DK165669B - Ph-vaerdi- og farvestabiliseret, vandigt, parenteralt, farmaceutisk praeparat og fremgangsmaade til dets fremstilling - Google Patents
Ph-vaerdi- og farvestabiliseret, vandigt, parenteralt, farmaceutisk praeparat og fremgangsmaade til dets fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK165669B DK165669B DK101786A DK101786A DK165669B DK 165669 B DK165669 B DK 165669B DK 101786 A DK101786 A DK 101786A DK 101786 A DK101786 A DK 101786A DK 165669 B DK165669 B DK 165669B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- solution
- sisomycin
- preparation
- pharmaceutical composition
- value
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 41
- URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N Rickamicin Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 9
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- NCPXQVVMIXIKTN-UHFFFAOYSA-N trisodium;phosphite Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])[O-] NCPXQVVMIXIKTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 5
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- JVTNJDPXUPRGIE-UHFFFAOYSA-N 2-[4,6-diamino-3-[[3-amino-6-(aminomethyl)-3,4-dihydro-2h-pyran-2-yl]oxy]-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N JVTNJDPXUPRGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000006056 electrooxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000012859 sterile filling Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
DK 165669 B
Den foreliggende opfindelse angår pH-værdi- og farve-stabiliserede, vandige, parenterale, farmaceutiske præparater omfattende et antibakterielt aminoglycosid med en pyranose-ring, som er umættet mellem stillingerne 4' og 5' og sub-5 stitueret med en aminoalkylgruppe i stilling 5', fortrinsvis sisomycin, netylmycin eller 5-epi-sisomycin, og de parente-ralt acceptable salte deraf samt en fremgangsmåde til fremstilling af disse præparater.
Det er kendt, at der opstår visse problemer i forbin-10 delse med stabiliseringen af farven og pH-værdien af opløsninger af antibiotika, som hører til ovennævnte gruppe. Som en løsning af problemerne er det blevet foreslået (EP nr.
0.003.150-A) at indstille præparatets udgangs-pH-værdi på 5,0-6,5 og fortrinsvis, men ikke nødvendigvis, at tilsætte 15 en antioxidant. Ifølge ovennævnte patentansøgning kan der fortrinsvis fremstilles et stabilt præparat ved en pH-værdi på 6,2-6,5.
Ved undersøgelse af den elektrokemiske oxidation af sisomycinsulfat ved forskellige pH-værdier har det vist sig, 20 at spidspotentialet for den elektrokemiske oxidation falder til en vis grænse med voksende pH-værdi. Fig. 1, 2 og 3 på tegningen viser de voltametriske kurver, som er opnået ved elektrokemisk oxidation af præparater, som har samme sammensætning som beskrevet i eksempel 1 og med sisomycinsulfat 25 som aktivt stof.
Kurverne viser, at et lavere spidspotentiale hører sammen med højere pH-værdier. Det har overraskende vist sig, at selv om spidspotentialerne falder med voksende pH-værdier, er sisomycinpræparater indstillet på en højere pH-værdi mere 30 stabile end præparater med en lavere pH-værdi. Dette gælder også for præparater indeholdende de ovenfor nævnte antibiotika .
I overensstemmelse hermed kan der ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles stabile farmaceutiske præpa-35 rater ud fra de ovenfor anførte antibiotika i et væsentligt 2
DK 165669 B
højere pH-værdiinterval, end det tidligere er blevet beskrevet.
pH-værdien af normalt blod eller plasma, dvs. af det fysiologiske blod og væv, ligger mellem 7,3 og 7,4, 5 og samme pH-værdi anvendes i præparatet ifølge opfindelsen. Derfor kan disse antibiotika indgives organismen ved en optimal pH-værdi, dvs. ved pH-værdien af det fysiologiske blod. Derfor er denbehandlede organisme upåvirket af uheldige virkninger, hvilket er optimalt ud fra synspunktet medicinsk 10 behandling.
Ifølge den foreliggende opfindelse kan der fremstilles stabile farmaceutiske præparater, der som aktivt stof omfatter enten sisomycin (HU-patentskrift nr. 079.145), ne-tylmycin (HU-patentskrift nr. 170.513) eller lignende eller 15 beslægtede derivater deraf.
Det pH-værdi- og farvestabiliserede, vandige, parente-rale, farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved, at det udgøres af et antibakterielt aminoglyoosid med en pyranosering, som er umættet mellem stillingerne 4' 20 og 5' og substitueret med en aminoalkylgruppe i stilling 5', og kan fås ved - opløsning af det antibakterielle aminoglycosid eller et salt deraf i vand, - indstilling af opløsningens pH-værdi på 7,3-7,4, 25 - tilsætning af en antioxidant til opløsningen, - bobling af nitrogen gennem opløsningen efter sterilfiltrering og - påfyldning af den således opnåede opløsning i ampuller under nitrogen.
30 Præparaterne indeholder fortrinsvis sisomycin, netylmycin eller 5-epi-sisomycin eller de parenteralt acceptable salte deraf som antibakterielle aminoglycosider og er især egnede til injektioner.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling 35 af de ovenfor beskrevne, pH-værdi- og farvestabiliserede, vandige, parenterale, farmaceutiske præparater er ejendommelig ved, at
3 DK 165669 B
o - et antibakterielt aminoglycosid med en pyranosering, som er umættet mellem stillingerne 4' og 5' og substitueret med en aminoalkylgruppe i stilling 5 *, eller et farmakologisk acceptabelt salt deraf opløses i vand, 5 - opløsningens pH-værdi indstilles på 7,3-7,4, - en antioxidant sættes til opløsningen, - nitrogen bobles gennem opløsningen efter sterilfiltrering/ og - den således opnåede opløsning fyldes på ampuller under 10 nitrogen.
Der anvendes fortrinsvis sisomycin, netylmycin eller 5-epi-sisomycin eller de parenteralt acceptable salte deraf som antibakterialle aminoglycosider.
Som antioxidanter kan der fortrinsvis anvendes phos-15 phit- eller sulfitsalte, men der kan også anvendes alle andre systemer, som er neutrale eller uskadelige for organismen.
pH-værdien kan indstilles ved tilsætning af natriumhydroxid og/eller puffersystemer. Der kan fortrinsvis an-20 vendes 2-amino-2-hydroxymethyl-i,3-propandiolpuffer og/eller natriumhydroxid + kaliumhydrogenphosphatpuffer.
Opfindelsen skal illustreres i det følgende med eksempler.
25 Eksempel 1
Der udføres et sammenligningsforsøg, ved hvilket - en sisomycinsulfatopløsning opnået uden indstilling af pH-værdien (opløsning la),
30 - en opløsning beskrevet i EP nr. 0.003.150-A
ved en pH-værdi på 6,2, hvilken pH-værdi er angivet som værende den bedste i den nævnte patentansøgning (opløsning lb), og 35
4 DK 165669 B
o - en opløsning fremstillet ifølge opfindelsen (opløsning lc) sammenlignes ud fra et stabilitetssynspunkt. Sammensætningerne af præparaterne og deres fremstilling er som 5 følger:
Opløsning la: (mg)
Sisomycin (i form af sisomycin- 50,0 10 sulfat
Natriummetabisulfit 3,0
Methylparaben 0,8
Propylparaben 0,1
Dinatriumethylendiamintetraacetat 0,1 15 Natriumchlorid 3,6
Destilleret vand ad 1,0 ml
Opløsning lb: (mg) 20 Sisomycin (i form af sisomycinsulfat) 50,0
Natriumsulfit 0,8
Natriummetabisulf it 2,4
Propylparaben 0,1
Methylparaben 0»8 25
Dinatriumethylendiamintetraacetat 0,1
Natriumchlorid 3,9 mg
Destilleret vand ad 1,0 ml
Opløsningens pH-værdi er ca. 5,2. Der tilsættes 30 0,1N natriumhydroxid til opløsningen til indstilling af pH-værdien på 6,2.
35
O
s DK 165669 B
Opløsning lc: (mg)
Sisomycin (i form af sisomycin- 50,0 sulfat) 5 Natriumsulfit 0,8
Natriummetabisulfit 2,4
Propylparaben 0,1
Methylparaben 0,8
Dinatriumethylendiamintetraacetat 0,1 10 Natriumchlorid 3,9
Destilleret vand ad 1,0 ml
Opløsningens pH-værdi er ca. 5,2. Der sættes IN natriumhydroxid til opløsningen til indstilling af pH-vær-15 dien på 7,35. Ovenstående opløsninger fremstilles og på fyldes under nitrogenatmosfære.
De er blevet undersøgt som følger:
Prøverne er blevet behandlet ved 40, 50 og 60°C i 30 døgn i et kammer med termostatreguleret varm luft, 2o °9 derefter er pH-værdien, farven og indholdet af aktivt stof blevet kontrolleret. Farven er blevet sammenlignet med farvemålet ifølge Ph. Hg. VI., indholdet af aktivt stof er blevet bestemt mikrobiologisk ved måling af den biologiske aktivitet. Resultaterne er opsummeret i nedenstående 25 tabe1· 30 35
6 DK 165669 B
U O KD
0 n CM - O - CO CTi co r- cn U ο γ- Οπ cm - o - co σ\ nr- <Ti
Cn d •H i—! d u o co r- to O n i - ©· o o - O σ r—i r-H ^ Γ-* CO O'* & o
CM Γ- O
U I
0 — CD CTl
O CM CO CTI
ισ r— in U σι ι - 0 n ca σι o - co σι m n
Cn d Π σι o w U n -¾1 &Λ0 - co σ\ Η Η ο η σι (i *3* O -·· Γ" U 00 I ο Ο η uj ο - co σι νο cm r- U οο γ- νο 0 η ι Ο - UD Ο η cm co σι
Cn
C
•Η du η σ in too cm in S.HO - co n r-l cm σ Λ Ο m •Η Ο Ό Τ3 +> W Η ι ιη 8 0) ΟΧ > > jd cd -+J — I ί-Ι 'Ο > <λ° X, rd d IH ·Η
Cu Pu H ra -P
O
7 DK 165669 B
Det kan ses, at opløsning la ikke er resistent mod varmebehandlingen. Indholdet af aktivt stof i opløsning lb er tilfredsstillende efter varmebehandlingen, men dens farve er blevet meget mørkere, selv 5 efter varmebehandlingen ved 40°C, og dens pH-værdi er gået signifikant ned. For opløsning lc ifølge opfindelsen gælder, at såvel farven som indholdet af aktivt stof er i orden, selv efter varmebehandlingen ved 60°C, og pH-værdien forbliver uændret.
10
Eksempel 2
Der fremstilles et præparat med følgende sammensætning: 15 (mg)
Sisomycinbase (i form af sulfat) 10,0
Propyl-p-oxybenzoat (Ph. Hg. VI.) 0,2
Methyl-p-oxybenzoat (Ph. Hg. VI.) 1,3
Dinatriumethylendiamintetraacetat (BP.73) 0,1 20 Natriumsulfit (BP. 80) 1,5
Natriumpyrosulfit (Ph. Hg. VI.) 2,5
Natriumchlorid (Ph. Hg. VI.) 4,9
Destilleret vand til injektion (Ph. Hg. VI.) ad 1,0 ml 25
Opløsningens pH-værdi er 5,95. Opløsningens pH-værdi indstilles på 7,4 ved tilsætning af 2-amino--2-hydroxymethyl-l,3-propandiolpuffer. Opløsningen fremstilles ved bobling af nitrogengas derigennem og filtre- 30 ring af den således opnåede opløsning på et bakterie filter under sterile betingelser og fyldes på ampuller under nitrogenatmosfære. Stabiliteten af opløsningen med hensyn til farve, pH-værdi og aktivt stof er ækvivalent med stabiliteten af opløsning lc i eksempel 1.
35
O
3 DK 165669 B
Eksempel 3
Der fremstilles et præparat med følgende sammensætning : 5 (mg)
Netylmycinbase (i form af sulfat) 50,0
Propyl-p-oxybenzoat (Ph. Hg. VI.) 0,1
Methyl-p-oxybenzoat (Ph, Hg. VI.) 0,8
Dinatriumethylendiamintetraacetat 10 (BP.73) 0,1
Natriumpyrosulfit (Ph. Hg. VI.) 3,0
Natriumsulfit (BP. 80) 4,0
Natriumchlorid (Ph. Hg. VI.) 2,0
Destilleret vand til injektion a(j 1,0 ml 15
Opløsningens oprindelige pH-værdi er 6,2.
Værdien indstilles på 7,3 ved tilsætning af et puffersystem af natriumhydroxid + kaliumhydrogensulfat. Præparatet fremstilles og fyldes på ampuller som beskrevet 20 i eksempel 2.
Opløsningens stabilitet med hensyn til farve, pH-værdi og aktivt stof undersøges efter 30 døgn ved 40, 50 og 60°C og viser sig at være tilfredsstillende.
25 30 35
Claims (7)
- 2. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det kan opnås ved anvendelse af sisomycin, netylmycin. eller 5-epi-sisomycin eller de- parenteralt acceptable salte deraf som det anti- 20 bakterielle aminoglycosid.
- 3. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at det kan fås ved anvendelse af natriumphosphit eller natriumsulfit som antioxidant.
- 4. Farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at det kan fås ved indstilling af opløsningens pH-værdi med et puffersystem omfattende 2-amino-2-hydroxymethyl-l,3--propandiol.
- 5. Fremgangsmåde til fremstilling af et pH-værdi- og farvestabiliseret, vandigt, parenteralt farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at et antibakterialt aminoglycosid med en pyranosering, som er umættet mellem stil- 35 lingerne 4' og 51 og substitueret med en aminoalkylgruppe i stilling 5', eller et farmakologisk acceptabelt salt DK 165669 B deraf opløses i vand, opløsningens pH-værdi indstilles på 7,3-7,4, en antioxidant sættes til opløsningen, nitrogen bobles gennem opløsningen efter sterilfiltre-5 ring, og den således opnåede opløsning fyldes på ampuller under nitrogen.
- 6. Fremgangsmåde ifølge krav 5,kendetegne t ved, at der anvendes sisomycin, netylmycin eller 10 5-epi-sisomycin eller et parenteralt acceptabelt salt deraf som det antibakterielle aminoglycosid.
- 7. Fremgangsmåde ifølge krav 5 eller 6, kendetegnet ved, at der anvendes natriumphosphit eller natriumsulfit som antioxidant.
- 8. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 5-7, kendetegnet ved, at opløsningens pH-værdi indstilles med et puffersystem af 2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU85985 | 1985-03-07 | ||
| HU85859A HU197514B (en) | 1985-03-07 | 1985-03-07 | Process for production of injection sulution containing acid-additional salts od sysomicin |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK101786D0 DK101786D0 (da) | 1986-03-06 |
| DK101786A DK101786A (da) | 1986-09-08 |
| DK165669B true DK165669B (da) | 1993-01-04 |
| DK165669C DK165669C (da) | 1993-06-14 |
Family
ID=10951729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK101786A DK165669C (da) | 1985-03-07 | 1986-03-06 | Ph-vaerdi- og farvestabiliseret, vandigt, parenteralt, farmaceutisk praeparat og fremgangsmaade til dets fremstilling |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0195114B1 (da) |
| JP (1) | JPS61267523A (da) |
| CN (1) | CN1010551B (da) |
| AU (1) | AU587014B2 (da) |
| BE (1) | BE904289A (da) |
| CA (1) | CA1267091A (da) |
| DD (1) | DD243208A5 (da) |
| DE (1) | DE3577657D1 (da) |
| DK (1) | DK165669C (da) |
| ES (1) | ES8704078A1 (da) |
| GB (1) | GB2171907B (da) |
| GR (1) | GR851869B (da) |
| HU (1) | HU197514B (da) |
| IL (1) | IL77958A0 (da) |
| IT (1) | IT1203543B (da) |
| LU (1) | LU86343A1 (da) |
| NL (1) | NL8600480A (da) |
| PT (1) | PT82144B (da) |
| SE (1) | SE466384B (da) |
| SU (1) | SU1440328A3 (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115671044A (zh) * | 2022-11-29 | 2023-02-03 | 江苏四环生物制药有限公司 | 一种硫酸奈替米星注射液及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3962429A (en) * | 1973-08-01 | 1976-06-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for reducing side effects of aminoglycoside antibiotics and composition therefor |
| DE2726208A1 (de) * | 1977-06-10 | 1978-12-21 | Bayer Ag | 1-n-formylsisomicin, verfahren zu seiner herstellung sowie seine verwendung als arzneimittel |
| US4327087A (en) * | 1978-01-16 | 1982-04-27 | Schering Corporation | Stabilized Netilmicin formulations |
| US4223022A (en) * | 1978-01-16 | 1980-09-16 | Schering Corporation | Stabilized aminoglycoside antibiotic formulations |
-
1985
- 1985-03-07 HU HU85859A patent/HU197514B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-07-29 GR GR851869A patent/GR851869B/el unknown
- 1985-07-31 EP EP85109621A patent/EP0195114B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-31 DE DE8585109621T patent/DE3577657D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-09-09 CN CN85106763A patent/CN1010551B/zh not_active Expired
-
1986
- 1986-02-20 AU AU53845/86A patent/AU587014B2/en not_active Ceased
- 1986-02-21 DD DD86287250A patent/DD243208A5/de unknown
- 1986-02-21 IL IL77958A patent/IL77958A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-02-26 BE BE0/216317A patent/BE904289A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-02-26 NL NL8600480A patent/NL8600480A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-03-04 IT IT67172/86A patent/IT1203543B/it active
- 1986-03-05 PT PT82144A patent/PT82144B/pt unknown
- 1986-03-06 CA CA000503435A patent/CA1267091A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-06 JP JP61049489A patent/JPS61267523A/ja active Granted
- 1986-03-06 LU LU86343A patent/LU86343A1/de unknown
- 1986-03-06 ES ES552709A patent/ES8704078A1/es not_active Expired
- 1986-03-06 DK DK101786A patent/DK165669C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-03-06 SE SE8601050A patent/SE466384B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-03-07 GB GB8605629A patent/GB2171907B/en not_active Expired
- 1986-03-07 SU SU864027095A patent/SU1440328A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES552709A0 (es) | 1987-04-01 |
| SE466384B (sv) | 1992-02-10 |
| JPS61267523A (ja) | 1986-11-27 |
| ES8704078A1 (es) | 1987-04-01 |
| EP0195114A3 (en) | 1988-02-03 |
| GR851869B (da) | 1985-12-02 |
| CN85106763A (zh) | 1987-02-11 |
| SE8601050L (sv) | 1986-09-08 |
| DK165669C (da) | 1993-06-14 |
| IT8667172A0 (it) | 1986-03-04 |
| AU587014B2 (en) | 1989-08-03 |
| BE904289A (fr) | 1986-06-16 |
| PT82144A (en) | 1986-04-01 |
| LU86343A1 (fr) | 1986-06-24 |
| JPH0572365B2 (da) | 1993-10-12 |
| DK101786A (da) | 1986-09-08 |
| DK101786D0 (da) | 1986-03-06 |
| GB2171907A (en) | 1986-09-10 |
| GB8605629D0 (en) | 1986-04-16 |
| DD243208A5 (de) | 1987-02-25 |
| IL77958A0 (en) | 1986-08-31 |
| EP0195114A2 (en) | 1986-09-24 |
| PT82144B (pt) | 1988-02-17 |
| AU5384586A (en) | 1986-09-11 |
| HU197514B (en) | 1989-04-28 |
| CN1010551B (zh) | 1990-11-28 |
| CA1267091A (en) | 1990-03-27 |
| SU1440328A3 (ru) | 1988-11-23 |
| DE3577657D1 (de) | 1990-06-21 |
| GB2171907B (en) | 1989-06-14 |
| HUT40758A (en) | 1987-02-27 |
| NL8600480A (nl) | 1986-10-01 |
| EP0195114B1 (en) | 1990-05-16 |
| SE8601050D0 (sv) | 1986-03-06 |
| IT1203543B (it) | 1989-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO174202C (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt azainden-derivater | |
| KR940005636A (ko) | 트리아졸릴티오메틸티오 세팔로스포린 염산염, 그의 수화물 결정 및 이들의 제조방법 | |
| RU96101967A (ru) | Раствор кровезаменителя на водной основе и способ его получения | |
| EA199901015A1 (ru) | 4"-замещенные производные 9-деоксо-9а-а3а-9а-гомоэритромицина а | |
| UA41446C2 (uk) | Застосування фумагілолу та його похідних для одержання ліків, призначених для боротьби з кишковими інфекціями, та фармацевтична композиція на їх основі | |
| KR890011592A (ko) | 기관내 허혈병의 치료용 조성물 | |
| AU595515B2 (en) | Aqueous chlorite matrix solution | |
| MD1688F2 (en) | Benzothiophene, benzofuran and indolethiazepinons, oxazepinons and diazepinons, pharmaceutical composition, method of inhibiting the leucocytes adherence to the endothelial cells for inflammatory diseases treatment and method of treatment of the mammals affected by the HIV infection | |
| JPH085800B2 (ja) | 塩化リゾチ−ム及びグリチルリチン酸ジカリウム含有水溶液製剤 | |
| DE69031340D1 (de) | 3'-azido-2',3'-dideoxy-5-methylcytidin enthaltende antivirale zusammensetzungen | |
| EP1332145A4 (en) | METHOD FOR FORMULATING ANTIBIOTIC COMPOUNDS | |
| DK165669B (da) | Ph-vaerdi- og farvestabiliseret, vandigt, parenteralt, farmaceutisk praeparat og fremgangsmaade til dets fremstilling | |
| KR880001154B1 (ko) | 항생물질의 안정화 방법 | |
| AU2291583A (en) | Dialkylaminoalkyoxybenzylalcohol derivatives | |
| KR890003378A (ko) | 혐기성균에 대해 항균작용을 갖는 나프티리딘 화합물 | |
| CA2046412A1 (en) | Treatment of inflammatory diseases with polyoxyethylenesorbitan mono-higher-fatty acid esters | |
| DK155777B (da) | Stabilt, lyophiliseret, rekonstituerbart middel til brug ved roentgendiagnossticering af galdeblaerelidelser, en oploesning til fremstilling af midlet og en fremgangsmaade til fremstilling af midlet | |
| JP2563336B2 (ja) | 角膜透過促進点眼剤 | |
| DK153486B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af krystallinsk n-formimidoyl-thienamycin-monohydrat | |
| NO172099B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av et preparat som inneholder et penem -eller karbapenemantibiotikum og en n-acetylert aminosyre | |
| EP1244444A4 (en) | PROCESS FOR PREPARING CARBAPENEM ANTIBIOTIC PREPARATIONS | |
| KR101574875B1 (ko) | 안정화된 페니실린 복합 현탁 제제 | |
| KR890003755A (ko) | 7- (2- 메틸- 4- 아미노피롤리디닐)나프티리딘 및 퀴놀린 화합물 | |
| RU2104015C1 (ru) | Средство для лечения заболеваний, вызванных коли-инфекцией | |
| GR3033649T3 (en) | Growth factor compositions, preparation and use. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |