NL8600480A - Gestabiliseerde injectiesamenstellingen en de bereiding ervan. - Google Patents

Description

* ï * r (#* - 1 - /

Gestabiliseerde injectiesamenstellingen en de bereiding ervan.

De uitvinding heeft betrekking op pH en kleur gestabiliseerde waterige parenterale farmaceutische samenstellingen, die een antibactêriëel aminoglycoside bevatten^ met een pyranosering, die onverzadigd is tussen de plaatsen 5 4' en 5' en gesubstitueerd met een aminoalky1groep op de 5T plaats, bij voorkeur sisomicine, netylmicine of 5-epi-si-somicine, en de parenteraal aanvaardbare zouten ervan, en op een werkwijze voor de bereiding van deze samenstellingen.

Het is bekend in de techniek, dat bepaalde 10 problemen ontstaan in verband met de stabilisatie van de kleur en pH van oplossingen van antibiotica die tot bovengenoemde groep behoren. Om de problemen te overwinnen werd voorgesteld (Hongaarse octrooiaanvrage no. SchE-699) de uitgangs pH van de samenstelling in te stellen op 5,0 - 6,5 15 en bij voorkeur maar niet noodzakelijkerwijze een antiorydant toe te voegen. Volgens deze aanvrage kan een stabiele samenstelling bij voorkeur worden bereid hij . een pH van 6,2-6,5.

Bij onderzoek van de electrochemische oxydatie van sisomicinesulfaat bij verschillende pH waarden, werd 20 gevonden dat de piekpotentiaal van de electrochemishe oxydatie afneemt tot een bepaalde grens Bij toenemende pH. De fig.

1, 2 en 3 tonen de voltametrische curves verkregen door electrochemische oxydatie van recepten met dezelfde samenstelling als beschreven in voorbeeld 1, met sisomicinesulfaat 25 als actieve ingredient.

De krommen tonen dat een lagere piekpotentiaal behoort bij hogere pH waardaa. Verrassenderwijze werd gevonden dat ofschoon de piekpotentialen aüiemen* bij toenemende pH waarden de sisomicinesamenstellingen ingesteld op een hogere pH waarde 30 CpH 7,3) stabieler zijn dan die met een lagere pH waarde.

Dit is ook van toepassing op de samenstellingen, die de boven aangegeven antibiotica bevatten.

Bij gevolg kunnen stabiele farmaceutische 5 i - 2 - * * recepten worden bereid volgens de uitvinding uit de bovengenoemde antibiotica in een aanzienlijk groter pH traject dan eerder werd beschreven.

De pH van normaal bloed of plasma, dat wil 5 zeggen van het fysiologische bloed en weefsels, ligt binnen het traject van 7,3-7,4 en dezelfde pH wordt, toegepast volgens de uitvinding. De antibiotica kunnen dus worden toegediend aan het organisme bij een optimum pH, dat wil zeggen bij de pH van het fysiologische bloed. Daarom wordt het te' behandelen 10 organisme'nietaaage.taatido'Q.rongunstige effecten, hetgeen optimaal is vanuit een oogpunt van medische behandeling.

Yolgens de uitvinding kunnen stabiele farmaceutische recepten, die als actieve ingredient hetzij· sisomicine (Hongaars octrooischrift 079 145) netylmicine 15 (Hongaars octrooischrift 170 5J3) of dergelijke of -verwante derivaten er van bevatten, worden bereid.

De pH en kleur gestabiliseerde waterige parenterale farmaceutische samenstellingen volgens'de uitvinding bevatten een antibactèrieel aminoglycoside met een pyranosering, 20 die onverzadigd is tussen de plaatsen 4r en 5’ en gesubstitueerd met een aminoalkylgroep op plaats 5’, en worden verkregen door - de actieve ingrediënt of een zout ervan in water op te lossen, - de pH van de oplossing in te stellen op 7,3 - 7,4, 25 - een anti-oxydant aan de oplossing toe te voegen, - stikstof te laten Borrelen door de oplossing na steriele filtratie, en - de aldus: verkregen oplossing in ampullen te doen onder...; stikstof.

30 Zij Bevatten geprepareerd sisomicine, netylmicine of 5-epi-sisomicine of de parenteraal aanvaardbare zouten ei>van als antiBacteriele aminoglycosides en zijn Bijzonder geschikt voor injecties, ' De werkwijze volgens de uitvinding voor het 35 bereiden van de boven gedefinieerde pH en kleur gestabiliseerde ^ - ·"> f -» ry V / vi ij x) I £ - 3 - waterige parenterale farmaceutische samenstellingen wordt gekenmerkt door - het oplossen van een antibacterieel. aminoglycoside met een pyranosering, die onverzadigd is tussen de plaatsen 4' en 5' 5 en gesubstitueerd door een aminoalkylgxoep op de 5’-plaats . of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan in water, - het instellen van de pH van de oplossing op 7,3 - 7,4, - het toevoegen van een anti-oxydant aan de oplossing, - het laten borrelen van stikstof door de oplossing na 10 steriele filtratie en - het doen van de aldus... verkregen oplossing mn ampullen onder stikstof.

Bij voorkeur worden sisomicine, netylmicine of 5-epi-sisomicine of de parenteraal aanvaardbare zouten 15 er^van gebruikt als antibacteriele aminoglycosides.

Fosfiet of sulfietzouten kunnen bij voorkeur worden gebruikt als antioxydantia, maar elk ander systeem kan ook worden gebruikt, dat neutraal is of niet schadelijk voor het organisme.

20 De pH kan worden ingesteld door toevoeging van natriumhydroxyde en/of buffersystemen. 2-Amino-2-hydroxy—methyl-1,3-propaandiolbuffer en/of natriumhydroxyde + kaliumhydrogeen-fosfaatbuffer kunnen bij voorkeur worden gebruikt.

De uitvinding wordt geïllustreerd met de 25 volgende voorbeelden.

Voorbeeld 1

Men voert een vergelijkingsproef uit, waarbij - een sisomicinesulfaatoplossing verkregen zonder instellen van de pH (oplossing Ja) 30 - een oplossing beschreven in de Hongaarse octrooiaanvrage

SchE-699 bij pH 6,2, welke pH wordt verklaard de beste te zijn in de bovengenoemde octrooiaanvrage (oplossing 1b) en - de oplossing bereid volgens de uitvinding (oplossing .1c) λ: werden vergeleken vanuit een oogpunt van stabiliteit.

a v - 4 -

De recepten van de samenstellingen en hun bereiding zijn als volgt:

Oplossing la: (mg) 5 Sisomicine (in de vorm van sisomi- cinesulfaat 50,0

Natriummetabisulfièt 3,0

Methylparabeen 0,8

Propylparabeen 0,1

10 Djnatriumethyleendiaminetetraacetaat 0,J

Natriumchloride 3,6 gedestilleerd water 1,0 ml

Oplossing 1b: 15 (mg)

Sisomicine (in de yorm van sisomicine sulfaat 50,0

Natriumsulfiet 0,8

Natriumetabisulfiet 2,4 20 Propylparabeen 0,1

Methylparabeen 0,8

Dinatriumethyleendiaminetetraacetaat 0,1 Natriumchloride 3,9 gedestilleerd water J,0 ml 25 De pE van de oplossing is ongeveer 5,2, Men yoegt Q,J N natrjumhydrcgyde toe aan de oplossing om de pH in te stellen op 6,2.

Oplossing Je: (mg) 30 Sisomicine (in de yorm van sisomicine sulfaat) 50,0

Natriumsulfiet 0,8

Natriummetabisulfièt 2,4

Propylparabeen 0,1 35 Methylparabeen 0,8 t * i -5-

Dinatriumethyleendiamine te traace taat O,1

Natriumchloride 3,9 gedistilleerd water 1,0 ml.

De pH van de oplossing is ongeveer 5,2. Men 5 voegt 1 N natriümhydrosyde toe aan de oplossing om de pH

in te stellen op 7,35. De bovengenoemde oplossingen werden bereid en afgevuld onder stikstofatmosfeer.

Zij werden onderzocht als volgt:

De monsters werden behandeld bij 40, 50 en 60°C 10 in een thermostatische hete luchtkamer gedurende 30 dagen, daarna werden de pH, de kleur en het actieve ingrediënt-gehalte onderzocht. De kleur werd vergeleken met de kleur-maat volgens Ph. Hg, VI., het actieve ingrediënt gehalte werd microbiologisch bepaald door meting van de biologische 15 activiteit. De resultaten zijn samengevat in de volgende tabel: ' : ;.·,η 4

-δυο VO

Ο CO « ο » cm σι νο r-» co σι ο u ο ^ — ο co «· ο ·. cm σι Ü0 ιΛ Ι'' C0 σι (3 •Η C0 _______- . . ·Μ ,1 ........... ...... ' C0 — ο υ Ο Μ Γ·*.

ι—4 Ο 00 I « ο, ο *> ο σι ο <· 1"» CO σι U CM Ι-* Ο ο Si I « ο « m3 σι \ο cm co σι υ σι i"· in ο <ο I *> ,Q O ·> M3 σι —» ίο co co σι Ö0 Ö „ _____ ____________ __________ I —. I .......

co “ _ o u σι o i—) O CO Λ o, o « Mf σι o ·σ co co σι

U «3 O

O co I * o ·> m3 σι M3 CM CO t"· U co r-~ ^o o co i «

CÖ o * M3 O

—» in cm co σι

ÖO

ö__________ •r4 ca ca

O

r-i u m σι Λ o cm « O o « m co _ <j cm co σι λ •υ a ' :<ϋ U τΙ dl

> 03 U

Μ α) <ι> >—* 3 *γ-ι μ ce <u -u (so Λ S3 γ-ϊ ϋ ö β) CU ^ cO -W 00 - 7 -

Waargenomen werd, dat oplossing Ja niet bestand was tegen de warmtebehandeling. Het actieve ingrediënt-gehalte van oplossing Jb was voldoende na de warmtebehandeling, maar de kleur er-van was veel donkerder zelfs na de warmte-5 behandeling bij 40 °C, en de pH er-van was aanzienlijk afgenomen. In het geval van oplossing Jc volgens de uitvinding waren zowel de kleur als het actieve ingrediëntgehalte geschikt zelfs na de warmtebehandeling bij 60°C en de pH bleef onveranderd.

10 Voorbeeld 2

Hen bereidt een samenstelling met het volgende recept:

Cmg)

Sisomicine base (in de yorm van sulfaat) J0,0 15 Propyl p-oxyhenzoaat (Ph. Hg. 71,} 0,2

Methyl p-oxybenzoaat (Ph, Hg. VI.) 1,3

Dinatriumethyleendiamiüetetraacetaat (BP.73) 0,1

Natriumsulfiet (BP. 80) 1,5

Natriumpyrosylfiet (Ph. Hg, VI.) 2,5 20 Natriumchloride (Ph. Hg. VI.) 4,9 gedistilleerd water geschikt voor injecties (Ph. Hg. VI. ) J, Q ml.

De pH van de oplossing is 5,95. De pH van de oplossing werd ingesteld op 7,4 door toevoeging van 2-amino-2 25 hydroxymethyl 1,3-propaandiolbuffer. De oplossing wordt bereid door er stikstofgas doorheen te laten borrelen, en. de aldus verkregen oplossing te filtreren op een bacteriefilter onder steriele omstandigheden en af te vullen in ampullen onder atikstofatmosfeer.

30 De kleur, piï en actieve ingrediëntstabiliteit van de oplossing zijn equivalent aan die van de oplossing 1c van voorbeeld 1.

Voorbeeld 3

Men bereidt een samenstelling van het volgende 35 recept.

- 8 -

*V

Λ (mg)

Netylmicine base (in de vorm van sulfaat) 50,0

Propyl p-oxybenzoaat (Pb.. Hg. 71.) 0,1

Methyl p-oxybenzoaat (Ph. Hg. VI.) 0,8 5 Dinatriumethyleendiaminetetraacetaat (BP.73) 0,1

Natrium pyrosylfiet (Ph. Hg. VI.) 3,0

Natriumsulfiet (PB. 80) 4,0

Natriumchloride (Ph.Hg. VI.) 2,0 gedistilleerd water .geschikt · : voor injecties 1,0 ml.

10 De oorspronkelijke pH van de oplossing is 6,2.

Deze wordt ingesteld op 7,3 door toevoeging van natriumhydroxyde + kaliumhydrogeensulfaatbuffersys.teem. De samenstellingen worden bereid en in ampullen gedaan volgens voorbeeld. 2.

De kleur, pH en actieve ingrediëntstabiliteit 15 van de oplossing worden onderzocht gedurende 30 dagen bij 40, 50 en 60°c en blijken voldoende te zijn.

Claims (7)

1. 2. Farmaceutische samenstellingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het antibacteriêle aminoglycoside bestaat uit sisomicine, iiethylmicine of 5-epi-sisomicine of de parenteraal aanvaardbare zouten er>van.
2. 3. Farmaceutische samenstellingen volgens 20 conclusie 4 of 2, met het kenmerk, dat genoemde antioxydant natriumfosfiet of natriumsulfiet is.
3. 4. Farmaceutische samenstellingen volgens één der conclusies 4-3, met het kenmerk, dat de pH van de oplossing is ingesteld met een buffersysteem bestaande 25 uit 2-amino 2-hydraxymethyl J,3-propaandiol.
4. 5. Werkwijze ter bereiding van de pH en kleur gestabiliseerde, waterige parenterale farmaceutische samenstellingen volgens ëën der conclusies 1-4, met het kenmerk, dat men 30. een antihaeterieel aminoglycoside met een pyranosering, die onverzadigd is tussen de plaatsen 4’ en 5’ en gesubstitueerd door een aminoalkylgroep op de 5f-plaat of een farmacologisch aanvaardbaar zout er-van in water oplost, - de pH van de oplossing instelt op 7,3 - 7,4, Zr v Λ · Ύ - JO - - een antioxydant toevoegt ' aan de oplossing, - stikstof laat borrelen door de oplossing na steriele filtratie en - de aldus verkregen oplossing afvult in ampullen onder 5 stikstof.
5. 6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat men sisomicine, netylmicine of 5-epi-sisomicine of het parenteraal aanvaardbare zout er>van gebruikt als antibacterieel aminoglycoside.
6. 7. Werkwijze volgens conclusie 5 of 6, met het kenmerk, dat men natriumfosfiet of natriumsulfiet gebruikt als antioxydant.
7. 8. Werkwijze volgens ëën der conclusies 1-7, met het kenmerk, dat .men de pH van de oplossing instelt 15 met een buffersysteem bestaande uit 2-amino 2-hydrctxymethyl 1,3-propaandiol.