하여(예를 들어 본원에 기재된 항생제를 사용하여) 사멸화된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 UV 조사를 사용하여 사멸화된다.

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 pmEV는 하나 이상의 다른 박테리아 구성요소로부터 정제된다. 박테리아(및 선택적으로, 다른 박테리아 구성요소)로부터 pmEV를 정제하는 방법은 당업계에 알려져 있다. 일부 실시형태에서, pmEV는 문헌[Thein, et al. (J. Proteome Res. 9(12):6135-6147 (2010))] 또는 문헌[Sandrini, et al. (Bio-protocol 4(21): e1287 (2014))]에 기재된 방법을 사용하여 박테리아 배양물로부터 제조되며, 이는 각각 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 높은 광학 밀도로 배양된 다음, 원심분리되어 박테리아를 펠렛화시킨다(예를 들어 실온 또는 4℃에서 10,000 내지 15,000 x g에서 10분 내지 15분 동안). 일부 실시형태에서, 상층액은 폐기되고, 세포 펠렛은 -80℃에서 냉동된다. 일부 실시형태에서, 세포 펠렛은 얼음 상에서 해동되고, 1 mg/mL DNase I가 보충된 100 mM Tris-HCl, pH 7.5에 재현탁된다. 일부 실시형태에서, 세포는 에멀시플렉스 C-3(Avestin, Inc.)을 제조업체에 의해 권고된 조건 하에 사용하여 용해된다. 일부 실시형태에서, 찌꺼기 및 용해되지 않은 세포는 4℃에서 10,000 x g에서 15분 동안 원심분리에 의해 펠렛화된다. 일부 실시형태에서, 그 후에 상층액은 4℃에서 120,000 x g에서 1시간 동안 원심분리된다. 일부 실시형태에서, 펠렛은 얼음-냉각된 100 mM 소듐 카르보네이트, pH 11에 재현탁되고, 4℃에서 1시간 동안 교반으로 인큐베이션된 다음, 4℃에서 120,000 x g에서 1시간 동안 원심분리된다. 일부 실시형태에서, 펠렛은 100 mM Tris-HCl, pH 7.5에 재현탁되고, 4℃에서 120,000 x g에서 20분 동안 재원심분리된 다음, 0.1 M Tris-HCl, pH 7.5에서 또는 PBS에 재현탁된다. 일부 실시형태에서, 샘플은 -20℃에서 보관된다.

특정한 양태에서, pmEV는 Sandrini et al, 2014로부터 적응된 방법에 의해 수득된다. 일부 실시형태에서, 박테리아 배양물은 실온 또는 4℃에서 10,000 내지 15,500 x g에서 10분 내지 15분 동안 원심분리된다. 일부 실시형태에서, 세포 펠렛은 -80℃에서 냉동되고, 상층액은 폐기된다. 일부 실시형태에서, 세포 펠렛은 얼음 상에서 해동되고, 0.1 mg/mL 리소자임이 보충된 10 mM Tris-HCl, pH 8.0, 1 mM EDTA에 재현탁된다. 일부 실시형태에서, 샘플은 실온 또는 37℃에서 30분 동안 혼합하면서 인큐베이션된다. 일부 실시형태에서, 샘플은 -80℃에서 다시 냉동되고, 얼음 상에서 다시 해동된다. 일부 실시형태에서, DNase I는 1.6 mg/mL의 최종 농도로 첨가되고, MgCl2는 100 mM의 최종 농도로 첨가된다. 일부 실시형태에서, 샘플은 QSonica Q500 소니케이터를 30초 온 및 30초 오프의 7개 사이클로 사용하여 초음파처리된다. 일부 실시형태에서, 찌꺼기 및 용해되지 않은 세포는 4℃에서 10,000 x g에서 15분 동안 원심분리에 의해 펠렛화된다. 일부 실시형태에서, 그 후에 상층액은 4℃에서 110,000 x g에서 15분 동안 원심분리된다. 일부 실시형태에서, 펠렛은 10 mM Tris-HCl, pH 8.0, 2% Triton X-100에 재현탁되고, 실온에서 혼합하면서 30분 내지 60분 동안 인큐베이션된다. 일부 실시형태에서, 샘플은 4℃에서 110,000 x g에서 15분 동안 원심분리된다. 일부 실시형태에서, 펠렛은 PBS에 재현탁되고, -20℃에서 보관된다.

특정한 양태에서, 본원에 기재된 단리된 박테리아 pmEV를 형성하는(예를 들어 제조하는) 방법은 (a) 박테리아 배양물을 원심분리하고, 이로써 제1 펠렛 및 제1 상층액을 형성하는 단계로서, 제1 펠렛은 세포를 포함하는 단계; (b) 제1 상층액을 폐기하는 단계;(c) 제1 펠렛을 용액에 재현탁시키는 단계; (d) 세포를 용해시키는 단계; (e) 용해된 세포를 원심분리하고, 이로써 제2 펠렛 및 제2 상층액을 형성하는 단계; (f) 제2 펠렛을 폐기하고 제2 상층액을 원심분리하고, 이로써 제3 펠렛 및 제3 상층액을 형성하는 단계; (g) 제3 상층액을 폐기하고 제3 펠렛을 제2 용액에 재현탁시키고, 이로써 단리된 박테리아 pmEV를 형성하는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 방법은 (h) 단계 (g)의 용액을 원심분리하고, 이로써 제4 펠렛 및 제4 상층액을 형성하는 단계; (i) 제4 상층액을 폐기하고 제4 펠렛을 제3 용액에 재현탁시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 (j) 단계 (i)의 용액을 원심분리하고, 이로써 제5 펠렛 및 제5 상층액을 형성하는 단계; 및 (k) 제5 상층액을 폐기하고 제5 펠렛을 제4 용액에 재현탁시키는 단계를 추가로 포함한다.

일부 실시형태에서, 단계 (a)의 원심분리는 10,000 x g에서 수행된다. 일부 실시형태에서 단계 (a)의 원심분리는 10분 내지 15분 동안 수행된다. 일부 실시형태에서, 단계 (a)의 원심분리는 4℃ 또는 실온에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 단계 (b)는 -80℃에서 제1 펠렛을 동결시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (c)의 용액은 1 mg/ml DNaseI가 보충된 100 mM Tris-HCl, pH 7.5이다. 일부 실시형태에서, 단계 (c)의 용액은 0.1 mg/ml 리소자임이 보충된 10 mM Tris-HCl, pH 8.0, 1 mM EDTA이다. 일부 실시형태에서, 단계 (c)는 37℃ 또는 실온에서 30분 동안 인큐베이션하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (c)는 -80℃에서 제1 펠렛을 동결시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (c)는 DNase I를 1.6 mg/ml의 최종 농도로 첨가하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (c)는 MgCl₂를 100 mM의 최종 농도로 첨가하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 세포는 단계 (d)에서 균질화를 통해 용해된다. 일부 실시형태에서, 세포는 단계 (d)에서 에멀시플렉스 C3을 통해 용해된다. 일부 실시형태에서, 세포는 단계 (d)에서 초음파처리를 통해 용해된다. 일부 실시형태에서, 세포는 7개 사이클로 초음파처리되고, 각각의 사이클은 초음파처리하는 30초 및 초음파처리가 없는 30초를 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (e)의 원심분리는 10,000 x g에서 수행된다. 일부 실시형태에서 단계 (e)의 원심분리는 15분 동안 수행된다. 일부 실시형태에서, 단계 (e)의 원심분리는 4℃ 또는 실온에서 수행된다.

일부 실시형태에서, 단계 (f)의 원심분리는 120,000 x g에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 단계 (f)의 원심분리는 110,000 x g에서 수행된다. 일부 실시형태에서 단계 (f)의 원심분리는 1시간 동안 수행된다. 일부 실시형태에서 단계 (f)의 원심분리는 15분 동안 수행된다. 일부 실시형태에서, 단계 (f)의 원심분리는 4℃ 또는 실온에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 단계 (g)에서 제2 용액은 100 mM 소듐 카르보네이트, pH 11이다. 일부 실시형태에서, 단계 (g)에서 제2 용액은 10 mM Tris-HCl pH 8.0, 2% triton X-100이다. 일부 실시형태에서, 단계 (g)는 4℃에서 1시간 동안 용액을 인큐베이션하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (g)는 실온에서 30분 내지 60분 동안 용액을 인큐베이션하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (h)의 원심분리는 120,000 x g에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 단계 (h)의 원심분리는 110,000 x g에서 수행된다. 일부 실시형태에서 단계 (h)의 원심분리는 1시간 동안 수행된다. 일부 실시형태에서 단계 (h)의 원심분리는 15분 동안 수행된다. 일부 실시형태에서, 단계 (h)의 원심분리는 4℃ 또는 실온에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 단계 (i)에서 제3 용액은 100 mM Tris-HCl, pH 7.5이다. 일부 실시형태에서, 단계 (i)에서 제3 용액은 PBS이다. 일부 실시형태에서, 단계 (j)의 원심분리는 120,000 x g에서 수행된다. 일부 실시형태에서 단계 (j)의 원심분리는 20분 동안 수행된다. 일부 실시형태에서, 단계 (j)의 원심분리는 4℃ 또는 실온에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 단계 (k)에서 제4 용액은 100 mM Tris-HCl, pH 7.5 또는 PBS이다.

본원에 제공된 방법에 의해 수득되는 pmEV는 수크로스 구배 또는 Optiprep 구배의 사용을 포함할 수 있으나 이로 제한되지 않는 방법을 사용하여 크기 기초 컬럼 크로마토그래피, 친화도 크로마토그래피 및 구배 초원심분리에 의해 추가로 정제될 수 있다. 간략하게는, 수크로스 구배 방법을 사용하여, 여과된 상층액을 농축시키기 위해 암모늄 설페이트 침전 또는 초원심분리가 사용된다면, 펠렛은 60% 수크로스, 30 mM Tris, pH 8.0에 재현탁된다. 여과된 상층액을 농축시키기 위해 여과가 사용된다면, 농축물은 Amicon Ultra 컬럼을 사용하여 60% 수크로스, 30 mM Tris, pH 8.0으로 완충제 교환된다. 샘플은 35% → 60% 불연속 수크로스 구배에 적용되고, 4℃, 200,000 x g에서 3시간 내지 24시간 동안 원심분리된다. 간략하게는, Optiprep 구배 방법을 사용하여, 여과된 상층액을 농축시키기 위해 암모늄 설페이트 침전 또는 초원심분리가 사용된다면, 펠렛은 PBS 중 35% Optiprep에 재현탁된다. 일부 실시형태에서, 여과된 상층액을 농축시키기 위해 여과가 사용된다면, 농축물은 60% Optiprep을 사용하여 35% Optiprep의 최종 농도로 희석된다. 샘플은 35% → 60% 불연속 수크로스 구배에 적용되고, 4℃, 200,000 x g에서 3시간 내지 24시간 동안 원심분리된다.

일부 실시형태에서, pmEV 조제물의 멸균성 및 단리를 확인하기 위해, pmEV는 시험되고 있는 박테리아의 일상적인 배양에 사용되는 한천 배지 상으로 단계 희석되고, 일상적인 조건을 사용하여 인큐베이션된다. 비멸균 조제물은 0.22 μm 필터에 통과되어 온전한 세포를 배제한다. 순도를 추가로 증가시키기 위해, 단리된 pmEV는 DNase 또는 프로테이나제 K 처리될 수 있다.

일부 실시형태에서, pmEV 조제물의 멸균성은 pmEV의 생성에 사용되는 박테리아의 표준 배양에 사용되는 한천 배지 상으로 pmEV의 일부를 평판배양하고 표준 조건을 사용하여 인큐베이션함으로써 확인될 수 있다.

일부 실시형태에서, 선택된 pmEV는 pmEV 상의 결합 표면 모이어티 및 크로마토그래피에 의해 단리되고 농화된다. 다른 실시형태에서, 선택된 pmEV는 친화도 시약, 화학 염료, 재조합 단백질 또는 당업자에게 알려진 다른 방법을 사용하는 방법에 의한 형광 세포 분류에 의해 단리되고/되거나 농화된다.

pmEV는 예를 들어 문헌[Jeppesen, et al. Cell 177:428 (2019)]에 기재된 바와 같이 분석될 수 있다.

일부 실시형태에서, pmEV는 동결건조된다.

일부 실시형태에서, pmEV는 (예를 들어 17.5 또는 25 kGy에서) 감마 조사된다.

일부 실시형태에서, pmEV는 UV 조사된다.

일부 실시형태에서, pmEV는 열 불활성화된다(예를 들어 50℃에서 2시간 동안 또는 90℃에서 2시간 동안).

일부 실시형태에서, pmEV는 산 처리된다.

일부 실시형태에서, pmEV는 산소 살포된다(예를 들어 0.1 vvm에서 2시간 동안).

성장기는 박테리아의 양 또는 특성에 영향을 미칠 수 있다. 본원에 제공된 pmEV 제조 방법에서, pmEV는 예를 들어 대수 성장기 시작 시, 대수 성장기 중간에, 그리고/또는 일단 정상기의 성장에 도달하면 배양물로부터 단리될 수 있다.

분비형 미생물 세포외 소포(smEV)의 생산

특정한 양태에서, 본원에 기재된 smEV는 당업계에 알려진 임의의 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

일부 실시형태에서, smEV는 smEV 정제 단계 없이 제조된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 박테리아는 smEV를 온전하게 놔두는 방법을 사용하여 사멸화되고, smEV를 포함하여 생성되는 박테리아 구성요소는 본원에 기재된 방법 및 조성물에 사용된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 항생제를 사용하여(예를 들어 본원에 기재된 항생제를 사용하여) 사멸화된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 UV 조사를 사용하여 사멸화된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 가열-사멸화된다.

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 smEV는 하나 이상의 다른 박테리아 구성요소로부터 정제된다. 박테리아로부터 smEV를 정제하는 방법은 당업계에 알려져 있다. 일부 실시형태에서, smEV는 문헌[S. Bin Park, et al. PLoS ONE. 6(3):e17629 (2011)], 문헌[G. Norheim, et al. PLoS ONE. 10(9): e0134353 (2015)] 또는 문헌[Jeppesen, et al. Cell 177:428 (2019)]에 기재된 방법을 사용하여 박테리아 배양물로부터 제조되며, 이는 각각 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 높은 광학 밀도로 배양된 다음, 원심분리되어 박테리아를 펠렛화시킨다(예를 들어 4℃에서 10,000 x g에서 30분 동안, 4℃에서 15,500 x g에서 15분 동안). 일부 실시형태에서, 그 후에 배양 상층액은 필터를 통과하여 온전한 박테리아 세포를 배제한다(예를 들어 0.22 μm 필터). 일부 실시형태에서, 그 후에, 상층액은 접선 유동 여과를 받고, 그 동안 상층액은 농축되고, 100 kDa 미만의 종은 제거되고, 배지는 PBS로 부분적으로 교환된다. 일부 실시형태에서, 여과된 상층액은 원심분리되어 박테리아 smEV를 펠렛화할 수 있다(예를 들어 4℃, 100,000 내지 150,000 x g에서 -3시간 동안, 4℃, 200,000 x g에서 1시간 내지 3시간 동안). 일부 실시형태에서, smEV는 생성된 smEV 펠렛을 (예를 들어 PBS에) 재현탁시키고, 재현탁된 smEV를 Optiprep(이오딕사놀(iodixanol)) 구배 또는 구배(예를 들어 30% → 60% 불연속 구배, 0% → 45% 불연속 구배)에 적용시킴으로써, 뒤이어 원심분리(4℃, 200,000 x g에서 4시간 내지 20시간 동안)에 의해 추가로 정제된다. smEV 밴드는 수집되고, PBS로 희석되고, 원심분리되어 smEV를 펠렛화할 수 있다(예를 들어 4℃, 150,000 x g에서 3시간 동안, 4℃, 200,000 x g에서 1시간 동안). 정제된 smEV는 사용 시까지 예를 들어 -80℃ 또는 -20℃에서 보관될 수 있다. 일부 실시형태에서, smEV는 DNase 및/또는 프로테이나제 K를 이용한 처리에 의해 추가로 정제된다.

예를 들어, 일부 실시형태에서, 박테리아 배양물은 4℃, 11,000 x g에서 20분 내지 40분 동안 원심분리되어 박테리아를 펠렛화시킬 수 있다. 배양 상층액은 0.22 μm 필터에 통과되어 온전한 박테리아 세포를 배제할 수 있다. 그 후에, 여과된 상층액은 암모늄 설페이트 침전, 초원심분리 또는 여과를 포함할 수 있지만 이로 제한되지 않는 방법을 사용하여 농축될 수 있다. 예를 들어, 암모늄 설페이트 침전을 위해, 1.5 내지 3 M 암모늄 설페이트는 4℃에서 교반하면서 여과된 상층액에 서서히 첨가될 수 있다. 침전물은 4℃에서 8시간 내지 48시간 동안 인큐베이션되고, 그 후에 4℃, 11,000 x g에서 20분 내지 40분 동안 원심분리될 수 있다. 생성된 펠렛은 박테리아 smEV 및 다른 찌꺼기를 함유한다. 초원심분리를 사용하여, 여과된 상층액은 4℃, 100,000 내지 200,000 x g에서 1시간 내지 16시간 동안 원심분리될 수 있다. 이러한 원심분리의 펠렛은 박테리아 smEV 및 다른 찌꺼기, 예컨대 큰 단백질 복합체를 함유한다. 일부 실시형태에서, 여과 기법을 사용하여, 예컨대 Amicon Ultra 스핀 필터의 사용을 통해 또는 접선 유동 여과에 의해, 상층액은 여과되어 > 50 또는 100 kDa의 분자량의 종을 보유할 수 있다.

대안적으로, smEV는 성장 동안, 또는 성장 동안 선택된 시점에서, 예를 들어 반응기를 교대 접선 유동(ATF) 시스템(예를 들어 Repligen의 XCell ATF)에 연결함으로써 박테리아 배양물로부터 연속적으로 수득될 수 있다. ATF 시스템은 생물반응기에서 온전한 세포(> 0.22 μm)를 보유하고, 더 작은 구성요소(예를 들어 smEV, 유리 단백질)가 수집을 위해 필터를 통과하게 한다. 예를 들어, 시스템은 그 후에 < 0.22 μm 여과물이 100 kDa의 제2 필터를 통과하여 0.22 μm 내지 100 kDa의 smEV와 같은 종이 수집되고 100 kDa 미만의 종이 생물반응기 내로 다시 펌핑되게 하도록 구성될 수 있다. 대안적으로, 시스템은 생물반응기 내 배지가 배양물의 성장 동안 보충되고/되거나 변형되게 하도록 구성될 수 있다. 이 방법에 의해 수집된 smEV는 여과된 상층액에 대해 위에서 기재된 바와 같이 초원심분리 또는 여과에 의해 추가로 정제되고/되거나 농축될 수 있다.

본원에 제공된 방법에 의해 수득되는 smEV는 수크로스 구배 또는 Optiprep 구배의 사용을 포함할 수 있으나 이로 제한되지 않는 방법을 사용하여 크기 기초 컬럼 크로마토그래피, 친화도 크로마토그래피, 이온-교환 크로마토그래피 및 구배 초원심분리에 의해 추가로 정제될 수 있다. 간략하게는, 수크로스 구배 방법을 사용하여, 여과된 상층액을 농축시키기 위해 암모늄 설페이트 침전 또는 초원심분리가 사용된다면, 펠렛은 60% 수크로스, 30 mM Tris, pH 8.0에 재현탁된다. 여과된 상층액을 농축시키기 위해 여과가 사용된다면, 농축물은 Amicon Ultra 컬럼을 사용하여 60% 수크로스, 30 mM Tris, pH 8.0으로 완충제 교환된다. 샘플은 35% → 60% 불연속 수크로스 구배에 적용되고, 4℃, 200,000 x g에서 3시간 내지 24시간 동안 원심분리된다. 간략하게는, Optiprep 구배 방법을 사용하여, 여과된 상층액을 농축시키기 위해 암모늄 설페이트 침전 또는 초원심분리가 사용된다면, 펠렛은 PBS에 재현탁되고, 3 부피의 60% Optiprep이 샘플에 첨가된다. 일부 실시형태에서, 여과된 상층액을 농축시키기 위해 여과가 사용된다면, 농축물은 60% Optiprep을 사용하여 35% Optiprep의 최종 농도로 희석된다. 샘플은 0% → 45% 불연속 Optiprep 구배에 적용되고, 4℃, 200,000 x g에서 3시간 내지 24시간 동안, 예를 들어 4℃에서 4시간 내지 24시간 동안 원심분리된다.

일부 실시형태에서, smEV 조제물의 멸균성 및 단리를 확인하기 위해, smEV는 시험되고 있는 박테리아의 일상적인 배양에 사용되는 한천 배지 상으로 단계 희석되고, 일상적인 조건을 사용하여 인큐베이션된다. 비멸균 조제물은 0.22 μm 필터에 통과되어 온전한 세포를 배제한다. 순도를 추가로 증가시키기 위해, 단리된 smEV는 DNase 또는 프로테이나제 K 처리될 수 있다.

일부 실시형태에서, 생체내 주사에 사용되는 smEV의 제조를 위해, 정제된 smEV는 이전에 기재된 바와 같이 가공된다(문헌[G. Norheim, et al. PLoS ONE. 10(9): e0134353 (2015)]). 간략하게는, 수크로스 구배 원심분리 후, smEV를 함유하는 밴드는 3% 수크로스를 함유하는 용액 또는 당업자에게 알려진 생체내 주사에 적합한 다른 용액에 50 μg/mL의 최종 농도로 재현탁된다. 이 용액은 또한 0 내지 0.5%(w/v) 농도의 아주번트, 예를 들어 알루미늄 하이드록사이드를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 생체내 주사에 사용되는 smEV의 제조를 위해, PBS 내 smEV는 < 0.22 μm로 멸균-여과된다.

특정한 실시형태에서, 샘플을 추가 시험에 상용적으로 만들기 위해(예를 들어 TEM 이미지화 또는 생체내 검정 전에 수크로스를 제거하기 위해), 샘플은 여과(예를 들어 Amicon Ultra 컬럼), 투석 또는 초원심분리(200,000 x g, ≥3시간, 4℃) 및 재현탁을 사용하여 PBS 또는 30 mM Tris, pH 8.0 내로 완충제 교환된다.

일부 실시형태에서, smEV 조제물의 멸균성은 smEV의 생성에 사용되는 박테리아의 표준 배양에 사용되는 한천 배지 상으로 smEV의 일부를 평판배양하고 표준 조건을 사용하여 인큐베이션함으로써 확인될 수 있다.

일부 실시형태에서, 선택된 smEV는 smEV 상의 결합 표면 모이어티 및 크로마토그래피에 의해 단리되고 농화된다. 다른 실시형태에서, 선택된 smEV는 친화도 시약, 화학 염료, 재조합 단백질 또는 당업자에게 알려진 다른 방법을 사용하는 방법에 의한 형광 세포 분류에 의해 단리되고/되거나 농화된다.

smEV는 예를 들어 문헌[Jeppesen, et al. Cell 177:428 (2019)]에 기재된 바와 같이 분석될 수 있다.

일부 실시형태에서, smEV는 동결건조된다.

일부 실시형태에서, smEV는 (예를 들어 17.5 또는 25 kGy에서) 감마 조사된다.

일부 실시형태에서, smEV는 UV 조사된다.

일부 실시형태에서, smEV는 열 불활성화된다(예를 들어 50℃에서 2시간 동안 또는 90℃에서 2시간 동안).

일부 실시형태에서, smEV는 산 처리된다.

일부 실시형태에서, smEV는 산소 살포된다(예를 들어 0.1 vvm에서 2시간 동안).

성장기는 박테리아 및/또는 박테리아에 의해 생산되는 smEV의 양 또는 특성에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 본원에 제공된 smEV 제조 방법에서, smEV는 예를 들어 대수 성장기 시작 시, 대수 성장기 중간에, 그리고/또는 일단 정상기의 성장에 도달하면 배양물로부터 단리될 수 있다.

성장 환경(예를 들어 배양 조건)은 박테리아에 의해 생산되는 smEV의 양에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, smEV의 수율은 표 5에 제공된 바와 같이 smEV 유도제에 의해 증가될 수 있다.

본원에 제공된 smEV 제조 방법에서, 방법은 박테리아 배양물로부터 smEV를 단리하기 전에 박테리아 배양물을 smEV에 노출시키는 단계를 선택적으로 포함할 수 있다. 박테리아 배양물은 대수 성장기 시작 시, 대수 성장기 중간에, 그리고/또는 일단 정상기의 성장에 도달하면 smEV 유도제에 노출될 수 있다.

고체 투여 형태 조성물

특정한 실시형태에서, 박테리아 및/또는 mEV(예컨대 smEV 및/또는 pmEV)를 함유하는 약제를 포함하는 고체 투여 형태가 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 약제는 선택적으로 하나 이상의 부가적인 구성요소, 예컨대 동결보호제를 함유할 수 있다. 약제는 동결건조될 수 있다(예를 들어 분말을 초래함). 약제는 고체 투여 형태에서 하나 이상의 부형제(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 부형제)와 조합될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제는 의약품, 의료 식품, 식품, 또는 식이 보충제일 수 있다(또는 이에 존재할 수 있음).

특정한 실시형태에서, 박테리아를 함유하는 약제를 포함하는 고체 투여 형태가 본원에 제공된다. 박테리아는 생 박테리아(예를 들어 이의 분말 또는 바이오매스); 살아 있지 않은(사멸된) 박테리아(예를 들어 이의 분말 또는 바이오매스); 비복제성 박테리아(예를 들어 이의 분말 또는 바이오매스); 감마 조사된 박테리아(예를 들어 이의 분말 또는 바이오매스); 및/또는 동결건조된 박테리아(예를 들어 분말)일 수 있다.

특정한 실시형태에서, mEV를 함유하는 약제를 포함하는 고체 투여 형태가 본원에 제공된다. mEV는 배양 배지(예를 들어 배양 상층액)에서 유래될 수 있다. mEV는 생 박테리아(예를 들어 이의 분말 또는 바이오매스)에서 유래될 수 있고/있거나; mEV는 살아 있지 않은(사멸된) 박테리아(예를 들어 이의 분말 또는 바이오매스)에서 유래될 수 있고/있거나; mEV는 비복제성 박테리아(예를 들어 이의 분말 또는 바이오매스)에서 유래될 수 있고/있거나; mEV는 감마 조사된 박테리아(예를 들어 이의 분말 또는 바이오매스)에서 유래될 수 있고/있거나; mEV는 동결건조된 박테리아(예를 들어 분말)에서 유래될 수 있다.

일부 실시형태에서, 약제는 박테리아(예를 들어 완전 박테리아)(예를 들어 생 박테리아, 사멸된(예를 들어 죽은) 박테리아, 비복제성 박테리아, 약독화된 박테리아)가 실질적으로 또는 완전히 없는 mEV를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제는 mEV와 박테리아(예를 들어 완전 박테리아)(예를 들어 생 박테리아, 죽은 박테리아, 약독화된 박테리아)를 둘 다 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제는 본원에 나열된 박테리아 균주 또는 종 중 하나 이상(예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 초과)으로부터의 박테리아 및/또는 mEV를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제는 하나의(예를 들어 단지 하나의) 박테리아 균주 또는 종으로부터의 박테리아 및/또는 mEV를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제는 본원에 나열된 박테리아 균주 또는 종 중 하나로부터의 박테리아 및/또는 mEV를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제는 동결건조된 박테리아 및/또는 mEV를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제는 감마 조사된 박테리아 및/또는 mEV를 포함한다. mEV(예컨대 smEV 및/또는 pmEV)는 mEV가 단리된(예를 들어 제조된) 후에 감마 조사될 수 있다.

일부 실시형태에서, 샘플에 존재하는 mEV(예컨대 smEV 및/또는 pmEV) 및/또는 박테리아의 수를 정량화하기 위해, 전자 현미경(예를 들어 초박형 동결 절편의 EM)이 사용되어 mEV(예컨대 smEV 및/또는 pmEV) 및/또는 박테리아를 시각화하고 이의 상대 수를 계수할 수 있다. 대안적으로, 나노입자 추적 분석(NTA), Coulter 계수 또는 동적 광 산란(DLS) 또는 이들 기법의 조합이 사용될 수 있다. NTA 및 Coulter 계수기는 입자를 계수하고 이의 크기를 보여준다. DLS는 입자의 농도가 아니라 크기 분포를 제공한다. 박테리아는 빈번하게는 1 내지 2 um(미크론)의 직경을 갖는다. 전체 범위는 0.2 내지 20 um이다. Coulter 계수와 NTA의 조합된 결과는 소정의 샘플 내 박테리아 및/또는 mEV(예컨대 smEV 및/또는 pmEV)의 수를 보여줄 수 있다. Coulter 계수는 0.7 내지 10 um의 직경을 갖는 수를 보여준다. 대부분의 박테리아 및/또는 mEV(예컨대 smEV 및/또는 pmEV) 샘플의 경우, Coulter 계수기는 단독으로 샘플 내 박테리아 및/또는 mEV(예컨대 smEV 및/또는 pmEV)의 수를 보여줄 수 있다. pmEV는 20 내지 600 nm 직경이다. NTA의 경우, Nanosight 기기는 Malvern Pananlytical로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, NS300은 현탁액 내 10 내지 2000 nm 크기 범위의 입자를 시각화하고 측정할 수 있다. NTA는 예를 들어 직경이 50 내지 1000 nm인 입자의 수의 계수를 가능하게 한다. DLS는 1 nm 내지 3 um의 근사 범위 내의 상이한 직경의 입자의 분포를 보여준다.

mEV는 당업계에 알려진 분석 방법에 의해 특징분석될 수 있다(예를 들어 문헌[Jeppesen, et al. Cell 177:428 (2019)]).

일부 실시형태에서, 박테리아 및/또는 mEV는 입자 계수에 기초하여 정량화될 수 있다. 예를 들어, 박테리아 및/또는 mEV 조제물의 입자 계수는 NTA를 사용하여 측정될 수 있다.

일부 실시형태에서, 박테리아 및/또는 mEV는 단백질, 지질 또는 탄수화물의 양에 기초하여 정량화될 수 있다. 예를 들어, 박테리아 및/또는 조제물의 총 단백질 함량은 브래드포드 검정 또는 BCA를 사용하여 측정될 수 있다.

일부 실시형태에서, mEV는 공급원 박테리아 또는 박테리아 배양물의 하나 이상의 다른 박테리아 구성요소로부터 단리된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 공급원 박테리아 배양물의 하나 이상의 다른 박테리아 구성요소로부터 단리된다. 일부 실시형태에서, 약제는 다른 박테리아 구성요소를 추가로 포함한다.

특정한 실시형태에서, 공급원 박테리아로부터 수득되는 mEV 조제물은 하위집단의 물리적 특성(예를 들어 크기, 밀도, 단백질 함량, 결합 친화도)에 기초하여 하위집단으로 분획화될 수 있다. 그 후에, mEV 하위집단 중 하나 이상은 본원에 개시된 약제 내로 혼입될 수 있다.

특정한 양태에서, 질환(예를 들어 암, 자가면역 질환, 염증성 질환 또는 대사 질환)의 치료 및/또는 예방에 유용한 박테리아 및/또는 mEV(예컨대 smEV 및/또는 pmEV)를 포함하는 약제를 포함하는 고체 투여 형태, 뿐만 아니라 이러한 박테리아 및/또는 mEV를 제조하고/하거나 식별하는 방법, 및 약제 및 이의 고체 투여 형태를 (예를 들어 암, 자가면역 질환, 염증성 질환 또는 대사 질환의 치료를 위해 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여) 사용하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 약제는 mEV(예컨대 smEV 및/또는 pmEV)와 박테리아(예를 들어 완전 박테리아)(예를 들어 생 박테리아, 사멸된(예를 들어 죽은) 박테리아, 비복제성 박테리아, 약독화된 박테리아)를 둘 다 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제는 mEV(예컨대 smEV 및/또는 pmEV)의 부재 하에 박테리아를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제는 박테리아의 부재 하에 mEV(예컨대 smEV 및/또는 pmEV)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제는 본원에 나열된 박테리아 균주 또는 종 중 하나 이상으로부터의 mEV(예컨대 smEV 및/또는 pmEV) 및/또는 박테리아를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제는 본원에 나열된 박테리아 균주 또는 종 중 하나로부터의 mEV(예컨대 smEV 및/또는 pmEV) 및/또는 박테리아를 포함한다.

특정한 양태에서, 대상체(예를 들어 인간 대상체)에게 투여하기 위한 약제가 제공된다. 일부 실시형태에서, 약제는 단회 투여 단위 또는 다회 용량 형식일 수 있는 최종 생성물을 생산하기 위해 부가적인 활성 및/또는 불활성 물질과 조합된다. 일부 실시형태에서, 약제는 아주번트, 예컨대 면역-아주번트(예를 들어 STING 효능제, TLR 효능제 또는 NOD 효능제)와 조합된다.

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 적어도 하나의 탄수화물을 포함한다.

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 적어도 하나의 지질을 포함한다. 일부 실시형태에서, 지질은 라우르산(12:0), 미리스트산(14:0), 팔미트산(16:0), 팔미트올레산(16:1), 마르가르산(17:0), 헵타데센산(17:1), 스테아르산(18:0), 올레산(18:1), 리놀레산(18:2), 리놀렌산(18:3), 옥타데카테트라엔산(18:4), 아라키드산(20:0), 에이코센산(20:1), 에이코사디엔산(20:2), 에이코사테트라엔산(20:4), 에이코사펜타엔산(20:5)(EPA), 도코사노산(22:0), 도코세노산(22:1), 도코사펜타엔산(22:5), 도코사헥사엔산(22:6)(DHA) 및 테트라코사노산(24:0)으로부터 선택되는 적어도 하나의 지방산을 포함한다.

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 적어도 하나의 보충 미네랄 또는 미네랄 공급원을 포함한다. 미네랄의 예는 제한 없이 클로라이드, 나트륨, 칼슘, 철, 크롬, 구리, 요오드, 아연, 마그네슘, 망간, 몰리브덴, 인, 칼륨 및 셀레늄을 포함한다. 적합한 형태의 임의의 전술한 미네랄은 가용성 미네랄 염, 약간 가용성 미네랄 염, 불용성 미네랄 염, 킬레이트화된 미네랄, 미네랄 복합체, 비반응성 미네랄, 예컨대 카르보닐 미네랄, 및 환원된 미네랄 및 이들의 조합을 포함한다.

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 적어도 하나의 비타민을 포함한다. 적어도 하나의 비타민은 지용성 또는 수용성 비타민일 수 있다. 적합한 비타민은 비타민 C, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 B12, 비타민 K, 리보플라빈, 니아신, 비타민 D, 비타민 B6, 엽산, 피리독신, 티아민, 판토텐산 및 비오틴을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 적합한 형태의 임의의 전술한 것은 비타민의 염, 비타민의 유도체, 비타민의 동일한 또는 유사한 활성을 갖는 화합물, 및 비타민의 대사산물이다.

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 부형제를 포함한다. 적합한 부형제의 비제한적인 예는 완충제, 보존제, 안정화제, 결합제, 압축제, 윤활제, 분산 증강제, 붕해제, 풍미제, 감미제 및 착색제를 포함한다.

고체 투여 형태에 포함될 수 있는 적합한 부형제는 당업계에 알려진 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제일 수 있다. 예를 들어, 문헌[Rowe, Sheskey, and Quinn, eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients, sixth ed.; 2009; Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association]을 참조한다.

고체 투여 형태

본원에 기재된 고체 투여 형태는 예를 들어 캡슐, 정제 또는 미니정제일 수 있다. 추가로, 복수의 미니정제는 캡슐에 있을 수 있다(예를 들어 그 안으로 로딩됨).

특정한 실시형태에서, 고체 투여 형태는 캡슐을 포함한다. 일부 실시형태에서, 캡슐은 크기 00, 크기 0, 크기 1, 크기 2, 크기 3, 크기 4 또는 크기 5 캡슐이다. 일부 실시형태에서, 캡슐은 크기 0 캡슐이다. 본원에 사용된, 캡슐의 크기는 장용 코팅의 적용 전 캡슐의 크기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 캡슐은 로딩 후에(그리고 캡슐을 장용 코팅하기 전에) 밴딩된다. 일부 실시형태에서, 캡슐은 HPMC-기초 밴딩 용액으로 밴딩된다.

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 정제(> 4 mm)(예를 들어 5 mm 내지 17 mm)를 포함한다. 예를 들어, 정제는 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 10 mm, 11 mm, 12 mm, 13 mm, 14 mm, 15 mm, 16 mm, 17 mm 또는 18 mm 정제이다. 일부 실시형태에서, 정제는 17 mm 정제이다. 크기는 당업계에 알려진 바와 같이 정제의 직경을 지칭한다. 본원에 사용된, 정제의 크기는 장용 코팅의 적용 전 정제의 크기를 지칭한다.

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 미니정제를 포함한다. 미니정제는 1 mm 내지 4 mm 범위의 크기 범위에 있을 수 있다. 예를 들어 미니정제는 1 mm 미니정제, 1.5 mm 미니정제, 2 mm 미니정제, 3 mm 미니정제 또는 4 mm 미니정제일 수 있다. 크기는 당업계에 알려진 바와 같이 미니정제의 직경을 지칭한다. 본원에 사용된, 미니정제의 크기는 장용 코팅의 적용 전 미니정제의 크기를 지칭한다.

미니정제는 캡슐에 있을 수 있다. 캡슐은 크기 00, 크기 0, 크기 1, 크기 2, 크기 3, 크기 4 또는 크기 5 캡슐일 수 있다. 미니정제를 함유하는 캡슐은 HPMC(하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스) 또는 젤라틴을 포함할 수 있다. 미니정제는 캡슐 내부에 있을 수 있으며: 캡슐 내부의 미니정제의 수는 캡슐의 크기 및 미니정제의 크기에 의존할 것이다. 일례로, 크기 0 캡슐은 3 mm 미니정제인 31 내지 35개(평균 33개)의 미니정제를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 캡슐은 로딩 후에 밴딩된다. 일부 실시형태에서, 캡슐은 HPMC-기초 밴딩 용액으로 밴딩된다.

코팅

본원에 기재된 고체 투여 형태(예를 들어 캡슐, 정제 또는 미니정제)는 예를 들어 하나의 장용 코팅층 또는 2개의 장용 코팅층, 예를 들어 내부 장용 코팅 및 외부 장용 코팅으로 장용 코팅될 수 있다. 내부 장용 코팅과 외부 장용 코팅은 동일하지 않다(예를 들어 내부 장용 코팅과 외부 장용 코팅은 동일한 구성요소를 동일한 양으로 함유하지 않음). 장용 코팅은 예를 들어 위 배출 후 시점에서 예를 들어 소장에서 약제의 방출(예컨대 방출 시작)을 가능하게 한다.

소정에서 약제의 방출은 약제가 이들 특정 위치에 위치한 세포(예를 들어 상피 세포 및/또는 면역 세포)를 표적화하고 이에 영향을 미치게 하며, 예를 들어 위장관에서 국소 효과를 야기하고/하거나 전신 효과(예를 들어 위장관 밖에서의 효과)를 야기할 수 있다.

EUDRAGIT는 다양한 범위의 폴리메트아크릴레이트-기초 공중합체에 대한 브랜드명이다. 이는 메타크릴산 및 메타크릴/아크릴 에스테르 또는 이의 유도체에 기초하여 음이온성, 양이온성 및 중성 공중합체를 포함한다.

장용 코팅(예를 들어 하나의 장용 코팅 또는 내부 장용 코팅 및/또는 외부 장용 코팅)에 사용될 수 있는 다른 물질의 예는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 폴리(비닐 아세테이트 프탈레이트)(PVAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 지방산, 왁스, 셸락(알류라이트산의 에스테르), 플라스틱, 식물 섬유, 제인, Aqua-Zein®(알코올 무함유 수성 제인 제형), 아밀로스 전분, 전분 유도체, 덱스트린, 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트), 메틸 메트아크릴레이트-메타크릴산 공중합체 또는 소듐 알기네이트를 포함한다.

장용 코팅(예를 들어 하나의 장용 코팅 또는 내부 장용 코팅 및/또는 외부 장용 코팅)은 폴리메트아크릴레이트-기초 공중합체를 포함할 수 있다.

장용 코팅(예를 들어 하나의 장용 코팅 또는 내부 장용 코팅 및/또는 외부 장용 코팅)은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함할 수 있다.

하나의 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)(예컨대 Kollicoat MAE 100P)를 포함할 수 있다.

하나의 장용 코팅은 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체(1:1), 예컨대 Eudragit L 30 D-55를 포함할 수 있다.

하나의 장용 코팅은 Eudragit 공중합체, 예를 들어 Eudragit L(예를 들어 Eudragit L 100-55; Eudragit L 30 D-55), Eudragit S, Eudragit RL, Eudragit RS, Eudragit E 또는 Eudragit FS(예를 들어 Eudragit FS 30 D)를 포함할 수 있다.

장용 코팅(예를 들어 하나의 장용 코팅 또는 내부 장용 코팅 및/또는 외부 장용 코팅)에 사용될 수 있는 물질의 다른 예는 문헌[Hussan et al., IOSR Journal of Pharmacy volume 2, pages 5-11 (Nov-Dec 2012)] 및 문헌[Hua, Frontiers in Pharmacology volume 11, article 524 (Apr 2020)]에 기재된 것을 포함한다.

장용 코팅(예를 들어 하나의 장용 코팅 또는 내부 장용 코팅 및/또는 외부 장용 코팅)에 사용될 수 있는 물질의 다른 예는 예를 들어 미국 특허 제6312728호; 미국 특허 제6623759호; 미국 특허 제4775536호; 미국 특허 제5047258호; 미국 특허 제5292522호; 미국 특허 제6555124호; 미국 특허 제6638534호; U.S. 2006/0210631; U.S. 2008/200482호; U.S. 2005/0271778호; U.S. 2004/0028737호; WO 2005/044240호에 기재된 것을 포함한다.

메타크릴산 공중합체, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하는 본원에 제공된 고체 투여 형태와 함께 사용될 수 있는 pH 의존적, 장용(enteric) 중합체를 제공하는 예를 들어 미국 특허 제9233074호를 또한 참조하며; 적합한 메타크릴산 공중합체는 예를 들어 Eudragit L100 제품명 하에 판매되는 폴리(메타크릴산, 메틸 메트아크릴레이트) 1:1; 예를 들어 Eudragit L100-55 제품명 하에 판매되는 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트) 1:1; 예를 들어 Kollicoat MAE-100P 제품명 하에 판매되는 부분적으로 중화된 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트) 1:1; 및 예를 들어 Eudragit S100 제품명 하에 판매되는 폴리(메타크릴산, 메틸 메트아크릴레이트) 1:2를 포함한다.

고체 투여 형태에 미치는 장용 코팅의 코팅 수준(본원에서 두께로도 지칭됨)은 경구 투여 후 고체 투여 형태로부터 약제의 방출(예컨대 방출 시작) 부위에 영향을 미친다.

일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태당(예를 들어 캡슐(예를 들어 크기 0 캡슐)당 또는 정제(예를 들어 17 mm 정제)당) 약 5 내지 약 31 mg의 코팅 수준(예를 들어 또는 소정의 크기화된 고체 투여 형태에 대한 등가 코팅 수준)에 있다. 예를 들어, 크기 0 캡슐이 캡슐당 약 5 내지 약 31 mg의 코팅 수준을 갖는다면, 더 작은 캡슐은 이의 크기에 대해 약 5 내지 약 31 mg에 비례하는 코팅 수준을 가질 것이다.

일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태당(예를 들어 캡슐(예를 들어 크기 0 캡슐)당 또는 정제(예를 들어 17 mm 정제)당) 약 5 mg; 약 9 mg; 약 14 mg; 약 19 mg; 약 25 mg; 또는 약 31 mg의 코팅 수준(예를 들어 또는 소정의 크기화된 고체 투여 형태에 대한 등가 코팅 수준)에 있다. 예를 들어, 크기 0 캡슐이 약 5 mg의 코팅 수준을 갖는다면, 더 작은 캡슐은 이의 크기에 대해 약 5 mg에 비례하는 코팅 수준을 가질 것이다.

일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태당(예를 들어 캡슐(예를 들어 크기 0 캡슐)당 또는 정제(예를 들어 17 mm 정제)당) 약 61 내지 약 105 mg; 약 65 내지 약 105 mg; 또는 약 65 내지 약 70 mg의 코팅 수준(예를 들어 또는 소정의 크기화된 고체 투여 형태에 대한 등가 코팅 수준)에 있다. 예를 들어, 크기 0 캡슐이 캡슐당 약 61 내지 약 105 mg의 코팅 수준을 갖는다면, 더 작은 캡슐은 이의 크기에 대해 약 61 내지 약 105 mg에 비례하는 코팅 수준을 가질 것이다.

일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태당(예를 들어 캡슐(예를 들어 크기 0 캡슐)당 또는 정제(예를 들어 17 mm 정제)당) 약 65 mg; 약 70 mg; 약 89 mg; 약 105 mg의 코팅 수준(예를 들어 또는 소정의 크기화된 고체 투여 형태에 대한 등가 코팅 수준)에 있다. 예를 들어, 크기 0 캡슐이 캡슐당 약 65 mg의 코팅 수준을 갖는다면, 더 작은 캡슐은 이의 크기에 대해 약 65 mg에 비례하는 코팅 수준을 가질 것이다.

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 예를 들어 장용 코팅 하에(예를 들어 하나의 장용 코팅 하에) 하위코트를 포함한다. 하위코트는 예를 들어 약제의 외양을 시각적으로 가리는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 고체 투여 형태(예컨대 정제 또는 미니정제)는 고체 투여 형태(즉, 정제와 같은 고체 투여 형태의 표면)와 장용 코팅 사이에 비기능성 하위코트(예컨대 비장용 하위코트)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 필름 코팅이다. 필름 코팅 분산액은 상이한 용매, 예컨대 물, 알코올, 케톤, 에스테르, 및/또는 염소화된 탄화수소를 사용함으로써 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 필름 코팅은 중합체, 가소제, 용매 및/또는 착색제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)-기초 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 폴리비닐 알코올(PVA)-기초 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 폴리비닐 알코올, 티타늄 디옥사이드, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 3350 및 레시틴(대두)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 폴리비닐 알코올, 코팅제, 티타늄 디옥사이드, 착색제, 마크로골 3350, 가소제, 탈크 및 윤활제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry 하위코트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry®, Opadry® II, Opadry® AMB, Opadry® fx, Opadry® ns-g, Opadry® NS 또는 Opadry® tm을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry II를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry II를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry II 화이트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 약 8.5 mg/cm²(예를 들어 17 mm 정제 상에 약 30 내지 35 mg)의 코팅 수준으로 적용된다.

용량

(예를 들어 인간 대상체에 대한) 약제의 용량은 캡슐 또는 정제당 또는 캡슐에 사용되는 미니정제의 총개수당 용량이다.

용량이 총 세포 계수에 의해 결정되는 실시형태에서, 총 세포 계수는 Coulter 계수기에 의해 결정될 수 있다.

일부 실시형태에서, 약제는 mEV를 포함하고, mEV의 용량은 약 2 x 10⁶ 내지 약 2 x 10¹⁶개 입자(예를 들어 입자 계수는 NTA(나노입자 추적 분석)에 의해 결정됨)이며, 용량은 캡슐 또는 정제당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당이다.

고체 투여 형태는 분말 형태와 동일한 용량으로 사용된다면 더 높은 효능을 가능하게 할 것이고/거나; 약제가 분말 형태로 사용될 때와 유사한 효능을 위해 저하된 용량(예를 들어 1/10 미만의 용량)을 가능하게 한다.

약제가 박테리아를 포함하는 일부 실시형태에서, 용량은 약제가 분말 형태로 사용될 때와 유사한 효능을 위해 대략 1/10의 용량일 수 있고, 용량은 용량당 약 3 x 10⁹개 또는 약 1.5 x 10¹⁰개 세포일 수 있다.

고체 투여 형태는 분말 형태와 동일한 용량의 약제가 사용된다면 더 높은 효능을 가능하게 할 수 있다.

일부 실시형태에서, 약제는 약제의 중량에 의해 결정되는 밀리그램(mg) 용량일 수 있다. 약제의 용량은 캡슐 또는 정제당 또는 캡슐당 또는 예를 들어 캡슐 내 미니정제의 총개수당이다.

예를 들어, 1x 용량의 약 400 mg 약제를 투여하기 위해, 약 200 mg의 약제는 캡슐당 존제하고, 2개의 캡슐이 투여되어 약 400 mg의 용량을 초래한다. 2개의 캡슐은 예를 들어, 일일 1x 또는 2x 투여될 수 있다.

또 다른 예로서, 분말 형태의 약제와 유사한 효능을 수득하기 위해, 약제의 용량은 본원에 기재된 고체 투여 형태로서 (예를 들어 약제를 함유하는 정제 또는 미니정제를 장용 코팅함으로써) 제조될 때 1/10만큼 저하될 수 있다.

예를 들어, 미니정제의 경우: 약 0.1 내지 약 3.5 mg(0.1, 0.35, 1.0, 3.5 mg)의 약제가 미니정제당 함유될 수 있다. 미니정제는 캡슐 내부에 있을 수 있으며: 캡슐 내부의 미니정제의 수는 캡슐의 크기 및 미니정제의 크기에 의존할 것이다. 예를 들어, 평균 33개(31 내지 35개 범위)의 3 mm 미니정제가 크기 0 캡슐 내부에 맞춰진다. 일례로, 미니정제당 0.1 내지 3.5 mg의 약제에서, 용량 범위는 캡슐당 3.3 mg 내지 115.5 mg(크기 0 캡슐에서 33개 미니정제에 대해)(크기 0 캡슐에서 31개 미니정제에 대해 3.1 mg 내지 108.5 mg)(크기 0 캡슐에서 35개 미니정제에 대해 3.5 mg 내지 122.5 mg)일 것이다. 다수의 캡슐 및/또는 더 큰 캡슐(들)은 투여되는 용량을 증가시키기 위해 투여될 수 있고/있거나 투여되는 용량을 증가시키기 위해 일일당 하나 이상의 횟수로 투여될 수 있다.

일부 실시형태에서, 용량은 캡슐 또는 정제당 또는 캡슐당 또는 예를 들어 캡슐 내 미니정제의 총개수당 약 3 mg 내지 약 125 mg의 약제일 수 있다.

일부 실시형태에서, 용량은 약 35 mg 내지 약 1200 mg(예를 들어 약 35 mg, 약 125 mg, 약 350 mg, 또는 약 1200 mg)의 약제일 수 있다.

일부 실시형태에서, 약제의 용량은 약 30 mg 내지 약 3500 mg(약 25, 약 50, 약 75, 약 100, 약 150, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 500, 약 600, 약 750, 약 1000, 약 1250, 약 1300, 약 2000, 약 2500, 약 3000 또는 약 3500 mg)일 수 있다.

인간 용량은 대략 모델 유기체(예를 들어 마우스)에게 투여되는 용량의 알로메트릭 스케일링(allometric scaling)에 기초하여 계산될 수 있다.

일부 실시형태에서, 1 또는 2개의 정제 또는 캡슐은 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다.

약제는 박테리아 및/또는 mEV를 함유하고, 또한 하나 이상의 부가적인 구성요소, 예컨대 동결보호제, 안정화제 등을 함유할 수 있다.

일부 실시형태에서, 약제의 mg(중량에 의해) 용량은 예를 들어 캡슐당, 정제당, 또는 예를 들어 캡슐에 사용되는 미니정제의 총개수당 약 1 mg 내지 약 500 mg이다.

사용 방법

본원에 기재된 고체 투여 형태는 예를 들어 그 안에 함유된 약제의 경구 투여를 가능하게 한다.

본원에 기재된 고체 투여 형태는 다른 투여 형태(예를 들어 비장용 코팅된 투여 형태(예를 들어 비미니정제 비장용 코팅된 투여 형태, 또는 비정제 비장용 코팅된 투여 형태) 또는 바이오매스나 분말의 현탁액과 비교하여, 또는 동일하지만 더 무거운 코팅 수준을 포함하는 고체 투여 형태(예컨대 캡슐))와 비교하여 치료제 효능 및/또는 생리학적 효과에서 증가를 제공할 수 있다.

본원에 기재된 고체 투여 형태는 고체 투여 형태에 함유된 약제의 방출(예컨대 방출 시작)을 소장에서 제공할 수 있다.

본원에 기재된 고체 투여 형태는 예를 들어 소장에서 면역 세포 및/또는 상피 세포에 작용하여 예를 들어 전신 효과(예를 들어 위장관 밖에서의 효과)를 야기할 수 있고/있거나 위장관에서 국소 효과를 야기할 수 있는 약제를 전달하기 위해 소장에서 약제의 방출(예컨대 방출 시작)을 제공할 수 있다.

본원에 기재된 고체 투여 형태는 예를 들어 동일한 용량의 약제의 경구 섭식과 비교하여 증가된 효능 및/또는 생리학적 효과(예를 들어 염증의 경우 DTH 모델에서 귀 두께; 암 모델에서 종양 크기에서 약제의 전신(예를 들어 위장관 밖에서의) 효과에 의해 측정되는 바와 같음)를 제공할 수 있다.

본원에 기재된 고체 투여 형태는 암, 염증, 자가면역력 또는 대사 병태의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.

약제(예를 들어 이의 치료적 유효량)를 포함하는 고체 투여 형태(예를 들어 경구 투여용)(예를 들어 약학 용도용)를 사용하는 방법이 본원에 기재되며, 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하고, 고체 투여 형태는 장용 코팅된다.

본원에 기재된 방법 및 투여되는 고체 투여 형태는 예를 들어 그 안에 함유된 약제의 경구 투여를 가능하게 한다. 고체 투여 형태는 식후 또는 공복 상태의 대상체에게 투여될 수 있다. 고체 투여 형태는 예를 들어 빈 위장에(예를 들어 식전 1시간째에 또는 식후 2시간째에) 투여될 수 있다. 고체 투여 형태는 식전 1시간째에 투여될 수 있다. 고체 투여 형태는 식후 2시간째에 투여될 수 있다.

본원에 기재된 방법 및 투여되는 고체 투여 형태는 다른 투여 형태(예를 들어 비장용 코팅된 투여 형태(예를 들어 비미니정제 비장용 코팅된 투여 형태, 또는 비정제 비장용 코팅된 투여 형태) 또는 바이오매스나 분말의 현탁액과 비교하여, 또는 동일하지만 더 무거운 코팅 수준을 포함하는 고체 투여 형태(예컨대 캡슐))와 비교하여 치료제 효능 및/또는 생리학적 효과에서 증가를 제공할 수 있다.

본원에 기재된 방법 및 투여되는 고체 투여 형태는 고체 투여 형태에 함유된 약제의 방출(예컨대 방출 시작)을 소장에서 제공할 수 있다.

본원에 기재된 방법 및 투여되는 고체 투여 형태는 예를 들어 소장에서 면역 세포 및/또는 상피 세포에 작용하여 예를 들어 전신 효과(예를 들어 위장관 밖에서의 효과)를 야기할 수 있고/있거나 위장관에서 국소 효과를 야기할 수 있는 약제를 전달하기 위해 소장에서 약제의 방출(예컨대 방출 시작)을 제공할 수 있다.

본원에 기재된 방법 및 투여되는 고체 투여 형태는 예를 들어 동일한 용량의 약제의 경구 섭식과 비교하여 증가된 효능 및/또는 생리학적 효과(예를 들어 염증의 경우 DTH 모델에서 귀 두께; 암 모델에서 종양 크기에서 약제의 전신(예를 들어 위장관 밖에서의) 효과에 의해 측정되는 바와 같음)를 제공할 수 있다.

본원에 기재된 방법 및 투여되는 고체 투여 형태는 암, 염증, 자가면역력, 장내 세균 불균형, 또는 대사 병태의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.

암, 염증, 자가면역력, 장내 세균 불균형, 또는 대사 병태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 고체 투여 형태가 본원에 제공된다.

암, 염증, 자가면역력, 장내 세균 불균형, 또는 대사 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 고체 투여 형태의 용도가 본원에 제공된다.

고체 투여 형태를 제조하는 방법

개시내용은 또한 약제를 포함하는 고체 투여 형태(예를 들어 경구 투여용)(예를 들어 치료제(예컨대 약학적 용도)용)를 제조하는 방법을 제공한다. 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함한다. 약제는 또한 하나 이상의 부가적인 구성요소(예를 들어 동결보호제)를 함유할 수 있다. 고체 투여 형태는 하나 이상의 부가적인 구성요소, 예컨대 부형제를 함유할 수 있다. 고체 투여 형태는 장용 코팅된다.

고체 투여 형태를 제조하는 방법은

약제를 캡슐 내에 로딩하는 단계; 및

캡슐을 1 또는 2개의 장용 코팅층(예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 장용 코팅 또는 내부 장용 코팅 및 외부 장용 코팅)으로 코팅시키고, 이로써 장용 코팅된 캡슐을 제조하고, 이로써 고체 투여 형태를 제조하는 단계;

선택적으로, 캡슐 내로 로딩하기 전, 약제를 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하는 단계;

선택적으로, 캡슐을 로딩한 후 캡슐을 밴딩하는 단계(예를 들어 캡슐을 로딩한 후 그리고 캡슐을 장용 코팅하기 전에 선택적으로 캡슐을 밴딩하는 단계); 및/또는

선택적으로, 캡슐을 장용 코팅하기 전에 (예를 들어 밴딩 후에) 하위코트를 적용하는 단계를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태(예컨대 캡슐)는 고체 투여 형태(즉, 캡슐과 같은 고체 투여 형태의 표면)와 장용 코팅 사이에 비기능성 하위코트(예컨대 비장용 하위코트)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 필름 코팅이다. 일부 실시형태에서, 필름 코팅은 중합체, 가소제, 용매 및/또는 착색제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)-기초 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 폴리비닐 알코올(PVA)-기초 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 폴리비닐 알코올, 티타늄 디옥사이드, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 3350 및 레시틴(대두)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 폴리비닐 알코올, 코팅제, 티타늄 디옥사이드, 착색제, 마크로골 3350, 가소제, 탈크 및 윤활제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry 하위코트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry®, Opadry® II, Opadry® AMB, Opadry® fx, Opadry® ns-g, Opadry® NS 또는 Opadry® tm을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry II를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry II를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry II 화이트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 약 8.5 mg/cm²(예를 들어 17 mm 정제 상에 약 30 내지 35 mg)의 코팅 수준으로 적용된다.

고체 투여 형태를 제조하는 방법은 하기 단계를 포함할 수 있다:

본원에 기재된 약제를 미니정제로 압출시키는 단계; 및

미니정제를 1 또는 2개 층의 장용 코팅(예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 장용 코팅 또는 내부 장용 코팅 및 외부 장용 코팅)으로 코팅시키고, 이로써 장용 코팅된 미니정제를 제조하는 단계;

선택적으로, 정제를 장용 코팅하기 전에 미니정제를 적용하는 단계; 및/또는

선택적으로, 캡슐을 복수의 장용 코팅된 미니정제로 충전시키고, 이로써 고체 투여 형태를 제조하는 단계.

본원에 기재된 약제를 정제로 압출시키는 단계; 및

정제를 1 또는 2개의 장용 코팅층(예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 장용 코팅 또는 내부 장용 코팅 및 외부 장용 코팅)으로 코팅시키고, 이로써 장용 코팅된 정제를 제조하고, 이로써 고체 투여 형태를 제조하는 단계; 및/또는

선택적으로, 정제를 장용 코팅하기 전에 하위코트를 적용하는 단계.

일부 실시형태에서, 정제 또는 미니정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태당 약 1 mg/cm² 내지 약 6 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 정제당 코팅 수준에 있고, 고체 투여 형태(예컨대 정제 또는 미니정제)당 약 1 mg/cm²; 약 1.7 mg/cm²; 약 2.7 mg/cm²; 약 3.7 mg/cm²; 약 4.8 mg/cm²; 또는 약 6 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 정제 또는 미니정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제 또는 미니정제)당 약 1 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 정제 또는 미니정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제 또는 미니정제)당 약 1.7 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 정제 또는 미니정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제 또는 미니정제)당 약 2.7 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 정제 또는 미니정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제 또는 미니정제)당 약 3.7 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 정제 또는 미니정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제 또는 미니정제)당 약 4.8 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 정제 또는 미니정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제 또는 미니정제)당 약 6 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Eudragit L 공중합체, 예컨대 Eudragit L 30 D-55를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Kollicoat MAE 100P를 포함한다.

일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태당(예를 들어 정제 또는 미니정제당) 약 5.5 mg/cm² 내지 약 17.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태당 약 8.5 mg/cm² 내지 약 14.5 mg/cm²(예를 들어 정제(예를 들어 17 mm 정제당 약 33.6 mg 내지 약 57.3 mg) 또는 미니정제)의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 8.5 mg/cm²(예를 들어 17 mm 정제당 약 33.6 mg); 약 11.5 mg/cm²(예를 들어 17 mm 정제당 약 45.7 mg); 또는 약 14.5 mg/cm²(예를 들어 17 mm 정제당 약 57.3 mg)의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제 또는 미니정제)당 약 5.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제 또는 미니정제)당 약 8.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제 또는 미니정제)당 약 11.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제 또는 미니정제)당 약 14.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제 또는 미니정제)당 약 17.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Eudragit L 공중합체, 예컨대 Eudragit L 30 D-55를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Kollicoat MAE 100P를 포함한다.

일부 실시형태에서, 정제 또는 미니정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제 또는 미니정제)당 약 11.8 mg/cm² 내지 약 20.3 mg/cm²(예를 들어 정제 또는 미니정제당); 약 12.6 mg/cm² 내지 약 20.3 mg/cm²; 또는 약 12.6 mg/cm² 내지 약 13.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 정제 또는 미니정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제 또는 미니정제)당 약 12.6 mg/cm²; 약 13.5 mg/cm²; 약 17.2 mg/cm²; 약 20.3 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Eudragit L 공중합체, 예컨대 Eudragit L 30 D-55를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Kollicoat MAE 100P를 포함한다.

고체 투여 형태를 제조하는 방법은 약제(예를 들어 이의 치료적 유효량)를 포함하는 장용 코팅된 캡슐을 포함하는 방법을 포함할 수 있으며, 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하고, 방법은

a) 약제를 캡슐 내에 로딩하는 단계; 및

b) 캡슐을 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 장용 코팅 또는 내부 장용 코팅 및 외부 장용 코팅으로) 장용 코팅시키고, 이로써 장용 코팅된 캡슐을 제조하는(이로써 고체 투여 형태를 제조하는) 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 방법은 캡슐을 밴딩하는 단계를 포함한다.

a) 약제를 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하는 단계;

c) 캡슐을 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 장용 코팅 또는 내부 장용 코팅 및 외부 장용 코팅으로) 장용 코팅시키고, 이로써 장용 코팅된 캡슐을 제조하는(이로써 고체 투여 형태를 제조하는) 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 방법은 캡슐을 장용 코팅하기 전에 캡슐을 밴딩하는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 방법은 캡슐을 장용 코팅하기 전에(예를 들어 밴딩 후) 하위코트를 적용하는 단계를 포함한다.

a) 약제를 캡슐 내에 로딩하는 단계;

b) 캡슐을 밴딩하는 단계; 및

a) 약제를 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하는 단계;

c) 캡슐을 밴딩하는 단계; 및

d) 캡슐을 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 장용 코팅 또는 내부 장용 코팅 및 외부 장용 코팅으로) 장용 코팅시키고, 이로써 장용 코팅된 캡슐을 제조하는(이로써 고체 투여 형태를 제조하는) 단계를 포함한다.

고체 투여 형태를 제조하는 방법은 약제(예를 들어 이의 치료적 유효량)를 포함하는 장용 코팅된 정제를 포함하는 방법을 포함할 수 있으며, 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하고, 방법은

a) 약제를 압축시키고, 이로써 정제를 형성하는 단계; 및

b) 정제를 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 장용 코팅 또는 내부 장용 코팅 및 외부 장용 코팅으로) 장용 코팅시키고, 이로써 장용 코팅된 정제를 제조하는(이로써 고체 투여 형태를 제조하는) 단계를 포함한다.

a) 약제를 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하는 단계;

c) 정제를 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 장용 코팅 또는 내부 장용 코팅 및 외부 장용 코팅으로) 장용 코팅시키고, 이로써 장용 코팅된 정제를 제조하는(이로써 고체 투여 형태를 제조하는) 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태당(예를 들어 정제당) 약 1 mg/cm² 내지 약 6 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 정제당 장용 코팅은 (고체 투여 형태(예컨대 정제)당) 약 1 mg/cm²; 약 1.7 mg/cm²; 약 2.7 mg/cm²; 약 3.7 mg/cm²; 약 4.8 mg/cm²; 또는 약 6 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 1 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 1.7 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 2.7 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 3.7 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 4.8 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 6 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Eudragit L 공중합체, 예컨대 Eudragit L 30 D-55를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Kollicoat MAE 100P를 포함한다.

일부 실시형태에서, 정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 11.8 mg/cm² 내지 약 20.3 mg/cm²(예를 들어 정제당); 약 12.6 mg/cm² 내지 약 20.3 mg/cm²; 또는 약 12.6 mg/cm² 내지 약 13.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 12.6 mg/cm²; 약 13.5 mg/cm²; 약 17.2 mg/cm²; 약 20.3 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Eudragit L 공중합체, 예컨대 Eudragit L 30 D-55를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Kollicoat MAE 100P를 포함한다.

고체 투여 형태를 제조하는 방법은 약제(예를 들어 이의 치료적 유효량)를 포함하는 장용 코팅된 미니정제를 제조하는 방법을 포함할 수 있으며, 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하고,

c) 미니정제를 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 장용 코팅 또는 내부 장용 코팅 및 외부 장용 코팅으로) 장용 코팅시키고, 이로써 장용 코팅된 미니정제를 제조하는(이로써 고체 투여 형태를 제조하는) 단계를 포함한다. 선택적으로, 미니정제는 캡슐 내로 로딩된다.

a) 약제를 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하는 단계;

일부 실시형태에서, 미니정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태당(예를 들어 미니정제당) 약 1 mg/cm² 내지 약 6 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 미니정제당 장용 코팅은 (고체 투여 형태(예컨대 미니정제)당) 약 1 mg/cm²; 약 1.7 mg/cm²; 약 2.7 mg/cm²; 약 3.7 mg/cm²; 약 4.8 mg/cm²; 또는 약 6 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 미니정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 미니정제)당 약 1 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 미니정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 미니정제)당 약 1.7 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 미니정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 미니정제 e)당 약 2.7 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 미니정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 미니정제)당 약 3.7 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 미니정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 미니정제)당 약 4.8 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 미니정제)당 약 6 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 크기 0 캡슐에 대해 캡슐당 약 5 내지 약 31 mg의 등가 코팅 수준인 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 크기 0 캡슐에 대해 캡슐당 약 5 mg; 약 9 mg; 약 14 mg; 약 19 mg; 약 25 mg; 또는 약 31 mg의 등가 코팅 수준인 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Eudragit L 공중합체, 예컨대 Eudragit L 30 D-55를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Kollicoat MAE 100P를 포함한다.

일부 실시형태에서, 미니정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 미니정제)당 약 11.8 mg/cm² 내지 약 20.3 mg/cm²(예를 들어 미니정제당); 약 12.6 mg/cm² 내지 약 20.3 mg/cm²; 또는 약 12.6 mg/cm² 내지 약 13.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 미니정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 미니정제)당 약 12.6 mg/cm²; 약 13.5 mg/cm²; 약 17.2 mg/cm²; 약 20.3 mg/cm²의 코팅 수준에 있다.

일부 실시형태에서, 장용 코팅은 크기 0 캡슐에 대해 캡슐당 약 61 내지 약 105 mg; 약 65 내지 약 105 mg; 또는 약 65 내지 약 70 mg의 등가 코팅 수준인 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 크기 0 캡슐에 대해 캡슐당 약 65 mg; 약 70 mg; 약 89 mg; 약 105 mg의 등가 코팅 수준인 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Eudragit L 공중합체, 예컨대 Eudragit L 30 D-55를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Kollicoat MAE 100P를 포함한다.

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태(예컨대 미니정제)는 고체 투여 형태(즉, 미니정제와 같은 고체 투여 형태의 표면)와 장용 코팅 사이에 비기능성 하위코트(예컨대 비장용 하위코트)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 필름 코팅이다. 일부 실시형태에서, 필름 코팅은 중합체, 가소제, 용매 및/또는 착색제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)-기초 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 폴리비닐 알코올(PVA)-기초 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 폴리비닐 알코올, 티타늄 디옥사이드, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 3350 및 레시틴(대두)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 폴리비닐 알코올, 코팅제, 티타늄 디옥사이드, 착색제, 마크로골 3350, 가소제, 탈크 및 윤활제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry 하위코트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry®, Opadry® II, Opadry® AMB, Opadry® fx, Opadry® ns-g, Opadry® NS 또는 Opadry® tm을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry II를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry II를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 Opadry II 화이트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하위코트는 약 8.5 mg/cm²(예를 들어 17 mm 정제 상에 약 30 내지 35 mg)의 코팅 수준으로 적용된다.

고체 투여 형태를 제조하는 방법은 약제(예를 들어 이의 치료적 유효량)를 포함하는 장용 코팅된 미니정제를 포함하는 캡슐을 제조하는 방법을 포함할 수 있으며, 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하고, 방법은

a) 약제를 압축시키고, 이로써 미니정제를 형성하는 단계;

b) 미니정제를 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 장용 코팅 또는 내부 장용 코팅 및 외부 장용 코팅으로) 장용 코팅시키는 단계, 및

c) 캡슐에 장용 코팅된 미니정제를 로딩하여,

이로써 캡슐을 제조하는 단계(이로써 고체 투여 형태를 제조하는 단계)를 포함한다.

a) 약제를 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하는 단계;

c) 미니정제를 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 장용 코팅 또는 내부 장용 코팅 및 외부 장용 코팅으로) 장용 코팅시키는 단계, 및

d) 캡슐에 장용 코팅된 미니정제를 로딩하고,

일부 실시형태에서, 미니정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태당(예를 들어 미니정제당) 약 1 mg/cm² 내지 약 6 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 미니정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 미니정제)당 약 1 mg/cm²; 약 1.7 mg/cm²; 약 2.7 mg/cm²; 약 3.7 mg/cm²; 약 4.8 mg/cm²; 또는 약 6 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 미니정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 미니정제)당 약 1 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 미니정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 미니정제)당 약 1.7 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 미니정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 미니정제)당 약 2.7 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 미니정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 캡슐)당 약 3.7 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 미니정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 미니정제)당 약 4.8 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 미니정제당 장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 미니정제)당 약 6 mg/cm²의 코팅 수준에 있다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Eudragit L 공중합체, 예컨대 Eudragit L 30 D-55를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Kollicoat MAE 100P를 포함한다.

일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Eudragit L 공중합체, 예컨대 Eudragit L 30 D-55를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Kollicoat MAE 100P를 포함한다.

고체 투여 형태의 부가적인 양태

약제(예를 들어 이의 치료적 유효량)를 포함하는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 고체 투여 형태는 치료적 유효량의 약제를 대상체, 예를 들어 인간에게 제공할 수 있으며, 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하고, 고체 투여 형태는 장용 코팅된다.

약제(예를 들어 이의 치료적 유효량)를 포함하는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 고체 투여 형태는 비(non)천연 양의 치료적 유효 구성요소(예를 들어 약제에 존재함)를 대상체, 예를 들어 인간에게 제공할 수 있으며, 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하고, 고체 투여 형태는 장용 코팅된다.

약제(예를 들어 이의 치료적 유효량)를 포함하는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 고체 투여 형태는 부자연한(unnatural) 양의 치료적 유효 구성요소(예를 들어 약제에 존재함)를 대상체, 예를 들어 인간에게 제공할 수 있으며, 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하고, 고체 투여 형태는 장용 코팅된다.

약제(예를 들어 이의 치료적 유효량)를 포함하는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 고체 투여 형태는 하나 이상의 변화를 대상체, 예를 들어 인간에게 가져와서 예를 들어 질환 또는 건강 장애를 치료하거나 예방할 수 있으며, 치료제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하고, 고체 투여 형태는 장용 코팅된다.

약제(예를 들어 이의 치료적 유효량)를 포함하는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 고체 투여 형태는 유의한 유용성에 대한 잠재성을 가져서 예를 들어 대상체, 예를 들어 인간에게 영향을 미치며, 예를 들어 질환 또는 건강 장애를 치료하거나 예방하며, 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하고, 고체 투여 형태는 장용 코팅된다.

고체 투여 형태의 다른 내용물

본원에 기재된 고체 투여 형태(예를 들어 장용 코팅된 정제 또는 미니정제)는 부가적인 약제(예를 들어 박테리아 및/또는 mEV(예를 들어 본원에 정의된 바와 같음)를 포함하는 약제 대신에 또는 이에 더하여), 예컨대 저분자, 비타민 또는 미네랄 보충제 또는 식이 보충제를 소장에 전달하는 데 사용될 수 있다.

본원에 기재된 고체 투여 형태로 제조될 수 있는 저분자를 함유하는 부가적인 약제는 하기 저분자 중 하나 이상을 포함한다: 진통제, 항염증제, 마취제, 항경련제, 항당뇨병제, 항히스타민제, 항감염제, 항종양제, 항파킨슨제, 항류마티스제, 식욕촉진제, 식욕억제제, 혈액 변형제, 골대사 변형제, 심혈관계 제제, 중추신경계 억제제, 중추신경계 자극제, 충혈 완화제, 도파민 수용체 효능제, 전해질, 위장제, 면역조절제, 근육 이완제, 마취제, 부교감신경흥분제, 교감신경흥분제, 진정제 및 수면제; 피렌제핀, 미소프로스톨, 우르소데옥시콜산, 알로세트론, 실란세트론, 모사프리드, 프루칼로프리드, 테가세로드, 메토클로프라미드, 브로모프리드, 클레보프리드, 돔페리돈, 알리자프리드, 시니타프리드, 시사프리드, 코데인, 모르핀, 로페라미드, 디페녹실레이트, 메틸날트렉손 브로마이드, 발레리안 및 만니톨; 아트로핀 설페이트, 디사이클로베린 하이드로클로라이드, 히오스신 부틸브로민, 프로판텔린 브로마이드, 알버린 시트레이트 및 메베베린 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 진경제; 메토클로프라미드 및 돔페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 운동 자극제; 시메티딘, 파모티딘니자티딘 및 라니티딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 H2-수용체 길항제; 항무스카린제; 트리포타슘 디시트라트비스무테이트 및 수크랄페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 킬레이트; 프로스타글란딘 유사체; 발사지드 소듐, 메살라진, 올살라진 및 설파살라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노살리실레이트; 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데노사이드, 하이드로코르티손 및 프레드니솔론으로 이루어진 군으로부터 선택되는 코르티코스테로이드; 사이클로스포린, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 아달리무맙 및 인플릭시맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역 반응에 영향을 미치는 물질; 비사코딜, 단트론, 도쿠세이트, 및 소듐 피코설페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 자극성 완하제; 담즙 조성 및 흐름에 영향을 미치는 약물; 콜레스티라민, 옥시펜사이클리민, 카밀로핀, 메베베린, 트리메부틴, 로시베린, 디사이클로베린, 디헥시베린, 디페메린, 피페리돌레이트, 벤질론, 메펜졸레이트, 피펜졸레이트, 글리코피로늄, 옥시페노늄, 펜티에네이트, 메탄텔린, 프로판텔린, 오틸로늄 브로마이드, 트리디헥스에틸, 이소프로파미드, 헥소사이클리움, 폴딘, 베보늄, 디페마닐, 티에모늄 요오다이드, 프리피늄 브로마이드, 티메피디움 브로마이드, 펜피베리늄, 파파베린, 드로타베린, 목사베린, 5-HT3 길항제, 5-HT4 효능제, 펜피프란, 디이소프로민, 클로르벤족사민, 피나베리움, 페노베린, 이단프라민, 프록사졸, 알버린, 트레피부톤, 이소메텝텐, 카로베린, 플로로글루시놀, 실리콘, 트리메틸디페닐프로필아민, 아트로핀, 히오시아민, 스코폴라민, 부틸스코폴라민, 메틸스코폴라민, 메틸아트로핀, 펜토늄, 시메트로피움 브로마이드 및 주로 도파민 길항제; 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 에소메프라졸 및 라베프라졸 소듐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양성자 펌프 억제제; 오피오이드 및 오피오이드 수용체 길항제; 아세트아미노펜, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페나메이트, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 술린닥, 톨메틴, 셀레콕시브, 부프레노르핀, 부토르파놀, 코데인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 프로폭시펜 및 트라마돌로 이루어진 군으로부터 선택되는 진통제; 니트라제팜, 플루라제팜, 로프라졸람, 로르메타제팜, 테마제팜, 잘레플론, 졸피뎀, 조피클론, 클로랄 하이드레이트, 트리클로포스, 클로메티아졸, 쿠아제팜, 트리아졸람, 에스타졸람, 클로나제팜, 알프라졸람, 에스조피클론, 로제렘, 트라조돈, 아미트리필린, 독세핀, 벤조디아제핀 약물, 멜라토닌, 디펜히드라민 및 약초 요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 수면제; 디곡신 및 디기톡신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 강심 배당체(cardiac 글리코사이드); 에녹시몬 및 밀리논으로 이루어진 군으로부터 선택되는 포스포디에스테라제 저해제; 벤드로플루메티아지드, 클로르탈리돈, 사이클로펜티아지드, 이나파미드, 메톨라존 및 시파미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 티아지드 및 관련 이뇨제; 푸로세미드, 부메타니드 및 토라세미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 이뇨제; 아밀로리드 하이드로클로라이드, 트리암테렌, 웨플레레논 및 스피로노락톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 칼륨 보존 이뇨제 및 알도스테론 길항제; 삼투성 이뇨제; 아데노신, 아미오다론하이드로클로라이드, 디소피라미드, 플레카이니드 아세테이트, 프로파페논 하이드로클로라이드 및 리도카인 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 부정맥용 약물; 프로프라놀롤, 아테놀롤, 아세부톨롤, 비소프롤롤 푸마레이트, 카르베딜롤, 셀리프롤롤, 에스몰롤, 레바톨롤, 메토프롤롤 타르트레이트, 나돌롤, 네비볼롤, 옥스프레놀롤, 핀돌롤, 솔라톨 및 티몰롤로 이루어진 군으로부터 선택되는 베타 아드레날린 수용체 차단 약물; 암브리센탄, 보센탄, 디아족시드, 하이드랄라진, 일로프로스트, 미녹시딜, 실데나필, 시탁센탄, 소듐 니트로프루사이드, 클로니딘, 메틸도파, 목소니딘, 구아네티딘 모노설페이트, 독사조신, 인도라민, 프라조신, 테라조신, 페녹시벤자민 및 펜톨라민 메실레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 고혈압 약물; 캅트로프릴, 실라자프릴, 에날라프릴 말레에잇, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴 에르부민, 퀴나프릴, 라미프릴, 트란돌라프릴, 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄 데독소밀, 텔미사르탄, 발사르탄 및 알리스키렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 레닌-안지오텐신계에 영향을 미치는 약물; 글리세릴 트리니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트, 암로디핀, 딜티아젬, 펠로디핀, 이스라디핀, 라시디핀, 레르카니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 베라파밀, 이바브라딘, 니코란딜 및 라놀라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 니트레이트, 칼슘 채널 차단제 및 항협심증 약물; 실로스타졸, 이노시톨 니코티네이트, 목시실라이트, 나프티드로푸릴 옥살레이트 및 펜톡시필린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 말초 혈관 확장제 및 관련 약물; 도파민, 도펙사민, 에페드린, 메타라미놀, 노르아드레날린산 타르트레이트, 노르에피드린 바이타르트레이트 및 페닐에피드린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 교감신경흥분제; 헤파린, 베미파린, 달테파린, 에녹사파린, 틴자파린, 다나파로이드, 비발리루딘, 레피루딘, 에포프로스테놀, 폰다프리눅스, 와파린, 아세토코우마롤, 페닌디온, 다비가트란 에텍실레이트, 리바록사반 및 프로타민 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 항응고제 및 프로타민; 아브식시맙, 아스프린, 클로피도그렐, 디피리다몰, 엡티피바티드, 프라수그렐 및 티로피반으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항혈소판제; 알테플라제, 레테플라제, 스트렙토키나제, 테넥테플라제, 유로키나제, 에탐실레이트 및 트라넥삼산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 섬유소용해 및 항섬유소용해 약물; 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 콜세밤, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 에제티미브, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 페노피브레이트, 젬피브로질, 아시목스, 니코틴산, 오메가 3 지방산 화합물, 에탄올아민 올리에이트, 및 소듐 테트라데실 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 지질 조절 약물; 벤페리돌, 클로르프로마진, 플루펜틱솔, 할로페리돌, 레보메프로마진, 페리시아진, 페르페나진, 피모자이드, 프로클로르페라진, 프로마진, 설피리드, 트리플루오페라진, 주클로펜틱솔, 아미설프라이드, 아리피프라졸, 클로자핀, 올란자핀, 팔리페리돈, 쿠에티아핀, 리페리돈, 세르틴돌, 조테핀, 플루펜틱솔, 플루페나진, 올란자핀 엠보네이트, 피포티아진 팔미테이트, 리스페리돈, 주클로펜틱솔 데카노에이트, 카르바마제핀, 발프로에이트, 발프로산, 리튬 카르보네이트, 리튬 시트레이트, 아미트립틸린, 클로미프라민, 도술레핀, 이미프라민, 로페프라민, 노르트립틸린, 트리미프라민, 미안세린, 트라조돈, 페넬진, 이소카르복사지드, 트라닐시프로민, 모클로베미드, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린, 아고멜라틴, 둘록세틴, 플루펜틱솔, 미르타자핀, 레복세틴, 트리토판, 벤플락신, 아토목세틴, 덱사메타민, 메틸페니데이트, 모다피닐, 에슬리카바제핀, 오카바제펜, 에토숙시미드, 가바펜틴, 프레가발린, 라코사미드, 라모트리진, 레베티라세탐, 페노바르비탈, 프리미돈, 페니토인, 루피나미드, 티아가빈, 토피라메이트, 비가바트린, 조니사미드, 로피니롤, 로티고틴, 코-베넬도파, 레보도파, 코-카렐도파, 라사길린, 셀레길린, 엔타카폰, 톨카폰, 아만티딘, 오르페나드린, 프로사이클리딘, 트리헥시페니딜, 할로페리돌, 피라세탐, 리루졸, 테트라베나진, 아캄프로세이트, 디설피람, 부프로피온, 바레니실린, 부프레노르핀, 로펙시딘, 도네페질, 갈란타민, 메만틴 및 리바스티기민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 CNS 약물; 벤질페니실린, 페녹시메틸페니실린, 플루클록사실린, 테모실린, 아목시실린, 암피실린, 코-아목시클라브, 코-플루암피실, 피페라실린, 티카르실린, 피브메실리남, 세팔로스포린, 세파클로르, 세파드록실, 세팔렉신, 세픽심, 세토탁심, 세프라딘, 세프타지딤, 세푸록심, 에르타페넴, 이미페넴, 메로페넴, 아즈트레오남, 테트라사이클린, 데메클로사이클린, 독소사이클린, 라임사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 티게사이클린, 겐타마이신, 아미카신, 네오마이신, 토브라마이신, 에리스로마이신, 아지트로마이신, 클라리스로마이신, 텔리스로마이신, 클린다마이신, 클로람페니콜, 푸시드산, 반코마이신, 테이코플라닌, 답토마이신, 리네졸리드, 퀴누프리스틴, 콜리스틴, 코-트리목사졸, 설파디아진, 트리메토프림, 카프레오마이신, 사이클로세린, 에탐부톨, 이소니아지드, 피라진아미드, 리파부틴, 리팜피신, 스트렙토마이신, 답손, 클로파지민, 메트로니다졸, 티니다졸, 시프로플락사신, 레보플락사신, 목시플록사신, 날리딕산, 노르플락신, 오르플락사신, 니트로푸란토인, 메테나민 히푸레이트, 암포테리신, 아니둘라펀진, 카스포펀진, 플루코나졸, 플루시토신, 그리세오플루빈, 이트라콘졸, 케토코나졸, 미카펀진, 나이스타틴, 포사코나졸, 테르비나핀, 보리코나졸, 아바카비르, 디다노신, 엠트리시타빈, 라미부딘, 스타부딘, 테노포비르 디소프록실, 지도부딘, 아타자나비르, 다루나비르, 포삼프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 티프라나비르, 에파비렌즈, 에트라비린, 네바라핀, 엔푸비르티드, 마라비록, 랄테그라비르, 아시클로비르, 팜시클로비르, 이노신 프라노벡스, 발라시클로비르, 시도포비르, 강시클로비르, 포스카넷, 발강시클로비르, 아데포비르 디피복실, 엔테카비르, 텔비부딘, 아만타딘, 오셀타미비르, 자나미비르, 팔리비주맙, 리바비린, 아르테메테르, 클로로퀸, 메플로퀸, 프리마퀸, 프로구아닐, 피리메타민, 퀴닌, 독시사이클린, 딜록사니드 푸로에이트, 메트로니다지올, 티니다졸, 메파크린, 소듐 스티보글루코네이트, 아토바쿠온, 펜타미딘 이세티오네이트, 메벤다졸 및 피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항감염제; 및 벤즈트로핀, 프로사이클리딘, 비페리덴, 아만타딘, 브로모크립틴, 퍼골리드, 엔타카폰, 톨카폰, 셀레게린, 프라미펙솔, 부데소니드, 포르모테롤, 쿠에티아핀 푸마레이트, 올란자핀, 피오글리타존, 몬테루카스트, 졸레드롬산, 발사르탄, 라타노프로스트, 이르베사르탄, 클로피도그렐, 아토목세틴, 덱삼페타민, 메틸페니데이트, 모다피닐, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 이다루비신, 미토마이신, 미토잔트론, 아자시티딘, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 플루다라빈, 플루로우라실, 겜시타빈, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 넬라라빈, 페메트렉시드, 랄티트렉시드, 티오구아닌, 아포모르핀, 베타메타손, 코르티손, 데플라자코르트, 덱사메토손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 사이클로스포린, 시롤리무스, 타크로리무스, 인터페론 알파 및 인터페론 베타로 이루어진 군으로부터 선택되는 다른 약물.

본원에 기재된 고체 투여 형태로 제조될 수 있는 비타민 및/또는 미네랄 보충제를 함유하는 부가적인 약제는 하기 비타민 및/또는 미네랄 보충제 중 하나 이상을 포함한다: 비타민 A, 비오틴, 비타민 B1(티아민), 비타민 B12, 비타민 B6, 칼슘, 콜린, 크롬, 구리, 비타민 C, 비타민 D(예를 들어 비타민 D3), 비타민 E, 플루오라이드, 폴레이트, 요오드, 철, 비타민 K, 마그네슘, 망간, 니아신, 판토텐산, 인, 칼륨, 리보플라빈, 셀레늄, 티아민, 및/또는 아연.

본원에 기재된 고체 투여 형태로 제조될 수 있는 식이 보충제(예를 들어 비타민, 미네랄, 허브, 아미노산, 오일 및/또는 효소)를 함유하는 부가적인 약제는 하기 식이 보충제 중 하나 이상을 포함한다: 아카시아 리기둘라(acacia rigidula), BMPEA, DMAA, DMBA, DMHA, 메틸시네프린, 페니부트, 피카밀론, 카페인, 티아넵틴, 빈포세틴, 어유, 아마인유, 오메가-3, 오메가-6, 오메가-9, 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 및/또는 알파-리놀렌산(ALA).

고체 투여 형태 내 부가적인 약제의 용량(예를 들어 용량은 캡슐 또는 정제당 또는 전체적으로는 캡슐에 사용되는 미니정제의 총개수당임)은 박테리아 및/또는 mEV를 포함하는 약제에 대해 본원에 기재된 용량일 수 있다.

고체 투여 형태 내 부가적인 약제의 용량(예를 들어 용량은 캡슐 또는 정제당 또는 전체적으로는 캡슐에 사용되는 미니정제의 총개수당임)은 예를 들어 약 0.001 mg 내지 약 10 mg(예를 들어 약 0.05 mg 내지 약 10 mg; 약 0.1 mg 내지 약 10 mg; 약 0.1 mg 내지 약 5 mg; 약 0.5 mg 내지 약 5 mg; 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg 또는 약 5 mg)의 고정된 용량일 수 있다.

고체 투여 형태 내 부가적인 약제의 용량(예를 들어 용량은 캡슐 또는 정제당 또는 전체적으로는 캡슐에 사용되는 미니정제의 총개수당임)은 특히 보충제의 경우, 예를 들어 약 1 mg 내지 약 2000 mg(예를 들어 약 25 mg; 약 50 mg; 약 100 mg; 약 250 mg; 약 500 mg; 약 750 mg; 약 1000 mg; 약 1500 mg; 또는 약 2000 mg) 또는 약 10 IU 내지 약 5000 IU(국제 단위)(예를 들어 약 25 IU; 약 50 IU; 약 100 IU; 약 250 IU; 약 500 IU; 약 750 IU; 약 1000 IU; 약 1500 IU; 약 2000 IU; 약 3000 IU; 약 4000 IU; 또는 약 5000 IU)일 수 있다.

부가적인 치료제

특정한 양태에서, 본원에 제공된 방법은 본원에 기재된 고체 투여 형태를 단독으로 또는 부가적인 치료제와 조합하여 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 면역억제제, 항염증제, 스테로이드 및/또는 암 치료제이다.

일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 부가적인 치료제가 투여되기 전에(예를 들어 적어도 1시간시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간 또는 24시간 전에 또는 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일 또는 30일 전에) 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 부가적인 치료제가 투여된 후에(예를 들어 적어도 1시간시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간 또는 24시간 후에 또는 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일 또는 30일 후에) 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 고체 투여 형태와 부가적인 치료제는 동시에 또는 거의 동시에 대상체에게 투여된다(예를 들어 투여는 서로 1시간 내에 발생함).

일부 실시형태에서, 항생제는 고체 투여 형태가 대상체에게 투여되기 전에(예를 들어 적어도 1시간시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간 또는 24시간 전에 또는 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일 또는 30일 전에) 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 항생제는 고체 투여 형태가 대상체에게 투여된 후에(예를 들어 적어도 1시간시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간 또는 24시간 전에 또는 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일 또는 30일 후에) 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 고체 투여 형태와 항생제는 동시에 또는 거의 동시에 대상체에게 투여된다(예를 들어 투여는 서로 1시간 내에 발생함).

일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 암 치료제이다. 일부 실시형태에서, 암 치료제는 화학치료제이다. 이러한 화학치료제의 예는, 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 사이클로포스파미드; 알킬 설포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸올로멜라민을 포함한 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토게닌(특히 불라타신 및 불라타시논); 캄토테신(합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰기스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비신, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님누스틴; 항생제, 예컨대 에네다인 항생제(예를 들어 칼시케아미신, 특히 칼시케아미신 감마lI 및 칼시케아미신 오메갈1; 디네미신 A를 포함한 디네미신; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 크로모포어 및 관련 크로모단백질 에네다인 항생제 크로모포어, 아클라시노마이신, 액티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 캑티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르비노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신(모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사산물, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항아드레날, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코사이드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 마이탄시노이드, 예컨대 마이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카르바진; PSK 다당류 복합체); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센(특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로티놀; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노사이드("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀; 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 배위 착화합물, 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포사이드(VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 노반트론; 테니포사이드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 이리노테칸(예를 들어 CPT-11); 토포이소머라제 저해제 RFS 2000; 디플루오로메틸로미틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 및 이들 중 임의의 약학적으로 허용 가능한 염, 산 또는 유도체를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

일부 실시형태에서, 암 치료제는 암 면역치료제이다. 면역치료법은 암을 치료하기 위해 대상체의 면역계를 사용하는 치료, 예를 들어 검문 저해제, 암 백신, 사이토카인, 세포 치료법, CAR-T 세포 및 수지상 세포 치료법을 지칭한다. 면역치료법 및 검문 저해제의 비제한적인 예는 니볼루맙(BMS, 항-PD-1), 펨브롤리주맙(Merck, 항-PD-1), 이필리무맙(BMS, 항-CTLA-4), MEDI4736(AstraZeneca, 항-PD-L1) 및 MPDL3280A(Roche, 항-PD-L1)이다. 다른 면역치료법은 종양 백신, 예컨대 가르다일, 세르바릭스, BCG, 시풀렌셀-T, Gp100:209-217, AGS-003, DCVax-L, Algenpantucel-L, Tergenpantucel-L, TG4010, ProstAtak, Prostvac-V/R-TRICOM, 린도페피물, E75 펩타이드 아세테이트, IMA901, POL-103A, Belagenpumatucel-L, GSK1572932A, MDX-1279, GV1001 및 테세모티드일 수 있다. 면역치료제는 주사를 통해(예를 들어 정맥내로, 근육내로, 피하로 또는 림프절 내로) 투여될 수 있을 뿐만 아니라, 경구로, 국소적으로 또는 에어로졸을 통해 투여될 수 있다. 면역치료법은 아주번트, 예컨대 사이토카인을 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 면역치료제는 면역 검문 저해제이다. 면역 검문 저해는 넓게는, 면역 반응을 예방하거나 하향조절하기 위해 암세포가 생산할 수 있는 검문을 저해하는 것을 지칭한다. 면역 검문 단백질은 CTLA4, PD-1, PD-L1, PD-L2, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, KIR, LAG3, TIM-3 또는 VISTA를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 면역 검문 저해제는 면역 검문 단백질에 결합하고 이를 저해하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있다. 면역 검문 저해제의 예는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, AMP-224, AMP-514, STI-A1110, TSR-042, RG-7446, BMS-936559, MEDI-4736, MSB-0020718C, AUR-012 및 STI-A1010을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법은 하나 이상의 부가적인 치료제와 조합된 본원에 기재된 약제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 2개 면역치료제(예를 들어 면역 검문 저해제)의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본원에 제공된 방법은 PD-1 저해제(예컨대 펨브롤리주맙, 니볼루맙 또는 피딜리주맙), CLTA-4 저해제(예컨대 이필리무맙) 또는 PD-L1 저해제와 조합되어 본원에 기재된 약제의 투여를 포함한다.

일부 실시형태에서, 면역치료제는 예를 들어, 암-연관 항원에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 암-연관 항원의 예는 아디포필린, AIM-2, ALDH1A1, 알파-액티닌-4, 알파-태아단백질("AFP"), ARTC1, B-RAF, BAGE-1, BCLX(L), BCR-ABL 융합 단백질 b3a2, 베타-카테닌, BING-4, CA-125, CALCA, 암배아 항원("CEA"), CASP-5, CASP-8, CD274, CD45, Cdc27, CDK12, CDK4, CDKN2A, CEA, CLPP, COA-1, CPSF, CSNK1A1, CTAG1, CTAG2, 사이클린 D1, 사이클린-A1, dek-can 융합 단백질, DKK1, EFTUD2, 신장 인자 2, ENAH(hMena), Ep-CAM, EpCAM, EphA3, 상피 종양 항원("ETA"), ETV6-AML1 융합 단백질, EZH2, FGF5, FLT3-ITD, FN1, G250/MN/CAIX, GAGE-1,2,8, GAGE-3,4,5,6,7, GAS7, 글리피칸-3, GnTV, gp100/Pmel17, GPNMB, HAUS3, 헵신, HER-2/neu, HERV-K-MEL, HLA-A11, HLA-A2, HLA-DOB, hsp70-2, IDO1, IGF2B3, IL13R알파2, 장 카르복실 에스테라제, K-ras, 칼리크레인 4, KIF20A, KK-LC-1, KKLC1, KM-HN-1, CCDC110으로도 알려져 있는 KMHN1, LAGE-1, LDLR-푸코실트랜스퍼라제AS 융합 단백질, 렌그신(Lengsin), M-CSF, MAGE-A1, MAGE-A10, MAGE-A12, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A6, MAGE-A9, MAGE-C1, MAGE-C2, 말릭 효소, 맘마글로빈-A, MART2, MATN, MC1R, MCSP, mdm-2, ME1, Melan-A/MART-1, 멜로에(Meloe), 미드카인(Midkine), MMP-2, MMP-7, MUC1, MUC5AC, 뮤신, MUM-1, MUM-2, MUM-3, 미오신, 미오신 부류 I, N-raw, NA88-A, neo-PAP, NFYC, NY-BR-1, NY-ESO-1/LAGE-2, OA1, OGT, OS-9, P 폴리펩타이드, p53, PAP, PAX5, PBF, pml-RAR알파 융합 단백질, 다형성 상피 뮤신("PEM"), PPP1R3B, PRAME, PRDX5, PSA, PSMA, PTPRK, RAB38/NY-MEL-1, RAGE-1, RBAF600, RGS5, RhoC, RNF43, RU2AS, SAGE, 세케르닌 1, SIRT2, SNRPD1, SOX10, Sp17, SPA17, SSX-2, SSX-4, STEAP1, 서바이빈, SYT-SSX1 또는 -SSX2 융합 단백질, TAG-1, TAG-2, 텔로머라제, TGF-betaRII, TPBG, TRAG-3, 트리오세포스페이트 이소머라제, TRP-1/gp75, TRP-2, TRP2-INT2, 티로시나제, 티로시나제("TYR"), VEGF, WT1, XAGE-1b/GAGED2a를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 항원은 네오-항원이다.

일부 실시형태에서, 면역치료제는 암 백신 및/또는 암 백신의 구성요소(예를 들어 항원성 펩타이드 및/또는 단백질)이다. 암 백신은 단백질 백신, 핵산 백신 또는 이들의 조합일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 암 백신은 암-연관 항원의 에피토프를 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암 백신은 암-연관 항원의 에피토프를 인코딩하는 핵산(예를 들어 DNA 또는 RNA, 예컨대 mRNA)을 포함한다. 암-연관 항원의 예는 아디포필린, AIM-2, ALDH1A1, 알파-액티닌-4, 알파-태아단백질("AFP"), ARTC1, B-RAF, BAGE-1, BCLX(L), BCR-ABL 융합 단백질 b3a2, 베타-카테닌, BING-4, CA-125, CALCA, 암배아 항원("CEA"), CASP-5, CASP-8, CD274, CD45, Cdc27, CDK12, CDK4, CDKN2A, CEA, CLPP, COA-1, CPSF, CSNK1A1, CTAG1, CTAG2, 사이클린 D1, 사이클린-A1, dek-can 융합 단백질, DKK1, EFTUD2, 신장 인자 2, ENAH(hMena), Ep-CAM, EpCAM, EphA3, 상피 종양 항원("ETA"), ETV6-AML1 융합 단백질, EZH2, FGF5, FLT3-ITD, FN1, G250/MN/CAIX, GAGE-1,2,8, GAGE-3,4,5,6,7, GAS7, 글리피칸-3, GnTV, gp100/Pmel17, GPNMB, HAUS3, 헵신, HER-2/neu, HERV-K-MEL, HLA-A11, HLA-A2, HLA-DOB, hsp70-2, IDO1, IGF2B3, IL13R알파2, 장 카르복실 에스테라제, K-ras, 칼리크레인 4, KIF20A, KK-LC-1, KKLC1, KM-HN-1, CCDC110으로도 알려져 있는 KMHN1, LAGE-1, LDLR-푸코실트랜스퍼라제AS 융합 단백질, 렌그신, M-CSF, MAGE-A1, MAGE-A10, MAGE-A12, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A6, MAGE-A9, MAGE-C1, MAGE-C2, 말릭 효소, 맘마글로빈-A, MART2, MATN, MC1R, MCSP, mdm-2, ME1, Melan-A/MART-1, 멜로에, 미드카인, MMP-2, MMP-7, MUC1, MUC5AC, 뮤신, MUM-1, MUM-2, MUM-3, 미오신, 미오신 부류 I, N-raw, NA88-A, neo-PAP, NFYC, NY-BR-1, NY-ESO-1/LAGE-2, OA1, OGT, OS-9, P 폴리펩타이드, p53, PAP, PAX5, PBF, pml-RAR알파 융합 단백질, 다형성 상피 뮤신("PEM"), PPP1R3B, PRAME, PRDX5, PSA, PSMA, PTPRK, RAB38/NY-MEL-1, RAGE-1, RBAF600, RGS5, RhoC, RNF43, RU2AS, SAGE, 세케르닌 1, SIRT2, SNRPD1, SOX10, Sp17, SPA17, SSX-2, SSX-4, STEAP1, 서바이빈, SYT-SSX1 또는 -SSX2 융합 단백질, TAG-1, TAG-2, 텔로머라제, TGF-betaRII, TPBG, TRAG-3, 트리오세포스페이트 이소머라제, TRP-1/gp75, TRP-2, TRP2-INT2, 티로시나제, 티로시나제("TYR"), VEGF, WT1, XAGE-1b/GAGED2a를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 항원은 네오-항원이다. 일부 실시형태에서, 암 백신은 아주번트와 함께 투여된다. 아주번트의 예는 면역 조절 단백질, 아주번트 65, α-GalCer, 알루미늄 포스페이트, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 포스페이트, β-글루칸 펩타이드, CpG ODN DNA, GPI-0100, 지질 A, 지질다당류, 리포반트, 몬타니드, N-아세틸-무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민, Pam3CSK4, 퀴일 A(quil A), 콜레라 독소(CT) 및 유도체를 포함하여 장독소생성 에스케리키아 콜라이(LT)로부터의 열-불안정 독소(CTB, mmCT, CTA1-DD, LTB, LTK63, LTR72, dmLT) 및 트레할로스 디미콜레이트를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

일부 실시형태에서, 면역치료제는 대상체에 대한 면역 조절 단백질이다. 일부 실시형태에서, 면역 조절 단백질은 사이토카인 또는 케모카인이다. 면역 조절 단백질의 예는 B 림프구 화학주성("BLC"), C-C 모티프 케모카인 11("에오탁신-1"), 호산구 화학쏠림성 단백질 2("에오탁신-2"), 과립구 콜로니-자극 인자("G-CSF"), 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자("GM-CSF"), 1-309, 세포내 접착 분자 1("ICAM-1"), 인터페론 알파("IFN-알파"), 인터페론 베타("IFN-베타") 인터페론 감마("IFN-감마"), 인터류킨-1 알파("IL-1 알파"), 인터류킨-1 베타("IL-1 베타"), 인터류킨 1 수용체 길항제("IL-1 ra"), 인터류킨-2("IL-2"), 인터류킨-4("IL-4"), 인터류킨-5("IL-5"), 인터류킨-6("IL-6"), 인터류킨-6 가용성 수용체("IL-6 sR"), 인터류킨-7("IL-7"), 인터류킨-8("IL-8"), 인터류킨-10("IL-10"), 인터류킨-11("IL-11"), 인터류킨-12의 하위단위 베타("IL-12 p40" 또는 "IL-12 p70"), 인터류킨-13("IL-13"), 인터류킨-15("IL-15"), 인터류킨-16("IL-16"), 인터류킨-17A-F("IL-17A-F"), 인터류킨-18("IL-18"), 인터류킨-21("IL-21"), 인터류킨-22("IL-22"), 인터류킨-23("IL-23"), 인터류킨-33("IL-33"), 케모카인(C-C 모티프) 리간드 2("MCP-1"), 대식세포 콜로니-자극 인자("M-CSF"), 감마 인터페론에 의해 유도되는 모노카인("MIG"), 케모카인(C-C 모티프) 리간드 2("MIP-1 알파"), 케모카인(C-C 모티프) 리간드 4("MIP-1 베타"), 대식세포 염증성 단백질-1-델타("MIP-1 델타"), 혈소판-유래 성장 인자 하위단위 B("PDGF-BB"), 케모카인(C-C 모티프) 리간드 5, 활성화 시 조절, 정상 T 세포 발현 및 분비("RANTES"), TIMP 메탈로펩티다제 저해제 1("TIMP-1"), TIMP 메탈로펩티다제 저해제 2("TIMP-2"), 종양 괴사 인자, 림포톡신-알파("TNF 알파"), 종양 괴사 인자, 림포톡신-베타("TNF 베타"), 1형 가용성 TNF 수용체("sTNFRI"), sTNFRIIAR, 뇌-유래 신경영양성 인자("BDNF"), 염기성 섬유아세포 성장 인자("bFGF"), 골 형태발생 단백질 4("BMP-4"), 골 형태발생 단백질 5("BMP-5"), 골 형태발생 단백질 7("BMP-7"), 신경 성장 인자("b-NGF"), 표피 성장 인자("EGF"), 표피 성장 인자 수용체("EGFR"), 내분비선-유래 혈관 내피 성장 인자("EG-VEGF"), 섬유아세포 성장 인자 4("FGF-4"), 각질형성세포 성장 인자("FGF-7"), 성장 분화 인자 15("GDF-15"), 신경교세포-유래 신경영양성 인자("GDNF"), 성장 호르몬, 헤파린-결합 EGF-유사 성장 인자("HB-EGF"), 간세포 성장 인자("HGF"), 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 1("IGFBP-1"), 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 2("IGFBP-2"), 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 3(" IGFBP-3"), 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 4("IGFBP-4"), 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 6("IGFBP-6"), 인슐린-유사 성장 인자 1("IGF-1"), 인슐린, 대식세포 콜로니-자극 인자("M-CSF R"), 신경 성장 인자 수용체("NGF R"), 뉴로트로핀-3("NT-3"), 뉴로트로핀-4("NT-4"), 파골세포형성 저해 인자("오스테오프로테게린"), 혈소판-유래 성장 인자 수용체("PDGF-AA"), 포스파티딜이노시톨-글리칸 생합성("PIGF"), Skp, 쿨린(Cullin), F-박스 함유 컴플즈("SCF"), 줄기 세포 인자 수용체("SCF R"), 형질전환 성장 인자 알파("TGF알파"), 형질전환 성장 인자 베타-1("TGF 베타 1"), 형질전환 성장 인자 베타-3("TGF 베타 3"), 혈관 내피 성장 인자("VEGF"), 혈관 내피 성장 인자 수용체 2("VEGFR2"), 혈관 내피 성장 인자 수용체 3("VEGFR3"), VEGF-D 6Ckine, 티로신-단백질 키나제 수용체 UFO("Axl"), 베타셀룰린("BTC"), 뮤코새-연관 상피 케모카인("CCL28"), 케모카인(C-C 모티프) 리간드 27("CTACK"), 케모카인 (C-X-C 모티프) 리간드 16("CXCL16"), C-X-C 모티프 케모카인 5("ENA-78"), 케모카인(C-C 모티프) 리간드 26("에오탁신-3"), 과립구 화학쏠림성 단백질 2("GCP-2"), GRO, 케모카인(C-C 모티프) 리간드 14("HCC-l"), 케모카인(C-C 모티프) 리간드 16("HCC-4"), 인터류킨-9("IL-9"), 인터류킨-17 F("IL-17F"), 인터류킨-18-결합 단백질("IL-18 BPa"), 인터류킨-28 A("IL-28A"), 인터류킨 29("IL-29"), 인터류킨 31("IL-31"), C-X-C 모티프 케모카인 10("IP-10"), 케모카인 수용체 CXCR3("I-TAC"), 백혈병 저해 인자("LIF"), 가벼운(Light), 케모카인 (C 모티프) 리간드("림포탁틴"), 단핵구 화학주성 단백질 2("MCP-2"), 단핵구 화학주성 단백질 3("MCP-3"), 단핵구 화학주성 단백질 4("MCP-4"), 대식세포-유래 케모카인("MDC"), 대식세포 이동 저해 인자("MIF"), 케모카인(C-C 모티프) 리간드 20("MIP-3 알파"), C-C 모티프 케모카인 19("MIP-3 베타"), 케모카인(C-C 모티프) 리간드 23("MPIF-1"), 대식세포 자극 단백질 알파 사슬("MSP알파"), 뉴클레오솜 조립 단백질 1-유사 4("NAP-2"), 분비된 인단백질 1("오스테오폰틴"), 폐 및 활성화-조절 사이토카인("PARC"), 혈소판 인자 4("PF4"), 간질 세포-유래 인자-1 알파("SDF-1 알파"), 케모카인(C-C 모티프) 리간드 17("TARC"), 흉선-발현 케모카인("TECK"), 흉선 간질 림포포이에틴("TSLP 4-IBB"), CD 166 항원("ALCAM"), 분화 클러스터 80("B7-1"), 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 17("BCMA"), 분화 클러스터 14("CD14"), 분화 클러스터 30("CD30"), 분화 클러스터 40("CD40 리간드"), 암배아 항원-관련 세포 접착 분자 1(담즙성 당단백질)("CEACAM-1"), 사멸 수용체 6("DR6"), 데옥시티미딘 키나제("Dtk"), 1형 막 당단백질("엔도글린"), 수용체 티로신-단백질 키나제 erbB-3("ErbB3"), 내피-백혈구 접착 분자 1("E-셀렉틴"), 세포자멸사 항원 1("Fas"), Fms-유사 티로신 키나제 3("Flt-3L"), 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 1("GITR"), 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 14("HVEM"), 세포내 접착 분자 3("ICAM-3"), IL-1 R4, IL-1 RI, IL-10 R베타, IL-17R, IL-2R감마, IL-21R, 리소좀 막 단백질 2("LIMPII"), 호중구 젤라티나제-연관 리포칼린("리포칼린-2"), CD62L("L-셀렉틴"), 림프 내피("LYVE-1"), MHC 부류 I 폴리펩타이드-관련 서열 A("MICA"), MHC 부류 I 폴리펩타이드-관련 서열 B("MICB"), NRGl-베타l, 베타-유형 혈소판-유래 성장 인자 수용체("PDGF R베타"), 혈소판 내피 세포 접착 분자("PECAM-1"), RAGE, A형 간염 바이러스 세포성 수용체 1("TIM-1"), 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 IOC("TRAIL R3"), 트래핀 단백질 트랜스글루타미나제 결합 도메인("트래핀-2"), 유로키나제 수용체("uPAR"), 혈관 세포 접착 단백질 1("VCAM-1"), XEDARActivin A, 아구티-관련 단백질("AgRP"), 리보뉴클레아제 5("Angiogenin"), 앤지오포이에틴 1, 앤지오스타틴, 카테프린 S, CD40, 크립틱 패밀리 단백질 IB("Cripto-1"), DAN, Dickkopf-관련 단백질 1("DKK-1"), E-카드헤린, 상피 세포 접착 분자("EpCAM"), Fas 리간드(FasL 또는 CD95L), Fcg RIIB/C, FoUistatin, 갈렉틴-7, 세포내 접착 분자 2("ICAM-2"), IL-13 Rl, IL-13R2, IL-17B, IL-2 Ra, IL-2 Rb, IL-23, LAP, 신경 세포 접착 분자("NrCAM"), 플라스미노겐 활성화제 저해제-1("PAI-1"), 혈소판 유래 성장 인자 수용체("PDGF-AB"), 레지스틴, 간질 세포-유래 인자 1("SDF-1 베타"), sgpl30, 분비된 프리즐드(frizzled)-관련 단백질 2("ShhN"), 시알산-결합 면역글로불린-유형 렉틴("Siglec-5"), ST2, 형질전환 성장 인자-베타 2("TGF 베타 2"), Tie-2, 트롬보포이에틴("TPO"), 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 10D("TRAIL R4"), 골수성 세포 상에서 발현되는 촉발성 수용체 1("TREM-1"), 혈관 내피 성장 인자 C("VEGF-C"), VEGFRlAdiponectin, 아디프신("AND"), 알파-태아단백질("AFP"), 앤지오포이에틴-유사 4("ANGPTL4"), 베타-2-마이크로글로불린("B2M"), 기저 세포 접착 분자("BCAM"), 탄수화물 항원 125("CA125"), 암 항원 15-3("CA15-3"), 암배아 항원("CEA"), cAMP 수용체 단백질("CRP"), 인간 표피 성장 인자 수용체 2("ErbB2"), 폴리스타틴, 여포-자극 hormone("FSH"), 케모카인 (C-X-C 모티프) 리간드 1("GRO 알파"), 인간 융모성 성선자극호르몬("베타 HCG"), 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체("IGF-1 sR"), IL-1 sRII, IL-3, IL-18 Rb, IL-21, 렙틴, 매트릭스 메탈로프로테이나제-1("MMP-1"), 매트릭스 메탈로프로테이나제-2("MMP-2"), 매트릭스 메탈로프로테이나제-3("MMP-3"), 매트릭스 메탈로프로테이나제-8("MMP-8"), 매트릭스 메탈로프로테이나제-9("MMP-9"), 매트릭스 메탈로프로테이나제-10("MMP-10"), 매트릭스 메탈로프로테이나제-13("MMP-13"), Neural 세포 접착 분자("NCAM-1"), 엔탁틴("니도겐-1"), 뉴런 특이적 에놀라제("NSE"), 온코스타틴 M("OSM"), 프로칼시토닌, 프로락틴, 전립선 특이적 항원("PSA"), 시알산-결합 Ig-유사 렉틴 9("Siglec-9"), ADAM 17 엔도펩티다제("TACE"), 티로글로불린, 메탈로프로테이나제 저해제 4("TIMP-4"), TSH2B4, 디스인테그린 및 메탈로프로테이나제 도메인-함유 단백질 9("ADAM-9"), 앤지오포이에틴 2, 종양 괴사 인자 리간드 슈퍼패밀리 구성원 13/ 산성 류신-풍부 핵 인단백질 32 과 구성원 B("APRIL"), 골 형태발생 단백질 2("BMP-2"), 골 형태발생 단백질 9("BMP-9"), 보체 구성요소 5a("C5a"), 카텝신 L, CD200, CD97, 케메린, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 6B("DcR3"), 지방산-결합 단백질 2("FABP2"), 섬유아세포 활성화 단백질, 알파("FAP"), 섬유아세포 성장 인자 19("FGF-19"), 갈렉틴-3, 간세포 성장 인자 수용체("HGF R"), IFN-감마알파/베타 R2, 인슐린-유사 성장 인자 2("IGF-2"), 인슐린-유사 성장 인자 2 수용체("IGF-2 R"), 인터류킨-1 수용체 6("IL-1R6"), 인터류킨 24("IL-24"), 인터류킨 33("IL-33", 칼리크레인 14, 아스파라기닐 엔도펩티다제("레구마인"), 산화된 저밀도 지질단백질 수용체 1("LOX-1"), 만노스-결합 렉틴("MBL"), 네프릴리신("NEP"), Notch 상동체 1, 전좌-연관(초파리)("Notch-1"), 신아세포종 과발현("NOV"), 오스테오액티빈, 세포 예정사 단백질 1("PD-1"), N-아세틸무라모일-L-알라닌 아미다제("PGRP-5"), 세르핀 A4, 분비된 프리즐드(frizzled) 관련 단백질 3("sFRP-3"), 트롬보모듈린, Toll 유사 수용체 2("TLR2"), 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 10A("TRAIL Rl"), 트랜스페린("TRF"), WIF-lACE-2, 알부민, AMICA, 앤지오포이에틴 4, B-세포 활성화 인자("BAFF"), 탄수화물 항원 19-9("CA19-9"), CD 163 , 클러스테린, CRT AM, 케모카인 (C-X-C 모티프) 리간드 14("CXCL14"), 시스타틴 C, 데코린("DCN"), Dickkopf-관련 단백질 3("Dkk-3"), 델타-유사 단백질 1("DLL1"), 페투인 A, 헤파린-결합 성장 인자 1("aFGF"), 폴레이트 수용체 알파("FOLR1"), 푸린, GPCR-연관 분류 단백질 1("GASP-1"), GPCR-연관 분류 단백질 2("GASP-2"), 과립구 콜로니-자극 인자 수용체("GCSF R"), 세린 프로테아제 헵신("HAI-2"), 인터류킨-17B 수용체("IL-17B R"), 인터류킨 27("IL-27"), 림프구-활성화 유전자 3("LAG-3"), 아포지질단백질 A-V("LDL R"), 펩시노겐 I, 레티놀 결합 단백질 4("RBP4"), SOST, 헤파란 설페이트 프로테오글리칸("신데칸-1"), 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 13B("TACI"), 조직 인자 경로 저해제("TFPI"), TSP-1, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리, 구성원 10b("TRAIL R2"), TRANCE, 트로포닌 I, 유로키나제 플라스미노겐 활성화제("uPA"), 카드헤린 5, CD144로도 알려진 2형 또는 VE-카드헤린(혈관 내피)("VE-카드헤린"), WNTl-유도성-신호전달 경로 단백질 1("WISP-1"), 및 핵 인자 κ B의 수용체 활성화제("RANK")를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

일부 실시형태에서, 암 치료제는 항암 화합물이다. 예시적인 항암 화합물은 알렘투주맙(Campath®), 알리트레티노인(Panretin®), 아나스트로졸(Arimidex®), 베바시주맙(Avastin®), 벡사로텐(Targretin®), 보르테조밉(Velcade®), 보수티닙(Bosulif®), 브렌툭시맙 베도틴(Adcetris®), 카보잔티닙(Cometriq™), 카르필조밉(Kyprolis™), 세툭시맙(Erbitux®), 크리조티닙(Xalkori®), 다사티닙(Sprycel®), 데니류킨 디프티톡스(Ontak®), 에를로티닙 하이드로클로라이드(Tarceva®), 에베롤리무스(Afinitor®), 엑세메스탄(Aromasin®), 풀베스트란트(Faslodex®), 게피티닙(Iressa®), 이브리투모맙 티욱세탄(Zevalin®), 이마티닙 메실레이트(Gleevec®), 이필리무맙(Yervoy™), 라파티닙 di토실레이트(Tykerb®), 레트로졸(Femara®), 닐로티닙(Tasigna®), 오파투무맙(Arzerra®), 파니투무맙(Vectibix®), 파조파닙 하이드로클로라이드(Votrient®), 페르투주맙(Perjeta™), 프랄라트렉세이트(Folotyn®), 레고라페닙(Stivarga®), 리툭시맙(Rituxan®), 로미뎁신(Istodax®), 소라페닙 토실레이트(Nexavar®), 수니티닙 말레이트(Sutent®), 타목시펜, 템시롤리무스(Torisel®), 토레미펜(Fareston®), 토시투모맙 및 131I-토시투모맙(Bexxar®), 트라스투주맙(Herceptin®), 트레티노인(Vesanoid®), 반데타닙(Caprelsa®), 베무라페닙(Zelboraf®), 보리노스타트(Zolinza®) 및 Ziv-아플리베르셉트(Zaltrap®)를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

유전자 발현 및 다른 세포 기능을 조절하는 단백질의 기능을 변형시키는 예시적인 항암 화합물(예를 들어 HDAC 저해제, 레티노이드 수용체 리간드)은 보리노스타트(Zolinza®), 벡사로텐(Targretin®) 및 로미뎁신(Istodax®), 알리트레티노인(Panretin®), 및 트레티노인(Vesanoid®)이다.

세포자멸사를 유도하는 예시적인 항암 화합물(예를 들어 프로테아좀 저해제, 항폴레이트)은 보르테조밉(Velcade®), 카르필조밉(Kyprolis™) 및 프랄라트렉세이트(Folotyn®)이다.

항종양 면역 반응을 증가시키는 예시적인 항암 화합물(예를 들어 항 CD20, 항 CD52; 항세포독성 T-림프구-연관 항원-4)은 리툭시맙(Rituxan®), 알렘투주맙(Campath®), 오파투무맙(Arzerra®) 및 이필리무맙(Yervoy™)이다.

독성제를 암세포에 전달하는 예시적인 항암 화합물(예를 들어 항-CD20-방사성핵종 융합; IL-2-디프테리아 독소 융합; 항-CD30- 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)-융합)은 토시투모맙과 131I-토시투모맙(Bexxar®) 및 이브리투모맙 티욱세탄(Zevalin®), 데니류킨 디프티톡스(Ontak®), 및 브렌툭시맙 베도틴(Adcetris®)이다.

다른 예시적인 항암 화합물는 예를 들어 Janus 키나제, ALK, Bcl-2, PARP, PI3K, VEGF 수용체, Braf, MEK, CDK 및 HSP90의 저분자 저해제 및 이의 접합체이다.

예시적인 백금-기초 항암 화합물은 예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 및 리포플라틴을 포함한다. 치료에 적합한 다른 금속-기초 약물은 루테늄-기초 화합물, 페로센 유도체, 티타늄-기초 화합물 및 갈륨-기초 화합물을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

일부 실시형태에서, 암 치료제는 방사성핵종을 포함하는 방사성 모이어티이다. 예시적인 방사성핵종은 Cr-51, Cs-131, Ce-134, Se-75, Ru-97, I-125, Eu-149, Os-189m, Sb-119, I-123, Ho-161, Sb-117, Ce-139, In-111, Rh-103m, Ga-67, Tl-201, Pd-103, Au-195, Hg-197, Sr-87m, Pt-191, P-33, Er-169, Ru-103, Yb-169, Au-199, Sn-121, Tm-167, Yb-175, In-113m, Sn-113, Lu-177, Rh-105, Sn-117m, Cu-67, Sc-47, Pt-195m, Ce-141, I-131, Tb-161, As-77, Pt-197, Sm-153, Gd-159, Tm-173, Pr-143, Au-198, Tm-170, Re-186, Ag-111, Pd-109, Ga-73, Dy-165, Pm-149, Sn-123, Sr-89, Ho-166, P-32, Re-188, Pr-142, Ir-194, In-114m/In-114 및 Y-90을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

일부 실시형태에서, 암 치료제는 항생제이다. 예를 들어, 암-연관 박테리아 및/또는 암-연관 미생물군유전체 프로파일의 존재가 본원에 제공된 방법에 따라 검출된다면, 항생제는 대상체로부터 암-연관 박테리아를 제거하기 위해 투여될 수 있다. "항생제"는 넓게는 박테리아 감염을 저해하거나 예방할 수 있는 화합물을 지칭한다. 항생제는 특정 감염에 대한 이의 용도, 이의 작용 기전, 이의 생체이용률 또는 이의 표적 미생물(예를 들어 그람-음성 대(vs.) 그람-양성 박테리아, 호기성 대 혐기성 박테리아 등) 스펙트럼을 포함하여 수많은 방식으로 분류될 수 있고, 이들은 특정 박테리아를 숙주의 특정 영역("니치")에서 사멸화시키는 데 사용될 수 있다(문헌[Leekha, et al 2011. General Principles of Antimicrobial Therapy. Mayo Clin Proc. 86(2): 156-167]). 특정한 실시형태에서, 항생제는 특정의 니치의 박테리아를 선택적으로 표적화하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 암 니치를 포함하는 특정 감염을 치료하는 것으로 알려진 항생제는 해당 니치에서 암-연관 박테리아를 포함하는 암-연관 미생물을 표적화하는 데 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 항생제는 고체 투여 형태 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 항생제는 고체 투여 형태 전에 투여된다.

일부 양태에서, 항생제는 이의 살균 또는 정균 특성에 기초하여 선택될 수 있다. 살균 항생제는 세포벽(예를 들어 β-락탐), 세포막(예를 들어 답토마이신) 또는 박테리아 DNA(예를 들어 플루오로퀴놀론)를 교란시키는 작용 기전을 포함한다. 정균제는 박테리아 복제를 저해하며, 설폰아미드, 테트라사이클린 및 마크롤리드를 포함하고, 단백질 합성을 저해함으로써 작용한다. 더욱이, 일부 약물은 특정한 유기체에 대해서 살균성이고 다른 유기체에 대해서는 정균성일 수 있는 한편, 표적 유기체를 아는 것은 당업자가 적절한 특성을 갖는 항생제를 선택하게 한다. 특정한 치료 조건에서, 정균 항생제는 살균 항생제의 활성을 저해시킨다. 그러므로, 특정한 실시형태에서, 살균 항생제와 정균 항생제는 조합되지 않는다.

항생제는 아미노글리코사이드, 안사마이신, 카르바세펨, 카르바페넴, 세팔로스포린, 당펩타이드, 린코사미드, 지질펩타이드, 마크롤리드, 모노박탐, 니트로푸란, 옥사졸리도논, 페니실린, 폴리펩타이드 항생제, 퀴놀론, 플루오로퀴놀론, 설폰아미드, 테트라사이클린 및 항미코박테리아 화합물 및 이들의 조합을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.

아미노글리코사이드는 아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 토브라마이신, 파로모마이신, 스펙티노마이신을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 아미노글리코사이드는 예를 들어 그람-음성 박테리아, 예컨대 에스케리키아 콜라이, 클레브시엘라, 슈도모나스 애루기노사, 및 프란키셀라 툴라렌시스에 대해, 그리고 특정한 호기성 박테리아에 대해 효과적이지만, 절대혐기성/조건혐기성 미생물에 대해서는 덜 효과적이다. 아미노글리코사이드는 박테리아의 30S 또는 50S 리보솜 하위단위에 결합하고 이로써 박테리아 단백질 합성을 저해하는 것으로 여겨진다.

안사마이신은 겔다나마이신, 허비마이신, 리파마이신 및 스트렙토바리신을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 겔다나마이신 및 허비마이신은 열 충격 단백질 90의 기능을 저해하거나 변경시키는 것으로 여겨진다.

카르바세펨은 로라카르베프를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 카르바세펨은 박테리아 세포벽 합성을 저해하는 것으로 알려져 있다.

카르바페넴은 에트라페넴, 도리페넴, 이미페넴/실라스타틴 및 메로페넴을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 카르바페넴은 광범위 스펙트럼 항생제로서 그람-양성 박테리아와 그람-음성 박테리아 둘 다에 대해 살균성이다. 카르바페넴은 박테리아 세포벽 합성을 저해하는 것으로 알려져 있다.

세팔로스포린은 세파드록실, 세파졸린, 세팔로틴, 세팔로틴, 세팔렉신, 세파클로르, 세파만돌, 세폭시틴, 세프프로질, 세푸록심, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세페핌, 세프타롤린 포사밀 및 세프토비프롤을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 선택된 세팔로스포린은 예를 들어 슈도모나스를 포함하여 그람-음성 박테리아 및 그람-양성 박테리아에 대해 효과적이고, 특정한 세팔로스포린은 메티실린-내성 스타필로콕커스 아우레우스(MRSA)에 대해 효과적이다. 세팔로스포린은 박테리아 세포벽의 펩티도글리칸 층의 합성을 교란시킴으로써 박테리아 세포벽 합성을 저해하는 것으로 여겨진다.

당펩타이드는 테이코플라닌, 반코마이신 및 텔라반신을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 당펩타이드는 예를 들어 MRSA 및 클로스트리디움 디피실레를 포함하여 호기성 및 혐기성 그람-양성 박테리아에 대해 효과적이다. 당펩타이드는 박테리아 세포벽의 펩티도글리칸 층의 합성을 교란시킴으로써 박테리아 세포벽 합성을 저해하는 것으로 여겨진다.

린코사미드는 클린다마이신 및 린코마이신을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 린코사미드는 예를 들어 혐기성 박테리아, 뿐만 아니라 스타필로콕커스 및 스트렙토콕커스에 대해 효과적이다. 린코사미드는 박테리아 50S 리보솜 하위단위에 결합하고 이로써 박테리아 단백질 합성을 저해하는 것으로 여겨진다.

지질펩타이드는 답토마이신을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 지질펩타이드는 예를 들어 그람-양성 박테리아에 대해 효과적이다. 지질펩타이드는 박테리아 막에 결합하고 신속한 분극을 야기하는 것으로 여겨진다.

마크롤리드는 아지스로마이신, 클라리스로마이신, 디리스로마이신, 에리스로마이신, 록시스로마이신, 트롤레안도마이신, 텔리스로마이신 및 스피라마이신을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.. 마크롤리드는 예를 들어 스트렙토콕커스 및 미코플라즈마에 대해 효과적이다. 마크롤리드는 박테리아 또는 50S 리보솜 하위단위에 결합하고 이로써 박테리아 단백질 합성을 저해하는 것으로 여겨진다.

모노박탐은 아즈트레오남을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 모노박탐은 예를 들어 그람-음성 박테리아에 대해 효과적이다. 모노박탐은 박테리아 세포벽의 펩티도글리칸 층의 합성을 교란시킴으로써 박테리아 세포벽 합성을 저해하는 것으로 여겨진다.

니트로푸란은 푸라졸리돈 및 니트로푸란토인을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

옥사졸리도논은 리네졸리드, 포시졸리드, 라데졸리드 및 토레졸리드를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 옥사졸리도논은 단백질 합성 저해제인 것으로 여겨진다.

페니실린은 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린 G, 페니실린 V, 피페라실린, 테모실린 및 티카르실린을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 페니실린은 예를 들어 그람-양성 박테리아, 조건혐기성 미생물, 예를 들어 스트렙토콕커스, 보렐라 및 트레포네마에 대해 효과적이다. 페니실린은 박테리아 세포벽의 펩티도글리칸 층의 합성을 교란시킴으로써 박테리아 세포벽 합성을 저해하는 것으로 여겨진다.

페니실린 조합은 아목시실린/클라부라네이트, 암피실린/설박탐, 피페라실린/타조박탐 및 티카르실린/클라부라네이트를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

폴리펩타이드 항생제는 바시트라신, 콜리스틴, 폴리믹신 B 및 폴리믹신 E를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 폴리펩타이드 항생제는 예를 들어 그람-음성 박테리아에 대해 효과적이다. 특정한 폴리펩타이드 항생제는 박테리아 세포벽의 펩티도글리칸층의 합성에 관여하는 이소프레닐 피로포스페이트를 저해하는 한편, 다른 것은 박테리아 반대-이온을 대체함으로써 박테리아 외막을 탈안정화시키는 것으로 여겨진다.

퀴놀론 및 플루오로퀴놀론은 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 게미플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 날리딕스산, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 그레파플록사신, 스파르플록사신 및 테마플록사신을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 퀴놀론/플루오로퀴놀론은 예를 들어 스트렙토콕커스 및 네이쎄리아에 대해 효과적이다. 퀴놀론/플루오로퀴놀론은 박테리아 DNA 기라제 또는 토포이소머라제 IV를 저해하고, 이로써 DNA 복제 및 전사를 저해하는 것으로 여겨진다.

설폰아미드는 마페니드, 설파세타미드, 설파디아진, 은 설파디아진, 설파디메톡신, 설파메티졸, 설파메톡사졸, 설파닐이미드, 설파살라진, 설피속사졸, 트리메토프림-설파메톡사졸(코-트리목사졸) 및 설폰아미도크리소이딘을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 설폰아미드는 디하이드로프테로에이트 신서타제의 경쟁적 저해에 의해 폴레이트 합성을 저해하고, 이로써 핵산 합성을 저해하는 것으로 여겨진다.

테트라사이클린은 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린 및 테트라사이클린을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 테트라사이클린은 예를 들어 그람-음성 박테리아에 대해 효과적이다. 테트라사이클린은 박테리아 30S 리보솜 하위단위에 결합하고 이로써 박테리아 단백질 합성을 저해하는 것으로 여겨진다.

항미코박테리아 화합물은 클로파지민, 답손, 카프레오마이신, 사이클로세린, 에탐부톨, 에티온아미드, 이소니아지드, 피라진아미드, 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴 및 스트렙토마이신을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

적합한 항생제는 또한 아르스페나민, 클로람페니콜, 포스포마이신, 푸시드산, 메트로니다졸, 무피로신, 플라텐시마이신, 퀴누프리스틴/달포프리스틴, 티게사이클린, 티니다졸, 트리메토프림 아목시실린/클라불라네이트, 암피실린/설박탐, 암포마이신 리스토세틴, 아지스로마이신, 바시트라신, 부포린 II, , 세크로핀 Pl , 클라리스로마이신, 에리스로마이신, 푸라졸리돈, 푸시드산, 후시딘산 Na, 그라미시딘, 이미페넴, 인돌리시딘, 조사마이신, 마가이난 II, 메트로니다졸, 니트로이미다졸, 미카마이신, 뮤타신 B-Ny266, 뮤타신 B-JHl 140, 뮤타신 J-T8, 니신, 니신 A , 노보비오신, 올레안도마이신, 오스트레오그리신, 피페라실린/타조박탐, 프리스티나마이신, 라모플라닌, 라날렉신, 루테린, 리팍시민, 로사미신, 로사라마이신, 스펙티노마이신, 스피라마이신, 스타필로마이신, 스트렙토그라민, 스트렙토그라민 A, 시너지스틴, 타우롤리딘, 테이코플라닌, 텔리스로마이신, /클라불란산, 트리아세틸올렌도마이신, 타이로신, 티로시딘, 티로트리신, 반코마이신, 베마마이신 및 버지니아마이신을 포함한다.

일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 면역억제제, DMARD, 통증 제어 약물, 스테로이드, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 또는 사이토카인 길항제 및 이들의 조합이다. 대표적인 예는 사이클로스포린, 레티노이드, 코르티코스테로이드, 프로피오산 유도체, 아세트산 유도체, 에놀산 유도체, 페남산 유도체, Cox-2 저해제, 루미라콕시브, 이부프로펜, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 페노프로펜, 살사레이트, 디푸니살, 톨메틴, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 인도메타신, 설린닥, 에토돌락, 케토롤락, 나부메톤, 나프록센, 발데콕시브, 에토리콕시브, MK0966; 로페콕시브, 아세토미노펜, 셀레콕시브, 디클로페낙, 트라마돌, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄, 이속시캄, 메파남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페나믹, 발데콕시브, 파레콕시브, 에토돌락, 인도메타신, 아스피린, 이부프로펜, 피로콕시브, 메토트렉세이트(MTX), 항말라리아 약물(예를 들어 하이드록시클로로퀸 및 클로로퀸), 설파살라진, 레플루노마이드, 아자티오프린, 사이클로스포린, 골드 염, 미노사이클린, 사이클로포스파미드, D-페니실라민, 미노사이클린, 아우라노핀, 타크롤리무스, 미오크리신, 클로람부실, TNF 알파 길항제(예를 들어 TNF 알파 길항제 또는 TNF 알파 수용체 길항제), 예를 들어 아달리무맙(Humira®), 에타네르셉트(Enbrel®), 인플릭시맙(Remicade®; TA-650), 세르톨리주맙 페골(Cimzia®; CDP870), 골리무맙(Simpom®; CNTO 148), 아나킨라(Kineret®), 리툭시맙(Rituxan®; MabThera®), 아바타셉트(Orencia®), 토실리주맙(RoActemra /Actemra®), 인테그린 길항제(TYSABRI®(나탈리주맙)), IL-1 길항제(ACZ885 (Ilaris)), 아나킨라(Kineret®)), CD4 길항제, IL-23 길항제, IL-20 길항제, IL-6 길항제, BLyS 길항제(예를 들어 아타시셉트, Benlysta®/ LymphoStat-B®(벨리무맙)), p38 저해제, CD20 길항제(오크렐리주맙, 오파투무맙(Arzerra®)), 인터페론 감마 길항제(폰톨리주맙), 프레드니솔론, 프레드니손, 덱사메타손, 코티솔, 코르티손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타솜, 플루드로코르티손, 데옥시코르티코스테론, 알도스테론, 독시사이클린, 반코마이신, 피오글리타존, SBI-087, SCIO-469, Cura-100, 온콕신 + 비우시드, TwHF, 메톡살렌, 비타민 D - 에르고칼시페롤, 밀나시프란, 파클리탁셀, 로시그 타존, 타크롤리무스(Prograf®), RADOOl, 라파문, 라파마이신, 포스타마티닙, 펜타닐, XOMA 052, 포스타마티닙 디소듐, 로시그타존, 쿠르쿠민(Longvida™), 로수바스타틴, 마라비록, 라미프늘, 밀나시프란, 코비프로스톤, 소마트로핀, tgAAC94 유전자 치료법 벡터, MK0359, GW856553, 에소메프라졸, 에베롤리무스, 트라스투주맙, JAKl 및/또는 JAK2 저해제, pan JAK 저해제, 예를 들어 테트라사이클릭 피리돈 6(P6), 325, PF-956980, 데노수맙, IL-6 길항제, CD20 길항제, CTLA4 길항제, IL-8 길항제, IL-21 길항제, IL-22 길항제, 인테그린 길항제(Tysarbri®(나탈리주맙)), VGEF 길항제, CXCL 길항제, MMP 길항제, 데펜신 길항제, IL-1 길항제(IL-1 베타 길항제 포함) 및 IL-23 길항제(예를 들어 수용체 유인제(decoy), 길항성 항체 등)를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 아프레밀라스트, 에타네르셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙, 우스테키누맙, 두필루맙 또는 세쿠키누맙이다.

일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 PDE4 저해제이다. 일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 아프레밀라스트이다.

일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 JAK1 저해제이다. 일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 우파다시티닙이다. 일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 아브로시티닙이다.

일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 IL-23 길항제이다. 일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 IL-23을 표적화하는 항체이다. 일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 리산키주맙이다.

일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 인터류킨 4(IL-4) 길항제이다.

일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 인터류킨 13(IL-13) 길항제이다.

일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 인터류킨 4 및 인터류킨 13을 표적화한다. 일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 인터류킨 4 및 인터류킨 13을 표적화하는 항체이다. 일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 두필루맙이다.

일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 건선을 치료하는 데 사용되는 제제이다.

일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 항-IL-8 단일클론 항체; 아달리무맙-afzb; 아달리무맙; 올로파타딘 하이드로클로라이드; 에타네르셉트 ; 이톨리주맙; 암시노니드; 인플릭시맙-axxq; 인플릭시맙; 베타메타손 발레레이트; 비메키주맙; 타칼시톨; 할로베타솔 프로피오네이트; 세르톨리주맙 페골; 클로베타솔 프로피오네이트; 세쿠키누맙; 아달리무맙-adbm; 메틸프레드니솔론; 베타메타손 디프로피오네이트 / 살리실산; 칼시포트리엔; 할로베타솔 프로피오네이트 / 타자로텐; 네타키맙; 모메타손 푸로에이트; 칼시포트리올 하이드레이트; 베타메타손 디프로피오네이트; 디플루프레드네이트; 에타네르셉트-szzs;에타네르셉트-ykro; 사이클로스포린; 아달리무맙-bwwd; 아달리무맙-adaz; 틸드라키주맙-asmn; 클로베타솔 프로피오네이트; 인플릭시맙-dyyb; 인플릭시맙-qbtx; 클로베타솔 프로피오네이트; 할로베타솔 프로피오네이트; 베타메타손 발레레이트; 막사칼시톨 및 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트; 메토트렉세이트; 모메타손 푸로에이트; 클로베사톨 프로피오네이트; 아프레밀라스트; 모메타손 푸로에이트, 갈렌시아; 막사칼시톨; 메톡살렌; 인플릭시맙-abda; 베타메타손 디프로피오네이트; 브로달루맙; 칼시트리올; di메틸 푸마레이트; 리산키주맙-rzaa; 아시트레틴; 칼시포트리엔; 우스테키누맙; 아달리무맙; 타피나로프(벤비티모드); 테트라코삭티드; 칼시포트리엔 하이드레이트; 베타메타손 디프로피오네이트; 익세키주맙; 타자로텐; 오릴로티모드; 데속시메타손; 구셀쿠맙; 할로베타솔 프로피오네이트; 플루오시노니드; 또는 칼시포트리엔 / 베타메타손 디프로피오네이트이다.

일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 로플루밀라스트; 비메키주맙; 듀크라바시티닙; 타피나로프; 스페솔리맙; 우스테키누맙; 임시돌리맙; 페그칸트라티닙; 소넬로키맙; 세디로간트; 테필라미드 푸마레이트; 이조키벱; 아미노프테린; 베르메키맙; BI 730357; BMX-010; JTE-451; 오르티쿠맙; 하이페리신; 부나키주맙; SNA-125; AUR-101; AST-005; AZD-0284; CC-90006; DMT310; ESK-001; GLPG3667; GSK2831781; GSK2982772; LY3316531; LY3462817; ME3183; NKTR-358; PBI-100; S011806; SB414; SFA002; 브레포시티닙; PF-06826647; SCD-044; 타크롤리무스; ESR-114; 소듐 푸시데이트; ARN-6039; 트리바니불린; 하이페리신; 부나키주맙; SNA-125; AUR-101; AST-005; AZD-0284; CC-90006; DMT310; ESK-001; GLPG3667; GSK2831781; GSK2982772; LY3316531; LY3462817; ME3183; NKTR-358; PBI-100; S011806; SB414; 또는 SFA002이다.

일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 아토피 피부염을 치료하는 데 사용되는 제제이다.

일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 트랄로키누맙; 메틸프레드니솔론 아세포네이트; 아토피클라이르; 빌라스틴; 아브로시티닙; 클로코르톨론 피발레이트; 델고시티닙; 메틸프레드니솔론; 데소니드 겔; 두필루맙; 피메크롤리무스; 크리사보롤; 하이드로코르티손-17-부티레이트; 디파밀라스트; 바리시티닙; 하이페리신; 부나키주맙; SNA-125; AUR-101; AST-005; AZD-0284; CC-90006; DMT310; ESK-001; GLPG3667; GSK2831781; GSK2982772; LY3316531; LY3462817; ME3183; NKTR-358; PBI-100; S011806; SB414; SFA002; KT&G101; 모노보; 클로베타솔 프로피오네이트; 클로베타솔 프로피오네이트; 룩솔리티닙 포스페이트; 타크롤리무스; 우파다시티닙; 테트라코삭티드; 베포타스틴 베실레이트; 알리트레티노인; 또는 데소니드이다.

일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 바리시티닙; 레브리키주맙; 네몰리주맙; 타피나로프; 트라디피탄트; 로플루밀라스트; 구사시티닙; CBP-201; DS107G; 텔라조를리맙; 니클로사미드; B-244; AMG 451; ATI-1777; 에트라시모드; 디파밀라스트; 암리텔리맙; 베르메키맙; 스페솔리맙; BMS-986166; BMX-010; 브라네브루티닙; 센다키맙; FB825; FMX114; LEO-152020; LNK01001; LY3375880; MBM-02; 디펠리케팔린; 브레포시티닙; Q301; SAR444727; SB011; SCD-044; AMTX-100; ARQ-252; LUT014; MSB-0221; SNA-125; RPT193; 611 (3SBio); ARGX-112; 비오렉사 플랫폼; CEE321; GSK1070806; KT-474; LY3454738; NKTR-358; PF-06817024; SAR443726; ASLAN004; AK-120(Akeso); 안톨리맙; ALX-101; EB01; 벤랄리주맙; 안트로퀴놀롤; MEDI3506; PF-07038124; 릴자브루티닙; 리산키주맙-rzaa; 세르둘라티닙; 레미브루티닙; 또는 빅사렐리맙이다.

일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 면역억제제이다. 면역억제제는 코르티코스테로이드, 메살라진, 메살라민, 설파살라진, 설파살라진 유도체, 면역억제성 약물, 사이클로스포린 A, 머캅토퓨린, 아자티오퓨린, 프레드니손, 메토트렉세이트, 항히스타민, 글루코코르티코이드, 에피네프린, 테오필린, 크로몰린 소듐, 항류코트리엔, 비염에 대한 항콜린성 약물, TLR 길항제, 인플라마솜 저해제, 항콜린성 충혈완화제, 비만 세포 안정화제, 단일클론 항-IgE 항체, 백신(예를 들어 알레르겐의 양이 점차 증가되는 백신접종에 사용되는 백신), 사이토카인 저해제, 예컨대 항-IL-6 항체, TNF 저해제, 예컨대 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 에타네르셉트 및 이들의 조합을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 경구 또는 주사형 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 사이클로스포린, 미코페놀레이트 모페틸, JAK 저해제, 타크롤리무스, 및/또는 류코트리엔 저해제이다.

일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 국소 코르티코스테로이드, 국소 칼시뉴린 저해제(예를 들어 타크롤리무스 또는 피메크롤리무스) 또는 국소 PDE-4 저해제(예를 들어 크리사보롤)이다.

투여

특정한 양태에서, 본원에 기재된 고체 투여 형태를 대상체에게 전달하는 방법이 본원에 제공된다. 본원에 제공된 방법의 일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 부가적인 치료제의 투여와 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 부가적인 치료제와 함께 공동제형화된 박테리아 및/또는 mEV를 포함하는 약제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 부가적인 치료제와 함께 병용투여된다. 일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 고체 투여 형태의 투여 전에(예를 들어 약 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분 또는 55분 전에, 약 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간 또는 23시간 전에, 또는 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일 또는 14일 전에) 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 고체 투여 형태의 투여 후에(예를 들어 약 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분 또는 55분 후에, 약 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간 또는 23시간 후에, 또는 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일 또는 14일 후에) 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 동일한 전달 방식은 고체 투여 형태와 부가적인 치료제를 둘 다 전달하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 상이한 전달 방식은 고체 투여 형태와 부가적인 치료제를 투여하는 데 사용된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 경구 투여되는 한편, 부가적인 치료제는 주사(예를 들어 정맥내, 근육내 및/또는 종양내 주사)를 통해 투여된다.

특정한 실시형태에서, 본원에 기재된 고체 투여 형태는 예를 들어 종양의 방사선 치료법 및 수술적 절제와 같은 임의의 다른 종래의 항암 치료와 함께 투여될 수 있다. 이들 치료는 필요하다면 그리고/또는 지시된 대로 적용될 수 있고, 본원에 기재된 고체 투여 형태의 투여 전에, 그와 동시에 또는 투여 후에 발생할 수 있다.

투여량 계획은 임의의 여러 가지 방법일 수 있고, 양은 기지의 임상 인자에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다. 의학 분야에 알려진 바와 같이, 임의의 1명의 환자에 대한 투여량은 대상체의 종, 크기, 체표면적, 연령, 성별, 면역적격성과 일반 건강 상태, 투여될 특정 미생물, 투여의 지속기간과 경로, 질환의 종류와 병기, 예를 들어 종양 크기, 및 동시에 또는 거의 동시에 투여되는 약물과 같은 다른 화합물을 포함한 많은 인자에 의존할 수 있다. 위의 인자에 더하여, 이러한 수준은 당업자에 의해 결정될 수 있는 바와 같이 미생물의 감염성, 및 미생물의 성질에 의해 영향을 받을 수 있다. 본 방법에서, 적절한 최소 투여량 수준의 미생물은 미생물이 생존하고, 성장하고 복제하기에 충분한 수준일 수 있다. 부가적인 치료제의 용량은 투여 형태, 투여 경로, 표적 질환의 정도 또는 병기 등에 따라 적절하게 설정되거나 조정될 수 있다. 예를 들어, 제제의 일반적인 유효 용량은 0.01 mg/kg 체중/일 내지 1000 mg/kg 체중/일, 0.1 mg/kg 체중/일 내지 1000 mg/kg 체중/일, 0.5 mg/kg 체중/일 내지 500 mg/kg 체중/일, 1 mg/kg 체중/일 내지 100 mg/kg 체중/일, 또는 5 mg/kg 체중/일 내지 50 mg/kg 체중/일의 범위일 수 있다. 유효 용량은 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500 또는 1000 mg/kg 체중/일 또는 그 이상일 수 있으나, 용량은 이로 제한되지 않는다.

일부 실시형태에서, 대상체에게 투여되는 용량은 질환환(예를 들어 자가면역 질환, 염증성 질환, 대사 질환, 장내 세균 불균형, 또는 암)을 예방하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이의 진행을 늦추거나 중단시키거나, 질환의 하나 이상의 증상을 완화시키기에 충분하다. 당업자는 투여량이 이용되는 특정 제제(예를 들어 부가적인 치료제)의 강도, 뿐만 아니라 대상체의 연령, 종, 조건 및 체중을 포함한 여러 가지 인자에 의존할 것임을 인식할 것이다. 용량의 크기는 또한 투여 경로, 시기 및 빈도, 뿐만 아니라 특정 부가적인 치료제의 투여를 수반할 임의의 유해 부작용 및 원하는 생리학적 효과의 존재, 성질 및 규모에 의해 결정될 것이다.

적합한 용량 및 투여량 계획은 당업자에게 알려진 종래의 범위-확인 기법(range-finding technique)에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 치료는 더 작은 투여량으로 개시되고, 이는 화합물의 최적 용량보다 적다. 이후에, 투여량은 상황 하에 최적 용량이 도달할 때까지 작은 증가분만큼 증가된다. 유효 투여량 및 치료 프로토콜은 예를 들어 실험 동물에서 저용량으로 출발하고 효과를 모니터링하면서 투여량을 증가시키고, 투여량 계획을 마찬가지로 전신적으로 다양하게 하는 일상적인 종래의 수단에 의해 결정될 수 있다. 동물 연구는 킬로그램 중량당 생물활성제의 최대 허용 용량("MTD": maximal tolerable dose)을 결정하는 데 보편적으로 사용된다. 당업자는 인간을 포함한 다른 종에서 독성을 피하면서 효능에 대한 용량을 정기적으로 추정한다.

전술한 내용에 따르면, 치료제 적용에서, 본원에 제공된 방법 및 조성물에 따라 사용되는 부가적인 치료제의 투여량은 선택된 투여량에 영향을 미치는 다른 인자 중에서도 활성제, 수용 환자의 연령, 체중과 임상 상태, 및 치료법을 투여하는 임상의 또는 의사의 경험과 판단에 따라 다양하다. 예를 들어, 암 치료의 경우, 용량은 종양의 성장을 늦추고, 바람직하게는 퇴행시키고, 가장 바람직하게는 암의 완전한 퇴행 또는 전이의 크기 또는 수의 저하를 야기하기에 충분해야 한다. 또 다른 예로서, 용량은 대상체가 치료되고 있는 질환의 진행을 늦추고, 바람직하게는 대상체가 치료되고 있는 질환의 하나 이상의 증상을 개선을 초래하기에 충분해야 한다.

별개의 투여는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 투여를 포함하여 2개 이상의 투여 중 임의의 수의 투여를 포함할 수 있다. 당업자는 치료 방법을 모니터링하는 것으로 당업계에 알려진 방법 및 본원에 제공된 다른 모니터링 방법에 따라 수행하는 투여의 수 또는 하나 이상의 부가적인 투여를 수행하는 것이 바람직할지 쉽게 결정할 수 있다. 이에, 본원에 제공된 방법은 대상체에게 고체 투여 형태의 하나 이상의 투여를 제공하는 방법을 포함하며, 투여 방법은 대상체를 모니터링하고, 모니터링 결과에 기초하여 하나 이상의 부가적인 투여를 제공할지 말지의 여부를 결정함으로써 결정될 수 있다. 하나 이상의 부가적인 투여를 제공할지 말지의 여부에 대한 결정은 여러 가지 모니터링 결과에 기초할 수 있다.

투여 사이의 기간은 임의의 여러 가지 기간일 수 있다. 투여 사이의 기간은 투여 횟수, 대상체가 면역 반응을 일으키기 위한 기간과 관련하여 기재된 바와 같이 모니터링 단계를 포함하여 임의의 여러 가지 인자의 함수일 수 있다. 일례에서, 기간은 대상체가 면역 반응을 일으키기 위한 기간의 함수일 수 있으며; 예를 들어 기간은 대상체가 면역 반응을 일으키기 위한 기간보다 길 수 있고, 예컨대 약 1주 초과, 약 10일 초과, 약 2주 초과 또는 약 1개월 초과일 수 있으며; 또 다른 예에서, 기간은 대상체가 면역 반응을 일으키기 위한 기간보다 짧을 수 있고, 예컨대 약 1주 미만, 약 10일 미만, 약 2주 미만 또는 약 1개월 미만일 수 있다.

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 고체 투여 형태와 조합하여 부가적인 치료제의 전달은 부가적인 치료제의 부작용을 저하시키고/시키거나 효능을 향상시킨다.

본원에 기재된 부가적인 치료제의 유효 용량은 대상체에 대한 최소의 독성으로 특정 대상체, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하기에 효과적인 부가적인 치료제의 양이다. 유효 투여량 수준은 본원에 기재된 방법을 사용하여 식별될 수 있고, 투여되는 특정 조성물 또는 제제의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 이용되고 있는 특정 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 이용되는 특정 조성물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되고 있는 대상체의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반 건강 상태 및 과거 병력, 및 의료 분야에 잘 알려진 유사한 인자를 포함하여 여러 가지 약동학적 인자에 의존할 것이다. 일반적으로, 부가적인 치료제의 유효 용량은 치료 효과를 발휘하기에 효과적인 최저 용량인 부가적인 치료제의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 위에서 기재된 인자에 의존할 것이다.

부가적인 치료제의 독성은 치료 동안 그리고 그 후에 대상체가 경험하는 부작용의 수준이다. 부가적인 치료법 독성과 연관된 이상 사례는 복통, 위산소화불량, 위산 역류, 알레르기 반응, 탈모증, 아나필락시스, 빈혈, 불안, 식욕부진, 관절통, 무력증, 운동실조, 질소혈증, 균형 상실, 뼈 통증, 출혈, 혈전, 저혈압, 혈압 상승, 호흡 곤란, 기관지염, 멍, 낮은 백혈구 수, 낮은 적혈구 수, 낮은 혈소판 수, 심장 독성, 방광염, 출혈성 방광염, 부정맥, 심장판막질환, 심근증, 관상동맥질환, 백내장, 중추신경독성, 인지장애, 혼돈, 결막염, 변비, 기침, 경련, 방광염, 심부정맥혈전증, 탈수, 우울증, 설사, 현기증, 구강건조, 피부건조, 소화불량, 호흡곤란, 부종, 전해질 불균형, 식도염, 피로, 불임, 발열, 고창, 홍조, 위역류, 위식도역류질환, 생식기통, 과립구감소증, 여성형 유방, 녹내장, 탈모, 수족증후군, 두통, 청력상실, 심부전, 심계항진, 속쓰림, 혈종, 출혈성 방광염, 간독성, 고아밀라아제혈증, 고칼슘혈증, 고염소혈증, 고혈당증, 고칼륨혈증, 고지혈증, 고마그네슘혈증, 고나트륨혈증, 고인산혈증, 색소침착증, 고중성지방혈증, 고요산혈증, 저알부민혈증, 저칼슘혈증, 저염소혈증, 저혈당증, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증 , 저나트륨혈증, 저인산혈증, 발기부전, 감염, 주사부위반응, 불면증, 철결핍, 가려움증, 관절통, 신부전, 백혈구감소증, 간기능장애, 기억상실, 폐경기, 구강염, 점막염, 근육통, 근육통, 골수억제, 심근염, 호중구감소성 발열, 메스꺼움, 신독성, 호중구감소증, 코피, 무감각, 이독성, 통증, 손바닥-발바닥 적혈구감소증, 범혈구감소증, 심낭염, 말초신경병증, 인두염, 광선공포증, 광과민증, 폐렴, 폐렴, 단백뇨, 폐색전증, 폐섬유증, 폐독성, 발진, 빠른 심장 박동, 직장 출혈, 불안, 비염, 발작, 숨가쁨, 부비동염, 혈소판 감소증, 이명, 요로 감염, 질 출혈, 질 건조증, 현기증, 수분 정체, 허약, 체중 감소, 체중 증가 및 구강 건조증을 포함할 수 있으나 이로 제한되지 않는다. 일반적으로, 독성은 치료법을 통해 달성되는 대상체에 대한 이익이 치료법으로 인해 대상체가 경험하게 되는 이상 사례(adverse event)를 능가한다면 허용 가능하다.

면역 장애

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법 및 고체 투여 형태는 병리학적 면역 반응과 연관된 질환 또는 장애, 예컨대 자가면역 질환, 알레르기 반응 및/또는 염증성 질환의 치료 또는 예방에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 염증성 장 질환(예를 들어 크론병 또는 궤양성 대장염)이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 건선이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 건선성 관절염이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 아토피 피부염이다.

본원에 기재된 방법 및 고체 투여 형태는 치료를 필요로 하는 임의의 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다. 본원에 사용된, "~를 필요로 하는 대상체"는 병리학적 면역 반응과 연관된 질환 또는 장애(예를 들어 염증성 장 질환)를 갖는 임의의 대상체, 뿐만 아니라 이러한 질환 또는 장애를 얻게 될 가능성이 증가된 임의의 대상체를 포함한다.

본원에 기재된 고체 투여 형태는 예를 들어, 자가면역 질환, 예컨대 만성 염증성 장 질환, 전신 루푸스 홍반, 건선, 머클-웰스 증후군, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 또는 하시모토병; 알레르기 질환, 예컨대 음식 알레르기, 화분증 또는 천식; 감염성 질환, 예컨대 클로스트리디움 디피실레에 의한 감염; 염증성 질환, 예컨대 TNF-매개 염증성 질환(예를 들어 위장관의 염증성 질환, 예컨대 맹낭염, 심혈관 염증성 병태, 예컨대 아테롬성동맥경화증, 또는 염증성 폐 질환, 예컨대 만성 폐색성 폐 질환)을 예방하거나 치료하기(이의 부작용을 부분적으로 또는 완전히 저하시키기) 위한 약학적 조성물; 조직 거부가 발생할 만한 기관 이식 또는 다른 상황에서 거부를 억제시키기 위한 약학적 조성물; 면역 기능을 향상시키기 위한 보충제, 음식 또는 음료; 또는 면역 세포의 증식 또는 기능을 억제시키기 위한 시약으로서 사용될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본원에 제공되는 방법 및 고체 투여 형태는 염증의 치료에 유용하다. 특정한 실시형태에서, 신체의 임의의 조직 및 기관의 염증은 아래 논의된 바와 같이 근골격계 염증, 혈관 염증, 신경 염증, 소화계 염증, 안구 염증, 생식계 염증 및 다른 염증을 포함한다.

근골격계의 면역 장애는 손, 손목, 팔꿈치, 어깨, 턱, 척추, 목, 엉덩이, 관절, 발목 및 발의 관절을 포함하여 골격 관절에 영향을 미치는 병태 및 인대와 같이 근육을 뼈에 연결하는 조직에 영향을 미치는 병태를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 본원에 기재된 방법 및 조성물로 치료될 수 있는 이러한 면역 장애의 예는 관절염(예를 들어 골관절염, 류마티스 관절염, 건선 관절염, 강직성 척추염, 급성 및 만성 감염성 관절염, 통풍 및 가성통풍과 관련된 관절염, 청소년 특발성 관절염 포함), 건염, 윤활막염, 건초염, 활액낭염, 섬유염(섬유근육통), 상과염, 근염 및 골염(예를 들어 파제트병, 치골염, 낭포성 섬유종 골염 포함)을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

안과 면역 장애는 눈꺼풀을 포함하여 눈의 임의의 구조에 영향을 미치는 면역 장애를 지칭한다. 본원에 기재된 방법 및 조성물로 치료될 수 있는 안과 면역 장애의 예는 안검염, 안검염, 결막염, 눈물샘염, 각막염, 건성각결막염(안구건조증), 공막염, 삼출증, 포도막염을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

본원에 기재된 방법 및 고체 투여 형태로 치료될 수 있는 신경계 면역 장애의 예는 뇌염, 길랭-바레 증후군, 수막염, 신경근긴장증, 기면증, 다발성 경화증, 척수염 및 정신분열증을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 본원에 기재된 방법 및 조성물로 치료될 수 있는 혈관계 또는 림프계 염증의 예는 관절경화증, 관절염, 정맥염, 혈관염 및 림프관염을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

본원에 기재된 방법 및 고체 투여 형태로 치료될 수 있는 소화계 면역 장애의 예는 담관염, 담낭염, 장염, 장염, 위염, 위장염, 염증성 장질환, 회장염 및 직장염을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 염증성 장 질환은 예를 들어 관련된 병태 그룹의 특정한 당업계에서 인식되는 형태를 포함한다. 염증성 장 질환의 몇몇의 주요 형태가 알려져 있으며, 크론병(국소성 장질환, 예를 들어 비활성 및 활성 형태) 및 궤양성 대장염(예를 들어 비활성 및 활성 형태)이 이러한 장애 중 가장 흔하다. 이에 더하여, 염증성 장 질환은 과민성 대장 증후군, 미세 대장염, 림프구성-형질구성 장염, 복강병, 교원성 대장염, 림프구성 대장염 및 호산구성 장염을 포괄한다. 다른 덜 흔한 형태의 IBD는 불확정 대장염, 위막성 대장염(괴사성 대장염), 허혈성 염증성 장질환, 베체트병, 유육종증, 경피증, IBD 관련 이형성증, 이형성증 관련 종괴 또는 병변, 원발성 경화성 담관염을 포함한다.

본원에 기재된 방법 및 고체 투여 형태로 치료될 수 있는 생식계 면역 장애의 예는 자궁경부염, 융모막염, 자궁내막염, 부고환염, 제대염, 난소염, 고환염, 난관염, 난관농양, 요도염, 질염, 외음부염 및 외음부통을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

본원에 기재된 방법 및 고체 투여 형태는 염증성 구성요소를 갖는 자가면역 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 이러한 병태는 급성 파종성 탈모증, 베체트병, 샤가스병, 만성 피로 증후군, 자율신경실조, 뇌척수염, 강직성 척추염, 재생불량성 빈혈, 화농한선염, 자가면역 간염, 자가면역 난소염, 복강병, 크론병, 제1형 당뇨병, 거대 세포 동맥염, 굿파스처 증후군, 그레이브병, 길랭-바레 증후군, 하시모토병, 헤노흐-숀라인 자반증, 가와사키병, 홍반루푸스, 미세대장염, 미세다발동맥염, 혼합결합조직병, 머클웰스 증후군 다발성경화증, 중증근육무력증, 안구간대경련-근간대근경련증후군, 시신경염, 오르드갑상선염, 천포창, 결절다발동맥염, 다발근통, 류마티스관절염, 라이터증후군, 쇼그렌증후군, 측두동맥염, 베게너육아종증, 온열자가면역용혈성빈혈, 간질성 방광염, 라임병, 모르페아, 건선, 유육종증, 경피증, 궤양성 대장염, 백반증을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

본원에 기재된 방법 및 고체 투여 형태는 염증성 구성요소를 갖는 T 세포 매개 과민증 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 이러한 병태는 접촉성 과민증, 접촉성 피부염(덩굴옻나무로 인한 피부염 포함), 두드러기, 피부 알레르기, 호흡기 알레르기(건초열, 알레르기성 비염, 집 먼지 진드기 알레르기) 및 글루텐 민감성 장병(셀리악병)을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

방법 및 고체 투여 형태로 치료될 수 있는 다른 면역 장애는 예를 들어, 맹장염, 피부염, 피부근염, 심내막염, 섬유화염, 치은염, 설염, 간염, 화농한선염, 홍채염, 후두염, 유방염, 심근염, 신장염, 중이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막염, 폐렴, 전립선염, 신우신염, 구내염, 이식 거부(신장, 간, 심장, 폐, 췌장(예를 들어 섬 세포), 골수, 각막, 소장, 피부 동종이식, 피부 동종이식 및 심장 판막 이종이식과 같은 장기 관련, 혈청병 및 이식편 대 숙주질환), 급성췌장염, 만성췌장염, 급성호흡곤란증후군, 섹서리증후군, 선천성부신과다증, 비화농성 갑상선염, 암과 관련된 고칼슘혈증, 천포창, 포진성 수포성 피부염, 중증 다형 홍반, 박리성 피부염, 지루성 피부염, 계절성 또는 다년성 알레르기 비염, 기관지 천식, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 약물 과민 반응, 알레르기성 결막염, 각막염, 눈대상포진, 홍채염 및 결상모양체염, 맥락망막염, 시신경염, 증상성 유육종증, 전격성 또는 파종성 폐결핵 화학요법, 성인의 특발성 혈소판 감소성 자반증, 이차성 성인의 혈소판 감소증, 후천성(자가면역) 용혈성 빈혈, 성인의 백혈병 및 림프종, 소아 급성 백혈병, 국소 장염, 자가면역 혈관염, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐질환, 고형 장기 이식 거부, 패혈증을 포함한다. 바람직한 치료는 이식 거부, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 1형 당뇨병, 천식, 염증성 장 질환, 전신 루푸스 홍반, 건선, 만성 폐색성 폐 질환, 및 염증 수반 감염성 병태(예를 들어 패혈증)를 포함한다.

대사 장애

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법 및 고체 투여 형태는 대사 질환 또는 장애, 예컨대 II형 당뇨병, 내당능 장애, 인슐린 저항성, 비만, 고혈당증, 고인슐린혈증, 지방간, 비알코올성 지방간염, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고지단백혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 케톤산증, 저혈당증, 혈전증 장애, 이상지질혈증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH) 또는 관련 질환의 치료 또는 예방에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 관련 질환은 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 신장 질환, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 성기능 장애, 피부병증, 소화불량 또는 부종이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법 및 약학적 조성물은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료를 지칭한다.

본원에 기재된 방법 및 고체 투여 형태는 치료를 필요로 하는 임의의 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다. 본원에 사용된, "~를 필요로 하는 대상체"는 대사 질환 또는 장애를 갖는 임의의 대상체, 뿐만 아니라 이러한 질환 또는 장애를 얻게 될 가능성이 증가된 임의의 대상체를 포함한다.

본원에 기재된 고체 투여 형태는 예를 들어, 대사 질환, 예컨대 II형 당뇨병, 내당능 장애, 인슐린 저항성, 비만, 고혈당증, 고인슐린혈증, 지방간, 비알코올성 지방간염, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고지단백혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 케톤산증, 저혈당증, 혈전증 장애, 이상지질혈증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH) 또는 관련 질환을 예방하거나 치료하는(이의 부작용을 부분적으로 또는 전체적으로 저하시키는) 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 관련 질환은 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 신장 질환, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 성기능 장애, 피부병증, 소화불량 또는 부종이다.

암

일부 실시형태에서, 본원에 기재되는 방법 및 고체 투여 형태는 암의 치료에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 임의의 암은 본원에 기재된 방법을 사용하여 치료될 수 있다. 본원에 기재된 방법 및 고체 투여 형태에 의해 치료될 수 있는 암의 예는 방광, 혈액, 뼈, 골수, 뇌, 유방, 결장, 식도, 위장, 잇몸, 머리, 신장, 간, 폐, 비인두,목, 난소, 전립선, 피부, 위, 고환, 혀 또는 자궁으로부터의 암세포를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 이에 더하여, 암은 구체적으로는 하기 조직학적 유형일 수 있으나 이로 제한되지 않는다: 신생물, 악성; 암종; 미분화 암종; 거대 및 방추 세포 암종; 소세포 암종; 유두암종; 편평 세포 암종; 림프상피 암종; 기저 세포 암; 모공축암종; 이행세포암종; 유두상 이행세포 암종; 선암종; 악성 가스트린종; 담관암종; 간세포 암; 간세포 암종 및 담관암종의 복합; 섬유주 선암종; 선양 낭성 암종; 선종성 폴립의 선암종; 선암종, 가족성 폴립증 대장균; 고형 암종; 카르시노이드 종양, 악성; 분지 폐포 선암종; 유두상 선암종; 발색성 암종; 호산성 암종; 호산성 선암종; 호염기구 암종; 투명 세포 선암종; 과립세포암종; 여포상 선암종; 유두상 및 여포상 선암종; 비피막성 경화성 암종; 부신 피질 암종; 자궁내막암종; 피부 부속기 암종; 아포크린 선암종; 피지선암종; 귀지 선암종; 점액표피양 암종; 낭선암종; 유두상 낭선암종; 유두상 장액성 낭선암종; 점액성 낭선암종; 점액성 선암종; 인장 고리 세포 암종; 침윤성 덕트 암종; 수질암종; 소엽 암종; 염증성 암종; 파제트병, 유방; 선상 세포 암종; 선편평암종; 편평화생을 동반한 선암종; 흉선종, 악성; 난소 간질 종양, 악성; 수막종, 악성; 악성 과립막 세포 종양; 및 악성 원형모세포종; 세르톨리 세포 암종; 레이디히 세포 종양, 악성; 악성 지질 세포 종양; 부신경절종, 악성; 유방외 부신경절종, 악성; 갈색 세포종; 사구체육종; 악성 흑색종; 무흑색성 흑색종; 표면 확산 흑색종; 거대 색소 모반의 악성 흑색종; 상피세포 흑색종; 청색 모반, 악성; 육종; 섬유육종; 섬유성 조직구종, 악성; 점액육종; 지방육종; 평활근육종; 횡문근육종; 배아성 횡문근육종; 폐포 횡문근육종; 간질성 육종; 혼합 종양, 악성; 뮬러리안 혼합 종양; 신모세포종; 간모세포종; 암육종; 중간엽종, 악성; 브레너 종양, 악성; 악성 엽상종양; 윤활막육종; 악성 중피종; 이상세포종; 배아암종; 기형종, 악성; 난소간질, 악성; 융모막암종; 중신종, 악성; 혈관육종; 혈관내피종, 악성; 카포시 육종; 혈관주위세포종, 악성; 림프관육종; 골육종; 피질옆 골육종; 연골육종; 연골모세포종, 악성; 중간엽 연골육종; 뼈의 거대세포종; 유윙 육종; 악성 치성 종양; 법랑모세포성 치아육종; 법랑모세포종, 악성; 법랑모세포 섬유육종; 송과체종, 악성; 척색종; 신경교종, 악성; 상의세포종; 성상세포종; 원형질 성상세포종; 섬유성 성상세포종; 성상모세포종; 교모세포종; 핍지신경교종; 희소돌기아세포종; 원시 신경외배엽; 소뇌육종; 신경절신경모세포종; 신경 모세포종; 망막모세포종; 후각 신경성 종양; 수막종, 악성; 신경섬유육종; 신경림종, 악성; 악성 과립세포종양; 악성 림프종; 호지킨병; 호지킨 림프종; 부육아종; 악성 림프종, 소림프구; 악성 림프종, 대세포, 미만성; 악성 림프종, 여포성; 균상 식육종; 기타 명시된 비호지킨 림프종; 악성 조직구증가증; 다발성 골수종; 비만세포 육종; 면역증식성 소장 질환; 백혈병; 림프성 백혈병; 형질세포 백혈병; 적백혈병; 림프육종 세포 백혈병; 골수성 백혈병; 호염기성 백혈병; 호산구성 백혈병; 단핵구 백혈병; 비만세포 백혈병; 거대핵구성 백혈병; 골수성 육종; 및 털세포 백혈병.

일부 실시형태에서, 암은 유방암(예를 들어 삼중 음성 유방암)을 포함한다.

일부 실시형태에서, 암은 결장직장암(예를 들어 현미부수체 안정성(MSS) 결장직장암)을 포함한다.

일부 실시형태에서, 암은 신세포 암종을 포함한다.

일부 실시형태에서, 암은 폐암(예를 들어 비소세포 폐암)을 포함한다.

일부 실시형태에서, 암은 방광암을 포함한다.

일부 실시형태에서, 암은 위식도암을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본원에 제공되는 방법 및 고체 투여 형태는 백혈병의 치료에 관한 것이다. 용어 "백혈병"은 넓게는 조혈 기관/계의 진행성 악성 질환을 포함하고, 일반적으로 혈액 및 골수에서 백혈구 및 이의 전구체의 왜곡된 증식 및 발달을 특징으로 한다. 백혈병 질환의 비제한적인 예는 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 과립구 백혈병, 만성 과립구 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 성인 T 세포 백혈병, 무백혈성 백혈병, 백혈구 백혈병, 호염기성 백혈병, 모세포 백혈병, 소 백혈병, 만성골수성백혈병, 피부백혈병, 배아백혈병, 호산구성백혈병, 육안백혈병, 리더세포백혈병, 실링백혈병, 줄기세포백혈병, 준백혈병, 미분화세포백혈병, 털세포백혈병, 혈액성백혈병, 혈세포모구성백혈병, 조직구백혈병 , 줄기세포 백혈병, 급성 단핵구 백혈병, 백혈구감소성 백혈병, 림프성 백혈병, 림프구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 림프성 백혈병, 림프성 백혈병, 림프육종 세포 백혈병, 비만세포 백혈병, 거대핵구성 백혈병, 미세골수모구 백혈병, 단핵구 백혈병, 골수구성 백혈병, 골수구성 백혈병, 골수성 과립구성 백혈병, 골수단구성 백혈병, 나겔리 백혈병, 형질세포 백혈병, 형질세포성 백혈병, 전골수구성 백혈병을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본원에 제공되는 방법 및 고체 투여 형태는 암종의 치료에 관한 것이다. 용어 "암종"은 주변 조직으로 침윤되고/되거나 생리학적 및 비생리학적 세포 사멸 신호에 저항하려는 경향이 있는 상피 세포로 이루어진 악성 성장을 지칭하고, 전이를 유발한다. 암종의 비제한적인 예시 유형은 선조 암종, 선상 암종, 선낭 암종, 선양 낭성 암종, 선종 암종, 부신 피질 암종, 폐포 암종, 폐포 세포 암종, 기저 세포 암종, 기저세포 암종, 기저양 암종, 기저편평 세포 암종, 기관지폐포암종, 기관지암종, 기관지성 암종, 뇌성암종, 담관세포암종, 융모막암종, 콜로이드암종, 면포암종, 체세포암종, 체형암종, 흉부암종, 피부암종, 원통형 암종, 원통형 세포암종, 관암종, 고막암종, 배아 암종, 뇌양 암종, 상피세포 암종, 상피 아데노이드 암종, 외인성 암종, 궤양성 암종, 섬유종 암종, 젤라틴형 암종, 젤라틴성 암종, 거대 세포 암종, 반지 세포 암종, 단순 암종, 소세포 암종, 솔라노이드 암종, 구상 세포 암종, 방추 세포 암종, 해면상 암종, 편평 세포 암종, 편평 세포 암종, 끈상 암종, 모세 혈관 확장 암종, 모세 혈관 절제술 암종, 이행 세포 암종, 결절 암종, 결절성 암종, 사마귀 암종, 융모종 암종, 거대 세포 암종, 선상 암종, 육아종 세포 암종, 모질 암종, 혈양 암종, 간세포 암종, 허스레 세포 암종, 유리질 암종, 신과다 암종, 영아 배아 암종, 상피내 암종, 표피내 암종, 상피내 암종, 크롬페커 암종, 쿨치츠키 세포 암종, 대세포 암종, 수정체 암종, 렌즈형 암종, 지방종 암종, 림프상피 암종, 수질 암종, 수질 암종, 흑색성 암종, 몰레 암종, 점액성 암종, 점액 암종, 점액세포 암종, 점액 표피양 암종, 점액 암종, 점액 암종, 점액종 암종 비인두암종, 귀리 세포 암종, 골화 암종, 유골 암종, 유두상 암종, 문맥주위 암종, 침윤성 암종, 유극 세포 암종, 금상암종, 신장의 신장 세포 암종, 예비 세포 암종, 육종 암종, 슈나이데리아 암종, 경상 암종 및 음낭 암종을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본원에 제공되는 방법 및 고체 투여 형태는 육종의 치료에 관한 것이다. 용어 "육종"은 일반적으로 배아 결합 조직과 같은 성분으로 이루어지고 일반적으로 원섬유상, 이종성 또는 동종성 성분에 포매된 밀접하게 패킹된 세포로 이루어진 종양을 지칭한다. 육종은 연골육종, 섬유육종, 림프육종, 흑색육종, 점액육종, 골육종, 자궁내막육종, 간질육종, 유잉육종, 근막육종, 섬유아세포육종, 거대세포육종, 아베메시육종, 지방육종, 지방육종, 폐포 연부육종, 법랑모세포 육종, 보트리오이드 육종, 녹색종 육종, 융모막 암종, 배아 육종, 윌름스 종양 육종, 과립구 육종, 호지킨 육종, 특발성 다색성 출혈육종, B 세포의 면역아세포 육종, 림프종, T-면역모세포 육종 세포, 옌센 육종, 카포시 육종, 쿠퍼 세포 육종, 혈관육종, 백질육종, 악성 중간엽종 육종, 방골성 육종, 망상구성 육종, 로우스 육종, 장액낭종 육종, 윤활막 육종, 및 모세혈관 확장 육종을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

본원에 기재된 방법 및 고형 투여 형태를 사용하여 치료될 수 있는 부가적인 예시적인 신생물은 호지킨병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 유방암, 난소암, 폐암, 횡문근육종, 원발성 혈소판증가증, 원발성 거대글로불린혈증, 소세포 폐종양, 원발성 뇌종양, 위암, 대장암, 악성 췌장섬세포종, 악성 유암종, 전악성 피부 병변, 고환암, 림프종, 갑상선암, 신경모세포종, 식도암, 비뇨생식기암, 악성 고칼슘혈증, 자궁경부암, 자궁내막암, 형질세포종, 대장암, 직장암, 부신피질암을 포함한다.

일부 실시형태에서, 치료되는 암은 흑색종이다. 용어 "흑색종"은 피부 및 다른 기관의 멜라닌세포 시스템으로부터 발생하는 종양을 의미하는 것으로 간주된다. 흑색종의 비제한적인 예는 하딩-파시 흑색종, 연소성 흑색종, 악성 흑색점 흑색종, 악성 흑색종, 말단-흑점성 흑색종, 흑색증 흑색종, 양성 연소성 흑색종, 클라우드만 흑색종, S91 흑색종, 결절성 흑색종, 조갑하 흑색종, 표재 확산 흑색종이다.

본원에 기재된 방법 및 고체 투여 형태를 사용하여 치료될 수 있는 특정 범주의 종양은 림프증식성 장애, 유방암, 난소암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁내막암, 골암, 간암, 위암, 대장암, 췌장암, 갑상선암, 두경부암, 중추신경계암, 말초신경계암, 피부암, 신장암, 뿐만 아니라 이들 모두의 전이를 포함한다. 특정 유형의 종양은 간세포암종, 간종, 간모세포종, 횡문근육종, 식도암종, 갑상선암, 신경절모세포종, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골형성육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종, 유잉종양, 평활근육종, 횡문근 육종, 침습성 관암종, 유두 선암종, 흑색종, 폐 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종(고분화, 중등도 분화, 저분화 또는 미분화), 세기관지 폐포 암종, 신장 세포 암종, 고신종, 고신양 선암종, 담관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아 암종, 윌름스 종양, 고환 종양, 소세포, 비소세포 및 대세포 폐암종, 방광암종, 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막종, 송과체종, 망막모세포종, 신경모세포종, 결장암종, 직장암종, 모든 유형의 백혈병을 포함한 조혈 악성종양을 포함한 폐암종 및 다음을 포함하는 림프종: 급성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 비만세포 백혈병, 다발성 골수종, 골수성 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 형질세포종, 대장암 및 직장암을 포함한다.

특정한 실시형태에서 치료되는 암은 또한 전암성 병변, 예를 들어 광선각화증(일광 각화증), 점(이형성 모반), 아시틴성 구순염(농부 입술), 피부 뿔, 바렛 식도, 위축성 위염, 선천성 이상각화증, 철결핍성 삼킴곤란, 편평 태선, 구강 점막하 섬유증, 광선(일광) 탄력증 및 자궁경부 이형성증을 포함한다.

일부 실시형태에서 치료되는 암은 예를 들어, 내배엽, 외배엽 또는 중간엽 기원의 비암성 또는 양성 종양을 포함하며, 담관종, 결장 폴립, 선종, 유두종, 낭선종, 간 세포 선종, 포상기태, 신세뇨관 선종, 편평 세포 유두종, 위 폴립, 혈관종, 골종, 연골종, 지방종, 섬유종, 림프관종, 평활근종, 횡문근종, 성상 세포종, 모반, 수막종 및 신경절 신경종을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

다른 질환 및 장애

일부 실시형태에서, 본원에 기재되는 방법 및 고체 투여 형태는 간 질환의 치료에 관한 것이다. 이러한 질환은 알라길 증후군, 알코올 관련 간 질환, 알파-1 항트립신 결핍증, 자가면역 간염, 양성 간 종양, 담도 폐쇄증, 간경변증, 갈락토스혈증, 길버트 증후군, 혈색소증, A형 간염, B형 간염, C형 간염, 간성 뇌병증, 임신 중 간내 담즙정체(ICP), 리소좀산 리파제 결핍증(LAL-D), 간 낭종, 간암, 신생아 황달, 원발성 담즙성 담관염(PBC), 원발성 경화성 담관염(PSC), 라이증후군, I형 글리코겐 축적병 및 윌슨병을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

본원에 기재되는 방법 및 고체 투여 형태는 신경퇴행성 및 신경학적 질환의 치료에 관한 것이다. 특정한 실시형태에서, 신경퇴행성 및/또는 신경학적 질환은 파킨슨병, 알츠하이머병, 프리온병, 헌팅턴병, 운동신경질환(MND), 척수소뇌운동실조증, 척수근위축증, 근긴장이상증, 특발두개내고혈압, 간질, 신경계질환, 중추신경계질환, 운동장애, 다발성 경화증, 뇌병증, 말초 신경병증 또는 수술 후 인지 기능 장애이다.

장내 세균 불균형

최근 몇 년 동안, 장내 미생물군유전체("장내 미생물총"이라고도 함)이 미생물 활동을 통해 개체의 건강에 유의한 영향을 미칠 수 있고 숙주의 면역 및 다른 세포에 영향(국소 및/또는 원위)을 미칠 수 있다는 것이 점점 더 명확해지고 있다(문헌[Walker, W.A., Dysbiosis. The Microbiota in Gastrointestinal Pathophysiology. Chapter 25. 2017; Weiss and Thierry, Mechanisms and consequences of intestinal dysbiosis. Cellular and Molecular Life Sciences. (2017) 74(16):2959-2977. Zurich Open Repository and Archive, doi: https://doi.org/10.1007/s00018-017-2509-x)]).

건강한 숙주-장내 미생물군유전체 항상성은 이따금 "유바이오시스(eubiosis)" 또는 "노모바이오시스(normobiosis)"로 지칭되는 반면, 숙주 미생물군유전체 조성물 및/또는 이의 다양성의 해로운 변화는 미생물군유전체의 건강에 해로운 불균형, 또는 "장내 세균 불균형"을 유발할 수 있다(문헌[Hooks and O'Malley. Dysbiosis and its discontents. American Society for Microbiology. Oct 2017. Vol. 8. Issue 5. mBio 8:e01492-17. https://doi.org/10.1128/mBio.01492-17]). 미생물군유전체 항상성이 상실되거나 약화되는 경우 장내 세균 불균형 및 연관된 국소 또는 원위 숙주 염증 또는 면역 효과가 발생하여, 병원체에 대한 증가된 감수성; 변경된 숙주 박테리아 대사 활성; 숙주 전염증 활성의 유도 및/또는 숙주 항염증 활성의 저하를 초래할 수 있다. 이러한 효과는 숙주 면역 세포(예를 들어 T 세포, 수지상 세포, 비만 세포, NK 세포, 장 상피 림프구(IEC), 대식세포 및 식세포)와 사이토카인, 및 이러한 세포와 다른 숙주 세포에 의해 방출되는 다른 성분 사이의 상호작용에 의해 부분적으로 매개된다.

장내 세균 불균형은 위장관 내에서 발생할 수 있거나("위장 장내 세균 불균형" 또는 "장 장내 세균 불균형"), 위장관 루멘 밖에서 발생할 수 있다("원위 장내 세균 불균형"). 위장 장내 세균 불균형은 종종 장 상피 장벽의 온전성(integrity)의 저하, 저하된 밀착 연접 온전성 및 증가된 장 투과성과 연관이 있다. 문헌[Citi, S. Intestinal Barriers protect against disease, Science 359:1098-99 (2018)]; 문헌[Srinivasan et al., TEER measurement techniques for in vitro barrier model systems. J. Lab. Autom. 20:107-126 (2015)]. 위장 장내 세균 불균형은 위장관 내에서 그리고 밖에서 생리학적 효과 및 면역 효과를 가질 수 있다.

장내 세균 불균형의 존재는 감염, 암, 자가면역 장애(예를 들어 전신 루푸스 홍반(SLE)) 또는 염증성 장애(예를 들어 기능성 위장 장애, 예컨대 염증성 장 질환(IBD), 궤양성 대장염, 및 크론병), 신경염증성 질환(예를 들어 다발성 경화증), 이식 장애(예를 들어 이식편대숙주 질환), 지방간 질환, I형 당뇨병, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 셀리악병, 낭포성 섬유증, 만성 폐색성 폐 장애(COPD), 및 면역 기능장애와 연관된 다른 질환 및 병태를 포함한 광범위하게 다양한 질환 및 병태와 연관이 있어 왔다. 문헌[Lynch et al., The Human Microbiome in Health and Disease, N. Engl. J. Med .375:2369-79 (2016)], 문헌[Carding et al., Dysbiosis of the gut microbiota in disease. Microb. Ecol. Health Dis. (2015); 26: 10: 3402/mehd.v26.2619]; 문헌[Levy et al, Dysbiosis and the Immune System, Nature Reviews Immunology 17:219 (April 2017)].

본원에 개시된 예시적인 고체 투여 형태는 장내 세균 불균형 부위에 존재하는 면역 활성을 변형시킴으로써 장내 세균 불균형 및 이의 효과를 치료할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 이러한 조성물은 예를 들어 항염증성 사이토카인의 분비 증가 및/또는 전염증성 사이토카인의 분비 감소를 초래하고 대상체 수용자에서 염증을 저하시키는 숙주 면역 세포에 미치는 효과를 통해 또는 대사산물 생산의 변화를 통해 장내 세균 불균형을 변형시킬 수 있다.

장내 세균 불균형과 연관된 장애의 치료에 유용한 본원에 개시된 예시적인 고체 투여 형태는 하나 이상의 유형의 면역조절성 박테리아(예를 들어 항염증성 박테리아) 및/또는 이러한 박테리아로부터 유래되는 mEV(미생물 세포외 소포)를 함유한다. 이러한 조성물은 대상체의 위장관에서 수용자 숙주의 면역 기능 및/또는 위장관 밖의 원위부에서 전신 효과에 영향을 미칠 수 있다.

장내 세균 불균형과 연관된 장애의 치료에 유용한 본원에 개시된 예시적인 고체 투여 형태는 단일 박테리아 종(예를 들어 단일 균주)의 면역조절성 박테리아(예를 들어 항염증성 박테리아) 및/또는 이러한 박테리아로부터 유래되는 mEV의 집단을 함유한다. 이러한 조성물은 대상체의 위장관에서 수용자 숙주의 면역 기능 및/또는 위장관 밖의 원위부에서 전신 효과에 영향을 미칠 수 있다.

일 실시형태에서, 면역조절성 박테리아(예를 들어 항염증성 박테리아 세포) 및/또는 이러한 박테리아로부터 유래되는 mEV의 단리된 집단을 함유하는 고체 투여 형태는 수용자에서 장내 세균 불균형을 치료하고 이의 하나 이상의 효과를 발휘하기에 효과적인 양으로 포유류 수용자에게 (예를 들어 경구) 투여된다. 장내 세균 불균형은 위장관 장내 세균 불균형 또는 원위부 장내 세균 불균형일 수 있다.

또 다른 실시형태에서, 본원에 개시된 고체 투여 형태는 숙주 면역 세포에서 위장 장내 세균 불균형 및 하나 이상의 이의 효과를 치료하여, 항염증성 사이토카인의 분비 증가 및/또는 전염증성 사이토카인의 분비 감소를 초래하고, 대상체 수용자에서 염증을 저하시킬 수 있다.

또 다른 실시형태에서, 고체 투여 형태는 위 상피 장벽의 온전성을 증가시킴으로써 장 투과성을 저하시키기 위한 세포성 및 사이토카인 조절을 통해 수용자 면역 반응을 조절함으로써 위장 장내 세균 불균형 및 하나 이상의 이의 효과를 치료할 수 있다.

또 다른 실시형태에서, 고체 투여 형태는 숙주 면역 세포의 장내 세균 불균형의 부위에서 수용자 면역 반응을 조절함으로써 원위 장내 세균 불균형 및 하나 이상의 이의 효과를 치료할 수 있다.

다른 예시적인 고체 투여 형태는 장내 세균 불균형과 연관된 장애의 치료에 유용하며, 이러한 조성물은 수용자에서 숙주 면역 세포 하위집단, 예를 들어 T 세포, 면역 림프 세포, 수지상 세포, NK 세포 및 다른 면역 세포의 하위집단의 상대 비율 또는 이의 기능을 변경시킬 수 있는 하나 이상의 유형의 박테리아 및/또는 mEV를 함유한다.

다른 예시적인 고체 투여 형태는 장내 세균 불균형과 연관된 장애의 치료에 유용하며, 이러한 조성물은 수용자 대상체에서 면역 세포 하위집단, 예를 들어 T 세포 하위집단, 면역 림프 세포, 수지상 세포, NK 세포 및 다른 면역 세포의 상대 비율 또는 이의 기능을 변경시킬 수 있는 단일 박테리아 종, 예를 들어 단일 균주의 면역조절성 박테리아 및/또는 mEV의 집단을 함유한다.

일 실시형태에서, 장내 세균 불균형 부위에 존재하는 미생물군유전체 집단을 변경시키는 고체 투여 형태를 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함으로써 위장 장내 세균 불균형 및 하나 이상의 이의 효과를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 고체 투여 형태는 하나 이상의 유형의 면역조절성 박테리아 및/또는 mEV 또는 단일 박테리아 종(예를 들어 단일 균주)의 면역조절성 박테리아 및/또는 mEV의 집단을 함유할 수 있다.

일 실시형태에서, 위장관 밖에서 대상체의 면역 반응을 변경시키는 고체 투여 형태를 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함으로써 원위 장내 세균 불균형 및 하나 이상의 이의 효과를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 고체 투여 형태는 하나 이상의 유형의 면역조절성 박테리아 및/또는 mEV 또는 단일 박테리아 종(예를 들어 단일 균주)의 면역조절성 박테리아 및/또는 mEV의 집단을 함유할 수 있다.

예시적인 실시형태에서, 장내 세균 불균형과 연관된 장애의 치료에 유용한 고체 투여 형태는 숙주 면역 세포에 의한 하나 이상의 항염증성 사이토카인의 분비를 자극한다. 항염증성 사이토카인은 IL-10, IL-13, IL-9, IL-4, IL-5, TGFβ 및 이들의 조합을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 예시적인 실시형태에서, 장내 세균 불균형과 연관된 장애의 치료에 유용한 고체 투여 형태는 숙주 면역 세포에 의한 하나 이상의 전염증성 사이토카인의 분비를 감소(예를 들어 저해)시킨다. 전염증성 사이토카인은 IFNγ, IL-12p70, IL-1α, IL-6, IL-8, MCP1, MIP1α, MIP1β, TNFα 및 이들의 조합을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 다른 예시적인 사이토카인은 당업계에 알려져 있고, 본원에 기재되어 있다.

또 다른 양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 장내 세균 불균형과 연관된 장애를 치료하거나 예방하는 방법이 본원에 제공되며, 장내 세균 불균형 부위에서 미생물군유전체를 변경시키기에 충분한 양의, 박테리아 및/또는 mEV를 포함하는 프로바이오틱 또는 의료 식품 형태의 고체 투여 형태를 대상체에게 투여하여(예를 들어 경구 투여하여), 장내 세균 불균형과 연관된 장애를 치료하는 단계를 포함한다.

또 다른 실시형태에서, 프로바이오틱 또는 의료 식품 형태으로 본원에 제공되는 고체 투여 형태는 장내 세균 불균형이 발증할 위험에 있는 대상체에서 장내 세균 불균형의 발병을 예방하거나 지연시키는 데 사용될 수 있다.

증강된 박테리아를 제조하는 방법

특정한 양태에서, 본원에 기재된 박테리아 및/또는 mEV(예컨대 smEV 및/또는 pmEV)의 생산을 위해 조작된 박테리아를 제조하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 조작된 박테리아는 특정한 바람직한 특성을 증강시키도록 변형된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 조작된 박테리아는 박테리아 및/또는 mEV(예컨대 smEV 및/또는 pmEV)의 면역조절성 및/또는 치료 효과를 (예를 들어 단독으로 또는 또 다른 약제와 조합하여) 증강시키기 위해, 독성을 저하시키기 위해 그리고/또는 박테리아 및/또는 mEV(예컨대 smEV 및/또는 pmEV) 제조(예를 들어 더 높은 내산소성, 향상된 동결-해동 관용성, 더 짧은 생성 시간)를 향상시키기 위해 변형된다. 조작된 박테리아는 부위-지향 돌연변이발생, 트랜스포존 돌연변이발생, 넉아웃, 넉인, 중합효소 연쇄 반응 돌연변이발생, 화학적 돌연변이발생, 자외선 돌연변이발생, 형질전환(화학적으로 또는 전기천공에 의해), 파지 형질도입, 유도 진화, CRISPR/Cas9 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이로 제한되지 않는 당업계에 알려진 임의의 기법을 사용하여 생산될 수 있다.

본원에 제공된 방법의 일부 실시형태에서, 박테리움은 유도 진화에 의해 변형된다. 일부 실시형태에서, 유도 진화는 환경 조건에의 박테리움의 노출 및 환경 조건 하에 향상된 생존 및/또는 성장을 갖는 박테리움의 선택을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 증강된 박테리움을 식별하는 검정법을 사용하는 돌연변이발생된 박테리아의 스크린을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 박테리아를 (예를 들어 화학적 돌연변이원 및/또는 UV 방사선에의 노출에 의해) 돌연변이발생시키거나 이를 약제(예를 들어 항생제)에 노출시키고, 뒤이어 원하는 표현형을 갖는 박테리아를 검출하는 검정법(예를 들어 생체내 검정법, 생체외 검정법 또는 시험관내 검정법)을 추가로 포함한다.

감마- 조사: 샘플 프로토콜:

분말은 주위 온도에서 17.5 kGy 방사선 단위로 감마-조사된다. 냉동된 바이오매스는 드라이아이스의 존재 하에 25 kGy 방사선 단위로 감마-조사된다.

냉동된 바이오매스 제조: 샘플 프로토콜

원하는 수준의 박테리아 배양 성장이 달성된 후, 배양물을 원심분리하고, 상층액을 폐기하여, 펠렛을 가능한 한 건조한 상태로 둔다. 펠렛을 와동시켜 바이오매스를 느슨하게 만든다. 펠렛을 원하는 동결보호제 용액에 재현탁시키고, 극저온 튜브로 옮기고, 액체 질소에서 급속 냉동시킨다. -80℃ 냉동고에서 보관한다.

분말 제조: 샘플 프로토콜

원하는 수준의 박테리아 배양 성장이 달성된 후, 배양물을 원심분리하고, 상층액을 폐기하여, 펠렛을 가능한 한 건조한 상태로 둔다. 펠렛을 원하는 동결보호제 용액에 재현탁시켜 제형화된 세포 페이스트를 만든다. 동결보호제는 예를 들어 말토덱스트린, 소듐 아스코르베이트, 소듐 글루타메이트 및/또는 칼슘 클로라이드를 함유할 수 있다. 제형화된 세포 페이스트를 스테인리스강 트레이 상으로 로딩하고, 예를 들어 정의된 사이클 매개변수로 자동화된 방식으로 작동하는 동결 건조기 내로 로딩한다. 동결 건조된 생성물은 밀링 기계 내로 공급되고, 생성된 분말은 수집된다.

분말은 데시케이터(desiccator)에서 2℃ 내지 8℃(예를 들어 4℃)에서 (예를 들어 진공 밀봉된 백에서) 보관된다.

예시적인 실시형태

예시적인 실시형태 1. 약제를 포함하는 고체 투여 형태로서, 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하며, 고체 투여 형태는 장용 코팅을 포함하고;

장용 코팅은 고체 투여 형태당 약 1 mg/cm² 내지 약 6 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 5 mg 내지 약 31 mg)의 코팅 수준(예를 들어 또는 소정의 크기화된 고체 투여 형태에 대한 등가 코팅 수준)에 있거나;

장용 코팅은 고체 투여 형태당 약 1 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 5 mg); 약 1.7 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 9 mg); 약 2.7 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 14 mg); 약 3.7 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 19 mg); 약 4.8 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 25 mg); 또는 약 6 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 31 mg)의 코팅 수준(예를 들어 또는 소정의 크기화된 고체 투여 형태에 대한 등가 코팅 수준)에 있거나;

장용 코팅은 고체 투여 형태(예를 들어 정제)당 약 5.5 mg/cm² 내지 약 17.5 mg/cm²의 코팅 수준(예컨대 고체 투여 형태당 약 8.5 mg/cm² 내지 약 14.5 mg/cm²(예를 들어 정제당(예를 들어 17 mm 정제당 약 33.6 mg 내지 약 57.3 mg))의 코팅 수준)에 있거나;

장용 코팅은 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 5.5 mg/cm²; 약 8.5 mg/cm²; 약 11.5 mg/cm²; 약 14.5 mg/cm²; 고체 투여 형태(예컨대 정제)당 약 17.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있거나;

장용 코팅은 고체 투여 형태당 약 11.8 mg/cm² 내지 약 20.3 mg/cm²(예를 들어 캡슐당(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 61 mg 내지 약 105 mg)); 약 12.6 mg/cm² 내지 약 20.3 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 65 mg 내지 약 105 mg); 또는 약 12.6 mg/cm² 내지 약 13.5 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 65 mg 내지 약 70 mg)의 코팅 수준(예를 들어 또는 소정의 크기화된 고체 투여 형태에 대한 등가 코팅 수준)에 있거나;

장용 코팅은 고체 투여 형태당 약 12.6 mg/cm²; 약 13.5 mg/cm²; 약 17.2 mg/cm²; 약 20.3 mg/cm²의 코팅 수준(예를 들어 또는 소정의 크기화된 고체 투여 형태에 대한 등가 코팅 수준)에 있으며; 선택적으로

고체 투여 형태는 비장용 하위코트를 포함하거나;

장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함하거나;

장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Eudragit L 공중합체, 예컨대 Eudragit L 30 D-55를 포함하거나;

장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1), 예컨대 Kollicoat MAE 100P를 포함하거나;

장용 코팅은 2개의 공중합체(예를 들어 제1 공중합체 및 제2 공중합체)의 조합을 포함하거나;

2개 공중합체의 조합은 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체(1:1)와 폴리(메틸 아크릴레이트-코-메틸 메트아크릴레이트-코-메타크릴산) 공중합체의 조합을 포함하거나;

2개 공중합체의 조합은 Eudragit L 공중합체와 Eudragit FS 공중합체의 조합을 포함하거나;

2개 공중합체의 조합은 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체(1:1)(예컨대 Eudragit L 공중합체, 예컨대 Eudragit L 30 D-55)와 폴리(메틸 아크릴레이트-코-메틸 메트아크릴레이트-코-메타크릴산) 공중합체(예컨대 Eudragit FS 공중합체, 예컨대 Eudragit FS 30 D)의 조합을 포함하거나;

제1 공중합체 : 제2 공중합체의 비(ratio)는 약 100%:0% 내지 약 0%:100%이거나;

제1 공중합체 : 제2 공중합체의 비는 약 75%:25% 내지 약 25%:75%이거나;

제1 공중합체 : 제2 공중합체의 비는 약 100%:0; 약 75%:25%; 약 50%:50%; 약 25%:75%; 약 17.5%:82.5%; 또는 약 0:100%이거나;

제1 공중합체는 Eudragit L 공중합체, 예컨대 Eudragit L 30 D-55를 포함하고, 제2 공중합체는 Eudragit FS 공중합체, 예컨대 Eudragit FS 30 D를 포함하는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 2. 예시적인 실시형태 1에 있어서, 경구 투여 및/또는 치료적 용도를 위한 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 3. 예시적인 실시형태 1 또는 예시적인 실시형태 2에 있어서, 치료적 유효량의 약제를 포함하는 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 4. 예시적인 실시형태 1 내지 3 중 어느 한 실시형태에 있어서, 캡슐을 포함하는 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 5. 예시적인 실시형태 4에 있어서, 캡슐은 크기 00, 크기 0, 크기 1, 크기 2, 크기 3, 크기 4 또는 크기 5 캡슐인, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 6. 예시적인 실시형태 1에 있어서, 정제를 포함하는 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 7. 예시적인 실시형태 6에 있어서, 정제는 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 10 mm, 11 mm, 12 mm, 13 mm, 14 mm, 15 mm, 16 mm, 17 mm 또는 18 mm 정제인, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 8. 예시적인 실시형태 1에 있어서, 미니정제를 포함하는 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 9. 예시적인 실시형태 8에 있어서, 미니정제는 1 mm 미니정제, 1.5 mm 미니정제, 2 mm 미니정제, 3 mm 미니정제 또는 4 mm 미니정제인, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 10. 실시형태 8 또는 9에 있어서, 복수의 미니정제는 캡슐에 함유되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 11. 예시적인 실시형태 10에 있어서, 캡슐은 크기 00, 크기 0, 크기 1, 크기 2, 크기 3, 크기 4 또는 크기 5 캡슐인, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 12. 예시적인 실시형태 5 또는 11에 있어서, 캡슐은 크기 0 캡슐인, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 13. 예시적인 실시형태 12에 있어서, 캡슐은 미니정제를 함유하는 캡슐이고, 크기 0 캡슐은 31 내지 35개의 미니정제를 포함하는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 14. 예시적인 실시형태 13에 있어서, 캡슐은 약 33개의 미니정제를 포함하는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 15. 예시적인 실시형태 8 내지 14 중 임의의 하나에 있어서, 미니정제는 3 mm 미니정제인, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 16. 예시적인 실시형태 8 내지 15 중 어느 한 실시형태에 있어서, 캡슐은 HPMC(하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스) 또는 젤라틴을 포함하는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 17. 예시적인 실시형태 1 내지 6 중 어느 한 실시형태에 있어, 장용 코팅은 하나의 장용 코팅을 포함하는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 18. 예시적인 실시형태 1 내지 17 중 어느 한 실시형태에 있어서, 장용 코팅은 내부 장용 코팅 및 외부 장용 코팅을 포함하고, 내부 장용 코팅 및 외부 장용 코팅은 동일한 양의 동일한 구성요소를 함유하지 않는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 19. 예시적인 실시형태 1 내지 18 중 어느 한 실시형태에 있어서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함하는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 20. 예시적인 실시형태 1 내지 19 중 어느 한 실시형태에 있어서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함하는 하나의 장용 코팅을 포함하는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 21. 실시형태 1 내지 20 중 어느 한 실시형태에 있어서, 장용 코팅은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 폴리(비닐 아세테이트 프탈레이트)(PVAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 지방산, 왁스, 셸락(알류라이트산(aleurtic acid)의 에스테르), 플라스틱, 식물 섬유, 제인, 아쿠아-제인(Aqua-Zein)(알코올 무함유 수성 제인 제형), 아밀로스 전분, 전분 유도체, 덱스트린, 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트), 메틸 메트아크릴레이트-메타크릴산 공중합체 또는 소듐 알기네이트를 포함하는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 22. 예시적인 실시형태 1 내지 21 중 어느 한 실시형태에 있어서, 장용 코팅은 음이온성 중합체성 물질을 포함하는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 23. 실시형태 1 내지 22 중 어느 한 실시형태에 있어서, 약제는 박테리아를 포함하는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 24. 예시적인 실시형태 1 내지 23 중 어느 한 실시형태에 있어서, 약제는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 25. 실시형태 1 내지 24 중 어느 한 실시형태에 있어서, 약제는 단리된 박테리아를 포함하는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 26. 예시적인 실시형태 23 내지 25 중 어느 한 실시형태에 있어서, 약제 함량 중 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%는 박테리아인, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 27. 예시적인 실시형태 23 내지 26 중 어느 한 실시형태에 있어서, 박테리아는 감마 조사되거나, UV 조사되거나, 열 불활성화되거나, 산 처리되거나, 산소 살포된 박테리아를 포함하는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 28. 실시형태 23 내지 27 중 어느 한 실시형태에 있어서, 박테리아는 생 박테리아를 포함하는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 29. 실시형태 23 내지 28 중 어느 한 실시형태에 있어서, 박테리아는 사멸된(dead) 박테리아를 포함하는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 30. 실시형태 23 내지 29 중 어느 한 실시형태에 있어서, 박테리아는 비(non)복제성 박테리아를 포함하는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 31. 예시적인 실시형태 23 내지 30 중 어느 한 실시형태에 있어서, 박테리아는 하나의 박테리아 균주에서 유래되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 32. 예시적인 실시형태 23 내지 31 중 어느 한 실시형태에 있어서, 박테리아는 동결건조되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 33. 실시형태 32에 있어서, 동결건조된 박테리아는 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합되어 있는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 34. 예시적인 실시형태 23 내지 33 중 어느 한 실시형태에 있어서, 박테리아는 감마 조사되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 35. 예시적인 실시형태 23 내지 34 중 어느 한 실시형태에 있어서, 박테리아는 UV 조사되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 36. 예시적인 실시형태 23 내지 35 중 어느 한 실시형태에 있어서, 박테리아는 열 불활성화되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 37. 예시적인 실시형태 36에 있어서, 박테리아는 약 50℃에서 적어도 2시간 동안 또는 약 90℃에서 적어도 2시간 동안 열 불활성화되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 38. 예시적인 실시형태 23 내지 37 중 어느 한 실시형태에 있어서, 박테리아는 산 처리되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 39. 예시적인 실시형태 23 내지 38 중 어느 한 실시형태에 있어서, 박테리아는 산소 살포되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 40. 예시적인 실시형태 39에 있어서, 박테리아는 0.1 vvm에서 2시간 동안 산소 살포되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 41. 예시적인 실시형태 23 내지 40 중 어느 한 실시형태에 있어서, 박테리아는 그람 양성 박테리아인, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 42. 예시적인 실시형태 23 내지 40 중 어느 한 실시형태에 있어서, 박테리아는 그람 음성 박테리아인, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 43. 예시적인 실시형태 23 내지 42 중 어느 한 실시형태에 있어서, 박테리아는 호기성 박테리아인, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 44. 예시적인 실시형태 23 내지 42 중 어느 한 실시형태에 있어서, 박테리아는 혐기성 박테리아인, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 45. 예시적인 실시형태 23 내지 44 중 어느 한 실시형태에 있어서, 박테리아는 호산성 박테리아인, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 46. 예시적인 실시형태 23 내지 44 중 어느 한 실시형태에 있어서, 박테리아는 알칼리성 박테리아인, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 47. 예시적인 실시형태 23 내지 44 중 어느 한 실시형태에 있어서, 박테리아는 호중성 박테리아인, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 48. 예시적인 실시형태 23 내지 47 중 어느 한 실시형태에 있어서, 박테리아는 선호성 박테리아인, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 49. 예시적인 실시형태 23 내지 47 중 어느 한 실시형태에 있어서, 박테리아는 비선호성 박테리아인, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 50. 예시적인 실시형태 23 내지 49 중 어느 한 실시형태에 있어서, 박테리아는 표 1, 표 2, 표 3 또는 표 4에 나열된 강, 목, 과, 속, 종 및/또는 균주에서 유래되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 51. 예시적인 실시형태 50에 있어서, 박테리아는 표 1, 표 2, 표 3 또는 표 4에 나열된 박테리아 균주에서 유래되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 52. 예시적인 실시형태 23 내지 51 중 어느 한 실시형태에 있어서, 박테리아는 표 J에 나열된 강, 목, 과, 속, 종 및/또는 균주로부터의 박테리아에서 유래되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 53. 예시적인 실시형태 52에 있어서, 박테리아는 표 J에 나열된 박테리아 균주에서 유래되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 54. 실시형태 1 내지 22 중 어느 한 실시형태에 있어서, 약제는 단리된 mEV를 포함하는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 55. 예시적인 실시형태 54에 있어서, 치료적 유효량의 단리된 mEV를 포함하는 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 56. 예시적인 실시형태 54 또는 55에 있어서, 약제 함량 중 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%는 단리된 mEV인, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 57. 실시형태 54 내지 56 중 어느 한 실시형태에 있어서, mEV는 분비형 mEV(smEV)를 포함하는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 58. 실시형태 54 내지 57 중 어느 한 실시형태에 있어서, mEV는 가공형 mEV(smEV)를 포함하는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 59. 예시적인 실시형태 58에 있어서, pmEV는 감마 조사되거나, UV 조사되거나, 열 불활성화되거나, 산 처리되거나, 산소 살포된 박테리아로부터 생산되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 60. 예시적인 실시형태 58 또는 59에 있어서, pmEV는 생 박테리아로부터 생산되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 61. 예시적인 실시형태 58 또는 59에 있어서, pmEV는 사멸된 박테리아로부터 생산되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 62. 예시적인 실시형태 58 또는 59에 있어서, pmEV는 비복제성 박테리아로부터 생산되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 63. 예시적인 실시형태 54 내지 62 중 어느 한 실시형태에 있어서, mEV는 하나의 박테리아 균주에서 유래되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 64. 예시적인 실시형태 54 내지 63 중 어느 한 실시형태에 있어서, mEV는 동결건조되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 65. 실시형태 64에 있어서, 동결건조된 mEV는 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합되어 있는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 66. 예시적인 실시형태 54 내지 65 중 어느 한 실시형태에 있어서, mEV는 감마 조사되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 67. 예시적인 실시형태 54 내지 66 중 어느 한 실시형태에 있어서, mEV는 UV 조사되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 68. 예시적인 실시형태 54 내지 67 중 어느 한 실시형태에 있어서, mEV는 열 불활성화되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 69. 예시적인 실시형태 68에 있어서, mEV는 약 50℃에서 적어도 2시간 동안 또는 약 90℃에서 적어도 2시간 동안 열 불활성화되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 70. 예시적인 실시형태 54 내지 69 중 어느 한 실시형태에 있어서, mEV는 산 처리되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 71. 예시적인 실시형태 54 내지 70 중 어느 한 실시형태에 있어서, mEV는 산소 살포되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 72. 예시적인 실시형태 71에 있어서, mEV는 0.1 vvm에서 2시간 동안 산소 살포되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 73. 예시적인 실시형태 54 내지 72 중 어느 하나에 있어서, mEV는 그람 양성 박테리아에서 유래되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 74. 예시적인 실시형태 54 내지 72 중 어느 하나에 있어서, mEV는 그람 음성 박테리아에서 유래되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 75. 예시적인 실시형태 45 내지 74 중 어느 하나에 있어서, mEV는 호기성 박테리아에서 유래되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 76. 예시적인 실시형태 54 내지 74 중 어느 하나에 있어서, mEV는 혐기성 박테리아에서 유래되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 77. 예시적인 실시형태 54 내지 76 중 어느 하나에 있어서, mEV는 호산성 박테리아에서 유래되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 78. 예시적인 실시형태 54 내지 76 중 어느 하나에 있어서, mEV는 알칼리성 박테리아에서 유래되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 79. 예시적인 실시형태 54 내지 76 중 어느 하나에 있어서, mEV는 호중성 박테리아에서 유래되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 80. 예시적인 실시형태 54 내지 79 중 어느 하나에 있어서, mEV는 선호성 박테리아에서 유래되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 81. 예시적인 실시형태 54 내지 79 중 어느 하나에 있어서, mEV는 비선호성 박테리아에서 유래되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 82. 예시적인 실시형태 54 내지 81 중 어느 한 실시형태에 있어서, mEV는 표 1, 표 2, 표 3 또는 표 4에 나열된 강, 목, 과, 속, 종 및/또는 균주의 박테리아에서 유래되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 83. 예시적인 실시형태 82에 있어서, mEV는 표 1, 표 2, 표 3 또는 표 4에 나열된 박테리아 균주에서 유래되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 84. 예시적인 실시형태 54 내지 83 중 어느 한 실시형태에 있어서, mEV는 표 J에 나열된 강, 목, 과, 속, 종 및/또는 균주의 박테리아에서 유래되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 85. 예시적인 실시형태 84에 있어서, mEV는 표 J에 나열된 박테리아 균주에서 유래되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 86. 예시적인 실시형태 23 내지 53 중 어느 한 실시형태에 있어서, 박테리아의 용량은 약 1 x 10⁷ 내지 약 2 x 10¹²개 세포이며, 용량은 캡슐 또는 정제당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당인, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 87. 예시적인 실시형태 86에 있어서, 박테리아의 용량은 약 3 x 10¹⁰ 또는 약 1.5 x 10¹¹ 또는 약 1.5 x 10¹²인, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 88. 예시적인 실시형태 86에 있어서, 약제는 박테리아를 포함하고, 박테리아의 용량은 약 1 x 10⁹개, 약 3 x 10⁹개, 약 5 x 10⁹개, 약 1.5 x 10¹⁰개, 약 3 x 10¹⁰개, 약 5 x 10¹⁰개, 약 1.5 x 10¹¹개, 약 1.5 x 10¹²개, 또는 약 2 x 10¹²개 세포이며, 용량은 캡슐 또는 정제당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당인, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 89. 예시적인 실시형태 1 내지 88 중 어느 한 실시형태에 있어서, 약제는 약 10 mg 내지 약 1500 mg이며, 용량은 캡슐 또는 정제당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당인, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 90. 예시적인 실시형태 1 내지 88 중 어느 한 실시형태에 있어서, 약제는 중량에 의해 약 30 mg 내지 약 1300 mg이며, 용량은 캡슐 또는 정제당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당인, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 91. 예시적인 실시형태 90에 있어서, 용량은 약 25, 약 30, 약 35, 약 50, 약 75, 약 100, 약 120, 약 150, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 500, 약 600, 약 700, 약 750, 약 800, 약 900, 약 1000, 약 1100, 약 1200, 약 1250, 약 1300, 약 2000, 약 2500, 약 3000 또는 약 3500 mg이며, 용량은 캡슐 또는 정제당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당인, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 92. 예시적인 실시형태 1 내지 88 중 어느 한 실시형태에 있어서, 약제는 약 2x10⁶ 내지 2x10¹⁶개 입자이며, 용량은 캡슐 또는 정제당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당인, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 93. 예시적인 실시형태 92에 있어서, 입자 계수는 나노입자 추적 분석(NTA)에 의해 결정되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 94. 예시적인 실시형태 1 내지 88 중 어느 한 실시형태에 있어서, 약제는 중량에 의해 약 5 mg 내지 약 900 mg 총 단백질이며, 용량은 캡슐 또는 정제당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당인, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 95. 예시적인 실시형태 94에 있어서, 총 단백질은 브래드포드 검정에 의해 또는 BCA에 의해 결정되는, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 96. 예시적인 실시형태 1 내지 95 중 어느 한 실시형태에 있어서, 하나 이상의 부가적인 약제를 추가로 포함하는 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 97. 예시적인 실시형태 1 내지 96 중 어느 한 실시형태에 있어서, 부형제를 추가로 포함하는 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 98. 예시적인 실시형태 97에 있어서, 부형제는 희석제, 결합제 및/또는 접착제, 붕해제, 윤활제 및/또는 유동화제, 착색제, 풍미제 및/또는 감미제인, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 99. 대상체를 치료하는 방법으로서, 예시적인 실시형태 1 내지 98 중 어느 한 실시형태의 고체 투여 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체를 치료하는 방법.

예시적인 실시형태 100. 예시적인 실시형태 1 내지 98 중 어느 한 실시형태에 있어서, 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한, 고체 투여 형태.

예시적인 실시형태 101. 대상체를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 예시적인 실시형태 1 내지 98 중 어느 한 실시형태의 고체 투여 형태의 용도.

예시적인 실시형태 102. 예시적인 실시형태 99 내지 101 중 어느 한 실시형태에 있어서, 고체 투여 형태는 경구 투여되는, 방법, 고체 투여 형태, 또는 용도.

예시적인 실시형태 103. 예시적인 실시형태 99 내지 102 중 어느 한 실시형태에 있어서, 고체 투여 형태는 빈 위장에 흡수되는, 방법, 고체 투여 형태, 또는 용도.

예시적인 실시형태 104. 예시적인 실시형태 99 내지 103 중 어느 한 실시형태에 있어서, 고체 투여 형태는 일일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여되는, 방법, 고체 투여 형태, 또는 용도.

예시적인 실시형태 105. 예시적인 실시형태 99 내지 104 중 어느 한 실시형태에 있어서, 고체 투여 형태는 캡슐 내에 정제 또는 복수의 미니정제를 포함하고, 1, 2, 3 또는 4개의 고체 투여 형태는 일일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여되는, 방법, 고체 투여 형태, 또는 용도.

예시적인 실시형태 106. 예시적인 실시형태 99 내지 105 중 어느 한 실시형태에 있어서, 대상체는 암의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는, 방법, 고체 투여 형태, 또는 용도.

예시적인 실시형태 107. 예시적인 실시형태 99 내지 105 중 어느 한 실시형태에 있어서, 대상체는 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는, 방법, 고체 투여 형태, 또는 용도.

예시적인 실시형태 108. 예시적인 실시형태 99 내지 105 중 어느 한 실시형태에 있어서, 대상체는 염증성 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는, 방법, 고체 투여 형태, 또는 용도.

예시적인 실시형태 109. 예시적인 실시형태 99 내지 105 중 어느 한 실시형태에 있어서, 대상체는 대사 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는, 방법, 고체 투여 형태, 또는 용도.

예시적인 실시형태 110. 예시적인 실시형태 99 내지 105 중 어느 한 실시형태에 있어서, 대상체는 장내 세균 불균형의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는, 방법, 고체 투여 형태, 또는 용도.

예시적인 실시형태 111. 예시적인 실시형태 99 내지 110 중 어느 한 실시형태에 있어서, 고체 투여 형태는 부가적인 약제와 조합하여 투여되는, 방법, 고체 투여 형태, 또는 용도.

예시적인 실시형태 112. 약제를 포함하는 장용 코팅된 캡슐을 제조하는 방법으로서, 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하며, 방법은

a) 약제를 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하는 단계;

c) 캡슐을 장용 코팅하고, 이로써 장용 코팅된 캡슐을 제조하는 단계;

선택적으로, 캡슐을 장용 코팅하기 전에 하위코트를 적용하는 단계를 포함하고;

장용 코팅은 캡슐당 약 1 mg/cm² 내지 약 6 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 5 mg 내지 약 31 mg)의 코팅 수준에 있거나;

장용 코팅은 캡슐당 약 1 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 5 mg); 약 1.7 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 9 mg); 약 2.7 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 14 mg); 약 3.7 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 19 mg); 약 4.8 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 25 mg); 또는 약 6 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 31 mg)의 코팅 수준에 있거나;

장용 코팅은 캡슐당 약 11.8 mg/cm² 내지 약 20.3 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 61 mg 내지 약 105 mg); 약 12.6 mg/cm² 내지 약 20.3 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 65 mg 내지 약 105 mg); 또는 약 12.6 mg/cm² 내지 약 13.5 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 65 mg 내지 약 70 mg)의 코팅 수준에 있거나;

장용 코팅은 캡슐당 약 12.6 mg/cm²; 약 13.5 mg/cm²; 약 17.2 mg/cm²; 약 20.3 mg/cm²의 코팅 수준에 있으며;

제1 공중합체 : 제2 공중합체의 비는 약 100%:0% 내지 약 0%:100%이거나;

제1 공중합체는 Eudragit L 공중합체, 예컨대 Eudragit L 30 D-55를 포함하고, 제2 공중합체는 Eudragit FS 공중합체, 예컨대 Eudragit FS 30 D를 포함하는, 약제를 포함하는 장용 코팅된 캡슐을 제조하는 방법.

예시적인 실시형태 113. 예시적인 실시형태 112에 있어서, 캡슐 내로 로딩하기 전, 약제를 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하는 단계를 포함하는, 약제를 포함하는 장용 코팅된 캡슐을 제조하는 방법.

예시적인 실시형태 114. 예시적인 실시형태 112에 있어서, 캡슐을 로딩한 후 그리고 캡슐을 장용 코팅하기 전에 캡슐을 밴딩하는 단계를 포함하는, 약제를 포함하는 장용 코팅된 캡슐을 제조하는 방법.

예시적인 실시형태 115. 약제를 포함하는 장용 코팅된 정제를 제조하는 방법으로서, 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하며, 방법은

a) 약제를 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하는 단계;

c) 정제를 장용 코팅하고, 이로써 장용 코팅된 정제를 제조하는 단계;

선택적으로, 정제를 장용 코팅하기 전에 하위코트를 적용하는 단계를 포함하고;

장용 코팅은 캡슐당 고체 투여 형태당(예를 들어 캡슐당) 약 1 mg/cm² 내지 약 6 mg/cm²에 등가인 정제당 코팅 수준(예를 들어 또는 소정의 크기화된 정제에 대한 등가 코팅 수준)에 있거나;

장용 코팅은 캡슐당 약 1 mg/cm²; 약 1.7 mg/cm²; 약 2.7 mg/cm²; 약 3.7 mg/cm²; 약 4.8 mg/cm²; 또는 약 6 mg/cm²에 등가인 정제당 코팅 수준(예를 들어 또는 소정의 크기화된 정제에 대한 등가 코팅 수준)에 있거나;

장용 코팅은 정제당 약 5.5 mg/cm² 내지 약 17.5 mg/cm²의 코팅 수준(예컨대 고체 투여 형태당 약 8.5 mg/cm² 내지 약 14.5 mg/cm²(예를 들어 정제당(예를 들어 17 mm 정제당 약 33.6 mg 내지 약 57.3 mg))의 코팅 수준)에 있거나;

장용 코팅은 정제당 약 5.5 mg/cm²; 약 8.5 mg/cm²; 약 11.5 mg/cm²; 약 14.5 mg/cm²; 약 17.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있거나;

장용 코팅은 캡슐당 고체 투여 형태당(예를 들어 캡슐당) 약 11.8 mg/cm² 내지 약 20.3 mg/cm²; 고체 투여 형태당(예를 들어 캡슐당) 약 12.6 mg/cm² 내지 약 20.3 mg/cm²; 또는 고체 투여 형태당(예를 들어 캡슐당) 약 12.6 mg/cm² 내지 약 13.5 mg/cm²에 등가인 정제당 코팅 수준(예를 들어 또는 소정의 크기화된 정제에 대한 등가 코팅 수준)에 있거나;

장용 코팅은 캡슐당 약 12.6 mg/cm²; 약 13.5 mg/cm²; 약 17.2 mg/cm²; 약 20.3 mg/cm²에 등가인 정제당 코팅 수준(예를 들어 또는 소정의 크기화된 정제에 대한 등가 코팅 수준)에 있으며; 선택적으로

제1 공중합체는 Eudragit L 공중합체, 예컨대 Eudragit L 30 D-55를 포함하고, 제2 공중합체는 Eudragit FS 공중합체, 예컨대 Eudragit FS 30 D를 포함하는, 약제를 포함하는 장용 코팅된 정제를 제조하는 방법.

예시적인 실시형태 116. 약제를 포함하는 장용 코팅된 미니정제를 제조하는 방법으로서, 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하며, 방법은

a) 약제를 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하는 단계;

c) 미니정제를 장용 코팅하고, 이로써 장용 코팅된 미니정제를 제조하는 단계;

선택적으로, 정제를 장용 코팅하기 전에 미니정제를 적용하는 단계를 포함하고;

장용 코팅은 캡슐당 약 1 mg/cm² 내지 약 6 mg/cm²의 등가 코팅 수준인 미니정제당 코팅 수준(예를 들어 또는 소정의 크기화된 미니정제에 대한 등가 코팅 수준)에 있거나;

장용 코팅은 캡슐당 약 1 mg/cm²; 약 1.7 mg/cm²; 약 2.7 mg/cm²; 약 3.7 mg/cm²; 약 4.8 mg/cm²; 또는 약 6 mg/cm²의 등가 코팅 수준인 미니정제당 코팅 수준(예를 들어 또는 소정의 크기화된 정제에 대한 등가 코팅 수준)에 있거나;

장용 코팅은 미니정제당 약 5.5 mg/cm² 내지 약 17.5 mg/cm²의 코팅 수준(예컨대 미니정제당 약 8.5 mg/cm² 내지 약 14.5 mg/cm²(예를 들어 17 mm 정제당 약 33.6 mg 내지 약 57.3 mg)의 코팅 수준)의 코팅 수준에 있거나;

장용 코팅은 미니정제당 약 5.5 mg/cm²; 약 8.5 mg/cm²; 약 11.5 mg/cm²; 약 14.5 mg/cm²; 약 17.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있거나;

장용 코팅은 캡슐당 약 11.8 mg/cm² 내지 약 20.3 mg/cm²; 약 12.6 mg/cm² 내지 약 20.3 mg/cm²; 또는 약 12.6 mg/cm² 내지 약 13.5 mg/cm²의 등가 코팅 수준인 미니정제당 코팅 수준(예를 들어 또는 소정의 크기화된 정제에 대한 등가 코팅 수준)에 있거나;

장용 코팅은 캡슐당 약 12.6 mg/cm²; 약 13.5 mg/cm²; 약 17.2 mg/cm²; 약 20.3 mg/cm²의 등가 코팅 수준인 미니정제당 코팅 수준(예를 들어 또는 소정의 크기화된 미니정제에 대한 등가 코팅 수준)에 있으며; 선택적으로

제1 공중합체는 Eudragit L 공중합체, 예컨대 Eudragit L 30 D-55를 포함하고, 제2 공중합체는 Eudragit FS 공중합체, 예컨대 Eudragit FS 30 D를 포함하는, 약제를 포함하는 장용 코팅된 미니정제를 제조하는 방법.

예시적인 실시형태 117. 예시적인 실시형태 116에 있어서, 미니정제는 캡슐 내로 로딩되는, 약제를 포함하는 장용 코팅된 미니정제를 제조하는 방법.

예시적인 실시형태 118. 약제를 포함하는 장용 코팅된 미니정제를 포함하는 캡슐을 제조하는 방법으로서, 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하며, 방법은

a) 약제를 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하는 단계;

c) 미니정제를 장용 코팅하고, 이로써 장용 코팅된 미니정제를 제조하는 단계, 및

d) 캡슐에 하나 이상의 장용 코팅된 미니정제를 로딩하고,

이로써 캡슐을 제조하는 단계;

장용 코팅은 미니정제당 약 5.5 mg/cm² 내지 약 17.5 mg/cm²의 코팅 수준(예컨대 미니정제당 약 8.5 mg/cm² 내지 약 14.5 mg/cm²(예를 들어 17 mm 정제당 약 33.6 mg 내지 약 57.3 mg)의 코팅 수준)에 있거나;

장용 코팅은 캡슐당 약 11.8 mg/cm² 내지 약 20.3 mg/cm²; 약 12.6 mg/cm² 내지 약 20.3 mg/cm²; 또는 약 12.6 mg/cm² 내지 약 13.5 mg/cm²의 등가 코팅 수준인 미니정제당 코팅 수준에 있거나;

제1 공중합체는 Eudragit L 공중합체, 예컨대 Eudragit L 30 D-55를 포함하고, 제2 공중합체는 Eudragit FS 공중합체, 예컨대 Eudragit FS 30 D를 포함하는, 약제를 포함하는 장용 코팅된 미니정제를 포함하는 캡슐을 제조하는 방법.

예시적인 실시형태 119. 예시적인 실시형태 112 내지 118 중 어느 한 실시형태에 있어서, 약제는 치료적 유효량의 박테리아 및/또는 mEV를 포함하는, 약제를 포함하는 장용 코팅된 미니정제를 포함하는 캡슐을 제조하는 방법.

예시적인 실시형태 120. 약제를 포함하는 캡슐로서, 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하며, 캡슐은 장용 코팅을 포함하고; 장용 코팅은 약 1 mg/cm² 내지 약 6 mg/cm²의 코팅 수준에 있는, 약제를 포함하는 캡슐.

예시적인 실시형태 121. 약제를 포함하는 캡슐로서, 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하며, 캡슐은 장용 코팅을 포함하고, 장용 코팅은 약 1 mg/cm²; 약 1.7 mg/cm²; 약 2.7 mg/cm²; 약 3.7 mg/cm²; 약 4.8 mg/cm²; 또는 약 6 mg/cm²의 코팅 수준에 있는, 약제를 포함하는 캡슐.

예시적인 실시형태 122. 예시적인 실시형태 121에 있어서, 장용 코팅은 약 2.7 mg/cm²의 코팅 수준에 있는, 약제를 포함하는 캡슐.

예시적인 실시형태 123. 약제를 포함하는 정제로서, 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하며, 정제는 장용 코팅을 포함하고; 장용 코팅은 약 5.5 mg/cm² 내지 약 17.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있는, 약제를 포함하는 정제.

예시적인 실시형태 124. 약제를 포함하는 정제로서, 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하며, 캡슐은 장용 코팅을 포함하고, 장용 코팅은 정제당 약 5.5 mg/cm²; 약 8.5 mg/cm²; 약 11.5 mg/cm²; 약 14.5 mg/cm²; 약 17.5 mg/cm²의 코팅 수준에 있는, 약제를 포함하는 정제.

예시적인 실시형태 125. 예시적인 실시형태 123 또는 124에 있어서, 하위코트를 포함하는, 약제를 포함하는 정제.

예시적인 실시형태 126. 예시적인 실시형태 120 내지 122 중 어느 한 실시형태 또는 예시적인 실시형태 123 내지 125 중 어느 한 실시형태에 있어서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체를 포함하는, 캡슐 또는 정제.

예시적인 실시형태 127. 예시적인 실시형태 120 내지 122 중 어느 한 실시형태 또는 예시적인 실시형태 123 내지 125 중 어느 한 실시형태에 있어서, 장용 코팅은 Kollicoat MAE 100P를 포함하는, 캡슐 또는 정제.

예시적인 실시형태 128. 예시적인 실시형태 120 내지 122 중 어느 한 실시형태 또는 예시적인 실시형태 123 내지 125 중 어느 한 실시형태에 있어서, 장용 코팅은 Eudragit L 30 D-55를 포함하는, 캡슐 또는 정제.

실시예

실시예 1: 별도의 시험관내 붕해 방출 프로파일을 생성하기 위한 캡슐 코팅 제형 개발

이 실시예는 프레보텔라 균주 B 50329(NRRL 기탁 번호 B 50329) 장용 코팅된 크기-0 캡슐을 참조로서 사용하는 별도의 시험관내 방출 프로파일을 위한 코팅 툴키트의 개발을 요약한다.

전임상 데이터는 위를 지나 근위 장으로 통과하는 프레보텔라 균주 B 50329(NRRL 기탁 번호 B 50329)의 신속한 방출이 원하는 효능과 상관관계가 있을 수 있음을 시사한다. 이와 같이, 장관을 가로질러 제형의 맞춤 방출 프로파일을 지지하는 넓은 툴키트를 개발할 필요성이 있다. 이 연구에서, 2개의 주요 목적이 있다: (1) 현재의 프레보텔라 균주 B 50329(NRRL 기탁 번호 B 50329) 제형과 비교하여 장에서 더 신속한 방출 시간을 달성하는 것 및 (2) 더 낮은 장 전달을 위해 광범위한 범위의 지연 방출 제형을 갖는 코팅 제형을 개발하는 것. 목적 1을 달성하기 위해, 현재의 장용 코팅 중합체(Eudragit L30D-55)의 더 낮은 중량 획득을 조사한다. 목적 2를 달성하기 위해, (i) Eudragit L30D-55 코팅의 더 높은 중량 획득 및 (ii) Eudragit L30D-55와 더 높은 pH 방출 중합체(Eudragit FS30D)의 조합을 조사한다. 이들 코팅 제형은 상이한 적응증에 대해 여러 가지 생성물을 전달하는 데 유용할 수 있었다.

1. 제형 조성물

연구에 사용되는 프레보텔라 균주 B 50329(NRRL 기탁 번호 B 50329) 제형 조성물은 표 I에 제공된다.

장비 목록

연구에 사용되는 장비는 표 II에 요약되어 있다.

2. 제조 절차

제조 과정의 작업 흐름은 1- 배합; 2- 캡슐 충전; 3- 캡슐 밴딩; 4- 캡슐 코팅이다.

2.1. 분말 배합 절차 및 캡슐 충전

2.1.1. 배합 절차

배합 과정은 하기와 같이 요약되어 있다:

1. 분말을 35 메쉬 스크린에 통과시킨다.

2. 이산화규소 및 만니톨을 20 메쉬 스크린에 통과시킨다.

3. 체질된 분말, 이산화규소 및 만니톨을 250 RPM에서 15분 동안 배합한다.

4. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 3분 동안 혼합한다.

2.1.2. 캡슐 충전

캡슐 충전 과정은 하기와 같이 요약되어 있다:

1. 크기 0 HPMC(하이프로멜로스) Vcaps와 스웨덴 오렌지 캡슐을 사용하여 Profill 300을 설정한다.

2. 분말 트레이 및 분말 스프레더를 사용하여 분말을 캡슐 내로 충전시킨다. 캡슐 내 분말을 3회 탬핑(tamp)하여 중량 변화를 최소화시킨다.

3. 최종 캡슐 충전 중량은 캡슐당 약 300 mg이다.

4. 과정을 반복하여 필요한 수의 캡슐을 얻는다.

2.2. 캡슐 밴딩

2.2.1. 밴딩 용액의 제조

밴딩 용액의 조성은 위에서 표 III에 나열되어 있다.

밴딩 용액의 제조 절차는 하기와 같이 명시된다:

1. 하이프로멜로스 분말을 70% 알코올 내로 서서히 첨가한다.

2. 고전단 혼합기를 사용하여 6000 rpm에서 5분 동안 균질화시킨다.

3. 부가적인 30분 내지 60분 동안 혼합하여 하이프로멜로스를 완전히 용해시킨다.

4. 위의 용액을 초음파처리하여 방울을 제거한다.

2.2.2. 밴딩 절차

밴딩 과정은 하기와 같이 요약되어 있다:

1. 밴딩 기계를 켠다.

2. 하기 매개변수를 설정한다: 80의 휠 속도, 20의 사슬 속도, 및 0.5 mm의 적용 두께.

3. 충전된 캡슐을 캡슐 트레이 내로 첨가한다.

4. 밴딩 용액을 용액 트레이 내로 첨가한다.

5. 캡슐 트레이를 로딩하고, 휠을 켜고, 캡슐 트레이를 밴딩 영역을 통해 진행시킨다.

6. 다음 캡슐 트레이 전에 밴딩의 완전성을 검사한다.

7. 캡슐을 트레이에 20분 동안 놔둠으로써 밴딩된 캡슐을 공기 건조시킨다.

2.3. 조기 방출 제형 평가를 위한 캡슐 코팅

코팅 용액의 제조

장용 코팅 용액의 조성물은 표 IV에 나열되어 있다.

하기 단계는 코팅 용액을 제조하기 위한 과정을 자세히 설명한다.

1. 탈크 및 트리에틸 시트레이트를 혼합하면서 주사용수에 첨가한다. 이를 고전단 혼합기를 사용하여 6000 rpm에서 5분 동안 균질화시킨다.

2. 위의 현탁액을 혼합하면서 Eudragit L30D-55 현탁액 내로 서서히 첨가한다.

3. 사용 전에 30분 동안 교반하고 60 메쉬 스크린에 통과시킨다.

2.3.1. 캡슐 코팅

하기 단계는 코팅 과정을 자세히 설명한다

1. 20개의 코팅되지 않은 캡슐을 칭량하고, 평균 캡슐 중량을 계산한다.

2. 코팅되지 않은 캡슐을 로딩하고, 팬 코터를 가온시키고, 분무 속도를 보정한다.

3. 일단 과정 매개변수가 범위 내에 있으면 코팅을 시작한다.

4. 평균 캡슐 중량 획득이 5, 9, 14, 19, 25 및 31 mg일 때 15개의 캡슐을 꺼낸다. (이들 샘플에 대해 어떠한 경화도 수행하지 않음.)

5. 중량 획득이 61 mg일 때 과정 경화에서 35℃의 배기 온도로 30분 동안 실시한다.

코팅 매개변수의 요약은 표 V에 제시된다.

2.4. 지연 방출 제형 평가를 위한 캡슐 코팅(Eudragit L30D-55의 코팅 수준을 증가시킴)

2.4.1 코팅 용액의 제조

코팅 제형을 본원에 기재된 바와 같은 단계를 따라 제조한다.

2.4.2 캡슐 코팅

하기 단계는 코팅 과정을 자세히 설명한다

4. 평균 캡슐 중량 획득이 75 mg 및 89 mg일 때 15개의 캡슐을 꺼낸다. (이들 샘플에 대해 어떠한 경화도 수행하지 않음.)

5. 중량 획득이 116 mg인 후에 과정 경화에서 35℃의 배출 온도로 30분 동안 실시한다.

코팅 매개변수의 요약은 표 V에 제시된다.

2.5. 지연 방출 제형 평가를 위한 캡슐 코팅(Eudragit L30D-55와 Eudragit FS30D의 조합)

2.5.1. 코팅 용액의 제조

코팅 용액의 조성물은 표 VI에 나열되어 있다.

2. 현탁액을 2개 부분으로 분할한다.

3. 현탁액 중 하나의 부분을 혼합하면서 Eudragit L30D-55 내로 첨가한다.

4. 현탁액 중 다른 부분을 혼합하면서 Eudragit FS30D 내로 첨가한다.

5. 단계 3에서 제조된 현탁액을 단계 4에서 제조된 현탁액 내로 첨가한다.

6. 사용 전에 전체 혼합물을 30분 동안 교반하고 60 메쉬 스크린에 통과시킨다.

2.5.2. 캡슐 코팅

하기 단계는 코팅 과정을 자세히 설명한다.

4. 중량 획득이 약 58 mg인 후에 과정 경화에서 35℃의 배출 온도로 30분 동안 실시한다.

코팅 매개변수의 요약은 표 V에 제시된다.

3. 특징분석

3.1. 시험 방법

3.1.1. 붕해

USP <701>을 참조한다. pH=1.2에서 2시간 동안 붕해 시험하여 장용 코팅 온전성을 검사하고 pH 6.8에서 최종 붕해 시간을 검사한다.

3.2. 더 조기 방출 코팅 제형에 대한 결과

3.2.1. 캡슐 외양

3.2.2. pH=1.2 및 6.8에서의 붕해.

31 mg의 중량 획득을 갖는 캡슐은 산 시도(challenge) 동안 온전하게 유지되었고, pH = 6.8에서 7분 내지 9분 이내에 붕해되었다. 31 mg의 코팅 수준을 또한 pH 1.2에서 30분 인큐베이션하면서 산 시험하였다. pH 1.2에서는 붕해가 없었으나, 캡슐은 pH 6.8에서 7분 이내에 완전히 붕해되었다. 이를 수행하여 30분 내지 2시간 범위일 수 있는 위 배출 시간에서 인간 가변성의 영향을 평가하였다. 대조적으로, 31 mg 미만의 중량 획득을 갖는 캡슐은 산 시도 시 변형되거나 심지어 용해되었다. 붕해 결과는 표 VII에 요약되어 있다.

3.2.3. pH 1.2에서 2시간 동안 인큐베이션 후 코팅된 프레보텔라 균주 B 50329(NRRL 기탁 번호 B 50329) 캡슐의 분말 형태학

더 낮은 코팅 수준(중량 획득 = 19, 25 및 31 mg)을 갖는 캡슐은 pH 1.2에서 2시간 동안 인큐베이션한 후 유의한 수의 응집물을 나타내지 않았으며, 이는 임상 제형과 비슷하였다(중량 획득 = 61 mg). 이는 산 배지에서 2시간 동안 인큐베이션한 후 캡슐 내로 함입된 유체가 거의 없거나 전혀 없음을 보여준다.

3.3. 지연 방출 제형 평가에 대한 결과(Eudragit L30D-55의 코팅 수준을 증가시킴)

3.3.1. pH=1.2 및 6.8에서의 붕해

Eudragit L30D-55의 코팅 수준을 2배로 하는 것은 단지 pH=6.8에서 붕해 시간을 15분으로부터 23분으로 증가시켰다. 붕해 결과는 표 VIII에 요약되어 있다.

지연 방출 제형 평가에 대한 결과(Eudragit L30D-55와 Eudragit FS30D의 조합)

pH=1.2, 6.8 및 7.4에서의 붕해:

Eudragit L30D-55 및 Eudragit FS30D의 비율을 다양하게 하는 것은 소장에서 중기(mid) 및 후기 방출과 결장에서의 방출을 포함하여 광범위한 범위의 시험관내 방출 프로파일의 생성을 가능하게 한다. 붕해 결과는 표 IX에 요약되어 있다.

3.3.2. pH=1.2 및 6.8에서 Eudragit L30D:Eudragit FS30D(75%:25%, 소포제 없음)의 붕해

붕해 프로파일이 소포제가 첨가되지 않을 때와 비슷하게 유지되는지 알아보기 위해, Eudragit L30D:Eudragit FS30D(75%:25%)에서 코팅 제형을 만들었고, 이때 소포제 양을 물로 대체한다. 코팅 과정을 동일한 방식으로 수행한다(표 5). 캡슐은 pH=1.2에서 2시간 동안 온전하게 남아 있고 pH=6.8에서 32분 이내에 방출되었으며, 이는 동일한 중합체 비에서 소포제-포함 제형으로 코팅된 캡슐과 비슷하다(pH=6.8에서 30분, 표 9). 이는 소포제가 필요하다면 코팅 제형으로부터 제거될 수 있음을 확인시켜 준다.

4. 결론

연구로부터 3개의 주요 결론이 있다: (i) Eudragit L30D-55 코팅 수준을 31 mg/캡슐의 중량 획득으로 감소시키는 것은 캡슐 온전성을 유지시키는 한편 위 환경을 빠져나간 후 더 조기의 방출을 달성하였다. 19 mg 및 25 mg의 코팅 수준은 또한 pH 1.2에서 붕해되지 않았으나 변형되었으므로 조기 방출 제형으로서 사용될 잠재성을 갖고 있고; (ii) Eudragit L30D-55:Eudragit FS30D 비를 변형시키는 것은 다양한 지연형 시험관내 방출 프로파일을 가능하게 하고; (iii) 코팅되지 않은 캡슐 제형은 pH 1.2 배지와 pH 6.8 배지 둘 다에서 4분 내지 5분 내에 완전히 붕해되었다.

실시예 2: 별도의 시험관내 붕해 방출 프로파일을 생성하기 위한 정제 코팅 제형 개발

이 실시예는 위약 정제를 사용하는 별도의 시험관내 붕해 방출 프로파일을 위한 코팅 툴키트의 개발을 요약한다.

이 연구에서, 더 낮은 장 전달을 위해 광범위한 지연형 방출 제형을 갖는 코팅 제형을 개발하였다. Eudragit L30D-55와 더 높은 pH 방출 중합체(Eudragit FS30D)의 조합을 조사하였다. 이들 코팅 제형은 상이한 적응증에 대해 여러 가지 생성물에 유용할 수 있었다.

1. 제형 조성물

연구에 사용되는 정제 제형 조성물은 표 i에 제공된다.

2. 장비 목록

연구에 사용되는 장비는 표 ii에 요약되어 있다.

3. 제조 절차

제조 절차는 1- 배합; 2- 정제 압축; 및 3- 정제 코팅을 수반한다.

3.1. 분말 배합 절차 및 정제 압축

3.1.1. 분말 배합

배합 과정은 하기와 같이 요약되어 있다:

1. 미세결정질 셀룰로스(MCC), 만니톨 및 크로스포비돈을 함께 혼합하고, 20분 동안 배합한다

2. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 부가적인 5분 동안 배합한다

3.1.2. 정제 압축

정제 압축 과정은 하기와 같이 요약되어 있다:

1. 정제 프레스를 0.2362 x 0.6693 정제 툴링(tooling)으로 설정한다.

2. 대략 500 mg의 정제 중량을 달성할 때까지 기계 설정을 조정한다

3. 10 kN이 달성될 때까지 압축력을 조정한다. (정제 경도는 약 120 N임)

4. 정제 프레스 속도를 25 rpm으로 설정한다

5. 정제를 제조하고 수집한다

3.2. 지연 방출 제형 평가를 위한 정제 코팅(Eudragit L30D-55와 Eudragit FS30D의 조합)

3.2.1. 코팅 용액의 제조

코팅 용액의 조성물은 표 iii에 나열되어 있다. 하기 단계는 코팅 용액을 제조하기 위한 과정을 자세히 설명한다.

2. 현탁액을 2개 부분으로 분할한다.

3.2.2. 정제 코팅 과정

하기 단계는 코팅 가공 단계를 자세히 설명한다.

1. 20개의 코팅되지 않은 정제를 칭량하고, 평균 정제 중량을 계산한다.

2. 코팅되지 않은 정제를 로딩하고, 팬 코터를 가온시키고, 분무 속도를 보정한다.

4. 중량 획득이 65 내지 70 mg(약 12% W/W 내지 15% W/W)인 후에 과정 경화에서 35℃의 배출 온도로 30분 동안 실시한다.

코팅 매개변수의 요약은 표 iv에 제시된다.

4. 특징분석

4.1. 시험 방법

4.1.1. 붕해

4.2. 지연 방출 제형 평가에 대한 결과(Eudragit L30D-55와 Eudragit FS30D의 조합)

4.2.1. pH=1.2 및 6.8에서의 붕해.

Eudragit L30D-55 단독의 코팅을 갖는 제형, 뿐만 아니라 Eudragit L30D-55와 Eudragit FS30D의 조합의 코팅을 갖는 제형은 산 시도 동안 온전하게 유지되었고, pH = 6.8(그리고 적용 가능할 때 pH = 7.4)에서 상이한 시간에 붕해되었다. 붕해 결과는 표 v에 요약되어 있다.

5. 결론

이 연구는 Eudragit L30D-55:Eudragit FS30D의 코팅 제형 비를 변형시키는 것은 정제에 대한 다양한 시험관내 지연형 방출 프로파일을 생성하게 함을 보여주었다.

실시예 3: EV에 대한 공급원으로서 대표적인 균주

분비형 미생물 세포외 소포(smEV)를 표 J에 나열된 균주로부터 단리하였다. 각각의 균주에 대한 그람 양성, 세포벽 구조 및 분류학적 분류에 대한 정보를 또한 표 J에 제공한다.

표 J에 나열된 분류군(예를 들어 강, 목, 과, 속, 종 또는 균주)의 박테리아를 본원에 기재된 고체 투여 형태에 사용할 수 있다.

표 J에 나열된 분류군(예를 들어 강, 목, 과, 속, 종 또는 균주)의 박테리아의 mEV를 본원에 기재된 고체 투여 형태에 사용할 수 있다.

실시예 4: 지연형 과민반응(DTH)은 동물 모델이다

지연형 과민반응(DTH)은 Petersen et al. (문헌[In vivo pharmacological disease models for psoriasis and atopic dermatitis in drug discovery. Basic & Clinical Pharm & Toxicology. 2006. 99(2): 104-115]에 의해 검토된 바와 같이 아토피 피부염(또는 알레르기성 접촉 피부염)의 동물 모델이고; 문헌[Irving C. Allen (ed.) Mouse Models of Innate Immunity: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, 2013. vol. 1031, DOI 10.1007/978-1-62703-481-4_13]을 또한 참조함). DTH 모델의 몇몇의 변형이 사용되어 왔고, 당업계에 잘 알려져 있다(문헌[Irving C. Allen (ed.). Mouse Models of Innate Immunity: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology. Vol. 1031, DOI 10.1007/978-1-62703-481-4_13, Springer Science + Business Media, LLC 2013]).

DTH는 다양한 합텐 또는 항원, 예를 들어 아주번트로 유화된 항원을 사용하여 여러 가지 마우스 및 래트 균주에서 유도될 수 있다. DTH는 홍반, 부종 및 세포 침윤 - 특히 항원 제시 세포(APC), 호산구, 활성화된 CD4+ T 세포 및 사이토카인-발현 Th2 세포의 침윤을 초래하는 민감화뿐만 아니라 항원-특이적 T 세포-매개 반응을 특징으로 한다.

일반적으로, 마우스는 팽윤 및 항원-특이적 항체 역가에 의해 측정되는 2차(또는 기억) 면역 반응을 유도하기 위해 아주번트(예를 들어 완전 프로인트 아주번트(Complete Freund's Adjuvant))의 내용물로 투여되는 항원으로 프라이밍된다.

덱사메타손, 코르티코스테로이드는 마우스에서 DTH 반응을 개선하고 이 모델에서 염증을 억제시키기 위한 양성 대조군으로서 역할을 하는 기지의 항염증제이다(문헌[Taube and Carlsten, Action of dexamethasone in the suppression of delayed-type hypersensitivity in reconstituted SCID mice. Inflamm Res. 2000. 49(10): 548-52]). 양성 대조군의 경우, 제0일에 6.8 mg 덱사메타손을 400 μL 96% 에탄올에 희석시킴으로써 17 mg/mL의 덱사메타손의 스톡 용액을 제조한다. 각각의 투여일에, 스톡 용액 100x를 멸균 PBS에 희석시켜 복강내 투여를 위한 격막 바이알에서 0.17 mg/mL의 최종 농도를 수득함으로써 작업 용액을 제조한다. 덱사메타손-치료 마우스는 100 μL 덱사메타손을 i.p.로 받았다(5 mL/kg의 0.17 mg/mL 용액). 동결된 수크로스는 음성 대조군(비히클)으로서 역할을 한다.

고체 투여 형태를 DTH의 마우스 모델에서 단독으로 또는 조합하여 다른 항염증제 치료의 첨가와 함께 또는 없이 이의 효능에 대해 시험한다. 예를 들어, 6 내지 8주령의 C57Bl/6 마우스를 Taconic(Germantown, NY) 또는 다른 판매사로부터 수득한다. 마우스 그룹의 등(상부 및 하부)의 4개 부위에 유효 용량(예를 들어 부위당 50 μl 총 부피)의 항원(예를 들어 오브알부민(OVA) 또는 키홀 림펫 헤모시아닌(KLH: Keyhole Limpet Hemocyanin))을 4개의 피하(s.c.) 주사로 투여한다. DTH 반응을 위해, 동물에게 케타민/자일라진 마취(각각 대략 50 mg/kg 및 5 mg/kg) 하에 귀에 피내(i.d.) 주사한다. 일부 마우스는 대조군 동물로서 역할을 한다. 일부 그룹의 마우스에게 제8일에 귀 하나당 10 μl(좌측 귀에는 비히클 대조군(식염수 내 0.01% DMSO) 및 우측 귀에는 항원(21.2 μg(12 nmol)))을 시험감염시킨다. 귀 염증을 측정하기 위해, 수동적으로 제약된 동물의 귀 두께를 Mitutoyo 마이크로미터를 사용하여 측정한다. 귀 두께를 각각의 개별 동물에 대한 기준선 수준으로서 피내 시험감염 전에 측정한다. 후속적으로, 귀 두께를 피내 시험감염 후 대략 24시간 및 48시간째(즉, 제9일 및 제10일)에 2회 측정한다.

고체 투여 형태를 이용한 치료를 일부 시점인 프라이밍 시기 즈음에 또는 DTH 시험감염 시기 즈음에 개시한다. 예를 들어, 고체 투여 형태를 피하 주사와 동일한 시기(제0일)에 투여할 수 있거나, 피내 주사 전 또는 주사 시 투여할 수 있다. 고체 투여 형태를 다양화된 용량으로 그리고 정의된 간격으로 (예를 들어 경구) 투여한다. 예는 위의 실시예에 제공되어 있다. 일부 마우스에게는 고체 투여 형태를 매일(예를 들어 제0일에 출발하여) 제공할 수 있는 한편, 다른 마우스에게는 대안적인 간격으로(예를 들어 격일로, 또는 3일마다 1회) 고체 투여 형태를 제공할 수 있다.

일례로, 키홀 림펫 헤모시아닌(KLH) 및 완전 프로인트 아주번트(CFA)의 에멀션을 면역화일(제0일)에 신선하게 제조할 수 있다. 이를 위해, 8 mg의 KLH 분말을 칭량하고, 16 mL 식염수에 철저하게 재현탁시킨다. 주사기 및 루어 락 커넥터를 사용하여 KLH/식염수를 동일 부피의 CFA 용액과 혼합함으로써(예를 들어 10 mL KLH/식염수 + 10 mL CFA 용액) 에멀션을 제조한다. KLH와 CFA를 최대 안정성을 수득하기 위해 수 분 동안 격렬히 혼합하여 백색 에멀션을 형성한다. 점적 시험을 수행하여 균질한 에멀션이 수득되는지 검사한다.

제0일에, 대략 7주령의 C57Bl/6J 암컷 마우스를 CFA 중 KLH 항원으로 피하 면역화(4개 부위, 부위당 50 μL)에 의해 프라이밍한다. 고체 투여 형태를 본원에 기재된 바와 같이 투여한다.

제8일에, 마우스를 좌측 귀에서 식염수(10 μL의 부피) 중 10 μg KLH로 피내(i.d.) 시험감염시킨다. 항원 시험감염 후 24시간째에 귀의 귓바퀴 두께를 측정한다. 염증을 억제시키는 데 있어서 고체 투여 형태의 효과성을 귀 두께에 의해 결정한다.

향후 염증 연구를 위해, 일부 마우스 그룹을 다양한 시점에서 유효 용량의 항염증제(들)(예를 들어 항-CD154, TNF 패밀리 구성원의 차단, 또는 다른 치료), 및/또는 적절한 대조군(예를 들어 비히클 또는 대조군 항체)으로 치료할 수 있다.

다양한 시점에서, 혈청 샘플을 취할 수 있다. 다른 마우스 그룹을 희생시킬 수 있고, 림프절, 비장, 장간막 림프절(MLN: mesenteric lymph node), 소장, 결장 및 다른 조직을 당업계에 알려진 방법을 사용한 조직학 연구, 생체외 조직학, 사이토카인 및/또는 유세포측정법 분석을 위해 제거할 수 있다. 일부 마우스에서 O₂/CO₂ 마취 하에 안와 신경총으로부터 방혈하고, ELISA 검정법을 수행하였다.

해리 효소를 제조업체의 설명서에 따라 사용하여 조직을 해리시킬 수 있다. 당업계에 알려진 기법을 사용하여 유세포측정법에 의한 분석을 위해 세포를 염색한다. 염색 항체는 항-CD11c(수지상 세포), 항-CD80, 항-CD86, 항-CD40, 항-MHCII, 항-CD8a, 항-CD4 및 항-CD103을 포함할 수 있다. 분석될 수 있는 다른 마커는 pan-면역 세포 마커 CD45, T 세포 마커(CD3, CD4, CD8, CD25, Foxp3, T-bet, Gata3, Rory-감마-t, 그랜자임 B, CD69, PD-1, CTLA-4) 및 대식세포/골수 마커(CD11b, MHCII, CD206, CD40, CSF1R, PD-L1, Gr-1, F4/80)를 포함한다. 면역표현형분석에 더하여, TNFa, IL-17, IL-13, IL-12p70, IL12p40, IL-10, IL-6, IL-5, IL-4, IL-2, IL-1b, IFNy, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, MIG, IP10, MIP1b, RANTES 및 MCP-1을 포함하지만 이로 제한되지 않는 혈청 사이토카인이 분석될 수 있다. 사이토카인 분석을 림프절 또는 다른 조직으로부터 수득된 면역 세포 상에서 그리고/또는 생체외에서 수득된 정제된 CD45+ 침윤된 면역 세포 상에서 수행할 수 있다. 마지막으로, 면역조직화학을 다양한 조직 절편 상에서 수행하여 T 세포, 대식세포, 수지상 세포 및 검문 분자 단백질 발현을 측정한다.

귀를 희생된 동물로부터 제거하고, 냉각 EDTA-무함유 프로테아제 저해제 칵테일(Roche)에 넣는다. 비드 교란을 사용하여 귀를 균질화시키고, 상층액을 Luminex 키트(EMD Millipore)에 의해 제조업체의 설명서에 따라 다양한 사이토카인에 대해 분석한다. 이에 더하여, 경부 림프절(cervical lymph node)을 당업계에 알려진 방법을 사용하여 세포 스트레이너(strainer)를 통해 해리시키고, 세척하고, FoxP3(PE-FJK-16s) 및 CD25(FITC-PC61.5)에 대해 염색한다.

DTH 보호의 영향 및 수명(longevity)을 검사하기 위해, 일부 마우스는 희생시키기 보다는 이후에 시험감염 항원으로 재시험감염시키고, 마우스를 DTH에 대한 감수성 및 반응의 중증도에 대해 분석할 수 있다.

실시예 5: 경구 투여

대상체는 고체 투여 형태를 아침에 물과 함께 경구로 자가-투여하고, 투여 측면에서 산성 음료를 1시간 이내에 소비하는 것을 삼가하고 투여 전 2시간 및 투여 후 1시간 동안 음식을 먹는 것을 삼가한다.

실시예 6: 신티그래피 연구

연구 설계

SINTAX 의약, 예컨대 프레보텔라 균주 B 50329(NRRL 기탁 번호 B 50329)에 대한 핵심 목적은 센티넬 세포(예컨대 상피 세포 및 수지상 세포)를 소장 전반에 걸쳐 연계하는 것이다. 최대 표적 연계를 달성하기 위해, 장용 코팅된 투여 형태의 프레보텔라 균주 B 50329를 위를 통한 온전한 통과(약제의 산 불안정성을 최소화함), 뿐만 아니라 소장에서 가능한 한 근위부에서 약제의 방출 시작을 보장하기 위한 임상 목적으로 사용하였다.

건강한 남성 지원자에서 ^99m-테크네튬-DTPA로 방사성표지된 프레보텔라 균주 B 50329 경구 투여 형태의 위장 거동을 평가하기 위해 감마-신티그래피를 사용하는 1상, 단일-센터, 다중-파트, 오픈 라벨, 단일 용량, 교차 연구를 실시하였다. 연구의 각각의 파트는 최대 12명의 참가자(예를 들어 대상체)를 등록시키는 것이고, 다양한 투여 형태(캡슐 및 정제)의 위 및 장 통과의 시각화, 뿐만 아니라 섭취 후 12시간의 기간에 걸쳐 프레보텔라 균주 B 50329 약제의 방출 및 분산 특징 지점을 포함한다.

연구의 파트 1은 선행 임상 연구에서 식후 상태와 공복 상태 둘 다에서 사용된 바와 같이 단일 용량의 11 mg/cm² 장용-코팅된 캡슐 투여 형태(캡슐-EC1), 뿐만 아니라 27.5 mg/cm²(정제-EC1)의 유사한 장용 코팅 두께를 갖는 정제 투여 형태를 조사하였다. 연구의 파트 2는 식후 상태와 공복 상태 둘 다에서 단일 용량의, 프레보텔라 균주 B 50329를 함유하는 더 가벼운 장용 코팅된 캡슐을 조사하고 있다. 연구의 이 파트는 위에서 약제가 방출되는 것을 보호할 뿐만 아니라 현재까지 임상 시험에 사용되는 EC1 캡슐보다 소장에서 더 근접하게 일관된 약제 방출을 초래하는 코팅 두께를 식별하는 것을 목표로 한다.

캡슐에 대한 장용 코팅은 Eudragit L30D-55였다.

정제에 대한 장용 코팅은 Kollicoat MAE 100P였다. 정제는 또한 Opadry II 화이트 하위코트를 가졌다.

안전성 데이터

캡슐 또는 정제로서 전달되는 단일 용량의 프레보텔라 균주 B 50329는 내약성이 양호하게 되었다. 파트 1에서, 3개의 TEAE(치료-응급 이상 사례: Treatment-Emergent Adverse Event)가 있었고, 이들은 모두 단일 참가자에서 발생하였고 치료-관련인 것으로 여겨졌다. 이들은 2개 에피소드의 속쓰림/역류(경증 중증도) 및 1개의 캡슐 역류(중등도 중증도)를 포함하였다. 파트 2에서, EC1 또는 EC2 캡슐 투여 후, 어떠한 TEAE도 없었다.

파트 1로부터의 신티그래피 데이터

이 연구의 파트 1의 데이터는 11 mg/cm² 장용 코팅된(EC1) 캡슐이 위장 온전성을 보여주었고, 위 배출 후 식후 상태와 공복 상태 둘 다에서 대부분의 참가자에서 소장의 말단(회장) 쪽으로 약제를 방출하기 시작하였음을 실증하였다(표 11). 위 배출로부터 방출 개시의 시각화까지의 평균 시간은 대략 55분(식후) 내지 85분(공복)이었다(표 12). 소장 통과 시간은 또한 식후 상태에서 더 짧았고, 따라서 식사의 결과 소장 내에서 EC1 캡슐과 함께 방출 부위에서 유의한 차이인 것으로 나타나지 않았다.

전반적으로, 정제 제형은 캡슐보다 더 원위부 방출을 보여주었으며, 후기(late) 회장 또는 결장에서 발생하였고, 위 배출로부터 방출 개시의 시각화까지의 평균 시간은 대략 113분이었다.

파트 2로부터의 신티그래피 데이터

파트 2의 제1 기간에서, EC1 캡슐은 공복 상태로 투여되었고, 참조 치료 기간으로서 작용하였다. 위 배출로부터 방출 개시의 시각화까지의 시간, 뿐만 아니라 소장 통과 시간의 관찰은 파트 1에서 EC1에 대한 것과 유사하였다.

후속적으로, 더 가벼운 장용 코팅 캡슐(3 mg/cm² 장용 코팅 또는 EC2)을 공복 상태와 식후 상태 둘 다에서 투여하였다. 예비 데이터는 EC2 캡슐이 대부분의 참가자에서 공장에서 이의 내용물을 방출시키기 시작함을 나타낸다(표 13). 장용 코트의 두께로 위에서 어떠한 방출 증거도 없었으며, 이는 EC2 코팅이 위 보호를 유지하였음을 확립시켜 준다.

EC2 캡슐의 위 배출로부터 방출 개시의 시각화까지의 평균 시간은 대략 24분(식후) 내지 34분(공복)이었으며, 이는 EC1 캡슐보다 ≥ 50% 더 짧고(표 14), 방출 시간의 표준 편차 또한 EC1 캡슐보다 EC2 캡슐에서 더 작았으며, 이는 방출 개시가 전자와 더 일관되었음을 나타낸다.

소장 통과 시간은 치료군에 걸쳐 유사하였으며, 이는 EC2 캡슐의 위 배출로부터 방출 개시의 시각화까지의 단축된 시간이 소장에서 해부학적으로 더 근위부 방출과 연관이 있다는 사실을 뒷받침한다.

전반적 연구 결론

연구의 파트 1 및 2로부터의 신티그래피 데이터는 임상 연구에 활용된 바와 같은 EC1 코팅을 갖는 캡슐이 위장 온전성을 보여주고 원위부 회장에서 이의 내용물을 주로 방출하기 시작함을 확립하였다. EC2 코팅을 갖는 캡슐 또한 위장 온전성을 보여주지만, 소장에서 더 조기의 방출을 일관되게 나타내며, 대부분의 캡슐은 공장에서 방출한다.

SINTAX 치료제의 작용 기전의 측면에서, EC2 캡슐을 이용한 소장에서의 프레보텔라 균주 B 50329의 일관된 더 근위부 방출은 EC1 캡슐보다 더 큰 속도의 임상 효능과 연관이 있는 것으로 예상될 수 있었다.

실시예 7: 위 배출 후 방출 개시까지의 시간은 코트 두께에 의존한다

캡슐당 약 14, 31 또는 60 mg 중량 획득의 장용 코팅 두께를 갖는 크기 0 캡슐을 실시예 6에 기재된 바와 같이 신티그래피 연구에서 평가하였다. 캡슐에 대한 장용 코팅은 Eudragit L30D-55였다.

도 1에 도시된 바와 같이, 위 배출 후 방출 개시까지의 시간은 코트 두께에 따라 선형이었다.

실시예 8: 방출 개시 부위는 코트 두께와 상관관계가 있다

크기 0 캡슐당 약 14, 31 또는 60 mg 중량 획득의 장용 코팅(EC) 두께를 갖는 크기 0 캡슐을 실시예 6에 기재된 바와 같이 신티그래피 연구에서 평가하였다. 14, 31 및 60 mg 장용 코팅을 갖는 캡슐을 공복 상태의 대상체에게 투여하였고; 14 mg 장용 코팅을 갖는 캡슐을 또한 공복 상태의 대상체에게 투여하였다.

데이터(품질 관리 후)는 표 vi에 요약되어 있다.

위 배출로부터 방출 시작까지의 중위 시간은 하기와 같았다:

ㆍ 60 mg EC 공복: 75분

ㆍ 31 mg 공복: 45분

ㆍ 14 mg EC 공복: 30분

ㆍ 14 mg EC 식후: 20분

실시예 9: 효능은 마우스 DTH에서 더 가벼운 정제 코팅에 의해 증강된다

염증의 마우스 DTH 모델에서 생체내 연구를 수행하였다. 프레보텔라 균주 B 50329를 10 mg 또는 2.2 mg 경구 용량에서 분말 형태로 또는 미니정제당 2.2 mg에서 미니정제로 시험하였다. 미니정제는 더 가벼운(라이트) 또는 더 두꺼운(헤비) 코팅으로 코팅된다. 결과는 도 2에 도시되어 있다. 도면에 도시된 바와 같이, 미니정제의 가벼운 장용 코팅은 동일한 2.2 mg 용량의 분말 현탁액과 동등한 효능을 유지하였다. 두꺼운 장용 코팅은 효능을 상실하였다. 가벼운 코팅 대 두꺼운 코팅의 효능은 통계적으로 유의하였다.

표지된 더 가벼운 또는 더 두꺼운 장용 코팅된 미니정제를 투여한 마우스에서의 이미지화 연구는, 더 가벼운 장용 코팅된 미니정제 및 더 두꺼운 장용 코팅된 미니정제가 경구 투여 후 마우스 위장(GI)관의 상이한 영역에서 방출되었음을 보여주었다. 결과는 표 vii에 요약되어 있다.

실시예 10: 정제 제조

프레보텔라 균주 B 50329를 함유하는 장용 코팅된 정제를 위에서 기재된 바와 같이 식후 상태와 공복 상태 둘 다에서 신티그래피 연구에서 평가한다.

하기 장용 코팅을 갖는 17 mm 정제를 제조한다:

ㆍ 33.6 mg 중량 획득(약 8.5 mg/cm²와 동등함)의 Kollicoat MAE 100P

ㆍ 45.7 mg 중량 획득(약 11.5 mg/cm²와 동등함)의 Kollicoat MAE 100P

ㆍ 57.2 mg 중량 획득(약 14.5 mg/cm²와 동등함)의 Kollicoat MAE 100P

ㆍ 33.6 mg 중량 획득(약 8.5 mg/cm²와 동등함)의 Eudragit L 30 D-55

ㆍ 45.7 mg 중량 획득(약 11.5 mg/cm²와 동등함)의 Eudragit L 30 D-55

ㆍ 57.3 mg 중량 획득(약 14.5 mg/cm²와 동등함)의 Eudragit L 30 D-55

장용 코트를 적용하기 전에, Opadry II 화이트(85F18422) 하위코트를 정제에 약 8.5 mg/cm²(32.5 mg 중량 획득/정제)[범위: 30 내지 35 mg 중량 획득/정제]로 적용한다.

참조에 의한 통합

본원에 언급된 모든 간행물 특허출원은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 참조로서 구체적으로 그리고 개별적으로 포함되는 것으로 지시된다면 이의 전체내용은 본원에 인용되어 포함된다. 상충하는 경우, 본원의 임의의 정의를 포함하는 본 출원이 좌우할 것이다.

균등물

당업자는 본원에 기재된 발명의 특정 실시형태의 균등물을 인지하거나, 일상적인 실험만을 사용하여 인식할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 하기 청구범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims

약제를 포함하는 고체 투여 형태(solid dosage form)로서, 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV: microbial extracellular vesicle)를 포함하며, 고체 투여 형태는 장용 코팅을 포함하고; 장용 코팅은 고체 투여 형태당 약 1 mg/cm² 내지 약 6 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 5 mg 내지 약 31 mg)의 코팅 수준에 있는, 고체 투여 형태.
제1항에 있어서, 장용 코팅은 고체 투여 형태당 약 1 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 5 mg); 약 1.7 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 9 mg); 약 2.7 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 14 mg); 약 3.7 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 19 mg); 약 4.8 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 25 mg); 또는 약 6 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 31 mg)의 코팅 수준에 있는, 고체 투여 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서, 경구 투여 및/또는 치료적 용도를 위한 고체 투여 형태.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 약제를 포함하는 고체 투여 형태.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 비장용 하위코트(non-enteric subcoat)를 포함하는 고체 투여 형태.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐을 포함하는 고체 투여 형태.
제6항에 있어서, 캡슐은 크기 00, 크기 0, 크기 1, 크기 2, 크기 3, 크기 4 또는 크기 5 캡슐인, 고체 투여 형태.
제7항에 있어서, 캡슐은 크기 0 캡슐인, 고체 투여 형태.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐은 HPMC(하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스) 또는 젤라틴을 포함하는, 고체 투여 형태.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 폴리(비닐 아세테이트 프탈레이트)(PVAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 지방산, 왁스, 셸락(알류라이트산(aleurtic acid)의 에스테르), 플라스틱, 식물 섬유, 제인, 아쿠아-제인(Aqua-Zein)(알코올 무함유 수성 제인 제형), 아밀로스 전분, 전분 유도체, 덱스트린, 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트), 메틸 메트아크릴레이트-메타크릴산 공중합체 또는 소듐 알기네이트를 포함하는, 고체 투여 형태.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅은 음이온성 중합체성 물질을 포함하는, 고체 투여 형태.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어, 장용 코팅은 하나의 장용 코팅을 포함하는, 고체 투여 형태.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅은 내부(inner) 장용 코팅 및 외부(outer) 장용 코팅을 포함하고, 내부 장용 코팅 및 외부 장용 코팅은 동일한 양의 동일한 구성요소를 함유하지 않는, 고체 투여 형태.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함하는, 고체 투여 형태.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약제는 박테리아를 포함하는, 고체 투여 형태.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 약제는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하는, 고체 투여 형태.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 약제는 단리된 박테리아를 포함하는, 고체 투여 형태.
제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 약제 함량 중 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%는 박테리아인, 고체 투여 형태.
제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아는 하나의 박테리아 균주(strain)에서 유래되는, 고체 투여 형태.
제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아는 동결건조되는, 고체 투여 형태.
제20항에 있어서, 동결건조된 박테리아는 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합되어 있는, 고체 투여 형태.
제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아는 그람 양성 박테리아인, 고체 투여 형태.
제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아는 그람 음성 박테리아인, 고체 투여 형태.
제15항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아는 호기성 박테리아인, 고체 투여 형태.
제15항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아는 혐기성 박테리아인, 고체 투여 형태.
제15항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아는 표 1, 표 2, 표 3, 표 4 또는 표 J에 나열된 강(class), 목(order), 과(family), 속(genus), 종(species) 및/또는 균주에서 유래되는, 고체 투여 형태.
제26항에 있어서, 박테리아는 표 1, 표 2, 표 3, 표 4 또는 표 J에 나열된 박테리아 균주에서 유래되는, 고체 투여 형태.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약제는 단리된 mEV를 포함하는, 고체 투여 형태.
제28항에 있어서, 치료적 유효량의 단리된 mEV를 포함하는 고체 투여 형태.
제28항 또는 제29항에 있어서, 약제 함량 중 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%는 단리된 mEV인, 고체 투여 형태.
제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, mEV는 분비형 mEV(smEV)를 포함하는, 고체 투여 형태.
제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, mEV는 가공형 mEV(smEV)를 포함하는, 고체 투여 형태.
제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, mEV는 하나의 박테리아 균주에서 유래되는, 고체 투여 형태.
제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, mEV는 동결건조되는, 고체 투여 형태.
제33항에 있어서, 동결건조된 mEV는 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합되어 있는, 고체 투여 형태.
제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, mEV는 그람 양성 박테리아에서 유래되는, 고체 투여 형태.
제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, mEV는 그람 음성 박테리아에서 유래되는, 고체 투여 형태.
제28항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, mEV는 호기성 박테리아에서 유래되는, 고체 투여 형태.
제28항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, mEV는 혐기성 박테리아에서 유래되는, 고체 투여 형태.
제28항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, mEV는 표 1, 표 2, 표 3, 표 4 또는 표 J에 나열된 강, 목, 과, 속, 종 및/또는 균주의 박테리아에서 유래되는, 고체 투여 형태.
제40항에 있어서, mEV는 표 1, 표 2, 표 3, 표 4 또는 표 J에 나열된 박테리아 균주에서 유래되는, 고체 투여 형태.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아의 용량은 약 1 x 10⁷ 내지 약 2 x 10¹²개 세포이며, 용량은 캡슐 또는 정제당 또는 캡슐 내 미니정제의 총개수당인, 고체 투여 형태.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 약제의 용량은 약 2x10⁶ 내지 약 2x10¹⁶개 입자인, 고체 투여 형태.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 약제를 추가로 포함하는 고체 투여 형태.
제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제를 추가로 포함하는 고체 투여 형태.
대상체를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 고체 투여 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체를 치료하는 방법.
제46항에 있어서, 고체 투여 형태는 경구 투여되는, 대상체를 치료하는 방법.
제46항 또는 제47항에 있어서, 고체 투여 형태는 부가적인 약제와 조합하여 투여되는, 대상체를 치료하는 방법.
약제를 포함하는 장용 코팅된 캡슐을 제조하는 방법으로서, 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하며, 방법은
a) 약제를 캡슐 내에 로딩하는 단계; 및
b) 캡슐을 장용 코팅하고, 이로써 장용 코팅된 캡슐을 제조하는 단계; 및
선택적으로, 캡슐을 장용 코팅하기 전에 하위코트를 적용하는 단계를 포함하며;
장용 코팅은 캡슐당 약 1 mg/cm² 내지 약 6 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 5 mg 내지 약 31 mg)의 코팅 수준에 있는, 약제를 포함하는 장용 코팅된 캡슐을 제조하는 방법.
제49항에 있어서, 장용 코팅은 캡슐당 약 1 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 5 mg); 약 1.7 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 9 mg); 약 2.7 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 14 mg); 약 3.7 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 19 mg); 약 4.8 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 25 mg); 또는 약 6 mg/cm²(예를 들어 크기 0 캡슐당 약 31 mg)의 코팅 수준에 있는, 약제를 포함하는 장용 코팅된 캡슐을 제조하는 방법.
제49항 또는 제50항에 있어서, 캡슐 내로 로딩하기 전, 약제를 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하는 단계를 포함하는, 약제를 포함하는 장용 코팅된 캡슐을 제조하는 방법.
제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐을 로딩한 후 그리고 캡슐을 장용 코팅하기 전에 캡슐을 밴딩(banding)하는 단계를 포함하는, 약제를 포함하는 장용 코팅된 캡슐을 제조하는 방법.
약제를 포함하는 캡슐로서, 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하고, 캡슐은 장용 코팅을 포함하고; 장용 코팅은 약 1 mg/cm² 내지 약 6 mg/cm²의 코팅 수준에 있는, 약제를 포함하는 캡슐.
약제를 포함하는 캡슐로서, 약제는 박테리아 및/또는 미생물 세포외 소포(mEV)를 포함하고, 캡슐은 장용 코팅을 포함하고, 장용 코팅은 약 1 mg/cm²; 약 1.7 mg/cm²; 약 2.7 mg/cm²; 약 3.7 mg/cm²; 약 4.8 mg/cm²; 또는 약 6 mg/cm²의 코팅 수준에 있는, 약제를 포함하는 캡슐.
제54항에 있어서, 장용 코팅은 약 2.7 mg/cm²의 코팅 수준에 있는, 약제를 포함하는 캡슐.
제54항 또는 제55항에 있어서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체를 포함하는, 약제를 포함하는 캡슐.
제54항 또는 제55항에 있어서, 장용 코팅은 Kollicoat MAE 100P를 포함하는, 약제를 포함하는 캡슐.
제54항 또는 제55항에 있어서, 장용 코팅은 Eudragit L 30 D-55를 포함하는, 약제를 포함하는 캡슐.