HU200922B

HU200922B - Process for producing pharmaceutical compositions comprising penem or carbapenem antibiotic

Info

Publication number: HU200922B
Application number: HU853994A
Authority: HU
Inventors: Iwata Masayuki; Ueda Seigo; Shiokaro Takashi
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1984-10-15
Filing date: 1985-10-15
Publication date: 1990-09-28
Also published as: AU589377B2; ES547896A0; CA1268708A; IE852522L; ES8703476A1; NZ213829A; DK165665C; EP0178911A3; FI854014A0; NO854056L; HUT38537A; NO172099B; FI854014L; EP0178911A2; KR910009050B1; EP0178911B1; KR860003263A; DK469385A; AU4873085A; DK165665B

Description

A találmány olyan új, penem vagy karbapenem típusú antibiotikumot és emellett ornitin, lizin, fenilglicin vagy fenil-alanin N-acilezett származékát tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik, amelyek beadásakor az antibiotikum önmagában való beadásakor jelentkező veseprobémák megszűnnek vagy legalábbis enyhébbé válnak. Az említett hatóanyagok egyébként beadhatók külön-külön is, egyidejűleg vagy egymást követően. A találmány szerinti készítményeket a komponensek összekeverésével állítják elő. Az antibiotikumok (I) általános képletében:

X jelentése kénatom vagy 1 vagy 2 metilcsoporttal adott esetben helyettesített metiléncsoport, és

R¹ jelentése a (IV)-(XIII) és (XVHI)-(XLI) képletű csoportok valamelyike.

A leírás terjedelme: 11 oldal, 6 ábra

HU 200 922 B

-1HU 200922 Β

A találmány tárgya eljárás új, penem vagy karbapenem antiobiotikumot és aminosav-származékot tartalmazó készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított készítményekkel bakteriális fertőzések kezelhetők. A találmány szerinti 5 készíltmények tehát egy penem vagy karbapeném antiobiotikumot és legalább egy aminosav-származékot, éspedig acilezett aminosavat tartalmaznak. Ezekkel a hatóanyagokkal a bakteriális fertőzés nemcsak egyidejű beadás útján, hanem egymást kő- 1θ vető nemcfsak egyidejű beadás útján, hanem egymást követő beadás útján is kezelhető.

A „penem és karbapeném antibiotikumok definicióval meghatározott vegyüietek csoportja igen jól ismert és potenciálisan igen értékes bakteriális 15 fertőzések kezelése céljából. Bár mint vegyületcsoport ezek a penem és karbapeném antibiotikumok kiváló antibakteriális hatást mutatnak és számos olyan tulajdonsággal rendelkeznek, amelyek együttesen igen alkalmassá teszik őket gyógyászati fel- 20 használás céljára, ugyanakkor számos hátránnyal is bírnak. Az ezekkel az antibiotikumokkal kapcsolatos egyik probléma az, hogy általában bizonyos mértékű renális toxicitással bírnak és így a vese bizonyos mértékű renális toxicitással bítnak és így a 25 vese bizonyos mértékű károsodása használatuk egyik gyakori mellékhatása. Következésképpen ezeket a penem és karbapeném antibiotikumokat nem szabad felhasználni ténylegesen vagy feltételezhetően nem kielégítő veseműködésű betegek 30 kezelésére. így tehát a penem és karbapeném antiakiknek egyébként ezeket az antibiotikumokat lenne célszerű adagolni. A renális toxicitás problémája különösen akut, ha az antibiotikumokat intavénás vagy intramuszkulkáris injekció formájában nagy dózisban adagoljuk.

Felismertük, hogy az itt tárgyalt renális toxicitás meglepő módon lényegesen csökkenthető, ha a penem vagy karbapeném antibiotikummal egyidejűleg vagy a gyakorlati hatás szempontjából egyidejűleg egy vagy több acilezett aminosavat adagolunk.

A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek penem vagy karbapeném antibiotikumot és az ornitin, lizin, fenil-glicin és fenil-alanin gyógyászatilag elfogadható N-acilezett származékai közül egyet tartalmaznak. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a kétféle hatóanyagot összekeveijük.

A találmány szerinti eljárásban használható penem vagy karbapeném antibiotikum vonatkozásában nincs semmilyen gyakorlati korlátozó feltétel, és hisszük, hogy az említett aminosav-származékok valamelyikének egyidejű használatakor jelentkező előnyös hatás a konkrét esetben felhasznált antibiotikum jellegétől függetlenül észlelhető. A jelenleg leginkább aktuális vagy potenciális érdeklődésre számot tartó antibitiotikumok azonban az (I) általános képlettel - a képletben

X jelentése kénatom, metilcsoport vagy 1 vagy 2 metil-szubsztituenssel helyettesített metiléncsoport. és

R¹ jelentése a (IV)-(XIII) és (XVIII)-(XLI) képletű csoportok valamelyike jellemezhetők. A találmány szerinti eljárásban használhatjuk az ilyen antibiotikumok gyógyászatilag elfogadható sóit és észtereit is.

A találmány szerinti eljárásban konkrétan felhasználható (I) általános képletű vegyületekre az alábbi példákat soroljuk fel.

A vegyület száma	R¹	X
1	(VI) képletű csoport	ch₂
2	(VII) képletű csoport	ch₂
3	(VII) képletű csoport	(XLIIa) képletű csoport
4	(VIII) képletű csoport	ch₂
5	(VII) képletű csoport	S
6	(Xla) képletű csoport	ch₂
7	(Xlb) képletű csoport	ch₂
8	(Xlla) képletű csoport	ch₂
9	(ΧΙΠ) képletű csoport	ch₂
10	(Xa) képletű csoport	ch₂
11	(XXVII) képletű csoport	ch₂
12	(XXXIII) képletű csoport	ch₂
13	(XXII) képletű csoport	ch₂
14	(XXXV) képletű csoport	ch₂
15	(XVIIIa) képletű csoport	ch₂
16	(XVIIIb) képletű csoport	ch₂
17	(XIXa) képletű csoport	ch₂
18	(XX) képletű csoport	ch₂
19	(XXI) képletű csoport	ch₂
20	(Xla) képletű csoport	(XLII) képletű csoport
21	(IX) képletű csoport	(XLII) képletű csoport
22 .	(XIII) képletű csoport	(XLIIa) képletű csoport
23	(Xlb) képletű csoport	(XLIIa) képletű csoport
24	(Xla) képletű csoport	(XLIIa) képletű csoport
25	(IXa) képletű csoport	(XLIIa) képletű csoport

-2HU 200922 Β

4

26	(XXVa) képletű csoport	CH_Z
27	(Xla) képletű csoport	(XLIIb) képletű csoport
28	(XXHa) képletű csoport	ch₂
29	(ΧΧΠΙ) képletű csoport	ch₂
30	(XXIVa) képletű csoport	ch₂
31	(XXVI) képletű csoport	ch₂
32	(XXVn) képletű csoport	(XUIa) képletű csoport
33	(XXXIV) képletű csoport	(ΧίΠ) képletű csoport
34	(XXXV) képletű csoport	(XLQ) képletű csoport
35	(XXVI) képletű csoport	(XLII) képletű csoport
36	(IV) képletű csoprot	S
37	(V) képletű csoport	S
38	(IX) képletű csoport	S
39	(XXXVI) képletű csoport	S
40	(XXXVin) képletű csoport	S
41	(XLI) képletű csoport	S
42	(XL) képletű csoport	S
43	(XXXIX) képletű csoport	ch₂
44	(XXXIX) képletű csoport	S
45	(XXXVII) képletű csoport	ch₂
46	(XXXVIII) képletű csoport	ch₂
47	XXIX) képletű csoport	ch₂
48	(XXIXa) képletű csoport	(XUIa) képletű csoport
49	(IXb) képletű csoport	(XUIa) képletű csoport

A fentiekben felsorolt vegyületek közül különösen előnyöseknek tartjuk azokat, amelyknek a konfigurációja azonos a tienamicinével, azaz (5R,6S)6-/l(R)-hidroxi-etil/-oldallánto tartalmaznak. Kü- 30 lönösen a következő vegyületek előnyösek:

(5R,6S)-2-{2-[/amino-metilén/-ammo]-etiltio} -6-[l(R)-hidroxi-etil]-l-karbapenem-3-karbonsav (1. vegyület izomere).

(5R,6S)-2-[/3S/-l-acetaddoil-pirrolidin-3-il-ti 35 o]-6-[l(R)-hidro»-ctil]-2-karbapenem-3-karbon sav (6. vegyület izomere).

(5R,6S)-2-[(3R)-l-acetimidoil-pirrolidin-3-il-t ioj-6-[l(R)-hidroxi-etill-2-karbapenem-3-karbon sav (7. vegyület izomere). 40 (5R,6S)-2-[(3R)-l-acetimidoil-pirrolidin-3-il-t io]-6-[l(R)-hidroxi-etil]-l(S)-metil-2-karbapene m-3-karonsav (23. vegyület izomere).

(5R,6S)-2-[(3S)-l-acetimidoiI-pirrolidin-3-il-t io]-6-[l(R)-hidrox3-etil]-l(R)-metil-2-karbapen 45 em-3-karbonsav (24. vegyület izomere).

(5R,6S)-2-[(3S)-l-acetimidoil-pirrolidin-3-il-t io]-6-[l(R)-hídroxi-etil]-l(S)-metíl-2-karbapene m-3-karbonsav (27. vegyület izomere.

(5R,6S)-2-[(3S)-l-acetimidoil-5(S)-karbamoil 50 -pirrolidin-3-U-tio]-6-[l)R_-hidroxi-etil]-2-karba penem-3-karbonsav (28, vegyület izomere).

A fentiekben felsorolt vegyületek felhasználhatük olyan gyógyászatilag elfogadható sók és észterek formájában is, amelyekre a szakember számára 55 jól ismertek a szokásosan alkalmazható példák.

Ilyen származékokat ismertet például a 407 914 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésünk.

Az ornitin és a lizin N-acilezett származékai a 60 (II) általános képlettel, míg a fenil-alanin és a fenilglicin N-acilezett származékai a (QI) általános képlettel jellemezhetők. A (II) és a (III) általános képletben n értéke 3 vagy 4, m értéke 0 vagy 1, pH fenilcsoportot jelent, R² és R³ egymástól függetlenül 65 hidrogénatomot vagy karbonsavból leszármaztatható acilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy egyikük jelentése hidrogénatomtól eltérő, és végül R4 jelentése karbonsavból leszármaztatható acilcsoport.

Az R , R és R jelentésébel megjelenő, karbonsavból leszármaztatható adlcsoportokra példaképpen a következő csoportokat említhetjük:

- alkanoilcsoportok, előnyösen 1-12 szénatomot, különösen előnyösen 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportok, például acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, hexanoil-, heptanoil-, oktanoil-, nonanoil- és dekanoilcsoport;

- alkenoilcsoportok, előnyösen 3-8 szénatomot, különösen előnyösen 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó csoportok, például az akríloil-, metakriloilvagy krotonoilcsoport;

- aromás acilcsoportok, amelyek arilgyurűje 614 szénatomot, előnyösen 6-10 szénatomot tartalmazó és adott esetben 1-5 helyettesítővel, előnyösen 1-3 helyettesítővel, előnyösen 1-3 helyettesítővei, éspedig 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxil-, alkoxi-, amino- éstvagy szulfonilcsoporttal helyettesített karbociklusos gyűrű, például benzoil- és naftoilcsoport, illetve az említett helyettesítők közül egyet vagy többet hordozó benzoil- és naftoilcsoport;

- aliciklusos acilcsoportok, amelyeknek a karbociklusos gyűrűje 3-8 szénatomot, előnyösen 3 vagy 6 szénatomot tartalmaz, apéldául a ciklopropán-karbonil- és a ciklohexán-karbonilcsoport;

- összesen 2-7 szénatot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoportok, például a metoxi-karbonil-, etoxikarbonil-, propoxi-karbonil-, izopropori-karbonil, butoxi-karbonil- és a pentoxi-karbonilcsoport; és

- alakoxi-karbonilcsoportok, amelyeknek az aralkilrésze 7-9 szénatomot tartalmaz és adott esetben 1-5, előnyösen 1-3 helyettesítővel, éspedig

-3HU 200922 Β amino-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- és/vagy hidroxilcsoporttal van helyettesítve, például a benziloxi-karbonil-, fenetiloxi-karbonil-, 3-fenil-propoxi-karbonil-, 4metoxi-benziloxi-karbonil-, 4-hidroxi-benziloxikarbonil-, p-toliloxi-karbonil- és a 4-amino-benziloxi-karbonilcsoport.

A felsorolt csoportok közül előnyösen az acetil-, benzoil-ciklohexán-karbonil-, ciklopropán-karbonil-, hexanoil-, izobutiril-, krotonoil-, etoxi-karbonil-, 4-hidroxi-benzoil-, anizoil-, 4-amino-benzoil-, naftoil-, toluoil-, benziloxi-karbonil- és a 4-metoxibenziloxi-karbonilcsoport. Ezek közül is különösen előnyös az acetil- és a benzoilcsoport, a leginkább a benzoilcsoport.

A találmány szerinti eljárásban felhasználható aminosavakra a következő konkrét példákat említhetjük. Szakember számára érthető, hogy ezek a vegyületek D-, L- és D,L-formában lehetnek, és ezek közül a formák közül bármelyik használható. Ezeket a vegyületeket a következőkben a felsorolásban megadott számokkal azonosítjuk. Az omitin monoacilezett származékai esetében az acilcsoport az N^a- vagy N -helyzetben, míg a lizin monoacilezett származékai esetében az acilcsoport az N“- vagy N^E-helyzetben lehet. Természetesen használhatjuk a megfelelő individuális monoacilezett származékokat vagy pedig az N“- és N®, illetve N“- és Ν^εszármazékok elegyét. Ha a továbbiakban ezeket az aminosav-származékokat a következő felsorolásban megadott számokra hivatkozással említjük, akkor az N^a-izomert a megfelelő szám után feltünetetett „α-betűvel, az N-izomert a „δ-betűvel és az N^E-izomert az „ε-betűvel, azonosítjuk. Ha csak szám van önmagában említve, akkor elegyról van szó. Ha a vegyület a számmal, majd azt követően „α/δ vagy ,,α/ε jelöléssel van azonosítva, ez háromféle esetet jelölhet; az izolált N^a-izomert, az izolált N - vagy Ν^ε- izomert; vagy a két izomer elegyét.

1. N-acetil-ornitin

2. N-propionil-ornitin

3. N-butiril-ornitin

4. N-isobutiril-omitin

5. N-valeril-orinitin

6. N-hexanoil-ornitin

7. N-heptanoil-oriniíin

9. N-nonanoil-ornitin

10. N-dekanoil-orinitin

11. N-krotonoil-ornitin

12. N-benzoil-omitin

13. N-(ciklopropán-karbonil)-omitin

14. N-(ciklohexán-karbonil)-ornitin

15. N^a,N?Miacetil-ornitin

16. N^a’ ydipropionil-ornitin

17. í^jNr-dibutiril-omitin

18. N^a,N^-diizobutiril-omitin

N^a N®'^divaleri!’^ornÍtin

20. N^N^-diizovaleril-ornitin

21. N^Nr-dihexanoil-ornitin

22. N^a,bU-diheptanoil-orinitin

23. N^a’ “.-díokatanoil-orinitin

24. N^a,N δ-dinonanoil-ornitin

25. N^tt,N^-didekanoil-ornitin

26. N“,ISr-dikrotonoik-oraitm

27. N“,N -dibenzoil-ornitin

28. N“,N^-di(ciklopropán-karbonil)-ornitin

29. N^a,N°-di(cikloh_!exán-karbonil)-omitin

30. N^a-izobutiril-N~-benzoil-omitin

31. r^-krotonoil-N^-benzoil-omitm

32. ^-(ciklopropán-karbonilj-N^-izobutirilornitin

33. N^a-(ciklohexán-karbonil)-N°-korotnoil-ornitin

34. h^-benzoil-hAizobutiril-omitin

35. N^a-benzoik-N^krotonoil-omitin

36. N^ct-benzoil-N^ö-(ciklopropán-karbonil)-ornitin

37. N^a-benzoil-N-(ciklohexán-karbonil)-omitin

38. Ν°Μ)εηζοΐ1-Ν-acetil-oraitin

39. N^-benzoil-N-propionil-ornitm

40. N-(metoxi-karbonil)-omitin

41. N-(butoxi-karbonil)-ornitin

43. N^aJv-di(etoxi-karboml)-ornítÍn

44. N^jrdiíetoxi-karbonip-ornitin

45. N^a,N-di(butoxi-karboríil)-pmitin

46. N^a-(metoxi-karbonil)-N^ö-(butori-karbonil)-ornitin

47. N“-(metoxi-karbonil)-N^í)-(metoxi-karboníl)-ornitin

48. ^-(etoxi-karbonilj-N^-ímetoxi-karbonil)ornitin

49. N^a-(butoxi-karboml)-N^ö-(etoxi-karbonil)omitin

50. N^a-(etoxi-karbonil)-N”-butiril-ornitin

51. N^a-(etoxi-karbonil)-br-krotonil-ornitin

52. N -(etoxi-karbonil)-N-(ciklopropán-karbonil)-omitin

53. ^-(etoxi-karbopilj-N-benzoil-ornitin

54. N^a-propionil-N-(etoxi-karboml)-ornitm

55. N^benzoil-N^etoxi-karbonilJ-omitin

56. N-acetil-lizin

57. N-propionil-lizin

58. N-butiril-lizin

59. N-izobutiril-lizin

60. N-valeril-lizin

62. N-heptanoil-lizin

63. N-oktanoil-lizin

64. N-nonanoil-lizin

65. N-dekanoil-lizin

66. N-krotonoil-lizin

67. N-benzoil-lizin

68. N-(ciklopropán-karbonil)-lizin

69. N-(ciklohexán-karbonil)-lizin

70. N^a,N^e-diacetil-lizin

71. N^a,N^e-dipropionil-lizin

72. N^a,N^e-dibutiril-lizin

73. N^N^diizobuttiril-lizin

74. N^a,N^E-divaleril-lizin

75. N^a,N^e-diizovaleril-lizin

76. N^ct,N^e-dihexanoil-lizin

77. N“,N^e-diheptanoil-lizin

78. N^a,N^£-dioktanoil-lizin

79. N^a,N^e-dinonanoil-lizin

80. Naj^-didekanoil-lizin

81. N^a,‘^síe-dikrotonoil-lizin

82. N“,N^e-dibenzoil-lizm

83. N^a,N^e-di(ciklopropán-karbonil)-lizin

84. N^a,N^e-di(ciklohexán-karbonil)-lizin

85. N^a-izobutiril-N^e-krotonoil-lizin

-4HU 200922 Β

86. N^a-izobutiril-N^e-benzoil-lizin

87.

88. ^-(cikloporpán-karbonjlJ-^-izobutiril-lizin

89. ^-(ciklohexán-karbcmilJ-N^-krotonoil’lizin

90. N^OÍ-(ciklopropán-karbowJ)-N^e-(ciklohjexán-karbonil)-lizin

91. N^a-(cikk>hexán-karboniJ)-N^e-benzoil-lizni

92. N^-benzoil-^-izobutiril-lizin

93. N^a-benzoil-N^e-krotonoiH«in

94. N^a-benzoil-N^e-(ciklopropán-karbonil)-lizin

95. N^a-benzdl-N^e*(eiklU>m4n*karbonil)-l)zin

96. N^benzoil-N^acetil-liziji

97. N^benzoil-N^propionil’l^pn

98. N-(metori-karbonil)-lizin

99. N-(etoxi-karbonil)-lizm

100. N-(butori-karbonil)-lizin

101. N^a(N^e-di(metoH-karbonil)-lizin

102. N^a^I^e-di(etoxi-karbonil)-lizin

103. l^j^-difbutoxi-karbonilj-lizin

104. N^a-(metoxi-karbonil)-N^E-(etoxi-karbonil)lizin

105. N“-(metoxi-karbonil)-N^e-(butoxi-karbonil)-lizin

106. N“-(etoH-karbonU)-N^e-(ni£toxi-karbonil)lizin

107. ^-(butori-karbonUJ-N^etoH-karbonil)· lizin

108. N“-(etoxi-karbonil)-N^s-p<opionil-lizin

109. NXetoxi-karbonilí-^-krotonoil-lizm

110. N®-(etoxi-karbonil)-N^e-(ciklohexán-karbonil)-lizin

111. N^a-(etoxi-karbonil)-N^£-benzoil-lizin

112. N^a-izobutiril-N^£-(etoxi-karbonil)-lizin

113. N^benzoil-N^etoM-karboniO-lizin

114. N-acetil-fenil-glicin

115. N-benzoil-fenil-glicín

116. N-acetil-fenil-alanin

117. N-benzoil-fenil-alanin

118. N-propionÍl-fenil-glicin

119. N-butiril-fenil-glidn

120. N-izobutiril-fenil-glidn

121. N-valeril-fenil-glian

122. N-hexanoil-fenü-glicin

123. N-heptanoil-fenil-glidn

124. N-oktanoil-fenil-gJicin

125. N-nonanoik-fenil-glicin

126. N-dekanoil-fenil-glicin

127. N-krotonoil-fenil-glicin

128. N-(dklopropán-karboníl)>fenil-glicm

129. N-(ciklohexán-karbonil)-fenil-glicin

130. N-(metoxi-karbonil)-feóil-glicin

131. N-(etoxi-karbonil)-fenil-glicin

132. N-(butoxi-karbonÍl)-fenil-glicin

133. N-propionil-fenil-alanin

134. N-butiril-fenil-alanin

135. N-izobutiril-fenil-alanin

136. N-valeril-fenil-alanin

137. N-hexanoil-fenil-alanin

138. N-heptanoil-fenil-alanin

139. N-oktanoil-fenil-alanin

140. N-nonanoil-fenil-alanin

141. N-dekanoil-fenil-alanin

142. N-krotonoil-fenil-alanin /

143. N-(ciklopropán-karbonil)-feml-alanin

144. N-(ciklobex4n-karbonil)-fenil-alanin

145. N-(metoxi-karbonil)-fenil-alanin

146. N-(etoxt-kaiix»il)-feoil-alanin

147. N-(butajd-karbonil)-fenil-aIanin

148. N-(4-hidrox£benzoiJ)-lizin

149. N-anizoil-Uzin

150. N-(4-amino-benzoil)-lizin

151. N-naftoil-lizin

152. N-(4-szulfoail-benzoil)-lizin

153. N-toluoil-lizjn

154. N-(benzüori-karboeil)-l«in

155. N-(4-metoxLbenziloxi-karbonil)-lizin

156. N^aJ4^e-di(4-hidrojd«bcnzoil)’lirin

157. N^ct,N^E-dian»oil-lizm

158. N“,N^e-di(4-^Buno-benzoil)-lizm

159.

160. ^-(cikloheaán-karbooiiyN'-acetil-lizin

161. N^a,N^e-ditol>oil-lizia

162. N^a,N^£-di(benzUori-karbonil)-lizin

163. N ,N^£-di(4-meto»-benziloxi-karboml)-lizin

164. N-(4-hidrorirbenzotl)-ornitin

165. N-anizoil-omitin

166. N-(4-amino-benzoil)-ornitin

167. N-naftoil-omitin

168. N-(4-szulfonikbenZipil)-ornitin

169. N-toluoil-orpitin

170. N-(benziloxI-karbonil)Oraiün

171. N-(4-metoxhbenzitoxi-karbonil)-ornitin

172. N“,N“-di(4-hidroxi’benzoil)-ornitin

173. N^Nr-dianizoil-oraitm

174. ^J^r-dil^^mino-benzoilj-ornitin

175. N^jN^-dinaftoil-oraitin

176. N“-(ciklohexán-karbonil)-N*-acetil-ornitin

177. N^a,N^-ditohioil-ornitin

178. N^a,N;-di(benziloxi-karbonil)-ornitm

179. Na,N*-di(4-metoxi-benziloxi-karbonil)-ornitin

180. N-(4-hidrox»-benzoil)-fenil-glicin

181. N-anizoil-fepil-glicin

182. N-(4-amino-benzoil)-fenil-glicin

183. N-naftoü-fesü-glicin

184. N-(4-szu]foeiJ-bena)il)-fenil-glicin

185. N-toluoil-feoil-glidn

186. N-benziloxi-kart>onil)-fenil-glicin

187. N-(4-metoxi-benziloxi)-karbonil)-fenil-glidn

188. N-(4-hidrori-benzoil)-fenil-glicin

189. N-(4-szulfo«il-benzoil)>fenil-alanm

190. N-(4-aminobenzoil)-fcnil-alanin

191. N-naftoU-fenil-alanin

192. N-anizoil-fenil-alanin

193. N-toluoil-fenil-alanin

194. N-(benzilox)-karbonil-fenil-alanin

195. N-(4-metoxkbenziloxi-karbonil)-fenil-alanin

A fentiekben felsorolt arainosav-származékok közül különösen előnyös a 27., 29., 37., 38., 82., 84., 95., 96., 115., 117,129., 144., 160. és 176. vegyűlet

A találmány szerinti eljárásban használható aminosav-származékok savak és mint ilyenek sót képezhetnek: ezeknek az aminosavaknak bármely

-5HU 200922 Β gyógyászatilag elfogadható sóját hasznosíthatjuk. Az ilyen sókra példaként említhetjük az alkálifémsókat, így például a nátrium- vagy káliumsókat; alkáliföldfémsókat, így például a kalciumsókat; egyéb fémsókat, például a magnézium-, alumínium-, vas-, cink-, réz-, nikkel- és kobaltsókat; ammóniumsókat és aminocukrokkal, például glükózaminnal és galaktózaminnal alkotott sókat.

A találmány szerinti készítmények bármely alkalmas olyan módszerrel előállíthatók, amely magába foglalja az antibiotikumnak az aminosav-származékkal való összekeverését. Tekintettel arra, hogy a találmány értelmében használat aminosavszár mazékoknak általában igen korlátozott az oldékonyságuk vízben, előnyös, ha ezeket az aminosavszármazékokat először vízben díszpergáljuk és azután egy alkalmas sóvá átalakítjuk egy megfelelő bázis, egy egy fémvegyület, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid; ammónia vagy egy aminocukor, például glükózamin vagy gaiaktózamin vizes oldatának adagolása útján. Elegendő mennyiségű bázist adagolunk ahhoz, hogy a reakcióelegy pH-értékét 6-9 tartományba eső értékre állítsuk be.

Az ekkor kapott oldathoz adjuk azután hozzá a penem vagy karbapenem antibiotikumot. Az ekkor kapott vegyes oldatot felhasználhatjuk önmagában vagy pedig először liofilizálhatjuk poralakú keveréket kapva, amely azután a megfelelő dózisegységekké alakítható a gyártó által vagy a felhasználást megelőzően, a beadás választott módjától függően.

Bár általában célszerű az antibiotikumot és az aminosav-származékot egyidejűleg egyetlen kompozícióban beadni, nyilvánvaló, hogy a kétféle vegyület beadható külön-külön, feltéve, hogy a két beadás időpontja elég közel áll egymáshoz ahhoz, hogy az aminosav-szráamzéknak a vérben való koncentrációja megfelelő legyen azalatt az idő alatt vagy csaknem azalatt az idő alatt, amikor az antibiotikum a vérben van. Általában feltételezhető, hogy ez a követelmény teljesül, ha a kétféle vegyületet egy órán belül adjuk be.

A találmány szerinti eljárással előállított készítmények különösen alkalmasak intravénás beadásra.

Nincs semmi különleges megkötés az aminosavszármazék és a penem vagy karbapenem antibiotikum egymáshoz viszonyíott aránya vonatkozásában; általában megállapítható, hogy az aminosavszármazéknak az antibiotikumra vonatkoztatott 0,1:1 és 4:1 közötti arányértékeinél kedvező eredmények jelentkeznek, azonban ezen arányértéktartományon kívüli értékeknél is kedvezőek lehetnek az eredmények.

A találmányt közelebbről a következő példákkal és aktivitási tesztekkel kívánjuk megvilágítani. A következőkben a penem vagy karbapenem antibiotikumot a korábbi felsorolásban említett szám alatt, illetve „penem-vegyület száma fejléc alatt, míg az aminosav-származékot az ugyancsak korábban megadott szám alatt, illetve az „aminosav-származék száma fejléc alatt fogjuk azonosítani.

1. példa ml vízben 5 g N“,N^E-dibenzoil-lizint diszpergálunk, majd a diszperzióhoz lassan hozzáadunk 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az N“,N^e-dibenzoil-lizin feloldódik, amikor az oldat pH-értéke 7-8 értéket ér el. Ezt követően az oldatban feloldunk 6 g (5R,6S)-2-[(3S)-l-acetimidoil-pirrolidon-3-iltio]-6]l(R)-hidroxi-etil]-2-karbapenem-3-karbon savat (6. vegyület), a végtérfogat végül 100 ml-re beállítva.

2. példa

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, más penem vagy karbapenem antibiotikumot és más omitin-, lizin-, fenil-glicin- vagy fenil-alanin-származékokat használva a következőkben ismertetésre kerülő táblázatban megadott mennyiségben és minőségben.

Ha ebben az ezután következő táblázatban az aminosav-származék nincs külön megjelölve mint D- vagy L-izomer, akkor a D,L-formában van.

Aktivitási tesztek

Az 1. példában ismertetett eljárással kapott készítményt mintegy 3 kg testsúlyú nyúl füli vénájába injektáljuk 3 ml/kg mennyiségben, ami a 6. penemvegyületből 150 mg/kg dózisnak és az N^N^-dibenzoü-Iizinből, azaz a 82. aminosav-származékból 150 mg/kg dózisnak felel meg. Kontrollként hasonló módon egy másik nyúlnak olyan készítményt injektálunk, amely szintén az 1. példában ismertetett módon készült, azonban nem tartalmaz N^a,N^e-dibenzoil-lizint.

Egy hét elteltével mindkét nyúl veséit eltávolítjuk és megvizsgáljuk. Az I^^-dibenzoil-lizint nem tartalmazó készítménnyel kezelt nyulak veseszövetében elváltozás észlelhető, viszont nem észlelhető egyáltalán ilyen elváltozás olyan nyulak veseszövetében, amelyeket N^a,N^e-dibenzoil-lizint tartalmazó készítménnyel kezeltünk.

Hasonló kísérleteket végeztünk egyéb olyan készítményekkel, amelyeket más penem vagy karbapenem antibiotikumokból és más aminosav-származékokból készítettünk. A táblázat ezeknek a kísérleteknek az eredményeit tartalmazza.

A kontroll nyulak veseszöveteiben észlelt elváltozás a rendális cortex régiójában a promiximális renális csövecskék degeneratfv nekrózisa. Ha ennek a régiónak a teljes területére vonatkoztatva a nekrózisos terület 0-25%, akkor a táblázatban „ + + + érték szerepel. Ha a terület 50%-nál kisebb, akkor „ + + érték és ha 75%-nál kisebb, akkor „ + érték szerepel. Ha ugyanazon kísérleti csoporton belül különböző állatoknál különböző eredmény észlelhető, ezt például „ + + + - + + vagy „ + + - + értékkel jelöljük.

Megjegyzendő, hogy valahányszor aminosavszármazék nélkül adtuk be a penem vagy karbapenem antibiotikumot, mindig tapasztaltunk elváltozást a veseszövetben.

-6HU 200922 Β

Táblázol

Penem- vegyület száma	Kombinált mennyiség (mg/kg)	Aminosav- -szánnazék száma	Kombinált mennyiség (mg/kg)	Hatás
6	150	27	150	+ + +
6	150	29	150	+ + +
6	150	28	159	+ + +
6	150	21	150	+ + - + +
6	150	18	150	+++-++
6	150	26	150	+++-++
6	150	44	150	+++-++
6	150	82	300	+ + +
6	150	82	150	+ + +
6	150	82	374	+++-++
6	150	84	150	+ + +
6	150	83	150	+++-++
6	150	76	150	+++-++
6	150	73	150	+++-++
6	150	81	150	.+++-++
7	150	81	150	+++-++
6	150	102	150	+++-++
6	150	L-82	150	+++-++
6	150	D-82	150	4 + +
6	150	D-84	150	+ + +
6	150	97	150	+++-++
6	150	90	150	+++-++
6	150	91	150	+++-++
6	150	85	150	+++-++
6	150	110«	150	+++-++
7	150	14a	150	+ +
7	150	27	150	+++-++
7	150	59ε	150	+ + - +
7	150	67a	150	+ +
7	150	82	150	+++-++
7	150	84	150	+++-++
7	150	99	150	4- + - +
8	150	29	150	+++-++
8	150	82	150	+ + +
11	150	83	150	+ + +
15	150	81	150	+++-++
19	150	82	150	4- + +
23	150	82	150	4-4-4-
23	150	84	150	4-4-4-
24	150	27	150	4-4-4-
24	150	29	150	4-4-4--4-4-
24	150	28	150	4-4-4--+4-
24	150	82	150	4-4-4--4-4-
24	150	84	150	4-4-4-
24	150	83	150	4-4-4--+4-
24	150	73	150	4- 4-
24	150	81	150	4- 4-
24	150	102	150	4- 4-
32	150	27	150	4-4-4-
32	150	82	150	4-4-4-
38	300	27	150	4- 4-
38	300	82	150	4- 4-
39	300	27	150	4- 4-
39	300	82	150	4- 4-
40	300	27	150	4-4-4-
40	300	82	150	+ 4-4-
6	150	156	150	+ +
6	150	157	150	+ + +

-7HU 200922 Β

14

6	150	158	150	+ +
6	150	159	150	+
6	150	173	150	+ +
6	150	161	150	+ +
6	150	162	150	+ +
6	150	179	150+
6	150	115	300	+ + +
6	150	115	150	+ + +
6	150	115	75	+ + - +
6	150	115	37,5	+ +
6	150	L-115	150	+ + +
6	150	117	300	+ + +
6	150	117	150	+ + - +
6	150	117	75	+ +
6	150	117	37,5	+ - + +
6	150	D-117	150	+ + - +
6	150	L-117	150	+ + - +
6	150	114	150	+ +
6	150	D-114	150	+ +
6	150	L-114	150	+ +
6	150	116	150	+ +
6	150	D-116	150	+ +
6	150	L-116	150	+ +
7	150	115	150	+ + - +
7	150	117	150	+ +
7	150	114	150	+ +
7	150	116	150	+ +
8	150	115	150	+ + +
8	150	117	150	+ + - +
8	150	114	150	+ +
8	150	116	150	+ +
11	150	115	150	+ + +
11	150	117	150	+ + - +
15	150	115	150	+ +
19	150	115	150	+ +
23	150	117	150	+ +
23	150	115	150	+ + +
24	150	115	150	+ + +
24	150	117	150	+ + - +
24	150	114	150	+ +
24	150	116	150	+ +
32	150	115	150	+ +
32	150	117	150	+ +
38	300	115	150	+ +
38	300	117	150	+ +
39	300	115	150	+ +
39	300	117	150	+ +
40	300	115	150	+ +
40	300	117	150	+ +
6	150	129	150	+ + +
6	150	128	150	+ + +
6	150	127	150	+ +
6	150	122	150	+ +
6	150	120	150	+
6	150	131	150	+ +
6	150	180	150	+ +
6	150	181	150	+ + +
6	150	144	150	+ + +
6	150	143	150	+ + +
6	150	137	150	+ + +
6	150	193	150	+ +
6	150	146	150	+
6	150	188	150	+ +
6	150	192	150	+ + +
6	150	191	150	+

-8HU 200922 Β

6	150	190	é	150	+
6	150	186		150	+
6	150	195		150	+

3. példa

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, a tábláaztban megadott mennyiségekben és arányokban dibenzoil-lizint (DBL) és a 6. számú penemvegyületet (CPD) használva.

Táblázat

CPD (mg/kg)	DBL (mg/kg)	Tömegarány	Hatás
150	15	1:0,1	+ +
150	18,75	1:0,125	+ +
150	JJ/5	1:0,25	++-+++
200	37,5	1:0,19	+ +
250	37,5	1:0,15	+
300	37,5	1:0,125	+
300	400	1:1,33	+ +
300	800	1:2,67	+ + +
300	1200	1:4	+ + +

A táblázat eredményei bizonyítják a DBL képességét a CPD toxicitásának csöÚcentésében széles koncentrációtartományban. Gyakorlati célokra az 1:1 tömegarányú keverékek előnyösek.

1. készítmény-előállítási példa 30 mg, injektálásra alkalmas desztillált vízhez hozzáadunk 5 g l^J^-dibenzoil-lizint, majd a hatóanyagot a vízben diszpergáljuk. A kapott diszperzióhoz ezután lassan hozzáadunk olyan mennyiségű IN vizes nátrium-hidroxid-oldatot, amely az 35 amiosav oldásához elegendő. Ezt követően a kapott oldatban feloldunk 5 g (5R,6S)-2-/(3S)-l-acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio/-6-/l(R)-hidorixi-etil/2-karbapenem-3-karbonsavat (6. vegyület), majd annyi IN vizes nátrium-hidroxid-oldatot adago- 40 lünk, hogy a pH-értéke 6 és 8 közé essen. Ezt követően a kapott oldatot desztillált vízzel 100 ml össztérfogatra kiegészítjük. Az így kapott oldatból ezután 10 ml-t bemérünk egy 30 ml térfogatú üvegcsébe, majd liofilizálást végzünk, szilárd anyagot 45 kapva. Ha injekciót akarunk készíteni, akkor az üvegcsébe 10 ml, injektálásra alkalmas desztillált vizet mérünk be, míg 100-500 ml össztérfogatú csepegtetéses infúzió előállítása céljából az üvegcsében lévő szilárd anyagot Fiziológiás konyhasóoldat- 50 tál hígítjuk.

2. készítmény-előállítási példa ml, injektálásra desztillált vízben 5 g Ν^α,Ν^εdibenzoÚ-lízint diszpergálunk, majd a diszperzió- 55 hoz lassan IN vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk olyan mennyiségben, hogy az aminosav feloldódjon és az oldat pH-értéke 6 és 8 közé essen.

Az oldatot ezután átszűrjük „Míli-pore márkanevű szűrőn, majd sterilizáljuk és tiszta edényben liofili- 60 záljuk, sót kapva. E sót összekeverjük 5 g 6. vegyülettel, majd a kapott keverék tizesrészét bemárjük 50 ml térfogatú üvegcsébe. Ha injekciót kívánunk készíteni, akkor az üvegcsébe 10 ml, injektálásra alkalmas desztillált vizet mérünk be. Ha 100-500 ml 65 össztérfogatú csepegtetéses infúzió előállítása a cél, akkor az üvegcsében lévő keveréket fiziológiás konyhasóoldattal hígítjuk.

3. készítmény-előállítási példa ml, injektálásra alkalmas desztillált vízben 0,5 g N^N -dibenzoil-lizint diszpergálunk, majd a diszperzióhoz lassan annyi IN vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, hogy az aminosav-feloldódjék. Ezután az oldatban 5 g 6. vegyületet feloldunk, majd annyi IN nátrium-hidoroxid-oldatot adagolunk, hogy a pH értéke 6 és 8 közé essen. Ezt követően az oldat óssztérfogatát desztillált vízzel 100 mire kiegészítjük. Az így kapott oldatból 10 ml-t bemérünk egy 30 ml térfogatú üvegcsébe, majd liofilizálást végzünk, szilárd anyagot kapba. Ha injekciót készítünk, akkor ehhez a szilárd anyaghoz 10 ml, injektálásra alkalmas desztillált vizet adunk. Ha 100-500 ml össztérfogatú csepegtetéses infúzió előállítása a cél, akkor az üvegcsében levő szilárd anyagot fiziológiás konyhasóoldattal hígítjuk.

4. készítmény-előállítási példa 80i »20 g N“,N⁶-dibenzoil-lizint diszpergálunk, majd a diszperzióhoz lassan annyi IN vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, hogy az aminosav-oldódjék. Ezután 5 g 6. vegyületet oldunk fel ebben az oldatban, majd annyi IN vizes nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk, hogy a pH értéke 6 és 8 közé essék. Ezt követően az oldat óssztérfogatát desztillált vízzel 100 ml-re beállítjuk. Ebből az oldatból 10 ml-t bemérünk egy 30 ml térfogatú üvegcsébe, majd liofilizálást végzünk, szilárd anyagot kapva. Ha injekciót akarunk készíteni, akkor az üvegcsében lévő szilárd anyagot 10 ml, injektálásra alkalmas desztillált vízben oldjuk. Ha 100-500 ml össztérfogatú csepegtetéses infúzió előállítása a cél, akkor az üvegcsében szilárd anyagot fiziológiás konyhasóoldattal hígítjuk.

-9HU 200922 Β

5. készítmény-előállítási példa ml, injektálásra alkalmas desztillált vízben 1 g N^a,N^e-dibenzoil-lizint diszpergálunk, majd diszperzióhoz lassan annyi IN vizes nétrium-hidroxidoldatot adunk, hogy az aminosav oldódjék. Ezután az oldatban 10 g6. vegyületet oldunk fel, majd annyi IN vizes nátrium-hidrosd-oldatot adagolunk, hogy az.oldat pH-értéke 6 és 8 közé essék. Ezt követően az össztérfogatot deszillált vízzel 100 ml-re beállítjuk. A kapott oldatból 10 ml-t bemérünk egy 30 ml térfogatú üvegcsébe, majd liofilizálást végzünk, szilárd anyagot kapva. Ha injekció előállítása a cél, akkor az üvegcsében levő szilárd anyaghoz 10 ml, injektálásra alkalmas desztillált vizet adunk. Ha 100500 ml össztérfogatú csepegtetéses infúziót kívánunk előállítani, akkor az üvegcsében lévő szilárd anyagot fiziológiás konyhasóoldattal hígítjuk.

6. készítmény-előállítási példa

160 ml, injektálásra alkalmas desztillált vízben 40 g N^a,N^e-dibenzoil-lizint diszpergálunk, majd a diszperzióhoz lassan annyi IN vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, hogy aminosav oldódjék. Az oldatban ezután 10 g 6. vegyületet oldunk fel, majd IN vizes nátrium-hidroxid-odlatot adagolunk, hogy a pH-értéke 6 és 8 közé essék. Ezután a végtérfogatot desztillált vízzel 200 ml-re beállítjuk. Ebből az oldatból 20 ml-t bemérünk 50 ml térfogatú üvegcsébe, majd liofilizálást végzünk, szilárd anyagot kapva. Ha injekciót állítunk elő, akkor, az üvegcsében lévő szilárd anyaghoz 10 ml, injektálásra alkalmas desztillált vizet adunk. Ha 100-500 nü össztérfogatú csepegtetéses infúzió előállítása a cél, akkor az üvegcsében lévő szilárd anyagot fiziológiás konyhasóoldattal hígítjuk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, amino- vagy szulfonilcsoporttal helyettesített karbociklusos gyűrűt tartalmazó aromás acilcsoport, 3-8 szénatomot tartalmazó karbociklusos gyűrűt tartalmazó aliciklusos acilcsoport vagy 2-7 szénatomot tartal-10HU 200922 Β mazó alkoxi-karbonilcsoport vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége:

1984.10.15. )

4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R² és R* egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy acetil-, benzoil-, ciklohexán-karbonil-, ciklopropán-karbonil-, hexánod-, izobutiril-, krotonoil-, etoxi-karbonil-, 4hidroxi-benzoil-, anizoil-, 4-amino-benzoil-, naftoil-, toluoil-, benziloxi-karbonil- vagy 4-metoxi-benziloxi-karbonilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy egyikük jelentése hidrogénatomtól eltérő. (Elsőbbsége: 1984.10.15.)

5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet hasznsunk, amelynek képletében R² és R³ közül legalább az egyik acetil- vagy benzoilcsoportot jelent. (Elsőbbsége: 1984.10.15.)

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R⁴ acetil-, benzoil-, ciklohexán-karbonil-, etoxi-karbonil-, hexánod-, izobutiril-, krotonoil-, etoxi-karbonil-, 4-hidroxi-benzoil-, anizoil-, 4-aminorbenzoil-, naftoil-, toluoil-, benzilxoi-karbonil- vagy 4-metoxi-benziloxi-karbondcsoportot jelent. (Elsőbbsége:

1985.10.15. )

7. A 2. igénypont szerinti eljárté, azzal jellemezve, hogy olyan (ΠΙ) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R⁴ benzoilcsoportot jelent. (Elsőbbsége: 1985.01.28.

8. Az 1. igénypont szerinti djárás, azzal jellemezve, hogy N-acilezett aminosavként a következő vegyületekvalamelyikét használjuk:

N^jNr-dibenróil-omitin,

N^a,N^ö-di(ciklohexán-karbonil)-ornitin,

N^a-benzoil-N$-(cildohexán-karbonil)-ornitin, ' N^benzoil-N^-aeetil-omitin,

N^a,N^e-dibenzoil-lizin,

N^a,N^E-di(ciklohcxán-karbonil)-lizin,

N^a-benzoil-N^£-(eiklohexán-karbonil)-lizin, ^-benzoil-l^-ídklohexán-karbonilj-lizin,

N^<x-benzoil-N^e-acetil-lizin,

N-benzoil-fenil-glicin,

N-benzoil-fenil-alanin,

N-(ciklohexán-karbonil)-fenil-glicin,

N-(ciklohexán-karbonil)-fenil-alanin,

N^<I-(ciklohexán-karboniI)-N’'-acetil-lizm, ^-(ciklohexán-karbonilj-N^-acetil-omitin.

(Elsőbbsége: 1985.10.15.)

9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy antibiotikumként a k8vetkező vegyületek valamelyikét használjuk:

(5R,6S)-2-{2-[(amino-metÚén)-amino]-etil-tio }-6-/l(R)-hidroxi-etil]-2-karbapenem-3-karbons av (1. vegyüelt izomere);

5R,6S)-2-[(3S)-l-acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio ]-6-[l(R)-hidroxi-etil]-2-karbapenem-3-karbonsav (6. vegyület izomere);

(5R,6S)-2-[(3R)-l-acetimidoil-pirrolidin-3-il-t io]-6[l(R)-hidroxi-etil]-2-karbapenem-3-karbons av (7. vegyület izomere);

(5R,6S)-2-[(3R)-l-acetimidoil-pirrolidin-3-il-t io]-6-[l(R)-hidroxi-etdú-l(S)-metd-2-karbapen em-3-karbonsav (23. vegyület izomere);

(5R,6S)-2-[(3S)-l-acetimidoil-pirrolídin-3-il-ti o]-6-[l(R)-hidroxi-etil]-l(R)-metil-2-karbapene m-3-karbonsav (24. vegyület izomere);

(5R,6S)-2-[(3S)-l-acetimidoil-pirrolidm-3-il-ti o]-6-[l(R)-hidroxi-etíl]-l(S)-metil-2-karbapenem -3-karbonsav (27. vegyület izomere);

(5R,6S)-2-[(3S)-l-acetímidoil-5(S)-karbamoil -pirrolidin-3-U-tio]-ő-[l-(R)-hidro)dl-etil]-2-karb apenem-3-karbonsav (28. vegyület izomere). (Elsőbbsége: 1984.10.15.)

-11HU 200922 Β int. Cl⁵: A 61K 3 V43, A 61K 31/40, A 61K 3V195

OH (Ü

COOH

R2-NH-(CH2)n-CH(C00H)NH—R³ (II)

Ph -(ClfcJn,—CHtCOOH) - NHR* (III) —CH2CH3

1. Eljárás antibiotikum hatású vesekímélő gyógyászati készítmények előállítására, αζζαί jellemezve, hogy 1:0,1 és 1:4 közötti tömegarányban valamely (I) általános képletű penem vagy karbapenem antibiotikumot - a képletben

R¹ jelentése a (IV)-(XIII) és (XVIII) képletű csoportok valamelyike vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és valamely (Π) általános képletű, gyógyászatilag elfogadható N-acilezett aminosavat - a képletben n értéke 3 vagy 4, és

R² és R³ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy karbonsavból leszármaztatható acilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy egyikük jelentése hidrogénatomtól eltérő - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, vagy pedig valamely (ΠΙ) általános képletű, gyógyászatilag elfogadható N-acilezett aminosavat - a képletben

Ph jelentése fenilcsoport, m értéke 0 vagy 1, és

R⁴ karbonsavból leszármaztatható acilcsoport vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a (II) és (III) általános képletekben említett, karbonsavból leszármaztatható acilcsoport 1-12 szénatomot tar10 talmazó alkanoilcsoport, 3-8 szénatomot tartalmazó alkenoilcsoport, arilrészként 6-14 szénatomot tartalmazó, adott esetben 1-5 helyetteítővel, éspedig 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, amino vagy szulfonilcsoporttal helyetesített karbociklusos gyűrűt tartalmazó aromás acilcsoport, 3-8 szénatomot tartalmazó karbociklusos gyűrűt tartalmazó aliciklusos acilcsoport,

2. Eljárás antibiotikum hatású vesekímélő gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy 1:0,1 és 1:0,4 közötti tömegarányokban valamely (I) általános képletű penem vagy karbapenem antibiotikumot - a képletben

R¹ jelentése a (IV)-(XIII) és (XVIII)-(XLI) képletű csoportok valamelyike vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és valamely (III) általános képletű gyógyászatilag elfogadható N-acilezett aminosavat - a képletben

Ph jelentése fenilcsoport, m értéke 0 vagy 1, és R⁴ acetil- vagy benzoilcsoport vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hodrozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1985.01.28.)

3. Eljárás antibiotikum hatású, vesekímélő gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hagy 1:0,1 és 1:4 közötti tömegarányban valamely (I) általános képletű penem vagy karbapenem antibiotikumot - a képletben

X jelentése kénatom vagy 1 vagy 2 metücsoporttal adott esetben helyettesített metiléncsoport, és

R¹ jelentése a (IV)-(XXVII) és (XXXIV)(XLI) képletű csoportok valamelyike vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és valamely (II) általános képletű, gyógyászatilag elfogadható N-acilezett aminosavat - a képletben n értéke 3 vagy 4, és

R² és R³ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy karbonsavból leszármazhatatható acilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy egyikük jelentése hidrogénatomtól eltérő, továbbá a karbonsavból leszármaztatható acilcsoport 1-12 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, 3-8 szénatomot tartalmazó alkenoilcsoport, arilrészként 6-14 szénatomot tartalmazó, adott esetben 1-5 helyettesítővel, éspedig 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-,

2-7 szénmatomot tartalmazó alkoxi-karbomlcsoport vagy az aralkilrészben 7-9 szénatomot tartalmazó, adott esetben 1-5 helyettesítővel, éspedig amino-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkon- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített aralkilrészt tartalmazó aralkon-karbonílcsoport - összekeverünk a gyógyászati készítmények előállításához szokásosan használt hodrozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal (Elsőbbsége:

1985.10.15.)

3 (IV) —’CHjCHjF V N=C—NH2 (VI) Λ ^N-CHa ^M(CH3)2 (Vili) -Cr

(V) (VII) (IX)

-12HU 200922 Β

Int. Cr: A 61K 31/43, A 61K 3 V40, A 61K 3 U195 (IXa) (IX b)

Ϊ

N—C=NH (X) —(rSj-c^nh (Xa)