KR910009051B1 - 페넴형 또는 카르바페넴 항생물질 및 아미노산 유도체를 함유하는 조성물의 제조방법 - Google Patents

페넴형 또는 카르바페넴 항생물질 및 아미노산 유도체를 함유하는 조성물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
페넴형 또는 카르바페넴 항생물질 및 아미노산 유도체를 함유하는 조성물의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 페넴 또는 카르바페넴 항생물질 및 아미노산 유도체를 함유하는 신규 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 페넴 또는 카르바페넴 항생물질 및 최소한 하나의 N-아실화 아미노산을 동시에 또는 차례로 환자에게 투여함으로써 세균감염을 치료하는 방법을 제공한다.
″페넴 및 카르바페넴 항생물질″이라 알려진 화합물군은 물론 매우 잘 알려져 있으며 매우 강력한 세균 감염 치료작용을 갖는다. 이들 페넴 및 카르바페넴 항생물질군이 뛰어난 항균작용 및 약학적으로 이용하기에 매우 적절한 기타 여러 특성을 나타내지만 한편으로는 몇가지 결점을 갖는다. 이들 항생물질의 문제점중 하나는, 이들이 신장독성을 나타내며, 어느정도의 신장손상은 이들을 사용하는 경우에 빈번하게 발생하는 부작용이라는 점이다. 따라서 이러한 페넴 및 카르바페넴 항생물질은 실질적으로 또는 잠정적으로 손상된 신장기능을 갖는 환자의 치료를 위해 사용되어서는 안된다. 그 결과로서, 항생물질을 선택해야만 하는 많은 환자들에게는 페넴 및 카르바페넴 항생물질을 사용할 수 없다. 신장독성의 문제는 높은 복량의 항생물질을 정맥내 또는 근육내 주사하는 경우에 특히 심각하다.
본 발명자들은 놀랍게도 페넴 또는 카르바페넴 항생물질과 더불어 하나 또는 그 이상의 아실화된 특정 아미노산 유도체를 동시에 또는 실질적으로 동시에 투여하면 상기한 신장독성이 현저히 감소하는 것을 발견하였다.
유럽특허공고 7614호에는 본 발명과 비슷하게 항생물질과 더불어 디펩티다제 억제제를 사용하는 것이 개재되어 있다. 그러나 거기에서 사용된 디펩티다제 억제제는 본 발명의 아미노산 유도체와는 구조적으로 다를 뿐아니라 전혀 다른 목적으로 사용되고 있다. 본 발명에서 이용된 아미노산 유도체는 디펩티다제 억제작용을 약간 갖거나 또는 전혀 갖지 않는다.
따라서 본 발명은 하기 성분 (a) 및 (b)를 함유하는 조성물을 제공한다. (a) 페넴 또는 카르바페넴 항생물질; 및 (b) 아미노기 및 카르복실산기가 포화지방족 탄소사슬 또는 탄소원자에 결합된 약학적으로 허용되는 N-아실화된 아미노산 유도체 또는 그의 염. 단, 아미노산은 오르니틴, 리신, 페닐알라닌 또는 페닐글리신 단독이 아니다.
유럽특허 제85307427.6호에 아미노산이 오르니틴, 리신, 페닐알라닌 또는 페닐글리세리신인 상기와 같은 조성물이 개재되어 있다.
본 발명에서 이용되는 페넴 또는 카르바페넴 항생물질의 특성에는 특별히 제한이 없으며, N-아실화된 아미노산을 동시에 투여하는 효과는 특정 항생물질의 선택과는 무관하게 달성된다고 믿어진다. 그러나 가장 실질적인 또는 강력한 흥미의 대상인 페넴 및 카르바페넴 항생물질은 하기 일반식(Ⅰ)로 나타낼 수 있다.
상기 식중, Y는 황원자, 메틸렌기 또는 1∼2 메틸 및/또는 메톡시 치환체를 갖는 메틸렌기를 나타내고, R1은 C1∼C6알킬기, 최소한 하나의 치환체(ⅰ)를 갖는 C1∼C6알킬기 또는 4∼14 고리원자를 갖고 그중 1∼5개가 질소 및/또는 산소 및/또는 황 헤테로원자이고, 비치환되거나 또는 최소한 하나의 치환체(ⅱ)를 갖는 헤테로사이클기를 나타낸다:
치환체(ⅰ):
할로겐원자, 아미노기, 최소한 하나의 치환체(ⅲ)를 갖는 아미노기, C1∼4C알킬리덴아미노기, C1∼4C아미노알킬리덴아미노기, 아미디노기, 1∼3개의 치환체(ⅲ)을 갖는 아미디노기, 4∼14 고리원자를 가지며 그중 1∼5개가 질소 및/또는 산소 및/또는 황 헤테로원자이고, 비치환되거나 또는 최소한 하나의 치환체(ⅱ)를 갖는 헤테로사이클기, 이미노기, 시아노기, 카르바모일기 및 최소한 하나의 C1∼C4알킬 및/또는 C1∼C4알콕시 치환체를 갖는 카르바모일기;
치환체(ⅱ):
C1∼C6알칸이미도일기, C1∼C6알킬기, C1∼C4알콕시, C1∼C4알킬기, 카르바모일기, 최소한 하나의 C1∼C4알킬 및/또는 C1∼C4알콕시 치환체를 갖는 카르바모일기, C1∼C4할로알킬기, 헤테로사이클 부위가 5∼9 고리원자를 갖고 그중 1∼3개가 질소 및/또는 산소 및/또는 황 헤테로원자인 헤테로사이클 아실이미도일기, 아미디노기, 1∼3 치환체(ⅲ)를 갖는 아미디노기, 이미노기, 산소원자, C1∼C6알카노일기, C1∼C6알칸설포닐기, C1∼C6알칸설피닐기, 히드록시이미노기, C1∼C4알콕시이미노기, 카르바모일옥시기, 최소한 하나의 C1∼C4알킬 및/또는 C1∼C4알콕시 치환체를 갖는 카르바모일옥시기, 알킬부위가 C1∼C4이고 카르바모일 부위가 비치환 또는 최소한 하나의 C1∼C4알킬 및/또는 C1∼C4알콕시 치환체를 갖는 카르바모일옥시알킬기 및 C1∼C4이미노알킬기;
치환체(ⅲ):
C1∼C6알킬기, C1∼C6알케닐기, C2∼C6알키닐기, 산소원자 및 할로겐원자, 카르바모일옥시기, 최소한 하나의 C1∼C4알킬 및/또는 C1∼C4알콕시 치환체를 갖는 카르바모일옥시기로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐기.
Y는 바람직하게는 황원자, 메틸렌기, 기
Figure kpo00002
또는
Figure kpo00003
이다.
R1으로 나타내진 기의 바람직한 예에는 에틸, 2-플루오로메틸, 2-(아미노메틸렌아미노)에틸, N1,N1-디메틸아미디노메틸, N1,N1,N2-트리메틸아미디노메틸, 3-피롤리디닐, 1-포름이미도일-3-피롤리디닐, 1-아세트이미도일-3-피롤리디닐, 1-프로피온이미도일-3-피롤리디닐, 2-메틸-1,4,5,6-테트라히드로-5-피리미디닐, 2-메톡시메틸-1,4,5,6-테트라히드로-5-피리미디닐, 3-아제티디닐, 1-아세트이미도일-3-아제티디닐, N1-메틸-N1-(2-프로피닐)아미디노메틸, N1-(2-플루오로에틸)-N1-메틸아미디노메틸, N1-(3-플루오로프로필)-N1-메틸아미디노메틸, N1-메틸-N1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미디노메틸, 1-(3-아제티디닐)에틸, 1-(1-아세트이미도일-3-아제티디닐)에틸, 1,4,5,6-테트라히드로-2-피리미디닐메틸, 1-(4,5-디히드로-2-티아졸릴)에틸, 5-카르바모일-3-피롤리디닐, 1-아세트이미도일-5-카르바모일-3-피리롤리디닐, 2-클로로메틸-1,4,5,6-테트라히드로-5-피리미디닐, 1-부티르이미도일-3-피롤리디닐, 1-니코틴이미도일-3-피롤리디닐, N1,N1-디알릴아미디노메틸, N1-메틸-N1-(2-프로피닐)아미디노, N1-(2-플루오로에틸)-N1-메틸아미디노, N1-(3-플루오로프로필)-N1-메틸아미디노, N1-메틸-N1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미디노, N1-알릴-N1-메틸아미디노메틸, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 1-시아노에틸, 2-시아노-1-메틸에틸, 2-아미노에틸, 1-카르바모일에틸, 2-(1-아미노에틸리덴아미노)에틸, 1-아미디노-3-피롤리디닐, 2-메틸-1,3-디아자비시클로-[3,3,0]옥트-2-엔-7-일, 2-메톡시메틸-1,3-디아자비시클로[3,3,0]옥트-2-엔-7-일, 5-이미노-2-피롤리디닐, 2-이미노-5-피페리디닐, 1-아세트이미도일-5-메틸카르바모일-3-피롤리디닐, 1-아세트이미도일-5-메톡시카르바모일-3-피롤리디닐, 2-이미노-2-(S-옥소티오모르폴리노)에틸, 2-이미노-2-(1,1-디옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)에틸, 2-이미노-2-(S,S-디옥소티오모르폴리노)에틸, 2-이미노-2-(3,5-디옥소-1-피페라지닐)에틸, 2-이미노-2-(4-메틸-3,5-디옥소-1-피페라지닐)에틸, 2-이미노-2-(3-옥소-1-피페라지닐)에틸, 2-이미노-2-(4-메틸-3-옥소-1-피페라지닐)에틸, 2-이미노-2-(4-아세틸-3-옥소-1-피페라지닐)에틸, 2-이미노-2-(4-메탄설포닐-3-옥소-1-피페라지닐)에틸, N1-(2-카르바모일옥시에틸)-N1-메틸아미디노메틸, 2-(3-히드록시이미노-1-피롤리디닐)-2-이미노에틸, 2-이미노-2-(3-메톡시이미노-1-피롤리디닐)에틸, 2-(4-히드록시이미노피페리디노)-2-이미노에틸, 2-이미노-2-(4-메톡시이미노피페리디노)에틸, 2-(3-카르바모일옥시-1-피롤리디닐)-2-이미노에틸, 2-이미노-2-(3-옥소-1-피페라지닐)에틸, 2-(3-카르바모일피페리디노)-2-이미노에틸, 2-(3-카르바모일옥시피페리디노)-2-이미노에틸, 2-(2-카르바모일옥시-1-피롤리디닐)-2-이미노에틸, 2-(2-카르바모일옥시메틸-1-피롤리디닐)-2-이미노에틸, 2-(4-카르바모일옥시피페리디노)-2-이미노에틸, 2-(4-카르바모일옥시피페리디노)-2-이미노에틸, 2-(4-포르밀-1-피페라지닐)-2-이미노에틸, 2-(4-아세틸-1-피페라지닐)-2-이미노에틸, 1-포르밀-3-아제티디닐, 1-이미노메틸-3-아제티디닐, 1-메틸-4-피페리딜, 1-아세트이미도일-4-피페리딜 및 1-아세틸-3-피롤리디닐기가 포함된다.
본 발명은 또한 이들 항생물질의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 사용할 수 있다.
본 발명에서 이용될 수 있는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 특별한 예는 식중 R1및 Y가 다음과 같은 것들이다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
상기에서 열거한 화합물 중에서 티에나마이신과 동일한 배위, 즉 (5R,6S)-6-[1(R)-히드록시에틸]을 갖는 것이 바람직하다. 특히 다음 화합물이 바람직하다. (5R,6S)-{2-[(아미노메틸렌)아미노-에틸티오}-6-[1(R)-히드록시에틸]-2-카르바페넴-3-카르복실산(화합물 번호 1의 이성체). (5R,6S)-2-[3(S)-1-아세트이미도일피롤리딘-3-일티오]-6-[1(R)-히드록시에틸]-2-카르바페넴-3-카르복실산(화합물 번호 6의 이성체). (5R,6S)-2-[3(R)-1-아세트이미도일피롤리딘-3-일티오]-6-[1(R)-히드록시에틸]-2-카르바페넴-3-카르복실산(화합물 번호 7의 이성체). (5R,6S)-2-[3(R)-1-아세트이미도일피롤리딘-3-일티오]-6-[1(R)-히드록시에틸]-1(S)-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산(화합물 번호 23의 이성체). (5R,6S)-2-[3(S)-1-아세트이미도일피롤리딘-3-일티오]-6-[1(R)-히드록시에틸]-1(R)-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산(화합물 번호 24의 이성체). (5R,6S)-2-[3(S)-1-아세트이미도일피롤리딘-3-일티오]-6-[1(R)-히드록시에틸]-1(S)-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산(화합물 번호 27의 이성체). (5R,6S)-2-[3(S)-1-아세트이미도일-5(S)-카르바모일피롤리딘-3-일티오]-6-[1(R)-히드록시에틸]-2-카르바페넴-3-카르복실산(화합물 번호 28의 이성체).
상술한 화합물은 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 형태로 이용할 수 있으며, 그의 예는 이 분야에서 숙달된 사람에게 잘 알려져 있고 예를 들면 미합중국 특허 제4,552,873호에 나타나 있다.
신장독성에 대한 보호작용은 그 아미노 및 카르복실산기가 포화지방족 탄소사슬 또는 탄소원자에 결합된 모든 아미노산에 의해 나타나는 것으로 여겨진다. 그러나 본 출원인은 하기 일반식(Ⅱ)로 나타내지는 아미노산의 N-아실화된 유도체를 이용했을때 가장 좋은 결과가 얻어짐을 발견하였다.
Figure kpo00020
[상기 식중, X는 C1∼C10알킬렌기, 또는 히드록시기, C1∼C4알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 C1∼C10알킬렌기, C6∼C14아릴옥시기, 치환된 C6∼C14아릴옥시기, C7∼C9아르알킬옥시기, 치환된 C7∼C9아르알킬옥시기, 메르캅토기, C1∼C4알킬티오기, C6∼C14아릴티오기, 치환된 C6∼C14아릴티오기, C7∼C9아르알킬티오기, 치환된 C7∼C9아르알킬티오기, C2∼C5카르복시알킬티오기, 아미노기 또는 C1∼C4알킬기, C6∼C14아릴기, 치환된 C6∼C14아릴기, C7∼C9아르알킬기, 치환된 C7∼C9아르알킬기 및 카르복실기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환체를 갖는 아미노기, C6∼C14아릴기, 치환된 C6∼C14아릴기, 카르복시기, 아미디노기, 설포기, C1∼C4알킬설피닐기, C1∼C4알킬설포닐기 및 그중 1∼5개가 질소 및/또는 산소 및/또는 황 헤테로원자인 5∼14 고리원자를 갖는 헤테로사이클기를 나타내고, 상기 치환된 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아릴티오, 아르알킬티오, 아릴 및 아르알킬기는 C1∼C4알킬기, 히드록시기, 아미노기 및 C1∼C4알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는다.]
일반적으로, 이들 아미노산의 N-아실화된 유도체는 하기 일반식(Ⅲ)으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00021
[상기 식중, R2는 카르복실아실기를 나타내고, X는 상기 정의와 동일하다.]
R2로 나타내지는 카르복실 아실기의 예에는 다음에 설명하는 기가 포함된다:알카노일기, 그리고 바람직하게는 1∼18, 보다 바람직하게는 1∼10 및 더욱 바람직하게는 1∼8, 예를 들어 2∼5 또는 5∼8탄소원자를 갖는 알카노일기(예. 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일 및 데카노일기); 대체로 부피가 크고 친유성기를 갖는 아미노산인 경우에 저급(예. C2∼C5)알카노일기가 바람직하고, 다른 경우에는(예. 글리신) 고급(예. C5∼C8)알카노일기가 바람직하다; 알케노일기 및 알키노일기, 보다 바람직하게는 3∼8, 더욱 바람직하게는 3 또는 4탄소원자를 갖는 기(예. 아크릴로일, 메타크릴로일, 크로토노일 또는 프로피올로일기); 아릴기가 6∼14, 바람직하게는 6∼10 탄소원자를 가지며, C1∼C4알킬기, 히드록시기, C1∼C4알콕시기, 아미노기, 설포기 및 할로겐원자로 구성된 군으로부터 선택된 1∼5 치환체, 보다 바람직하게는 1∼3 치환체를 임의로 갖는 방향족 아실기[예. 벤조일 및 1- 또는 2-나프토일기 및 하나 또는 그 이상의 상기 치환체를 갖는 벤조일 및 1- 또는 2-나프토일기(예. p-톨루오일, m-톨루오일, o-톨루오일, 4-부틸벤조일, 4-히드록시벤조일, 3-히드록시벤조일, 2-히드록시벤조일, 4-메톡시벤조일, 3-메톡시벤조일, 2-메톡시벤조일, 4-부톡시벤조일, 4-아미노벤조일, 3-아미노벤조일, 2-아미노벤조일, 3-설포벤조일, 4-클로로벤조일, 3-플루오로벤조일, 2-브로모벤조일, 3-히드록시-2-나프토일 및 1-히드록시-2-나프토일기)]; 카르보사이클고리가 3∼8 탄소원자, 보다 바람직하게는 3∼6 탄소원자를 가지며, 시클로알칸고리가 비치환되거나 또는 최소한 하나의 C1∼C4알킬 및/또는 페닐 치환체를 갖는 지환족 아실기(예. 시클로프로판카르보닐, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 1-페닐-1-시클로프로판카르보닐, 1-페닐-1-시클로펜탄카르보닐, 1-메틸-1-시클로헥산카르보닐 및 1-페닐-1-시클로헥산카르보닐기); 아릴기가 6∼14 탄소원자, 바람직하게는 6∼10 탄소원자를 갖는 카르보사이클기이고, 임의로 C1∼C4알킬기, 히드록시기, C1∼C4알콕시기, 이미노기, 설포기 및 할로겐원자로 구성된 치환체로부터 선택된 1∼5, 보다 바람직하게는 1∼3 치환체를 가지며, 알킬부위가 1∼4 탄소원자를 갖는 아르지환족 아실기(예. 페닐아세틸, α-페닐-α-메틸아세틸, α-페닐-α-에틸아세틸, α,α-디페닐아세틸, α-페닐-α-시클로펜틸아세틸, 3-페닐프로피오닐, 4-페닐부티릴, 4-톨릴아세틸, 4-히드록시페닐아세틸, 4-아미노페닐아세틸, 4-메톡시페닐아세틸, 3-설포페닐아세틸 및 4-클로로페닐아세틸기); 포화 또는 불포화된 고리계를 갖고, 고리가 5∼6 고리원자를 가지며 이중 1∼3개는 질소 및/또는 또는 황 및/또는 산소 헤테로원자이고, 그리고 불포화되거나 또는 1∼3개의 C1∼C4알킬 및/또는 히드록시 치환체를 갖는 헤테로사이클아실기(예. 니코티노일, 2-티오펜카르보닐, 2-푸로일, 2-피라진카르보닐, 2-피페리딘카르보닐, N-메틸니코티노일 및 6-히드록시니코티노일기); 총 2∼7 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐기(예. 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 및 펜틸옥시카르보닐기); 아르알킬 부위가 7∼9 탄소원자를 가지며, 불포화되거나 또는 아미노기, C1∼C4알킬기, C1∼C4알콕시기 및 히드록시기로부터 선택된 1∼5, 바람직하게는 1∼3개의 치환체를 갖는 아르알킬옥시카르보닐기(예. 벤질옥시카르보닐, α-메틸벤질옥시카르보닐, 펜에틸옥시카르보닐, 3-페닐프로폭시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 4-히드록시벤질옥시카르보닐, p-톨릴옥시카르보닐 및 4-아미노벤질옥시카르보닐기).
상술한 아실기 이외에도 R2는 또한 아미노산의 카르복실산 기로부터 OH를 제거하고 최소한 하나의 상기 아실기를 이용하여 아미노기를 N-아실화함으로써 아미노산으로부터 유도한 아실기를 나타낼 수 있다. 따라서, R2는 또한 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기, 바람직하게는 0∼5, 보다 바람직하게는 0∼3 그리고 가장 바람직하게는 0∼2개의 잔기를 통하여 모(parent) 아미노산과 관련된 아실기를 나타낼 수 있다. 따라서 R2는 N-아실화된 아미노산으로부터 유도된 기, 예를 들어 N-벤조일글리실 또는 N-벤조일글리실글리실기를 나타낼 수 있다. 따라서 일반식(Ⅰ)의 화합물에는 N-벤조일글리실글리신, N-벤조일글리실글리신 및 이와 비슷한 화합물등의 올리고펩피드 화합물이 포함된다.
R2로 나타내지는 기의 바람직한 예에는 1∼8 탄소원자를 갖는 포화지방족 아실기; 아릴부위가 6∼10 고리탄소원자를 갖고 비치환되거나 또는 1∼3개의 C1∼C4알킬 및/또는 C1∼C4알콕시 치환체를 갖는 방향족 아실기; 시클로알칸고리가 3∼6 탄소원자를 갖는 지환족 아실기; 아릴고리가 6∼10 고리탄소원자를 갖고 알킬기가 1∼4 탄소원자를 갖고, 아릴고리가 비치환되거나 또는 1∼3개의 C1∼C4알킬 및/또는 C1∼C4알콕시 치환체를 갖는 아르지환족 아실기; 헤테로사이클 고리가 포화 또는 불포화되고, 5∼6 탄소원자를 가지며 이중 하나가 질소, 황 또는 산호 헤테로원자인 헤테로사이클 아실기; 총 2∼7 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐기; 그리고 아르알킬부위가 7∼9 탄소원자를 갖고 아릴고리가 비치환되거나 또는 1∼3개의 C1∼C4알킬 및/또는 C1∼C4알콕시 치환체를 갖는 아르알킬옥시카르보닐기가 포함된다.
R2로 나타내지는 기중 특히 바람직한 것에는 아릴고리가 6∼10 고리원자를 갖고, 그 자체가 비치환되거나 또는 C1∼C4알킬기, C1∼C4알콕시기, 히드록시기 및 아미노기로부터 선택된 하나의 치환체를 갖는 방향족 아실기; 시클로알칸 부위가 3∼6 탄소원자를 갖는 지환족 아실기; 페닐기가 비치환되거나 또는 하나의 C1∼C4알킬 치환체를 갖고 알킬 부위가 1∼4 탄소원자를 갖는 페닐지방족 아실기; 총 4∼6 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐기; 그리고 아르알킬 부위가 7∼9 탄소원자를 갖고 0∼1개의 C1∼C4알킬 또는 C1∼C4알콕시 치환체를 갖는 아르알킬옥시카르보닐기가 포함된다.
덧붙여 최소한 하나의 또다른 아미노산 잔기를 통하여 아미노산에 결합된 아실기가 바람직하다.
상기에서 예시한 화합물중에서, 아세틸, 벤조일, 시클로헥산카르보닐, 시클로프로판카르보닐, 헥사노일, 이소부티릴, 크로토노일, 에톡시카르보닐, 4-히드록시벤조일, 아니조일, 4-아미노벤조일, 나프토일, 톨루오일, 벤질옥시카르보닐 및 4-메톡시벤질옥시카르보닐기가 가장 바람직하고, 이중 아세틸 및 벤조일, 특히 벤조일기가 가장 바람직하다. 이미 설명한 바대로, 저급 알칸올기, 특히 아세틸기는 상대적으로 부피가 크고 친유성기를 갖는 아미노산과 함께 사용할 때에만 가장 바람직하다.
일반식(Ⅱ)의 화합물에서, X는 1∼10, 바람직하게는 1∼8, 그리고 가장 바람직하게는 1∼5 탄소원자를 갖는 알킬렌기를 나타낸다. 이러한 기는 다른 탄소원자 또는 동일 탄소원자에 결합된 ″자유″원자가를 가질 수 있다. 후자의 경우에, 이러한 기를 ″알킬리덴″기라고 하기도 한다. 그 예로는 메틸렌, 에틸리덴, 에틸렌, 프로필리덴, 1-메틸에틸리덴, 1-메틸에틸렌, 트리메틸렌, 부틸리덴, 2-메틸프로필리덴, 1-메틸프로필리덴, 1,2-디메틸에틸렌, 1-에틸에틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜틸리덴, 3-메틸부틸리덴, 2-메틸부틸리덴, 2,2-디메틸프로필리덴, 1-에틸프로필리덴, 1,2-디메틸프로필리덴, 1-프로필에틸렌, 1-(1-메틸에틸)에틸렌, 1-에틸-2-메틸에틸렌, 1-에틸트리메틸렌, 2-에틸트리메틸렌, 1,3-디메틸트리메틸렌, 1-메틸테트라메틸렌, 2-메틸테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥실리덴, 4-메틸렌틸리덴, 3-메틸펜틸리덴, 2-메틸펜틸리덴, 1-메틸펜틸리덴, 2-에틸부틸리덴, 1-에틸부틸리덴, 1,3-디메틸부틸리덴, 1,2-디메틸부틸리덴, 3,3-디메틸부틸리덴, 2,3-디메틸부틸리덴, 1-부틸에틸렌, 1-메틸-2-프로필에틸렌, 1,2-디에틸에틸렌, 1-메틸-1-프로필에틸렌, 2-프로필트리메틸렌, 1-에틸-3-메틸트리메틸렌, 1-에틸테트라메틸렌, 2-에틸테트라메틸렌, 1,3-디메틸테트라메틸렌, 1-메틸펜타메틸렌, 2-메틸펜타메틸렌, 3-메틸펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵틸리덴, 5-메틸헥실리덴, 4-메틸헥실리덴, 3-메틸헥실리덴, 1-메틸헥실리덴, 3-에틸펜틸리덴, 1-에틸펜틸리덴, 4,4-디메틸펜틸리덴, 2,4-디메틸펜틸리덴, 1,2-디메틸펜틸리덴, 1-프로필부틸리덴, 2-에틸-1-메틸부틸리덴, 1-에틸-2-메틸부틸리덴, 1,2,2-트리메틸부틸리덴, 1,2,3-트리메틸부틸리덴, 1-펜타메틸렌, 1-부틸-2-메틸에틸렌, 1-에틸-2-프로필에틸렌, 1-부틸-1-메틸에틸렌, 1-에틸-1-프로필에틸렌, 1-부틸트리메틸렌, 2-부틸트리메틸렌, 1,3-디에틸트리메틸렌, 1-메틸-3-프로필트리메틸렌, 1-프로필테트라메틸렌, 2-프로필테트라메틸렌, 1-에틸-4-메틸테트라메틸렌, 3-에틸-1-메틸테트라메틸렌, 1-에틸펜타메틸렌, 3-에틸펜타메틸렌, 1,3-디메틸펜타메틸렌, 1-메틸헥사메틸렌, 3-메틸헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥틸리덴, 6-메틸헵틸리덴, 4-메틸헵틸리덴, 2-메틸헵틸리덴, 1-메틸헵틸리덴, 4-에틸헥실리덴, 3-에틸헥실리덴, 2-에틸헥실리덴, 1-에틸헥실리덴, 3,5-디메틸헥실리덴, 4,5-디메틸헥실리덴, 2,4-디메틸헥실리덴, 1,5-디메틸헥실리덴, 1,4-디메틸헥실리덴, 2-프로필펜틸리덴, 1-프로필펜틸리덴, 2-에틸-4-메틸펜틸리덴, 3-에틸-2-메틸펜틸리덴, 3-에틸-1-메틸펜틸리덴, 1-에틸-3-메틸펜틸리덴, 3-메틸-1-프로필부틸리덴, 2-메틸-1-프로필부틸리덴, 1-에틸-2,3-디메틸부틸리덴, 1,2-디에틸부틸리덴, 1-헥실에틸렌, 1-메틸-2-펜틸에틸렌, 1-부틸-2-에틸에틸렌, 1,2-디프로필에틸렌, 1-펜틸트리메틸렌, 2-펜틸트리메틸렌, 1-부틸-3-메틸트리메틸렌, 1-부틸-2-메틸트리메틸렌, 1-에틸-3-프로필트립메틸렌, 1,2-디메틸-3-프로필트리메틸렌, 1-부틸테트라메틸렌, 1-메틸-4-프로필테트라메틸렌, 1-프로필렌타메틸렌, 3-프로필렌타메틸렌, 2-에틸-4-메틸펜타메틸렌, 1-에틸헥사메틸렌, 3-에틸헥사메틸렌, 1,3-디메틸헥사메틸렌, 1-메틸헵타메틸렌, 4-메틸헵타메틸렌 및 옥타메틸렌기가 포함된다.
상기에서 예시한 알킬렌기를 포함하여 X로 나타내진 알킬렌기는 비치환되거나 또는 최소한 1개, 바람직하게는 1∼4개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 하기에서 선택된 치환체를 가질 수 있다:히드록시기; C1∼C4알콕시기(예. 메톡시 또는 에톡시기); 아릴고리가 6∼14, 보다 바람직하게는 6∼10개의 고리원자를 갖고, 비치환되거나 또는 C1∼C4알킬기, 히드록시기, 아미노기 및 C1∼C4알콕시기로부터 선택된 1∼5, 보다 바람직하게는 1∼3개의 치환체를 갖는 아릴옥시기(예. 페녹시, p-톨릴옥시, 4-히드록시페녹시, 4-아미노페녹시 및 4-메톡시페녹시기); 아릴고리가 비치환되거나 또는 C1∼C4알킬기, 히드록시기, 아미노기 및 C1∼C4알콕시기로부터 선택된 1∼5, 보다 바람직하게는 1∼3 치환체를 갖는 C7∼C9아르알킬옥시기(예. 벤질옥시, 4-메틸벤질옥시, 4-히드록시벤질옥시, 4-아미노벤질옥시 및 4-메톡시벤질옥시기); 메르캅토기; C1∼C4알킬티오기(예. 메틸티오 또는 에틸티오기); 아릴고리가 6∼14, 보다 바람직하게는 6∼10개의 고리원자를 갖고 비치환되거나 또는 C1∼C4알킬기, 히드록시기, 아미노기 및 C1∼C4알콕시기로부터 선택된 1∼5, 보다 바람직하게는 1∼3개의 치환체를 갖는 아릴티오기(예. 페닐티오, p-톨릴티오, 4-히드록시페닐티오, 4-아미노페닐티오 및 4-메톡시페닐티오기); 아릴고리가 비치환되거나 또는 C1∼C4알킬기, 히드록시기, 아미노기 및 C1∼C4알콕시기로부터 선택된 1∼5, 보다 바람직하게는 1∼3개의 치환체를 갖는 C7∼C9아르아킬티오기(예. 벤질티오, 4-메틸벤질티오, 4-히드록시벤질티오, 4-아미노벤질티오 및 4-메톡시벤질티오기); 알킬 부위에 1∼4 탄소원자를 갖는 카르복시알킬티오기(예. 카르복시메틸티오 및 카르복시에틸티오기); 아미노기; 하나 또는 두개의 C1∼C4알킬 치환체를 갖는 아미노기(예. 메틸아미노, 에틸아미노 및 디메틸아미노기); 아릴고리가 6∼14 고리 탄소원자를 갖고 비치환되거나 또는 C1∼C4알킬기, 히드록시, 아미노기 및 C1∼C4알콕시기로부터 선택된 1∼5, 바람직하게는 1∼3개의 치환체를 갖는 하나 또는 두개의 아릴 치환체를 갖는 아미노기(예. 페닐아미노, p-톨릴아미노, 4-히드록시페닐아미노, 4-아미노페닐아미노 및 4-메톡시페닐아미노기); 아릴부위가 비치환되거나 또는 C1∼C4알킬기, 히드록시기, 아미노기 및 C1∼C4알킬기로부터 선택된 1∼5, 바람직하게는 1∼3개의 치환체를 갖는 하나 또는 두개의 C7∼C9아르알킬 치환체를 갖는 아미노기(예. 벤질아미노, 4-메틸벤질아미노, 4-히드록시벤질아미노, 4-아미노벤질아미노 및 4-메톡시벤질아미노기); R2와 관련하여 상기에서 정의한 하나 또는 두개의 카르복실 아실기에 의해 치환된 아미노기; 6∼14 고리 탄소원자를 갖고, 비치환되거나 또는 C1∼C4알킬기, 히드록시기, 아미노기 및 C1∼C4알콕시기로부터 선택된 1∼5, 바람직하게는 1∼3 치환체를 갖는 아릴기; 카르복시기; 아미디노기; 설포기; C1∼C4알킬설피닐기(예. 메탈설피닐 또는 에탄설피닐기); C1∼C4알킬설포닐기(예. 메탈설포닐 또는 에탄설포닐기); 헤테로사이클기(예. 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌라지닐, 인돌릴 및 인다졸릴기).
X로 나타내지는 바람직한 기에는 비치환되거나 또는 하기 기에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체를 갖는 C1∼C5알킬렌기가 포함된다:히드록시기; C1∼C4알콕시기; 아릴고리가 6∼14 탄소원자를 갖고 비치환되거나 또는 C1∼C4알킬기, 히드록시기, 아미노기 및 C1∼C4알콕시기로부터 선택된 1∼3 치환체를 갖는 아릴옥시기; 아릴부위가 비치환되거나 또는 C1∼C4알킬기, 히드록시기, 아미노기 및 C1∼C4알콕시기로부터 선택된 1∼3 치환체를 갖는 C7∼C9아르알킬옥시기; 메르캅토기; C1∼C4알킬티오기; 아릴고리가 6∼14 고리 탄소원자를 갖고, 비치환되거나 또는 C1∼C4알킬기, 히드록시기, 아미노기 및 C1∼C4알콕시기로부터 선택된 1∼3 치환체를 갖는 아릴티오기, 아릴고리가 비치환되거나 또는 C1∼C4알킬기, 히드록시기, 아미노기 및 C1∼C4알콕시기로부터 선택된 1∼3개를 갖는 C7∼C9아르알킬티오기; 알킬부위가 1∼4 탄소원자를 갖는 카르복시알킬티오기; 아미노기; 1∼2개의 C1∼C4알킬 치환체를 갖는 아미노기; 아릴고리가 6∼14 고리 탄소원자를 갖고 비치환되거나 C1∼C4알킬기, 히드록시기, 아미노기 및 C1∼C4알콕시기로부터 선택된 1∼3 치환체를 갖는 1∼2개의 아릴 치환체를 갖는 아미노기; 아릴 부위가 비치환되거나 또는 C1∼C4알킬기, 히드록시기, 아미노기 및 C1∼C4알콕시기로부터 선택된 1∼3 치환체를 갖는 1∼2개의 C7∼C9아르알킬 치환체를 갖는 아미노기; R2와 관련하여 정의한 바 있는 1∼2개의 카르복실 아실 치환체를 갖는 아미노기; 6∼14 고리 탄소원자를 갖고, 비치환되거나 또는 C1∼C4알킬기, 히드록시기, 아미노기 및 C1∼C4알콕시기로 부터 선택된 1∼3 치환체를 갖는 아릴기; 카르복시기; 5∼9 고리원자를 가지며 이중 1∼3개가 질소 및/또는 산소 및/또는 황 헤테로원자인 헤테로사이클기.
X로 나타내지는 보다 바람직한 기는 비치환되거나 또는 하기 기에서 선택된 1∼2 치환체를 갖는 C1∼C5알킬렌기이다:히드록시; C1∼C4알콕시기; 메르캅토기; C1∼C4알킬티오기; 아미노기; 1∼2개의 C1∼C4알킬 치환체를 갖는 아미노기; R2와 관련하여 정의한 1∼2개의 카르복실 아실기를 갖는 아미노기; 6∼14 탄소원자를 가지며 아릴고리가 비치환되거나 또는 C1∼C4아릴기, 히드록시기, 아미노기 및 C1∼C4알콕시기로부터 선택된 1∼3 치환체를 갖는 아릴기; 카르복시기; 5∼9 고리원자를 가지며 이중 1∼3개가 질소 및/또는 산소 헤테로원자인 헤테로사이클기.
일반식(Ⅱ)로 나타내지는 바람직한 아미노산에는 글리신, β-알라닌, 4-아미노부티르산, 5-아미노발테르산, 6-아미노헥산산, 8-아미노옥탄산, 알라닌, 2-아미노부티르산, 노르발린, 발린, 루이신, 이소루이신, 노르루이신, 티로신, O-메틸티로신, 아스파르트산, 글루탐산, 4-카르복시글루탐산, 3-메틸아스파르트산, 2-아미노아디프산, 2-아미노피멜산, 2-아미노수베르산, 3-히드록시아파르트산, 3-히드록시글루탐산, 2,3-디아미노프로피온산, 2,4-디아미노부티르산, 5-히드록시리신, 아르기닌, Nδ,Nδ-디메틸오르니틴, Nε-메틸리신, 시스테인, 메티오닌, 에티오닌, S-카르복시메틸시스테인, S-벤질시스테인, 메티오닌S-옥시드, 에티오닌S-옥시드, 메티오닌 S,S-디옥시드, 시스테인산, 세린, O-메틸세린, 트레오닌, O-메틸트레오닌, 호모트레오닌, 에톡시닌, (=2-아미노-4-에톡시부티르산), 3-메톡시발린, 3-페닐세린, 3-메틸-3-페닐알라닌, 히스티딘, 트립토판, 2-메틸알라닌, 2-메틸세린, 2-히드록시이소루이신, 2-메틸메티오닌, 2-에틸-2-페닐글리신, 3-아미노부티르산, 3-아미노-4-메틸발레르산, 3-아미노-3-페닐프로피온산, 3-아미노-2-히드록시프로피온산 및 4-아미노-3-히드록시부티르산이 포함된다.
보다 바람직한 아미노산은 글리신, β-알라닌, 4-아미노부티르산, 5-아미노발레르산, 6-아미노헥산, 8-아미노옥탄산, 알라닌, 노르발린, 발린, 루이신, 이소루이신, 노르루이신, Nδ,Nδ-디메틸오르니틴, 메티오닌, 에티오닌, O-메틸세린, O-메틸트레오닌, 에톡시닌, 3-메톡시발린, 3-페닐세린, 3-메틸-3-페닐알라닌, 히스티딘, 2-메틸아라닌, 2-메틸세린, 2-히드록시이소루이신, 2-에틸페닐글리신, 3-아미노부티르산, 3-아미노-4-메틸발레르산 및 3-아미노-3-페닐프로피온산이다.
가장 바람직한 아미노산은 β-알라닌, 4-아미노부티르산, 5-아미노발레르산, 6-아미노헥산산, 알라닌, 발린, 루이신, 노르루이신, 메티오닌, 히스티딘 및 글리신이다.
아미노산 유도체가 디펩티드 또는 트리펩티드 같은 올리고펩티드 화합물인 경우에 이런 종류의 화합물은 바람직하게는 글리신, β-알라닌, 4-아미노부티르산, 5-아미노발레르산, 6-아미노헥산산, 알라닌, 발린, 루이신, 노르루이신, 페닐글리신, 페닐알라닌, 메티오닌 및 히스티딘 같은 아미노산의 적절한 조합에 의해 형성된다. 그 예로는 루이실글리신, 글리실-β-알라닌, 글리실알라닌, 발릴알라닌, 루이실알라닌, 글리실발린, 알라닐발린, 루이실발린, 발리루이신, 페닐알라닐루이신, 히스티딜루이신, 글리실페닐알라닌, 알라닐페닐알라닌, 루이실페닐알라닌, 글리실메티오닌, 발릴메티오닌, 글리실히스티딘, 알라닐발릴글리신, 글리실알라닐발린, 글리실페닐알라닐루이신 및 글리실글리실히스티딘이 포함된다.
본 발명에서 이용될 수 있는 아미노산의 특별한 예를 다음에 열거하였다. 이들 화합물은 물론 D-, L- 및 DL-형으로 존재할 수 있으며 이들 모두 이용될수 있다. 화합물은 이후에는 다음에 열거된 화합물 번호로서 인용된다. 2이상의 아미노기를 갖는 아미노산의 경우에(예. 2,3-디아미노프로피온산, 2,4-디아미노부티르산 및 아르기닌), 모노-아실화된 유도체(이 경우에 아실기는 어떤 아미노기상에 있어도 무방하다) 및 폴리아실화된 유도체가 가능하다.
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상기에서 열거한 아미노산 유도체중에서, 화합물 번호 2-5, 2-6, 2-7, 2-18, 2-22, 4-6, 5-11, 5-18, 5-33, 6-3, 7-3, 7-5, 7-14, 8-4, 9-3, 10-4, 10-29, 10-45, 11-3, 11-24, 13-5, 14-1, 14-6. 14-14, 16-3, 33-4, 33-11, 33-21, 34-2, 34-14, 43-3, 50-5, 50-6, 50-7, 57-3 및 59-1이 특히 바람직하다. 이중에서도 화합물 번호 2-22 및 10-45, 특히 번호 2-22가 가장 바람직하다.
본 발명에서 이용된 아미노산 유도체는 산이며 따라서 염을 형성할 수 있다:이들 아미노산의 약학적으로 허용되는 염을 사용할 수 있다. 이러한 염의 예에는 소듐 또는 칼륨염 같은 알칼리금속염; 칼슘염같은 알칼리토금속염; 마그네슘, 알루미늄, 철, 아연, 구리, 닉켈 및 코발트염 같은 기타 금속염; 글루코사민 및 갈락토사민 같은 아미노당과의 염이 포함된다.
본 발명의 조성물은 항생물질을 아미노산 유도체와 혼합하는 것을 포함하는 적절한 방법에 의해 제조할 수 있으며, 본 발명은 특별힌 제조방법에 한정되지 않는다. 본 발명에서 이용되는 아미노산 유도체가 일반적으로 물에 대하여 매우 낮은 용해도를 갖기 때문에, 우선 물에 분사시키고 다음에 적절한 염기, 예를들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 금속화합물; 암모니아; 글루코사민 또는 갈락토사민 등의 아미노당의 수용액을 가함으로써 적절한 염기로 전환시키는 것이 바람직하다. 충분한 양의 염기를 가하여 혼합물의 pH를 5.5∼9, 보다 바람직하게는 6∼9로 조절하는 것이 바람직하다.
생성된 용액에 페넴 또는 카르바페넴 항생물질을 가한다. 이렇게 하여 얻은 혼합 용액을 그대로 사용하거나 또는 먼저 동결건조하여 분말 혼합물을 수득하고 다음에 이를 제작자에 의해 또는 사용하기전에 투여경로에 알맞은 적절한 제제형태로 조절할 수 있다.
상기한 혼합 및 제조단계는 성분(특히 매체)이 유체 상태로 있고 분해되지 않는 온도라면 어느 온도에서든지, 즉 예를 들어 0∼100℃, 보다 편리하게는 0∼50℃, 가장 편리하게는 주변온도 근처에서 실시할 수 있다.
항생물질과 아미노산 유도체를 단일 제제로서 동시에 투여하는 것이 바람직하긴 하지만, 물론 두 성분을 각각 투여할 수 있다. 단, 이 경우엔 두 성분을 충분히 가까운 시간안에 투여하여 항생물질이 존재하는 모든 시간 또는 거의 모든 시간동안에 아미노산 유도체가 혈액내에서 적절한 농도를 가질 수 있도록 해야 한다. 즉, 한 성분을 투여하고 약 1시간내에 다른 성분을 투여하면 되는데, 아미노산을 항생물질에 앞서 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 특히 정맥내 투여에 적절하다.
아미노산 유도체 및 페넴 또는 카르바페넴 항생물질간의 상대적인 비율에는 아무런 제한이 없다; 일반적으로 아미노산 유도체 대 항생물질의 중량비가 0.1:1∼4:1이면 좋은 결과를 얻을 수 있으며 또한 이 범위를 벗어난 비율에서도 똑같이 좋은 결과를 얻을 수 있음을 발견하였다. 일반적으로 대략적인 등중량이 가장 편리하다.
본 발명은 하기 실시예 및 작용성 시험에 의해 보다 상세히 설명된다. 하기에서, 페넴 또는 카르바페넴 항생물질은 ″(카르바)-페넴 화합물 번호″로서 상기에서 열거한 번호로 표시되며, 또한 아미노산 유도체는 ″아미노산 화합물 번호″로서 상기에서 열거한 번호로 나타내진다.
[실시예 1]
5g의 N-벤조일발린(아미노산 화합물 번호 10-45)을 칭량하고 80ml의 물에 분산시켰다. 이 분산액에 1N 수산화나트륨 수용액을 천천히 가하고, 용액의 pH가 7∼8이 되었을때 N-벤조일발린을 용해시켰다. 이 용액에 5g의 (5R,6S)-2-[3(S)-1-아세트이미도일피롤리딘-3-일티오]-6-[1(R)-히드록시에틸]-2-카르바페넴-3-카르복실산(카르바페넴 화합물 번호 6)을 용해시켜 총 부피가 100ml로 되도록 하였다.
[실시예 2]
5g의 N-벤조일-β-알라닌(아미노산 화합물 번호 2-22)을 칭량하고 40ml의 물에 분산시켰다. 이 분산액에 1N 수산화나트륨 수용액을 천천히 가하고, 용액의 pH가 7∼8이 되었을때 N-벤조일-β-알라닌을 용해시켰다. 이 용액에 5g의 (5R,6S)-2-[(3S)-1-아세트이미도일피롤리딘-3-일티오]-6-[1(R)-히드록시에틸]-2-카르바페넴-3-카르복실산(카르바페넴 화합물 번호 6)을 용해시켜 총 부피가 50ml로 되도록 하였다.
[실시예 3]
하기 표에 나타낸 양의 페넴 또는 카르바페넴 항생물질 및 아실화된 아미노산 유도체를 이용하여 실시예 1 및 2와 비슷한 방법으로 실시하였다.
표에서 D- 또는 L-이 표시되지 않은 아미노산 유도체는 DL-형이다.
[작용성 시험]
토끼(체중:약 3kg)의 귀 정맥에 실시예 1에서 수득한 제제를 33ml/kg[150mg/kg의 카르바페넴 화합물 번호 6+150mg/kg의 N-벤조일발린(아미노산 화합물 번호 10-45]의 양으로 주사하였다. 실시예 1과 동일한 방법으로 수득하되, N-벤조일발린을 함유하지 않는 제제를 대조로 사용하여 다른 토끼에게 동일한 방법으로 주사하였다.
1주일후에, 두마리 토끼의 신장을 절개하고 검사하였다. N-벤조일발린이 포함되지 않은 제제를 투여하였던 토끼의 신조직에서는 변화가 관찰되었지만 N-벤조일발린이 포함된 제제를 투여하였던 토끼의 신조직에서는 아무런 변화도 관찰되지 않았다.
다른 페넴 또는 카르바페넴 항생물질과 다른 아미노산 유도체로부터 제조한 다른 제제를 이용하여 비슷한 실험을 행하였다. 표에 이들 실험의 결과를 나타내었다.
대조 토끼의 신조직에서 관찰된 변화는 신피질 부위의 근접 신관이 변성 괴사된 것이다. 하기 표에서, 이러한 괴사를 나타내는 부위의 총면적 비율이 0∼25%인 경우에는 +++로 나타내었고, 그 면적이 50%보다 작은 경우에는 ++로 나타내었고 75%보다 작은 경우에는 +로 나타내었다. 각각의 시험군내에서 서로 다른 반응을 나타낸 동물의 경우에는 예를 들어 +++∼++ 또는 ++∼+로 나타내었다.
아미노산 유도체와 배합하지 않은 페넴 또는 카르바페넴 항생물질을 투여하는 경우에는 신조직의 변화가 관찰되었다. 따라서 실시된 모든 실험은(비록 그 효과가 ″+″에 불과한 경우에라도) 아미노산 유도체의 현저한 보호효과를 증명한다.
[표 a]
Figure kpo00059
[표 b]
Figure kpo00060
[표 c]
Figure kpo00061
[표 d]
Figure kpo00062
[표 e]
Figure kpo00063
[표 f]
Figure kpo00064
[표 g]
Figure kpo00065
[표 h]
Figure kpo00066
[표 i]
Figure kpo00067
[표 j]
Figure kpo00068
[표 k]
Figure kpo00069
[표 l]
Figure kpo00070

Claims (19)

  1. (a) 페넴 또는 카르바페넴 항생제와 (b) 아미노기 및 카르복실산기가 포화 지방족 탄소사슬 또는 탄소원자에 결합된, 단독의 오르니틴, 리신, 페닐알라닌 또는 페닐글리신 이외의 하기 일반식(Ⅱ)의 아미노산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 약학적으로 허용되는 N-아실화된 유도체 또는 그의 염을 혼합함을 특징으로 하는 약학 조성물의 제조방법.
    Figure kpo00071
    [상기 식중, X는 C1∼C10알킬렌기, 또는 히드록시기, C1∼C4알콕시기, C6∼C14아릴옥시기, 치환된 C6∼C14아릴옥시기, C7∼C9아르알킬옥시기, 치환된 C7∼C9아르알킬옥시기, 메르캅토기, C1∼C4알킬티오기, C6∼C14아릴티오기, 치환된 C6∼C14아릴티오기, C7∼C9아르알킬티오기, 치환된 C7∼C9아르알킬티오기, C2∼C5카르복시알킬티오기, 아미노기 또는 치환체, 즉, C1∼C4알킬기, C6∼C14아릴기, 치환된 C6∼C14아릴기, C7∼C9아르알킬기, 치환된 C7∼C9아르알킬기 및 카르복실아실기로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환체를 갖는 아미노기, C6∼C14아릴기, 치환된 C6∼C14아릴기, 카르복시기, 아미디노기, 설포기, C1∼C4알킬설피닐기, C1∼C4알킬설포닐기 및 5∼14 고리원자를 갖고 이중 1∼5개가 질소 및/또는 산소 및/또는 황 헤테로원자인 헤테로사이클기로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 C1∼C10알킬렌기를 나타낸다. 상기에서 치환된 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아릴티오, 아르알킬티오, 아릴 및 아르알킬기는 C1∼C4알킬기, 히드록시기, 아미노기 및 C1∼C4알콕시기로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는다.]
  2. 제1항에 있어서, X가 비치환되거나, 또는 히드록시기; C1∼C4알콕시기; 아릴고리기가 6∼14 고리 탄소원자를 갖고, 비치환되거나 또는 C1∼C4알킬기, 히드록시기, 아미노기 및 C1∼C4알콕시기로부터 선택된 1∼3 치환체를 갖는 히드록시기, 아미노기 비치환되거나 또는 C1∼C4알킬기, 히드록시기, 아미노기 및 C1∼C4알콕시기로부터 선택된 1∼3 치환체를 갖는 아릴티오기; 아릴고리가 비치환되거나, 또는 C1∼C4알킬기, 히드록시기, 아미노기 및 C1∼C4알콕시기로부터 선택된 1∼3 치환체를 갖는 C7∼C9아르알킬티오기; 알킬부위가 1∼4 탄소원자를 갖는 카르복시알킬티오기; 아미노기; 하나 또는 두개의 C1∼C4알킬 치환체를 갖는 아미노기; 아릴고리가 6∼14 고리 탄소원자를 갖고, 비치환되거나 또는 C1∼C4알킬기, 히드록시기, 아미노기 및 C1∼C4알콕시기로부터 선택된 1∼3 치환체를 갖는 하나 또는 두개의 아릴 치환체를 갖는 아미노기, 아릴부위가 비치환되거나 또는 C1∼C4알킬기, 히드록시기, 아미노기 및 C1∼C4알콕시기로부터 선택된 1∼3 치환체를 갖는 하나 또는 두개의 C7∼C9아르알킬 치환체를 갖는 아미노기; 하나 또는 두개의 카르복실아실 치환체를 갖는 아미노기; 6∼14 고리 탄소원자를 가지며, 비치환되거나 또는 C1∼C4알킬기, 히드록시기, 아미노기 및 C1∼C4알콕시기로부터 선택된 1∼3 치환체를 갖는 아릴기; 및 5∼9 고리원자를 가지며 이중 1∼3개가 질소 및/또는 산소 및/또는 황 헤테로원자인 헤테로사이클기로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환체를 갖는 C1∼C5알킬렌기를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, X가 비치환되거나 또는 히드록시기; C1∼C4알콕시기; 메르캅토기; C1∼C4알킬티오기; 아미노기; 1∼2개의 C1∼C4알킬 치환체를 갖는 아미노기; 1∼2개의 카르복실 아실 치환체를 갖는 아미노기; 6∼14 탄소원자를 가지며, 아릴고리가 비치환되거나 또는 C1∼C4알킬기, 히드록시기, 아미노기 및 C1∼C4알콕시기로부터 선택된 1∼3 치환체를 갖는 아릴기; 카르복시기; 및 5∼9 고리원자를 갖고 이중 1∼3개가 질소 및/또는 산소 헤테로원자인 헤테로사이클기로부터 선택된 1∼2개의 치환체를 갖는 C1∼C5알킬렌기를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 하나에 있어서: N-아실기가 C1∼C18알카노일기; C3∼C8알케노일기; C3∼C8알키노일기; 아릴부위가 C6∼C14카르보사이클릭아릴기이고, 비치환되거나 또는 C1∼C4알킬기, 히드록시기, C1∼C4알콕시기, 아미노기, 설포기 및 할로겐원자로부터 선택된 1∼5 치환체를 갖는 방향족 아실기; 시클로알칸부위가 C3∼C8이고, 비치환되거나 또는 C1∼C4알킬기 및 페닐기로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 시클로알칸카르보닐기; 아릴고리가 6∼14 탄소원자를 갖는 카르보사이클기이고 비치환되거나 또는 C1∼C4알킬기, 히드록시기, C1∼C4알콕시기, 아미노기, 설포기 및 할로겐원자로부터 선택된 1∼5개의 치환체를 갖고, 알킬부위가 1∼4 탄소원자를 갖는 아르지환족 아실기; 포화 또는 불포화 고리계를 갖고 고리가 5∼6개의 고리원자를 가지며, 이중 1∼3개가 질소 및/또는 황 및/또는 산소 헤테로원자이고, 고리가 비치환되거나 또는 C1∼C4알킬기 및 히드록시기로부터 선택된 1∼3개의 치환체를 갖는 헤테로사이클아실기; C2∼C7알콕시카르보닐기; 아르알킬 부위가 7∼9 탄소원자를 갖고, 비치환되거나 또는 C1∼C4알킬기, C1∼C4알콕시기 및 히드록시기로부터 선택된 1∼5 치환체를 갖는 아르알킬옥시카르보닐기; 또는 아미노산의 카르복실산기로부터 OH기를 제거하고 상술한 아실기중 최소한 하나를 이용하여 아미노기를 N-아실화함으로써 유도한 아실기임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제3항중 어느 하나에 있어서, N-아실기가 1∼8 탄소원자를 갖는 포화 지환족 아실기; 아릴부위가 6∼10 고리 탄소원자를 갖고 비치환되거나 또는 C1∼C4알킬기 및 C1∼C4알콕시기로부터 선택된 1∼3개의 치환체를 갖는 방향족 아실기; 시클로알칸 고리가 3∼6 탄소원자를 갖는 지환족 아실기; 아릴 고리가 6∼10 고리 탄소원자를 갖고 알킬기가 1∼4 탄소원자를 가지며, 아릴고리가 비치환되거나 또는 C1∼C4알킬기 및 C1∼C4알콕시기로부터 선택된 1∼3개의 치환체를 갖는 아르지방족 아실기; 헤테로사이클고리가 포화되거나 불포화되어 있고 5∼6 고리원자를 가지며 이중 하나가 질소, 황 또는 산소 헤테로원자인 헤테로사이클 아실기; 총 2∼7 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐기; 아르알킬부위가 7∼9 탄소원자를 갖고 아릴고리가 비치환되거나 또는 C1∼C4알킬기 및 C1∼C4알콕시기로부터 선택된 1∼3개의 치환체를 갖는 아르알킬옥시카르보닐기; 또는 아미노산의 카르복실산의 OH기를 제거하고, 상술한 아실기중 최소한 하나를 이용하여 아미노기를 N-아실화함으로써 유도한 아실기임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제3항중 어느 하나에 있어서, N-아실기가 아릴고리가 6∼10 고리원자를 갖고 비치환되거나 또는 C1∼C4알킬기, C1∼C4알콕시기, 히드록시기 및 아미노기로부터 선택된 단일 치환체를 갖는 방향족 아실기; 시클로알킬 부위가 3∼6 고리원자를 갖는 지환족 아실기; 페닐기가 비치환되거나 또는 하나의 C1∼C4알킬 치환체를 갖고, 알킬 부위가 1∼4 탄소원자를 갖는 페닐 지방족 아실기; 총 4∼6 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐기; 아르알킬 부위가 7∼9 탄소원자를 갖고, C1∼C4알킬기 및 C1∼C4알콕시기로부터 선택된 0∼1개의 치환체를 갖는 아르알킬옥시카르보닐기; 또는 아미노산의 카르복실산기의 OH기를 제거하고, 상술한 아실기중 최소한 하나를 이용하여 아미노기를 N-아실화함으로써 유도한 아실기임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제3항중 어느 하나에 있어서, N-아실기가 아세틸, 벤조일, 시클로헥산카르보닐, 시클로프로판카르보닐, 헥사노일, 이소부티릴, 크로토노일, 에톡시카르보닐, 4-히드록시벤조일, 아니소일, 4-아미노벤조일, 나프토일, 톨루오일, 벤질옥시카르보닐 또는 4-메톡시벤질옥시카르보닐기임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 아미노산이 글리신, β-알라닌, 4-아미노부티르산, 5-아미노발테르산, 6-아미노헥산산, 8-아미노옥탄산, 알라닌, 2-아미노부티르산, 노르발린, 발린, 루이신, 이소루이신, 노르루이신, 티로신, O-메틸티로신, 아스파르트산, 글루탐산, 4-카르복시글루탐산, 3-메틸아스파르트산, 2-아미노아디프산, 2-아미노피멜산, 2-아미노수베르산, 3-히드록시아스파르트산, 3-히드록시글루탐산, 2,3-디아미노프로피온산, 2,4-디아미노부티르산, 5-히드록시리신, 아르기닌, Nδ,Nδ-디메틸오르니틴, Nε-메틸리신, 시스테인, 메티오닌, 에티오닌, S-카르복시메틸시스테인, S-벤질시스테인, 메티오닌 S-옥시드, 에티오닌 S-옥시드, 메티오닌 S,S-디옥시드, 시스테인산, 세린, O-메틸세린, 트레오닌, O-메틸트레오닌, 호모트레오닌, 에톡시닌, 3-메톡시발린, 3-페닐세린, 3-메틸-3-페닐알라닌, 히스티딘, 트립토판, 2-메틸알라닌, 2-메틸세린, 2-히드록시이소루이신, 2-메틸메티오닌, 2-에틸-2-페닐글리신, 3-아미노부티르산, 3-아미노-4-메틸발레르산, 3-아미노-3-페닐프로피온산, 3-아미노-2-히드록시프로피온산 또는 4-아미노-3-히드록시부티르산임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 아미노산이 글리신, β-알라닌, 4-아미노부티르산, 5-아미노발레르산, 6-아미노헥산산, 8-아미노옥탄산, 알라닌, 노르발린, 발린, 루이신, 이소루이신, 노르루이신, Nδ,Nδ-디메틸오르니틴, 메티오닌, 에티오닌, O-메틸세린, O-메틸트레오닌, 에톡시닌, 3-메톡시발린, 3-페닐세린, 3-메틸-3-페닐알라닌, 히스티딘, 2-메틸알라닌, 2-메틸세린, 2-히드록시이소루이신, 2-에틸페닐글리신, 3-아미노부티르산, 3-아미노-4-메틸발레르산 또는 3-아미노-3-페닐프로피온산임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 아미노산이 β-알라닌, 4-아미노부티르산, 5-아미노발레르산, 6-아미노헥산산, 알라닌, 발린, 루이신, 노르루이신, 메티오닌, 히스티딘 또는 글리신임을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 아미노산이 루이실글리신, 글리실-β-알라닌, 글리실알라닌, 발릴알라닌, 루이실알라닌, 글리실발린, 알라닐발린, 루이실발린, 발릴루이신, 페닐알라닐루이신, 히스티딜루이신, 글리실페닐알라닌, 알라닐페닐알라닌, 루이실페닐알라닌, 글리실메티오닌, 발릴메티오닌, 글리실히스티딘, 알라닐발릴글리신, 글리실알라닐발린, 글리실페닐알라닐루이신 또는 글리실글리실히스티딘임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, N-아실화된 아미노산이 N-(p-톨루오일)-β-알라닌, N-(4-메톡시벤조일)-β-알라닌, N-(3-히드록시-2-나프토일)-β-알라닌, N-벤조일글리실-β-알라닌, N-벤조일-β-알라닌, N-벤조일-5-아미노발레르산, N-벤조일-6-아미노헥산산, N-시클로헥산카르보닐-6-아미노헥산산, N-(N-메틸니코티노일)-6-아미노헥산산, N-벤조일-8-아미노옥탄산, N-벤조일알라닌, N-(1-나프토일)알라닌, N-벤조일발레릴알라닌, N-벤조일-2-아미노부티르산, N-벤조일노르발린, N-발레릴발린, N-벤조일알라닐발린, N-벤조일발린, N-벤조일루이신, N-벤조일글리실페닐알라닐루이신, N-벤조일노르루이신, N-벤조일글리실페닐알라닌, N-벤조일알라닐페닐알라닌, N-시클로헥산카르보닐루이실페닐알라닌, N-벤조일-S-메틸티로신, N-벤조일메티오닌, N-페닐아세틸메티오닌, N-벤조일발릴메티오닌, N-벤조일에티오닌, N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)에티오닌, N-벤조일트레오닌, N-벤조일히스티딘, N-(p-톨루오일)히스티딘, N-(4-메톡시벤조일)히스티딘, N-(4-메톡시벤조일)-3-아미노부티르산, 또는 N-부티릴-3-아미노-3-페닐프로피온산임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 항생물질이 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염임을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00072
    [상기 식중, Y는 황원자, 메틸렌기 또는 1∼2개의 메틸 및/또는 메톡시 치환체를 갖는 메틸렌기이고; R1은 C1∼C6알킬기, 최소한 하나의 하기 치환체(ⅰ)을 갖는 C1∼C6알킬기 또는 4∼14 고리원자를 가지며 이중 1∼5개가 질소 및/또는 산소 및/또는 황 헤테로원자이고, 비치환되거나 또는 최소한 하나의 하기 치환체(ⅱ)를 갖는 헤테로사이클기이다. 치환체(ⅰ):할로겐원자, 아미노기, 최소한 하나의 하기 치환체(ⅲ)을 갖는 아미노기, C1∼4C알킬리덴아미노기, C1∼4C아미노알킬리덴아미노기, 아미디노기, 1∼3개의 하기 치환체(ⅲ)을 갖는 아미디노기, 4∼14 고리원자를 가지며 이중 1∼5개가 질소 및/또는 산소 및/또는 황 헤테로원자이고, 비치환되거나 또는 최소한 하나의 하기 치환체(ⅱ)를 갖는 헤테로사이클기, 이미노기, 시아노기, 카르바모일기, 및 C1∼C4알킬 및 C1∼C4알콕시기로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 카르바모일기; 치환체(ⅱ):C1∼C6알칸이미도일기, C1∼C6알킬기, 알콕시 및 알킬기가 각각 C1∼C4인 알콕시알킬기, 카르바모일기, C1∼C4알킬기 및 C1∼C4알콕시기로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 카르바모일, C1∼C4할로알킬기, 헤테로사이클 부위가 5∼9 고리원자를 가지며 이중 1∼3개가 질소 및/또는 산소 및/또는 황 헤테로원자인 헤테로사이클 아실이미도일기, 아미디노기, 1∼3개의 하기 치환체(ⅲ)를 갖는 아미디노기, 이미노기, 산소원자, C1∼C6알카노일기, C1∼C6알칸설포닐기, C1∼C6알칸설피닐기, 히드록시이미노기, C1∼C4알콕시이미노기, 카르바모일옥시기, C1∼C4알킬기 및 C1∼C4알콕시기로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 카르바모일옥시기, 알킬부위가 C1∼C4이고 카르바모일 부위가 비치환되거나 또는 C1∼C4알킬기 및 C1∼C4알콕시기로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 카르바모일옥시알킬기 및 C1∼C4이미노알킬기. 치환체(ⅲ):C1∼C6알킬기, C2∼C6알케닐기, C2∼C6알키닐기, 산소원자 및 할로겐원자, 및 할로겐원자, 카르바모일옥시기 및 C1∼C4알킬기 및 C1∼C4알콕시기로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 카르바모일옥시로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 C1∼C6알킬기, C2∼C6알케닐기, C2∼C6알키닐기.]
  14. 제13항에 있어서, Y가 황원자, 메틸렌기 또는 기
    Figure kpo00073
    또는
    Figure kpo00074
    를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, R1이 에틸, 2-플루오로에틸, 2-(아미노메틸렌아미노)에틸, N1,N1-디메틸아미디노메틸, N1,N1,N2-트리메틸아미디노메틸, 3-피롤리디닐, 1-포름이미도일-3-피롤리디닐, 1-아세트이미도일-3-피롤리디닐, 1-프로피온이미도일-3-피롤리디닐, 2-메틸-1,4,5,6-테트라히드로-5-피리미디닐, 2-메톡시메틸-1,4,5,6-테트라히드로-5-피리미디닐, 3-아제티디닐, 1-아세트이미도일-3-아제티디닐, N1-메틸-N1-(2-프로피닐)아미디노메틸, N1-(2-플루오로에틸)-N1-메틸아미디노메틸, N1-(3-플루오로프로필)-N1-메틸아미디노메틸, N1-메틸-N1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미디노메틸, 1-(3-아제티디닐)에틸, 1-(1-아세트이미도일-3-아제티디닐)에틸, 1,4,5,6-테트라히드로-2-피리미디닐메틸, 1-(4,5-디히드로-2-티아졸릴)에틸, 5-카르바모일-3-피롤리디닐, 1-아세트이미도일-5-카르바모일-3-피롤리디닐, 2-클로로메틸-1,4,5,6-테트라히드로-5-피리미디닐, 1-부티르이미도일-3-피롤리디닐, 1-니코틴이미도일-3-피롤리디닐, N1,N1-디알릴아미디노메틸, N1-메틸-N1-(2-프로피닐)아미디노, N1-(2-플루오로에틸)-N1-메틸아미디노, N1-(3-플루오로프로필)-N1-메틸아미디노, N1-메틸-N1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미디노, N1-알릴-N1-메틸아미디노메틸, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 1-시아노에틸, 2-시아노-1-메틸에틸, 2-아미노에틸, 1-카르바모일에틸, 2-(1-아미노에틸리덴아미노)에틸, 1-아미디노-3-피롤리디닐, 2-메틸-1,3-디아자비시클로[3,3,0]옥트-2-엔-7-일, 2-메톡시메틸-1,3-디아자비시클로-[3,3,0]옥트-2-엔-7-일, 5-이미노-2-피롤리디닐, 2-이미노-5-피페리디닐, 1-아세트이미도일-5-메틸카르바모일-3-피롤리디닐, 1-아세트이미도일-5-메톡시카르바모일-3-피롤리디닐, 2-이미노-2-(S-옥소티오모르폴리노)에틸, 2-이미노-2-(1,1-디옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)에틸, 2-이미노-2-(S,S-디옥소티오모르폴리노)에틸, 2-이미노-2-(3,5-디옥소-1-피페라지닐)에틸, 2-이미노-2-(4-메틸-3,5-디옥소-1-피페라지닐)에틸, 2-이미노-2-(3-옥소-1-피페라지닐)에틸, 2-이미노-2-(4-메틸-3-옥소-1-피페라지닐)에틸, 2-이미노-2-(4-아세틸-3-옥소-1-피페라지닐)에틸, 2-이미노-2-(4-메탄설포닐-3-옥소-1-피페라지닐)에틸, N1-(2-카르바모일옥시에틸)-N1-메틸아미디노메틸, 2-(3-히드록시이미노-1-피롤리디닐)-2-이미노에틸, 2-이미노-2-(3-메톡시이미노-1-피롤리디닐)에틸, 2-(4-히드록시이미노피페리디노)-2-이미노에틸, 2-이미노-2-(4-메톡시이미노피페리디노)에틸, 2-(3-카르바모일옥시-1-피롤리디닐)-2-이미노에틸, 2-이미노-2-(3-옥소-1-피페라지닐)에틸, 2-(3-카르바모일피페리디노)-2-이미노에틸, 2-(3-카르바모일옥시피페리디노)-2-이미노에틸, 2-(2-카르바모일옥시-1-피롤리디닐)-2-이미노에틸, 2-(2-카르바모일옥시메틸-1-피롤리디닐)-2-이미노에틸, 2-(4-카르바모일옥시피페리디노)-2-이미노에틸, 2-(4-포르밀-1-피페라지닐)-2-이미노에틸, 2-(4-아세틸-1-피페라지닐)-2-이미노에틸, 1-포르밀-3-아제티디닐, 1-이미노메틸-3-아제티디닐, 1-메틸-4-피페리딜, 1-아세트이미도일-4-피페리딜 또는 1-아세틸-3-피롤리디닐기를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  16. 제13항에 있어서, 항생물질이 (5R,6S)-2-{2-[(아미노메틸렌)아미노]에틸티오}-6-[1(R)-히드록시에틸]-2-카르바페넴-3-카르복실산, (5R,6S)-2-[(3S)-1-아세트이미도일피롤리딘-3-일티오]-6-[1(R)-히드록시에틸]-2-카르바페넴-3-카르복실산, (5R,6S)-2-[(3R)-1-아세트이미도일피롤리딘-3-일티오]-6-[1(R)-히드록시에틸]-2-카르바페넴-3-카르복실산, (5R,6S)-2-[(3R)-1-아세트이미도일피롤리딘-3-일티오]-6-[1(R)-히드록시에틸]-2-카르바페넴-3-카르복실산, (5R,6S)-2-[(3R)-1-아세트이미도일피롤리딘-3-일티오]-6-[1(R)-히드록시에틸]-1(S)-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산, (5R,6S)-2-[(3S)-1-아세트이미도일피롤리딘-3-일티오]-6-[1(R)-히드록시에틸]-1(R)-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산, (5R,6S)-2-[3(S)-1-아세트이미도일피롤리딘-3-일티오]-6-[1(R)-히드록시에틸]-1-(S)-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산, 또는 (5R,6S)-2-[(3S)-아세트이미도일-5(S)-카르바모일피롤리딘-3-일티오]-6-[1(R)-히드록시에틸]-2-카르바페넴-3-카르복실산임을 특징으로 하는 방법.
  17. 제1항에 있어서, N-아실화된 아미노산 대 항생물질의 중량비가 0.1:1∼4:1임을 특징으로 하는 방법.
  18. 제1항에 있어서, N-아실화된 아미노산을 물에 용해시키고, 생성된 용액에 항생물질을 가하여 용해시키고 용액을 임의로 동결 건조시켜 분말화합물을 수득함을 특징으로 하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, N-아실화된 아미노산을 물에 분산시키고 충분한 양의 염기를 가하여 pH값을 5.5∼9로 조절하여 N-아실화된 아미노산을 용해시킴을 특징으로 하는 방법.
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