DK165665B

DK165665B - Laegemiddel indeholdende et penem- eller carbapenemantibiotikum og et aminosyrederviat

Info

Publication number: DK165665B
Application number: DK469385A
Authority: DK
Inventors: Takashi Shiokari; Masayuki Iwata; Seigo Ueda
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1984-10-15
Filing date: 1985-10-14
Publication date: 1993-01-04
Also published as: EP0178911A3; NO172099B; NZ213829A; FI854014A0; EP0178911A2; DK469385A; CA1268708A; NO172099C; IE852522L; KR860003263A; DK165665C; HUT38537A; NO854056L; KR910009050B1; EP0178911B1; ES547896A0; DK469385D0; HU200922B; AU4873085A; IE59395B1

Description

DK 165665B

Den foreliggende opfindelse angår et hidtil ukendt lægemiddel, der indeholder et penem- eller carbapenemantibiotikum sammen med et aminosyrederivat, Opfindelsen angår også en farmaceutisk præparatpakning til behandling af bakterieinfektioner, og 5 som indeholder et penem- eller carbapenemantibiotikum og mindst ét aminosyrederivat valgt fra en begrænset gruppe af acylerede aminosyrer. De to komponenter kan indgives samtidigt eller efter hinanden.

10 Klassen af forbindelser, der kendes som "penem og carbapenem-antibiotika", er naturligvis velkendt og har potentielt stor betydning for behandlingen af bakterieinfektioner. Selv om disse penem- og carbapenemantibiotika, betragtet som en gruppe, har fremragende antibakteriel virkning og en række andre 15 egenskaber, som gør dem særdeles velegnede til farmaceutisk brug, har de en række ulemper. Et af problemerne med disse antibiotika er, at de generelt udviser en grad af renal toksicitet og en vis grad af nyrebeskadigelse som en hyppig bivirkning ved deres anvendelse. Sådanne penem- og carbapenemanti-20 biotika bør derfor ikke anvendes til behandling af patienter med akut eller forventet svækket nyrefunktion. Som et resultat heraf kan penem- og carbapenemantibiotikaene ikke anvendes til mange patienter, selv om de ellers ville være det antibiotikum, som man ville vælge til disse. Problemet med renal toksi-25 citet er særlig akut, når antibiotikaene indgives ved intravenøs eller intramuskulær injektion i en høj dosis.

Det har nu overraskende vist sig, at den samtidige eller sideløbende eller effektivt sideløbende indgift af et eller flere 30 af en bestemt begrænset klasse af acylerede aminosyrederivater sammen med penem- eller carbapenemantibiotika signifikant reducerer denne renaltoksicitet.

Det er derfor et formål med opfindelsen at tilvejebringe et 35 lægemiddel, der omfatter et penem- eller carbapenemantibiotikum, og som har en lavere renaltoksicitet end antibiotikumet selv.

2

DK 165665B

Ud fra lægemidlet tilvejebringes en farmaceutisk præparatpakning, beregnet til behandling af bakterieinfektioner i et pattedyr, hvilken præparatpakning indeholder et penem- eller car-bapenemantibiotikum og et acyleret aminosyrederivat, hvorhos 5 pakningens bestanddele er beregnet til at indgives samtidigt eller efter hinanden til pattedyret.

Opfindelsen angår derfor et lægemiddel, som indeholder: Et antibiotikum, der er valgt fra gruppen bestående af penem-anti-10 biotika og carbapenemantibiotika og en farmaceutisk acceptabel N-acyleret aminosyre, der er valgt fra gruppen bestående af ornithin, lysin, phenylglycin og phenyl al an in.

Opfindelsen angår også en farmaceutisk præparatpakning til be-15 handling af et pattedyr, der lider af en bakterieinfektion, hvilken pakning indeholder: (a) et antibiotikum valgt fra gruppen bestående af penemanti-biotika og carbapenemantibiotika, og 20 (b) et farmaceutisk acceptabelt N-acyleret derivat af en aminosyre valgt fra gruppen bestående af ornithin, lysin, phenylglycin og phenylalanin.

25 Der er ikke nogen særlig begrænsning med hensyn til arten af det penem- eller carbapenemantibiotikum, som kan anvendes i forbindelse med den foreliggende opfindelse, og det antages, at de gunstige virkninger af den sideløbende indgift af et aminosyrederivat vil blive opnået, uafhængigt af det specielt 30 valgte antibiotikum. Antibiotika, som for tiden er mest aktuelle eller ventes at få størst interesse, kan angives ved hjælp af den almene formel (I):

35 I

COOH

OH

--X.

3

DK 165665B

hvori; X betegner et svovlatom, en methylengruppe eller en methylen-gruppe med 1 eller 2 methylsubstituenter, og 5

Ri betegner en gruppe med formlen: 10 15 20 25 30 35 4

DK 165665B

5 Η -ch2ch5 , -ch2ch2f , ^/N = C-NH2 , <NH ^N-CF, /v , , 5 ,-/\H 10 NCCH3)2 2 \N(ch3)2 \Jh’ f ?Hi ~^J*-C=NH , -^Vc-NH , 15 C2K5 —^\'-C=NH , _/^\_ch20CHj , 20

Nt-ce2c=ch , , "<Γ , 1 I I ‘ CE* CE, '—A3 25 QC K- ^NH 5C X_c, ^M^CP.. , ^-1 I 5 I * vrrr ' -N-C=NH ’·

30 CH3 NH

H CH

>N y YH3 N CH3 36 "0Ε2Λ^ · -CKSJ · Y^-C=NH .

N:onh2 5

DK 165665B

NH

/—N ii πΆ ~~\^y—cHjCz , -S v-c=nh , -r J~c\0/ * 5 H '-n-C5E7

^NH ^NH

10 ~CV<v(r*) “æ!<K/V/? *

2 I

ch3 15 -Cj-CS5 -Ok Os · CHs nh

-/\-C=NE , -CH2-^ _/NS

\/ ^N-C52CSCH , -^-2"X

1 N' CF 3 i

20 CH3 I

C£5 .nh jm -C;--^<N^ · -CK2<n-^^, ' CH2 C-,T i i Ί

25 C;'-i ' CHS

-CE2CE2CN , -CH-CN , -CH-CH2CN , -CH2CE2NH2 ce3 ce5 30 eller -CHC0NH-.

» 2 ch3 35 6

DK Ί65665B

Opfindelsen omfatter også lægemidler og præparatpakninger, som omfatter farmaceutisk acceptable salte og estere af sådanne anti-biotika.

5 Specifikke eksempler på forbindelser med formlen (I), der kan anvendes i forbindelse med den foreliggende opfindelse, er de forbindelser, hvori Ri og X har de nedenfor definerede betydninger: 10

[Forbindelsé " Γ”ί ”” X

nr. —-- ----—— s 15 = C — NH2 CE2 CH CHz 2 "·°Η2^Ν(0Η5)2 20 --- ' CH3

« -ch2 . A

3 ^^N{CH3)2 25 30 35

Forbind- 1 γ else nr._____ 7

DK 165665B

^NCHi S 4 -CE,-C , s CE, 2 ^N(0E5)2 2

^NE

5 -CHj-r v S

10 52 CH5 6 -^\γ-0=ΝΗ CH2 15 ^ 7 -τ/^Ν-0=ΝΗ rw _Vj_ c2hc 20 /v i /_ 8 —^ j—C=Nh ch2 _ 9 )-ch2och5 ch2 25 \—n

H

10 -r^N-C^NH CH, Y_7 30 ______ 35

Forbind- ‘

else nr. B.1 X

8

DK 165665B

5 ^ΝΞ -ch9-< ^ 11 2-ν,ρ/, CH2 __ ch5_ 10 12 -ch2-<^cf3 ch2 _Cfs__

CH -€NH

13 *2^N-CH2CSCH ch2 15 CH-

O

-i λ " CH2 ch3 20__

cSs JB

15 - ch2

-NH

25 16 I I CK2

!-NH

30 17 ^-1 C{Rl CH2

-N—C=NH

35 9

DK 165665B

' l Forbind- .\~

else nr B.1 X

5 H

18 - ch2-^2> CHj 9H3 10 19 -CH-( ^ CH2 CEj °\^Η5 15 _V_J_

21 -Q® A

20 _

^ CHj H

22 -Q-=h2och3 ^

H

25 ch5 ch3 η

23 -éf\ — C — NH

w /\

ch3 ch3 E

I \V

30 24 —^s) N - C = ΝΉ 35 ίο

Forbind- 1

else nr. B. X

DK 165665B

CH- H

5 25 /\ _____^____ NH « 26 CH2 °v 2' -^Tj[-C = NH /\ Ί 5 - V fs 28 -^) N-C = NH Ch2 ^conh2

20 N

29 V-CH2C£ ch2

H

-Λ - C = NH

?5 30 \ / I ^2 '-'*-C5H7

NH

31 — CH-—CH

2 ) 2 2 30 35 π

DK 165665B

arøST! ^ j x I

, CH3 fT

^NH A/ 32 CH5 -ch2-<^ v/

__^ A

34 2 \/

15 CHj A

% ch3 h xjNH \ / 35 ~CH2~<nC^)2 \ 20 '

36 -CH2CH3 S

25 37 —CH2CH2F ‘s 30 38 “Q® ____________________ m 35

Forbind- .

else nr. ^ 12

DK 165665B

39 -CE2CN S

5 ______

- CECN

40 I s ce5 - j ,0 -CHCONH,

10 41 I 2 S

ce3

42 v -CH2CH2NH2 S

% w 15---

-CHCK«CN

43 I 2 CE2 ch3

-CHCHzCN

20 44 CH3 S

45 -CE2CH2CN CH2 25 "?HCN CHa

46 I

. CH3 30 47 -Q« '«* ' xone2 CHS .E 4 8 35 ^C0MH2

CK3 H

4 9 SE

13

DK 165665B

Blandt de ovenfor anførte forbindelser foretrækkes især de forbindelser, som har samme konfiguration som thienamycin, dvs. (5R,6S)-6-[l(R}-hydroxyethyl]. De følgende forbindelser 5 foretrækkes især: (5R,6S)-2-{2-[(ami nornethyl en)amino]ethylthio}-6-[l(R)-hydroxy-eth.yl ]-2-carbapenem-3-carboxy 1 syre (isomer af forbindelse nr.

1) 10 (5R,6S)-2-[(3S)-l-acetimidoylpyrrolidin-3-ylthio]-6-[l(R)-hy-droxyethyl]-2-carbapenem-3-carboxy1 syre (isomer af forbindelse nr. 6) 15 (5R,6S)-2-[(3R)-l-acetimidoylpyrrolidin-3-ylthio]-6-[l(R)-hy-droxyethyl]-2-carbapenem-3-carboxy1 syre (isomer af forbindelse nr. 7) (5R,6S)-2-[(3R)-l-acetimidoylpyrrolidin-3-ylthio]-6-[l(R)-hy-20 droxyethy1]-1(S)-methy1-2-carbapenem-3-carboxy1 syre (isomer af forbindelse nr. 23) (5R,6S)-2-[(3S)-l-acetimidoylpyrrolidin-3-ylthio]-6-[i(R)-hy-droxyethyl]-l(R)-methyl-2-carbapenem-3-carboxylsyre (isomer af 25 forbindelse nr. 24) (5R,6S)-2-[(3S)-l-acetimidoylpyrrolidin-3-ylthio]-6-[i(R)-hy-droxyethyl]-l(S)-methyl-2-carbapenem-3-carboxylsyre (isomer af forbindelse nr. 27) 30 (5R,6S)-2-[(3S)-l-acetimidoyl-5(S)-carbamoy1pyrro 1 i d i n-3-y1 - thio]-6-[l(R)-hydroxyethy1]-2-carbapenem-3-carboxylsyre (isomer af forbindelse nr. 28).

35 14

DK 165665B

De ovennævnte forbindelser kan ligeledes anvendes i form af deres farmaceutisk acceptable salte eller estere. Eksempler herpå er velkendte for fagfolk på området og findes f.eks. beskrevet i US patentskrift nr. 4.552.873.

5.

N-acylerede derivater af ornithin og lysin kan angives ved hjælp af den almene formel (II): R2-NH-(CH2)n-CH(COOH)NH-R3 (II) 10 og phenyl al an in- og phenylglycinderivater kan angives ved hjælp af den angivne formel (III):

Ph-(CH2)m-CH(C00H)-NHR4 (III) 15 I de ovennævnte formler betegner n det hele tal 3 eller 4, medens m betegner tallet 0 eller 1.

Ph betegner phenyIgruppen.

20 r2 og R3 er uafhængigt af hinanden valgt blandt hydrogenatomer og carboxyliske acylgrupper, forudsat at R2 og R3 ikke samtidigt er hydrogenatomer.

25 R4 betegner en carboxylisk acylgruppe.

Eksempler på carboxyliske acylgrupper, der kan være repræsenteret ved R2, R3 og R4, omfatter: 30 alkanoylgrupper, og fortrinsvis alkanoylgrupper med 1-18, især 2-5 carbonatomer, f.eks. acetyl-, prop i ony 1-, butyryl-, isobu-tyryl-, valeryl-, isovaleryl-, pivaloyl-, hexanoyl-, heptano-yl-, octanoyl-, nonanoyl- og decanoylgrupper, 35 15

DK 165665B

alkenoyl- og alkynoylgrupper, og fortrinsvis sådanne grupper med 3-8, især 3-4, carbonatomer, f.eks. acryloyl-, methacryl-oyl-, crotonoyl- eller propioloylgrupperne, 5 aromatiske acylgrupper, hvori arylringen er en carbocyklisk ring med 6-14, fortrinsvis 6-10, carbonatomer og eventuelt med fra 1-5, fortrinsvis fra 1-3, substi tuenter valgt fra gruppen bestående af Cj-C4-alkylgrupper, hydroxygrupper, alkoxygrup-per, aminogrupper og sulfonylgrupper, f.eks. benzoyl- og naph-10 thoylgrupperne, og idet benzoyl- og naphthoylgrupperne har en eller flere af de ovennævnte substituenter, alicykliske acylgrupper, hvori den carbocykliske ring har fra 3 til 8 carbonatomer, fortrinsvis 3 eller 6 carbonatomer, 15 f.eks. cyklopropancarbonyl- og cyklohexancarbonylgrupperne, alkoxycarbonylgrupper med i alt fra 2 til 7 carbonatomer, f.eks. methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl-, propoxycarbony1-, isopropoxycarbonyl-, butoxycarbonyl- og pentyloxycarbonylgrup-20 perne, og aralkyloxycarbonylgrupper, hvori aralkyldelen har fra 7 til 9 carbonatomer og er usubstitueret eller har fra 1 til 5, fortrinsvis fra 1 til 3, substituenter valgt fra gruppen beståen-25 de af aminogrupper, Cj-C^alkylgrupper, Cj-C4-alkoxygrupper og hydroxygrupper, f.eks. benzyloxycarbonyl-, phenethyloxycarbo-nyl-, 3-phenylpropoxycarbony!-, 4-methoxybenzyloxycarbonyl-, 4-hydroxybenzyloxycarbonyl-, p-tolyloxycarbonyl- og 4-amino-benzyloxycarbonylgrupperne.

30

Fra de ovenfor eksemplificerede grupper foretrækkes følgende.* acetyl-, benzoyl-, cyklohexancarbonyl-, cyklopropancarbonyl-, hexanoyl-, isobutyryl-, crotonoyl-, ethoxycarbonyl-, 4-hydroxy-benzoyl-, anisoyl-, 4-aminobenzoyl-, naphthoyl-, toluoyl-, 35 benzyloxycarbonyl- og 4-methoxybenzyloxycarbonylgrupper, og blandt disse foretrækkes acetyl- og benzoyIgrupperne, især benzoylgruppen.

16

DK 165665B

Specifikke eksempler på aminosyreforbindelserne, som kan anvendes i forbindelse med den foreliggende opfindelse, er angivet i den efterfølgende liste. Det må naturligvis forstås, at disse forbindelser kan eksistere i D-, L- og DL-formerne, og 5 enhver af disse former kan anvendes. Forbindelserne betegnes i det følgende med de numre, som de har fået tildelt i denne liste. I tilfældet med de mono-acylerede derivater af orni-thin kan acylgruppen findes i enten Na- eller N5-stillingen, medens acylgruppen i tilfældet med mono-acylerede derivater af 10 lysin kan findes i enten Na- eller N6-sti11 ingen. De respektive særskilte mono-acylerede derivater eller en blanding af Na- og N^- eller Na- og Ne-derivaterne kan naturligvis anvendes. Når forbindelserne ifølge opfindelsen i det følgende betegnes med de numre, som de har fået tildelt i den efterfølg-15 ende liste, er Na-isomeren identificeret ved hjælp af det pågældende nummer efterfulgt af karakteren "a", og N5“isomeren er identificeret ved hjælp af nummeret efterfulgt af "δ", ligesom Ne-isomeren er identificeret ved hjælp af nummeret efterfulgt af "e". Hvor nummeret er angivet alene, drejer det 20 sig om en blanding. Hvor forbindelsen er identificeret ved hjælp af nummeret efterfulgt af "α/θ" eller "α/e", definerer dette specielt de tre muligheder: den isolerede Na-isomer, den isolerede N5-isomer eller Ne-isomer, eller en blanding af disse to isomerer.

25 1. N-acetylornithin 2. N-propionylornithin 3. N-butyrylornithin 4. N-isobutyrylornithin 30 5. N-valerylornithin 6. N-hexanoylornithin 7. N-heptanoylornithin 8. N-octanoylornithin 9- N-nonanoylornithin 35 10. N-decanoylornithin 11. N-crotonoylornithin 12. N-benzoylornithin 17

DK 165665B

13. N-cyklopropancarbonylornithin 14. N-cyklohexancarbonylorm'thin 15. Na,N5-diacetylornithin 16. Na,N5-dipropionylornithin 5 17. Na,Ns-dibutyrylornithin 18. Na,N^-diisobutyrylornithin 19. Na,N6-divalerylornithin 20. Na,N5-diisovalerylornithin 21. Na,N5-dihexanoy!ornithin 10 22. Na,N5-diheptanoylornithin 23. Na,N5-cMoctanoylornithin 24. Na,N^-dinonanoy1ornithin 25. Na,N^-didecanoylornithin 26. Na,N^-dicrotonoylornithin 15 27. Na,N5-dibenzoylornithin 28. Na,N5-dicyklopropancarbonylornithin 29. Na,N5-dicyklohexancarbony!ornithin 30. Na-isobutyryl-N5-benzoylornithin 31. Na-crotonoyl-N5-benzoylornithin 20 32. Na-cyklopropancarbonyl-N5-isobutyrylornithin 33. Na-cyk!ohexancarbonyl-N5-crotonoy!ornithin 34. Na-benzoy!-Nfi-isobutyrylornithin 35. Na-benzoyl-N5-crotonoylornithin 36. Na-benzoy1-N5-cyklopropancarbonylornithin 25 37. Na-benzoyl-N5-cyklohexancarbony!ornithin 38. Na-benzoyl-N'5- acetyl orni thin 39. Na-benzoy1-N^-propiony1ornithin 40. N-methoxycarbonylorni thin 41. N-ethoxycarbonylornithin 30 42. N-butoxycarbonylornithin 43. Na,N^-dimethoxycarbony1 orn i thi n 44. Na,N5-diethoxycarbony!ornithin 45. Na,N^-d i butoxycarbonylorn i thin 46. Na-methoxycarbony!-N^-ethoxycarbony1orni th in 35 47. Na-methoxycarbonyl-N5-butoxycarbony!ornithin 48. Na-ethoxycarbony!-Νδ-methoxycarbony1orni thin 49. Na-butoxycarbony!-N5-ethoxycarbonylorni thin 18

DK 165665B

50. Na-ethoxycarbony1-Νδ-butyryl orni thin 51. Na-ethoxycarbony1-N^-crotonoylornithin 52. Na-ethoxycarbony1-N^-cyklopropanearbony1 orni thin 53. Na-ethoxycarbonyl-Νδ-benzoyl orni thin 5 54. Na-propionyl-N^-ethoxycarbonylornithin · 55. Na-benzoy1-N5-ethoxycarbonylornithin 56. N-acetyllysin 57. N-propionyllysin 58. N-butyryllysin 10 59. N-isobutyryllysin 60. N-valeryllysin 61. N-hexanoyllysin 62. N-heptanoyl1ysin 63. N-octanoyllysin 15 64. N-nonanoyllysin 65. N-decanoyllysin 66. N-crotonoyllysin 67. N-benzoyllysin 68. N-cyklopropancarbonyllysin 20 69. N-cyklohexancarbony1 lysin 70. Na,Ne-diacetyllysin 71. Na,N£-dipropionyllysin 72. Na,Ne-dibutyryllysin 73. Na,Ne-diisobutyryllysin 25 74. Na,Ne-divaleryllysin 75. Na,Ne-diisovaleryllysin 76. Na,Ne-dihexanoyllysin 77. Na,Ne-diheptanoyllysin 78. NafNe-dioctanoyllysin 30 79. Na,Ne-dinonanoyllysin 80. Na,Ne-didecanoy1lysin 81. Na,Ne-dicrotonoyllysin 82. Na,Ne-dibenzoyllysin 83. Na,Ne-dicyklopropancarbonyllysin 35 84. Na,Ne-dicyklohexancarbony1lysin 85. Na-isobutyryl-Ne-crotonoyllysin 86. Na-isobutyryl-N£-benzoyllysin 19

DK 165665B

87. Na-crotonoy1-Ne-benzoyllysin 88. Na-cyklopropancarbony1~Ne-i sobutyry11ysin 89. Na-cyklohexancarbonyl-Ne~crotonoyllysin 90. Na-cyklopropancarbonyl-Ne-cyklohexan-carbonyllysin 5 91. Na-cyklohexancarbony1-Ne-benzoyllysin 92. Na-benzoyl-Ne-isobutyryllysin 93. Na-benzoyl-Ne-crotonoy1lysin 94. Na-benzoyl-Ne-cyklopropancarbony1 lysin 95. Na-benzoyl-Ne-cyklohexancarbony!lysin 10 96. Na-benzoyl-Ne-acetyllysin 97. Na-benzoyl-Ne-propionyllysin 98. N-methoxycarbony11ysin 99. N-ethoxycarbonyllysin 100. N-butoxycarbony1lysin 15 101. NafNe-dimethoxycarbonyllysin 102. Na,Ne-diethoxycarbonyllysin 103. Na,Nc-dibutoxycarbonyllysin 104. Na-methoxycarbony1-Ne-ethoxycarbony1lysin 105. Na-methoxycarbony1-Ne-butoxycarbony1lysin 20 106. Na-ethoxycarbony1-Ne-methoxycarbonyllysin 107. Na-butoxycarbonyl-Ne-ethoxycarbonyllysin 108. Na-ethoxycarbony1-Ne-propi ony1lysin 109. Na-ethoxycarbonyl-Ne-crotonoy1lysin 110. Na-ethoxycarbonyl-Ne-cyklohexancarbonyllysin 25 111. Na-ethoxycarbony1-NG-benzoyllysin 112. Na-i sobutyry1-Ne-ethoxycarbonyHysi n 113. Na-benzoy1-Ne-ethoxycarbony11ysin 114. N-acetylphenylglycin 115. N-benzoylphenylglycin 30 116. N-acetyl phenyl alanin 117. N-benzoylphenyl al an in 118. N-prop ionylphenylglycin 119. N-butyrylphenylglycin 120. N-isobutyrylphenylglycin 35 121. N-valerylphenylglycin 122. N-hexanoylphenylglycin 123. N-heptanoylphenylglycin 20

DK 165665B

124. N-octanoylphenylglycin 125. N-nonanoylphenylglycin 126. N-decanoylphenylglycin 127. N-crotonoylphenylglycin 5 128. N-cyklopropancarbonylphenylglycin 129. N-cykl ohexancarbonyl phenyl giyci n 130. N-methoxycarbony1phenyIglycin 131. N-ethoxycarbonylphenylglycin 13 2. N-butoxycarbonylphenyl glyci n 10 133. N-propionylphenylalanin 134. N-butyrylpheny1 alanin 135. N-isobutyrylphenylalanin 136. N-valerylphenylalanin 137. N-hexanoylphenylalanin 15 138. N-heptanoy1phenylalanin 139. N-octanoylpheny1 alanin 140. N-nonanoylphenyl alanin 141. N-decanoylphenylalanin 142. N-crotonoylpheny1 alanin 20 143. N-cyklopropancarbonylphenylalanin 144. N-cyklohexancarbonylphenyl alani n 145. N-methoxycarbony1pheny1 alanin 146. N-ethoxycarbonylphenylalanin 147. N-butoxycarbonylphenylalanin 25 148. N-(4-hydroxybenzoy1)lysin 149. N-anisoyllysin 150. N-(4-aminobenzoyl)lysin 151. N-naphthoyllysin 152. N-(4-sulfonylbenzoyl)lysin 30 153. N-toluoyllysin 154. N-benzyloxycarbonyllysin 155. N-(4-methoxybenzy1oxycarbonyl)lysin 156. Na,Ne-di(4-hydroxybenzoyl)lysin 157. Na,Ne-dianisoyllysin 35 158. Na,Ne-di(4-aminobenzoyl)lys-in 159. Na,Ne-dinaphthoyllysin 160. Na-cyklohexancarbonyl-Ne-acetyllysin 21

DK 165665B

161. Να,Ne-ditoluoyllysi η 162. Να,Ne-di benzyloxycarbonyllys in 163. Na,Ne-di(4-methoxybenzyloxycarbonyl)lys in 164. N-(4-hydroxybenzoyl)ornithin 5 165. N-anisoylornithin 166. N-(4-aminobenzoyl)ornithin 167. N-naphthoylornithin 168. N-{4-sulfony1 benzoyl)ornithin 169. N-toluoylornithin 10 170. N-benzyloxycarbonylornithin 171. N-(4-methoxybenzyloxycarbonylJornithin 172. Na,N5-di(4-hydroxybenzoyl)ornithin 173. Na,N5-dianisoylornithin 174. Na,N5-di(4-aminobenzoyl)ornithin 15 175. Na,N5-dinaphthoylornithin 176. Na-cyklohexanearbony!-N5-acetylornithin 177. Na,N^-ditoluoylornithin 178. Na,N5-dibenzyloxycarbonylornithin 179. Na,N$-di(4-methoxybenzyloxycarbonylJornithin 20 180. N-(4-hydroxybenzoyl)phenylglycin 181. N-anisoylphenylglycin 182. N-(4-aminobenzoyl)phenylglycin 183. N-naphthoylphenylglycin 184. N-(4-su1fony1 benzoyl) phenyl glyein 25 185. N-toluoylphenylglycin 186. N-benzyloxycarbonylphenyl g 1ycin 187. N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)phenylglycin 188. N-(4-hydroxybenzoyl) phenyl alanin 189. N-(4-sulfonylbenzoyl) phenyl alanin 30 190. N-(4-aminobenzoylJphenylalanin 191. N-naphthoylphenylalanin 192. N-anisoylphenylalanin 193. N-toluoylphenyl alanin 194. N-benzyloxycarbonylphenylalanin 35 195. N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)phenylalanin.

Blandt de ovenfor anførte aminosyrederivater foretrækkes især følgende: Forbindelserne nr. 27, 29, 37, 38, 82, 84, 95, 96, 22

DK 165665B

115, 117, 129, 144, 160 og 176.

De i forbindelse med den foreliggende opfindelse anvendte ami-nosyrederivater er syrer og som sådanne i stand til at danne 5 salte. Alle farmaceutisk acceptable salte af disse aminosyrer kan anvendes. Eksempler på sådanne salte omfatter: Alkalimetalsalte, såsom natrium- eller kaliumsaltene, jordalkalimetal-salte, såsom calciumsaltet, andre metalsalte, såsom magnesium-, aluminium-, jern-, zink-, kobber-, nikkel- og koboltsalte, 10 ammoniumsaltet og salte med aminosukkere, såsom glucosamin og galactosami n.

Lægemidlerne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved hjælp af en hvilken som helst egnet metode, som omfatter blanding af 15 antibiotikumet med aminosyrederivatet, og opfindelsen er ikke begrænset til anvendelse af en speciel fremstillingsmetode. Da de i forbindelse med opfindelsen anvendte aminosyrederivater generelt har meget begrænset opløselighed i vand, foretrækkes det, at de først dispergeres i vand og derpå omdannes til et 20 passende salt ved tilsætning af en vandig opløsning af en passende base, f.eks. en metalforbindelse, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, ammoniak, eller en aminosukker, såsom glucosamin eller galactosamin. Tilstrækkeligt af basen tilsættes til justering af blandingens pH-værdi til en værdi i in-25 ter-vallet fra 6 til 9.

Penem- eller carbapenemantibiotikumet sættes derpå til den resulterende opløsning. Den således opnåede blandede opløsning kan anvendes som sådan eller kan først frysetørres til dannel-30 se af en pulveragtig blanding, som derpå kan formuleres til en passende doseringsform, som er velegnet til den valgte indgiftsvej, enten af fabrikanten eller af brugeren før brug.

Selv om det er hensigtsmæssigt at indgive antibiotikumet og 35 aminosyrederivatet samtidigt i ét enkelt lægemiddel, er det ** naturligvis klart, at de to forbindelser kan indgives sær skilt, forudsat, at de indgives tilstrækkeligt hurtigt efter . λ 23

DK 165665B

hinanden til, at aminosyrederivatet har en egnet koncentration i blodet hele den tid eller størstedelen af den tid, hvor antibiotikumet er til stede. Normalt antages det, at dette vil blive opnået, hvis de to forbindelser indgives efter hinanden 5 inden for 1 time.

Lægemidlet ifølge opfindelsen er særligt egnet til anvendelse ved intravenøs indgift.

10 Der er ingen særlig begrænsning med hensyn til de indbyrdes mængdeforhold mellem aminosyrederivatet og penem- eller car-bapenemantibiotikumet. Det har generelt vist sig, at forhold mellem aminosyrederivat og antibiotikum fra 0,1:1 til 4:1 giver gode resultater, men mængdeforhold uden for dette interval 15 kan ligeledes anvendes med godt resultat.

Opfindelsen belyses yderligere ved hjælp af de efterfølgende eksempler og aktivitetsundersøgelser. I det følgende refereres der til penem- eller carbapenemantibiotika ved hjælp af de 20 numre, som de er blevet tildelt i den foregående liste, og de identificeres som "penem forbindelse nr.", medens aminosyrede-rivaterne også identificeres ved hjælp af de numre, som de har fået tildelt i den foregående liste og omtales som "aminosyre forbindelse nr.".

25

Eksempel 1.

5 g Na,Ne-dibenzoyllysin blev afvejet og dispergeret i 80 ml vand. En IN vandig opløsning af natriumhydroxid blev langsomt 30 sat til denne dispersion og opløste Na,Ne-dibenzoyllysinet, da opløsningens pH-værdi nåede op på 7-8. 5 g (5R,6S)-2-[(3S)-1-acetimidoylpyrrolidin-3-ylthio]-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-car-bapenem-3-carboxylsyre (forbindelse nr. 6) blev derpå opløst i denne opløsning til opnåelse af et samlet volumen på 100 ml.

Eksempel 2.

35 24

DK 165665B

Tilsvarende procedurer som de i eksempel 1 beskrevne blev gennemført under anvendelse af de andre penem- eller carbapenem-antibiotikumstoffer, og de andre ornithin-, lysin-, phenylgly-cin- eller phenylalaninderivater, der er vist i den følgende 5 tabel i de i denne tabel viste mængder.

I denne tabel har aminosyrederivaterne DL-formen, hvor det ikke er angivet, at det drejer sig om D- eller L-formen.

10 AktivitetsundersøaeIser.

Præparatet ifølge opfindelsen, der blev opnået ved hjælp af den i eksempel 1 be-skrevne metode, blev injiceret i ørevenen på en kanin (legemes-vægt ca. 3 kg) i en mængde på 3 ml/kg 15 [dvs. 150 mg/kg af penem-forbindelsen nr.. 6 + 150 mg/kg

Na,Ne-dibenzoyllysin (aminosyreforbindelse nr. 82)]. Et kontrolpræparat, som var blevet fremstillet ved hjælp af den samme metode som den i eksempel 1 beskrevne, men som ikke indeholdt Na,Ne-dibenzoyllysinet, blev injiceret i en anden ka-20 nin som kontrol (kontrol kani n) på tilsvarende måde som beskrevet ovenfor.

Efter 1 uges forløb blev begge kaniners nyrer udskåret og undersøgt. Der blev konstateret en ændring i nyrevævet hos 25 kontrolkaniner, som havde fået kontrolpræparatet uden Na,Ne-dibenzoyllysinet, hvorimod der ikke blev konstateret nogen sådan ændring overhovedet i nyrevævet fra kaniner, som havde fået præparatet ifølge opfindelsen, der indeholdt Na,Ne-diben-zoyllysinet.

30

Tilsvarende forsøg blev gennemført med andre præparater ifølge opfindelsen, som blev fremstillet af andre penem- eller carba-penemantibiotikumstoffer og andre aminosyrederivater, samt kontrolpræparater fremstillet af de tilsvarende penem- eller 35 carbapenemantibiotikumstoffer, men uden indhold af aminosyre-derivater.

25

DK 165665B

Oen observerede ændring i kontrolkaninernes nyrevæv var en degenerativ necrose af de proksimale, renale tubula i nyrebark-området. I den følgende tabel er vist effekten af præparaterne ifølge opfindelsen. Hvor andelen af det samlede areal af 5 det område, som udviste en sådan necrose, var fra 0 til 25%, er dette vist som +++. Hvor arealet er under 50%, er dette vist som ++, og hvor arealet er under 75%, er dette vist som +. Hvor forskellige dyr i hver forsøgsgruppe udviste forskellige resultater er dette vist som f.eks. +++ - ++ eller ++ -10 +.

Det skal bemærkes, at når penem- eller carbapenemantibiotikum-stofferne blev indgivet uden aminosyrederivater, blev der konstateret en ændring af nyrevævet.

15 20 25 ; i 30 35

Tabel.

26

DK 165665 B

Samlet Samlet 5 mængde

Penem Aminosyre mængde forb. nr. mg/kg forb. nr. mg/kg Effekt 6 150 27 150 +++ 10 6 150 29 150 ++ + 6 150 28 150 +++ 6 150 21 150 +++ - ++ 6 150 18 150 +++ - ++ 1 o 6 150 26 150 +++ - ++ 6 150 44 150 +++ - ++ 6 150 82 300 +++ 20 6 150 82 150 +++ 6 150 82 75 +++ 6 150 82 37.5 +++ - ++ 6 150 84 150 +++ 25 6 150 83 150 +++ - ++ 6 150 76 150 +++ - ++ 6 150 73 .150 +++ - ++ 6 150 81 150 +++ - ++ 30 6. . 150 102 150 +++ - + + 6 150 L»—82 150 +++ — ++ 6 150 Dr82 150 +++ 6 150 D-84 150 +++ 35 6 150 97 150 +++ — ++ 6 150 90 150 +++ - ++ 6 150 91 150 +++ - ++

DK 165665 B

27

Samlet Samlet 5 Penem mængde Aminosyre mængde forb. nr.mg/kg forb. nr. mg/kg Effekt

Tabel (fortsat) 6 150 85 150 +++ - ++ 10 6 150 110a 150 +++ - ++ 7 150 14a 150 ++ 7 150 27 150 +++ - ++ 7 150 28 150 +++ - ++ 15 7 150 59e 150 ++ - + 7 150 67a 150 ++ 7 150 82 150 +++ - ++ 20 7 150 84 150 +++ - ++ 7 150 99 150 ++ - + 8 150 29 150 +++ - ++ 8 150 82 150 +++ 25 11 150 83 150 +++ 15 150 81 150 +++ - ++ 19 150 82 150 +++ 23 150 82 150 +++ 30 23 150 84 150 +++ 24 150 27 150 +++ 24 150 29 150 +++ - ++ 24 150 28 150 +++ - ++ 35 24 150 82 150 +++ - ++ 24 150 84 150 +++

Samlet Samlet 5 Penem mængde Amino syre mængde forb. nr.mg/kg forb. nr. mg/kg Effekt

Tabel, (fortsat)

DK 165665 B

28 24 150 83 150 +++ - ++ 10 24 150 73 150 ++ 24 150 81 150 + + 24 150 102 150 ++ 32 150 27 150 +++ 15 32 150 82 150 +++ 38 300 27 150 ++ 38 300 82 150 ++ 20 39 300 27 150 ++ 39 300 82 150 + + 40 300 27 150 +++.

40 300 82 150 +++ 25 6 150 156 150 ++ 6 150 157 150 ' +++ 6 150 158 150 ++ 6 150 159 150 + 30 6 150 173 150 ++ 6 150 161 150 ++ 6 150 162 150 + 6 150 179 150 + 6 150 115 300 +++ 35

DK 165665B

29

Tabel, (fortsat)

Samlet Samlet 5

Penem mængde Aminosyre mængde forb. nr.mg/kg forb. nr. mg/kg Effekt 6 150 115 150 +++ 10 6 150 115 75 ++ - +++ 6 150 115 37.5 ++ 6 150 L.-115 150 +++ , _ 6 150 117 300 +++ 6 150 117 150 ++ - +++ 6 150 117 75 ++ 6 150 117 37.5 + - ++ 20 6 150 D-117 150 ++ - +++ 6 150 L-117 150 ++ - +++ 6 150 114 150 ++ 6 150 D-114 150 ++ 25 6 150 L-114 150 ++ 6 150 116 150 ++ 6 150 D-116 150 ++ 6 150 L-116 150 ++ 30 7 150 115 150 ++ - +++ 7 150 117 150 ++ 7 150 114 150 ++ 7 150 116 150 ++ 35 8 150 115 150 +++

Tabel (fortsat)

Samlet Samlet ® Penem msngde Amino svre mssngde forb. nr.mg/kg forb. nr. mg/kg Effekt 30

DK 165665B

8 150 117 150 ++ - +++ 10 8 150 114 150 ++ 8 150 116 150 ++ 11 150 115 150 +++ 11 150 117 150 ++ - +++ 15 15 150 115 150 ++ 19 150 115 150 ++ 23 150 117 150. ++ 23 150 115 150 +++ 20 24 150 115 150 +++ 24 150 117 150 ++ - +++ 24 150 114 150 ++ 25 24 150 116 150 ++ 32 150 115 150 ++ 32 150 117 150 ++ 38 300 115 150 ++ 30 38 300 117 150 ++ 39 300 115 150 ++ 39 300 117 150 ++ 40 300 115 150 ++ 40 300 117 150 ++ 35

DK 165665B

Tabel (fortsat) 31

Samlet Samlet 5

Penem mængde Aminosyre mængde forb. nr. mg/kg forb. nr. rag/kg Effekt 6 150 129 150 +++ 10 6 150 128 150 +++ 6 150 127 150 ++ 6 150 122 150 ++ 6 150 120 150 + 15 6 150 131 150 ++ 6 150 180 150 ++ 6 150 181 150 + + + 20 6 150 144 150 +++ 6 150 143 150 +++ 6 150 137 150 +++ 6 150 193 150 ++ 25 6 150 146 150 + 6 150 188 150 ++ 6 150 192 150 +++ 6 150 191 150 + 3 0 6 150 190 150 + 6 150 186 150 + 6 150 195 150 + 35

Claims

1. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indehol-5 der et antibiotikum, som er et penemantibiotikum eller et car-bapenemantibiotikum, og en farmaceutisk acceptabel N-acyleret aminosyre, idet aminosyren er ornithin, lysin, phenylglycin eller phenylalanin. 10 2. Lægemiddel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den N-acylerede aminosyre er en forbindelse med formlen (II): R2-NH-(CH2)n-CH(C00H)-NHR3 (II), 15 hvori n er 3 eller 4, og R2 og R3 er ens eller forskellige og hver betegner et hydrogen-20 atom eller en carboxylisk acylgruppe, forudsat, at R2 og R3 ikke begge er hydrogen, samt et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

3. Lægemiddel ifølge krav 2, kendetegnet ved, at 25 R2 og R3 er ens eller forskellige og hver betegner et hydrogenatom eller en C^-Cjg-alkanoylgruppe, en Cø-Cg-alkenoylgrup-pe, en Cø-Cg-alkynoylgruppe, en aromatisk acylgruppe, hvori aryldelen er Cø-C^-carbocyklisk aryl og er usubstitueret eller har fra 1 til 5 Cj-C^alkyl, hydroxy, C1-C4-alkoxy, amino- 30 eller sulfonylsubstituenter, en cykl oalkancarbonylgruppe, hvor cykloalkandelen er C3-C8-, en C2~C7-alkoxycarbonylgruppe, eller en aralkyloxycarbonylgruppe, hvor aralkyldelen har fra 7 til 9 carbonatomer og er usubstitueret eller har fra 1 til 5 amino-, C^-C^alkyl-, C^-C4-alkoxy- eller hydroxysubstituen-35 ter, forudsat, at R2 og R3 ikke begge er hydrogenatomer. 1 Lægemiddel ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R2 og R3 er ens eller forskellige og hver betegner et hydro- DK 165665B genatom eller en acetyl-, benzoyl-, cyklohexancarbony1-, cyklopropancarbonyl-, hexanoyl-, isobutyryl-, crotonoyl-, ethoxycarbonyl-, 4-hydroxybenzoy1-, anisoyl-, 4-aminobenzoyl-, naphthoyl-, toluoyl-, benzyloxycarbonyl- eller 4-methoxyben-5 zyloxycarbonylgruppe, forudsat, at R2 og R3 ikke begge er hydrogenatomer.

5. Lægemiddel ifølge krav 2, kendetegnet ved, at mindst enten R2 eller R3 betegner en acetyl- og/eller benzoyl- 10 gruppe.

6. Lægemiddel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den N-acylerede aminosyre er en forbindelse med formlen (III):

15 Ph-(CH2)m-CH(COOH)-NHR1 (III), hvori Ph betegner en phenylgruppe, 2° m er 0 eller 1, og R1 betegner en carboxylisk acylgruppe, 25 samt et farmaceutisk acceptabelt salt heraf.

7. Lægemiddel ifølge krav 6, kendetegnet ved, at R1 betegner en Ci-Ci8~alkanoylgruppe, en Cs-Cg-alkenoylgrup-pe, en C3-C8~alkynoylgruppe, en aromatisk acylgruppe, hvori 30 aryldelen er Cg-C^-carbocyklisk aryl og er usubstitueret eller har fra 1 til 5 Ci-C4-alkyl-, hydroxy-, Cj-C^alkoxy-, amino- eller sulfonylsubstituenter, en cykloalkancarbonyl-gruppe, hvor cykloalkandelen er C3-C8-, en C2-C7-alkoxycarbo-nylgruppe, eller en aral kyloxycarbonylgruppe, hvor aralkylde-35 len har fra 7 til 9 carbonatomer og er usubstitueret eller har fra 1 til 5 amino-, Ci-C4-alkyl-, Ci-C4-alkoxy- eller hydroxy-substituenter. DK 165665B

8. Lægemiddel ifølge krav 6, kendetegnet ved, at R4 betegner en acetyl-, benzoyl-, cyklohexancarbonyl-, cyklo-propancarbony1-, hexanoyl-, isobutyryl-, crotonoyl-, ethoxy-carbonyl-, 4-hydroxybenzoyl-, anisoyl-, 4-aminobenzoy1-, 5 naphthoyl-, toluoyl-, benzyloxycarbonyl- eller 4-methoxyben-zyloxycarbonylgruppe. 3

9. Lægemiddel ifølge krav 6, kendetegnet ved, at R4 betegner en acetyl- eller benzoylgruppe. 10

10. Lægemiddel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den N-acylerede aminosyre er: Na,N^-di benzoylorni thi n, 15 Na,N5-dicyklohexancarbonylorni thi n, Na-benzoyl-N5-cyklohexancarbonylornithi n,

20 Na-benzoyl-N5-acetylornithin, Na,Ne-dibenzoyllysi n, Na,Ne-dicyklohexancarbonyllysi n, 25 Na-benzoyl-Ne-cyklohexancarbonyllysin, Na-benzoy1-Ne-acetyllysi n,

30 N-benzoylphenylglycin, N-benzoylphenyl alanin, N-cyklohexancarbony1phenylglycin, N-cyklohexancarbony1pheny1 al ani n, 35 DK 165665B Na-cyklohexancarbonyl-Ne-acetyll ysiη, eller Na-cyklohexancarbonyl-N5-acetylornithin.

11. Legemiddel ifølge ethvert af kravene 1 - io, kende tegnet ved, at antibiotikumet er en forbindelse med formlen (I):

10 OH J-i-f*-' <n

15 COOH 20 hvori X betegner et svovlatom, en methylengruppe, eller en methylen-gruppe med 1-2 methylsubstituenter, og

25 Ri betegner en gruppe med formlen: 30 DK 165665B

5 H -ch2ch5 , -CH2CH2F , /^N=C-NH2 , ^NH ^N'C£3 2<KCCH3)2 ’ -CH*<ncch3)2 ’~0H’ 10 p\ ch3 —^J-C=SB , —^\-C=SE 15 r q H J2n5 N ^XN-C=NH , -V_^—CH2OCH3 20 -<^ΝΞ ^n-ce2c=ch , , · 1 i , CH- nu * J c“3 CHZ w 25 CFz ~ <” 5C_, X—I =., ^ XF.r , Il lH -NH ' L_N-C=NH ' 3 0 ~3 f-v /N^1 chs 35 ~CEz “W '* ”C \SJ ’ , ' ^conh2 DK 165665 B NH 5 / 'N || / \_y~CEzCL · , H '-n-C5H7 -^ 10 _ r- ^NK C‘--2-<nC^·) -CH2-<n/^? · ch3 <l·* <x.,r 0‘ V- J.N ^ 2 CH3 nh 20 _/\_c=NE , -CH2-<^ V ^n-cs2cscs , 1 \N^C?3 , CHj I ch5 25 "-"-2 ’ -Η2Λν/ν/χ? · -CH2CN, CHi ' · CH3 -CH2CH2CN , -CH-CN , -CH-CE2CN , -CH2CH2NH2 30 CEj CH3 eller -CHCONH- t 2» ch3 35 DK 165665B eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

12. Lægemiddel ifølge krav 11, kendetegnet ved, at antibiotikumet er: 5 (5R,6S)-2-{2-[(ami nomethylen)ami no]ethyl thi o}-6-[1(R)-hydroxy-ethyl]-2-carbapenem-3-carboxyl syre, (5R,6S)-2-[(3S)-1-aceti midoylpyrrolidin-3-ylthio]-6-[l(R)-hy-10 droxyethyl]-2-carbapenem-3-carboxy1 syre, (5R,6S)-2-[(3R)-1-aceti midoylpyrrolidin-3-ylthio]-6-[l(R)-hy-droxyethyl]-2-carbapenem-3-carboxyl syre, 15 (5R,6S)-2-[(3R)-1-aceti midoylpyrrol i di n-3-ylthio]-6-[1(R)-hy droxy ethyl]-1(S)-methyl-2-carbapenem-3-carboxyl syre, (5R,6S)-2-[(3 S}-1-aceti midoylpyrrolidi n-3-ylthi o]-6-[1(R)-hydroxy ethyl]-1(R)-methyl-2-carbapenem-3-carboxylsyre, 20 (5R,6S)-2-[(3S)-1-acetimidoylpyrrolidi n-3-ylthio]-6-[1(R)-hydroxy et hyl ]-l(S)-methyl-2-carbapenem-3-carboxylsyre, eller (5R,6S)-2-[(3S)-1-acetimi doyl-5(S)-carbamoyl pyrrolidi n-3-yl-25 thio]-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-carbapenem-3-carboxyl syre.

13. Lægemiddel ifølge ethvert af kravene 1 - 12, kendetegnet ved, at vægtforholdet mellem den N-acy.lerede aminosyre og antibiotikumet er fra 0,1:1 til 4:1. 30

14. Farmaceutisk præparatpakning til behandling af et pattedyr, der lider af en bakterieinfektion, kendetegnet ved, at den indeholder: 35 a) et penemantibiotikum eller et carbapenemantibiotikum i en del, og DK 165665 B b) et farmaceutisk acceptabelt N-acyleret derivat af en aminosyre, idet aminosyren er ornithin, lysin, phenylglycin og phenyl alanin, i en anden del.

15. Præparat ifølge krav 14, kendetegnet ved, at den N-acylerede aminosyre er som defineret i ethvert af kravene 2 - 10.

16. Præparat ifølge krav 14 eller 15, kendetegnet 10 ved, at antibiotikumet er som defineret i ethvert af kravene 11 og 12.

17. Præparat ifølge ethvert af kravene 14 - 16, kendetegnet ved, at vægtforholdet mellem den N-acylerede 15 aminosyre og antibiotikumet er fra 0,1:1 til 4:1. 20 25 30 35