JPS62174015A - 副作用の軽減されたペネム型またはカルバペネム型抗生物質製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ペネム型およびカルバペネム型抗生物質は優れた抗菌作
用を示すことが知られている。しかしながら、これらの
商用量全静脈内または筋肉的注入すると一般に腎毒性が
認められる。

そこで、本発明者らは腎毒性を軽減すべく鋭意研究した
結果、本発明を完成した。

本発明はペネム型またはカルバペネム型抗生物質にＮ−
ベンゾイルバリンまたはＮ−ベンゾイル−β−アラニン
を配合することからなる。

本発明のペネム型またはカルバペネム型抗生物質は、例
えば次式で示される。

０］（ 式中、 ■ ＣＨ３ Ｕ頃ハＭ２ または　　→（〕べ○ＣＨ３を示す０ 式（１）’に有する化合物の具体例としては、例えば次
のような化合物をあげることができる。

表　　１ なお、Ｎ−ベンゾイルバリンには０体、５体およびＤＬ
体が存在するが、いずれをも使用し得る。

また、Ｎ−ペンソイルバリンまたはＮ−ベンゾイル−β
−アラニンは、その薬理上許容しうる塩としても使用し
うる。このような塩としては例えばナトリウム、カリウ
ムなどのアルカリ金属塩、カルシウムなどのアルカリ土
類金属塩、およびマグネシウム塩、アルミニウム塩、鉄
塩、亜鉛塩、銅環、ニッケル塩およびコバルト塩などの
金属塩；アンモニウム塩：グルコサミン、ガラクトサミ
ンなどの有機アミン塩があげられる。

本発明の製剤は常法に従って製造される。即ち、Ｎ−ベ
ンゾイルバリンまたはＮ−ベンゾイル−β−アラニンは
それ自体で水に対する溶解度が低い。従って、Ｎ−ベン
ゾイルバリンまたはＮ−ベンゾイル−β−アラニンの分
散液に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような金
属化合物または医薬として使用可能なアミン誘導体（例
えばアンモニア、グルコサミン、ガラクトサミンなどの
アミノ糖゛）の水溶液を加えてｐＨ６〜９の範囲で調整
して溶解する。この溶液にペネム型またはカルバペネム
型抗生物質を加えることによって所望の製剤が得られる
。本製剤はさらに所望により凍結乾燥剤としてもよい。

なお、Ｎ−ベンゾイルバリンまたはＮ　−ヘンシイルー
β−アラニンをペネム型またはカルバペネム型抗生物質
に配合するに際して、その量は特に限定はないが好まし
くは重量比で７１０〜４倍である。また、投与方法は通
常、静脈内投与が好ましい。

次に実施例および実験例をあげて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ Ｎ−ベンゾイル−ＤＬ−バリン５１を秤量し、次いで水
８０ゴに分散した。この分散液にＩＮ−水酸化す）　Ｉ
Ｊウム水溶液を徐々に加えてＮ　−ベンゾイル−ＤＬ−
バリンを溶解した。この時のｐＨは７〜８であった。次
いでこの溶液に（ＳＲ，６８，８Ｒ）−２−［（３Ｂ）
−１−アセトイミドイルピロリジン−３−イルチオ〕＝
６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３
−カルボン酸（化合物番号６）５ｔを溶解した後、全量
’ｉｊＨ１００ｍとした。

実施例２ Ｎ−ベンゾイル−β−アラニン５ｆを秤量し、次いで水
４０ＷＬｌに分散した。この分散液に１Ｎ＝水酸化ナト
リウム水溶液を徐々に加えてＮ　−ベンゾイル−β−ア
ラニンを溶解した。この時のｐＨは７〜８であった。次
いでこの溶液に（５Ｒ，６Ｓ　、８Ｒ）−２−［（３８
）−１−アセトイミドイルピロリジン−３−イルチオ〕
−６−（ｌ−ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−
３−カルボン酸（化合物番号６）５ｔを溶解した後、全
量を５０ｍ／とじた。

実験例１ 実施例１で得られた製剤を家兎（体重約３＃）に３ｍ１
．１ｋｇ量（即ち、化合物番号６の抗生物質１５０ｍｇ
／ｋｇ＋Ｎ−ヘンソイ／ｌ／−Ｄ　Ｌ−ハ’ＩＪ　ｙｌ
　５０　ｍ９／＃　）を耳静脈より注入した。比較対象
として、実施例１においてＮ−ベンゾイル−ＤＬ−バリ
ンを配合しない製剤を得、これを上記と同様に家兎に注
入した。１週間後に両家兎の腎臓を剖検した結果、Ｎ−
ベンゾイル−ＤＬ−バリンを配合しない製剤を投与した
家兎は腎臓における組織変化が認められたが、Ｎ−ベン
ゾイル−ＤＬ−バリンを配合した製剤を投与した家兎は
腎臓における組織変化が全く認められなかった。

実験例２ 実施例２で得られた製剤を家兎（体重的３　ｋｙ　）に
３ｒｔｔｌ１ｋｇ量（即ち、化合物番号６の抗生物質３
００ｍｇ／ｋｇ　十Ｎ−ベンゾイルーβ−アラニン３０
０　ｍｙ／＃　）を耳静脈より注入した。比較対象とし
て、実施例２においてＮ−ベンゾイル−β−アラニンを
配合しない製剤を得、これを上記と同様に家兎に注入し
た。１週間後に両家兎の腎臓を剖検した結果、Ｎ−ベン
ゾイル−β−アラニンを配合しない製剤を投与した家兎
は腎臓における組織変化が認められたが、Ｎ−ベンゾイ
ル−β−アラニンを配合した製剤を投与した家兎は腎臓
における組織変化が全く認められなかった。

他のペネム型またはカルバペネム型抗生物質を使用した
製剤について、同様の実験を行なった。結果を表２に示
す。なお、Ｎ−ペンゾイルハ１，１　ンｉたはＮ−ベン
ゾイル−β−アラニンを配合しないペネム型またはカル
バペネム型抗生物質を投与した場合はいずれも腎臓にお
ける組織変化が認められた。

また、表２の効果の欄における各符号は＋Ｈ−：腎臓に
おける組織変化が全く認められないまでに改善された ＋：腎臓における組織変化が殆ど認められない程度にま
で改善された ＋：腎臓における組織変化が非常に改善された を示す。

表２から明らかの如く、Ｎ−ベンゾイルバリンまたはＮ
−ベンゾイル−β−アラニンを配合した場合は配合しな
い場合に比べて著しく良好な効果を示した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ペネム型またはカルバペネム型抗生物質に、Ｎ−ベンゾ
   イルバリンまたはＮ−ベンゾイル−β−アラニンを配合
   することを特徴とする副作用の軽減された抗生物質製剤
   。