NO172099B - Fremgangsmaate til fremstilling av et preparat som inneholder et penem -eller karbapenemantibiotikum og en n-acetylert aminosyre - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av et preparat som inneholder et penem -eller karbapenemantibiotikum og en n-acetylert aminosyre Download PDFInfo
- Publication number
- NO172099B NO172099B NO854056A NO854056A NO172099B NO 172099 B NO172099 B NO 172099B NO 854056 A NO854056 A NO 854056A NO 854056 A NO854056 A NO 854056A NO 172099 B NO172099 B NO 172099B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carbapenem
- hydrogen
- benzoyl
- carboxylic acid
- hydroxyethyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title claims description 9
- -1 C-|_-C4-alkoxy Chemical group 0.000 claims description 44
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- DTERQYGMUDWYAZ-ZETCQYMHSA-N N(6)-acetyl-L-lysine Chemical compound CC(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O DTERQYGMUDWYAZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 43
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 12
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 12
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 11
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 10
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 10
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 2
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- BWRAOZSLTJQJBL-MRXNPFEDSA-N (2R)-2-amino-2-(3-benzamidopropyl)-4-methyl-3-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)C(=O)[C@@](N)(C(O)=O)CCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 BWRAOZSLTJQJBL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- GBLADYDIKIDUBN-QMMMGPOBSA-N (2S)-5-amino-2-(pentanoylamino)pentanoic acid Chemical compound C(CCCC)(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)O GBLADYDIKIDUBN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OBMPKNYEJKKAMP-NSHDSACASA-N (2S)-5-amino-2-[(4-methoxybenzoyl)amino]pentanoic acid Chemical compound C(C1=CC=C(C=C1)OC)(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)O OBMPKNYEJKKAMP-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- DREYBPVFDPBLAQ-HNNXBMFYSA-N (2S)-6-amino-2-[di(hexanoyl)amino]hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(=O)N([C@@H](CCCCN)C(O)=O)C(=O)CCCCC DREYBPVFDPBLAQ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- WJCPHVOETGDIKT-NSHDSACASA-N (2s)-2-(2-methylpropanoylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WJCPHVOETGDIKT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ZAUFWNBQTJVCMP-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(butoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZAUFWNBQTJVCMP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BYYLEIASPSDOMD-NSHDSACASA-N (2s)-2-(cyclopropanecarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)C1CC1)C1=CC=CC=C1 BYYLEIASPSDOMD-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- BPZWMTJHFOPXCT-KRWDZBQOSA-N (2s)-2-(decanoylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BPZWMTJHFOPXCT-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- YUBBGLSAFZJOMD-JTQLQIEISA-N (2s)-2-(ethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YUBBGLSAFZJOMD-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QDKWCSMAZVQAQF-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-(heptanoylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCCCCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QDKWCSMAZVQAQF-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- ZVFSJAMJPGFMOA-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-(hexanoylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCCCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZVFSJAMJPGFMOA-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- QGICDLYPUUZBIV-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QGICDLYPUUZBIV-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KFPQZHGGCMDFEM-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(naphthalene-1-carbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)C1=CC=CC=C1 KFPQZHGGCMDFEM-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- KZSWDSPCIBSHEC-INIZCTEOSA-N (2s)-2-(nonanoylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KZSWDSPCIBSHEC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- XNWZOFXSPQXPRE-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-(octanoylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XNWZOFXSPQXPRE-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- YXQLJEQFZUMUPB-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(pentanoylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YXQLJEQFZUMUPB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- CNQCYENIXQFAEI-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-[(2-methylbenzoyl)amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CNQCYENIXQFAEI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- SSYPYRRFZKACKJ-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-[(4-hydroxybenzoyl)amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 SSYPYRRFZKACKJ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BHFKERBWGWXNFK-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-[(4-methoxybenzoyl)amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BHFKERBWGWXNFK-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- UVWJYTBVDBCVGT-INIZCTEOSA-N (2s)-2-[(4-methoxyphenyl)methoxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UVWJYTBVDBCVGT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- XHXLXGWBZWBLPZ-GSQGTZRGSA-N (2s)-2-[[(e)-but-2-enoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C\C=C\C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XHXLXGWBZWBLPZ-GSQGTZRGSA-N 0.000 description 1
- VLDRFXZMCZDDPJ-JTQLQIEISA-N (2s)-3-phenyl-2-(propanoylamino)propanoic acid Chemical compound CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VLDRFXZMCZDDPJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SDAJOGIPCAYLBD-AWEZNQCLSA-N (2s)-3-phenyl-2-[(4-sulfonylcyclohexa-1,5-diene-1-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)C=1C=CC(CC=1)=S(=O)=O)C1=CC=CC=C1 SDAJOGIPCAYLBD-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- KIDJGAUWTIETEQ-ZETCQYMHSA-N (2s)-5-amino-2-(2-methylpropanoylamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN KIDJGAUWTIETEQ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BHHAYEAXLSSRHZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-5-amino-2-(butanoylamino)pentanoic acid Chemical compound CCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN BHHAYEAXLSSRHZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- PUPUTOYBESXBJL-QMMMGPOBSA-N (2s)-5-amino-2-(butoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN PUPUTOYBESXBJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GEIQGKVZWVWVQZ-JTQLQIEISA-N (2s)-5-amino-2-(cyclohexanecarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1CCCCC1 GEIQGKVZWVWVQZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZBNAQDRYTKAEJL-ZETCQYMHSA-N (2s)-5-amino-2-(cyclopropanecarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1CC1 ZBNAQDRYTKAEJL-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WALYGZUGCXBQJI-ZDUSSCGKSA-N (2s)-5-amino-2-(decanoylamino)pentanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN WALYGZUGCXBQJI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- SVTCKTHFYSBYMF-LURJTMIESA-N (2s)-5-amino-2-(ethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN SVTCKTHFYSBYMF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CPMMZCNAKNTGCG-JTQLQIEISA-N (2s)-5-amino-2-(heptanoylamino)pentanoic acid Chemical compound CCCCCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN CPMMZCNAKNTGCG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- VKUPZDMVNXYOGJ-VIFPVBQESA-N (2s)-5-amino-2-(hexanoylamino)pentanoic acid Chemical compound CCCCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN VKUPZDMVNXYOGJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- FMFHPZAFJYWRAH-YFKPBYRVSA-N (2s)-5-amino-2-(methoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN FMFHPZAFJYWRAH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LNEBONSUPYUALD-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-amino-2-(naphthalene-1-carbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@@H](CCCN)C(O)=O)=CC=CC2=C1 LNEBONSUPYUALD-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- KDDHHJIHYDPNEL-LBPRGKRZSA-N (2s)-5-amino-2-(nonanoylamino)pentanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN KDDHHJIHYDPNEL-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ASSAREUVJZAAGB-NSHDSACASA-N (2s)-5-amino-2-(octanoylamino)pentanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN ASSAREUVJZAAGB-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- FPOHNPJKPOPKEE-LURJTMIESA-N (2s)-5-amino-2-(propanoylamino)pentanoic acid Chemical compound CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN FPOHNPJKPOPKEE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CRCPXGMEPIPPSU-JTQLQIEISA-N (2s)-5-amino-2-[(4-aminobenzoyl)amino]pentanoic acid Chemical compound NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 CRCPXGMEPIPPSU-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SCWMRVYQXHTFJL-JTQLQIEISA-N (2s)-5-amino-2-[(4-hydroxybenzoyl)amino]pentanoic acid Chemical compound NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 SCWMRVYQXHTFJL-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NISWTEBATBAEOA-LBPRGKRZSA-N (2s)-5-amino-2-[(4-methoxyphenyl)methoxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(COC(=O)N[C@@H](CCCN)C(O)=O)C=C1 NISWTEBATBAEOA-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- VLAFRPMUHYXZCZ-JTQLQIEISA-N (2s)-5-amino-2-[(4-sulfonylcyclohexa-1,5-diene-1-carbonyl)amino]pentanoic acid Chemical compound NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1=CCC(=S(=O)=O)C=C1 VLAFRPMUHYXZCZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZYGRWJVRLNJIMR-NSHDSACASA-N (2s)-5-azaniumyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoate Chemical compound NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZYGRWJVRLNJIMR-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- PKONOCQSEOHHJW-JTQLQIEISA-N (2s)-5-azaniumyl-2-benzamidopentanoate Chemical compound [NH3+]CCC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 PKONOCQSEOHHJW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- DRHCRKHWTWJZJQ-QMMMGPOBSA-N (2s)-6-amino-2-(2-methylpropanoylamino)hexanoic acid Chemical compound CC(C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN DRHCRKHWTWJZJQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WXUPNROOSXELJT-VIFPVBQESA-N (2s)-6-amino-2-(butoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN WXUPNROOSXELJT-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SNMHDKLCGMWALN-ZETCQYMHSA-N (2s)-6-amino-2-(ethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound CCOC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN SNMHDKLCGMWALN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QUMLYZRLVFEBQN-LURJTMIESA-N (2s)-6-amino-2-(methoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN QUMLYZRLVFEBQN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- GGCVGFFRMZLQBP-LBPRGKRZSA-N (2s)-6-amino-2-(octanoylamino)hexanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN GGCVGFFRMZLQBP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- QJVATVNUTAKZJF-VIFPVBQESA-N (2s)-6-amino-2-(pentanoylamino)hexanoic acid Chemical compound CCCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN QJVATVNUTAKZJF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- TVRJDJXBFPCFLT-ZETCQYMHSA-N (2s)-6-amino-2-(propanoylamino)hexanoic acid Chemical compound CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN TVRJDJXBFPCFLT-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- CIGQFKBEUFYBPN-NSHDSACASA-N (2s)-6-amino-2-[(4-aminobenzoyl)amino]hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 CIGQFKBEUFYBPN-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- VEBTWNCAJKQQPD-ZDUSSCGKSA-N (2s)-6-amino-2-[(4-methoxyphenyl)methoxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(COC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)C=C1 VEBTWNCAJKQQPD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- BLOVDUHDWOENKG-NSHDSACASA-N (2s)-6-amino-2-[(4-sulfonylcyclohexa-1,5-diene-1-carbonyl)amino]hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1=CCC(=S(=O)=O)C=C1 BLOVDUHDWOENKG-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- PDJZTZQUVUYQRM-NCJLJLRUSA-N (2s)-6-amino-2-[[(e)-but-2-enoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound C\C=C\C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN PDJZTZQUVUYQRM-NCJLJLRUSA-N 0.000 description 1
- PXMDDGVFXGEOPU-IBGZPJMESA-N (2s)-6-amino-2-[di(octanoyl)amino]hexanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(=O)N([C@@H](CCCCN)C(O)=O)C(=O)CCCCCCC PXMDDGVFXGEOPU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- IYHOIXNPULYXFO-NSHDSACASA-N (2s)-6-azaniumyl-2-benzamidohexanoate Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 IYHOIXNPULYXFO-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVHXOFRNBGWJPN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropanoylamino)-2-phenylacetic acid Chemical compound CC(C)C(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MVHXOFRNBGWJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONAJHMZGUUUZFI-UHFFFAOYSA-N 2-(butanoylamino)-2-phenylacetic acid Chemical compound CCCC(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ONAJHMZGUUUZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWYZFXIOGAWHON-UHFFFAOYSA-N 2-(butoxycarbonylamino)-2-phenylacetic acid Chemical compound CCCCOC(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 YWYZFXIOGAWHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTGIMLSHGSMIJU-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexanecarbonylamino)-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)NC(=O)C1CCCCC1 UTGIMLSHGSMIJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFYWDFNLUFRVGD-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropanecarbonylamino)-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)NC(=O)C1CC1 SFYWDFNLUFRVGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPNGCKXBICAITO-UHFFFAOYSA-N 2-(decanoylamino)-2-phenylacetic acid Chemical compound C(CCCCCCCCC)(=O)NC(C1=CC=CC=C1)C(=O)O OPNGCKXBICAITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBYBUHMCHHFGHS-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxycarbonylamino)-2-phenylacetic acid Chemical compound CCOC(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 RBYBUHMCHHFGHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWZONRZWCXPEKT-UHFFFAOYSA-N 2-(heptanoylamino)-2-phenylacetic acid Chemical compound CCCCCCC(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FWZONRZWCXPEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTSIESGUPGXOQC-UHFFFAOYSA-N 2-(hexanoylamino)-2-phenylacetic acid Chemical compound CCCCCC(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 LTSIESGUPGXOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJLQSAREKTKPT-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxycarbonylamino)-2-phenylacetic acid Chemical compound COC(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GOJLQSAREKTKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGXBVJLMLQXLIN-UHFFFAOYSA-N 2-(nonanoylamino)-2-phenylacetic acid Chemical compound CCCCCCCCC(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 RGXBVJLMLQXLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHNVJDSMOOXLJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(octanoylamino)-2-phenylacetic acid Chemical compound CCCCCCCC(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 LHNVJDSMOOXLJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGJXSIPXBRPINI-UHFFFAOYSA-N 2-(pentanoylamino)-2-phenylacetic acid Chemical compound CCCCC(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MGJXSIPXBRPINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFXGQMRQLPJCFR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylbenzoyl)amino]-2-phenylacetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 VFXGQMRQLPJCFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGRXETDHCNZPEN-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-aminobenzoyl)amino]-2-phenylacetic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MGRXETDHCNZPEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZHDOMOYHYFIEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-aminobenzoyl)amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RZHDOMOYHYFIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSWGHXJWWNTIBZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-hydroxybenzoyl)amino]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 HSWGHXJWWNTIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBNRIDZSQPHJRF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxybenzoyl)amino]-2-phenylacetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MBNRIDZSQPHJRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQBJCDGWWWEIHU-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methoxycarbonylamino]-2-phenylacetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 IQBJCDGWWWEIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFYQELGVZUPSA-QHHAFSJGSA-N 2-[[(e)-but-2-enoyl]amino]-2-phenylacetic acid Chemical compound C\C=C\C(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DEFYQELGVZUPSA-QHHAFSJGSA-N 0.000 description 1
- ACDLFRQZDTZESK-UHFFFAOYSA-N 2-benzamido-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 ACDLFRQZDTZESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTUONCHNDNNHF-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-(propanoylamino)acetic acid Chemical compound CCC(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HVTUONCHNDNNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCGZVMUUIGGOFV-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-[(4-sulfonylcyclohexa-1,5-diene-1-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound S(=O)(=O)=C1CC=C(C(=O)NC(C2=CC=CC=C2)C(=O)O)C=C1 CCGZVMUUIGGOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- KHZWLTNCVRNVHP-ZETCQYMHSA-N C(C=CC)(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)O Chemical compound C(C=CC)(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)O KHZWLTNCVRNVHP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RVABNIKQSBHWIR-NSHDSACASA-N CC1=CC=CC=C1C(=O)N[C@@H](CCCN)C(O)=O Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)N[C@@H](CCCN)C(O)=O RVABNIKQSBHWIR-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VEYYWZRYIYDQJM-ZETCQYMHSA-N N(2)-acetyl-L-lysine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCCC[NH3+] VEYYWZRYIYDQJM-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JRLGPAXAGHMNOL-LURJTMIESA-N N(2)-acetyl-L-ornithine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC[NH3+] JRLGPAXAGHMNOL-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- VKDFZMMOLPIWQQ-VIFPVBQESA-N N-acetyl-L-alpha-phenylglycine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 VKDFZMMOLPIWQQ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CBQJSKKFNMDLON-JTQLQIEISA-N N-acetyl-L-phenylalanine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CBQJSKKFNMDLON-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NPKISZUVEBESJI-AWEZNQCLSA-N N-benzoyl-L-phenylalanine Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NPKISZUVEBESJI-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- NPKISZUVEBESJI-UHFFFAOYSA-N Nalpha-benzoyl-L-phenylalanine Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 NPKISZUVEBESJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N n-benzyloxycarbonyl-l-serine-betalactone Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001402 nonanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005331 phenylglycines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av et preparat som omfatter et penemantibiotikum eller et karbapenemantibiotikum og en N-acetylert aminosyre med formelen (II), eller formelen (III):
hvor
n er 3 eller 4,
m er 0 eller 1,
R<2> og R<3> uavhengig av hverandre er et hydrogenatom eller en karboksylacylgruppe, under forutsetning av at R<2> og R<3> ikke begge er hydrogen,
R<4> er en karboksylacylgruppe, og
Ph er en fenylgruppe,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
hvor vektforholdet mellom den N-acetylerte aminosyre og
antibiotikumet er fra 0,1:1 til 4:1.
Klassen av forbindelser som er kjent som "penem- og karbapenemantibiotika" er selvfølgelig velkjent og er muligens av stor verdi for behandling av bakterieinfeksjoner. Selv om disse penem- og karbapenemantibiotika som gruppe har utmerket antibakteriell aktivitet og forskjellige andre egenskaper som gjør dem meget egnet for farmasøytisk anvendelse, har de an-tall ulemper. Et av problemene med disse antibiotika er at de vanligvis bevirker>en høy grad av nyretoksisitet, og en viss grad av nyreskade er en hyppig bivirkning ved anvendelse av dem. Følgelig bør penem- og karbapenemantibiotika ikke anvendes til behandling av pasienter med aktuell eller mistenkt nedsatt nyrefunksjon. Som resultat kan penem- og karbapenemantibiotika ikke anvendes til mange pasienter som de ellers ville vært valgt for. Problemet med nyretoksisitet er særlig akutt når antibiotika administreres ved intravenøs eller intramuskulær injeksjon i en høy dose.
Det har ifølge- den foreliggende oppfinnelse overraskende vist seg at samtidig, eller stort sett samtidig administrering med penem- eller karbapenemantibiotikumet, av én eller flere av en viss begrenset klasse av acylerte aminosyrederivater nedsetter vesentlig denne nyretoksisitet.
Det er derfor et formål med den foreliggende oppfinnelse å frembringe et preparat som inneholder et penem- eller karbapenemantibiotikum som har lavere nyretoksisitet enn antibiotikumet alene.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved at aminosyren dispergeres i vann, at den omdannes til salt ved tilsetning av tilstrekkelig base til at pH reguleres til 6-9, at antibiotikumet tilsettes, og at blandingen eventuelt lyofiliseres og formuleres til en doseform.
Der er ingen spesiell begrensning av typen penem- eller karbapenemantibiotikum som kan benyttes ifølge den foreliggende oppfinnelse, og det antas at de gunstige virkninger av den samtidige administrering av et aminosyrederivat vil oppnås avhengig av det spesielle antibiotikum som velges. De antibiotika som for tiden er av mest aktuell eller potensiell interesse kan angis med den generelle formel (I):
hvor X er et svovelatom, en metylengruppe eller en metylengruppe med 1 eller 2 metylsubstituenter, og R<1> er en gruppe med formelen:
Oppfinnelsen kan også utøves med farmasøytisk akseptable salter og estre av disse antibiotika.
Spesifikke eksempler på forbindelser med formelen (I) som kan anvendes i den foreliggende oppfinnelse er de forbindelser hvor R og X er som angitt nedenfor:
Av forbindelsene som er angitt ovenfor, foretrekkes særlig de forbindelser som har samme konfigurasjon som, et tienamycin, dvs. (5R, 6S)-6-Cl(R)-hydroksyetyl]. Særlig foretrekkes følgende forbindelser:
(5R,6S)-2-[2- C( aminometylen)amino]etyltio]-6-Cl(R)-hydroksyetyl)
-2-karbapenem-3-karboksylsyre (isomer av forbindelse nr. 1)
(5R,6S)-2-U(3S)-l-acetimidoylpyrrolidin-3-yltio]-6-£l(R)-hydroksyetyl3-2-karbapenem-3-karboksylsyre (isomer av forbindelse nr. 6)
(5R,6S)-2-C(3R)-l-acetimidoylpyrrolidin-3-yltio3-6-I!l (R)-hydroksyetyl}-2-karbapenem-3-karboksylsyre (isomer av forbindelse nr. 7)
(5R,6S)-2-E(3R)-l-acetimidoylpyrrolidin-3-yltio]-6-[1 (R) -hydroksyetyl.]-1- ( S) -metyl-2-karbapenem-3-karboksylsyre
(isomer av forbindelse nr. 23)
(5R,6S)-2-l(3S)-l-acetimidoylpyrrolidin-3-yltio3-6-Ll(R)-hydroksyetyl^-1-(R)-metyl-2-karbapenem-3-karboksylsyre
(isomer av forbindelse nr. 24)
(5R.6S)-2-[(3S)-l-acetimidoylpyrrolidin-3-yltioJ-6-Cl(R)-hydroksyetyl]-1-(S)-metyl-2-karbapenem-3-karboksylsyre
(isomer av forbindelse nr. 27)
(5R, 6S)-2-[(3S)-l-acetimidoyl-5(S)-karbamoylpyrrolidin-3-yltioJ-6-[1(R)-hydroksyetyl]-2-karbapenem-3-karboksylsyre (isomer av forbindelse nr. 28)
Forbindelsene ovenfor kan likeledes anvendes i form av deres farmasøytisk akseptable salter eller estre. Eksempler på slike er velkjente for fagfolk på området og er gitt f.eks. i US-patentsøknad nr. 407.914 1982.
N-asylerte derivater av ornitin og lysin angis ved følgende generelle formel (II):
R2-NH-(CH2 _) n-CH(COOH)NH-R3,
og fenylalanin- og fenylglycinderivater kan angis ved følgende generelle formel (III):
Ph-(CH2)m-CH(COOH)-NHR<4>.
I formlene ovenfor er n et helt tall 3 eller 4, mens m er 0 eller 1.
Ph er fenylgruppen.
2 3
R og R er uavhengig av hverandre valgt blandt hydrogenatomer og karboksylacyl-grupper, under forutsetning av at R 2 og R<3 >ikke samtidig er hydrogenatomer.
R 4er en karboksylacylgruppe.
Eksempler på karboksylacylgrupper som kan være representert 2 3 4
ved R , R og R er:
Alkanoylgrupper, fortrinnsvis alkanoylgrupper med 1-18,
helst 2-5 karbonatomer, f.eks. acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, oktanoyl, nonanoyl og decanoyl,
alkenoyl- og alkynoylgrupper, særlig slike grupper som har 3-8, helst 3 eller 4 karbonatomer, f.eks. akryloyl, metakryloyl,
krotonoyl eller propioyl,
Aromatiske acylgrupper hvor arylringen er en karbocyklisk ring med 6-14, fortrinnsvis 6-10 karbonatomer, og eventuelt 1 - 5, særlig 1-3 substituenter valgt blandt C-^-C^-alkylgrupper, hydroksygrypper, alkoxygrupper, aminogrupper og sulfonylgrupper, f.eks. benzoyl- og naftoylgruppene og benzoyl- og naftoylgruppene som har 1 eller flere av de ovenfor angitte substituenter,
Alicykliske acylgrupper hvor den karbocykliske ring har 3 - 8 karbonatomer, fortrinnsvis 3-6 karbonatomer, f.eks. cyklopropankarbonyl og cyklohexankarbonyl,
Alkoksykarbonylgrupper med totalt 2-7 karbonatomer, f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propokarbonyl, isoprop-oksykarbonyl, butoksykarbonyl og pentyloksykarbonyl, samt
Aralkyloksykarbonylgrupper hvor aralkyldelen har 7-9 karbonatomer og er usubstituert eller har 1-5, helst 1-3 substituenter valgt blandt aminogrupper, C^-C^-alkylgrupper, C-^-C^-alkoksygrupper samt hydroksygrupper, f.eks benzyloksykarbonyl, fenetyloksykarbonyl, 3-fenylpropoksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 4-hydroksybenzyloksykarbonyl, p-tolyloksykarbonyl samt 4-aminobenzyloksykarbonyl.
Av de ovenfor eksemplifiserte grupper foretrekkes følgende: acetyl, benzoyl, cyklohexankarbonyl, cyklopropankarbonyl, hexanoyl, isobutyryl, krotonoyl, etoksykarbonyl, 4-hydroksybenzoyl, anisoyl, 4-aminobenzoyl, naftoyl, toluoyl, benzyloksykarbonyl samt 4-metoksybenzyloksykarbonyl. Acetyl- og benzoyl, særlig benzoyl-gruppene er mest foretrukket.
Spesifikke eksempler på aminosyreforbindelsene som kan anvendes ifølge den foreliggende oppfinnelse er angitt i listen nedenfor. Det vil selvfølgelig forståes at disse forbindelser kan foreligge i D-, L- og DL-formene, og en vilkårlig av disse former kan anvendes. Forbindelsene benevnes heretter ved hjelp av numrene de har fått i denne liste. Når det gjelder de monoacylerte derivater av ornitin, kan acylgruppen foreligge enten i Na- eller N^-stilling, mens når det gjelder monoacylerte derivater av lysin, kan acylgruppen foreligge enten i Na- eller Ne-stilling. Selv-følgelig kan de respektive individuelle monoacylerte derivater eller en blanding av N a- og N 6- eller Na- og N<G>—derivatene anvendes. Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen heretter benevnes ved hjelp av numrene de har fått i listen nedenfor, angis Na
-isomeren med vedkommende nummer etterfulgt av tegnet "a", n -isomeren angis med nummeret etterfulgt av "6", og N<C->isomeren angis med nummeret etterfulgt av "e". Når nummeret angis alene er blandigen ren. Når forbindelsen er angitt med nummeret etterfulgt av "a/6" eller "a/e", angir dette nærmere bestemt de tre mulig-heter: den isolerte N -isomer, den isolerte N<£->isomer eller N -isomeren, eller en blanding av disse to isomerer.
1. N-acetylornitin
2. N-propionylornitin
3. N-butyrylornitin
4. N-isobutyrylornitin
5. N-valerylornitin
6. N-heksanoylornitin
7. N-heptanoylornitin
8. N-oktanoylornitin
9. N-nonanoylornitin
10. N-decanoylornitin
11. N-krotonoylornitin
12. N-benzoylornitin
13. N-cyklopropankarbonylornitin
14. N-cykloheksankarbonylornitin
15. Na,N6-diacetylornitin
16. Na,N5-dipropionylornitin
17. N<a>,N<5->dibutyrylornitin
18. N°,N 5-diisobutyrylornitin
19. N a,Nfi-divalerylornitin
20. N a,N 6-diisovalerylornitin
21. N a,N 6-diheksanoylornitin
22. N a, N 5-diheptanoylornitin
23. N a, N ^-dioktanoylornitin
24. N a,N ^-dinonanoylornitin
25. N a,N 5-didekanoylornitin
26 . N a,N 5-dekrotonoylornitin
27. N ot ,N 6-dibenzoylornitin
28. Na,N S-dicyklopropankarbonylornitin
29. N a,N 5-dicykloheksankarbonylornitin
30. N a-isobutyryl-N 5-benzoylornitin
31. N a-krotonoyl-N <6->benzoylornitin
32. N a-cyklopropankarbonyl-N <6->isobutyrylornitin
33. Na<->cykloheksankarbonyl-N<5>krotonoylornitin
34. Na<->benzoyl-N<5->isobutyrylornitin
35. Na-benzoyl-N5-krotonoylornitin
36 . Na -benzoyl-BJ5—cyklopropankarbonylornitin
37. Na-<be>nzo<y>l-N5-cykloheksankarbonylornitin
38. Na-benzoyl-N5-acetylornitin
39. Na<->benzoyl-N<5->propionylornitin
40. N-metoksykarbonylornitin
41. N-etoksykarbonylornitin
42. N-butoksykarbonylornitin
43. Na ,<N>5-dime<t>oksykarbonylornitin
44. Na ,N5-dietoksykarbonylornitin
45. Na ,N5-dibutoksykarbonylornitin
4 6. Na<->metoksykarbony1-N<5->etoksykarbonylornitin 4 7. Na<->metoksykarbony1-N<5->butoksykarbonylornitin 4 8. Na<->etoksykarbony1-N<6->metoksykarbonylornitin 4 9. Na<->butoksykarbonyl-N<5->etoksykarbonylornitin
50. Na<->etoksykarbonyl-N<5->butyrylornitin
51. Na<->etoksykarbonyl-N<5->krotonoylornitin
52. Na-etoksykarbonyl-N5cyklopropankarbonylornitin
53. Na<->etoksykarbonyl-N<5->benzoylornitin
54. Na<->propionyl-N<5->etoksykarbonylornitin
55. Na<->benzoyl-N<5->etoksykarbonylornitin
56. N-acetyllysin
57. N-propionyllysin
58. N-butyryllysin
59. N-isobutyryllysin
60. N-valeryllysin
61. N-heksanoyllysin
62. N-heptanoyllysin
63. N-oktanoyllysin
64. N-nonanoyllysin
65. N-dekanoyllysin
66. N-krotonoyllysin
67. N-benzoyllysin
68. N-cykloprpoankarbonyllysin
69. N-cykloheksankarbonyllysin
70. N<a>,Ne-diacetyllysin
71. Na,N<e->dipropionyllysin
72. N<a>,N<e->dibutyryllysin
73. Na,N<e->diisobutyryllysin
74. Na,N<E->divaleryllysin
75. Na,N<e->diisovaleryllysin
76. Na,N<e->diheksanoyllysin
77. Na,N<e->diheptanoyllysin
78. Na,N<e->dioktanoyllysin
79. Na,N<e->dinonanoyllysin
80. N<a>,N<e->didekanoyllysin
81. N<a>,N<e->dikrotonoyllysin
82. Na,N<e->dibenzoyllysin
83. N<a>,N<e->dicyklopropankarbonyllysin
84. Na,N<e->dicykloheksankarbonyllysin
85. Na<->isobutyryl-Ne<->krotonoyllysin
86. Na<->isobutyryl-Ne<->benzoyllysin
87. Na<->krotonoyl-Ne<->benzoyllysin
88. Na<->cyklopropankarbonyl-Ne<->isobutyryllysin 89. Na<->cykloheksankarbonyl-Ne<->krotonoyllysin 90. Na<->cyklopropankarbonyl-Ne<->cykloheksankarbonyllysin 91. Na<->cykloheksankarbonyl-Ne<->benzoyllysin
92. Na<->benzoyl-NE<->isobutyryllysin
93. Na<->benzoyl-Ne<->krotonoyllysin
94. Na<->benzoyl-Ne<->cyklopropankarbonyllysin 95. Na<->benzoyl-NG<->cykloheksankarbonyllysin
96. Na<->benzoyl-N<c->acetyllysin
97. Na<->benzoyl-Ne<->propionoyllysin
98. N-metoksykarbonyllysin
99. N-etoksykarbonyllysin
100. N-butoksykarbonyllysin
101. N<a>,N<e->dimetoksykarbonyllysin 102. N°,N<e->dietoksykarbonyllysin 103. N<a>,N<e->dibutoksykarbonyllysin
104. Na<->metoksykarbonyl-Ne<->etoksykarbonyllysin 105. Na<->metoksykarbonyl-Ne<->butoksykarbonyllysin 106. Na<->etoksykarbonyl-Ne<->metoksykarbonyllysin 107. Na<->butoksykarbonyl-Ne<->etoksykarbonyllysin 108. Na<->etoksykarbonyl-NE<->propionyllysin
109. Na<->etoksykarbonyl-Ne<->krotonoyllysin 110. Na<->etoksykarbonyl-Ne<->cykloheksankarbonyllysin
111. N a-etoksykarbonyl-N e-benzoyllysin 112 . N a-isobutyryl—.'Ne-etoksykarbonyllysin 113 . N a-benzoyl-N e-etoksykarbonyllysin 114. N-acetylfenylglycin
115. N-benzoylfenylglycin 116. N-acetylfenylalanin 117. N-benzoylfenylalanin 118. N-propionylfenylglycin 119. N-butyrylfenylglycin 120. N-isobutyrylfenylglycin 121. N-valerylfenylglycin 122. N-heksanoylfenylglycin 123. N-heptanoylfenylglycin 124. N-oktanoylfenylglycin 125. N-nonanoylfenylglycin 126. N-dekanoylfenylglycin 127. N-krotonoylfenylglycin 128. N-cyklopropankarbonylfenylglycin 129. N-cykloheksankarbonylfenylglycin 130. N-metoksykarbonylfenylglycin 131. N-etoksykarbonylfenylflycin 132. N-butoksykarbonylfenylglycin 133. N-propionylfenylalanin 134. N-butyrylfenylalanin 135. N-isobutyrylfenylalanin 136. N-valerylfenylalanin 137. N-heksanoylfenylalanin 138. N-heptanoylfenylalanin 139. N-oktanoylfenylalanin 140. N-nonanoylfenylalanin 141. N-dekanoylfenylalanin 142. N-krotonoylfenylalanin 143. N-cyklopropankarbonylfenylalanin 144. N-cykloheksankarbonylfenylalanin 145. N-metoksykarbonylfenylalanin 146. N-etoksykarbonylfenylalanin 147. N-butoksykarbonylfenylalanin 148. N-(4-hydroksybenzoyl)lysin
149. N-anisoyllysin
150. N-(4-aminobenzoyl)lysin 151. N-naftoyllysin
152. N-(4-sulfonylbenzoyl)lysin 153. N-toluoyllysin
154. N-benzyloksykarbonyllysin 155. N-(4-metoksybenzyloksykarbonyl)lysin 15 6. N<a>,N<e->di(4-hydroksybenzoyl)lysin 157. N<a>,N<e->dianisoyllysin
158. N<a>,N<e->di(4-aminobenzoyl)lysin 159. N°,N<e->dinaftoyllysin
160. Na<->cykloheksankarbonyl-Ne<->acetyllysin 161. N<a>,N<a->ditoluoylysine
162. N<a>,N<e->dibenzyloksykarbonyllysin 163. N<a>,N<e->di(4-metoksybenzyloksykarbonyl)lysin 164. N-(4-hydroksybenzoyl)ornitin 165. N-anisoylornitin
166. N-(4-aminobenzoyl)ornitin 167. N-naftoylornitin
168. N-(4-sulfonylbenzoyl)ornitin 169. N-toluoylornitin
170. N-benzyloksykarbonylornitin 171. N-(4-metoksybenzyloksykarbonyl)ornitin 172. N<a>,N<5->di(4-hydroksybenzoyl)ornitin 173. N<a>,N<6->dianisoylornitin
174. N<a>,N<5->di(4-aminobenzoyl)ornitin 175. N<a>,N<6->dinaftoylornitin
176. Na-cykloheksankarbonyl-N -acetylornitin 177. N<a>,N<6->ditoluoylornitin
178. N<a>,N<6->dibenzyloksykarbonylornitin 17 9. N<a>,N<5->di(4-metoksybenzyloksykarbonyl)ornitin 180. N-(4-hydroksybenzoyl)fenylglycin 181. N-anisoylfenylglycin
182. N-(4-aminobenzoyl)fenylglycin
183. N-Naftoylfenylglycin
184 . N-(4-sulfonylbenzoyl)fenylglycin
185. N-toluoylfenylglycin
186. N-benzoyloksykarbonylfenylglycin 187. N-(4-metoksybenzyloksykarbonyl)fenylglycin 188. N-(4-hydroksybenzoyl)fenylalanin
18 9 . N-(4-sulfonylbenzoyl)fenylalanin
190 . N-(4-aminobenzoyl)fenylalanin
191. N-naftoylfenylalanin
192. N-anisoylfenylalanin
193. N-toluoylfenylalanin
194. N-benzyloksykarbonylalanin
195 . N-(4-metoksybenzyloksykarbonyl)fenylalanin
Av de ovenfor anførte aminosyrederivater er følgende særlig foretrukne: Forbindelsene 27, 29, 37, 38, 82, 84, 95, 96, 115, 117, 129, 144, 160 og 176.
Aminosyrederivatene som anvendes ifølge den foreliggende oppfinnelse er syrer som er istand til å danne salter. Ethvert farmasøytisk akseptabelt salt av disse aminosyrer kan anvendes. Eksempler på egnete salter er alkalimetallsalter som natrium- eller kaliumsalter, jordalkalimetallsalter som kalsiumsaltet, andre metallsalter som magnesium-, aluminium-, jern-, sink-, kobber-, nikkel- samt koboltsalter, ammonium-saltet, samt salter med aminosukker som glukosamin og galaktosamin.
Idet aminosyrederivatene som anvendes ifølge den foreliggende oppfinnelse generelt har meget begrenset løselighet i vann, foretrekkes det at de først dispergeres i vann og deretter omdannes til egnet salt ved tilsetting av en vandig løsning av en egnet base, f.eks. en metallforbindelse som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, ammoniakk eller et aminosukker som glukosamin eller galaktosamin. Tilstrekkelig mengde av basen tilsettes for å regulere blandingens pH til en verdi i området 6-9.
Penem- eller karbapenemantibiotikumet tilsettes deretter til den resulterende løsning. Den blandete løsning som derved oppnås kan anvendes som sådan, eller den kan først lyofiliseres for å frembringe en pulverblanding, som deretter kan formuleres til en doseform som er egnet for den valgte admini-streringsmåte, enten av produsenten eller før anvendelse.
Preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen er særlig egnet for anvendelse ved intravenøs administrering.
Oppfinnelsen vil bli ytterligere belyst i de etter-følgende eksempler og aktivitetstester. I det etterfølgende er penem- eller karbapenemantibiotikumet benevnt med det nummer det har i listen ovenfor og er angitt i spalten "penemforbindelse nr.", mens aminosyrederivatene også er angitt med de numre de har i listen ovenfor og er angitt i spalten "aminosyreforbindelse nr.".
Eksempel 1.
5 g N<a>,N<e->dibenzoyllysin ble veid opp og dispergert i 8 0 ml vann. En IN vandig løsning av natriumhydroksyd ble langsomt tilsatt til denne dispersjon, og løste N<a>,N<e->dibenzoyllysin da løsningens pH nådde en verdi på 7-8. Deretter ble 5 g (5R,6S)-2-[(3S)-l-acetimidoylpyrrolidin-3-yltio]-6-[1(R)-hydroksy-etyl] -2-karbapenem-3-karboksylsyre (forbindelse nr. 6) løst i denne løsning, hvorved det ble oppnådd et totalt volum på 100 ml.
Eksempel 2.
Tilsvarende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 1 ble utført under anvendelse av de andre penem-eller karbapenemantibiotika og de andre ornitin-, lysin-, fenylglycin- eller fenylanalinderivater som er vist i tabellen nedenfor i de mengder som er angitt i tabellen.
I denne tabell er aminosyrederivatene når det ikke er angitt at de er i D- eller L-form i DL-formen.
Aktivitetstester.
Preparatene som ble oppnådd ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 ble injisert i øreblodårene til en kanin med kroppsvekt på ca. 3 kg i en mengde på 3 ml/kg, dvs. 150 mg/kg av penemforbindelse nr. 6 + 150 mg/kg N<a>,^-dibenzoyllysin (aminosyreforbindelse nr. 82). Et preparat som var fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 1, men som ikke inneholdt N<a>,N<e->dibenzoyllysin ble injisert i en annen kanin som en kontrollprøve, på samme måte som angitt ovenfor.
Etter en uke ble nyrene til begge kaniner skåret ut og
undersøkt. En forandring ble iakttatt i nyrevevet til kaninen hvortil preparatet uten N<a>,N<e->dibenzoyllysin var blitt administrert, men ingen slik forandring ble iakttatt i det hele tatt i nyrevevet til kaniner hvortil preparatet som inneholdt N<a>,N<e->dibenzoyllysin var blitt administrert.
Tilsvarende forsøk ble utført med andre preparater som var fremstilt med andre penem- eller karbapenemantibiotika og andre aminosyrederivater. Tabellen viser også resultatene av disse forsøk.
Den iakttatte forandring i nyrevevet hos kontroll-kaninene var en degenerativ nekrose av nyrekanalen i området ved nyrebarken. I den etterfølgende tabell, hvor den andel av det totale areal av det området som oppviste slik nekrose var fra 0 til 25%, er dette vist som +++. Når arealet er mindre enn 50%, er dette vist som ++, og når det er mindre enn 75%, er dette vist som +. Når forskjellige dyr i hver testgruppe viste forskjellige reaksjoner, er dette f.eks. vist som +++ - ++ eller ++ - +.
Det skal iakttas at når penem- eller karbapenemanti-biotikumpreparatene som ikke var kombinert med aminosyrederivatene ble administrert ble det iakttatt en forandring i nyrevevet.
Claims (7)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av et preparat som omfatter et penemantibiotikum eller et karbapenemantibiotikum og en N-acetylert aminosyre med formelen (II), eller formelen (III) :
hvor
n er 3 eller 4,
m er 0 eller 1,
R<2> og R<3> uavhengig av hverandre er et hydrogenatom eller en karboksylacylgruppe, under forutsetning av at R<2> og R<3> ikke begge er hydrogen,
R<4> er en karboksylacylgruppe, og
Ph er en fenylgruppe,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
hvor vektforholdet mellom den N-acetylerte aminosyre og antibiotikumet er fra 0,1:1 til 4:1, karakterisert ved at aminosyren dispergeres i vann, at den omdannes til salt ved tilsetning av tilstrekkelig base til at pH reguleres til 6-9, at antibiotikumet tilsettes, og at blandingen eventuelt lyofiliseres og formuleres til en doseform.
2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at R<2> og R<3> uavhengig av hverandre er hydrogen, C1-C18-alkanoyl, C3-Cg-alkenoyl, C3-Cg-alkynoyl, aromatiske acylgrupper hvor aryldelen er Cg-C14-karbocyklisk aryl og er usubstituert eller har 1-5 substituenter i form av C1-C4-alkyl, hydroksy, C-|_-C4-alkoksy, amino eller sulfonyl, cykloalkankarbonyl hvor cykloalkandelen er C^-<C>g, <C>2-<C>7 alkoksykarbonyl eller aralkyloksykarbonyl hvor aralkyldelen har 7-9 karbonatomer og er usubstituert eller har 1-5 substituenter i form av amino, C1-<C>4-alkyl, C-j_-C4-alkoksy eller hydroksy, under forutsetning av at R<2> og R<3> ikke begge .er hydrogen og R<4 >har de for R<2> og R<3> angitte betydninger bortsett fra hydrogen.
3. Fremgangsmåte i samsvar med krav l, karakterisert ved at R<2> og R<3> uavhengig av hverandre er hydrogen, acetyl, benzoyl, cykloheksankarbonyl, cyklopropankarbonyl, heksanoyl, isobutyryl, krotonoyl, etoksykarbonyl, 4-hydroksybenzoyl, anisoyl, 4-aminobenzoyl, naftoyl, toluoyl, benzyloksykarbonyl eller 4-metoksybenzoyloksykarbonyl, under forutsetning av at R2 og R3 ikke begge er hydrogen og R<4> har de for R<2> og R<3> angitte betydninger bortsett fra hydrogen.
4. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at i det minste enten R<2>, R<3> eller R<4> er en acetyl- eller benzoylgruppe.
5. Fremgangsmåte i samsvar med krav l, karakterisert ved at den N-acetylerte aminosyre er valgt blant: N0', N^-dibenzoylornitin N01, N^-di cykl oheks ankarbonyl orni tin N^-benzoyl-N^-cykloheksankarbonylornitin N^-benzoyl-N^-acetylornitin N01, N6 -dibenzoyllysinN<a>,N<e->dicykloheksankarbonyllysin N01 - benz oyl - N 6 - cykl oheks ankarbonyl lysin N^-benzoyl-N<6->acetyllysin N-benzoylfenylglycin N-benzoylfenylalanin N-cykloheksankarbonylfenylglycin N-cykloheks ankarbonylfeny1alanin U01-cykloheksankarbonyl-N€- acetyllysin N^-cykloheksankarbonyl -N5 -acetylornit in.
6. Fremgangsmåte i samsvar med et av kravene 1-5, karakterisert ved at nevnte antibiotikum er valgt blant forbindelser med formelen (I) :
hvor X er et svovelatom, en metylengruppe eller en metylengruppe med 1-2 metylsubstituenter, og
R<1> er en gruppe med formelen:
samt farmasøytisk akseptable salter derav.
7. Fremgangsmåte i samsvar med krav 6, karakterisert ved at nevnte antibiotikum er valgt blant: (5R,6S)-2-{2-[(aminometylen)amino]etyltio}-6-[1(R)-hydroksy-etyl ]-2 -karbapenem-3 -karboksylsyre, (5R,6S)-2-[(3S)-l-acetimidoylpyrrolidin-3-yltio]-6-[1(R)-hydroksyetyl]-2-karbapenem-3-karboksylsyre, (5R,6S)-2-[(3R)-l-aetimidoylpyrrolidin-3-yltio]-6-[1(R)-hydroksyetyl]-2 -karbapenem-3 -karboksylsyre, (5R,6S)-2-[(3R)-l-acetimidoylpyrrolidin-3-yltio]-6-[1(R)-hydroksyetyl]-1(S)-metyl-2-karbapenem-3-karboksylsyre, (5R,6S)-2-[(3S)-l-acetimidoylpyrrolidin-3-yltio]-6-[1(R)-hydroksyetyl]-1- (R)-metyl-2-karbapenem-3-karboksylsyre, (5R,6S)-2- [ (3S)-l-acetimidoylpyrrolidin-3-yltio]-6-[1(R)-hydroksyetyl]-1-(S)-metyl-2-karbapenem-3-karboksylsyre, (5R,6S)-2-[(3S)-l-acetimidoyl-5(S)-karbamoylpyrrolidin-3-yltio]-6-[1(R)-hydroksyetyl]-2-karbapenem-3-karboksylsyre.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59215683A JPS6193117A (ja) | 1984-10-15 | 1984-10-15 | 副作用の軽減されたペネム型またはカルバペネム型抗生物質製剤 |
| JP1400185 | 1985-01-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO854056L NO854056L (no) | 1986-04-16 |
| NO172099B true NO172099B (no) | 1993-03-01 |
| NO172099C NO172099C (no) | 1993-06-09 |
Family
ID=26349871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO854056A NO172099C (no) | 1984-10-15 | 1985-10-14 | Fremgangsmaate til fremstilling av et preparat som inneholder et penem -eller karbapenemantibiotikum og en n-acetylert aminosyre |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0178911B1 (no) |
| KR (1) | KR910009050B1 (no) |
| AU (1) | AU589377B2 (no) |
| CA (1) | CA1268708A (no) |
| DE (1) | DE3585262D1 (no) |
| DK (1) | DK165665C (no) |
| ES (1) | ES8703476A1 (no) |
| FI (1) | FI854014L (no) |
| HU (1) | HU200922B (no) |
| IE (1) | IE59395B1 (no) |
| NO (1) | NO172099C (no) |
| NZ (1) | NZ213829A (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH24782A (en) * | 1985-10-24 | 1990-10-30 | Sankyo Co | Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same |
| EP0722945A1 (en) | 1995-01-18 | 1996-07-24 | Zeneca Limited | 9-oxo-1-azabicyclo(5.2.0)non-2,3-diene-2-carboxylic acid derivatives as antibiotics |
| KR960040364A (ko) * | 1995-05-16 | 1996-12-17 | 유충식 | 토라인(taurine)과 페넴 또는 카바페넴 유도체를 함유하는 의약조성물 |
| KR100701811B1 (ko) | 2002-05-29 | 2007-04-02 | 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 | 탄저병의 치료 및 치사 인자의 억제에 유용한 화합물 |
| CN1950354A (zh) | 2004-05-11 | 2007-04-18 | 默克公司 | N－磺酰化－氨基酸衍生物的制备方法 |
| US10519161B2 (en) | 2012-10-29 | 2019-12-31 | Southern Methodist University | Methods of generating beta-lactamase resistant carbapenem compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR244550A1 (es) * | 1978-07-24 | 1993-11-30 | Merck & Co Inc | Procedimiento para obtener una composicion de antibioticos del tipo de la tienamicina con inhibidores de la dipeptidasa |
| NZ201471A (en) * | 1981-08-10 | 1985-09-13 | Merck & Co Inc | Antibacterial compositions containing penems and dipeptidase inhibitors |
| JPS58170479A (ja) * | 1982-03-30 | 1983-10-07 | Sanraku Inc | ジペプチダ−ゼ阻害剤 |
| PH24782A (en) * | 1985-10-24 | 1990-10-30 | Sankyo Co | Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same |
-
1985
- 1985-10-14 NO NO854056A patent/NO172099C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-10-14 IE IE252285A patent/IE59395B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-14 DK DK469385A patent/DK165665C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 CA CA000493012A patent/CA1268708A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-15 DE DE8585307427T patent/DE3585262D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-15 AU AU48730/85A patent/AU589377B2/en not_active Ceased
- 1985-10-15 FI FI854014A patent/FI854014L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-10-15 ES ES547896A patent/ES8703476A1/es not_active Expired
- 1985-10-15 EP EP85307427A patent/EP0178911B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-15 HU HU853994A patent/HU200922B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 KR KR1019850007574A patent/KR910009050B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 NZ NZ213829A patent/NZ213829A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3585262D1 (de) | 1992-03-05 |
| FI854014L (fi) | 1986-04-16 |
| FI854014A0 (fi) | 1985-10-15 |
| KR860003263A (ko) | 1986-05-21 |
| DK165665B (da) | 1993-01-04 |
| DK165665C (da) | 1993-06-14 |
| NO854056L (no) | 1986-04-16 |
| HUT38537A (en) | 1986-06-30 |
| CA1268708A (en) | 1990-05-08 |
| AU589377B2 (en) | 1989-10-12 |
| HU200922B (en) | 1990-09-28 |
| ES547896A0 (es) | 1987-02-16 |
| ES8703476A1 (es) | 1987-02-16 |
| EP0178911B1 (en) | 1992-01-22 |
| DK469385D0 (da) | 1985-10-14 |
| KR910009050B1 (ko) | 1991-10-28 |
| IE59395B1 (en) | 1994-02-23 |
| IE852522L (en) | 1986-04-15 |
| NZ213829A (en) | 1989-04-26 |
| EP0178911A2 (en) | 1986-04-23 |
| EP0178911A3 (en) | 1989-02-01 |
| NO172099C (no) | 1993-06-09 |
| DK469385A (da) | 1986-04-16 |
| AU4873085A (en) | 1986-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102229650B (zh) | 高纯度脂肽、脂肽胶束及其制备方法 | |
| IE782070L (en) | Azabicyclo (3.2.0) hept-2-ene carboxylic acid derivatives | |
| US7105512B2 (en) | Ophthalmic aqueous pharmaceutical preparation | |
| EP0863901B1 (en) | Carbapenem antibiotic, composition and method of preparation | |
| IE50549B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing a corticosteroid substance | |
| EP1641460B1 (de) | Stabile pharmazeutische zusammensetzungen von 5,10-methylentetrahydrofolat | |
| EP1068223B1 (de) | Lipopeptidantibiotika-calciumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung | |
| NO174953B (no) | Fremgangsmåte til fremstilling av et farmasöytisk preparat inneholdende et penem- eller karbapenemantibiotikum | |
| NO172099B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av et preparat som inneholder et penem -eller karbapenemantibiotikum og en n-acetylert aminosyre | |
| US6310053B1 (en) | Long-acting oxytetracycline composition | |
| CN1046632C (zh) | 含有头孢菌素药物的可注射制剂及其制备方法 | |
| CA1134269A (en) | Synergistic mixtures | |
| US5952323A (en) | Carbapenem antibiotic | |
| RU94046058A (ru) | Агент для лечения и профилактики катаракты, способ его получения, применение (+) - (2s, 3s)-3 (s)-3-метил-1-(3-метилбутилкарбомоил)бутилкарбамоил]-2-оксикарбоновой кислоты ее соли и ее этилового эфира для получения агента, способ лечения и профилактики катаракты, способ получения водного раствора | |
| IE781858L (en) | N-methylene thienamycin derivatives | |
| CA2405453A1 (en) | Pharmaceutical composition containing camptothecin derivative and ph-adjusting substance | |
| EP0369503B1 (en) | Method for the control of pneumocystis carinii | |
| AU597723B2 (en) | Sodium scymnol sulphate isolated form shark tissues | |
| NZ793361A (en) | Injectable formulation | |
| WO1996007415B1 (en) | Myocardial protection using benzothiazepinones | |
| RU2000123404A (ru) | Новое соединение | |
| DK165669B (da) | Ph-vaerdi- og farvestabiliseret, vandigt, parenteralt, farmaceutisk praeparat og fremgangsmaade til dets fremstilling | |
| JPS62174015A (ja) | 副作用の軽減されたペネム型またはカルバペネム型抗生物質製剤 | |
| JPH0461849B2 (no) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN APRIL 2002 |