MX2007007574A - Derivados de piridina-carboxamida para uso como agentes anticancerosos. - Google Patents

Derivados de piridina-carboxamida para uso como agentes anticancerosos.

Info

Publication number
MX2007007574A
MX2007007574A MX2007007574A MX2007007574A MX2007007574A MX 2007007574 A MX2007007574 A MX 2007007574A MX 2007007574 A MX2007007574 A MX 2007007574A MX 2007007574 A MX2007007574 A MX 2007007574A MX 2007007574 A MX2007007574 A MX 2007007574A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
amino
methyl
mmol
cyano
Prior art date
Application number
MX2007007574A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Aquila
Jayachandran Ezhuthachan
Timothy Pontz
Paul Dermot Lyne
Mei Su
John W Lee
David Scott
Les Dakin
Stephanos Ioannidis
Stephen Lee
Lynsie Almeida
Don Cook
Scott Cowen
Xiaolan Zheng
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of MX2007007574A publication Critical patent/MX2007007574A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

La invencion se refiere a compuestos quimicos, o sales de los mismos farmaceuticamente aceptables de la formula (I): que poseen actividad inhibidora de B-Raf y son por consiguiente utiles para su actividad anti-cancerosa y de esta forma en metodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invencion tambien se refiere a procesos para la elaboracion de los compuestos quimicos, a composiciones farmaceuticas que los contienen y a su uso en la elaboracion de medicamentos de uso en la produccion de un efecto anti-canceroso en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

Description

DERIVADOS DE PIRIDIN A-CARBOXAMIDA PARA USO COMO AGENTES ANTICANCEROSOS Campo de la Invención La ¡nvención se refiere a compuestos químicos, o sales del mismo farmacéuticamente aceptables, que poseen actividad inhibidora B-Raf y son por consiguiente útiles para su actividad anti-cancerosa y de esta forma en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se refiere a procesos para la fabricación de los compuestos químicos, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos de uso en la producción de un efecto anti-canceroso en un animal de sangre caliente tal como el hombre. La secuencia clásica Ras, MAP proteína cinasa/señal extracelular - cinasa regulada - cinasa (MEK), señal extracelular - cinasa regulada (ERK) juegan un papel central en la regulación de una variedad de funciones celulares dependientes del contexto celular, incluyendo proliferación celular, diferenciación, supervivencia, inmortalización y angiogénesis (revisado en Peyssonnaux y Eychene, Biology of the Cell, 2001, 93, 3-62). En esta secuencia, miembros de la familia Raf son reclutados al enlace de la membrana plasmática a trifosfato de guanosina (GTP) cargada de Ras resultando en la fosforilación y activación de proteínas Raf. Las Raf son activadas luego las MEK son fosforiladas y activadas, que a su vez las ERK son fosforiladas y activadas. Después de la activación, las ERK translocan del citoplasma al núcleo resultando en la fosforilación y regulación de la actividad de factores de transcripción tales como Elk-1 y Myc. La secuencia Ras/MEK/ERK ha sido reportada para contribuir con el fenotipo tumorigénico induciendo inmortalización, factor de crecimiento-crecimiento independiente, insensibilidad a las señales de crecimienfo-inhibidoras, capacidad para invadir y metástasis, angiogénesis estimulante e inhibición de apoptosis (revisado en Kolch et al., Exp. Rev. Mol. Med., 2002, 25 de Abril, http://www.expertreviews.org/02004386h.htm). De hecho, la fosforilación de ERK es mejorada en aproximadamente 30% de todos los tumores humanos (Hoshino et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822). Esto puede ser un resultado de la sobreexpresión y/o mutación de los miembros clave de la secuencia. Se han reportado tres isoformas Raf de proteína cinasa serina/treonina Raf-1/c-Raf, B-Raf y A-Raf (revisada en Mercer y Pritchard, Biochim, Biophys. Acta, 2003, 1653, 25-40), los genes para los cuales son un punto de vista que han surgido de la duplicación del gen. Todo de los tres genes de Raf son expresados en la mayoría de tejidos con expresión de alto nivel de B-Raf en tejido neuronal y A-Raf en tejido urogenital. Los miembros de la familia Raf altamente homólogos han traslapado pero de distintas actividades bioquímicas y funciones biológicas (Hagemann y Rapp, Expt. Cell Res. 1999, 253, 34-46). La expresión de todo de tres genes Raf es requerida para desarrollo murino normal sin embargo son requeridos tanto c-Raf como B-Raf hasta la gestación completa. Ratones B-Raf -/-mueren en E12.5 debido a hemorragia vascular causada por apoptosis aumentada de células endoteliales (Wojnowski et al., Nature Genet., 1997, 16, 293-297). B-Raf es reportadamente de la isoforma principal implicada en la proliferación celular y la diana primaria de Ras oncogénico. Se han identificado exclusivamente mutaciones activantes somáticas con sentido erróneo para B-Raf, que se presentan con una frecuencia de 66% en melanomas malignas cutáneas (Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954) y también presentes en una intervalo amplio de cánceres humanos, incluyendo pero no limitados a tumores de tiroides papilares (Cohén et al., J. Nati. Cáncer Inst., 2003, 95, 625-627), colangiocarcinomas (Tannapfel et al., Gut, 2003, 52, 706-712), cánceres de colon y ovarios (Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954). La mutación más frecuente en B-Raf (80%) es un ácido glutámico para sustitución de valina en la posición 600. Estas mutaciones aumentan la actividad basal de cinasa de B-Raf y son considerados para no acoplamiento de la señalización de Raf/MEK/ERK de accionamientos de proliferación ascendentes incluyendo activación del receptor del factor de crecimiento y Ras que resulta en la activación constitutiva de ERK. Las proteínas B-Raf mutadas son transformadas en células N1H3T3 (Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954) y melnocitos (Wellbrock et al., Cáncer Res., 2004, 64, 2338-2342) y también han sido mostradas por ser de transformación y viabilidad de células de melanoma (Hingorani et al., Cáncer Res., 2003, 63, 5198-5202). Como un accionador clave de la cascada de señalización Raf/MEK/ERK, B-Raf representa un punto probable de la intervención en tumores dependientes en esta secuencia. La solicitud de AstraZeneca WO 00/55120 describe ciertos derivados de amida que son inhibidores de la producción de citocinas tales como TNF, en particular TNFa, y varias interleucinas, en particular IL-1. Los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que ciertos derivados de amida, distintos, novedosos son inhibidores potentes de B-Raf y son por consiguiente esperados para ser útiles en el tratamiento de enfermedades neoplásícas. Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (1): (I) en donde: Anillo A es fenilo o un anillo heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros completamente insaturado; en donde el anillo fenilo o heterocíclíco puede ser opcionalmente fusionado a un heterociclilo o carbociclilo de cinco o seis miembros que forma un anillo bicíclico; y en donde si el anillo heterociclilo o heterocíciíco contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcíonalmente sustituido por un grupo seleccionado de R5; R1 es un sustituyente sobre carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxí, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de d-ß, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C?-6, alcanoilo de C?-6, alcanoiloxi de C1-6, N-(alquilo de C1-6)amino, N,N-(alquilo de C?_ 6)2amino, alcanoilamino de C1-6, N-(alquilo de C?-6)carbamoilo, N,N-(alquilo de C?.6)2carbamoilo, alquilo de C?-6S(O)a en donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilamino de C?-6, N-(alquilo de C?-6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de d. 6)2sulfamoilo, N-(alquilo de C1-6)-N-(alcox¡ de C1-6)sulfamoilo, N,N'-(alquilo de C?-6)2ureido, N', N'-(alquilo de C?-6)2ureido, N-(alquilo de C-|.6)-N',N'-(alquilo de C?-6)2ureido, alquilsulfonilamino de C1-6, carbociclil-R6- o heterociclil-R7-; en donde R1 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R8; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R9; n se selecciona de 0-4; en donde los valores de R1 peden ser iguales o diferentes; R2 se selecciona de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C?-6, alcanoilo de C1-6, alcanoiloxi de C1-6, N-(alquilo de C1-6)amino, N,N-(alquilo de C1-6)2amino, alcanoilamino de Ci. 6, N-(alquilo de C1-6)carbamo¡lo, N,N-(alquilo de C^ 6)2carbamoilo, alquilo de C?-6S(O)a en donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo de C-|.6, N-(alquilo de C?-6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de d.ß sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C?-6, carbociclil-R10- o heterociclil-R11-; en donde R2 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R12; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R 3; R3 se selecciona de halo, hidroxi, ciano, metilo, metoxi o hidroximetilo; R4 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, ureido, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C1-6, alcanoilo de C1-6, alcanoiloxí de C1-6, N-(alquilo de C?-6)amino, N,N-(alquilo de C?.6)2amino, alcanoilamino de C1-6, N-(alquilo de C-|.6)carbamoilo, N,N-(alquilo de C1-6)2carbamo¡lo, alquilo de d-6S(O)a en donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo de C?-6, N-(alquilo de C?-6)sulfamoílo, N,N-(alquilo de C?.6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de d-6, carbociclil-R14- o heterociclil-R15-; en donde R4 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R16; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R17; m se selecciona de 0-4; en donde los valores de R4 pueden ser ¡guales o diferentes; R8 y R12 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C?-6, alcanoilo de C1-6, alcanoiloxi de d-6, N-(alquilo de d.6)amino, N,N-(alquílo de C?-6)2amino, N-(alquilo de d-6)-N-(alcoxi de C1-6)amíno, alcanoilamíno de C1-6, N-(alquilo de C1-6)carbamoilo, N,N-(alquilo de d.6)2carbamoilo, alquilo de C1-6S(O)a en donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo de d-6, N-(alquilo de d-6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de d. 6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de d-6, carbociclil-R 18 heterociclíl-R19-; en donde R8 y R12 independientemente entre sí pueden ser opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más de R20; y en donde si el heterocíclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R21; R16 se selecciona de halo, nitro, ciano, hídroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C1-6, alcanoilo de d-6, alcanoiloxí de C1.6, N-(alquilo de C1-6)amino, N,N-(alquílo de C?-6)2amino, alcanoilamino de d-6, N-(alquilo de C1-6)carbamoilo, N,N-(alquilo de d. 6)2carbamoilo, alquilo de C1-6S(O)a en donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo de C1-6, N-(alquilo de C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de C1-6)2sulfamo¡lo, alquilsulfonílamino de d-6, carbociclil-R22- o heterociclíl-R23-; en donde R16 puede ser opcíonalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R24; y en donde si el heterociclílo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R25; ,10 ,11 ,14 ,15 ,18 ,19 ,22 y R 23 se seleccionan independientemente de un enlace directo, -O-, -N(R26)-, -C(O)-, -N(R27)C(O)-, -C(O)N(R28)-, -S(O)8-, -SO2N(R29)- o -N(R30)SO2-; en donde R26, R27, R28, R29 y R30 son seleccionados independientemente de hidrógeno o alquilo de d-6 y s es 0-2; R5, R9, R13, R17, R21 y R25 se seleccionan independientemente de alquilo de d.6l alcanoilo de C1-6, alquilsulfonilo de C?-6, alcoxicarbonílo de C?-6, carbamoilo, N- (alquilo de C1-6)carbamoilo, N,N-(alquilo de C1-6)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; R20 y R24 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxí, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N.N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, fenilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesílo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoílo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-metil-etilsulfamoilo; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable; con la condición de que el compuesto no es: N-[4-cloro-3-({[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-i I] a mi no}ca rbon i I )fen i l]-2-morfol i n-4-i I isonicotinamida; N-[4-cloro-3-({[6-(4-etilpiperazin-1-íl)piridin-3-¡l]amino}carbonil)fen¡l]-2-morfolin-4-ilison¡cotinamida; N-{4-cloro-3-[({6-[[3-(dímetilamino)propil](met¡l)amino]piridin-3-il}amino)carbonil]fenil}-2-morfolin-4-ilisonicotinamida; N-{4-cloro-3-[({6-[[2-(dimetilamino)et¡l](metil)am¡no]piridin-3-il}amino)carbonil]fenil}-2-morfolin-4-ilison¡cotinam¡da; o N-[4-cloro-3-({[6-(4-m etil-1, 4-díazepan-1-il)p¡ ri din-3-il]amino}carbonil)fenil]-2-morfolin-4-ilísonicotinamida. De acuerdo con una característica adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde: Anillo A es carbociclilo o heterociclílo; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R5; R1 es un sustituyente sobre carbono y se selecciona de halo, nitro, cíano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2.6, alcoxi de d.6, alcanoilo de C?-6, alcanoiloxi de C1-6, N-(alquilo de C1-6)amino, N,N-(alquilo de d. 6)2amíno, alcanoilamino de C1-6, N-(alquilo de C1-6)carbamoilo, N,N-(alquilo de C1-6)2carbamoilo, alquilo de d.6S(O)a en donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo de C1-6, N-(alquilo de Ci-6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de C1-6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C?-6, carbociclil-R6- o heterociclil-R7-; en donde R1 puede ser opcíonalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R8; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R9; n se selecciona de 0-4; en donde los valores de R1 peden ser iguales o diferentes; R2 se selecciona de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C1-6, alquenílo de C2-6, alquinilo de C2.6, alcoxi de d-6, alcanoilo de C?-6, alcanoiloxi de C1-6, N-(alquílo de C1-6)amino, N,N-(alquilo de d.6)2amino, alcanoilamino de d-ß, N-(alquilo de C?.6)carbamoílo, N,N-(alquilo de d. 6)2carbamoilo, alquilo de C1-6S(O)a en donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo de C1-6, N-(alquilo de C1.ß)sulfamoilo, N,N- (alquilo de d-6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamíno de C1-6, carbociclíl-R10- o heterociclil-R11-; en donde R2 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R12; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R13; R3 se selecciona de halo, hidroxi, ciano, metilo, metoxi o hidroximetilo; R4 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de d-6, alcanoilo de d-6, alcanoiloxi de d-6, N-(alquilo de C?-6)am¡no, N,N-(alquilo de C1-6)2am¡no, alcanoilamino de d. 6, N-(alquilo de C1-6)carbamo¡lo, N,N-(alquilo de d. 6)2carbamoilo, alquilo de C1-6S(O)a en donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo de C1-6, N-(alquilo de d-6)sulfamo¡lo, N,N-(alquilo de C1-6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de d-6, carbociclíl-R14- o heterociclil-R15-; en donde R4 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R16; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcíonalmente sustituido por un grupo seleccionado de R17; m se selecciona de 0-4; en donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes; R8 y R12 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C?.6, alcanoilo de d-6, alcanoiloxi de d.6, N-(alquilo de d.6)annino, N,N-(alquilo de d.6)2amino, alcanoilamíno de C1-6, N-(alquilo de C1-6)carbamoilo, N,N-(alquilo de C1-6)2carbamoilo, alquilo de C1-6S(O)a en donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonílo de C1-6, N-(alquilo de C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de C1-6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C1-6, carbociclíl-R18- o heterocíclil-R19-; en donde R8 y R12 independientemente entre sí pueden ser opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más de R20; y en donde si el heterocíclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R21; R16 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxí, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2.6, alcoxi de d.6l alcanoilo de C?-6, alcanoiloxi de d-6, N-(alquilo de C?-6)amino, N,N-(alquilo de C?.6)2amino, alcanoilamino de d. 6, N-(alquilo de C?.6)carbamoilo, N,N-(alquilo de d-6)2carbamoilo, alquilo de C?.6S(O)a en donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo de C1-6, N-(alquilo de C .6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de C1-6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C?-6, carbociclil-R22- o heterociclil-R23-; en donde R16 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R24; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R25; R6 Q7 nlO p11 n14 n15 n18 n19 ,22 y R 23 se seleccionan independientemente de un enlace directo, -O-, -N(R26)-, -C(O)-, -N(R27)C(O)-, -C(O)N(R28)-, -S(O)s-, SO2N(R29)- o -N(R30)SO2-; en donde R26, R27, R28, R29 y R30 son seleccionados independientemente de hidrógeno o alquilo de C1-6 y s es 0-2; R5, R9, R13, R17, R21 y R25 se seleccionan independientemente de alquilo de C1-6, alcanoilo de C1-6, alquílsulfonílo de C1-6, alcoxicarbonilo de C1-6, carbamoilo, N-(alquilo de d.6)carbamoilo, N,N-(alquilo de d-6)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; R20 y R24 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometílo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxí, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetílamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoMo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metíltio, etiltio , metilsulf i nilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsu If on ilo, metoxicarbonílo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-metil-etilsulfamoilo; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable; con la condición de que el compuesto no es: N-[4-cloro-3-({[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]amíno}carbonil)fen¡l]-2-morfolin-4-ilison¡cotinamida; N-[4-cloro-3-({[6-(4-etilpíperazin-1-¡l)piridin-3-il]amíno}carbonil)fen¡l]-2-morfolin-4-¡lison¡cotinamida; N-{4-cloro-3-[({6-[[3-(dimetilamino)propíl](metil)amino]piridin-3-il}amino)carbonil]fenil}-2-morfolin-4-ilison¡cotinamida; N-{4-cloro-3-[({6-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]piridin-3-il}amino)carbonil]fenil}-2-morfolin-4-¡lison¡cotinamida; o N-[4-cloro-3-({[6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridín-3-il]amino}carbonil)fenil]-2-morfol¡n-4-il¡sonicotínamida. En esta especificación el término "alquilo" incluye ambos grupos alquilo de cadena lineal y ramificada. Las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicos para la versión de cadena lineal únicamente y las referencias a grupos alquilo individuales ramificados tales como "isopropilo" son específicos para la versión de cadena ramificada únicamente. Por ejemplo "alquilo de C?-6" incluye alquilo de d-4, alquilo de C?-3, propilo, ¡sopropilo y t-butilo. Una convención similar aplica a otros radicales, por ejemplo "fenil-alquilo de d-6" incluye fenil-alquilo de C1- , bencilo, 1 -feniletilo y 2-feniletilo. El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. Donde sustituyentes opcionales son elegidos de "uno o más" grupos es para ser entendido que esta definición incluye todos los sustituyentes que se eligen de uno de los grupos especificados o los sustituyentes que se eligen de dos o más de los grupos especificados. Anillo A puede ser un "anillo heterocíclico monocíclíco de 5 ó 6 miembros totalmente insaturado". Un "anillo heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros totalmente insaturado" es un anillo totalmente insaturado, monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a menos que se especifique de otra manera, ser carbono o nitrógeno enlazado, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre en el anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos. Ejemplos de un "anillo heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros totalmente insaturado" son piridilo, pirazolilo, tienilo, isoxazolilo, furanilo, 1 ,3-tiazolilo, pirimidinilo y pirrolilo. Anillo A también puede ser fenílo o un anillo heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros totalmente ¡nsaturado; "en donde el anillo fenilo o heterocíclico puede ser opcionalmente fusionado a un carbociclilo o heterociclilo de cinco o seis miembros que forman un anillo bicíclico". Aquí, el anillo bicíclico es un anillo bicíclico que contiene 8, 9 ó 10 átomos de los cuales al menos uno se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a menos que se especifique de otra manera, ser carbono o nitrógeno enlazado, en donde un grupo -CH2- puede opcionalmente ser reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre en el anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos. Ejemplos de tal anillo bicíclico incluye 2, 3 -di hid robenzof uran i lo, imida zo[1,2-a]píridinilo, benzimidazolilo y 2-oxoindolinilo. Un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o ¡nsaturado, que contiene 4-12 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a menos que se especifique de otra manera, ser carbono o nitrógeno enlazado, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre en el anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos. Ejemplos y valores adecuados del término "heterociclilo" son morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, pirazolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, 1 ,3-benzodioxolílo, tiadíazolilo, piperazinilo, tiazolídinílo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazínilo, píridazinílo, isoxazolilo, N-metilpirrolílo, 4-piridona, 1 -isoquinolona, 2-pírrolidona, 4-tiazolidona, píridina-N-óxido y quinolina-N-óxido. Un ejemplo particular del término "heterociclílo" es pirazolilo. En un aspecto de la invención un "heterociclilo" es un anillo monocíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, puede, a menos que se especifique de otra manera, ser carbono o nitrógeno enlazado, un grupo - CH2- puede opcionalmente ser reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre en el anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos. Un "carbocíclilo" es un anillo de carbono mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 3-12 átomos; en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-. Particularmente, "carbociclilo" es anillo monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos. Valores adecuados para "carbociclílo" incluyen ciclopropilo, ciclobutílo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenílo, ciciohexilo, ciciohexenilo, fenilo, naftilo, tetralinilo, indanílo o 1-oxoindanilo. Un ejemplo particular de "carbociclilo" es fenilo. Un ejemplo de "alcanoíloxi de C1-6" es acetoxi. Ejemplos de "alcoxicarbonílo de C1-6" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonílo, n- y t-butoxicarbonilo. Ejemplos de "alcoxi de d. 6" incluyen metoxi, etoxi y propoxi. Ejemplos de "alcanoilamino de Ci-ß" incluyen formamido, acetamido y propionilamino. Ejemplos de "alquilo de C1-6S(O)a en donde a es 0 a 2" incluyen metiltío, etiltio, metiisulfinilo, etilsulf in ilo, mesilo y etiisulfonilo. Ejemplos de "alcanoilo de d.6" ¡ncluyen propionílo y acetilo. Ejemplos de "N-(alquilo de d-ßjamino" ¡ncluyen metilamino y etilamino. Ejemplos de "N,N-(alquilo de d-6)amino" ¡ncluyen di-N-metilamino, di-(N-etil)amino y N-etil-N-metilamino. Ejemplos de "alquenilo de C2-6" son vinilo, alilo y 1-propenilo. Ejemplos de "alquinílo de C2-6" son etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. Ejemplos de "N-(alquilo de C1-6)sulfamoilo" son N-(metil)sulfamoilo y N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de "N-(alquilo de C1-6)2sulfamoilo" son N,N-(dimetil)sulfamoilo y N-(metil)-N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de "N-(alquilo de C?-6)carbamoilo" son N-(alquilo de C1-4)carbamoilo, metílaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Ejemplos de "N,N-(alquilo de Ci. 6)2carbamoilo" son N,N-(alquilo de C1- )2carbamoilo, dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo. Ejemplos de "alquilsulfonilo de C1-6) son mesilo, etiisulfonilo e isopropilsulfonilo. Ejemplos de "alquílsulfonilamino de C?-6" son mesilamino, etilsulfonilamino e isopropilsulfonílamino. Ejemplos de "alcoxicarbonilamino de C?-6" son metoxicarbonílamino y t-butoxicarbonílamino. Ejemplos de "N-(alquilo de C1-6)-N-(alcoxi de C?-6)sulfamoilo" son N-(metil)-N-(metoxi)sulfamoilo y N-(etil)-N-(propoxi)sulfamoilo. Ejemplos de "N,N'-(alquílo de d. 6)2ureido" son N,N'-dimetilureido y N-metil-N'-propilureído. Ejemplos de "N',N'-(alquilo de C?-6)2ureido" son N',N'-dietílureido y N'-metil-N'-propilureido. Ejemplos de "N-(alquilo de Ci.ßJ-N'.N'-falquilo de C1-6)2ureido" son N-ímeti -N'-etil-N'-isopropilureido y N-etíl-N',N'-dietílureido. Ejemplos de "N-(alquilo de C1-6)-N-(alcoxi de C1-6)amino" son N-(metil)-N-(propoxi)amíno y N-metil-N-metoxíamino. Una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la ¡nvención que es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención que es suficientemente acida es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que produce un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidrox¡etil)amina. Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z), y es para ser entendidos que la invención abarca todos de tales diastereoisómeros ópticos e isómeros geométricos que poseen actividad inhibidora B-Raf. La invención además se relaciona con cualesquiera y todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I) que poseen actividad inhibidora B-Raf. Es también para ser entendido que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Es para ser entendido que la invención abarca todo de tales formas solvatadas que poseen actividad inhibidora B-Raf. Valores particulares de grupos variables son como sigue. Tales valores pueden utilizarse cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas anteriormente o de aquí en adelante. Anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros totalmente ¡nsaturado; en donde si el anillo heterocíclico contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R5. Anillo A es fenilo fusionado a un carbociclilo o heterociclilo de cinco o seis miembros que forma un anillo bicíclico; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R5. Anillo A es un anillo heterocíclíco fusionado a un carbociclilo o heterociclilo de cinco o seis miembros que forma un anillo bicíclico; en donde si el anillo heterociclilo o heterocíclico contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R5. Anillo A es carbociclilo. Anillo A es fenilo. Anillo A es heterocíclilo; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R5. Anillo A es piridilo.
Anillo A es pirazolilo; en donde el pirazolilo puede ser opcionalmente sustituido en nitrógeno por un grupo seleccionado de R5. Anillo A es tienilo. Anillo A es imidazo[1 , 2-a] pi ríd i n i lo . Anillo A es indolilo. Anillo A es 2,3-dihídrobenzofuranilo. Anillo A es isoxazolílo. Anillo A es benzimidazol i lo. Anillo A es 2-oxoindolinílo. Anillo A es furanílo. Anillo A es 1 ,3-tiazolilo. Anillo A es pirimidinilo. Anillo A es pirrolilo. Anillo A es fenilo, piridilo, pirazolilo, tienilo, indolilo, 2,3-díhidrobenzofuranilo, imídazo[1 ,2-a]piridinilo, ¡soxazolilo, benzímidazolílo, 2-oxoindolínilo, furanilo, 1 ,3-tiazolilo, pirimidinilo y pirrolilo; en donde el pirazolilo, indolilo, pirrolilo pueden ser opcionalmente sustituidos en el nitrógeno por un grupo seleccionado de R5; en donde R5 se selecciona de alquilo de C1-6. Anillo A es fenilo, piridilo, pirazolilo, tienilo, indolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo e imidazo[1 , 2-a] piridinilo; en donde el pirazolilo puede ser opcionalmente sustituido en nitrógeno por un grupo seleccionado de R5; en donde R5 es alquilo de C1-6. Anillo A es fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 1-metilpirazol-5-ilo, 1 -t-butilpirazol-5-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, indol-2-ilo, 1 -metilindol-2-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-7-ilo, imidazo[1 ,2-a]piridin-2-ilo, isoxazol-3-ilo, pirrol-2-i lo , benzimídazol-6-ilo, 1-metil-2-oxoíndolin-5-ilo, furan-2-ilo, furan-2-ilo, 1 ,3-tiazol-5-ilo, pirimidin-4-ilo y 1 -metilpirrol-2-ilo. Anillo A es fenilo, pírid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 1-metilpirazol-5-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-7-ilo o imidazo[1 , 2-a] pi ridi n i lo . Anillo A no es piridilo. Anillo A no es pi rid-4-ilo . R1 es un sustituyente sobre carbono y se selecciona de halo, ciano, hidroxí, sulfamoílo, alquilo de C1-6, alquinilo de C2. 6, alcoxi de C1-6, N,N-(alquilo de d-6)2amino, alquilo de d. 6S(O)a en donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilamino de C -6, N-(alquílo de C?-6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de C?-6)2sulfamoilo, N-(alquilo de C1-6)-N-(alcoxi de d.6)sulfamoilo, N',N'-(alquilo de C1-6)2ure¡do, alquilsulfonilamino de C1-6, carbociclil-R6- o heterociclil-R7-; en donde R1 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R8; R8 se selecciona de halo, ciano, hidroxí, alquilo de d-6, alcoxi de C1-6, N,N-(alquilo de C1-6)2amino, N,N-(alquilo de d. 6)2carbamoilo, alquilo de C?-6S(O)a en donde a es de 0 a 2, N,N- (alquilo de C1-6)2sulfamoilo, N-(alquilo de C -6)-N-(alcoxi de d-6)amino, carbociclil-R18- o heterociclil-R19-; en donde R8 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R20; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R21; R6, R7, R18 y R19 se seleccionan independientemente de un enlace directo, -O-, -S(O)s- o -N(R30)SO2-; en donde R30 se selecciona de hidrógeno y s es 2; R21 se selecciona de alquilo de C1-6; R20 se selecciona de ciano o hidroxi. R1 es un sustituyente sobre carbono y se selecciona de halo, ciano, alquilo de C1-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C1-6, N,N-(alquilo de Ci. examino, alquilo de d-6S(O)a en donde a es de 0 a 2, N,N-(alquilo de C?-6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamíno de C?-6, carbociclil-R6- o heterociclil-R7-; en donde R1 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R8; R8 se selecciona de halo, ciano, hidroxi, N,N-(alquilo de C1-6)2amino o heterociclil-R19-; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R21; R6, R7 y R19 se seleccionan independientemente de un enlace directo, -S(O)s- o -N(R30)SO2-; en donde R30 es hidrógeno y s es 0-2; R21 es alquilo de C1-6.
R1 es un sustituyente sobre carbono y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, hidroxi, sulfamoilo, metilo, etilo, ¡sopropilo, sec-butílo, t-butilo, 2-metilbut-2-ilo, 3-metilbut-2-ilo, 1 ,1-dimetilprop-2-in-1-ilo, 1 ,1 -dimetilbut-2-in-1 -ilo, 3,3-dimetilbut-1 -in-1 -ilo, 3-metilbut-1 -in-1 -ilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamíno, metiltio, metilo, t-butoxicarbonilamíno, N-metilsulfamoílo, N-metil-N-propílsulfamoilo, N,N-dímetilsulfamoilo, N-(metil)-N-(metoxi)sulfamoilo, N',N'-dimetilureido, mesilamino, ciclopropíl-R6-, fenil-R6-, morfolino-R7-, ¡midazolil-R7-, 1 ,3-tiazolil-R7-, piridil-R7-; piperidiníl-R7- o azetidinil-R7-; en donde R1 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R8; R8 se selecciona de fluoro, ciano, hidroxí, metilo, metoxi, N,N-dimetilamino, N,N-dimetilcarbamo¡lo, metiltio, mesilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N-(metil)-N-(metoxi)sulfamoilo, ciclopropil- R 18 piperaziníl-R 19 pirrolil-R 19 o tetrahidrofuril-R 19 en donde R8 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R20; y en donde el piperazinilo puede ser opcionalmente sustituido sobre nitrógeno por un grupo seleccionado de R21; R6, R7, R18 y R19 se seleccionan independientemente de un enlace directo, -O-, -S(O)s- o -N(R30)SO2-; en donde R30 se selecciona de hidrógeno y s es 2; R21 se selecciona de metilo o etilo; R se selecciona de ciano o hidroxi. R1 es un sustituyente sobre carbono y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, metilo, isopropilo, t-butilo, 3-metilbut-1 -in-1 -ilo, 3,3-dimetilbut-1 -in-1 -ilo, metoxi, propoxi, isopropoxi, ¡sobutoxi, dimetilamino, metiltio, mesilo, N,N-dimetílsulfamoilo, mesilamíno, ciclopropil-R6- o azetidin-1 -il-R7-; en donde R1 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R8; R8 se selecciona de fluoro, ciano, hidroxi, dimetilamino o piperazin-1 -il-R19-; en donde el piperazinilo puede ser opcionalmente sustituido sobre nitrógeno por un grupo seleccionado de R21; R6, R7 y R19 se seleccionan independientemente de un enlace directo, -S(O)a- o -N(Rj?)SO2-; en donde R ,3J0U es hidrógeno y s es 2; R21 es metilo o etilo. R1 es un sustituyente sobre carbono y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, hidroxi, sulfamoilo, metilo, trifluorometílo, 1 -ciano-1 -metiletilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, N,N-dimetílamino, difluorometiltío, N,N-dimetilsulfamoilo, t-butilo, mesilo, ciclopropilaminosulfonílo, azetidin- 1 -ilsul fonilo, tetrahídrofuran-2-ilmetilamino-sul fonilo, N-metil-N-(2,3-dihidroxiprop¡l)sulfamoilo, mesilamino, morfolinosulfonilo, 1-metilpiperazin-4-ilmetilo, 1-etilpiperazin-4-¡Imetilo, 3,3-dimetilbut-1 -in-1 -ilo, morfolino, N,N- dimetilaminometílo, 3-metil-3-hidroxibut-1-ín-1-ilo, metiltíometilo, mesilmetilo, N-(metil)-N-(metoxi)sulfamoilo, 2-hidroximetilpiperidin-1 -ilsul fonilo, 3-hidroximetilpiperidin-l-ilsul fonilo, 4-hidroximetilpíperidín-l -ilsul fonilo, 1,1 -di fluoro etilo, piperidin-1 -ilo, N,N-dietilamino, N'.N'-dimetilureido, ciclopropilo, t-butoxicarbonilamino, pirid-2-ilo, fenoxi, 2-metoxi-1 , 1 -dimetiletilo, mesilmetilo, 1 ,3-tiazol-2-ilo, 2-metil-1 ,3-tíazol-5-ilo, 1 -metilcíclopropilo, 1 , 1 -dimetilprop-2-in-1-ilo, 1-(N,N-dimetilsulfamoil)-1 -metiletilo, 1 , 1 -dimetilbut-2-in-1 -ilo, N-(metil)-N-(metoxi)am¡nomet¡lo, 1 -(N,N-dimetilcarbamoil)-1 -metiletilo, 4-metilimidazol-1 -ilo, 1 -(ciclopropil)-l -metiletilo, 2-metil-3,4-dihidroxibut-2-ilo, 2-metilbut-2-ilo, 1-hidrox¡-1-ciclopropiletilo, 1 -cianoetilo, 2-ciano-3-metilbut-2-ilo, 2-cianobut-2-ilo, 1 -hidroxi-2-cianoprop-2-ílo y 2-cianopirrol-1 -ilmetilo. R1 es un sustituyente sobre carbono y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, metilo, t-butilo, trifluorometilo, dimetilaminometilo, 1 -metil-1 -cianoetilo, 4-metilpiperazin-1-ílmetilo, 4-etilpiperazin-1 -ilmetilo, 3-hidrox¡-3-metilbut-1 -in-1 -ilo, 3,3-dimetílbut-1 -in-1 -ilo, metoxi, propoxi, isopropoxí, isobutoxi, dimetilamino, difluorometiltio, N,N-dimetilsulfamoilo, mesílo, ciclopropílaminosulfonilo, azetidin-1-ilsulfonilo o mesilamino. R1 es un sustituyente sobre carbono y se selecciona de 1-metil-1 -cianoetilo.
R1 es un sustítuyente sobre carbono y se selecciona de trifluorometilo. n se selecciona de 0-2; en donde los valores de R1 pueden ser ¡guales o diferentes. n es 0. n es 1. n es 2; en donde los valores de R1 pueden ser ¡guales o diferentes. R2 es hidrógeno. R3 se selecciona de halo, metilo o metoxi. R3 se selecciona de halo o metilo. R3 se selecciona de fluoro, cloro, metilo o metoxi. R3 se selecciona de fluoro, cloro o metilo. R3 es fluoro. R3 es cloro. R3 es metilo. R3 es metoxí. R3 no es cloro. R4 se selecciona de halo, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, ureido, alquilo de C?.6, alquinilo de C2-6, alcoxi de d-6, alcanoilo de C?-6, N-(alquilo de C1-6)amino, N,N-(alquilo de C?-6)2amino, alcanoilamino de C1-6, N-(alquilo de Ci- 6)carbamoilo, alcoxícarbonilo de C?.6, N,N-(alquílo de Ci. 6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamíno de C1-6, carbociclil-R 14 heterociclil-R 15 en donde puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R16; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R17; R16 se selecciona de halo, hidroxi, amino, alcoxí de C1-6, N-(alquílo de d.6)am¡no, N,N-(alquilo de C?-6)2amino, carbociclil-R22- o heterociclil-R23-; en donde R16 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R24; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R25; R14, R15, R22 y R23 se seleccionan independientemente de un enlace directo, -N(R26)- o -C(O)N(R28)-; en donde R26 y R28 son hidrógeno; R17 y R25 se seleccionan independientemente de alquilo de C1-6 y alcoxicarbonilo de d.6; R24 es metilo o fenilo. R4 se selecciona de halo, cíano, amino, alquilo de C1-6, alcoxi de d-6, N-(alquilo de C?.6)amino, alcanoilamino de d-6, N-(alquilo de d.6)carbamoilo o heterociclil-R15-; en donde R15 es un enlace directo. R4 se selecciona de fluoro, cloro, bromo, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, ureido, metilo, etilo, propilo, prop- 1 -inilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, acetilo, metilamino, etilamíno, propilamino, isopropilamino, butílamino, dímetilamino, N-metil-N-etilamino, N-metíl-N-propilamíno, formilamino, acetilamino, propanoilamino, 2,2-dimetilpropanoilamino, N-metilcarbamoilo, metoxicarbonilo, N,N-dimetilsulfamoilo, mesilamino, ciclopropil-R14-, ciclobutil-R 4-, piperazinil-R15-, pirrolil-R15-, pirrol id i n i 1-R15- , pirazolil-R15- o morfolino-R15-; en donde R4 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R16; y en donde el piperazinilo o pirrolidinilo puede ser opcionalmente sustituido sobre nitrógeno por un grupo seleccionado de R17; R16 se selecciona de fluoro, hidroxi, amino, metoxi, metilamino, N,N-dimetilamino, ciclopropíl-R22-, 1 ,3-dioxolanil-R23-, imidazolil-R23-, morfolino-R23-, piperazinil-R23-, pi perid i n i I-R23- o pirrolidi n i l-R23-; en donde R16 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R24; y en donde el piperazínilo o pi rrolidin ilo puede ser opcionalmente sustituido sobre nitrógeno por un grupo seleccionado de R25; R14, R15, R22 y R23 se seleccionan independientemente de un enlace directo, -N(R26)- o -C(O)N(R28)-; en donde R26 y R28 son hidrógeno; R17 y R25 se seleccionan independientemente de metilo y t-butoxicarbonilo; R24 es metilo o fenilo. R4 se selecciona de fluoro, cloro, bromo, ciano, amino, metilo, metoxi, metilamíno, acetilamino, N-metilcarbamoilo o morfolino. R4 se selecciona de fluoro, cloro, bromo, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, ureido, metilo, etilo, metoxí, metilamino, isopropilamino, morfolino, 2-(dimetilamino)etilamino, 2-(hidroxi)etilamino, 2-(amino)etilamino, 3-pi rrol i d i n - 1 -il)propilamino, N-metilcarbamoilo, acetilamino, 2-hidroxíacetilamíno, trifluorometilo, mesilamino, 2,2-dímetilpropanoilamino, 3-metoxipropanoilamino, ciclobutilcarbonilamino, ciclopropilamino, 2,3-dihidroxipropilamino, 1 ,3-dihidroxiprop-2-ilamino, 1-metilpiperazin-4-ilo, 1 -metilpiperazin-4-ilmetilo, acetilo, N-metil-N-(3-dimetilaminopropil)am¡no, N-metil-N-(2-metoxietil)amíno, dimetilamino, hidroxi-metilo, 1 ,2-dihidroxietilo, pirazol-5-ilamino, 3-amínoprop-1 -in-1 -ilo, 3-hidroxiprop-1 -in-1 -ilo, 3-metilaminoprop-1 -in-1 -ilo, 3-dimetílaminoprop-1-in-1 -ilo, 4-aminobutilamino, pirrolidin-2-ilamino, 3-metilaminopropílo, 3-dimetilaminopropilo, 3-hidroxipropilo, 3-dimetílamino-propilamíno, aminometílo, piperazin-1 -ilo, 1 -metilpiperazin-4-ilo, 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilamino, pirro lidin-3-ilm etilamino, piperídin-4-ilmetilamino, imídazol-2-ilmetílamino, metoximetilo, N,N-dimet¡lsulfamoilo, formilamino, morfolinometilo, aminometílo, 2-(dímetilamino)etilamino, pi rrol- 1 -ilo, pirrol-2-ílo, pi rrol idi n-2-ilo , imidazol-4-ilo, ciclobutilamino, N-metíl-N-(2-dimetilaminoetil)amino, 2-dimetilaminoetoxi, dímetilamíno-metilo, ciclopropilaminometilo, piperidin-1 -ilmetilo, metilaminometilo, pirrolidín-2-ilmetoxí, 3-dimetilaminopropoxi, metoxícarbonilo, 1 -(t-butoxicarbonil)pírrolidin-2-ílmetilamino, 1- (t-butoxicarbonil)pirrolidin-2-¡lmetoxi, 2-fenoxiacetilamíno y 1-(t-butoxicarbonil)pirrolidin-2-¡lo. m se selecciona de 0-2; en donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes. m es 0. m es 1. m es 2; en donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes. Por lo tanto en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se representa anteriormente) en donde: Anillo A es fenilo, piridilo, pirazolilo, tienilo, indolilo, 2,3-díhidrobenzofuranílo, ¡midazo[1 ,2-a]piridinilo, isoxazolilo, benzimidazolilo, 2-oxoindolinilo, furanilo, 1 ,3-tiazolilo, pirimidinilo y pirrolílo; en donde el pirazolilo, indolilo, pi rrol i lo pueden ser opcionalmente sustituidos sobre nitrógeno por un grupo seleccionado de R5; R1 es un sustituyente sobre carbono y se selecciona de halo, ciano, hidroxi, sulfamoilo, alquilo de C1-6, alquinilo de C2- 6, alcoxi de C1-6, N,N-(alquilo de d.6)2amino, alquilo de Ci-6S(O)a en donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilamino de C1-6, N-(alquilo de d-6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de C?.6)2sulfamoilo, N-(alquilo de C1-6)-N-(alcoxi de d.6)sulfamo¡lo, N',N'-(alquílo de C?-6)2ureido, alquílsulfonilamino de C1-6, carbociclil-R6- o heterociclil-R7-; en donde R1 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R8; n se selecciona de 0-2; en donde los valores de R1 pueden ser ¡guales o diferentes; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona de halo, metilo o metoxi; R4 se selecciona de halo, cíano, hidroxi, amino, carbamoilo, ureido, alquilo de d-6, alquinilo de C2.6, alcoxi de C1-6, alcanoilo de C1-6, N-(alquilo de C1-6)amino, N,N-(alquilo de d.ß amino, alcanoilamino de C1-6, N-(alquilo de d. 6)carbamoilo, alcoxicarbonilo de d-6, N,N-(alquilo de Ci. 6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C1-6, carbociclíl-R 14 heterociclil-R15-; en donde R4 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R16; y en donde si el heterocíclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R17; R5 se selecciona de alquilo de d.6; m se selecciona de 0-2; en donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes; R6, R7, R18 y R19 se seleccionan independientemente de un enlace directo, -O-, -S(O)s- o -N(R30)SO2-; en donde R30 se selecciona de hidrógeno y s es 2; R8 se selecciona de halo, cíano, hídroxi, alquilo de C1-6, alcoxi de C?-6, N,N-(alquilo de C1-6)2amino, N,N-(alquílo de d. 6)2carbamoilo, alquilo de C?-6S(O)a en donde a es de 0 a 2, N,N-(alquilo de C1.6)2sulfamoilo, N-(alquilo de C1-6)-N-(alcox¡ de d. 6)amíno, carbociclil-R18- o heterociclil-R19-; en donde R8 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R20; y en donde si el heterocíclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R21; R14, R15, R22 y R23 se seleccionan independientemente de un enlace directo, -N(R26)- o -C(O)N(R28)-; en donde R26 y R28 son hidrógeno; R16 se selecciona de halo, hidroxi, amino, alcoxi de d.ß, N-(alquilo de C1-6)amino, N,N-(alquilo de C1-6)2amino, carbociclil-R22- o heterociclíl-R23-; en donde R16 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R24; y en donde si el heterociclílo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R25; R17 y R25 se seleccionan independientemente de alquilo de C?-6 y alcoxicarbonilo de C?-6; R21 se selecciona de alquilo de C1-6; R20 se selecciona de ciano o hidroxi; R24 es metilo o fenilo; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable; con la condición de que el compuesto no es: N-[4-cloro-3-({[6-(4-metilpiperazin-1-¡l)pir¡din-3-¡l]amino}carbonil)fenil]-2-morfol¡n-4-ilisonicotinamida; N-[4-cloro-3-({[6-(4-etilpiperazín-1-il)pirid¡n-3- il]amino}carbonil)fenil]-2-morfolín-4-ilisonicot¡namida; N-{4-cloro-3-[({6-[[3-(dimetilamíno)propil](metil)amino]piridin-3-il}amino)carbonil]fenil}-2-morfolin-4-¡lisonicotinamida; N-{4-cloro-3-[({6-[[2-(dimetilamino)et¡l](metil)amino]pir¡din-3-il}amino)carbonil]fenil}-2-morfolin-4-ilísonicotinamida; o N-[4-cloro-3-({[6-(4-metíl-1 ,4-diazepan-1 -il )pi ridin-3-i I] a m i no}ca rbon i I )feníl]-2-morfol i n-4-¡ I isonicotinamida. Por lo tanto en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se representa anteriormente) en donde: Anillo A es fenilo, piridilo, pirazolilo, tienilo, indolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo e imidazo[1 ,2-a]p¡ridinilo; en donde el pirazolilo puede ser opcionalmente sustituido sobre nitrógeno por un grupo seleccionado de R5; R1 es un sustituyente sobre carbono y se selecciona de halo, ciano, alquilo de C1-6, alquinílo de C2-6, alcoxí de C?-6, N,N-(alquilo de d.6)2amino, alquilo de C?-6S(O)a en donde a es de 0 a 2, N,N-(alquilo de C1-6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C-?-6, carbociclil-R6- o heterociclil-R7-; en donde R1 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R8; n se selecciona de 0-2; en donde los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona de halo o metilo; R4 se selecciona de halo, ciano, amino, alquilo de C1-6, alcoxi de d.6, N-(alquilo de C1-6)amino, alcanoilamino de C1-6, N-(alquilo de C1-6)carbamoilo o heterociclil-R15-; m se selecciona de 0-2; en donde los valores de R4 pueden ser ¡guales o diferentes; R5 es alquilo de d.6; R6, R7 y R19 se seleccionan independientemente de un enlace directo, -S(O)s- o -N(R30)SO2-; en donde R30 se selecciona de hidrógeno y s es 2; R8 se selecciona de halo, ciano, hidroxí, N,N-(alquílo de C1-6)2amino o heterociclil-R19-; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R21; R15 es un enlace directo; R21 es alquilo de C1-6; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable; con la condición de que el compuesto no es: N-{4-cloro-3-[({6-[[3-(dimetilamino)prop¡l](metil)am¡no]piridin-3-il}amino)carbonil]fenil}-2-morfolin-4-¡lisonicotinam¡da; o N-{4-cloro-3-[({6-[[2-(dimetilamino)etil](metil)am¡no]piridin-3-il}amíno)carbonil]fen¡l}-2-morfolin-4-ilison¡cotinam¡da. Por lo tanto en un aspecto adicional de la ¡nvención se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se representa anteriormente) en donde: Anillo A es fenilo, pirid-2-i lo, pirid-3-ilo, pirid-4-i lo, 1-metílpirazol-5-ílo, 1 -t-butilpírazol-5-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, indol-2-ilo, 1 -metilindol-2-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-7-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, isoxazol-3-ilo, pirrol-2-ilo, benzimídazol-6-ilo, 1-metil-2-oxoindolin-5-ílo, furan-2-ilo, furan-2-ilo, 1 ,3-tiazol-5-ilo, pirimidin-4-ilo y 1 -metilpirrol-2-ilo; R1 s un sustituyente sobre carbono y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, hidroxi, sulfamoilo, metilo, trifluorometilo, 1 -ciano-1 -metiletilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxí, N,N-dimetilamino, difluorometiltio, N,N-dimetilsulfamoilo, t-butilo, mesilo, ciclopropilaminosulfonilo, azetidin-1 -ilsul fonílo, tetra hid rofu ran-2-ílmetilamino-sul fonilo, N-metil-N-(2,3-dihidrox¡propil)sulfamo¡lo, mesilamino, morf o I i nos u I fonilo, 1-metilpiperaz¡n-4-ilmet¡lo, 1-etilpíperazin-4-¡Imetilo, 3,3-dimetilbut-1-in-1 -ilo, morfolino, N,N-dimetilaminometilo, 3-metil-3-hidroxibut-1 -ín-1 -ilo, metiltiometilo, mesilmetilo, N-(metil)-N-(metoxi)sulfamoilo, 2-hidroximetilpiperidin-1-ilsul fonilo, 3-hidroximetilpiperidin-1-ilsul fonilo, 4-hídroximetilpiperidin-1-ilsul fonilo, 1,1 -di fluoroetilo, piperídin-1 -¡lo, N,N-dietilamino, NJN'-dimetilureido, ciclopropilo, t-butoxicarbonílamino, pirid-2-ilo, fenoxi, 2-metox¡-1 , 1 -dimetiletilo, mesilmetilo, 1 ,3-tiazol-2-ilo, 2-metil-1 ,3-tiazol-5-ilo, 1 -metilciclopropilo, 1 , 1 -d¡metilprop-2-¡n-1 -ilo, 1-(N,N-dimetilsulfamoil)-1-metiletilo, 1 , 1 -dimetilbut-2-in-1 -ilo, N- (metil)-N-(metoxi)aminometilo, 1-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metiletilo, 4-metilimidazol-1 -ilo, 1 -(ciclopropil)-l -metiletilo, 2- metil-3, 4-dihidroxibut-2-¡lo, 2-metilbut-2-ilo, 1 -hidroxi-1 -ciclopropiletilo, 1 -cianoetilo, 2-ciano-3-metilbut-2-ilo, 2-cianobut-2-ilo, 1 -hidroxi-2-cianoprop-2-ilo y 2-cianopirrol-1 -ilmetilo; n se selecciona de 0-2; en donde los valores de R1 pueden ser ¡guales o diferentes; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona de fluoro, cloro, metilo o metoxi; R4 se selecciona de fluoro, cloro, bromo, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, ureido, metilo, etilo, metoxi, metilamino, ¡sopropilamino, morfolino, 2-(dimetilamino)etilamino, 2-(hidroxí)etilamíno, 2-(amino)etilamino, 3-pt rrol idi n- 1 -il)propilamino, N-metílcarbamoilo, acetilamino, 2-hidroxiacetilamino, trífluorometilo, mesilamino, 2,2-dimetilpropanoilamino, 3-metoxipropanoilamino, ciclobutilcarbonilamino, ciclopropilamino, 2,3-dihidroxipropilamino, 1 ,3-dihidroxiprop-2-ilamino, 1-metilpiperazin-4-ilo, 1 -metilpiperazin-4-ilmetilo, acetílo, N-metil-N-(3-dimetilaminopropil)amino, N-metil-N-(2-metoxietil)amino, dimetilamino, hidroxi-metilo, 1 ,2-dihidroxietilo, pirazol-5-ilamíno, 3-aminoprop-1 -in-1 -ilo, 3-hidroxiprop-1 -in-1-ilo, 3-metilamínoprop-1 -in-1 -ilo, 3-dimetilaminoprop-1 -in-1 -ilo, 4-aminobutilamino, pirrolidin-2-ílamino, 3-metílaminopropilo, 3-dimetilaminopropilo, 3-hidroxipropilo, 3-dimetilamino-propilamino, aminometílo, piperazin-1 -ilo, 1 -metilpiperazin-4-ilo, 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilamíno, pirrolidin-3-ílmetilamino, piperidín-4-ilmetilamino, imidazol-2-ilmetilamino, metoximetílo, N,N-dimetilsulfamo¡lo, formilamino, morfolinometilo, aminometílo, 2-(dimetilamino)etilamino, pirrol- 1 -ilo, pirrol-2-ilo, pi rrol idi n-2-i I o , imídazol-4-ilo, ciclobutilamino, N-metil-N-(2-dimetilaminoetil)amíno, 2-dimetilaminoetoxí, dimetilamino-metilo, ciclopropilaminometilo, piperidín-1 -ilmetilo, metilamínometilo, pirrolidin-2-ilmetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, metoxicarbonilo, 1-(t-butoxicarbonil)pirrolidin-2-ilmetilamino, 1 -(t-butoxicarbonil)pirrolidin-2-ilmetox¡, 2-fenoxiacetilamino y 1-(t-butoxicarbonil)pirrolidin-2-ilo; m se selecciona de 0-2; en donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable; con la condición de que el compuesto no es: N-[4-cloro-3-({[6-(4-metilpiperazin-1-íl)pir¡din-3-il]amino}carbonil)fenil]-2-morfolin-4-ilisonicot¡namida; N-{4-cloro-3-[({6-[[3-(dimetílamino)propil](metil)amino]piridin-3-il}amino)carbonil]fenil}-2-morfolin-4-ilisonicotinamida; o N-{4-cloro-3-[({6-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]pir¡din-3-il}amino)carbonil]fenil}-2-morfolín-4-ilison¡cotinam¡da. Por lo tanto en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se representa anteriormente) en donde: Anillo A es fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ílo, pirid-4-ilo, 1- metilpirazol-5-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-7-ílo o imidazo[1 ,2-a]pirídinilo. R1 es un sustituyente sobre carbono y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, metilo, t-butilo, trifluorometilo, dimetílaminometilo, 1 -metil-1 -cianoetilo, 4-metilpíperazin-1 -ilmetilo, 4-etilp¡perazin-1-¡lmetilo, 3-hidro?¡-3-metilbut-1 -in-1 -ilo, 3,3-dimetilbut-1 -in-1-ilo, metoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, dimetilamino, difluorometíltio, N,N-dimetilsulfamoilo, mesilo, ciclopropilaminosulfonilo, azetídin-1-ilsulfonilo o mesilamino. n se selecciona de 0-2; en donde los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona de fluoro, cloro o metilo; R4 se selecciona de fluoro, cloro, bromo, ciano, amino, metilo, metoxi, metilamino, acetilamíno, N-metilcarbamoilo o morfolino; m se selecciona de 0-2; en donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto de la invención, compuestos preferidos de la invención son cualquiera de uno de los Ejemplos o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto de la ¡nvención, compuestos preferidos de la ¡nvención son cualquiera de uno de: N-(6-amíno-5-clorop¡rid¡n-3-il)-5-{[3-(1-ciano-1-metiletil)benzoil]amino}-2-metilbenzamida; N-(6-amino-5-cloropiridín-3-il)-5-{[3-(1-c¡ano-1-metiletil)-5-fluorobenzoil]amino}-2-metilbenzamida; 5-{[3-(1-ciano-1-metilet¡l)benzoil]amino}-N-(5-metoxipiridin-3-il)- 2-metilbenzamida; N-(6-amino-5-cloropiridin-3-il)-2-metil-5-{[3- (trifluorometil)benzoíl]amino}benzamida; 5-{[3-(1-ciano-1-metiletil)benzoil]amino}-N-(5,6-dimetilp¡rid¡n-3-il)-2-metilbenzamida; N-(3-{[(6-amino-5-cloropir¡din-3-¡l)amino]carbonil}-4-metilfenil)- 2-(1-ciano-1-metiletil)-ison¡cotinam¡da; N-(6-amino-5-cloropirid¡n-3-il)-2-cloro-5-{[3- (trifluorometíl)benzoil]amíno}benzamida; N-(6-acetílamino-pir¡din-3-il)-5-[3-(c¡ano-dimetíl-metil)-benzoílamino]-2-metílbenzamida; N-[6-(acetilamino)pirídin-3-il]-2-cloro-5-{[3- (trifluorometil)benzoil]amino}benzam¡da; y N-(6-amino-5-metilpir¡d¡n-3-¡l)-2-cloro-5-{[3-(1-ciano-1-metilet¡l)benzo¡l]am¡no}-benzam¡da; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptables. Otro aspecto de la presente ¡nvención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, cuyo proceso (en donde los grupos variables son, a menos que se especifique de otra manera, como se definen en la fórmula (I)) comprende de: Proceso a) hacer reaccionar una amina de la fórmula (II) (H) con un ácido de fórmula (lll): (ni) o un derivado de ácido activado del mismo; Proceso b) hacer reaccionar un ácido de fórmula (IV): con una amina de fórmula (V): (V) o un derivado de ácido activado del mismo; y después de esto si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); ¡i) remover cualquiera de los grupos protectores; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable. Condiciones de reacción específicas para las reacciones anteriores son como sigue: Proceso a) y Proceso b) Aminas y ácidos pueden ser acoplados juntos en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado. Reactivos de acoplamiento de péptido estándar conocidos en la técnica pueden ser empleados como reactivos de acoplamiento adecuados, o por Ejemplo carbonildiímidazol y diciclohexil-carbodiimida, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente en presencia de una base por Ejemplo trietilamina, piridina, o 2,6-di-alquil-piridinas tales como 2,6-lutidina o 2,6-di-ter-butilpiridina. Solventes adecuados incluyen dimetilacetamida, diclorometano, benceno, tetrahídrofurano y dimetilformamida. La reacción de acoplamiento puede convenientemente ser realizada a una temperatura en el intervalo de -40 a 40°C. Derivados de ácido activado adecuados ¡ncluyen haluros de ácido, por Ejemplo cloruros de ácido y esteres activos, por Ejemplo esteres de pentafluorofenilo. La reacción de estos tipos de compuestos con aminas es bien conocido en la técnica, por Ejemplo pueden hacerse reaccionar en presencia de una base, tal como aquellas descritas anteriormente, y en un solvente adecuado, tal como aquellas descritas anteriormente. La reacción puede convenientemente ser realizada a una temperatura en el intervalo de -40 a 40°C. Pueden prepararse aminas de fórmula (II) de acuerdo con el Esquema 1: Pueden prepararse ácidos de fórmula (IV) de acuerdo con el Esquema 2: (IV) Esquema 2 En donde Pg es un grupo protector de ácido, por ejemplo tales como aquellos descritos en la presente más adelante.
Compuestos de fórmula (lll), (V), (Na) y (IVa) son compuestos disponibles comercialmente, o son conocidos en la literatura o pueden prepararse por procesos estándar conocidos en la técnica. Se apreciará que ciertos de los sustituyentes de varios anillos en los compuestos de la presente invención pueden introducirse por reacciones de sustitución aromática estándar o generados por modificaciones del grupo funcional convencional ya sea antes o inmediatamente después de los procesos mencionados anteriormente, y como tales son incluidos en el aspecto del proceso de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y condiciones de reacción para tal procedimiento son bien conocidos en la técnica de la química. Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática ¡ncluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo utilizando, por ejemplo, un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amíno mediante, por ejemplo, hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en presencia de un ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo. También se apreciará que en alguna de las reacciones mencionadas en la presente puede ser necesario/deseable proteger cualquiera de los grupos sensibles en los compuestos. Los casos donde es necesaria o deseable la protección y métodos adecuados para protección son conocidos para aquellos expertos en la técnica. Pueden utilizarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar (para ilustración ver T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). De esta forma, si reactivos incluyen grupos tales como amíno, carboxi o hidroxí pueden ser deseables para proteger el grupo en alguna de las reacciones mencionadas en la presente. Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonílo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente varían con la elección del grupo protector. De esta forma, por ejemplo, un grupo acilo como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede eliminarse por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente un grupo acilo como un grupo t-butoxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacétíco y puede eliminarse un grupo arilmetoxicarbonilo como un grupo benciloxicarbonílo, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que puede eliminarse por tratamiento con una alquílamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina. Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxílo es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente variará con la elección del grupo protector. De esta forma, por ejemplo, un grupo acilo como un grupo alcanoilo o aroilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente un grupo arilmetilo como un grupo bencilo puede eliminarse, por ejemplo por hidrogenación sobre un catalizador como paladio sobre carbono. Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o etilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador como paladio sobre carbono. Los grupos protectores pueden eliminarse en cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica de la química. Como se establece anteriormente los compuestos definidos en la presente invención poseen actividad anti-cancerosa que se cree surge de la actividad inhibidora de B-Raf de los compuestos. Estas propiedades pueden valorarse, por ejemplo, utilizando el procedimiento establecido más adelante. Ensayo ELISA de B-Raf in vitro Se determinó in vitro la actividad de la proteína cínasa His-B-Raf tipo silvestre purificada, recombinante humana utilizando un formato de ensayo del ensayo inmunoabsorbente enlazado con la enzima (ELISA), que mide la fosforilación del MEK1 derivado de His purificado, recombinante humano, de substrato B-Raf (desmarcado). La reacción utilizada fue de 2.5 nM de B-Raf, 0.15 µM de MEK1 y 10 µM de trifosfato de adenosina (ATP) en 40 mM de sal hemísódica de ácido N-(2-hidroxietil)p¡perazin-N'-(2-etansulfónico (HEPES), 5 mM de 1,4-ditio-DL-treítol (DTT), 10 mM de MgCI2, 1 mM de ácido etilendiaminatetraacético (EDTA) y 0.2 M de NaCI (1x amortiguador HEPES), con o sin compuesto en varias concentraciones, en un volumen de reacción total de 25 µl en placas de 384 pozos. Se preincubaron B-Raf y el compuesto en 1x amortiguador HEPES durante 1 hora a 25°C. Se iniciaron las reacciones con la adición de MEK1 y ATP en 1x amortiguador HEPES y se incubaron a 25°C durante 50 minutos y las reacciones se interrumpieron por la adición de 10 µl de 175 mM de EDTA (concentraciones final 50 mM) en 1x amortiguador HEPES. 5 µl de la mezcla de ensayo se diluyó luego 1:20 en 50 mM de EDTA en 1x amortiguador HEPES, se transfirió a placas negras de enlace de alta proteína de 384 pozos y se incubaron durante la noche a 4°C. Las placas se lavaron en solución salina amortiguada con tris que contiene 0.1% de Tween 20 (TBST), se bloqueó con 50 µl de Superblock (Pierce) durante 1 hora a 25°C, se lavó en TBST, se incubó con 50 µl de anticuerpo anti-fosfo-MEK policlonal de conejo (Cell Signaling) diluida 1:1000 en TBS durante 2 horas a 25°C, se lavó con TBST, se incubó con 50 µl de anticuerpo enlazado con peroxidasa de rábano picante anti-conejo de cabra (Cell Signaling) diluido 1:2000 en TBS durante 1 hora a 25°C y se lavó con TBST. Se agregó 50 µl de sustrato de pero?idasa fluorogénico (Quantablu - Pierce) y después de la incubación durante 45-60 minutos, se agregó 50 µl de QuantabluSTOP (Pierce). Se detectó producto fluorescente azul en excitación de 325 y emisión de 420 utilizando un lector de placa TECAN Ultra. Los datos se representaron en gráfica y se calcularon los valores IC50 utilizando Excel Fit (Microsoft). Cuando se probó en el ensayo in vitro anterior, los compuestos de la presente invención exhibieron actividad menor de 30 µM. Por ejemplo se obtuvieron los siguientes resultados: De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define anteriormente, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como una tableta o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, ¡ntravascular o infusión) como una solución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como un ungüento o crema o para administración rectal como un supositorio. En general pueden prepararse las composiciones anteriores de una manera convencional utilizando excipientes convencionales. El compuesto de fórmula (I) normalmente se administrará a un animal de sangre caliente en una dosis unitaria dentro del intervalo de 1-1000 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente efectiva. De preferencia se emplea una dosis diaria en el intervalo de 10-100 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria necesariamente variará dependiendo del huésped tratado, la ruta particular de administración, y la severidad de la enfermedad que es tratada. Por consiguiente la dosificación óptima puede determinarse por el médico quién está tratando cualquier paciente particular. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define anteriormente para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. Se ha encontrado que los compuestos definidos en la presente invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, son agentes efectivos anti-cancerosos cuya propiedad se cree que surge de sus propiedades inhibidores de B-Raf. Por consiguiente los compuestos de la presente invención son esperados para ser útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas solamente o en parte por B-Raf, es decir los compuestos pueden utilizarse para producir un efecto inhibidor de B-Raf en un animal de sangre caliente que necesita de tal tratamiento. De esta forma los compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar cáncer caracterizado porque inhibición de B-Raf, es decir, los compuestos pueden utilizarse para producir un efecto antí-canceroso mediado solamente o en parte por la inhibición de B-Raf. Tal compuesto de la invención se espera posea un amplio intervalo de propiedades anti-cancerosas como se han observado mutaciones activantes en B-Raf en muchos cánceres humanos, ¡ncluyendo pero no limitados a, cánceres de melanoma, tumores de tiroides papilares, colangiocarcinomas, colon, ovario y pulmón. De esta forma se espera que un compuesto de la ¡nvención poseerá actividad anti-cancerosa contra estos cánceres. Se espera además que un compuesto de la presente ¡nvención poseerá actividad contra un rango de leucemias, malignidades linfoide y tumores sólidos como carcinomas y sarcomas en tejidos como el hígado, riñon, vejiga, próstata, pecho y páncreas. En particular tales compuestos de la ¡nvención son esperados para disminuir ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios. Más particularmente tales compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son esperados para inhibir el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con B-Raf, especialmente aquellos tumores que son significativamente dependientes de B-Raf para su crecimiento y propagación, incluyendo por ejemplo, ciertos tumores de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios. Particularmente los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de melanomas. De esta forma de acuerdo con este aspecto de la ¡nvención se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define anteriormente para uso como un medicamento. De acuerdo con un aspecto adicional de la ¡nvención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define anteriormente en la elaboración de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de B-Raf en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con este aspecto de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (S), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define anteriormente en la elaboración de un medicamento para uso en la producción de un efecto ahtí-canceroso en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define anteriormente en la elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento de melanoma, tumores de tiroides papilares, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoide, carcinomas y sarcomas en el hígado, riñon, vejiga, próstata, pecho y páncreas, y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un método para producir un efecto inhibidor de B-Raf en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define anteriormente. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un método para producir un efecto anti-canceroso en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define anteriormente. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un método para tratar melanoma, tumores de tiroides papilares, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoide, carcinomas y sarcomas en el hígado, riñon, vejiga, próstata, pecho y páncreas, y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define anteriormente. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define anteriormente para uso en la producción de un efecto inhibidor de B-Raf en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con este aspecto de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define anteriormente para uso en la producción de un efecto anticanceroso en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define anteriormente para uso en el tratamiento de melanoma, tumores de tiroides papilares, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoide, carcinomas y sarcomas en el hígado, riñon, vejiga, próstata, pecho y páncreas, y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios. En un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define anteriormente en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para uso en la producción de un efecto inhibidor de B-Raf en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. En un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define anteriormente en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para uso en la producción de un efecto anti-canceroso en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. En un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define anteriormente en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de melanoma, tumores de tiroides papilares, colangiocarcínomas, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoide, carcinomas y sarcomas en el hígado, riñon, vejiga, próstata, pecho y páncreas, y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. El tratamiento inhibidor de B-Raf definido anteriormente puede aplicarse como una terapia solamente o puede implicar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir uno o más de las siguientes categorías de agentes anti-tumorígenos: (i) profármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se utiliza en la oncología médica, como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, iperita nitrogenada, nelfalan, clorambucil, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos como fluoropirimidinas como 5-fluorouracil y tegafur, raltitre?ed, metotrexato, citosina, arabinosida e hidroxiurea; antibióticos antitumorígenos (por ejemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, ¡darrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramícina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides vinca como vincristina, vinblastina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotero); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etoposida y teniposida, amsacrina, topotecan y camptotecina); (ii) agentes citostátícos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), inactivadores del receptor de estrógeno (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelína, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa tal como finasterída; (iii) Agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasa como marimastat e inhibidores de la función del receptor activador de plasminógeno urocinasa); (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inhibidores de farnesil-transferasa, inhibidores de MEK, inhibidores de tirosina-cinasa e inhibidores de serina/treonína-cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo la familia de EGFR de inhibidores de tirosina cinasa como N_-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metox¡-6-(3-morfolinopropoxí)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N_-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)qu¡nazolin-4-amina (erlotiníb, OSI-774) y 6-acrilamido-N_-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropo?i)quinazolín-4-amina (Cl 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento hepatocito; (v) agentes antiangiogénicos tales como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento endotelial anti-vascular bevacisumab [Avastin™], compuestos tales como aquellos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que trabajan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de integrina avß3 y angiostatina); (vi) agentes perjudiciales vasculares tales como Combretastatina A4 y compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213; (vii) terapias antisentido, por ejemplo aquellas que están dirigidas a los objetivos listados anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras; (viii) procedimientos o enfoques de terapia de genes, incluyendo por ejemplo enfoques para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante, procedimientos de GDEPT (terapia con profármaco de enzima dirigida por genes) tales como aquellos que utilizan citosina deaminasa, trimidina cinasa o una enzima bacteriana nitroreductasa y procedimientos para aumentar la tolerancia del paciente a una quimioterapia o radioterapia como terapia del gen de resistencia a varios fármacos; (ix) procedimientos de inmunoterapias, incluyendo por ejemplo procedimientos ex-vivo e in-vivo para aumentar la inmunogenicidad de células tumorales del paciente, tales como transfección con citocinas como interlaucina 2, interleucina 4 o factor que estimula la colonia de granulocito-macrófago, procedimientos para disminuir la anergia de la célula T, procedimientos que utilizan células inmunes transfectadas como células dendrítícas transfectadas con citocina, procedimientos que utilizan líneas de células tumorales transfectadas con citocina y procedimientos que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos; (x) Inhibidores del ciclo celular que ¡ncluyen por ejemplo inhibidores de CDK (por ejemplo flavopiridol) y otros inhibidores de registros de control del ciclo celular (por ejemplo cinasa de punto de control); inhibidores de la aurora cinasa y otras cinasas implicadas en la mitosis y regulación de citocinesís (por ejemplo cinesínas mitótícas); e inhibidores de histona desacetilasa; y (xi) antagonistas de endotelina, ¡ncluyendo antagonistas de endotelina A, antagonistas de endotelina B y antagonistas de endotelina A y B; por ejemplo ZD4054 y ZD1611 (WO 96 40681), atrasentan y YM598. Tal tratamiento asociado puede lograrse por medio de la dosificación simultánea, secuencíal o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado. Además de su uso en la medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son también útiles como medios farmacológicos en el desarrollo y uniformacíón de sistemas de prueba in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de B-Raf en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos. En las distintas características de elaboración de la composición farmacéutica, proceso, método, uso y medicamentos anteriores, también se aplican las modalidades alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritas en la presente. Ejemplos La invención será ilustrada ahora por los siguientes ejemplos no limitantes en los cuales, a menos que se establezca de otra manera: (i) las temperaturas se dan en grados Celsius (°C); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25°C; (ii) las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro; la evaporación del solvente se llevó a cabo utilizando un evaporador rotatorio bajo presión reducida (600-4000 Pascales; 4.5-30 mmHg) con una temperatura de baño de hasta 60°C; (iii) en general, el curso de las reacciones fue seguido por CCF y los tiempos de reacción se dieron para ilustración solamente; (iv) los productos finales tuvieron datos de espectros de resonancia magnética nuclear de protones (RMN) y/o espectros de masas; (v) los rendimientos se dieron para ilustración solamente y no necesariamente aquellos que pueden obtenerse por el desarrollo del proceso diligente; las preparaciones fueron repetidas si se requiere más material; (vi) cuando se dan, los datos de RMN están en la forma de valores delta para protones de diagnóstico mayores, se dan en partes por millón (ppm) con relación al tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno, determinado en 400 MHz utilizando sulfóxido de dímetilo perdeuterio (DMSO-d6) como solventes a menos que se indique de otra manera; (vii) los símbolos químicos tienen sus significados usuales; se utilizan unidades y símbolos S1; (viii) las relaciones disolventes se dan en términos de volumen:volumen (v/v); y (ix) los espectros de masas se corrieron con una energía de electrones de 70 voltios de electrones en el modo de ionización química (Cl) utilizando una sonda de exposición directa; cuando la ionización indicada se efectúa por impacto de electrones (El), bombardeo atómico rápido (FAB) o electropulverización (ESP); los valores para m/z se dan; en general, iones solamente que indican se reportaron las masas principales; y a menos que se establezca de otra manera, el ion de masas citado es (MH) + ; (x) cundo una síntesis se describe que es análoga a aquella descrita en un ejemplo previo, las cantidades utilizadas son los equivalentes de relación milímolar a aquellos utilizados en el ejemplo previo; (xí) las siguientes abreviaturas han sido utilizadas: HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1 -il)- N,N,N',N'-tetrametiluronío; THF tetrahidrofurano; DMF N,N-dimetilformamída; EtOAc acetato de etilo; DIEA N,N-diisopropiletilamina; DCM diclorometano; DMSO dimetiisulfóxido; MeCN acetonitrílo; NBS N-bromosuccinímida; y MeOH metanol; (xii) "ISCO" se refiere a la cromatografía de columna instantánea en fase normal utilizando 12 g y 40 g de cartuchos de gel de sílice pre-envasados utilizados de acuerdo con la instrucción de los fabricantes obtenidos de ISCO, Inc, 4700 superior street Lincoln, NE, USA.; y (xiii) "Gilson HPLC" se refiere a una Columna de HPLC de fase inversa YMC-AQC18 con dimensión de 20 mm/100 y 50 mm/250 en agua/MeCN con 0.1% de TFA como fase móvil, obtenida (xív) los hidrogenadores tipo Hidrogenador Parr o Agitador Parr son sistemas para tratar químicos con hidrógeno en presencia de un catalizador a presiones de hasta 5 atmósferas (60 psig) y temperaturas a 80°C. Ejemplo 1 5-[(3-Fluorobenzoil)amino1-2-metil-N-piridin-3-ilbenzamida Una solución de 5-amino-2-metil-N-piridin-3-ilbenzamida (Método 68; 60 mg, 0.264 mmol), ácido 3-fluorobenzoico (41 mg, 0.290 mmol) y DIEA (115 µL, 0.66 mmol) en DMF (1.5 ml) se trató con HATU (120 mg, 0.3168 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 25°C. Se agregó lentamente agua (10 ml) para precipitar el producto. El precipitado resultante se lavó con agua (10 ml), se aisló y secó durante la noche en un horno de vacío a 70°C para dar el compuesto del título de 61.2 mg, (66%) como un sólido. RMN (300 MHz): 10.59 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75-7.84 (m, 3H), 7.55-7.63 (m, 1H), 7.37-7.48 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 2.35 (s, 3H); m/z 349. Ejemplos 2-120 Los siguientes ejemplos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando 5-amino-2-metil-N-piridin-3-ilbenzamida (Método 68) o 5-amino-2-cloro-N-(5-fluoropiridin-3-il)benzamida para (Método 79) el Ejemplo 55 y el SM apropiado. En algunos casos, se requirió purificación adicional (fluido supercrítico, HPLC preparatoria de fase inversa de GMson o cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO).
Ejemplo 121 2-C!oro-5-f(3-f!uorobenzoi!)amino1-N-piridin-3-ilbenzamida Una solución de 5-amino-2-cloro-N-piridin-3-ílbenzamida (Método 76; 65 mg, 0.264 mmol), ácido 3-fluorobenzoico (41 mg, 0.290 mmol), y DIEA (115 µl, 0.66 mmol) en DMF (1.5 ml) se trató con HATU (120 mg, 0.3168 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 25°C. Se agregó lentamente agua (10 ml) para precipitar el producto. El precipitado resultante se lavó con agua (10 ml), se aisló y se secó durante la noche en un horno de vacío a 70°C para dar el compuesto del título de 46.9 mg, (48%) como un sólido. RMN (300 MHz): 10.81 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.74-7.84 (m, 2H), 7.54-7.65 (m, 2H), 7.37-7.51 (m, 2H); m/z 369. Ejemplos 122-157 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 121 utilizando 5-amino-2-cloro-N-piridin-3-ilbenzamida (Método 76) y el SM apropiado con la excepción del Ejemplo 157 que se preparó a partir de ácido 2-cloro-5-{[3-(trifluorometil)-benzoil]amino}benzoico (Método 224) y N-(5-aminopiridin-2-il)acetamida. En algunos casos, se requirió purificación adicional (fluido supercrítico, HPLC preparatoria de fase inversa de Gilson o cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO).
Ej. Compuesto RMN m/z SM 143 N-{4-Cloro-3- 10.74 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.00 396 Ácido 2- [(piridin-3-ilamino) (d, 1H), 8.88 (d,1H), 8.29-8.33 metil-4- carbonil]fenil}-4- (m, 1H), 8.16 (d,1H), 8.02(s. metoxí- metoxi-2-metíl- 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.67 (dd, benzoico benzamida 1H), 7.45 (dd, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2.47 (s, 3H) 144 2-Cloro-5-{[3- 10.88 (s,1H), 10.76 (s, 1H), 9.01 438 Ácido 3- fluoro-5- (d, 1H), 8.38 -8.40 (m, 1H), fluoro-5- (trifluorometil) 8.29- 8.34 (m, 1H), 8.28 (s, trifluorometil- benzoíl]amino}-N- 1H), 8.18-8.22 (m,2H), 8.03 benzoico piridin-3- (dd, 1H), 7.97 -8.00 (d,1H), ilbenzamida 8.62 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 145 2-Cloro-5-[(2,5- 10.76 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.02 380 Ácido 2,5- dimetilbenzoil) (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.32 (d, dimetil- amino]-N-pir¡din-3- 1H),8.18(d, 1H), 7.99-8.03 benzoico ilbenzamida (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (s, 3H) 146 5-[(4-Bromo-3- 10.75 (s,1H), 10.62 (s, 1H), 9.02 446 Ácido 3- metilbenzoil) (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.30- metil-4- amino]-2-cloro-N- 8.34 (m, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.03 - bromo- piridin-3- 8.07 (m,2H), 8.71 -8.86 (m, benzoico ilbenzamida 2H), 7.60 (d,1H), 7.46 (dd,1H), 2.47 (s, 3H) 147 2-Cloro-5-[(3,4- 10.72 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.00 412 Ácido 3,4- dimetoxíbenzoil) (d, 1 H), 8.88 (dd,1H), 8.29 - dímetoxi- amíno]-N-p¡rid¡n-3- 8.33 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.06 benzoico ilbenzamida (d, 1H), 7.76 (d,1H), 7.68 (d, 1H), 7.56 (d,1H), 7.47 (dd,1H), 7.16 (d,1H), 3.92 (s,3H), 6.99 (s, 3H) Ejemplo 158 N-(6-Acetil piridi n-3-¡n-2-c!oro-5-(r3-(trifluorometihbenzoillamino)benzamida A una solución de N-(6-bromopiridin-3-il)-2-cloro-5-{[3-(trifluorometil)benzoíl]-amino}benzamida (Ejemplo 215; 100 mg) en NMP (3 ml) se agregaron tributil[(1 E)-2-metoxiprop-1 -en-1 -iljestannano (0.4 ml), Pd(PPh3)4 (50 mg) bajo argón. La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 10 horas. La mezcla se dividió entre H2O y EtOAc, y la capa orgánica se lavó con salmuera, solución de NaF acuoso saturado y se secó con MgSO4. La evaporación del solvente dio un sólido, el cual se disolvió en HCl 2 N y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La extracción de la capa acuosa con EtOAc (3 x 25 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con MgSO4. La evaporación dio un sólido café, el cual se purificó por HPLC de fase inversa (5-95% de MeCN/H2O, 15 minutos). El compuesto del título (2 mg) se recolectó por evaporación. RMN (300 MHz) 11.26 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.6 - 8.63 (m, 3H), 7.-8 - 8.23 (m, 4H), 7.88 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 2.68 (s, 3H), m/z 461. Ejemplo 159 N-f6-r(2-Hidroxiet¡naminolpiridin-3-il)-2-metil-5-fr3-(trif uorometipbenzoiHamíno)benzamida A una solución de N-{6-[(2-{[ter-butil(dimetil)silil]oxí}etil)am¡no]pirid¡n-3-il}-2-met¡l-5-{[3- (trífluorometil)benzoil]amino}benzamida (Método 99; 125 mg) en THF se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (3 ml, 1.0M en THF) y la solución roja oscura resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se dividió entre H2O y EtOAc, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con MgSO . La evaporación del solvente dio un aceite color púrpura transparente, el cual se purificó por HPLC de fase inversa (5-95% de ACN/H2O, 20 minutos). El compuesto del título (43 mg) se recolectó por evaporación como un sólido color púrpura transparente. RMN (300 MHz): 10.59 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.23 - 8.35 (m, 2H), 7.88 - 8.03 (m, 3H), 7.75 - 7.86 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.58 - 3.67 (m, 4H), 2.36 (s, 3H); m/z 459. Ejemplo 160 5-{f3-(1-Ciano-1-metiletil)benzo¡pamino}-N-f6-(q!icolilamino)-5-meti!piridin-3-¡p-2-meti!-benzamida A una solución de N-(6-{[(benciloxi)acetil]amino}-5-metilpiridin-3-¡l)-5-{[3-(1-ciano-1-met¡letil)benzo¡l]amino}-2-metilbenzamida (Ejemplo 316; 30 mg) en MeOH (3 ml) se agregaron HCO2NH4 y HCO2H (5 ml, 1:10 v/v) y la mezcla resultante se llevó a reflujo durante 12 horas. La mezcla se dividió entre EtOAc y H2O y los productos orgánicos se lavaron con NaCI(sat ) y luego se secó con Na2SO (s). La evaporación del solvente dio un sólido, el cual se purificó por HPLC de fase inversa (5-95% de ACN/H2O, 15 minutos). El compuesto del título (5 mg) se recolectó por evaporación. RMN (300 MHz): 10.55 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.03 -8.10 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.08 - 4.18 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.76 (s, 6H); m/z 486. Ejemplo 161 N-[6-(Aminometippiridin-3-il1-5-f[3-(1-ciano-1-metiletil)benzoM1amino}-2-met ilbenzamida A una solución de 5-{[3-(1 -ciano-1 -metiletil)benzoil]am¡no}-N-(6-cianopirid¡n-3-il)-2-met¡lbenzamida (Ejemplo 321; 100 mg) en THF (3 ml) se agregó lentamente LiAIH (3 ml, 1.0M en THF) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla se enfrió con un baño de hielo y se agregó lentamente una solución saturada de ácido tartárico hasta que cesó la evolución de gas. La mezcla se filtró hasta remover las sales de aluminio y el filtrado se dividió entre EtOAc y H2O. Los productos orgánicos se lavaron con NaCI(sat.) y luego se secó con Na2SO4(s). La evaporación del solvente dio un sólido, el cual se purificó por HPLC de fase inversa (5-95% de ACN/H2O, 15 minutos). El compuesto del título (50 mg) se recolectó por evaporación. RMN (300 MHz): 10.72 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.33 -8.41 (bs, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 - 8.03 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.28 -7.41 (m, 2H), 4.11 - 4.20 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.79 (s, 6H); m/z 429.
Ejemplo 162 El siguiente compuesto se preparó por el procedimiento del Ejemplo 161, utilizando el material de partida apropiado.
Ejemplo 163 5-([3-(1-Ciano-1 -metil etil)benzoil1amino)-N-í5-(metoximeti!)piridin-3-i!1-2-meti!benzamida A una solución de 5-{[3-(1 -ciano-1 -metiletil)benzoil]amino}-N-[5-(hidroximetil)-piridin-3-il]-2- metilbenzamida (Ejemplo 299; 24 mg) en THF (2 ml) se agregó lentamente a NaH a 0°C (5 mg) y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Se agregó Mel (0.05 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se enfrió con un baño de hielo y se agregó H2O hasta que cesó la evolución de gas. La mezcla se dividió entre EtOAc y H2O. Los productos orgánicos se lavaron con NaCI(Sat.) y luego se secó con Na2SO (S). La evaporación del solvente dio un sólido, el cual se purificó por HPLC de fase inversa (5-95% de MeCN/H2O, 15 minutos). El compuesto del título (5.7 mg) se recolectó por evaporación. RMN (300 MHz): 10.89 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 - 8.00 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.76 (s, 6H); m/z 443. Ejemplo 164 2-C oro-N-(5-f uoropiridin-3-ih-5-(f3-f uoro-5-(trif uorometihbenzoillaminol-benzamida Una solución de 5-amino-2-cloro-N-(5-fluoropiridin-3-¡l)benzamida (Método 79; 124 mg, 0.466 mmol) y DIEA (405 µL, 2.33 mmol, 5.0 equiv.) en THF (2.0 ml) se trató con cloruro de 3-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (131 mg, 0.582 mmol, 1.25 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 25°C. La reacción se templó con 10% de NaOH y se extrajo con EtOAc. Los productos orgánicos se secaron con NaCI(Sat.) y luego con Na2SO4(s) y se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó directamente por HPLC preparatoria de fase inversa de Gilson (5-95% de MeCN/H2O) para dar 75 mg del producto (35%). RMN: 11.11 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18-8.12 (m, 3H), 8.03-7.93 (m, 3H), 7.63 (d, 1H); m/z 456. Ejemplo 165 2-Cloro-N-r6-M.2-dihidroxi?t¡npiridin-3-iM-5-fr3- (trif!uorometipbenzo¡pamino}benzamida A una solución de N-(6-bromopiridin-3-il)-2-cloro-5-{[3-(trífluorometil)benzoil]-amino}benzamida (Ejemplo 215; 100 mg) en NMP (3 ml) se agregaron tributilvinilestaño (0.4 ml), Pd(PPh3) (50 mg) bajo argón. La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 10 horas. La mezcla se dividió entre H2O y EtOAc, y la capa orgánica se lavó con salmuera, solución de NaF acuoso saturado y se secó con MgSO4. La evaporación del solvente dio un sólido, el cual se disolvió en una mezcla de acetona/H2O (1:1 v/v, 2 ml). Se agregó óxido de N-metilmorfolina (60 mg) seguido por una solución de OsO en t-BuOH (0.04 ml, 2.5 p/v) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregó una solución de tiosulfato de sodio (1N, 10 ml) y la solución resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre H2O y EtOAc, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con MgSO . La evaporación del solvente dio un sólido, el cual se purificó por HPLC de fase inversa (5-95% de MeCN/H2O, 15 minutos). El compuesto del título (11 mg) se recolectó por evaporación. RMN (300 MHz): 10.54 (s, 1H), 8.00 - 8.55 (m, 4H), 7.80 - 7.95 (m, 3H), 7.08 - 7.55 (m, 3H), 3.23 -3.51 (m, 3H); m/z 480. Ejemplo 166 2-Fluoro-5-f(3-f!uorobenzoi!)amino|-N-piridin-3-ilbenzamida Una solución de 5-amino-2-fluoro-N-piridin-3-ilbenzamida (Método 75; 30.5 mg, 0.132 mmol), ácido 3-fluorobenzoíco (20.5 mg, 0.145 mmol) y DIEA (60 µL, 0.35 mmol) en DMF (1.5 ml) se trató con HATU (60 mg, 0.1584 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 25°C. Se agregó lentamente agua (10 ml) para precipitar el producto. El precipitado resultante se lavó con agua (10 ml), se aisló y se secó durante la noche en un horno de vacío a 70°C para dar el compuesto del título 32 mg, (68%) como un sólido. RMN: 10.65 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.93-8.02 (m, 1H), 7.75-7.84 (m, 2H), 7.56-7.66 (m, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H); m/z 353. Ejemplos 167 - 182 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 166 utilizando 5-amino-2-fluoro-N-piridin-3-ilbenzamida (Método 75) y el SM apropiado. En algunos casos, se requirió purificación adicional (fluido supercrítico, HPLC preparatoria de fase inversa de Gilson o cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO).
Ejemplo 183 5-fr3-(1-C¡ano-1-metiletil)benzoillamino}-2-metil-N-(6- meti!piridin-3-i!)benzamida Una solución de ácido 5-[3-(ciano-dímetil-metil)- benzoilamino]-2-metil-benzoico (Método 20; 200 mg, 0.620 mmol), 6-metilpiridin-3-amina (65 mg, 0.602 mmol) y DIEA (0.32 ml, 1.86 mmol) en DMF (1.3 ml) se trató con HATU (354 mg, 0.930 mmol). La reacción se agitó a 25°C durante 12 horas. Se templó luego la reacción con H2O (5 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml). Los productos orgánicos se lavaron con NaCI(sat ) (50 ml) y se secaron con MgSO . Los solventes se eliminaron bajo presión reducida para dar un sólido amarillo (208 mg), el cual se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa de Gilson (5-95% de MeCN/H2O, 20 minutos). Los solventes se eliminaron bajo presión reducida para dar un sólido blanco (116 mg) del compuesto del título. RMN: 11.01-11.30 (s, 1H), 10.37-10.68 (s, 1H), 9.01-9.32 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.93-8.13 (m, 3H), 7.68-7.88 (m, 3H), 7.59 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 2.56-2.76 (s, 3H), 2.23-2.43 (s, 3H), 1.45-1.92 (s, 6H); m/z 413. Ejemplos 184-317 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento en el Ejemplo 183 utilizando SMs apropiados. En algunos casos, se requirió purificación adicional (fluido supercrítíco, HPLC preparatoria de fase inversa de Gilson o cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO).
Ejemplo 318 N-(6-f (Ami noca rbon i Da i nol piridi n-3-i }-5- 3-(1 -ciano- 1-metiletil)benzo¡Hamino!-2-metil-benzamida A una solución de N-(6-aminopiridin-3-il)-5-{[3-(1 -ciano-1 -metiletíl)benzoil]amíno}-2-metilbenzamida (Ejemplo 202; 314 mg, 0.760 mmol) en THF (5 ml), se agregaron hidruro de sodio (145 mg, 3.04 mmol) e isocianato de tricloroacetilo (0.14 ml, 1.14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 25°C. La mezcla se dividió entre H2O y EtOAc, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con MgSO4. La evaporación del solvente dio un sólido blanco que se disolvió en MeOH (10 ml) y se purgó con gas amoníaco. La evaporación del solvente dio un sólido color estaño, que se purificó por HPLC de fase inversa (5-55% de MeCN/H2O, 15 minutos). Se recolectó el compuesto del título (65 mg) por evaporación como un sólido blanco. RMN (300 MHz): 10.41 (s, 2H), 9.20 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.99 - 8.08 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.76 (s, 6H); m/z 457. Ejemplo 319 2-Cloro-5-(f3-(1-ciano-1-metiletil)benzo¡pamino)-N-r5-(dimetilamino)-6-met¡lpiridin-3-iH-benzamida A una solución de N-(5-amino-6-metilpiridin-3-il)-2-cloro-5-{[3-(1 -ciano-1 -metiletil)-benzoil]amino}benzamida (Ejemplo 312; 145 mg) en DMF (2 ml) se agregó a 0°C Cs2CO3 (317 mg) y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Se agregó Mel (0.81 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se enfrió con un baño de hielo y se agregó H2O. La mezcla se dividió entre EtOAc y H2O. Los productos orgánicos se lavaron con NaCI(sat.) y luego se secó con Na2SO (s). La evaporación del solvente dio un sólido, el cual se purificó por HPLC de fase inversa (5-95% de MeCN/H2O, 15 minutos utilizando una columna de hexil-benceno). El compuesto del título (3.4 mg) se recolectó por evaporación. RMN (300 MHz): 10.79 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.52-7.66 (m, 3H), 2.83 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 1.65 (s, 6H); m/z 478. Ejemplo 320 5-f (5-(f3-(1 -Ciano- 1-metiletil )benzoiHa mi no -2-metilbenzoil)amino1-N-metilpiridin-2-carboxamida Una solución de 5-[(5-{[3-(1-ciano-1-metiletil)benzoil]amino}-2-met¡lbenzoil)am¡no]-pirid¡n-2-carboxilato de metilo (Ejemplo 305; 100 mg) en THF (1 ml) se enfrió a -78°C y se trató con una solución de Me3AI-MeNH2 (la solución se hizo al agregar lentamente Me3AI (0.35 ml, 1M en THF) a una solución de MeNH2 (0.35 ml, 1M en THF) a -78°C y dejando a la solución agitar durante 30 minutos a esta temperatura). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 25°C. La mezcla se dividió entre EtOAc y H2O. Los productos orgánicos se lavaron con NaCI(Sat > y luego se secaron con Na2SO (s). La evaporación del solvente dio un sólido, el cual se purificó por HPLC de fase inversa (5-95% de MeCN/H2O, 15 minutos). El compuesto del título (2 mg) se recolectó por evaporación. RMN (300 MHz): 10.85 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.20 - 8.50 (m, 2H), 7.70 - 8.18 (m, 6H), 7.51 - 7.66 (m, 1H), 7.19 - 7.51 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.70 (s, 6H); m/z 456 Ejemplo 321 5-[3-(Ciano-dimetil-met¡l)-benzoilaminol-N-(6-ciano-piridin-3-ih-2-metil-benzamida Una solución de ácido 5-[3-(cianodimetil-metil)-benzoilamino]-2-met¡l-benzoico (Método 20; 300 mg, 0.928 mmol) en SOCI2 (5 ml) se llevó a reflujo a 80°C durante 2 horas. Luego se trató una solución de 5-aminopiridin-2-carbonitrilo (221 mg, 1.86 mmol) en THF (5 ml) con NaH (50% en aceite mineral) (111 mg, 2.32 mmol). Esta reacción se agitó a 25°C durante 1 hora. Después de la eliminación de SOCI2 a partir de la primera reacción, se disolvió el producto resultante en THF y se agregó a la segunda reacción y se agitó a 25°C durante 30 minutos. La reacción se templó luego con H2O (10 ml), se extrajo con EtOAc (25 ml), se lavó con salmuera (50 ml) y se secó con MgSO . Los solventes se eliminaron bajo presión reducida para dar un sólido anaranjado (637 mg) el cual se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa de Gilson (5- 95% de MeCN/H2O, 20 minutos) para producir un sólido amarillo (10 mg). RMN (300 MHz): 11.07 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.22-8.36 (m, 2H), 7.95-8.08 (m, 3H), 7.73-7.92 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 2.48-2.51 (m, 6H), 2.38 (s, 3H); m/z 424. Ejemplo 322 5-(f3-( 1-C ¡ano- 1 -meti leti hbenzoilla mi no)-2-metil-N-í5-M H-pirazol-4-¡l)piridin-3-il1benzam¡da Se colocaron N-(5-bromopiridin-3-íl)-5-{[3-(1 -ciano-1 -metíletil)benzoil]amino}-2-metilbenzamida (Ejemplo 192; 256 mg, 0.54 mmol), ácido 1 H-pirazol-4-ilborónico (125 mg, 0.64 mmol), Cs2CO3 (352 mg, 1.08 mmol) y Pd(PPh3)4 (62 mg, 0.054 mmol) en un tubo e microondas, se agregaron dioxano (4 ml) y agua (1 ml). El tubo se calentó en microondas (Smith, Personal Chemistry™) y se calentaron a 180°C durante 2000 segundos. La solución se filtró, y se separó entre EtOAc y agua. Se secó la capa orgánica y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC de fase inversa (5-75% de MeCN/H2O, 15 minutos) y el compuesto del título (75.6 mg, 30%) se recolectó por evaporación. RMN (300 MHz) 10.88 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 - 8.09 (m, 3H), 7.80 - 7.93 (m, 3H), 7.63 - 7.73 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.82 (s, 6H); m/z 466. Ejemplo 323-324 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 322, utilizando el material de partida apropiado Ejemplo 325 2-Metil-N-r5-(4-metilpiperazin-1-inpiridin-3-in-5-ff3- (trifluorometihbenzoillaminolbenzamida A un matraz de fondo redondo de 10 ml equipado con una barra de agitación magnética se agregó Pd2(dba)3 (34 mg, 0.038 mmol), BINAP (47 mg, 0.075 mmol), y ter-butóxido de sodio (72 mg, 0.752 mmol). Se agregó tolueno (2 ml) seguido por 1- metilpiperazina (56 mg, 0.564 mmol) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de la adición de N-(5-bromopiridin-3-íl)-2-metil-5-{[3- (trifluorometil)benzoil]amino}benzamida (Ejemplo 193; 180 mg, 0.376 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C y se dejó agitar durante 12 horas antes de que se enfriara y diluyera con EtOAc (~ 100 ml). La fase orgánica se vertió en un embudo separador y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (~ 100 ml). El extracto orgánico se secó con MgSO4, se filtró, y se concentró in vacuo para producir el producto crudo, el cual se purificó en una columna de SiO2 de 40 g utilizando MeOH/EtOAc (1:10) como eluyente dando 144 mg (77%) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN (300 MHz): 10.91 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.32-8.26 (m, 3H), .10 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.32-3.12 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); m/z 499. Ejemplo 326-336 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 325 utilizando N-(5-bromopiridin-3-il)-2-metil-5-{[3-(trífluorometil)benzo¡l]amino}benzamida (Ejemplo 193), N-(5-bromopiridin-3-il)-5-{[3-(1-ciano-1 -metiletil)benzoil]amino}-2-metíl-benzamida (Ejemplo 192), N-(5-bromopirídin-3-il)-2-cloro-5-[(3,5-dimet¡lbenzoil)amíno]-benzamida (Ejemplo 219) y el SM apropiado. En algunos casos se requirió purificación adicional (fluido supercrítico, HPLC preparatoria de fase inversa de Gilson o cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO).
Ejemplo 337 N-f5-(3-Aminoprop-1-in-1-ihpirid¡n-3-ill-2-metil-5-(r3-(trifluorometil)benzoillamino)-benzam¡da A un matraz de fondo redondo de 10 ml equipado con una barra de agitación magnética se agregó N-(5-bromopirídin-3-il)-2-metil-5-{[3-(trífluorometil)benzoil]amino}-benzamida (Ejemplo 193; 200 mg, 0.418 mmol) y MeCN (1.75 ml). Se agregó Et3N (0.293 ml, 2.10 mmol) seguido por prop-2-in-1 -amina (58 mg, 1.05 mmol), Cul (25 mg, 0.125 mmol), y Pd(PPh3)4 (96 mg, 0.084 mmol). La reacción se calentó a 50°C con agitación durante 12 horas antes de que se enfriara a temperatura ambiente, diluida con 50 ml de EtOAc, y se filtró a través de una almohadilla de SiO2. El SiO2 se enjuagó con unos 50 ml adicionales de EtOAc y el filtrado combinado se concentró in vacuo para producir el producto crudo, el cual se purificó en una columna de SiO2 de 40 g utilizando MeOH/EtOAc (1:10) como eluyente dando 102 mg (55%) del compuesto del título como un sólido blanquecino. RMN (300 MHz): 10.82 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.46-8.40 (m, 2H), 8.31-8.27 (m, 3H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 4.08-4.02 (m, 2H), 2.36 (s, 3H); m/z 453. Ejemplo 338-340 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento de LD29 utilizando N-(5-bromopiridin-3-il)-2-metil-5-{[3-(trifluorometil)benzoíl]amino}benzamida (Ejemplo 193) y el SM apropiado. En algunos caso, se requirió purificación adicional (fluido supercrítico, HPLC preparatoria de fase inversa de Gilson o cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO).
Ejemplo 341 N-r5-(3-Hidroxipropinpiridin-3-ill-2-metil-5-U3- (trifluorometipbenzoillaminolbenzamida A un matraz de fondo redondo de 25 ml cargado con una barra de agitación magnética y N-[5-(3-hidroxiprop-1-in-1 - il)piridin-3-il]-2-metil-5-{[3-(trifluorometil)benzoil]- aminojbenzamida (Ejemplo 338; 45 mg, 0.100 mmol) se agregó MeOH (10 ml). Se agregó cuidadosamente 10% de Pd/C (15 mg) y la reacción se colocó bajo 1 atm de H2 utilizando un balón. La reacción se dejó agitar durante 12 horas a temperatura ambiente antes de que se purgara con argón, se diluyó con -15 ml de EtOAc, y se filtró a través de una almohadilla de SiO2. La almohadilla de SiO2 se enjuagó con unos 25 ml adicionales de EtOAc y el filtrado combinado se concentró in vacuo para producir el producto crudo, el cual se purificó sobre una columna de SiO2 de 40 g utilizando EtOAc como el eluyente que da 44 mg (98%) del compuesto del título como un sólido blanquecino. RMN (300 MHz): 10.85 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.32-8.26 (m, 5H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.84-7-76 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 3.43 (t, 2H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.78-1.71 (m, 2H); m/z 459. Ejemplo 342-343 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 341 y el SM apropiado. En algunos casos, se requirió purificación adicional (fluido supercrítico, HPLC preparatoria de fase inversa de Gilson o cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO).
Ejemplo 344 2-Cloro-N-(5-í (4-met ilpipera zin-1-il)metillpiridin-3-il )-5-(f3- (trifluorometil)benzoil1amino}benzamida A un matraz de fondo redondo de 10 ml cargado con una barra de agitación magnética y 2-cloro-N-[5- (hidroximetil)piridin-3-il]-5-{[3-(tri fluoro metil)benzoil]amino}- benzamida (Ejemplo 304; 0.200 g, 0.444 mmol) se agregó Et3N (0.19 ml, 1.34 mmol). La reacción se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se agregó en gotas mediante una jeringa cloruro de metansulfonilo (0.05 ml, 0.578 mmol). La reacción se dejó agitar a esta temperatura durante 15 minutos antes de que se agregara mediante una jeringa 1 -metilpíperazina (0.500 ml, 4.44 mmol). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas antes de que se vertiera sobre -50 ml de NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla resultante se vertió en un embudo separador y se extrajo con -50 ml de EtOAc. El extracto orgánico combinado se secó con MgSO4, se filtró, y se concentró in vacuo para producir el producto crudo, el cual se purificó por HPLC de fase inversa semi-preparatíva dando 0.190 g (80%) del compuesto del título como un sólido amarillo transparente. RMN (300 MHz): 10.95 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.33-8.26 (m, 4H), 8.10 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.42-3.32 (m, 4H), 3.11-3.00 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), m/z 533. Ejemplo 345-351 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 344 utilizando los SMs apropiados. En algunos casos, se requirió purificación adicional (fluido supercrítico, HPLC preparatoria de fase inversa de Gilson o cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO).
Ejemplo 352 2-Metil-N- 5-r(pirrolidin-3-ilmetihaminolpiridin-3-il1-5-(f3-(trifluorometiDbenzoillaminolbenzamida A un matraz de fondo redondo de 25 ml cargado con una barra de agitación magnética y 3-formilpirrolídin-1-carboxilato de ter-butilo (0.121 g, 0.603 mmol) se agregó MeOH (3 ml) y ácido acético glacial (0.3 ml). A la mezcla de reacción se agregó N-(5-aminopiridin-3-il)-2-metil-5-{[3- (trifluorometil)benzo¡l]amino}benzamida (Ejemplo 244; 0.25 g, 0.603 mmol) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la mezcla resultante se agregó una solución de NaBH3CN 1M en THF (1.21 ml), y la reacción se dejó agitar durante 4 hors a temperatura ambiente antes de que se temple con - 5 ml de NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla resultante se vertió en un embudo separador y se extrajo con -50 ml de EtOAc. El extracto orgánico combinado se secó con MgSO4, se filtró, y se concentró in vacuo para producir el producto crudo, el cual se disolvió en MeOH (5 ml). Se agregó una solución de HCl 4N en dioxano hasta que se logró un pH de 3 (~ 0.5 ml). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 horas antes de que se concentrara in vacuo la cual se purificó por HPLC de fase inversa semi-preparativa dando 0.09 g (30%) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN (300 MHz): 10.97 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.91 - 8.05 (m, 4H), 7.76 - 7.89 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 3.27 - 3.38 (m, 2H), 3.20 (d, 2H), 2.86 - 2.99 (m, 3H), 2.48 - 2.64 (m, 2H), 2.05 - 2.18 (m, 2H), 1.61 - 1.76 (m, 1H); m/z 499. Ejemplos 353-356 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 352, utilizando N-(5-aminopiridin-3-¡l)-2-metil-5-{[3-(trifluorometil)benzoil]amino}benzam¡da (Ejemplo 244), y el SM apropiado. En algunos casos, se requirió purificación adicional (fluido supercrítico, HPLC preparatoria de fase inversa de Gilson o cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO).
Ejemplo 357 2-Cloro-N-(5-f(metilsulfonihamino1piridin-3-¡l -5-fr3- (trifluorometil)benzo¡Hamino)benzamida A una matraz de fondo redondo de 10 ml equipado con una barra de agitación magnética se agregó N-(5-aminopiridin-3-il)-2-cloro-5-{[3-(trifluorometil)benzo¡l]amino}-benzamida (Ejemplo 243; 80 mg, 0.184 mmol). Se agregó piridina (2.0 ml) seguido por cloruro de metansulfonilo (0.018 ml, 0.23 mmol). La reacción se calentó a 50°C y se dejó agitar durante 12 horas antes de que se vertiera sobre -50 ml de NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla resultante se vertió en un embudo separador y se extrajo con -50 ml de EtOAc. El extracto orgánico combinado se secó con MgSO , se filtró, y se concentró in vacuo para producir el producto crudo, el cual se purificó en una columna de SiO2 de 40 g utilizando EtOAc como eluyente dando 50 mg (53%) del compuesto del título como un sólido blanquecino. RMN (300 MHz): 10.90 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.26 (s, 3H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (s, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.08 (s, 3H); m/z 514. Ejemplo 358 El siguiente compuesto se preparó por el procedimiento del Ejemplo 357, utilizando N-(6-aminopiridin-3-il)-5-{[3-(1 -cíano-1 -metiletil)benzoil]amino}-2-metilbenzamida (Ejemplo 202) y el SM apropiado. Se requirió purificación adicional (cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO).
Ejemplo 359 N-r5-(Acetilamino)piridin-3-in-2-metil-5-f[3-(trifluorometil)benzo¡Hamino}benzamida A un matraz de fondo redondo de 10 ml equipado con una barra de agitación magnética se agregó N-(5-aminopiridin-3-íl)-2-metil-5-{[3-(trifluorometil)benzoil]amino}-benzamida (Ejemplo 244; 200 mg, 0.482 mmol). Se agregó pirídina (5.0 ml) seguido de cloruro de acetilo (0.044 ml, 0.603 mmol). La reacción se dejó agitar durante 12 horas a temperatura ambiente antes de que se vertiera sobre -50 ml de NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla resultante se vertió en un embudo separador y se extrajo con -50 ml de EtOAc. El extracto orgánico combinado se secó con MgSO , se filtró, y se concentró in vacuo para producir el producto crudo, el cual se purificó por una columna de SiO2 de 40 g utilizando EtOAc como eluyente dando 160 mg (73%) del compuesto del título como un sólido blanquecino. RMN (300 MHz): 10.74 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.63 (d, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.90 - 8.00 (m, 2H), 7.76 - 7.86 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); m/z 457. Ejemplos 360-361 El siguiente compuesto se preparó por el procedimiento del Ejemplo 359, utilizando N-(6-aminopiridin-3-íl)-5-{[3-(1 -ciano-1 -metiletil)benzoil]amino}-2-metilbenzamida (Ejemplo 202) y el SM apropiado. En algunos casos, se requirió purificación adicional (fluido supercrítico, HPLC preparatoria de fase inversa de Gilson o cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO).
Ejemplo 362 N-(5-f(Aminocarbonil)aminolpiridin-3-il}-2-metil-5-(f3- (trifluorometil)benzo¡11amino}-benzamida A un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con una barra de agitación magnética se agregó N-(5-aminopiridin-3-il)-2-metil-5-{[3-(trifluorometil)benzoil]-amino}benzamida (Ejemplo 244; 0.25 g, 0.603 mmol). Se agregó THF anhidro (3.0 ml) seguido de isocianato de tricloroacetilo (0.286 ml, 2.40 mmol). La reacción se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente antes de que se concentrara in vacuo. El residuo resultante se disolvió en una solución de NH3 2N en MeOH (10 ml) y se dejó agitar durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para producir el producto crudo, el cual se purificó por HPLC de fase inversa semi-preparativa dando 0.132 g (49%) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN (300 MHz): 10.75 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.25 - 8.32 (m, 2H), 7.92 - 8.00 (m, 2H), 7.76 - 7.85 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 6.13 (s, 2H), 2.36 (s, 3H); m/z 458. Ejemplo 363 N-f5-(Formilamino)piridin-3-il1-2-metil-5-f[3-(trifluorometipbenzoillamino)benzamida A un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con una barra de agitación magnética se agregó N-(5-aminopirídin-3-¡l)-2-metil-5-{[3-(trifluorometil)benzoil]amino}-benzamida (Ejemplo 244; 0.30 g, 0.723 mmol). Se agregó DCM (3.0 ml) seguido de Et3N (0.507 ml, 3.62 mmol) y anhídrido acético-fórmico (0.159 g, 1.80 mmol). La reacción se dejó agitar durante 4 horas a temperatura ambiente antes de que se vertiera sobre -50 ml de NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla resultante se vertió en un embudo separador y se extrajo con -50 ml de EtOAc. El extracto orgánico combinado se secó con MgSO , se filtró, y se concentró in vacuo para producir el producto crudo, el cual se purificó en una columna de SiO2 de 40 g utilizando EtOAc como eluyente dando 171 mg (53%) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN (300 MHz): 10.73 (s, 1H), 10.57 (s, 2H), 8.58 - 8.69 (m, 3H), 8.33 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 7.90 - 8.00 (m, 2H), 7.76 - 7.87 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 2.36 (s, 3H); m/z 443. Ejemplo 364 2-Metil-N-r5-(metilamino)piridin-3-ill-5-fr3-(trifluorometiPbenzoillaminolbenzamida A un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con una barra de agitación magnética se agregó N-[5- (formílamino)piridin-3-ilJ-2-metíl-5-{[3-(trifluorometil)benzoil]-aminojbenzamida (Ejemplo 263; 0.12 g, 0.271 mmol). Se agregó THF anhidro (3 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C con un baño de hielo. Se agregó hidruro de aluminio y litio (15 mg, 0.394 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante 3 horas. La reacción se templó cuidadosamente con -10 ml de H2O y la mezcla resultante se vertió en un embudo separador y se extrajo con -50 ml de EtOAc. El extracto orgánico combinado se secó con MgSO , se filtró, y se concentró in vacuo para producir el producto crudo, el cual se purificó en una columna de SiO2 de 40 g utilizando EtOAc como eluyente dando 68 mg (59%) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN (300 MHz): 10.86 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.24 - 8.34 (m, 2H), 7.95 - 8.01 (m, 2H), 7.73 - 7.86 (m, 4H), 7.34 (d, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); m/z 430. Ejemplo 365 N-f5-r(2.3-Dih¡drox¡propil)aminolpiridin-3-il)-2-metil-5- r3-(trifluorometipbenzoillaminolbenzamida A un matraz de fondo redondo de 25 ml cargado con una barra de agitación magnética y N-(5-{[(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)metil]amino}pirid¡n-3-il)-2-met¡l-5-{[3-(trifluorometil)benzoil]amino}benzam¡da (Ejemplo 331; 0.50 g, 0.094 mmol) se agregó 3 ml de una solución de HCl 2 N en Et2O. Se agregó agua (0.05 ml) y la reacción se dejó agitar durante 2 horas a temperatura ambiente antes de que se concentrara in vacuo para producir el producto crudo el cual se purificó por HPLC de fase inversa semi-preparatíva dando 0.037 g (80% del compuesto del título como un sólido blanco. RMN (300 MHz): 11.00 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32-9.29 (m, 2H), 8.02 (dd, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.83-7.78 (m, 3H), 7.34 (d, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.79-3.54 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.37 (s, 3H); m/z 489.
Ejemplo 366 2-Cloro-N-f6-[(3-metoxipropanoipaminolpiridin-3-il}-5-(f3-(trif!uorometil)benzoil1amino}benzamida A una solución de 2-cloro-N-{6-amino-piridin-3-¡l)-5-{[3-(trifluorometil)benzoil]-amino}benzamida (Ejemplo 317; 40 mg) en DCM (0.5 ml) a 0°C se agregó cloruro de 3-metoxipropanoílo (0.100 ml) seguido por Et3N (0.80 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se dividió entre H2O y EtOAc, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con MgSO . La evaporación del solvente dio un sólido, el cual se purificó por HPLC de fase inversa (5-95% de MeCN/H2O, 15 minutos). El compuesto del título (4 mg) se recolectó por evaporación. RMN (300 MHz): 10.64 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.18-8.47 (m, 3H), 7.82 - 7.96 (m, 3H), 7.43 - 7.66 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 3.69 - 3.72 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.11-2.21 (m, 2H); m/z 520. Ejemplo 367 5-((3-f2-(D¡metilamino)-1.1-dimetil-2-oxoetillbenzoil)amino)-2-metil-N-(6-metilpiridin-3-il)benzamida Una solución de ácido 5-({3-[2-(dimetilamino)-1,1-dimetil- 2-oxoetil]benzoil}amíno)-2-metilbenzoico (Método 54, 71 mg, 0.193 mmol), 3-amino-6-picolina (21 mg, 0.193 mmol) y DIEA (0.10 ml, 0.58 mmol, 3.0 equív.) en DMF (2 ml) se trató con HATU (88 mg, 0.232 mmol, 1.2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 40°C. La reacción se templó con 10% de NaOH y se extrajo con EtOAc. Los productos orgánicos se secaron con NaCI(sat > y luego con Na2SO4(s) y se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó directamente por cromatografía de columna (5% de MeOH en EtOAc) para dar 70 mg de producto (73%). RMN: 11.16 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.15 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (m, 4H), 7.51 (t, 1H), 7.34 (m, 2H), 2.78 (bs, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.48 (s, 6H); m/z 459. Ejemplo 368 5-r(Dimetilamino^sulfonil1-N-(4-metil-3-fí(6-metilp¡ridin-3-il)amino1carbonil)fenil)-nicotinamida Una solución de ácido 5-[({5-[(dimetilamino)sulfoníl]piridin-3-il}carboníl)amino]-2-metílbenzoico (Método 55, 77 mg, 0.212 mmol), 3-amíno-6-picolina (23 mg, 0.212 mmol) y DIEA (0.12 ml, 0.64 mmol, 3.0 equiv.) en DMF (2 ml) se trató con HATU (97 mg, 0.254 mmol, 1.2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 40°C. La reacción se templó con 10% de NaOH y se extrajo con EtOAc. Los productos orgánicos se secaron con NaCI(Sat ) y luego con Na2SO4(s) y se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se purificó directamente por HPLC preparatoria de fase inversa de Gilson (5-95% de MeCN/H2O) para dar 18 mg de producto (13%). RMN: 10.89 (s, 2H), 10.80 (s, 1H), 9.39 (d, 1H), 9.11 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 2.71 (s, 6H), 2.57 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); m/z 454.
Ejemplo 369 N-f6-r(2-Aminoetinaminolpiridin-3-il}-5-(r3-H-ciano-1-metilet¡l)benzoiHamino)-2-metilbenzamida Se combinó {2-[(5-aminopiridin-2-il)amino]etil}carbamato de ter-butilo (Método 73; 331 mg, 1.24 mmol) con ácido 5-[3-(cianodimetil-metil)-benzo¡lamino]-2-metil-benzoico (Método 20; 400 mg, 1.24 mmol), HATU (708 mg, 1.86 mmol) y DIEA (0.65 ml, 3.72 mmol) en 2.48 ml de DMF y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 25°C. CL/EM confirmó la formación de [2-({5-[(5-{[3-(1-ciano-1-metiletil)benzoil]mino}-2-metilbenzo¡l)-amino]p¡r¡din-2-il}amino)et¡l]carbamato, y la reacción se templó con H2O. La mezcla se dividió entre H2O y EtOAc, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con MgSO4. La evaporación del solvente dio un sólido café ligero (m/z 557), el cual se volvió a disolver en 10 ml de HCl en 1,4-dioxano y se agitó durante la noche a 25°C. La evaporación del solvente dio un sólido gomoso café, el cual se purificó por HPLC de fase inversa (5-95% de MeCN/H2O, 20 minutos). El compuesto del título (44 mg) se recolectó por evaporación como un sólido café. RMN (300 MHz): 10.41 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.28 - 8.50 (m, 1H), 8.01 - 8.12 (m, 1H), 7.88 - 8.00 (m, 2H), 7.70 - 7.87 (m, 4H), 7.61 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.65 (s, 2H), 2.94 - 3.13 (m, 1H), 2.85 - 2.96 (m, 1H), 2.68 - 2.80 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.23 - 2.33 (m, 1H), 1.76 (s, 6H); m/z 457.
Ejemplo 370 5-(r3-(1-Ciano-1-metiletil)benzoil1amino)-N-f5-(isopropilamino)piridin-3-il1-2-metilbenzamida Se combinó N-(5-aminopiridin-3-il)-5-{[3-(1 -ciano-1 -metiletil)benzoil]amino}-2-metilbenzamida (Ejemplo 205; 164 mg, 0.398 mmol) con acetona y triacetoxiborohidruro de sodio (337 mg, 1.59 mmol) en 0.80 ml de THF y se calentó a 30°C en un tubo sellado durante la noche. CL/EM confirmó la formación del producto y la mezcla se dividió entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con MgSO4. La evaporación del solvente dio un sólido amarillo, el cual se purificó por HPLC de fase inversa (5-95% de MeCN/H2O, 20 minutos). El compuesto del título (40 mg) se recolectó por evaporación como un sólido blanco. RMN (300 MHz): 10.91 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (t, 1H), 7.93 - 8.01 (m, 2H), 7.74 - 7.85 (m, 5H), 7.63 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.76 (s, 6H), 1.18 (m, 7H); m/z 456. Ejemplo 371 5-f[3-(1-Ciano-1-metiletil)benzoil1amino}-2-metil-N-(5-pirrolidin-2-ilpiridin-3-i!)benzamida 2-{5-[(5-{[3-(1 -ciano- 1-metiletil )benzoil]ami no}-2-metilbenzoil)amino]pirid¡n-3-il}pirrolidin-1 -carboxilato de terbutilo (Ejemplo 324; 50 mg) se disolvió en MeOH (3 ml) y se agregó a 0°C HCl 4N en 1,4-dioxano (2.5 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La evaporación de los solventes produjo el compuesto del título como un sólido blanquecino (32 mg). RMN (300 MHz): 10.72 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.43 - 8.54 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.-3 - 7.81 (m, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.93 - 2.22 (m, 4H), 1.78 (s, 6H), m/z 469. Ejemplos 372-373 Los siguientes ejemplos se hicieron por el procedimiento del Ejemplo 371 utilizando los materiales de partida apropiados.
Preparación de Materiales de Partida Método 1 Metiléster del ácido 3-ciano-benzoico Una suspensión de metil-3-(bromometil)benzoato (13.5 g, 58.9 mmol) y cianuro de sodio (4.33 g, 88.4 mmol) en DMF (25 ml) y agua (1 ml) se agitó a 75°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se templó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Los productos orgánicos combinados se secaron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para dar 7.2 g (70%) de un aceite incoloro. RMN: 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); m/z 175. Métodos 2-7 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 1, utilizando el material de partida apropiado.
Método 8 Metiléster del ácido 3-(1 -ciano-1 -metiletiPbenzoico Una solución de metiléster del ácido 3-cianometil-benzoico (Método 1; 7.2 g, 41.1 mmol) en DMSO anhidro (80 ml) se trató con NaH (60% en aceite mineral, 4.9 g, 123.3 mmol). Se agregó en gotas yoduro de metilo a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se templó con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc. Los productos orgánicos combinados se secaron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para dar 5.5 g (66%) de un aceite incoloro. RMN: 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.62 (s, 6H); m/z 203. Métodos 9-18 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 8, utilizando el material de partida apropiado.
Método 19 Ácido 3-(1-ciano-1-metiletil)benzo¡co Una solución de metiléster del ácido 3-(1 -ciano-1 - metiletil)benzoico (Método 8; 5.5 g, 27.1 mmol) en 100 ml de THF/MeOH/H2O (3:1:1) se trató con hidróxido de litio (1.95 g) en 20 ml de agua. La mezcla se agitó a 25°C durante 12 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y la solución resultante se diluyó con agua, luego se acidificó con 10% de HCl a pH = 1-3. Se filtró el sólido blanco resultante (4.83 g, 94%), se lavó con agua y se secó. RMN: 13.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 1.60 (s, 6H); m/z 189. Métodos 20-55 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 19, utilizando el material de partida apropiado.
Método 56 Metiléster del ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico Una solución de KOH (84 mg, 1.5 mmol) en DMSO (5 ml) se agitó durante 30 minutos a 25°C. La suspensión anterior se trató luego con ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzo¡co (306 mg, 1.5 mmol) en DMSO (5 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos, y se agregó luego a la mezcla yodometano (426 mg, 3 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas a 25°C y luego se templó con agua. La solución resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCI(Sat.) y se secó con Na2SO4(S). Los productos orgánicos se eliminaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite de 327 mg (100%. RMN: 8.10 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); m/z 218. Método 57 2-Metil-5-nitro-N-piridin-3-ilbenzamida Una solución de ácido 2-metil-5-nitrobenzoico (1.4 gramos, 7.7 mmol) y 3-aminoanílina (0.73 g, 7.7 mmol) en DMF (10 ml) se trató con HATU (2.2 gramos, 7.7 mmol) y pirídina (5 equiv.). La solución resultante se agitó a 25°C durante 48 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO para producir 1.65 gramos (84% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido cristalino, banco. RMN (300 MHz): 10.82 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.35-8.39 (m, 2H), 8.26-8.29 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 2.68 (s, 3H); m/z 258. Métodos 58-67 El siguiente compuesto se preparó por el procedimiento del Método 57, utilizando el material de partida apropiado.
Método 68 5-Amino-2-meti!-N-piridin-3-i!benzamida Una solución de 2-metil-5-nitro-N-piridin-3-ilbenzam¡da (Método 57; 1.65 gramos, 6.4 mmol) en MeOH se trató con 10% de Pd/C y se hidrogenó durante 45 minutos a 10 psi utilizando un Hidrogenador Parr. El catalizador se eliminó por filtración y se evaporó el solvente. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO para proporcionar 975 mg (67% de rendimiento) de sólido blanco. RMN (300 MHz): 10.25 (s, 1H), 8.71-8.72 (m, 1H), 8.11-8.14 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.18-8.23 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.63-6.64 (m, 1H), 6.42-6.46 (m, 1H), 4.96 (bs, 2H), 2.04 (s, 3H); m/z 228. Métodos 69-74 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 68, utilizando el material de partida apropiado.
Método 75 5-Am¡no-2-fluoro-N-pirid¡n-3-ilbenzamida Una solución de 2-fluoro-5-nitro-N-píridín-3-ilbenzamida (Método 58; 127 mg, 0.487 mmol) en MeOH (2 ml) se trató con un exceso de metal de zinc y ácido acético (150 µl, 2.5 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos luego se enfrió a 25°C. Los sólidos se eliminaron por filtración a través de una almohadilla de tierra diatomácea y se eliminaron los solventes bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO para proporcionar el compuesto del título (35 mg, 31% de rendimiento); m/z 231. Métodos 76-82 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 75, utilizando el material de partida apropiado.
Método 83 4-(5-N¡tropiridin-2-il)morfolina Una solución de 2-cloro-5-nitropiridína (400 mg, 1.52 mmol) y DIEA (440 µL, 1.52 mmol) en EtOH (10 ml) se trató con morfolina (660 µL, 4.56 mmol). La solución se calentó hasta 70°C durante 12 horas. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida . M/z 211. Método 84 6-Morfolin-4-ilpiridin-3-amina Una solución de 4-(5-nitropiridin-2-il)morfolina (Método 83; 418 mg, 2 mmol) en MeOH (5 ml) se trató con una solución de cloruro de amonio (540 mg, 10 mmol) y polvo de hierro en agua (5 ml). La solución resultante se calentó a 78°C durante 2 horas. La solución se filtró luego a 50°C y se eliminaron los solventes bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en acetona y se filtró para eliminar cualesquiera sales inorgánicas. La fase orgánica se concentró luego in vacuo para dar el material del compuesto del título. M/z 179. Método 85 El siguiente compuesto se preparó por el procedimiento del Método 84, utilizando el material de partida apropiado.
Método 86 2-Metil-5-nitrobenzoato de metilo Una solución de ácido 2-metil-5-nitrobenzoico (3.9 g, 21.5 mmol) en MeOH (20 ml) se trató con HCI(g) durante 10 minutos. La reacción se llevó a reflujo luego en un tubo sellado a 65°C durante 24 horas. El solvente se evaporó dando un sólido de color crema (4.8 g) el cual se disolvió en EtOAc (200 ml), se lavó con H2O (200 ml) y salmuera (200 ml), y se secó con MgSO4. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida para dar un sólido blanco (3.4 g). M/z: 179. Métodos 87-91 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 86, utilizando el material de partida apropiado.
Método 92 5-Amino-2-metilbenzoato de metilo Una solución de 2-metil-5-nitrobenzoato de metilo (Método 86; 3.4 g) y 10% de paladío sobre carbón (672 mg) en MeOH (20 ml) se trató con H2 durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtró luego a través de tierra diatomácea y se lavó con MeOH (20 ml) y EtOAc (10 ml). Los solventes se eliminaron bajo presión reducida para dar un aceite café (2.7 g). M/z 165. Métodos 93-95 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 92, utilizando el material de partida apropiado.
Método 96 5-ff3-(1-Ciano-1-metiletil)benzoil1amino}-2-metilbenzoato de metilo Una solución de 5-amino-2-metilbenzoato de metilo (Método 92; 2.7 g, 16.4 mmol), ácido 3-(ciano-dimetil-metil)-benzoico (3.133 g, 16.6 mmol) y DIEA (8.67 ml, 49.8 mmol) en DMF (33 ml) a 0°C se trató con HATU (9.466 g, 24.9 mmol). La reacción se agitó a 25°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se templó con H2O (30 ml) y luego se extrajo con EtOAc (100 ml). Los productos orgánicos se lavaron con NaCI(sat ) (200 ml) y se secó MgSO . Los solventes se eliminaron bajo presión reducida para dar un aceite café rojizo (5.58 g) del compuesto del título. M/z 336. Métodos 97-99 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 96, utilizando el material de partida apropiado.
Método 100 5-Metilpiridin-3-amina Una solución de 6-cloro-5-metilpiridin-3-amina (Método 85; 2 mmol) y 10% de Pd sobre carbón (20% p/p) en MeOH (10 ml) se trató con H2. La solución se agitó a 25°C durante 12 horas.
La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea y los solventes se eliminaron bajo presión reducida para producir el compuesto del título el cual se utiliza sin otra purificación. M/z 108. Método 101 ter-Butil(difenil)(3-tienilmetoxi)silano A 3-tienilmetanol (5.0 g, 43.8 mmol) se agregaron 86 ml de DMF seguido por imidazol (8.94 g, 131.4 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se trató con ter-butílclorodifenilsilano (15.0 g, 54.7 mmol) y se dejó agitar 6 horas a 25°C antes que se templara por la adición de 250 ml de NH CI acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 125 ml). La fase orgánica combinada se lavó 1x con salmuera (100 ml), se secó con MgSO , y se concentró in vacuo. El producto de reacción crudo se purificó en 120 g de SiO2 utilizando hexanos/EtOAc 10:1 como eluyente dando 14.8 g del compuesto del título como un aceite incoloro (96%), M/z 353. Método 102 El siguiente compuesto se preparó por el procedimiento del Método 101, utilizando el material de partida apropiado.
Método 103 2-(5-Formil-2-tienil)-2-metiHpropanon¡trilo Se agregó THF (5. ml) a 2-metil-2-(2-tíenil)propanonitrilo (Método 9; 0.2600 g, 1.71 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a -78°C. Se agregó a la mezcla de reacción en gotas mediante una jeringa 1.26 ml de te r-b uti I - 1 i ti o (solución de 1.7 M en pentanos). La mezcla amarilla brillante resultante se dejó agitar durante 1 hora antes de que se agregar mediante una jeringa DMF (0.330 ml, 4.27 mmol). La reacción se agitó durante 6 horas a -78°C antes que se templara por la adición de 25 ml de NH4CI acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). La fase orgánica combinada se lavó 1x con salmuera (50 ml), se secó con MgSO , y se concentró in vacuo dando 0.271 g del compuesto del título (88%) como un aceite incoloro. M/z 180. Método 104 El siguiente compuesto se preparó por el procedimiento del Método 103, utilizando el material de partida apropiado.
Método 105 f4-((fter-Butil difenipsiliHoxi)metil)-2-t¡eniHmetanol 4-({[ter-Butíl(difen¡l)silíl]oxi}met¡l)tiofen-2-carbaldehído (Método 104; 2.99 g, 10.48 mmol) se disolvió en MeOH (50 ml). Se agregó en una porción con agitación, NaBH (0.792 g, 20.96 mmol). Después de 1 hora, se templó cuidadosamente la reacción con una solución de NH4CI(sat.) (-250 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 125 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (250 ml), se secó con MgSO4, y se concentró in vacuo dando el producto de reacción crudo el cual se purificó en 120 g de SiO2 utilizando hexanos/EtOAc 5:2 como eluyente dando 3.99 g del compuesto del título como un aceite incoloro (98 %) m/z 384. Método 106 fí5-(Bromometil)-3-tienipmetoxi)(ter-butil)difenilsilano Se agregó THF anhidro (45 ml) a [4-({[ter-butil(difenil)sil¡l]oxi}metil)-2-tienil]metanol (Método 105; 4.2 g, 10.98 mmol). Se agregó en gotas mediante una jeringa tribromuro de fósforo (3.56 g, 13.17 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 1 hora a 25°C antes de que se templara por NaHCO(sat. ) (250 ml). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml) y la fase orgánica combinada se secó con MgSO4 y se concentró in vacuo para producir el producto de reacción crudo el cual se purificó en 120 g de SiO2 utilizando hexanos/EtOAc 10:1 como eluyente dando 3.70 g del compuesto del título como un aceite amarillo (76%) m/z 447. Método 107 2-f4-(Hidroximetih-2-tienill-2-metilpropanonitrilo Se agregó THF (25 ml a 2-[4-({[ter-butil(difenil)silil]oxi}met¡l)-2-tieníl]-2-metilpropanonitrilo (Método 11; 0.880 g, 2.10 mmol). Se agregó en gotas mediante una jeringa una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (5.25 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 12 horas a 25°C antes de que se templara con NH4CI(Sat.) (50 ml). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y la fase orgánica combinada se secó con MgSO y se concentró in vacuo para producir el producto de reacción crudo el cual se purificó en 40 g de SiO2 utilizando hexanos/EtOAc 2:1 como eluyente dando 0.270 g del compuesto del título como un aceite incoloro (71%) m/z 182. Método 108 2-(4-Formil-2-tienil)-2-metilpropanonitrilo A DMSO (0.277 g, 3.55 mmol) se agregaron 10 ml de DCM anhidro. La reacción se enfrió a -78°C y se agregó en gotas mediante una jeringa cloruro de oxalilo (0.225 g, 1.78 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 30 minutos a esta temperatura. Se agregó luego en gotas mediante una jeringa una solución de 2-[4-(hidroximetil)-2-t¡enil]-2-met¡lpropanonitrilo (Método 107; 0.270 g, 1.48 mmol) en DCM y la reacción se dejó agitar durante 30 minutos a esta temperatura. Se agregó luego trietilamina (0.718 g, 7.40 mmol) y la reacción se dejó calentar a 25°C con agitación durante 1 hora antes de que se templara con NH CI(Sat.) (250 ml). La mezcla de reacción se extrajo luego con EtOAc (2 x 50 ml) y la fase orgánica combinada se secó con MgSO4 y se concentró in vacuo para producir el producto de reacción crudo el cual se purificó en 40 g de SiO2 utilizando hexanos/EtOAc 10:1 como eluyente dando 0.262 g del compuesto del título como un aceite incoloro (99%) m/z 180. Método 109 Ácido 5-(1-c¡ano-1-metiletil)tiofen-2-carboxílico A 2-(5-formil-2-tienil)-2-metilpropanonitrilo (Método 103; 0.271 g, 1.51 mmol) se agregaron 7.5 ml de alcohol butílico terciario y 4.5 ml de 2-metil-2-tolueno. La mezcla de reacción se trató en gotas con una solución pre-mezclada acuosa de NaCIO2 (1.22 g, 13.60 mmol) y NaH2PO4 (1.45 g, 10.57 mmol) en 7 ml de H2O. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 25°C antes de que los materiales volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio. El producto crudo resultante se lavó con NaHCO3(sat > (1 x 50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). La fase orgánica combinada se lavó con 1x con salmuera (50 ml), se secó con MgSO , y se concentró in vacuo dando 0.265 g del compuesto del título (90%) como un sólido blanco. M/z 196. Método 110 El siguiente compuesto se preparó por el procedimiento del Método 109, utilizando el material de partida apropiado.
Método 111 2-Metil-2-(4-metilpiridin-2-il)propanonitrilo Se agitaron 2-fluoro-4-metilpirid¡na (1.00 g, 9.00 mmol), 2-metílpropanonitrílo (2.48 g, 36 mmol) y tolueno anhidro (30 ml). Se agregó hexametildisílazida de potasio (13.5 mmol) y la reacción se llevó a reflujo durante 1 hora antes de que se enfriara a 25°C. La reacción se templó con NH CI(Sat ) (50 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó con MgSO4 y se concentró in vacuo para producir el producto de reacción crudo el cual se purificó en SiO2 de 40 g utilizando hexanos/EtOAc 5:1 como eluyente dando 0.870 g del compuesto del título como un aceite incoloro (60%). M/z 161. Se agregó agua (15 ml) a 2-metil-2-(4-metilpiridín-2-¡l)propanonitrilo (Método 111; 0.870 g, 5.43 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C y se agregó KMnO4 (4.3 g, 27 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, y se filtró luego a través de una almohadilla de tierra diatomácea. Se ajustó el pH a 4 por la adición cuidadosa de HCl 1N y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (4 x 35 ml). La fase orgánica se secó con MgSO y se concentró in vacuo para producir el producto de reacción crudo el cual se purificó en SiO2 de 40 g EtOAc/MeOH 10:1 como eluyente dando 0.700 g del compuesto del título como un sólido blanco (68%); m/z 191. Métodos 113-114 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 112, utilizando el material de partida apropiado.
Método 115 3-(3.3-Dimetilbut-1-in-1-ipbenzoato de etilo Se agregó MeCN (8.70 ml) a 3-bromobenzoato de etilo (0.500 g, 2.18 mmol). Se agregó trietilamina (1.53 ml, 10.9 mmol) seguido por 3,3-dímetilbut-1 -ino (0.27 g, 3.27 mmol).
Se agregaron con agitación Pd(PPh3) (0.25 g, 0.21 mmol) y Cul (0.083 g, 0.436 mmol) y la reacción se calentó a 60°C durante 4 horas. La reacción se diluyó luego con EtOAc (~ 50 ml) y se filtró a través de una almohadilla de SiO2, y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó en SiO2 de 40 g utilizando hexanos/EtOAc 10:1 como eluyente dando 0.45 g del compuesto del título como un aceite incoloro (91%); m/z 231. Método 116 El siguiente compuesto se preparó por el procedimiento del Método 115, utilizando el material de partida apropiado.
Método 117 Acido 5-metoxinicotínico Una solución de 5-hidroxinicotinato de metilo (633 mg, 4.1 mmol) en DMSO (7 ml) se trató con hidróxído de potasio (918 mg, 16.4 mmol). La solución se agitó a 25°C durante 1 hora. Se agregó luego yoduro de metilo (2.0 M en THF, 2.25 ml, 4.5 mmol). La solución se agitó 1 hora adicional. La reacción se templó con H2O y se extrajo con EtOAc. La capa de agua se concentró bajo presión reducida para dar 494 mg del producto crudo, 78.8%. M/z 153. Método 118 Clorhidrato de 5-metoxipiridin-3-amina: Una solución de ácido 5-metoxinicotínico (Método 117; 494 mg, 3.24 mmol) y DIEA (1.1 ml, 6.5 mmol) en ter-BuOH 16 ml) se trató con azida de difenilfosforílo (1.4 ml, 6.5 mmol). La solución resultante se calentó a 85°C durante 5 horas. La solución se concentró luego bajo presión reducida y se disolvió el producto crudo en HCl 4.0 M en dioxano (20 ml). La solución se agitó a 25CC durante 12 horas. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida para dar 392 mg, 75.4% del compuesto del título como su sal clorhidrato. M/z 124. Método 119 El siguiente compuesto se preparó por el procedimiento del Método 118, utilizando el material de partida apropiado.
Método 120 Ácido 3-f(dimetilamino)sulfonillbenzoico Una solución de ácido 3-(clorosulfonil)benzoico (2.60 g, 12 mmol) en DCM (20 ml) se trató con dimetilamina (2.0 M en THF, 20 ml, 40 mmol, 3.3 equiv.). Después de 30 minutos, se templó la reacción con HCl al 10% y se extrajo con EtOAc. Los productos orgánicos se lavaron con NaCI(Sat.) y luego se secó con Na2SO (s). Los materiales orgánicos se eliminaron luego bajo presión reducida para dar 1.80 g, 65%; m/z 229. Métodos 121-131 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 120, utilizando el material de partida apropiado.
Método 132 N-Meti!-5-nitropiridin-2-amina Una solución de 2-cloro-5-nitropiridina (400 mg, 1.52 mmol) se disolvió en metilamina 2.0 M en MeOH (5 ml). La solución se calentó hasta 70°C durante 12 horas. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida; m/z 153. Método 133 5-Amino-N-metilnicotinamida Una solución de ácido 5-aminonicotínico (414 mg, 3 mmol), DIEA (1.57 ml, 9 mmol) y metilamina (2.0 M en THF, 4.5 ml, 9 mmol) en DMF (10 ml) se trató con HATU (1.71 g, 4.5 mmol). La reacción se agitó durante 5 horas luego se templó con H2O (30 ml). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (50 ml), se lavó con NaCI(sat.) (20 ml) y se secó con MgSO . Los productos orgánicos se eliminaron bajo presión reducida; m/z 151. Método 134 El siguiente intermediario se preparó de acuerdo con el procedimiento del Método 133, utilizando los materiales de partida apropiados.
Método 135 Metiléster del ácido 4-bromometil-3-trifluorometil-benzoico Una suspensión de metiléster del ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico (Método 56; 327 mg, 1.5 mmol), NBS (267 mg, 1.5 mmol) y una cantidad catalítica de peróxido de benzoilo en CCI4 (10 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas.
La mezcla de reacción se enfrió a 25°C, se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, y se lavó con DCM. Los productos orgánicos se eliminaron bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para dar 252 mg (56.5%). RMN: 7.70-8.25 (m, 3H), 4.85 (s, 2H), 3.91 (s, 3H); m/z 297. Métodos 136-142 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 135, utilizando el material de partida apropiado.
Método 143 4-[(4-Etilpiperaz¡n-1-il)metil1-3-(trif!uorometil)benzoato de metilo Una mezcla de metiléster del ácido 4-bromometil-3-trifluorometil-benzoico (Método 135; 252 mg, 0.85 mmol), N-etílpiperazina (193 mg, 1.70 mmol) y carbonato de potasio (235 mg, 1.70 mmol) en MeCN (10 ml) se agitó a 80°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se cargó luego sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para dar 172 mg, (61.5%). RMN: 8.20 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.40 (bs, 8H), 2.30 (q, 2H), 0.98 (t, 3H); m/z 330. Métodos 144-145 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 143, utilizando el material de partida apropiado.
Método 149 N-Ciclopropil-5-nitropiridin-2-amina A un matraz de fondo redondo de 100 ml cargado con una barra de agitación magnética y 2-bromo-5-nitropiridina (1.00 g, 4.92 mmol) se agregó EtOH (20 ml). Se agregó Et3N (2.80 ml, 20 mmol) seguido por ciclopropilamina (0.86 g, 15 mmol) y la reacción se calentó a 70°C con agitación durante 4 horas antes de que se enfriara a temperatura ambiente. La mezcla de reacción cruda se templó luego con -150 ml de NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla resultante se vertió en un embudo separador y se extrajo con -150 ml de EtOAc. El extracto orgánico combinado se secó con MgSO4, se filtró y se concentró in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido amarillo 0.850 g (96%), el cual se utiliza sin otra purificación; m/z 180. Métodos 150-158 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 149, utilizando el material de partida apropiado.
Método 159 3-(r(Dimetilamino)sulfoniHmetil)benzoato de metilo A una solución de [3-(metoxicarbonil)fenil]metansulfonato de sodio (Método 225; 3.3 g, 13.0 mmol) en DCM a -40°C se agregó PCI5. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante 4 horas. La reacción cruda se filtró, y se concentró in vacuo para producir el producto crudo que se sometió con purificación de ISCO utilizando EtOAc/hexanos (3:1) como el eluyente produciendo 372 mg del intermediario de cloruro de sulfonilo. El intermediario se diluyó luego en una solución de K2CO3, HNMe2 y DCM. Después de permitir que la mezcla de reacción se agite durante 10 minutos, se concentró la mezcla in vacuo para producir el producto crudo que fue purificado en un ISCO utilizando EtOAc/hexanos (1:4) lo cual produjo 165 mg (5%) del compuesto del título como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz): 7.95 - 8.03 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.71 (s, 6H). Método 160 3-(1 -r(Dimetilamino)su!fonil1-1 -metiletil}benzoato de metilo Una solución de 3-{[dimetilamino)sulfonil]metil}benzoato de metilo (Método 159; 165 mg, 0.642 mmol) en THF anhidro (5 ml) se trató con NaHMDS (1.4 ml, 1.41 mmol) a -78°C. Se agregó inmediatamente yodometano (0.1 ml, 1.61 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente mientras que se agitaba durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se templó luego con NH4CI acuoso y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron son MgSO4 y se concentraron in vacuo para producir el producto crudo. Se purificó el producto crudo por cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO de EtOAc/hexanos (1:5) para dar 85 mg (74%) del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz): 8.26 (s, 1H), 7.97 - 8.09 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.55 - 2.67 (m, 6H), 1.86 (s, 6H).
Método 161 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 160, utilizando el material de partida apropiado.
Método 162 3-í3-(Trimetilsilil)prop-2-in-1-illbenzoato de metilo Se agregó trimetilsililacetileno (2.4 ml, 17.0 mmol) a una solución de 3-(bromometil)benzoato de metilo (3.0 g, 13.1 mmol), Pd2dba3 (300 mg, 0.3 mmol), trifenilfosfina (343 mg, 1.3 mmol), Cs2CO3 (6.0 g, 18.3 mmol), y Cul (187 mg, 1.0 mmol) en THF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 50°C. Después de permitir enfriar la mezcla a temperatura ambiente, éste se diluyó luego con EtOAc (-100 ml) y se lavó con salmuera. La mezcla se filtró luego a través de una almohadilla de tierra diatomácea, se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó en SiO2 utilizando hexanos/EtOAc 4:1 como eluyente dando 2.2 g (67%) del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz): 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 0.21 (s, 9H).
Método 163 3-(1.1 -Dimetilprop-2-in-1 -iPbenzoato de metilo A una solución de 3-[1 , 1 -dimetil-3-(trimetilsilil)prop-2-in-1 -iljbenzoato de metilo (Método 161; 170 mg, 0.62 mmol) en MeOH anhidro (5 ml) se agregó carbonato de potasio (1.2 g, 9.3 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se filtró, y se concentró in vacuo. El producto crudo se sometió a purificación de ISCO utilizando EtOAc/Hexanos (1:5) como eluyente para producir 180 mg (70%) del compuesto del título como aceite incoloro. RMN 1H (300 MHz): 8.20 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.37 (s, 1H), 1.61 (s, 6H). Método 164 3-(1.1 -Dimetilbut-2-in-1-il)benzoato de metilo Una solución de 3-(1 , 1 -dimetilprop-2-in-1 -iljbenzoato de metilo (Método 163; 100 mg, 0.495 mmol) en 1 ml de THF se enfrió a -78°C. Se agregó una solución de LiHMDS 1M en THF (0.55 ml, 0.55 mmol), seguido por yoduro de metilo (46 µL, 0.743 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar luego a temperatura ambiente durante 2 horas y se templó luego con salmuera. La mezcla se extrajo con EtOAc, y el extracto orgánico combinado se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró in vacuo para producir 100 mg (93%) del compuesto del título el cual se utiliza sin otra purificación. RMN H (300 MHz): 8.19 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.83 - 1.88 (m, 3H), 1.56 (s, 6H). Método 165 3-M .1-Dimetilprop-2-en-1-il)benzoato de metilo A una solución de 3-[1 , 1 -dimetil-3-(trimetilsilíl)prop-2-in-1 -il]benzoato de metilo (Método 161; 300 mg, 1.49 mmol) y quinolina (4 gotas) en tolueno anhidro (5 ml) se agregó un catalizador de Lindlar (50 mg) bajo una atmósfera de H2. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 5 horas a temperatura ambiente antes de que se filtrara a través de tierra diatomácea. El filtrado se concentró in vacuo el cual produjo 170 mg (56%) del compuesto del título el cual se utiliza sin otra purificación. RMN 1H (300 MHz): 8.03 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.36 (t, 2H), 6.01 (dd, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.03 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.41 (s, 6H), Método 166 3-(2.2-Dihidroxi-1.1 -dimetilpropil)benzoato de metilo Una solución de 3-(1 ,1 -dimetilprop-2-en-1 -iljbenzoato de metilo (Método 165; 0.273 g, 1.33 mmol) en 2 ml de ter-BuOH y 2 ml de H2O se agregó NMO y K2OsO4(H2O)2. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche antes de que se templara con 30 mg de Na2SO3. La mezcla se extrajo con EtOAc y el extracto combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró in vacuo para producir 240 mg (75%) del compuesto del título crudo, se utiliza sin otra purificación adicional. RMN 1H (300 MHz): 8.06 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.53 (d, 1H), 3.37 (t, 1H), 1.38 (d, 6H). Método 167 Ácido 3-(1.1-dimetilpropil)benzoico Una solución de ácido 3-(1 , 1 -dimetilprop-2-in-1 -iljbenzoico (Método 41; 170 mg, 0.90 mmol) en MeOH anhidro (5 ml) se trató con Pd/C (17 mg). La mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de H2 con un balón y se dejó agitar durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró luego a través de una almohadilla de tierra diatomácea, y el filtrado se concentró in vacuo lo cual produjo 150 mg (86%) del compuesto del título el cual se utiliza sin otra purificación. M/z 192. Método 168 3-f[(DimetilaminoJcarboniHamino)benzoato de metilo A una solución de 3-¡socianatobenzoato de metilo (1.0 g, 5.64 mmol) en diclorometano se agregó trietílamina (2.36 ml, 16.9 mmol) y clorhidrato de dimetilamina (550 mg, 6.74 mmol).
Después de permite que la mezcla de reacción se agite durante 10 minutos, se eliminó el solvente in vacuo. El producto crudo se sometió a purificación de ISCO utilizando EtOAc/hexanos (1:1) para producir 670 mg (54%) del compuesto del título como un sólido cristalino blanco. M/z 222. Método 169 3-(Ciclopropilcarbonil)benzoato de etilo A una solución de 3-yodobenzoato de etilo (1.8 ml, 10.0 mmol) en THF (40 ml) a -78°C se agregó cloruro de isopropilmagnesio (2.0M, 7.0 ml, 14.0 mmol). Después de 30 minutos de agitación, se agregaron simultáneamente CuCN (1.1 g, 12.0 mmol) y LiCl (1.0 g, 24.0 mmol). Después de 20 minutos cuando cambió el color de la mezcla de reacción a un color anaranjado, se agregó cloruro de ciclopropanocarbonilo (3.0 ml, 33.0 mmol), y luego se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente durante 1 hora con agitación. La mezcla se diluyó con EtOAc y se agregó a una solución acuosa de NH CI. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró in vacuo para producir el producto crudo el cual se sometió a cromatografía con un sistema ISCO utilizando EtOAc/hexanos (1:1) como eluyente para producir 1.2 g (50%) del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz): 8.66 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 4.40 (q, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 1.40 (t, 3H), 1.29 - 1.21 (m, 2H), 1.12 - 1.01 (m, 2H). Método 170 3-(1 -Ciclopropil-1 -hidroxietiUbenzoato de etilo Una solución de 3-(ciclopropilcarboníl)benzoato de etilo (Método 169; 363 mg, 1.66 mmol) en THF (6 ml) se enfrió a -78°C. Se agregó a la mezcla de reacción bromuro de metilmagnesio (3.0M, 0.73 ml, 2.16 mmol). La reacción se dejó agitar durante 3 horas a esta temperatura antes de que se templara con NH4CI acuoso saturado. La mezcla se diluyó con EtOAc y se vertió en un embudo separador. El extracto orgánico se recolectó, se secó sobre Na2SO4, y se concentró in vacuo para producir el producto crudo el cual se purificó con un sistema ISCO utilizando EtOAc/hexanos (1:1) como eluyente para producir 1.2 g (50%) del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz): 8.19 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 4.37 (q, 2H), 1.78 (s, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.38 (t, 3H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 0.46-0.37 (m, 4H). Método 171 3-(1.1 -DifluoroetiDbenzoato de metilo Una solución de 3-acetílbenzoato de metilo (Método 87; 700 mg, 3.9 mmol) en 5 ml de DeoxoFluor™ se agitó durante la noche a 85°C. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se templó con salmuera. La mezcla se vertió en un embudo separador y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo para producir el producto crudo. El aceite crudo se sometió luego a purificación de ISCO utilizando EtOAc/hexanos (1:4) como eluyente para producir 396 mg (50%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN 1H (300 MHz): 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.74 (t, 3H). Método 172 3-[Ciclopropil(hidroxi)metil1benzoato de etilo A una solución de 3-(ciclopropilcarbonil)benzoato de etilo (Método 169; 363 mg, 1.66 mmol) en EtOH anhidro (5 ml) se agregó borohidruro de sodio (70 mg, 1.86 mmol). La reacción se dejó agitar durante 3 horas a temperatura ambiente antes de que se templara por la adición de NH CI acuoso saturado. La mezcla se diluyó con EtOAc y se vertió en un embudo separador. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó con un sistema ISCO utilizando EtOAc/hexanos (1:1) como eluyente el cual produjo 210 mg (77%) del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz): 8.07 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 4.36 (q, 2H), 4.04 (d, 1H), 2.16 (s, 1H), 1.38 (t, 3H), 1.27 - 1.15 (m, 1H), 0.66 - 0.54 (m, 2H), 0.52 - 0.36 (m, 2H). Método 173 3-lsopropenilbenzoato de metilo Una solución de yoduro de metiltrifenilfosfonio en THF (5 ml) se enfrió a 0°C. Se agregó a la mezcla enfriada n-BuLi (2.5 M, 1.0 ml, 2.52 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 30 minutos a esta temperatura. A la mezcla se agregó una solución de 3-acetilbenzoato de metilo (Método 87; 375 mg, 2.10 mmol) en THF (15 ml). Después de agitar a 0°C durante una hora, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adiciones. La mezcla se templó luego con agua y se diluyó con EtOAc y se vertió en un embudo separador. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró in vacuo dando el producto crudo el cual se purificó utilizando un sistema ISCO utilizando con EtOAc/hexanos (1:9) como eluyente para producir 108 mg (29%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN 1H (300 MHz): 8.15 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). Método 174 3-(1-C¡ano-1-metiletil)-5-{fmetoxi(metil)amino1metil)benzoato de metilo A una solución de 3-(bromometil)-5-(1 -ciano-1 -metiletil)benzoato de metilo (Método 138; 176 mg, 0.595 mmol) en 5 ml de DMF se agregó K2CO3 (206 mg, 1.49 mmol) y NHMeOMeHCI (65 mg, 0.666 mmol). La reacción se calentó a 85°C y se agitó a esta temperatura durante 12 horas. La reacción se dejó enfriar y se templó con agua. La mezcla se vertió en un embudo separador y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó en un sistema ISCO utilizando EtOAc/hexanos (1:1) como eluyente dando 88 mg (54%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN 1H (300 MHz): 8.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.77 (s, 6H). Método 175 Ácido 3-(1-ciano-1-metiletil)-5-r(metilsulfonil)metillbenzoico A una solución de ácido 3-(1 -ciano-1 -metiletil)-5- [(metiltio)metil]benzoico (Método 37; 58 mg, 0.23 mmol) en MeCN (5 ml) y H2O (3 ml) se agregó peroximonosulfato de potasio (358 mg, 0.582 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche antes de que se templara con agua. La mezcla se vertió en un embudo separador y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró in vacuo el cual produjo 60 mg (92%) del compuesto del título como un aceite incoloro el cual se utiliza sin otra purificación. M/z 281. Método 176 3-(1 ,3-Tiazol-2-ipbenzoato de metilo A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética se agregó una solución de tiazol (461 µl, 6.51 mmol) en 15 ml de THF. La mezcla resultante se enfrió a -78°C y se agregó a la solución n-BuLi (3.80 ml, 6.0 mmol). La reacción se dejó agitar a esta temperatura durante 10 minutos y se agregó luego ZnCI2 (1.9 g, 13.95 mmol). La mezcla resultante se dejó agitar durante unos 30 minutos adicionales a esta temperatura seguido por la adición de Pd(PPh3) (260 mg, 0.233 mmol) y 3-bromobenzoato de metilo (1.0 g, 4.65 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se ajustó con un condensador de reflujo, y se calentó a 0°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió luego a temperatura ambiente y se templó con NH CI acuoso saturado. La reacción se vertió en un embudo separador y con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo lo cual proporcionó 282 mg (28%) del compuesto del título como un aceite incoloro el cual se utiliza sin otra purificación. M/z 219. Método 177 Ácido 2-(trifluorometil)pirimidin-4-carboxílico Una solución de ácido metil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-carboxílico (1.00 g, 4.85 mmol) en THF/H2O (3:1, 8 ml) se trató con LiOH 2 N (2.5 ml, 4.85 mmol). Después de agitar la solución durante 12 horas, se eliminaron los solventes bajo presión reducida para dar el producto deseado; m/z 193. Método 178 Ácido 3-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)benzoico 2-(3-Bromofenil)-2-metílpropilmetiléter (Método 17; 281 mg, 1.16 mmol) en THF (10 ml) a -78°C bajo Ar se trató con ter-BuLi (1.7 M en pentano, 1.4 ml, 2.31 mmol, 2.0 equiv.). La reacción se agitó durante 15 minutos y luego se sometió a burbujeo CO2(g) a través de la mezcla de reacción. Después de 10 minutos, se templó la reacción con NaOH al 10% y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se acidificó con 10% de HCl y se extrajo con EtOAc. Los productos orgánicos se secaron con NaCI(sat ) y Na2SO4(s) y luego se eliminaron bajo presión reducida; m/z 209. Método 179 2-(3-Bromofenil)-2-metilpropan-1-ol Una solución de ácido 2-(3-bromofenil)-2-metilpropanoíco (Método 52, 300 mg, 1.23 mmol) y THF anhidro (10 ml) se trató con gotas de BH3 (1.0 M en THF, 2.49 ml, 2.49 mmol, 1.5 equiv.) bajo argón a 0°C. El baño de hielo se eliminó y la reacción se agitó durante 12 horas. La reacción se templó con 10% de HCl y se extrajo con EtOAc. Los productos orgánicos se lavaron con NaCI(Sat.) y luego se secaron con Na2SO (s). Los solventes se eliminaron bajo presión reducida para dar 265 mg (94%); m/z 230. Método 180 Cloruro de 2-(3-bromofenil)-2-metilpropanoilo Una solución de ácido 2-(3-bromofenil)-2-metilpropanoico (Método 52, 564 mg, 2.32 mmol) en DCM (5 ml) se trató con cloruro de oxalilo (0.31 ml, 3.48 mmol, 1.5 equiv.) y DMF (0.10 ml) bajo argón a 25°C. La reacción se agitó durante 4 horas, y luego se eliminaron los solventes bajo presión reducida para dar 265 mg (94%); m/z 262. Método 181 2-(3-Bromofenil)-N,N,2-trimeti!propanamida Cloruro de 2-(3-bromofenil)-2-metilpropanoilo (Método 180, 607 mg, 2.32 mmol) se trató con dimetilamina (2.0 M en THF, 5 ml, 10 mmol, 4.3 equiv.). La reacción se agitó durante 30 minutos. La reacción se templó con 10% de HCl y se extrajo con EtOAc. Los productos orgánicos se lavaron con NaCI(sat > y luego se secaron con Na2SO (s). Los solventes se eliminaron bajo presión reducida para dar 539 mg (86%); m/z 271.
Método 182 5-({3-[2-(Dimetilam¡nol)-1,1-d¡metil-2-oxoetil1benzoil)amino)-2-metilbenzoato de metilo 2-(3-Bromofenil)-N,N,2-tr¡metilpropanamida (Método 181; 200 mg, 0.740 mmol), 5-amino-2-metilbenzoato de metilo (Método 92; 122 mg, 0.740 mmol, 1.0 equiv.), Pd(OAc)2 (17 mg, 0.075 mmol, 10% en mol), Mo(CO)6 (293 mg, 1.11 mmol, 1.5 equiv.), Cs2CO3 (362 mg, 1.11 mmol, 1.5 equiv.) y BINAP (46 mg, 0.074 mmol, 10% en mol) en tolueno-MeCN 1:1 (2 ml) se calentó a 90°C bajo Ar durante 12 horas. La reacción se templó con 10% de NaOH y se extrajo con EtOAc. Los productos orgánicos se secaron con NaCI(sat.) y Na2SO4(s) y luego se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se purificó luego por cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (EtOAc-hexano) para dar 75 mg (27%) del producto deseado; m/z 383. Método 183 El siguiente compuesto se preparó por el procedimiento del Método 182, utilizando los materiales de partida apropiados.
Método 184 5-f(Di fe nilmetilen)aminol-N,N-dimetilpiridin-3-sul fonamida Una mezcla agitada de 5-bromo-N,N-dimetilpir¡din-3-sulfonamída (Método 230; 170 mg, 0.641 mmol), benzofenona-imina (0.13 ml, 0.769 mmol, 1.2 equiv.), Cs2CO3 (313 mg, 0.962 mmol, 1.5 equiv.), BINAP (40 mg, 0.064 mmol, 10% en mol) en dioxano (3 ml) se trató con Pd2(dba)3 (30 mg, 0.032 mmol, 5% en mol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 12 horas. La reacción se templó luego con 10% de NaOH (acuoso) y se extrajo con EtOAc. Los productos orgánicos se secaron con NaCI(sat ) y luego con Na2SO (s) y se eliminaron bajo presión reducida. El sólido resultante se purificó por cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (hexanos-EtOAc) para dar 234 mg (99%); m/z 366. Método 185 5-Amino-N,N-dimetilpiridin-3-sul fonamida Una solución de 5-[(difenilmetilen)amino]-N,N-dimetilpiridin-3-sulfonamida (Método 184; 234 mg, 0.640 mmol) en THF (3 ml) se trató con 10% de HCl (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. La reacción se templó con 10% de HCl (acuoso) y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se saturó con K2CO3 y se extrajo con EtOAc y los solventes se eliminaron bajo presión reducida para dar 129 mg (99%); m/z 202.
Método 186 3-C!oropiridin-2,5-diamina En un matraz de tres cuellos de 300 ml, se agregaron 13.9 g (0.1 mol) de 2-amino-5-nitropiridína, (14.7 g, 0.11 mol) de N-clorosuccinimida y 150 ml de tolueno. La mezcla de reacción resultante se agitó a 80°C durante una hora. Durante la reacción, se confirmó la formación de 2-cloroamino-5-nitropiridína. Después de la terminación de la reacción por LCMS, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agregaron 100 ml de H2O. La solución se filtró y el sólido aislado se lavó con H2O y tolueno (50 ml cada uno). Se obtuvo 2-amino-3-cloro-5-nitropiridína (10.8 g, 62%) y se utiliza en la siguiente etapa sin otra purificación. M/z 175. En un matraz de tres cuellos de 500 ml, se disolvió 2-amino-3-cloro-5-nitropirídina (8.72 g, 50 mmol) en MeOH (125 ml). Se agregó una solución de cloruro de amonio (13.5 g, 250 mmol) en H2O (125 ml), seguido por 14 g de polvo de hierro. La solución se agitó con agitación mecánica a 78°C. La solución se filtró a 50°C y el sólido aislado se lavó por MeOH caliente. El solvente se evaporó por vacío y el producto crudo se extrajo por acetona y se filtró. La solución de acetona se evaporó y se disolvió en 50 ml de MeOH después de lo cual se agregaron lentamente 50 ml de una solución de cloruro de hidrógeno 4N en dioxano. La solución resultante se hizo sónica durante 10 minutos, y luego se filtró. El sólido se lavó por acetona y se secó en un horno de vacío. Se aisló 3-cloropiridin-2,5-díamina (7.5 g, sal HCl) como un polvo blanquecino. M/z 145. Método 187 El siguiente compuesto se preparó por el procedimiento del Método 186, utilizando el material de partida apropiado.
Método 188 N2-(2-(rter-Butil(dimetipsilil1oxi)etil)piridin-2.5-diamina A una solución de 2-cloro-5-nitropiridina (400 mg, 2.5 mmol) en EtOH (5 ml) se agregó 2-((ter-butil(dimetil)silil]oxi)etilamina (3 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. La evaporación del solvente bajo presión reducida produjo 5-nitro-2-[2-hidroxi)etilamino]pir¡dina (680 mg) que se utiliza en la siguiente etapa sin ninguna otra purificación. Se disolvió N-(2-{[ter-butil(dimetíl)silil]oxi}et¡l)-5-nitropiridin-2-amina (Método 156; 1.29 g, 4.34 mmol) en 20 ml de MeOH y se agregó 260 mg de paladio (10 % en peso en carbón activado-Degussa®). La reacción se sometió a 1 atmósfera de hidrógeno durante la noche. LC/MS confirmó la formación del producto. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra díatomácea y se lavó con MeOH y EtOAc. Se recolectó el compuesto del título (970 mg) por evaporación como un aceite rojo espeso. M/z 268. Métodos 189-199 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 188, utilizando los materiales de partida apropiados.
Método 197 (3-Bromo-5-fluorofenil)metanol Una solución de ácido 3-bromo-5-fluorobenzoico (1.14 g, 5.21 mmol) en THF anhidro (10 ml) se trató con gotas de BH3 (1.0 M en THF, 8.0 ml, 8.0 mmol, 1.5 equiv.) bajo nitrógeno a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, luego se dejó calentar a 25°C y se agitó durante 12 horas. La reacción se templó con 10% de HCl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con 10% de NaOH y luego se secó con NaCI(sat > y Na2SO4(s). Los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El producto resultante se llevó directamente a la siguiente etapa; m/z 284. Método 198 3-Bromo-5-fluorobencilmetansulfonato Una solución de (3-bromo-5-fluorofenil)metanol (Método 197; 1.07 g, 5.22 mmol) en DCM anhidro (20 ml) se enfrió a 0°C. A esta solución, se agregaron respectivamente DIEA (1.4 ml, 7.83 mmol, 1.5 equiv.) y cloruro de metansulfonilo (0.5 ml, 6.26 mmol, 1.2 equiv.). La mezcla se agitó a 25°C. La reacción se templó con 10% de HCl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO3(sat > y luego se secó con NaCI(sat > y Na2SO (s). Los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El producto resultante se llevó directamente a la siguiente etapa; m/z 208. Método 199 (3-Bromo-5-fluorofenil)acetonitrilo Una suspensión de metansulfonato de 3-bromo-5-fluorobencilo (Método 198; 1.27 g, 4.49 mmol) y cianuro de sodio (0.264 g, 5.38 mmol, 1.2 equiv.) en DMF (9 ml) y agua (1 ml) se agitó a 40°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se templó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con NaCI(sat > y Na2SO4(s). Los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El producto resultante se purificó por cromatografía utilizando 5% de EtOAc en Hexano para dar el producto deseado; m/z 215. Método 200 2-Metil-3,5-dinitropiridina Se disolvió malonato de dietílo (1.52 ml, 10 mmol) en 50 ml de THF, se agregó hídruro de sodio (400 mg, 10 mmol) a la solución en porciones. La solución se agitó hasta que cesó la evolución de gas. Se agregó 2-cloro-3,5-dinitropiridina (2.03 g, 10 mmol) y la solución resultante se agitó unos 10 minutos adicionales. El solvente se evaporó in vacuo. Se agregó ácido sulfúrico (20 mL, 6 N) al intermediario crudo y la solución resultante se calentó a 100°C durante la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó por la adición de hidróxid?(acuoso) de sodio 2N. La solución se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y se secó son sulfato de sodio. La solución se filtró y se concentró in vacuo, produciendo 680 mg del compuesto del título que se utiliza sin otra purificación (37.2 %). Método 201 Ácido 3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzoico A una solución de 3-(4-metíl-1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluorometíl)benzon¡tr¡lo (Método 206; 180 mg, 0.717 mmol) en 5 ml de dioxano se agregó 7 ml de una solución de NaOH 1M. La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche a 100°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se templó por la adición cuidadosa de HCl concentrado hasta que se obtuvo un pH 3. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró in vacuo para producir 816 mg (74%) del compuesto del título como un sólido amarillo el cual se utiliza sin otra purificación. M/z 271. Método 202 5-(1H-Pirrol-1-il)piridin-3-amina A una solución de ácido 5-(1 H-pirrol-1 -il)nicotínico (3.0 g, 15.9 mmol) en 80 ml de t-butanol, se agregaron DPPA (6.89 ml, 31.9 mmol) y DIEA (5.56 ml, 31.9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C en un tubo sellado durante la noche. La mezcla se dividió entre H2O y EtOAc, y la capa orgánica se lavó con salmuera y bicarbonato de sodio y se secó con MgSO4. La evaporación del solvente dio un sólido café m/z 260. Este material se disolvió en MeOH (30 ml) y se agregó a 0°C HCl 4N en 1,4-dioxano (25 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó luego éter a la mezcla y se recolectó por filtración 5-(1 H-pirrol-1 -il)pirid¡n-3-amina (3.356 g), un precipitado amarillo mostaza. M/z 160. Método 203 Ácido 3-(1-ciano-1.2-dimetilpropil)benzoico Una suspensión de ácido 3-(1 -cianoetíl)benzoico (500 mg) en THF (50 ml) a -78°C se agregó lentamente una solución de LiHMDS (60 ml, 1.0 M en THF) y la solución roja resultante se dejó agitar a esta temperatura durante 30 minutos. Se agregó lentamente yoduro de isopropílo (10 ml) y la mezcla resultante se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 10 horas. La mezcla se dividió entre EtOAc y H2O y la capa acuosa se acidificó con HCl 1N hasta un pH 3. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x) y se secó con MgSO4. La evaporación del solvente bajo presión produjo el compuesto deseado como un sólido blanco (300 mg). RMN 1H (300 MHz) 8.30 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.57 (t, 1H), 2.20 (h, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.05 (d, 3H), 0.72 (d, 3H). Métodos 204-205 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 203, utilizando el material de partida apropiado.
Método 206 3-(4-Metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trífluorometil)benzonitr¡lo A una solución de 3-fluoro-5-(trifluorometil)benzonitrilo (5.0 g, 26.4 mmol) en 25 ml de DMA se agregó 2-metilimidazol (6.5 g, 79.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 145°C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se templó con -50 ml de salmuera y luego se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para producir el producto crudo. La muestra cruda se sometió a purificación de ISCO utilizando EtOAc como eluyente para producir 4.0 g (61%) del compuesto del título como un sólido blanco. M/z 251. Método 207 f2-[(5-Nitropiridin-2-ipaminoletil)carbamato de ter-butilo A una solución de N-(5-nítropiridin-2-il)etan-1 ,2-diamína (1.0 g, 5.49 mmol) en THF (20 ml) a 0°C, se agregaron hidruro de sodio (395 mg, 8.22 mmol) y dicarbonato de di-ter-butilo (1.20 g, 5.49 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 25°C. LC/MS confirmó la formación del producto de manera que se templó la reacción con H2O. La mezcla se dividió entre H2O y EtOAc, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con MgSO . El compuesto del título (1.11 g) se recolectó por evaporación como un sólido aceitoso amarillo. M/z 284. Método 208 N-(5-Amino-3-bromopir¡din-2-il)acetam¡da A una solución de 2-amíno-3-bromo-5-nitropiridína (3.0 g, 13.8 mmol) en piridina (20 ml) a 0°C se agregó lentamente cloruro de acetilo (2.5 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre H2O y EtOAc, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con MgSO4. La evaporación bajo presión reducida produjo el derivado de acetilo, el cual se utiliza en la siguiente etapa sin otra purificación. En un matraz de tres cuellos, se disolvió 2-acetilamino-3-bromo-5-nitropiridina (2.0 g) en MeOH (25 ml). Se agregó una solución de cloruro de amonio (1.3 g, 250 mmol) en H2O (25 ml), seguido por 1.4 g de polvo de hierro. La solución se agitó a 78°C durante 2 horas. La solución se filtró a 50°C y el sólido aislado se lavó con MeOH caliente. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto se extrajo con acetona y se filtró. La solución de acetona se evaporó para dar el compuesto del título (900 mg) como sólido. M/z 231. Métodos 209-210 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 208, utilizando el material de partida apropiado.
Método 211 2.3-Dimetil-piridin-5-amina A una solución de NaH (80 mg, 60% p/p) en éter (4 ml) a 0°C se agregó lentamente malonato de dietilo (0.3 ml). Después de que haya cesado la evolución de gas, se agregó en porciones 2-bromo-3-metil-5-nitropiridina (434 mg). Después de 30 minutos, se templó la reacción con 10% de HCl y se extrajo con EtOAc. Los productos orgánicos se lavaron con NaCI(sat.) y luego se secaron con Na2SO4(s). Los productos orgánicos se eliminaron luego bajo presión reducida para dar el aducto de malonato. El producto crudo se disolvió en 30 ml de H2SO 6N y se calentó a 110°C durante 5 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se agregó una solución de NaOH 2N hasta un pH neutro. El producto deseado se recolectó por filtración (100 mg). M/z 154. Se disolvió la 2,3-dimetil-5-nitro-piridina (100 mg) en 10 ml de MeOH y se agregaron 100 mg de paladio (10% en peso sobre carbón activado-Degussa®). La mezcla de reacción se sometió a 1 atmósfera de hidrógeno durante la noche. LC/MS confirmó la formación del producto y la mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea y se lavó con MeOH y EtOAc. El producto (60 mg) se recolectó por evaporación. M/z 123. Métodos 212-213 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 211, utilizando el material de partida apropiado.
Método 214 2-Hidroxipiridin-5-amina Se disolvió 5-nitropirid-2-ona (420 mg, 3 mmol) en MeOH (7 ml) y se agregó una solución de cloruro de amonio (810 mg) en H2O (7 ml), seguido por 840 mg de polvo de hierro. La solución se agitó a 78CC durante 2 horas. La solución se filtró a 50°C y el sólido aislado se lavó por MeOH caliente. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto deseado se aisló por purificación (170 mg), M/z 111. Métodos 215-217 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 214, utilizando el material de partida apropiado.
Método 218 1 ,3.3-Tr¡metil-2-oxoindolin-5-carboxilato de metilo A una solución de 2-oxoindolin-5-carboxilato de metilo (400 mg, 2.09 mmol) en THF (10 ml) a -78°C se agregó LiHMDS (1.0 M, 16.7 ml, 16.75 mmol) y Mel (1.3 ml, 20.9 mmol). La reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se templó luego con -25 ml de NH CI acuoso. Después de la dilución con EtOAc, se lavó la mezcla con salmuera, y luego se secó sobre Na2SO y se concentró in vacuo para producir el producto crudo que se purificó en SiO2 utilizando EtOAc/hexanos como eluyente el cual produjo 81 mg (17%) del compuesto del título como un sólido amarillo. M/z 233. Método 219 5-lsopropoxipiridin-3-amina Se disolvió 5-bromopiridin-3-ol (1 g, 5.75 mmol) en 20 ml de DMF, se agregaron bromuro de isopropilo (1.65 ml, 17.2 mmol) y Cs2CO3 (8.6 g, 25.9 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se filtró y se separó entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó y se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (1.2 g). Métodos 220-222 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 219, utilizando el material de partida apropiado.
Método 223 Ácido 5-(í3-(1-ciano-metileti!)benzoillamino)-2-cloro benzoico Se combinó ácido 3-(1 -ciano-1 -metiletil)benzoíco (Método 19, 150 mg) con 5-amino-2-clorobenzoato de metilo (Método 217, 120 mg), HATU ( 400 mg) y DIEA (0.6 ml) en DMF (3 ml) y se agitó durante la noche a 25°C. LC/MS confirmó la formación del producto, 5-{[3-(1 -ciano-1 -metiletil)benzoil]amíno}-2- clorobenzoato de metilo. La mezcla se dividió entre H2O y EtOAc, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con MgSO . Se recolectó 5-{[3-(1 -cíano-1 -metiletil)benzoil]amino}-2- clorobenzoato de metilo por evaporación como un aceite café rojizo. Se disolvió 5-{[3-(1 -ciano-1 -metiletil)benzoil]amino}-2- clorobenzoato de metilo (120 mg) en una solución de THF/MeOH/H2O 3:1:1 (v/v/v) y se agregó lentamente hidróxido de litio (50 mg). La reacción se agitó luego durante la noche a 25°C. LC/MS confirmó la formación del producto. Los solventes orgánicos se evaporaron y el material remanente se separó entre EtOAc y H2O. La capa acuosa se recolectó y se acidificó a un pH de entre 3 y 4 con HCl 2N. La mezcla se dividió entre H2O y EtOAc, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con MgSO . El compuesto del título (85 mg) se recolectó por evaporación como un sólido blanco. Método 224 El siguiente compuesto se preparó por el procedimiento del Método 223, utilizando el material de partida apropiado.
Método 225 í3-(Metoxicarbonihfenillmetansulfonato de sodio A una solución de 3-(bromometíl)benzoato de metilo (2.5 g, 19.0 mmol) en 25 ml de acetona y 25 ml de H2O, se agregó sulfito de sodio (1.5 g, 12.0 mmol) y yoduro de tetrabutilamonío (4.4 g, 12.0 mmol). La reacción se calentó a 75°C y se dejó agitar durante 12 horas a esta temperatura. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido amarillo 2.5 g (99%). M/z 230. Método 226 Ácido 3-ciclopropil-5-fluorobenzoico A un matraz de fondo redondo de 50 ml cargado con una barra de agitación magnética se agregó ácido 3-bromo-5-fluorobenzoico (0.500 g, 4.56 mmol) y ácido ciclopropilboróníco (0.590 g, 6.84 mmol). Se agregaron tolueno (15 ml) y H2O (0.75 ml) seguido por K3PO4 (3.86 g, 18.24 mmol) y Pd(PPh3)4 (1.05 g, 0.912 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 100°C durante 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se templó con 10% de NaOH acuoso (-100 ml). La mezcla de reacción se vertió en un embudo separador y se extrajo con EtOAc (-100 ml). La fase acuosa resultante se aisló y se condujo a un pH de - 2 por la adición cuidadosa de HCl 3N tiempo en el cual se precipitó el producto deseado. El precipitado se recolectó mediante filtración a vacío, se lavó con una porción adicional de H2O (-100 ml), se recolectó, y se secó bajo vacío durante 24 horas lo cual produjo 0.310 g del compuesto del título (37%) como un sólido blanquecino. M/z 181. Método 227 2.3-Dicloro-5-nitro-piridina A una solución de 5-nitro-2-hídroxíp¡rid¡na (700 mg, 5 mmol) en HCl concentrado (3.3 ml) se calentó a 50°C hasta facilitar la disolución. Se agregó en gotas una solución de KCIO3 (214 mg) en H2O (3 ml) a la solución anterior de tal manera que la temperatura interna no exceda de 60°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se enfrió a 0°C y se recolectó el producto de 3-cloro-5-nitro-2-hidroxipiridína por filtración (600 mg, 68%). Se disolvió la pirídina (600 mg) en quínolina (0.4 ml) y POCI3 (0.35 ml). La mezcla resultante se calentó a 120°C durante 2 horas. La mezcla se dividió entre EtOAc y H2O. Los productos orgánicos se lavaron con NaCI(sat > y luego se secaron con Na2SO (s). Los productos orgánicos se eliminaron luego bajo presión reducida para dar el compuesto del título (358 mg, 55%) como un sólido café. M/z 194. Método 228 Ácido 3-í(2-ciano-1H-pirrol-1-il)metil1benzoico A una solución de 3-(bromometíl)benzoato de metilo (500 mg) en DMF (10 ml) se agregó una solución de 2-cianopirrol (350 mg) en DMF (5 ml) el cual se ha tratado previamente con NaH (100 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se dividió entre EtOAc y H2O. Los productos orgánico se lavaron con NaCI(sat > y luego se secaron con Na2SO4(s). La evaporación del solvente dio 3-[(2-ciano-1 H-pirrol-1-íl)metil]benzoato de metilo (300 mg). M/z 241.
Se disolvió 3-[(2-ciano-1 H-pírrol-1 -il)metil]benzoato de metilo (300 mg) en MeOH/H2O (10 ml, 3:1 v/v) y se agregó LiOH (60 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La fase acuosa se filtró y se lavó con EtOAc. La capa acuosa básica se acidificó por la adición de HCl 1H hasta un pH 3. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x) y luego se secó con Na2SO (s). La evaporación del solvente produjo el compuesto del título como un sólido blanco (210 mg); m/z 226. Método 229 Ácido 3-(1-ciano-1-metiletil)-5-fluoro benzoico 2-(3-Bromo-5-fluorofenil)-2-metilpropanonitrilo (Método 18; 258 mg, 1.07 mmol) en THF (10 ml) a -78°C bajo Ar se trató con tBuLi (1.7 M en pentano, 2.13 mmol, 2.0 equiv.). La reacción se agitó durante 15 minutos y luego se sometió a burbujeo CO2(g) a través de la mezcla de reacción. Después de 10 minutos, se templó la reacción con 10% de NaOH y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se acidificó con 10% de HCl y se extrajo con EtOAc. Los productos orgánicos se secaron con NaCI(sat > y con Na2SO4(S) y luego se eliminaron bajo presión reducida; m/z 208. Método 230 5-Bromo-N.N-dimetilpiridin-3-sul fonamida Una solución de N,N-dímetilpiridin-3-sulfonamida (Método 129, 1.30 g, 6.98 mmol) y NaOAc (1.72 g, 20.9 mmol, 3.0 equiv.) en HOAc (10 ml) se trató con Br2 (0.72 ml, 14.0 mmol, 2.0 equiv.). La reacción se agitó durante 12 horas a 50°C. La reacción se templó con H2O y se extrajo con EtOAc. Los productos orgánicos se secaron con NaCI(Sat.) y con Na2SO4(s) y luego se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se purificó luego por cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (EtOAc-hexano) para dar 340 mg (18%) del producto deseado; m/z 266. Método 231 Ácido 5-fluoronicotínico A un matraz de fondo redondo de 1 L cargado con una barra de agitación magnética y ácido 2,6-dicloro-5-fluoronicotínico (5.00 g, 23.8 mmol) se agregó MeOH (240 ml) y DIEA (8.30 ml, 48.0 mmol). A esta solución se agregó cuidadosamente 500 mg de paladio sobre carbón (10 % en peso). La mezcla de reacción resultante se purgó con H2 y se colocó bajo una atmósfera de H2 (1 atm) utilizando un balón. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 horas antes de que se filtrara a través de una almohadilla de tierra diatomácea. El filtrado se concentró in vacuo hasta un volumen de -25 ml y se diluyó con -250 ml de Et2O. Un precipitado formado (DIPEA/sal HCl) que se extrajo por filtración utilizando un embudo de Buchner. El filtrado se concentró in vacuo para producir 3.2 g (98%) del compuesto del título como un aceite amarillo el cual se utiliza sin otra purificación; m/z 141. Método 232 5-Aminonicotinonitrilo 5-Bromonicotinonitrilo (1.26 g, 6.8 mmol), Cs2CO3 (3.74 g, 11.5 mmol), BINAP (716 mg, 1.15 mmol), Pd2(dba)3 (526 mg, 0.575 mmol) se colocaron en una botella redonda, se agregaron tolueno (25 ml) y 1 ,1 -difenilmetanimína (1.43 ml, 8.6 mmol) y la mezcla se desgasificó durante 5 minutos. La solución se calentó a 100°C durante la noche. El producto crudo se filtró y se evaporó, y se disolvió en dioxano (10 ml) seguido por la adición de HCl 4H en 10 ml de dioxano. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El residuo se dejó después de la evaporación, se separó entre agua y acetato de etilo. La evaporación del solvente dio el compuesto del título (800 mg). M/z 120. Método 233 N-(5-Amino-3-metilpiridin-2-ih-2-(benciloxi)acetam¡da A una solución de 2-amino-3-metil-5-nitropiridina (1.0 g) en píridina (20 ml) a 0°C se agregó lentamente cloruro de (benciloxi)acetilo (2.5 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre H2O y EtOAc, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con MgSO4. La evaporación bajo presión reducida produjo el derivado de acetilo el cual se utiliza en la siguiente etapa sin otra purificación, (m/z 302). En un matraz de tres cuellos, se disolvió el residuo (500 mg) en MeOH (25 ml). Se agregó una solución de cloruro de amonio (1.3 g, 250 mmol) en H2O (25 ml), seguido por 1.4 g de polvo de hierro. La solución se agitó a 78°C durante 2 horas. La solución se filtró a 50°C y el sólido aislado se lavó por metanol caliente. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto se extrajo por acetona y se filtró. La solución se acetona se evaporó para dar el compuesto del título (100 mg) como sólido. M/z 272. Método 234 5-Piperidin-1 -ilnicotinato de metilo Un matraz de fondo redondo de 25 ml se cargó con una barra de agitación magnética, se agregaron 5-bromonicotinato de metilo (0.500 g, 2.31 mmol), piperidina (0.305 g, 3.46 mmol) y tolueno (5 ml). Se agregaron luego carbonato de cesio (2.25 g, 6.93 mmol), acetato de paladio(ll) (52 mg, 0.23 mmol), y BINAP (0.287 g, 0.46 mmol). La reacción se calentó a 80°C durante 8 horas antes de que se diluyera con EtOAc (-50 ml), se filtró a través de una almohadilla de S¡O2, y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó en SiO2 de 40 g utilizando EtOAc como eluyente dando 0.376 g del compuesto del título como un aceite incoloro (74%). M/z 221. Métodos 235-236 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 234, utilizando el material de partida apropiado.
Método 237 3-Ciclopropilbenzoato de metilo A un matraz de fondo redondo de 100 ml cargado con una barra de agitación magnética y DCM (20 ml) se agregaron 12.3 ml de dietil-zinc (1M en hexanos). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó en gotas mediante una jeringa ácido trifluoroacético (1.40 g, 12.3 mmol). La reacción se agitó a esta temperatura durante 20 minutos, seguido por la adición de CH2I2 (3.30 g, 12.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos antes de que se agregara 3-vinilbenzoato de metilo (1.00 g, 6.16 mmol). La reacción se dejó calentar luego a temperatura ambiente con agitación durante 3 horas, antes de que se templara por la adición de -50 ml de NH4CI acuoso saturado. La mezcla se vertió en un embudo separador y la fase acuosa se extrajo además con DCM (3 x 50 ml). El extracto orgánico combinado se secó con MgSO y se concentró in vacuo para producir el producto de reacción crudo el cual se purificó en SiO2 de 120 g utilizando hexanos/EtOAc 10:1 como eluyente dando 1.01 g del compuesto del título como un aceite incoloro (94%) m/z 177. Métodos 238-239 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 237, utilizando el material de partida apropiado.
Método 240 (5-Bromopiridin-3-ipmetanol A un matraz de tres cuellos de 500 ml ajustado con un condensador de reflujo se agregó con una barra de agitación magnética y MeOH (65 ml). Se agregó cuidadosamente NaBH (12.2 g, 324 mmol) seguido por 5-bromonicotinato de metilo (7.0 g, 32.4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo con agitación durante 5 horas antes de que se enfriara a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se templó por la adición lenta de -250 ml de H2O. El MeOH se eliminó bajo presión reducida y la fase acuosa resultante se extrajo con -250 ml de EtOAc. El extracto orgánico se secó con MgSO , se filtró, y se concentró in vacuo para producir el producto crudo, el cual se purificó en una columna de SiO2 de 120 g utilizando MeOH/EtOAc (1:10) como eluyente dando 2.3 g (37%) del compuesto del título como un sólido blanco m/z 189. Método 241 5-((fter-Butil(difenihsilil1oxi}metil)-N-(difenilmet¡len)piridin-3- amina A un matraz de fondo redondo de 200 ml cargado con una barra de agitación magnética se agregó 3-bromo-5-({[ter- butil(difenil)silil]oxi}metil)piridina (Método 102; 5.2 g, 12.2 mmol). Se agregó tolueno (60 ml) seguido por benzofenona-imina (2.55 ml, 15.25 mmol), ter-butóxido de sodio (2.00 g, 21.35 mmol), Pd2(dba)3 (0.558 g, 0.61 mmol), y BINAP (1.13 (g, 1.83 mmol). La reacción se calentó a 80°C con agitación durante 5 horas antes de que se enfriara a temperatura ambiente y se templó con -200 ml de NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se vertió en un embudo separador y se extrajo con -200 ml de EtOAc. El extracto orgánico combinado se secó con MgSO , se filtró, y se concentró in vacuo para producir el producto crudo, el cual se purificó en una columna de SiO2 de 120 g utilizando hexanos/EtOAc (9:1) como eluyente dando 5.26 g (82%) del compuesto del título como un sólido blanco m/z 527. Método 242 Clorhidrato de (5-aminopiridin-3-il)metanol A un matraz de fondo redondo de 500 ml cargado con una barra de agitación magnética se agregó 5-({[ter-butil(difenil)s¡lil]oxi}metíl)-N-(difenilmetilen)pir¡din-3-amina (Método 241; 5.2 g, 9.87 mmol). Se agregó MeOH (200 ml) seguido por la adición de 50 ml de HCl 3N con agitación. La reacción se dejó agitar durante 12 horas a temperatura ambiente antes de que se concentrara in vacuo. Se diluyó el aceite crudo con EtOAc (-100 ml) y se formó un precipitado. El sólido se recolectó en un embudo de Buchner para proporcionar 1.24 g (79%) del compuesto del título como un sólido blanquecino m/z 125. Método 243 N2-Ciclopropilpiridin-2.5-diamina A un matraz de fondo redondo de 100 ml cargado con una barra de agitación magnética y N-ciclopropil-5-nitropiridin-2-amina (Método 149; 0.800 g, 4.46 mmol) se agregó EtOH (15 ml). Se agregó dihidrato de cloruro de estaño (II) (4.03 g, 17.84 mmol) y la reacción se calentó a 70°C con agitación durante 4 horas antes de que se enfriara a temperatura ambiente. La mezcla de reacción cruda se templó luego con -150 ml de NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla resultante se vertió en un embudo separador y se extrajo con -150 ml de EtOAc. El extracto orgánico combinado se secó con MgSO , se filtró, y se concentró in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido amarillo de 0.551 g (83%), el cual se utiliza sin otra purificación; m/z 150. Métodos 244-250 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 243, utilizando el material de partida apropiado.
Método 251 (5-Fluoropiridin-3-il)carbamato de ter-butilo A un matraz de fondo redondo de 100 ml cargado con una barra de agitación magnética se agregó ácido 5-fluoronicotínico (Método 231; 1.00 g, 7.09 mmol). Se agregó alcohol ter-butílico (20 ml) seguido por DIEA (3.08 ml, 17.7 mmol). Se agregó azida de difenilfosforilo (3.83 ml, 17.72 mmol) y el matraz se ajustó con un condensador de reflujo. La reacción se calentó a reflujo durante 12 horas, y se concentró in vacuo la mezcla de reacción cruda. El aceite resultante se disolvió en EtOAc (~ 200 ml) y la fase orgánica se lavó 3 x 200 ml de NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró, y se concentró in vacuo produciendo el producto crudo el cual se purificó en SiO2 (120 g) utilizando EtOAc/hexanos (1:5) como eluyente para producir 0.83 g (55%) del compuesto del título; m/z 213.
Método 252 Clorhidrato de 5-fluoropiridin-3-amina A un matraz de fondo redondo de 100 ml cargado con una barra de agitación magnética y (5-fluoropiridin-3-il)carbamato de ter-butilo (Método 251; 0.800 g, 3.77 mmol) se agregó MeOH (100 ml). Se agregó luego una solución de HCl 4N en díoxano hasta que alcance la mezcla de reacción un pH de - 3. La reacción se dejó agitar durante 12 horas antes de que se concentrara in vacuo. El producto crudo se suspendió en -250 ml de Et2O. Un precipitado formado el cual se recolectó mediante filtración a vacío. La torta de filtro se lavó con unos 250 ml adicionales de Et2O y se secó sobre un vacío para producir 0.510 g (91%) del compuesto del título como un sólido blanco; m/z 113. Método 253 3-(1 -Ciano-1 -metíletil)-5-[(metiltio)metillbenzoato de metilo Una solución de 3-(bromometil)-5-(1 -ciano-1 -metiletil)benzoato de metilo (Método 138; 80 mg, 0.27 mmol) en 1 ml de EtOH se agregó tiometóxido de sodio. La mezcla se agitó sobre una atmósfera abierta a reflujo. La evaporación de los solventes residuales produjo el producto el cual se utiliza sin ninguna otra purificación m/z 263. Método 254 [3-(1-Ciano-1-metilet¡l)-5-(metoxicarbonipfenil1metansulfonato de sodio A una solución de 3-(bromometil)-5-(1 -cíano-1 -metiletil)benzoato de metilo (Método 138; 230 mg, 0.777 mmol) en 5 ml de acetona y 5 ml de agua se agregó sulfito de sodio. La mezcla se agitó sobre una atmósfera abierta a reflujo. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los solventes se eliminaron in vacuo para producir el compuesto del título el cual se utiliza sin ninguna otra purificación. M/z 297.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1- Un compuesto de la fórmula (I): (1) caracterizado porque: Anillo A es fenilo o un anillo heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros completamente insaturado; en donde el anillo fenilo o heterocíclico puede ser opcionalmente fusionado a un heterociclilo o carbociclilo de cinco o seis miembros que forma un anillo bicíclico; y en donde si el anillo heterociclilo o heterocíclico contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R5; R1 es un sustítuyente sobre carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxí, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C?.6, alquenílo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C1-6, alcanoílo de C?-6, alcanoiloxi de C1-6, N-(alquilo de C?.6)amino, N,N-(alquílo de C,. 6)2amino, alcanoílamino de C1-6, N-(alquilo de C1-6)carbamoilo, N,N-(alquilo de C1-6)2carbamoilo, alquilo de C1-6S(O)a en donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo de C1-6, alcoxicarbonilamino de C1-6, N-(alquilo de C?-6)sulfamoílo, N,N-(alquilo de d. 6)2sulfamoilo, N-(alquilo de C?.6)-N-(alcox¡ de C?-6)sulfamoilo, N,N'-(alquilo de C^e^ureido, N',N'-(alquílo de C^e ureido, N-(alquilo de C1.6)-N',N'-(alquilo de C?-6)2ureido, alquilsulfonilamino de C1-6, carbociclil-R6- o heterociclil-R7-; en donde R1 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R8; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R9; n se selecciona de 0-4; en donde los valores de R1 peden ser iguales o diferentes; R2 se selecciona de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hídroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C1-6, alcanoilo de C?.6, alcanoiloxi de C?-6, N-(alquilo de C1-6)amino, N,N-(alquílo de C?-6)2amino, alcanoílamino de C?. 6, N-(alquilo de C1-6)carbamoilo, N,N-(alquilo de C?. 6)2carbamoilo, alquilo de C1-6S(O)a en donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo de C?-6, N-(alquilo de C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de C?-6)2sulfamoilo, alquílsulfonilamino de C1-6, carbociclil-R10- o heterociclil-R11-; en donde R2 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R12; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcíonalmente sustituido por un grupo seleccionado de R13; R3 se selecciona de halo, hidroxi, ciano, metilo, metoxi o hidroximetilo; R4 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, ureido, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinílo de C2-6, alcoxi de C1-6, alcanoilo de C?-6, alcanoiloxi de C?-6, N-(alquilo de C1-6)amino, N,N-(alquilo de C1-6)2amino, alcanoílamino de C1-6, N-(alquilo de C?-6)carbamoilo, N,N-(alquilo de C1-6)2carbamoilo, alquilo de C?.6S(O)a en donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo de C1-6, N-(alquilo de C?.6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de C1-6)2sulfamoilo, alquílsulfonilamino de C-\.6, carbociclíl-R14- o heterociclil-R15-; en donde R4 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R 6; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R17; m se selecciona de 0-4; en donde los valores de R4 pueden ser ¡guales o diferentes; R8 y R12 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxí, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C?-6, alquenílo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C1-6, alcanoílo de C1-6, alcanoiloxi de C-i.6, N-(alquilo de C1.6)amino, N,N-(alquilo de C?-6)2amíno, N-(alquilo de C?-6)-N-(alcoxi de C?-6)amino, alcanoilamíno de C?-6, N-(alquilo de C?-6)carbamo¡lo, N,N-(alquilo de C1-6)2carbamoílo, alquilo de C?-6S(O)a en donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo de C?-6, N-(alquilo de C?-6)sulfamo¡lo, N,N-(alquilo de C^. 6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C?.6, carbociclil-R 18 heterociclil-R19-; en donde R8 y R12 independientemente entre sí pueden ser opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más de R20; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R21; R16 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2.6, alcoxi de C?-6, alcanoilo de C?-6, alcanoiloxi de C?-6, N-(alquilo de C?.6)amino, N,N-(alquilo de C1-6)2amino, alcanoilamino de C^ 6, N-(alquilo de C?-6)carbamoilo, N,N-(alquilo de d. 6)2carbamoilo, alquilo de C?-6S(O)a en donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo de C1-6, N-(alquilo de C?-6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de C1-6)2sulfamoílo, alquilsulfonílamino de C?-6, carbocíclil-R22- o heterocíclil-R23-; en donde R16 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R24; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R25; R6, R7, R10, R11, R14, R15, R18, R19, R22 y R23 se seleccionan independientemente de un enlace directo, -O-, -N(R26)-, -C(O)-, -N(R27)C(O)-, -C(O)N(R28)-, -S(O)s-, - SO2N(R29)- o -N(R30)SO2-; en donde R26, R27, R28, R29 y R30 son seleccionados independientemente de hidrógeno o alquilo de C1-6 y s es 0-2; R5, R9, R13, R17, R21 y R25 se seleccionan independientemente de alquilo de C1-6, alcanoilo de C1-6, alquílsulfonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C1-6, carbamoilo, N- (alquilo de C1-6)carbamo¡lo, N,N-(alquilo de C1-6)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonílo, benzoilo y fenilsulfonilo; R20 y R24 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hídroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetílamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamíno, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-díetilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, fenilo, metiltio, etiltio, metiisulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etiisulfonilo, metoxicarbonílo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimet¡lsulfamoilo, N,N-dietilsulfamo¡lo o N-metil-etilsulfamoilo; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable; con la condición de que el compuesto no es: N-[4-cloro-3-({[6-(4-metilpíperazin-1-il)piridin-3-¡l]amino}carbonil)fenil]-2-morfol¡n-4-ilisonicotinamida; N-[4-cloro-3-({[6-(4-etilpiperazin-1-il)píridin-3-¡l]amino}carbonil)fenil]-2-morfol¡n-4-il¡sonicotinamida; N-{4-cloro-3-[({6-[[3-(dimetilamino)propil](metil)amino]p¡ridin-3-il}amino)carbonil]fenil}-2-morfolin-4-ilisonicotinamida; N-{4-cloro-3-[({6-[[2-(dimetilamino)et¡l](metil)amino]piridin-3-¡l}amino)carbonil]fenil}-2-morfol¡n-4-il¡sonicotinamida; o N-[4-cloro-3-({[6-(4-metil-1,4-diazepan-1-íl)pir¡din-3-¡l]amino}carbonil)fenil]-2-morfolin-4-ilisonicot¡namida. 2. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el Anillo A es fenilo, piridilo, pirazolilo, tienilo, indolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, ¡midazo[1 ,2-a]piridin¡lo, isoxazolilo, benzimidazolilo, 2-oxoindolinilo, furanílo, 1 ,3-tiazolilo, pirimidínilo y pirrolilo; en donde el pirazolilo, indolilo, pirrolilo pueden ser opcionalmente sustituidos en el nitrógeno por un grupo seleccionado de R5; en donde R5 se selecciona de alquilo de C1-6. 3. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con ya sea la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es un sustituyente sobre carbono y se selecciona de halo, ciano, hidroxi, sulfamoilo, alquilo de C1-6, alquinílo de C2-6, alcoxí de C?-6, N,N-(alquilo de C?-6)2amino, alquilo de C?.6S(O)a en donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilamino de Ci-ß, N-(alquilo de C?.6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de C?.6)2sulfamoílo, N-(alquilo de C1-6)-N-(alcox¡ de C1-6)sulfamoilo, N',N'-(alquilo de Ci. ß ureido, alquílsulfonilamino de C?.6, carbociclil-R' o heterociclil-R7-; en donde R1 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R8; en donde R8 se selecciona de halo, cíano, hidroxi, alquilo de C1-6, alcoxi de C?-6, N,N-(alquilo de C?-6)2amino, N,N-(alquilo de C?. 6)2carbamoilo, alquilo de C1-6S(O)a en donde a es de 0 a 2, N,N-(alquilo de C?-6)2sulfamoilo, N-(alquilo de C?-6)-N-(alcoxi de C1. 6)amino, carbociclil-R18- o heterociclil-R19-; en donde R8 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R20; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R21; R6, R7, R18 y R19 se seleccionan independientemente de un enlace directo, -O-, -S(O)s- o -N(R30)SO2-; en donde R30 se selecciona de hidrógeno y s es 2; R21 se selecciona de alquilo de C-?-6; R20 se selecciona de ciano o hidroxí. 4. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque n se selecciona de 0-2; en donde los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes. 5. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R2 es hidrógeno. 6. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R3 se selecciona de halo, metilo o metoxi. 7. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R4 se selecciona de halo, ciano, hídroxi, amino, carbamoilo, ureido, alquilo de d-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C1-6, alcanoilo de C?-6, N-(alquilo de d-6)amino, N,N-(alquilo de C-?-6)2amino, alcanoilamino de d-6, N-(alquilo de C?-6)carbamoílo, alcoxicarbonilo de C?-6, N,N-(alquilo de d-6)2sulfamo¡lo, alquilsulfonilamino de C1-6, carbociclíl-R14- o heterociclil-R15-; en donde R4 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R16; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R17; en donde R16 se selecciona de halo, hidroxi, amino, alcoxi de d-ß, N-(alquilo de d-6)amino, N,N-(alquilo de C1.6)2amino, carbociclil-R22- o heterociclil-R23-; en donde R16 puede ser opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más de R24; y en donde si el heterocíclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R25; R14, R15, R22 y R23 se seleccionan independientemente de un enlace directo, -N(R26)- o -C(O)N(R28)-; en donde R26 y R28 son hidrógeno; R17 y R25 se seleccionan independientemente de alquilo de C?-6 y alcoxicarbonilo de C1-6; R24 es metilo o fenilo. 8. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque m se selecciona de 0-2; en donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes. 9. Un compuesto de la fórmula (I): (i) caracterizado porque: Anillo A es fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pírid-4-ilo, 1-metilpirazol-5-ilo, 1 -t-butilpirazol-5-ílo, tien-2-ilo, tien-3-ílo, indol-2-ilo, 1 -metilíndol-2-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, ¡ndol-6-ilo, indol-7-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-7-ilo, imidazo[1,2-a]píridin-2-ilo, isoxazol-3-ilo, pirrol-2-ilo, benzimidazol-6-ilo, 1-metil-2-oxoindolin-5-ilo, furan-2-ilo, furan-2-ilo, 1 ,3-tiazol-5-ilo, pirimidin-4-ilo y 1 -metilpirrol-2-ilo; R1 es un sustítuyente sobre carbono y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, hidroxi, sulfamoilo, metilo, trifluorometilo, 1 -ciano-1 -metiletilo, metoxi, eto?i, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, N,N-dimetilamino, difluorometiltio, N,N-dimetilsulfamoilo, t-butilo, mesilo, ciclopropilaminosulfonilo, azetidin-1 -ilsul fonilo, tetrahidro fu ran-2-ilmetilamino-sul fonilo, N-metil-N-(2,3-dihídroxipropíl)sulfamo¡lo, mesilamino, morfolinosulfonilo, 1-metilpiperazin-4-ílmetilo, 1-etilpiperazin-4-ilmetilo, 3,3-dimetilbut-1 -in-1 -ilo, morfolíno, N,N-dimetilaminometilo, 3-metil-3-hidroxibut-1-¡n-1-ilo, metiltiometilo, mesilmetilo, N-(metil)-N-(metoxí)sulfamoilo, 2-hidroximetilpíperidin-1 -ilsul fonílo, 3-hidroximet¡lpiperidin-1-ilsul fonilo, 4-hidroximetilpiperidin-1 -ilsul fonilo, 1,1 -di fluoro etilo, piperídin-1 -ilo, N,N-diet¡lamino, N'.N'-dimetilureido, ciclopropilo, t-butoxicarbonilamino, pirid-2-ilo, fenoxi, 2-metoxi-1 ,1 -dimetiletilo, mesilmetilo, 1 ,3-tiazol-2-ilo, 2-metil-1 ,3-tiazol-5-ilo, 1 -metilciclopropilo, 1 ,1 -dimetilprop-2-in-1 -ilo, 1-(N,N-dimetilsulfamoil)-1 -metiletilo, 1 ,1 -dimetilbut-2-in-1 -ilo, N- (metil)-N-(metoxi)aminometílo, 1-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metiletilo, 4-metil¡m¡dazol-1 -ilo, 1 -(ciclopropil)-l -metiletilo, 2-metil-3, 4-díhidroxibut-2-ilo, 2-metilbut-2-ilo, 1 -hidroxi-1 -ciclopropiletilo, 1 -cianoetilo, 2-ciano-3-metilbut-2-ilo, 2-cianobut-2-ílo, 1 -hidroxi-2-cianoprop-2-ílo y 2-cianopirrol-1 -ilmetilo; n se selecciona de 0-2; en donde los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona de fluoro, cloro, metilo o metoxi; R4 se selecciona de fluoro, cloro, bromo, ciano, hidroxi, amino, carbamoílo, ureido, metilo, etilo, metoxi, metilamino, isopropílamino, morfolíno, 2-(dimetilamino)etilamino, 2-(hidroxi)etilamino, 2-(amino)etilamino, 3-pi rrolid i n- 1 -il)propilamino, N-metílcarbamoilo, acetilamino, 2-hidroxíacetilamíno, trifluorometilo, mesilamino, 2,2-dimetilpropanoilamíno, 3-metoxipropanoilamino, ciclobutilcarbonilamino, ciclopropilamino, 2,3-dihidroxipropilamino, 1 ,3-dihidroxiprop-2-ilamino, 1-metilpiperazin-4-ilo, 1 -metilpiperazin-4-ilmetilo, acetílo, N-metil-N-(3-dimetilaminopropil)amino, N-metil-N-(2-metoxietil)amino, dimetílamino, hidroxi-metilo, 1 ,2-dihidroxietilo, pirazol-5-ilamino, 3-aminoprop-1 -in-1 -ilo, 3-hidroxiprop-1 -in-1 -ilo, 3-metilaminoprop-1 -in-1-ilo, 3-dimetilaminoprop-1-in-1 -ilo, 4-aminobutilamino, pirrolidin-2-ilamino, 3-metilaminopropilo, 3-dímetilamínopropilo, 3-hidroxipropilo, 3-dimetilamino-propilamino, aminometilo, piperazin-1 -ilo, 1 -metilpiperazin-4-ilo, 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilamino, pirrolidin-3-ilmetilamino, piperídin-4-ilmetilamíno, imídazol-2-ilmetílamino, metoximetilo, N,N-dimetilsulfamoilo, formilamino, morfolinometilo, amínometilo, 2-(dimetilamino)etilamino, pi rrol- 1 -ilo, pirrol-2-ilo, pirrolídin-2-ilo, imídazol-4-ilo, cíclobutilamíno, N-metil-N-(2-dimetilamínoetil)amíno, 2-dimetílaminoetoxi, dimetilamino- metilo, ciclopropilaminometilo, piperidin-1 -ilmetilo, metilaminometilo, pirrolidin-2-ilmetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, metoxicarbonílo, 1-(t-butoxicarboníl)pirrolidin-2-ílmetilamino, 1 -(t-butoxícarbonil)p¡rrolid¡n-2-ilmetox¡, 2-fenoxiacetilamino y 1-(t-butoxicarbonil)pirrolidin-2-ilo. m se selecciona de 0-2; en donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable; con la condición de que el compuesto no es: N-[4-cloro-3-({[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]amino}carbonil)fenil]-2-morfolin-4-¡lison¡cotinamida; N-{4-cloro-3-[({6-[[3-(dimetilamino)propil](metíl)amino]p¡rid¡n-3-il}amino)carbonil]fenil}-2-morfolin-4-ilisonicotinam¡da; o N-{4-cloro-3-[({6-[[2-(dimetílamino)etil](metil)am¡no]piridin-3-i l}a m i no)ca rbon i l]fen i l}-2-morfol i n-4-¡ I isonicotinamida. 10. Un compuesto de la fórmula (I): (I) caracterizado porque se selecciona de: N-(6-amino-5-cloropiridin-3-il)-5-{[3-(1-ciano-1 metiletil)benzoil]amino}-2-metilbenzam¡da; N-(6-amino-5-cloropiridin-3-il)-5-{[3-(1-ciano-1-metiletil)-5-fluorobenzoil]amíno}-2-metilbenzamida; 5-{[3-(1-ciano-1-metiletil)benzoil]amino}-N-(5-metox¡piridin-3-il)- 2-metilbenzamida; N-(6-amino-5-cloropiridin-3-¡l)-2-metil-5-{[3- (trifluorometil)benzoil]amino}benzamida; 5-{[3-(1-ciano-1-metiletil)benzoil]am¡no}-N-(5,6-dimet¡lpir¡din-3-il)-2-metilbenzamida; N-(3-{[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)amino]carbonil}-4-metilfßnil)-2-(1-ciano-1-metilet¡l)-ison¡cotinamída; N-(6-amino-5-cloropiridin-3-il)-2-cloro-5-{[3- (trifluorometil)benzoil]am¡no}benzamida; N-(6-acetilamino-píridin-3-il)-5-[3-(ciano-dimetil-metil)-benzo¡lamino]-2-met¡lbenzamida; N-[6-(acetilamino)piridin-3-il]-2-cloro-5-{[3- (trifluorometil)benzoil]amíno}benzamida; y N-(6-amino-5-metilpirid¡n-3-il)-2-cloro-5-{[3-(1-cíano-1-metiletil)benzoil]amino}-benzam¡da; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptables. 11. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, cuyo proceso está caracterizado porque los grupos variables son, a menos que se especifiquen de otra manera, como se definen de conformidad con la reivindicación 1, comprende de: Proceso a) hacer reaccionar una amina de la fórmula (II) (U) con un ácido de fórmula (lll): (Hl) o un derivado de ácido activado del mismo; Proceso b) hacer reaccionar un ácido de fórmula (IV): con una amina de fórmula (V): (V) o un derivado de ácido activado del mismo; y después de esto si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); ¡i) remover cualquiera de los grupos protectores; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable. 12. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 13. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para uso como un medicamento. 14. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la elaboración de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de B-Raf en un animal de sangre caliente tal como el hombre. 15. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la elaboración de un medicamento para uso en la producción de un efecto anticanceroso en un animal de sangre caliente tal como el hombre. 16. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento de melanoma, tumores de tiroides papilares, colangiocarcínomas, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoide, carcinomas y sarcomas en el hígado, riñon, vejiga, próstata, pecho y páncreas, y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios. 17. Un método para la producción de un efecto inhibidor de B-Raf en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10. 18. Un método para la producción de un efecto anti-canceroso en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10. 19. Un método para el tratamiento de melanoma, tumores de tiroides papilares, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoide, carcinomas y sarcomas en el hígado, riñon, vejiga, próstata, pecho y páncreas, y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10. 20. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para uso en la producción de un efecto inhibidor de B-Raf en un animal de sangre caliente tal como el hombre. 21. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en asociación con un díluyente o portador farmacéuticamente aceptable para uso en la producción de un efecto anti-canceroso en un animal de sangre caliente tal como el hombre. 22. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de melanoma, tumores de tiroides papilares, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoíde, carcinomas y sarcomas en el hígado, riñon, vejiga, próstata, pecho y páncreas, y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
MX2007007574A 2004-12-22 2005-12-22 Derivados de piridina-carboxamida para uso como agentes anticancerosos. MX2007007574A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63923404P 2004-12-22 2004-12-22
PCT/GB2005/004986 WO2006067446A1 (en) 2004-12-22 2005-12-22 Pyridine carboxamide derivatives for use as anticancer agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2007007574A true MX2007007574A (es) 2007-07-24

Family

ID=35953912

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2007007574A MX2007007574A (es) 2004-12-22 2005-12-22 Derivados de piridina-carboxamida para uso como agentes anticancerosos.

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP1831198B1 (es)
JP (1) JP2008525406A (es)
KR (1) KR20070091675A (es)
CN (1) CN101128454A (es)
AR (1) AR054183A1 (es)
AT (1) ATE427946T1 (es)
AU (1) AU2005317870A1 (es)
BR (1) BRPI0519181A2 (es)
CA (1) CA2589773A1 (es)
DE (1) DE602005013819D1 (es)
IL (1) IL183527A0 (es)
MX (1) MX2007007574A (es)
NO (1) NO20072784L (es)
TW (1) TW200634003A (es)
UY (1) UY29300A1 (es)
WO (1) WO2006067446A1 (es)
ZA (1) ZA200705117B (es)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006260299B8 (en) 2005-06-21 2012-11-29 Mitsui Chemicals, Inc. Amide derivative and insecticide containing the same
US9095581B2 (en) 2005-07-21 2015-08-04 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of MEK inhibitors and Raf kinase inhibitors and uses thereof
US7754717B2 (en) * 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
FR2903105A1 (fr) 2006-07-03 2008-01-04 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-benzoyl-imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2903107B1 (fr) * 2006-07-03 2008-08-22 Sanofi Aventis Sa Derives d'imidazopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2083816A2 (en) * 2006-10-27 2009-08-05 Brystol-Myers Squibb Company Heterocyclic amide compounds useful as kinase inhibitors
WO2008120004A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Astrazeneca Ab Combination of a mek- inhibitor and a b-raf inhibitor for the treatment of cancer
EP3103791B1 (en) 2007-06-27 2018-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2009005638A2 (en) 2007-06-27 2009-01-08 Merck & Co., Inc. Pyridyl and pyrimidinyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
JP5479337B2 (ja) * 2007-07-30 2014-04-23 アルディア バイオサイエンス，インク． Ｍｅｋ阻害剤およびｒａｆキナーゼ阻害剤の組み合わせ、ならびにその使用
TW200908984A (en) 2007-08-07 2009-03-01 Piramal Life Sciences Ltd Pyridyl derivatives, their preparation and use
FR2925900B1 (fr) * 2008-01-02 2011-03-04 Sanofi Aventis DERIVES DE N-PHENYL-IMIDAZO°1,2-a!PYRIDINE-2-CARBOXAMIDES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
WO2009111280A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
US8394795B2 (en) 2008-02-29 2013-03-12 Array Biopharma Inc. Pyrazole [3, 4-B] pyridine Raf inhibitors
WO2009111278A2 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
KR100970670B1 (ko) 2008-04-22 2010-07-15 계명대학교 산학협력단 세포증식 억제제로서 유용한 벤즈아미드 유도체 및 그제조방법
EP2184273A1 (de) * 2008-11-05 2010-05-12 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
EP2253617A1 (de) 2009-05-20 2010-11-24 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
TW201103904A (en) 2009-06-11 2011-02-01 Hoffmann La Roche Janus kinase inhibitor compounds and methods
US9340555B2 (en) 2009-09-03 2016-05-17 Allergan, Inc. Compounds as tyrosine kinase modulators
EP2473513B1 (en) 2009-09-03 2019-06-05 Allergan, Inc. Compounds as tyrosine kinase modulators
CN102140093A (zh) * 2010-02-03 2011-08-03 上海源力生物技术有限公司 吡啶酮酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
BR112014015197A2 (pt) * 2011-12-21 2017-06-13 Novira Therapeutics Inc agentes antivirais de hepatite b
WO2013109142A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia
CR20210079A (es) 2012-08-28 2021-06-10 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b
EA027194B1 (ru) 2013-02-28 2017-06-30 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Сульфамоил-ариламиды и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
JP6419155B2 (ja) 2013-04-03 2018-11-07 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー Ｎ−フェニル−カルボキサミド誘導体およびｂ型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
AP2015008968A0 (en) 2013-07-25 2015-12-31 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives andthe use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
EP3046557A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Rock in combination with mapk-pathway
ES2655518T3 (es) 2013-10-23 2018-02-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
PL3539965T3 (pl) * 2013-12-09 2021-07-05 Unichem Laboratories Limited Ulepszony sposób wytwarzania (3r,4r)-(1-benzylo-4-mety-lopiperydyn-3-ylo)metyloaminy
US9856223B2 (en) 2013-12-13 2018-01-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
JP6878004B2 (ja) * 2013-12-13 2021-05-26 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド リンパ形質細胞性リンパ腫を処置する方法
AU2014373574B2 (en) 2013-12-27 2020-07-16 Zymeworks Bc Inc. Sulfonamide-containing linkage systems for drug conjugates
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
MX2016009449A (es) 2014-02-05 2016-10-13 Novira Therapeutics Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de infecciones por virus de la hepatitis b (vhb).
JP6495929B2 (ja) 2014-02-06 2019-04-03 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー スルファモイルピロールアミド誘導体およびｂ型肝炎の治療のための医薬としてのその使用
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015178770A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Compositions for cancer treatment
JP2017526706A (ja) * 2014-09-10 2017-09-14 エピザイム，インコーポレイティド イソオキサゾールカルボキサミド化合物
KR102494557B1 (ko) 2014-09-17 2023-02-02 자임워크스 비씨 인코포레이티드 세포독성 및 항유사분열성 화합물, 그리고 이를 이용하는 방법
CA2965178C (en) 2014-10-22 2023-09-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases
EP3271019A1 (en) 2015-03-19 2018-01-24 Novira Therapeutics Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
EP3319968A1 (en) 2015-07-06 2018-05-16 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
US20180194769A1 (en) 2015-07-06 2018-07-12 Rodin Therapeutics, Inc. Hetero-halo inhibitors of histone deacetylase
AR106192A1 (es) 2015-09-29 2017-12-20 Novira Therapeutics Inc Formas cristalinas de un agente antiviral contra la hepatitis b
PL3426244T3 (pl) * 2016-03-09 2023-09-25 Raze Therapeutics, Inc. Inhibitory dehydrogenazy 3-fosfoglicerynianowej i ich zastosowania
EP3884939B1 (en) 2016-03-09 2023-10-25 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
MX2018012557A (es) 2016-04-15 2019-07-04 Janssen Sciences Ireland Uc Combinaciones y métodos que comprenden un inhibidor del ensamblaje de la cápside.
CN106187911A (zh) * 2016-07-04 2016-12-07 烟台凯博医药科技有限公司 2‑三氟甲基嘧啶‑4‑羧酸及其衍生物和制备方法
CN106632021A (zh) * 2016-09-27 2017-05-10 中国药科大学 2‑取代异烟酸类化合物、其制备方法及其用途
JP6755775B2 (ja) * 2016-11-04 2020-09-16 富士アミドケミカル株式会社 ４−フルオロイソキノリンの製法
AU2018207402B2 (en) 2017-01-11 2023-09-28 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
SG11202000970WA (en) 2017-08-07 2020-02-27 Rodin Therapeutics Inc Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
JP2021515769A (ja) 2018-03-14 2021-06-24 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー カプシド集合調節剤の投薬レジメン
EP3927698A1 (en) 2019-02-22 2021-12-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases
WO2020188015A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CA3132554A1 (en) 2019-05-06 2020-11-12 Bart Rudolf Romanie Kesteleyn Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ20013276A3 (cs) * 1999-03-17 2001-12-12 Astrazeneca Ab Nové amidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
ATE447404T1 (de) * 2002-03-29 2009-11-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Substituierte benzazole und ihre verwendung als raf-kinase-hemmer

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0519181A2 (pt) 2008-12-30
ATE427946T1 (de) 2009-04-15
TW200634003A (en) 2006-10-01
IL183527A0 (en) 2007-09-20
EP1831198B1 (en) 2009-04-08
EP1831198A1 (en) 2007-09-12
CA2589773A1 (en) 2006-06-29
WO2006067446A1 (en) 2006-06-29
JP2008525406A (ja) 2008-07-17
CN101128454A (zh) 2008-02-20
KR20070091675A (ko) 2007-09-11
NO20072784L (no) 2007-07-17
UY29300A1 (es) 2006-07-31
DE602005013819D1 (de) 2009-05-20
AU2005317870A1 (en) 2006-06-29
ZA200705117B (en) 2008-10-29
AR054183A1 (es) 2007-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2007007574A (es) Derivados de piridina-carboxamida para uso como agentes anticancerosos.
WO2006067445A2 (en) Csf-1r kinase inhibitors
US20080207616A1 (en) Quinoxalines as B Baf Inhhibitors
JP5647105B2 (ja) ヘッジホッグシグナル化のピリジルインヒビター
JP5143558B2 (ja) ヘッジホッグシグナル伝達のピリジルインヒビター
EP3087070B1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives and methods of their use
CA2570169A1 (en) Azine-carboxamides as anti-cancer agent
MXPA06014696A (es) Quinazolonas sustituidas como agentes anticancerosos.
MX2007002434A (es) Derivados de quinazolinona y su uso como inhibidores de b-raf.
JP2005530748A (ja) ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
AU2006208834A1 (en) Chemical compounds
KR20060132882A (ko) 비스아릴우레아 유도체
WO2013100672A1 (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 3,6-이치환된 인다졸 유도체
KR20160104010A (ko) Wnt 경로 조절제로서의 말레이미드 유도체
MX2008008156A (es) Derivados de quinazolina, procesos de preparacion y uso como agentes anti-cancer

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal