LU86343A1 - Stabilisierte injectionszusammensetzungen und ihre herstellungsverfahren - Google Patents
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Description
• - 1 - / * * %
Stabilisierte InjektionsZusammensetzungen und ihre Herstellungsverfahren
Die Erfindung betrifft pH- und farbstabilisierte wässerige parenterale pharmazeutische Zusammensetzungen, welche ein einen zwischen den Positionen 4' und 5' ungesättigten und mit einer Aminoalkylgruppe an der Position 5' substituierten Pyranosering enthaltendes antibakterielles Aminoglykosid, vorzugsweise Sisomicin, Netylmicin oder 5 epi-Sisomicin, und die parenteral akzeptablen Salze davon umfassen, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzungen.
Es ist aus dem Stand der Technik bekannt, daß gewisse Probleme im Zusammenhang mit der Stabilisierung der Farbe und des pH-Wertes von zur obigen Gruppe gehörenden Antibiotikalösungen auftreten. Um die Probleme zu überwinden, wurde vorgeschlagen (Ungarische Patentanmeldung Nr. SchE-699) den Ausgangs-pH Wert der Zusammensetzung auf 5,0 bis 6,5 einzustellen und vorzugsweise, aber nicht notwendigerweise, ein Antioxidationsmittel zuzusetzen. Gemäß dieser Beschreibung kann eine stabile Zusammensetzung vorzugsweise bei einem pH Wert von 6,2 bis 6,5 zubereitet werden.
Bei der Untersuchung der elektrochemischen Oxidation von Sisomicinsulfat bei unterschiedlichen pH Werten wurde gefunden, daß das Spitzenpotential der elektrochemischen Oxidation mit der Erhöhung des pH Wertes bis zu einer bestimmten Grenze abnimmt. Die Figuren 1, 2, und 3 zeigen die bei elektrochemischer Oxidation von Formulierungen mit der im Beispiel 1 beschriebenen, Sisomicinsulfat als aktives Ingrediens umfassenden Zusammensetzung erhaltenen voltametrischen Kurven.
Die Kurven zeigen, daß ein niedriges Spitzenpotential höheren pH Werten entspricht. Es wurde überraschender- - 2 - weise gefunden, daß die auf einen-höheren .pH Wert (pH 7,3) eingestellten Sisomicinzusammensetzungen stabiler sind als die Zusammensetzungen mit einem niedrigeren pH Wert, obwohl die Spitzenpotentiale mit steigènden pH Werten abnehmen. Dies trifft auch auf die die oben angeführten Antibiotika umfassenden Zusammensetzungen zu.
Dementsprechend können stabile pharmazeutische Formulierungen erfindungsgemäß aus den oben angeführten Antibiotika in einem substantiell höheren pH Wert-Bereich hergestellt werden, als früher beschrieben wurde.
Der pH Wert von normalem Blut oder Plasma, d.h. von physiologischem Blut und Geweben, bewegt sich im Bereich von 7,3 bis 7,4, und der gleiche pH Wert wird entsprechend der Erfindung angewendet. Auf diese Weise können die Antibiotika dem Organismus mit einem optimalen pH Wert zugeführt werden, d.h. mit dem pH Wert des physiologischen Blutes. Deshalb bleibt der behandelte Organismus von nachteiligen Wirkungen verschont, was vom Standpunkt der medizinischen Behandlung optimal ist.
Gemäß der Erfindung können stabile pharmazeutische Formulierungen, welche als aktives Ingrediens entweder Sisomicin (Ungarische Patentbeschreibung Nr.
079 145), Netylmicin (Ungarische Patentbeschreibung Nr. 170 513) oder ähnliche oder verwandte Derivate derselben umfassen, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen, pH Wert- und farbstabilisier^ ten, wässerigen parenteralen pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche ein einen zwischen den Positionen 4' und 5' ungesättigten und mit einer Aminoalkyl- - 3 - gruppe an der Position 5' substituierten Pyranose-ring erhaltendes antibakterielles Aminoglykosid umfassen, können durch - Lösen des aktiven Ingrediens oder eines Salzes desselben in Wasser, - Einstellen des pH Wertes der Lösung auf 7,3 bis 7,4, - Zusetzen eines Antioxidationsmittels zur Lösung, - Durch perlen von Stickstoff durch die Lösung nach Steril filtration und - Abfüllen der so erhaltenen Lösung in Ampullen unter Stickstoff erhalten werden.
Sie umfassen vorzugsweise Sisomicin, Netylmicin oder 5-epi-Sisomicin oder parenteral akzeptable Salze derselben als antibakterielle Aminoglykoside und sind besonders für Injektionen geeignet.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der oben definierten pH Wert- und farbstabilisierten wässerigen parenteralen pharmazeutischen Zusammensetzungen ist gekennzeichnet durch - Lösen eines einen zwischen den Positionen 4' und 5' ungesättigten und mit einer Aminoalkylgruppe an der Position 5' substituierten Pyranosering enthaltenden antibakteriellen Aminoglykosids.oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes desselben in Wasser, -Einstellen des pH Wertes der Lösung auf 7,3 bis 7,4, -Zusatz eines Antioxidationsmittels zur Lösung, -Durchperlen von Stickstoff durch die Lösung nach - 4 -
Sterilfiltration und - Abfüllung der so erhaltenen Lösung in Ampullen unter Stickstoff.
Vorzugsweise werden Sisomicin, Netylmicin oder 5-epi-Sisomicin oder ihre parenteral akzeptablen Salze als antibakterielle Aminoglykoside verwendet.
Phosphit- oder Sulfitsalze können vorzugsweise als Antioxidationsmittel verwendet werden, aber irgendein, anderes System, welches neutral ist oder dem Organismus nicht schadet, kann auch verwendet werden.
Der pH Wert kann durch Zusatz von Natriumhydroxid und/oder PufferSystemen eingestellt werden. 2-Amino- 2-hydroxymethyl-1,3-propandiol-Puffer und/oder Natriumhydroxid plus Kaliumhydrogenphosphat-Puffer kann vorzugsweise verwendet werden.
Die Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme ..auf Beispiele, illustriert.
Beispiel 1
Ein vergleichendes Experiment wurde durchgeführt, worin - eine erhaltene Sisomicinsulfatlösung ohne eingestellten pH Wert (Lösung 1a) - eine in der Ungarischen Patentanmeldung Nr. SchE-699 beschriebene Lösung mit einem pH Wert von 6,2, welcher pH Wert in der obenstehenden Anmeldung als der Beste bezeichnet wurde, (Lösung 1b) und - 5 - - die erfindungsgemäß hergestellte Lösung (Lösung 1c) vom Standpunkt der Stabilität aus verglichen wurden.
Die Formulierungen der Zusammensetzungen und ihre Herstellung waren folgendermaßen: Lösung 1a: (mg)
Sisomicin (in Form von Sisomicinsulfat) 50,0
Natriummetabisulfit 3,0
Methylparaben 0,8
Propylparaben 0,1
Dinatrium-äthylendiamin-tetraacetat 0,1
Natriumchlorid 3,6
Destilliertes Wasser ad 1,0 ml Lösung 1b: (mg)
Sisomicin (in Form von Sisomicinsulfat) 50,0
Natriumsulfit 0,8
Natriummetabisulfit 2,4
Propylparaben 0,1
Methylparaben 0,8
Dinatrium-äthylendiamin-tetraacetat 0,1
Natriumchlorid 3,9
Destilliertes Wasser ad 1,0 ml
Der pH Wert der Lösung betrug etwa 5,2. 0,1 N Natriumhydroxid wurde der Lösung zur Einstellung des pH Wertes auf 6,2 zugegeben.
Lösung 1c: (mg)
Sisomicin (in Form von Sisomicinsulfat) 50,0
Natriumsulfit 0,8
V
- 6 - * (mg)
Natriummetabisulfit 2,4
Propylparaben 0,1
Methylparaben 0,8
Dinatrium-äthylendiamin-tetraacetat 0,1
Natriumchlorid 3,9
Destilliertes Wasser ad 1,0 ml
Der pH Wert der Lösung betrug etwa 5,2. 1 N Natriumhydroxid wurde der Lösung zugegeben, um den pH Wert auf 7,35 einzustellen. Die obigen Lösungen wurden in Stickstoffatmosphäre hergestellt und abgefüllt.
Sie wurden folgendermaßen überprüft:
Die Proben wurden bei 40, 50 und 60°C in einer temperaturgeregelten Heißluftkammer 30 Tage lang behandelt? danach wurden der pH Wert, die Farbe und der Gehalt an aktivem Ingrediens überprüft. Die Farbe wurde mit dem Farbmaß nach Ph. Hg. VI. verglichen, der Gehalt an aktivem Ingrediens wurde mikrobiologisch mittels Messung der biologischen Aktivität bestimmt. Die Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
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^ -P «s -h u g : £ ^ 2 Λ -P Ö1 0 AS fij ¢) C ü Ö ri : .
ti Ό rô <T$ H Ό j - 8 - - Es konnte beobachtet werden, daß die Lösung 1a gegen die Hitzebehandlung nicht resistent war. Der Gehalt an aktivem Ingrediens der Lösung 1b war nach der Hitzebehandlung zufriedenstellend, aber ihre Farbe war sogar nach der Hitzebehandlung bei 40°C stark nachgedunkelt und ihr pH Wert war signifikant herabgesetzt. Im Falle der erfindungsgemäßen Lösung 1c entsprachen sowohl die Farbe als auch der Gehalt an aktivem Ingrediens sogar nach der Hitzebehandlung bei 60°C, und der pH Wert blieb unverändert.
Beispiel 2
Eine Zusammensetzung der folgenden Formulierung wurde hergestellt: (mg)
Sisomicinbase (in Sulfatform) 10,0
Propyl-p-oxybenzoat (Ph. Hg. VI.) 0,2
Methyl-p-oxybenzoat (Ph. Hg. VI.) 1,3
Dinatrium-äthylendiamin-tetraacetat (BP.73) 0,1
Natriumsulfit (BP. 80) 1,5
Natriumpyrosulfit (Ph. Hg. VI.) 2,5
Natriumchlorid (Ph. Hg. VI.) 4,9 Für Injektionen geeignetes destilliertes Wasser (Ph. Hg. VI.) ad 1,0 ml
Der pH Wert der Lösung betrug 5,95. Der pH Wert der Lösung wurde auf 7,4 durch Zusatz von 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol-Puffer eingestellt. Die Lösung wurde mittels Durch perlen von Stickstoffgas und Filtrierens der so erhaltenen Lösung über ein Bakterienfilter unter sterilen Bedingungen hergestellt und wurde unter Stickstoffatmosphäre in Ampullen abgefüllt.
Die Farbe, der pH Wert und die Stabilität des aktiven - 9 - . . ........ ......
1 fc - Ingrediens der Lösung waren mit jenen der Lösung 1c aus
Beispiel 1 gleichwertig.
Beispiel 3
Eine Zusammensetzung der folgenden Formulierung wurde hergestellt: (mg)
Netylmicinba se (in Sulfatform) 50,0
Propyl-p-oxybenzoat (Ph. Hg. VI.) 0,1
Methyl-p-oxybenzoat (Ph. Hg. VI.) 0,8
Dinatrium-äthylendiamin-tetraacetat (BP.73) 0,1
Natriumpyrosulfit (Ph. Hg. VI.) 3,0
Natriumsulfit (PB. 80) 4,0
Natriumchlorid (Ph. Hg. VI.) 2,0 Für Injektionen geeignetes destilliertes Wasser ad 1,0 ml
Der ursprüngliche pH Wert der Lösung betrug 6,2. Er wurde auf 7,3 durch Zusatz von Natriumhydroxid plus Kaliumhydrogensulfat-PufferSystem eingestellt.
Die Zusammensetzungen wurden hergestellt und gemäß Beispiel 2 in Ampullen abgefüllt.
Die Farbe, der pH Wert und die Stabilität des aktiven Ingrediens der Lösung wurden 30 Tage lang bei 40, 50 und 60°C untersucht und wurden zufriedenstellend gefunden.
Claims (7)
- 2. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, herstellbar durch Verwendung von Sisomicin, Netylmi-cin oder 5-§pi-Sisomicin oder der parenteral akzeptablen Salze derselben als antibakterielle Aminoglyko-side.
- 3. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1 oder 2, herstellbar durch Verwendung von Natrium-phosphit oder Natriumsulfit als Antioxidationsmittel.
- 4. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, herstellbar durch Einstellung des pH Wertes der Lösung mit einem 2-Amino-2-hydroxy-methyl-1,3-propandiol umfassenden Puffersystem.
- 5. Verfahren zur Herstellung der pH- und farbstabili- . - 11 - ft. * sierten, wässerigen parenteralen pharmazeutischen Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, . gekennzeichnet· :durch - Lösen eines einen zwischen den Positionen 4' und 51 ungesättigten und mit einer Aminoalkylgruppe an der Position 5' substituierten Pyranosering enthaltenden antibakteriellen Aminoglykosids oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes desselben in Wasser, - Einstellen des pH Wertes der Lösung auf 7,3 bis 7,4, - Zusetzen eines Antioxidationsmittels zu der Lösung, - Durchperlen von Stickstoff durch die Lösung nach Sterilfiltration und - Abfüllung der so erhaltenen Lösung in Ampullen unter Stickstoff.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch Verwendung von Sisomicin, Netylmicin oder 5-epi-Siso-micin oder des ; parenteral akzeptablen Salzes derselben als antibakterielle Aminoglykoside.
- 7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, gekennzeichnet durch Verwendung von Natriumphosphit oder Natrium-sulfit als Antioxidationsmittel.
- 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7, gekennzeichnet durch Einstellen des pH Wertes der Lösung mit einem 2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propan-diol umfassenden Puffersystem.
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