CH618604A5

CH618604A5 - Process for the preparation of stabilised liquid solutions of catecholamines.

Info

Publication number: CH618604A5
Application number: CH1288674A
Authority: CH
Inventors: David Clough; Gary Charles Francis Ruder
Original assignee: Smith & Nephew Pharma
Priority date: 1973-09-24
Filing date: 1974-09-24
Publication date: 1980-08-15
Also published as: NO743385L; SE429494B; DK139658C; CA1027043A; FR2244454B1; HU173655B; SE7411915L; DE2445270C2; NO142241C; DK498274A; DE2445270A1; NL7412570A; HU171831B; AU7362574A; NO142241B; FR2244454A1; DK139658B

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von wässrigen Lösungen von Brenzkatechinaminen, d. h. Dihydroxyphenylalkylaminen und insbesondere von Adrenalin, auch bekannt als Epinephrin, und zwar für die Verwendung in erster Linie bei der Behandlung von Offen-winkel-Glaukom durch Eintropfen in die Augen. The present invention relates to a process for the preparation of aqueous solutions of pyrocatecholamines, ie. H. Dihydroxyphenylalkylamines, and especially adrenaline, also known as epinephrine, for use primarily in the treatment of open-angle glaucoma by eye drops.

Es ist bekannt, dass Adrenalin, und ähnliche biologisch aktive Brenzkatechinamine bei der Behandlung von Offenwinkel-Glaukom nützlich sind. Jegliche in die Augen eingetropfte derartige Lösung soll aber sorgfältig nahe der Neutralität sein, um eine Reizung der umgebenden Gewebe zu vermeiden. Einfache Lösungen von Adrenalin haben den Nachteil, dass bei pH 7 oder darüber die Adrenalinbase dazu tendiert, auszufallen. In hochsaurer Lösung ist Adrenalin gegenüber Oxidation stabiler; da aber der pH bis zu etwa 7 steigt, wird das Adrenalin oder eine Substanz ähnlich dem Brenzkatechinamin leicht durch Sauerstoff angegriffen und liefert allmählich nach weiterer Oxidation dem roten Adrenochrom und braunen Melanin ähnliche Produkte. Adrenaline, and similar biologically active catechol amines are known to be useful in the treatment of open-angle glaucoma. Any such solution dripped into the eyes should be carefully close to neutrality to avoid irritation of the surrounding tissues. Simple solutions of adrenaline have the disadvantage that at pH 7 or above the adrenaline base tends to fail. In highly acidic solution, adrenaline is more stable to oxidation; however, since the pH rises up to about 7, the adrenaline or a substance similar to pyrocatecholamine is easily attacked by oxygen and gradually produces products similar to red adrenochrome and brown melanin after further oxidation.

Es wurde schon demgemäss beispielsweise im britischen Patent 930 452 vorgeschlagen, wässrige Adrenalin-Lösungen zu präparieren, welche auf ein geeignetes pH, etwa im Bereiche von 6,5-8,5, mit Natriumhydroxid eingestellt wurden, und welche Lösungen gleichfalls Natriumbisulfit, Borsäure und 8-Hydroxychinolin, zusammen mit einem üblichen antibakteriellen Schutzmittel enthalten. Der Natriumbisulfit-Antioxy-dant hat den Nachteil, dass er mit Adrenalin unter Bildung eines inaktiven Derivates reagiert, wobei aber die Verwendung von Borsäure, und zwar in Form von Natriumborat, den Umfang dieser unerwünschten Nebenreaktion herabsetzt und das Auflösen des Adrenalins fördert, währenddem 8-Hydroxychinolin das Natriumbisulfit gegen Oxidation stabilisiert. It has accordingly already been proposed, for example, in British Patent 930 452 to prepare aqueous adrenaline solutions which have been adjusted to a suitable pH, for example in the range from 6.5-8.5, with sodium hydroxide, and which solutions are also sodium bisulfite, boric acid and 8-hydroxyquinoline, along with a common antibacterial protective agent. The sodium bisulfite antioxidant has the disadvantage that it reacts with adrenaline to form an inactive derivative, but the use of boric acid, in the form of sodium borate, reduces the scope of this undesirable side reaction and promotes the dissolution of the adrenaline, while 8 -Hydroxyquinoline stabilizes the sodium bisulfite against oxidation.

Solch eine Lösung ist nicht besonders bei Lagerung unter anaeroben Bedingungen stabil und weist auch nicht eine gute Stabilität nach erstmaligem Öffnen des Behälters zwecks nachfolgender täglicher Benützung auf. Such a solution is not particularly stable when stored under anaerobic conditions and also does not have good stability after the container has been opened for the first time for subsequent daily use.

Einen weiteren Vorschlag beschreibt die deutsche Patentschrift 2 052 991, wobei als stabiler Antioxydant, statt des Natriumbisulfits und 8-Hydroxychinolins, ein Gemisch von Ascorbinsäure und ein wasserlösliches pharmakologisch annehmbares thiolsäure-stabilisierendes Mittel verwendet wird, und angeführt wird, dass eine bedeutend verbesserte Widerstandsfähigkeit gegen Oxidation erreicht wurde. In der Praxis wird als Thiol- bzw. Thiolsäure-Verbindung gewöhnlich N-Acetyl-L-cystein verwendet, und der pH beträgt gewöhnlich von 5,5-8,5, wobei Borsäure immer anwesend ist und Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat zur Einstellung des erforderlichen pH verwendet wird. Unter anaeroben Bedingungen aber ist die Stabilität dieses Produktes nicht besonders gut. Another proposal is described in German Patent 2,052,991, using a mixture of ascorbic acid and a water-soluble pharmacologically acceptable thiolic acid stabilizing agent instead of sodium bisulfite and 8-hydroxyquinoline as the stable antioxidant, and stating that it has a significantly improved resistance to Oxidation was achieved. In practice, N-acetyl-L-cysteine is usually used as the thiol or thiol acid compound, and the pH is usually from 5.5-8.5, boric acid being always present and sodium hydroxide or sodium carbonate to adjust the required pH is used. However, the stability of this product is not particularly good under anaerobic conditions.

Es wurde nun gefunden, dass verbesserte Ergebnisse gegenüber den oben angeführten erreicht werden können, wobei dieselben durch Stabilität entweder unter anaeroben Bedingungen, d. h. vor dem Öffnen des Behälters, oder unter aeroben Bedingungen, d. h. nach dem Öffnen, bestimmt wurde, und zwar falls eine Kombination von zwei Notbehelfen bzw. Merkmalen erfüllt wird. Diese sind i) die Verwendung einer gereinigten Form von Brenzkatechinamin und ii) die Abwesenheit von Boration. Überdies wird die Verwendung von lediglich Ammoniumsalzen bei der Präparierung, d. h. die Vermeidung von Natrium- oder Kaliumhydroxiden oder -carbonaten als Neutralisierungsbasen oder Puffer bevorzugt. It has now been found that improved results can be achieved compared to the above, the same being achieved through stability either under anaerobic conditions, i. H. before opening the container or under aerobic conditions, d. H. after opening, was determined, namely if a combination of two emergency remedies or features is met. These are i) the use of a purified form of pyrocatecholamine and ii) the absence of boration. Moreover, the use of only ammonium salts in the preparation, i.e. H. avoiding sodium or potassium hydroxides or carbonates as neutralizing bases or buffers is preferred.

Es wird angenommen, dass eine Reinigung von Brenzkatechinamin dessen normalen Gehalt an Schwermetallionen, insbesondere Ferriionen, beträchtlich herabsetzt, und dass die bevorzugte anschliessende Verwendung von nur Ammoniumsalzen bei der Präparierung bzw. Formulierung ihre Wiedereinführung verhindert, d. h. in Form von in Natrium- oder Kaliumsalzen oder Hydroxiden normalerweise enthaltenden Spurenverunreinigungen, und es wird ferner angenommen, Purification of pyrocatecholamine is believed to significantly reduce its normal level of heavy metal ions, particularly ferric ions, and the preferred subsequent use of only ammonium salts in the preparation or formulation prevents their reintroduction, i.e. H. in the form of trace impurities normally contained in sodium or potassium salts or hydroxides, and it is further believed

dass dies der Stabilität des Produktes, bzw. der Formulierung, förderlich ist. Überdies scheint auch die Abwesenheit von Borationen der anaeroben Stabilität vorteilhaft zu sein. Das weiter unten definierte erfindungsgemässe Verfahren hängt aber von diesen obigen Hypothesen nicht ab. Es soll aber trotzdem bemerkt werden, dass weder die britische Pharma-copae oder die US-Pharmacopae die zulässigen Spiegelwerte von Metallion-Verunreinigungen im Adrenalin oder anderen Brenzkatechinaminen erwähnen. that this is conducive to the stability of the product or formulation. Furthermore, the absence of borate ions appears to be advantageous for anaerobic stability. However, the method according to the invention defined below does not depend on these hypotheses above. However, it should be noted that neither the British pharmaceutical copae or the US pharmacopae mention the permitted levels of metal ion impurities in adrenaline or other pyrocatecholamines.

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Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten wässrigen Brenzkatechinaminlö-sung ist dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst ein Brenzkatechinamin mit weniger als 1 ppm Schwermetall, berechnet auf Ferriion, herstellt durch Aufschlämmung einer wässrigen Suspension eines Brenzkatechinamins in Gegenwart von Di-natriumedetat und Natriummetabisulfit mit Aktivkohle bei einem pH-Wert von 4,5 unter Stickstoff, Rühren der Aufschlämmung und Ausfällung des Brenzkatechinamins aus dem Filtrat derselben, und dass man aus dem so erhaltenen Brenzkatechinamin einen wasserlöslichen Komplex mit einem Thiol-derivat einer a-Aminosäure herstellt durch Zugabe zu einer 0,5-5gewichtsprozentigen wässrigen Lösung der thiolischen Verbindung zusammen mit mindestens einer Säure oder einer sauer reagierenden Verbindung, und anschliessende Zugabe einer Base bis zu einem pH von 6,0—7,5, wobei die Anwesenheit von Borationen ausgeschlossen wird. The present process according to the invention for the preparation of a stabilized aqueous pyrocatecholamine solution is characterized in that a pyrocatecholamine with less than 1 ppm heavy metal, calculated on ferriion, is first prepared by slurrying an aqueous suspension of a pyrocatecholamine in the presence of disodium edetate and sodium metabisulphite with activated carbon at a pH of 4.5 under nitrogen, stirring the slurry and precipitation of the pyrocatecholamine from the filtrate thereof, and that a water-soluble complex with a thiol derivative of an a-amino acid is prepared from the pyrocatecholamine thus obtained by adding to a 0 , 5-5% by weight aqueous solution of the thiolic compound together with at least one acid or an acid-reacting compound, and then adding a base up to a pH of 6.0-7.5, whereby the presence of borate ions is excluded.

Die oben genannte Säure oder sauer reagierende Verbindung ist mit Vorteil ein saures Salz. Die Base kann ein Ammoniumsalz oder Ammoniumhydroxid sein. Vorteilhafterweise ist die oben genannte Formulierung frei von Alkalimetallionen. The above acid or acidic compound is advantageously an acid salt. The base can be an ammonium salt or ammonium hydroxide. The above-mentioned formulation is advantageously free from alkali metal ions.

Obschon primär die Lösung für die Anwendung auf Augen bestimmt ist, kann sie gleichfalls auf Gewebe der Nase, z. B. als inhalierte Tröpfchen, verwendet werden. Although the solution is primarily intended for use on eyes, it can also be applied to tissues of the nose, e.g. B. used as inhaled droplets.

Gewöhnlich enthält die Lösung ein antibakterielles Schutzmittel, so dass beim Öffnen des Fläschchens zwecks Verwendung die Lösung nicht verunreinigt wird. Es kann jedes übliche antibakterielle Mittel, wie Benzalkoniumchlorid und/oder andere quaternäre Ammoniumverbindungen, oder Biguanid-verbindungen verwendet werden. Oft kann auch die Lösung ein Verdickungsmittel enthalten, welches gewöhnlich eines auf Basis von Cellulose ist. Es wird vorzugsweise zu diesem Zwecke Hydroxyäthyl-Cellulose verwendet, da diese eine vorteilhaft aussehende klare Lösung liefert, welche beim Hitzesterilisieren nicht ausfällt. Eine bevorzugte Viskosität ist von 6-70 Centipoise, d. h. etwa 15 Centipoise. The solution usually contains an antibacterial protective agent so that when the bottle is opened for use, the solution is not contaminated. Any conventional antibacterial agent such as benzalkonium chloride and / or other quaternary ammonium compounds or biguanide compounds can be used. Often the solution can also contain a thickener, which is usually a cellulose-based one. Hydroxyethyl cellulose is preferably used for this purpose, since it provides an advantageous-looking clear solution which does not fail during heat sterilization. A preferred viscosity is from 6-70 centipoise, i.e. H. about 15 centipoise.

Es wird in dieser Lösung eine Menge von 0,1-2,0 Gew.% insbesondere etwa 1 Gew.% an Brenzkatechinamin bevorzugt. Der notwendige Reinheitsgrad des Brenzkatechinamins ist im allgemeinen ein solcher, dass die freie Base und die aus dieser gebildeten wässrigen Lösungen farblos sind, statt einer Färbung, die durch bis jetzt üblicherweise verwendetes unreines Material eintritt. Dieser Reinheitsgrad wird am besten so ausgedrückt, dass ein typisches Brenzkatechinamin, wie dies gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet wird, mit Vorteil weniger als 1 ppm an Schwermetall, berechnet als Ferriion, enthält. Dies wird am besten so erreicht, dass man An amount of 0.1-2.0% by weight, in particular about 1% by weight, of pyrocatecholamine is preferred in this solution. The necessary degree of purity of the pyrocatecholamine is generally such that the free base and the aqueous solutions formed from it are colorless, instead of a coloration which occurs due to impure material which has hitherto been used. This degree of purity is best expressed in such a way that a typical catecholamine, as used in accordance with the method according to the invention, advantageously contains less than 1 ppm of heavy metal, calculated as ferriion. The best way to do this is to:

:u(ou) CH,im,CH : u (ou) CH, im, CH

HO HO

OH OH

Die verwendete Base ist normalerweise Ammoniumhydroxid. The base used is usually ammonium hydroxide.

Die in einer Form zugefügte Säure, falls dies getan wird, kann in einer Menge von 1,0-10,0 Gew.% sein und zwar einer einfachen Hydroxycarbonsäure, vorzugsweise einer a- oder /3-Hydroxysäure, wie Milchsäure, Citronensäure, Apfelsäure oder Gluconsäure. Die bevorzugte Säure ist Milchsäure, welche in einer Menge von beispielsweise etwa 2 % verwendet werden kann. Um das Aufbewahren der Lösung innerhalb der oberen Werte des pH-Bereiches von pH 6,0-7,5 zu erleichtern, kann Ammoniumlactat anwesend sein; dieses Lactat kann in Form von Milchsäure zugeführt und in situ mit einem Über-schuss an Ammoniumhydroxid umgesetzt werden. The acid added in a form, if this is done, can be in an amount of 1.0-10.0% by weight, namely a simple hydroxycarboxylic acid, preferably an a- or / 3-hydroxy acid, such as lactic acid, citric acid, malic acid or gluconic acid. The preferred acid is lactic acid, which can be used in an amount of, for example, about 2%. Ammonium lactate may be present to facilitate storage of the solution within the upper pH range of pH 6.0-7.5; this lactate can be added in the form of lactic acid and reacted in situ with an excess of ammonium hydroxide.

die Lösung durch Vermischen unter Stickstoff, ausgehend von der üblichen rohen Base, zubereitet und hernach diese Lösung durch normale chemische Techniken zu einer farblosen Lösung des erforderlichen Unreinheits-Spielwertes, reinigt. Solche Techniken können beispielsweise Absorption von Verunreinigungen aus der sauren Lösung auf Aktivkohle, mit anschliessender Wiederausfällung des Brenzkatechinamins mit Ammoniumhydroxid, umfassen. the solution is prepared by mixing under nitrogen, starting from the usual crude base, and afterwards this solution is purified by normal chemical techniques to a colorless solution of the required impurity play value. Such techniques can include, for example, absorption of impurities from the acidic solution onto activated carbon, followed by reprecipitation of the pyrocatecholamine with ammonium hydroxide.

Das biologisch aktive Brenzkatechinamin kann eines der bekannten Brenzkatechinamine mit biologischer Wirksamkeit sein. Solche Verbindungen können durch die folgende Formel The biologically active catecholamine can be one of the known catechol amines with biological activity. Such compounds can be represented by the following formula

HO-/ "VcH-CH-N^ R;3 HO- / "VcH-CH-N ^ R; 3

y=/I ! H y = / I! H

OH R1 R2 OH R1 R2

worin Rj Wasserstoff, Hydroxy oder Oxo; R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und R3 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Iso-propyl sein können oder durch die Formel wherein Rj is hydrogen, hydroxy or oxo; R2 can be hydrogen, methyl or ethyl and R3 can be hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl or by the formula

X/ N X / N

CE CE

2 2nd

ausgedrückt werden. be expressed.

Die bevorzugten Brenzkatechinamine sind im allgemeinen Adrenalin, Isoprenalin und Noradrenalin, wobei Adrenalin die am meisten bevorzugte Verbindung ist. The preferred pyrocatechol amines are generally adrenaline, isoprenaline and noradrenaline, with adrenaline being the most preferred compound.

Die thiolische Verbindung ist vorteilhafterweise in einer Menge von 0,5 bis 2,0 Gew. %, insbesondere aber in einer Menge von 1,0 Gew.% oder unterhalb enthalten. Geeignete thiolische Verbindungen können gewählt werden aus den Klassen von thiol-substituierten Carbonsäuren und Estern, und insbesondere Thiolderivaten von a-Aminosäuren, wie Cystein, dessen Ester und dessen N-Acylderivaten, oder thiol-substituierten Polyole. Geeignete Beispiele sind Cystein, Methylcysteinat, N-Acetyl-cystein, a -Mercaptol-essigsäure, a-Mercaptolpropionsäure, 1-Thiosorbit und 1-Thioglycerin. Eine bevorzugte Verbindung ist N-Acetyl-L-Cystein, da diese sauer reagiert und kann auf diese Weise in Abwesenheit von zusätzlichen Säurekomponenten das Brenzkatechinamin solubilisieren und stabilisieren. Diese Stabilisierung besteht darin, dass beispielsweise aus Adrenalin und N-Acetylcystein ein Salz der folgenden Formel gebildet wird: The thiolic compound is advantageously contained in an amount of 0.5 to 2.0% by weight, but in particular in an amount of 1.0% by weight or below. Suitable thiolic compounds can be selected from the classes of thiol-substituted carboxylic acids and esters, and in particular thiol derivatives of a-amino acids, such as cysteine, its esters and its N-acyl derivatives, or thiol-substituted polyols. Suitable examples are cysteine, methyl cysteinate, N-acetyl-cysteine, a-mercaptol-acetic acid, a-mercaptol-propionic acid, 1-thiosorbitol and 1-thioglycerol. A preferred compound is N-acetyl-L-cysteine, since it reacts acidically and can thus solubilize and stabilize the pyrocatecholamine in the absence of additional acid components. This stabilization consists in that, for example, a salt of the following formula is formed from adrenaline and N-acetylcysteine:

KS-CH2-CH(NHCOCH3)-eoo® KS-CH2-CH (NHCOCH3) -eoo®

In einer anderen Form enthält die Lösung als Säurekomponente ein Phosphat, z. B. Ammoniumdihydrogenphosphat oder eine Phosphorsäure, und zwar gewöhnlich in Mengen von 0,1-10 Gew.% und vorzugsweise 0,1—0,5 Gew.%. Falls N-Acetyl-cystein eingeführt wird, kann die saure Komponente, wie ein Phosphat, eine Pufferfunktion haben und in einem solchen Fall würden 4 Gew. % als übliche obere Grenze sein. In dieser Form hat das erfindungsgemäss erzeugte Produkt einen eingeschränkten pH-Bereich von pH 6—7, vorzugsweise von pH 6,2-6,7, z. B. etwa 6,5. In another form, the solution contains a phosphate, e.g. Ammonium dihydrogen phosphate or a phosphoric acid, usually in amounts of 0.1-10% by weight and preferably 0.1-0.5% by weight. If N-acetyl-cysteine is introduced, the acidic component such as a phosphate may have a buffer function and in such a case 4% by weight would be the usual upper limit. In this form, the product produced according to the invention has a restricted pH range of pH 6-7, preferably of pH 6.2-6.7, e.g. B. about 6.5.

Ein sehr wichtiges, wahlweise eingesetztes Merkmal der vorliegenden Erfindung besteht in der Einverleibung in die Lösung einer wirksamen Menge eines oder mehrerer adrener- A very important optional feature of the present invention is incorporation into the solution of an effective amount of one or more adrenergic

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gisch wirkender neuronblockierender Mittel, welche die pharmakologische Empfindlichkeit auf das Adrenalin oder ähnliches Brenzkatechinamin erhöhen. Die erfindungsgemäss erzeugte Lösung ist besonders dazu fähig, um sowohl das Brenzkatechinamin als auch das adrenergisch neuronblockierende Mittel zu umfassen und es werden Mengen von 2,0-10 Gew. % des letzteren, vorzugsweise von 2—7 Gew. %, z. B. etwa 5 Gew. % bevorzugt; falls dieses letztere anwesend ist, ist es möglich mit bevorzugten Brenzkatechinamin-Konzentrationen des oben angeführten niedrigeren Endbereiches, z. B. unterhalb 1 % und möglicherweise bis auf 0,5 oder 0,25 Gew. %, zu arbeiten, und zwar zwecks Erreichung eines nützlichen Wirksamkeitsgrades. genetically acting neuron-blocking agents which increase the pharmacological sensitivity to adrenaline or similar pyrocatecholamine. The solution produced according to the invention is particularly capable of comprising both the pyrocatecholamine and the adrenergic neuron-blocking agent, and amounts of 2.0-10% by weight of the latter, preferably 2-7% by weight, e.g. B. about 5% by weight is preferred; if the latter is present, it is possible with preferred catecholamine concentrations of the lower end range mentioned above, e.g. B. below 1% and possibly up to 0.5 or 0.25% by weight to work to achieve a useful level of effectiveness.

Typische adrenergisch neuronblockierende Mittel umfassen Bethanidin, wobei aber besonders Guanethidin der Formel: Typical adrenergic neuron blocking agents include bethanidine, but especially guanethidine of the formula:

G, NH N-CH9CH«NHCr ira2 G, NH N-CH9CH «NHCr ira2

und dessen Salze, insbesondere dessen Sulfat, bevorzugt werden. and its salts, especially its sulfate, are preferred.

Obschon es möglich ist, solche adrenergisch neuronblok-kierende Mittel jedweder Formulierung einzusetzen, wird im allgemeinen bevorzugt, ein System mit niederer ionischer Stärke zu verwenden. Andernfalls kann eine Formulierung unter Verwendung beispielsweise von Guanethidin hypertonisch sein, falls eine hohe Pufferkonzentration anwesend ist. While it is possible to use such adrenergic neuron blocking agents of any formulation, it is generally preferred to use a low ionic strength system. Otherwise, a formulation using guanethidine, for example, may be hypertonic if a high concentration of buffer is present.

Aus oben angeführtem ergibt sich, dass zwei erfindungsgemäss erzeugte spezifische Formulierungen besonders wertvoll sind. It follows from the above that two specific formulations produced according to the invention are particularly valuable.

Die erste dieser ist eine wässrige Lösung, die von 0,1 bis 2 Gew.% von in einer oben beschriebenen gereinigten Form von Adrenalin; von 0,5-2 Gew.% von N-Acetyl-L-cystein; von 1,0—10 Gew. % Milchsäure und genügend Ammoniumhydroxid, um die Milchsäure zu neutralisieren enthält und einen pH innerhalb des Bereiches von 6,0—7,5 ergibt. Die zweite bevorzugte erfindungsgemäss erzeugte Zusammensetzung ist eine wässrige Lösung mit 0,1—2 Gew. % an gereinigtem Adrenalin; von 0,5-2 Gew.% N-Acetyl-L-cystein; von 0,1—0,5 Gew.% Ammoniumdihydrogenphosphat, mit genügend Ammoniumhydroxid um einen pH von 6,2-6,7 zu ergeben und von 2—7 Gew.% Guanethedin. The first of these is an aqueous solution containing from 0.1 to 2% by weight of a purified form of adrenaline described above; from 0.5-2% by weight of N-acetyl-L-cysteine; from 1.0-10% by weight lactic acid and enough ammonium hydroxide to neutralize the lactic acid and give a pH within the range 6.0-7.5. The second preferred composition produced according to the invention is an aqueous solution with 0.1-2% by weight of purified adrenaline; from 0.5-2% by weight of N-acetyl-L-cysteine; from 0.1-0.5% by weight ammonium dihydrogen phosphate, with enough ammonium hydroxide to give a pH of 6.2-6.7 and from 2-7% by weight guanethedin.

Aus dem oben beschriebenen ergibt sich, dass die vorliegende erfindungsgemässe Erfindung im wesentlichen wässrige oben formulierte Lösungen betrifft, und dass dieselben in einem Verfahren zur Behandlung eines an Glaukom leidenden Patienten verwendet werden können, wobei solche Lösungen in das Auge eingeführt werden, und dass die Erfindung gleichfalls ein Verfahren zur Stabilisierung einer wässrigen Brenzkatechinamin-Lösung betrifft, welche Lösung von 0,1-5 Gew.% eines biologisch aktiven Brenzkatechinamins enthält, wobei das Brenzkatechinamin in einer oben beschriebenen gereinigten Form vorliegt, und zu dieser Lösung von 0,5—5 Gew.% in wässriger Lösung eines wasserlöslichen pharmakologisch annehmbaren thiolischen Stabilisierungsmittels zugesetzt wird, wobei genannte Lösung mindestens eine Säure oder eine sauer reagierende Verbindung enthält, in einer Menge bis die thiolische Verbindung selbst genügend sauer ist, und wobei das Brenzkatechinamin solubilisiert wird, und hernach zu dieser Lösung eine Base zusetzt, um den pH innerhalb des Bereiches von 6-7,5 zu bringen, und schliesslich soll eine solche Lösung frei von Borationen gehalten werden. It follows from the above that the present invention relates essentially to aqueous solutions formulated above and that they can be used in a method of treating a patient suffering from glaucoma, such solutions being introduced into the eye, and that the invention also relates to a method for stabilizing an aqueous pyrocatecholamine solution which contains 0.1-5% by weight of a biologically active pyrocatecholamine, the pyrocatecholamine being in the purified form described above, and to this solution 0.5-5 % By weight in aqueous solution of a water-soluble pharmacologically acceptable thiol stabilizing agent is added, said solution containing at least one acid or an acid-reacting compound, in an amount until the thiolic compound itself is sufficiently acidic, and wherein the pyrocatecholamine is solubilized, and thereafter this L solution to add a base to bring the pH within the range of 6-7.5, and finally such a solution should be kept free of borate ions.

Die oben beschriebene Erfindung wird im weiteren mit Hilfe der folgenden Beispiele dargelegt, wobei sämtliche Teile auf das Gewicht bezogen werden, falls nicht anders angeführt ist. The invention described above is further illustrated with the aid of the following examples, all parts being based on the weight, unless stated otherwise.

Beispiel 1 example 1

Reinigung von Adrenalin durch Ausfällen Eine wässrige Suspension von 10% Gew./Vol. von Adrenalin, 1 % Dinatriumedetat und 1 % Natriummetabisulfit wurden auf pH 4,5 unter Stickstoff eingestellt. Es wurde Aktivkohle zugesetzt, die so erhaltene Aufschlämmung wurde während 30 min gerührt und dann filtriert. Adrenalin wurde aus dem Filtrat durch Zugabe von Ammoniumhydroxid bis auf einen pH von 7,0 wiedergefällt, mit Wasser und dann mit Isopropanol gewaschen und schliesslich im Vakuum bei 50° C getrocknet. Das gereinigte Adrenalin wurde dann in einem gut verschlossenen Behälter unter Stickstoff bei 0° C aufbewahrt. Purification of adrenaline by precipitation. An aqueous suspension of 10% w / v. of adrenaline, 1% disodium edetate and 1% sodium metabisulfite were adjusted to pH 4.5 under nitrogen. Activated carbon was added, the slurry thus obtained was stirred for 30 minutes and then filtered. Adrenaline was reprecipitated from the filtrate by adding ammonium hydroxide to a pH of 7.0, washed with water and then with isopropanol and finally dried at 50 ° C. in vacuo. The purified adrenaline was then stored in a well-sealed container under nitrogen at 0 ° C.

Beispiel 2 Example 2

Es wurde folgende Formulierung hergestellt: The following formulation was produced:

Adrenalin (gereinigt) 1,0 Adrenaline (purified) 1.0

N-Acetyl-cystein 1,0 N-acetyl cysteine 1.0

«Natrosol» 250 M (Hercules) 0,4 "Natrosol" 250 M (Hercules) 0.4

Benzalkonium-chlorid 0,01 Benzalkonium chloride 0.01

Ammoniumlactat 4,0 Ammoniumhydroxid bis auf pH von 6,5 Ammonium lactate 4.0 ammonium hydroxide up to pH 6.5

destilliertes Wasser aufgefüllt auf 100 distilled water to 100

Die Lösung wurde durch Auflösung des N-Acetyl-cysteins, Adrenalins, einer antibakteriellen Komponente und Lactat ' in weniger als der Hälfte der eventuellen Wassermenge und unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Dann wurde «Natrosol» 250 M (ein Hydroxyäthyl-Cellulose-Verdickungsmittel) in der weiteren Wasserhälfte gelöst und zugesetzt, wonach die Lösung auf den erforderlichen pH mit Ammoniak eingestellt und auf das Volumen aufgefüllt wurde. The solution was dissolved by dissolving the N-acetyl-cysteine, adrenaline, an antibacterial component and lactate in less than half the amount of water and under a nitrogen atmosphere. Then "Natrosol" 250 M (a hydroxyethyl cellulose thickener) was dissolved in the other half of the water and added, after which the solution was adjusted to the required pH with ammonia and made up to volume.

Proben obiger Lösung wurden auf verschiedene pH-Werte mit Ammoniumhydroxid gebracht und durch Sprudeln auf diese Weise getestet, dass man 100 ml einer Lösung in einem Drechsel-Kolben eingefüllt hat, diesen in ein Wasserbad bei 25° C eingestellt hat und mit Wasserdampf gesättigte Luft durch die Lösung durchsprudeln gelassen hat. Als Endpunkt wurde jener betrachtet, bei welchem die Lösung eine dunkle Farbe bekommt. Samples of the above solution were brought to different pH values with ammonium hydroxide and tested by bubbling in such a way that 100 ml of a solution were introduced into a Drechsel flask, this was placed in a water bath at 25 ° C and air saturated with water vapor has let the solution bubble through. The end point was considered to be the one at which the solution gets a dark color.

Ergebnisse: pH Sprudeldauer Results: pH bubbling time

(Tage) (Days)

7,5 7 7.5 7

7,0 14 7.0 14

6,5 20 6.5 20

6,0 20 6.0 20

Die bekannten Formulierungen unter Verwendung von Bisulfit(Borat) 8-Hydroxychinolin als Antioxidantien verfärben sich in weniger als 1 Tag bei diesen drastischen Bedingungen, währenddem bekannte Formulierungen unter Verwendung von N-Acetyl-cystein/Ascorbinsäure-Borat-Systeme bei einem pH von 5,5-8,5 manchmal über 8 Tage bis zum Verfärben brauchen. Wie aus obigem Versuch ersichtlich, zeigt die erfindungsgemäss erzeugte Formulierung eine bedeutsame Verbesserung. The known formulations using bisulfite (borate) 8-hydroxyquinoline as antioxidants discolour in less than 1 day under these drastic conditions, while known formulations using N-acetyl-cysteine / ascorbic acid borate systems at a pH of 5. 5-8.5 sometimes take over 8 days to change color. As can be seen from the above experiment, the formulation produced according to the invention shows a significant improvement.

Anaerobe Alterungsteste Proben der Lösungen wurden in Ampullen unter Stickstoff gefüllt und bei 60° C altern gelassen, um einen möglichen Abbau zu beschleunigen. Die Lösungen wurden auf NAC und auf Adrenalin-Gehalt in Funktion der Zeit geprüft. Die Ergebnisse sind für auf pH 6,5 eingestellte Lösungen angeführt. Anaerobic aging tests Samples of the solutions were filled into ampoules under nitrogen and aged at 60 ° C to accelerate possible degradation. The solutions were tested for NAC and adrenaline levels over time. The results are given for solutions adjusted to pH 6.5.

Die Formulierung von Beispiel 2 ergibt die folgenden Ergebnisse: The formulation of Example 2 gives the following results:

5 5

10 10th

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20 20th

25 25th

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35 35

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55 55

60 60

65 65

5 5

618 604 618 604

Alter in Wochen Adrenalin NAC Age in weeks of adrenaline NAC

0 1,07 0,97 0 1.07 0.97

2 - 0,89 2 - 0.89

4 0,85 0,82 4 0.85 0.82

Auch nach 8 Wochen blieb die Lösung klar und farblos. Eine ähnliche Lösung, die sich lediglich durch den Gehalt von 2,0 Teilen von Borsäure statt der 4,0 Teile Ammoniumlactat unterschied, ergab die folgenden Resultate: The solution remained clear and colorless even after 8 weeks. A similar solution, which differed only in the content of 2.0 parts of boric acid instead of 4.0 parts of ammonium lactate, gave the following results:

Alter in Wochen Adrenalingehalt NAC Age in weeks adrenaline content NAC

% % %%

0 0,99 0,98 0 0.99 0.98

2 - 0,85 2 - 0.85

4 0,60 0,66 4 0.60 0.66

8 0,46 0,48 8 0.46 0.48

In einem anderen Test entfärbte sich ein bekanntes Produkt unter Verwendung von Ascorbinsäure und N-Acetyl-cystein beim Aufbewahren bei 60° C innerhalb von 4 Wochen. In another test, a known product decolorized using ascorbic acid and N-acetyl-cysteine when stored at 60 ° C within 4 weeks.

Dies tritt mit obigen erfindungsgemäss erzeugten Lösungen nicht auf. Es ist bekannt, dass Ascorbinsäure anaerob zu gefärbten Abbauprodukten zersetzt wird und dass die Zersetzung durch Borationen beschleunigt wird; die erfindungsge-5 mäss erzeugten Produkte sind frei von diesen Nachteilen. This does not occur with the above solutions produced according to the invention. It is known that ascorbic acid is decomposed anaerobically to colored breakdown products and that the decomposition is accelerated by borate ions; the products according to the invention are free from these disadvantages.

Die in diesem Beispiel und in den nachfolgenden Beispielen erzeugten Lösungen sollen unter Sauerstoffabschluss gefüllt werden, so dass sie während einer normalen Lagerungsdauer farblos bleiben. The solutions produced in this example and in the following examples should be filled with the exclusion of oxygen so that they remain colorless during a normal storage period.

10 - Beispiel 3 10 - Example 3

Eine ähnliche Formulierung wie in Beispiel 2 wurde mit : den folgenden Konzentrationen in Gewichtsteilen vorbereitet, die Lösung aber Guanethidin enthielt. A formulation similar to that in Example 2 was prepared with the following concentrations in parts by weight, but the solution contained guanethidine.

15 Guanethidin-Sulfat 3,0 15 guanethidine sulfate 3.0

Adrenalin 0,5 Adrenaline 0.5

N-Acetylcystein 0,5 N-acetylcysteine 0.5

Ammoniumlactat 4,0 Ammonium lactate 4.0

«Natrosol» 250 M 0,4 "Natrosol" 250 M 0.4

20 Benzalkonium-chlorid 0,01 20 benzalkonium chloride 0.01

Ammonium-hydroxid auf pH 7,0 Ammonium hydroxide to pH 7.0

destilliertes Wasser auf 100 distilled water to 100

Beispiel 4 Example 4

Die folgenden Formulierungen wurden präpariert: The following formulations were prepared:

1 1

2 2nd

3 3rd

4 4th

Vergleichstest 5 Comparative test 5

Adrenalin (gereinigt) Adrenaline (purified)

1 1

N-Acetylcystein (NAC) N-acetylcysteine (NAC)

1 1

0,5 0.5

1 1

«Natrosol» 250 M "Natrosol" 250 m

0,4 0.4

Benzalkonium-chlorid Benzalkonium chloride

0,01 0.01

Ammonium-dihydrogenphosphat Ammonium dihydrogen phosphate

0,4 0.4

2,0 2.0

- -

Ammoniumhydroxid auf pH Ammonium hydroxide to pH

6-7 6-7

destilliertes Wasser auf distilled water

100 100

Borsäure 2,0 Boric acid 2.0

Solche Lösungen wurden gemäss Angaben von Beispiel 2 präpariert und testiert. Die Ergebnisse waren die folgenden: a) aerober Sprudeltest pH Sprudeldauer (Tage) Such solutions were prepared and tested according to the information in Example 2. The results were as follows: a) aerobic bubble test pH bubble duration (days)

Lösung 4 Solution 4

Adrenalin 4- Phosphat Adrenaline 4-phosphate

2,0 + NAC 0,5 2.0 + NAC 0.5

7,0 7.0

15 15

6,5 6.5

18 18th

6,0 6.0

18 18th

Lösung 1 Solution 1

Adrenalin + NAC 1,0 Adrenaline + NAC 1.0

7,0 7.0

14 14

6,5 6.5

23 23

6,0 6.0

23 23

b) anaerobe Teste b) anaerobic tests

Alter Adrenalin- NAC Old adrenaline NAC

(Wochen) gehalt % % (Weeks) content%%

1 1

0 0,99 0,97 0 0.99 0.97

4 0,85 0,80 4 0.85 0.80

8 0,67 0,64 8 0.67 0.64

0 0,99 0,98 0 0.99 0.98

2 - 0,85 2 - 0.85

4 0,60 0,66 4 0.60 0.66

8 0,46 0,48 8 0.46 0.48

Durch Vergleich der Ergebnisse erhalten in Lösung 1 und . Lösung 5 ist ersichtlich, dass Adrenalin + NAC, ohne jegliches 40 andere Material überlegene anaerobe Alterungs-Merkmale sowohl für den Adrenalin- als auch für den NAC-Gehalt, By comparing the results obtained in solution 1 and. Solution 5 shows that adrenaline + NAC, without any anaerobic aging characteristics superior to any other material, for both adrenaline and NAC levels,

zeigt. Es kann deshalb geschlossen werden, dass die Zugabe von anderem Material den Spiegelwert an Metallion oder einer anderen Verunreinigung erhöht. Es ist bekannt, dass 45 Metallionen die Abbaugeschwindigkeit sowohl des Adrenalins als auch des Thiols beschleunigen. shows. It can therefore be concluded that the addition of other material increases the level of metal ion or another impurity. 45 metal ions are known to accelerate the rate of degradation of both adrenaline and thiol.

Beispiel 5 Example 5

Es wurde eine ähnliche Formulierung mit den folgenden 50 Gewichtsteil-Konzentrationen vorbereitet, die aber auch Guanethidin enthält. A similar formulation was prepared with the following 50 parts by weight concentrations, but which also contains guanethidine.

Guanethidin-sulfat Guanethidine sulfate

5,0 5.0

Adrenalin adrenaline

0,5 0.5

N-Acetylcystein N-acetylcysteine

1,0 1.0

Ammoniumdihydrogenphosphat Ammonium dihydrogen phosphate

0,2 0.2

«Natrosol» 250 M "Natrosol" 250 m

0,4 0.4

Benzalkonium-chlorid Benzalkonium chloride

0,01 0.01

Ammoniumhydroxid bis pH 6,5 Ammonium hydroxide up to pH 6.5

destilliertes Wasser auf distilled water

100 100

Beispiel 6 Example 6

Es wurde eine Formulierung präpariert, d|e 1 % gereinigtes 65 Adrenalin, 1% NAC und 2,0% Ammoniumlactat enthielt, und der pH wurde dann auf verschiedene Werte mit Ammoniumhydroxid gebracht. Die anaeroben Alterungsdaten waren die folgenden: A formulation was prepared containing 1% purified 65 adrenaline, 1% NAC and 2.0% ammonium lactate, and the pH was then adjusted to various values with ammonium hydroxide. The anaerobic aging data were the following:

Adrenalin + NAC 1,0 Adrenaline + NAC 1.0

Lösung 5 Solution 5

Adrenalin + NAC 1,0 + Borat 2,0 Adrenaline + NAC 1.0 + Borate 2.0

618 604 618 604

6 6

Alter (Wochen) Age (weeks)

0 0

1 1

60° C 4 60 ° C 4

8 8th

12 12

Adrenalin % NAC % Adrenaline% NAC%

pH pH

1,07 1,01 6,7 1.07 1.01 6.7

0,83 6,5 0.83 6.5

0,83 0,62 6,3 0.83 0.62 6.3

0,65 0,50 0.65 0.50

0,55 0,40 6,2 0.55 0.40 6.2

Alter (Wochen) Age (weeks)

1 1

4 4th

40° C 8 40 ° C 8

12 12

26 26

Adrenalin % NAC % Adrenaline% NAC%

pH pH

0,89 6,6 0.89 6.6

1,02 0,86 6,5 1.02 0.86 6.5

1,09 0,81 1.09 0.81

1,09 0,77 6,6 1.09 0.77 6.6

0,99 0,79 6,5 0.99 0.79 6.5

Alter (Wochen) Age (weeks)

1 1

12 12

20° C 26 20 ° C 26

Adrenalin % 1,10 1,18 Adrenaline% 1.10 1.18

NAC % 0,93 0,92 0,88 NAC% 0.93 0.92 0.88

pH 6,7 6,7 6,7 pH 6.7 6.7 6.7

In einem oben beschriebenen Sprudeltest wurden solche Lösungen über 400 h ohne Entfärbung belassen, im Vergleich zu 16 h für eine neutrale Adrenalin-Augentropf-Lösung und 192 h für ein bekanntes System von Adrenalin-Borat-0,5 % NAC-0,5 % Ascorbinsäure mit ähnlichem pH. In a bubbling test described above, such solutions were left without discoloration for 400 h, compared to 16 h for a neutral adrenaline eye drop solution and 192 h for a known system of adrenaline borate-0.5% NAC-0.5% Ascorbic acid with a similar pH.

Beispiel 7 Example 7

Es wurde eine Formulierung präpariert, die 0,5 % gereinigtes Adrenalin, 1 % NAC, 5 % Guanethidinsulfat und genügend Ammoniumdihydrogenphosphat-Base enthielt, um den er-30 forderlichen pH-Wert zu ergeben. A formulation was prepared containing 0.5% purified adrenaline, 1% NAC, 5% guanethidine sulfate and enough ammonium dihydrogenphosphate base to give the required pH.

Anaerobe-AIterungsdaten waren die folgenden: Anaerobic aging data were the following:

Alter (Wochen) Age (weeks)

0 0

60°C 2 4 60 ° C 2 4

8 8th

12 12

40°C 40 ° C

12 12

26 26

20°C 20 ° C

12 12

26 26

Adrenalin % Adrenaline%

0,38 0.38

0,25 0.25

0,16 0.16

0,10 0.10

0,35 0.35

0,38 0.38

0,37 0.37

NAC % NAC%

0,92 0.92

0,83 0,8 0.83 0.8

0,66 0.66

0,60 0.60

0,9 0.9

0,89 0.89

0,84 0.84

0,91 0.91

Guanethidin S04 % Guanethidine S04%

4,6 4.6

4,5 4.5

" 4,5 "4.5

4,6 4.6

4,5 4.5

pH pH

6,6 6.6

6,7 6.7

6,6 6.6

In einem Sprudeltest blieben solche Lösungen 240 h ohne zu verfärben. In a bubble test, such solutions remained for 240 hours without discolouration.

Biologische Wirksamkeit Adrenalin hat sowohl eine Pupillenerweiterungs- als auch eine hypotensive Wirkung in den Augen. Die Pupillenerwei- Biological effectiveness Adrenaline has both pupil dilation and hypotensive effects in the eyes. The pupil expansion

terungs-Wirkung wurde bei Kaninchenaugen gemessen und zwar durch Messen des Pupillendurchmessers nach Behand-45 lung mit dem Mittel. Als Kontrollmittel wurden neutrale Adrenalin-Augentropfen BPC verwendet. Die Ergebnisse sind als Mittelwert von acht Beobachtungen angeführt. The effect on the rabbit eyes was measured by measuring the pupil diameter after treatment with the agent. Neutral adrenaline eye drops BPC were used as control agents. The results are given as the mean of eight observations.

Zeit in min mittlere Pupillendurchmesser Time in min mean pupil diameter

5,58 5.58

6,38 6.38

6,36 6.36

6,14 \ 6.14 \

Adrenalin + Lactat + Adrenaline + lactate +

mittlerer Standardfehler medium standard error

0,08 0.08

0,22 0.22

0,19 0.19

0,18 / 0.18 /

NAC NAC

mittlere Pupillendurchmesser mean pupil diameter

6,26 6.26

6,47 6.47

6,83 6.83

6,61 1 6.61 1

[ Neutrale Adrenalin mittlerer Standardfehler [Neutral adrenaline mean standard error

0,08 0.08

0,15 0.15

0,26 0.26

0,17 i 0.17 i

Augentropfen BPC Eye drops BPC

Der Z-Test zeigt, dass die Lactatformel vom neutralen Adrenalin BPC (P > 0,3) sich nicht besonders unterscheidet. The Z test shows that the lactate formula does not differ much from the neutral adrenaline BPC (P> 0.3).

Die hypotensive Wirkung wurde bestimmt durch Messen des Druckabfalls in behandelten Kaninchenaugen. Die vorangehenden Versuche zeigten, dass Formulierungen mit 1% Adrenalin, fast eine maximale Empfindlichkeit zeigen; es wurden deshalb 0,25prozentige Lösungen präpariert, welche ansonsten identisch zu den lprozentigen Lösungen waren. Diese Lösungen wurden mit 2,5prozentigen Adrenalin-Bitar-trat-Lösungen, einer standardmaximalen Konzentration, verglichen. Der beobachtete mittlere maximale Druckabfall bei 8 Kaninchen war der folgende: The hypotensive effect was determined by measuring the pressure drop in treated rabbit eyes. The previous experiments showed that formulations with 1% adrenaline show almost maximum sensitivity; 0.25 percent solutions were therefore prepared, which were otherwise identical to the 1 percent solutions. These solutions were compared to 2.5 percent adrenaline bitar-tread solutions, a standard maximum concentration. The observed mean maximum pressure drop in 8 rabbits was as follows:

0,25% 0.25%

2,5% 2.5%

Adrenalin adrenaline

in in bitartrat in in bitartrat

Phosphat phosphate

Lactatbase Lactate base

base base

Mittel (mm Hg) Mean (mm Hg)

3,51 3.51

3,61 3.61

5,13 5.13

mittlere Standard medium standard

fehler error

0,38 0.38

0,26 0.26

0,52 0.52

7 7

618 604 618 604

Es konnte deshalb beschlossen werden, dass die Phosphat-lind Lactat-Formulierungen gleich kräftige hypotensive Mittel sind. It was therefore possible to decide that the phosphate-lind lactate formulations are equally powerful hypotensive agents.

Die Potentierung der hypotensiven Wirkung von Adrenalin durch Guanethidin wird am besten bei Kaninchen durch eine 7 Tage dauernde Vorbehandlung der Kaninchen äugen mit einer 5prozentigen Lösung von Guanethidin-Sulfat und anschliessender Einspritzung des Adrenalins, gezeigt. The potentiation of the hypotensive effect of adrenaline by guanethidine is best demonstrated in rabbits by pretreating the rabbits' eyes for 7 days with a 5 percent solution of guanethidine sulfate and then injecting the adrenaline.

Die Wirkung von Guanethidin ist kumulativ und die Vorbehandlung sichert eine maximale Potentierung. The effect of guanethidine is cumulative and the pretreatment ensures maximum potentiation.

Der beobachtete mittlere maximale Druckabfall bei 8 Kaninchen war der folgende: The observed mean maximum pressure drop in 8 rabbits was as follows:

5 0,25 % Adrenalin-bitartrat keine Vorbehandlung 1,2 mm ± 0,4 5 0.25% adrenaline bitartrate no pretreatment 1.2 mm ± 0.4

0,25 % Adrenalin-bitartrat mit Vorbehandlung 4,0 mm ± 0,8 0.25% adrenaline bitartrate with pretreatment 4.0 mm ± 0.8

s s

Claims

618 604

2nd

PATENT CLAIMS

1. A process for the preparation of a stabilized aqueous catecholamine solution, characterized in that a catecholamine with less than 1 ppm heavy metal, calculated on ferriion, is first prepared by slurrying an aqueous suspension of a catecholamine in the presence of disodium edetate and sodium metabisulphite with activated carbon at a pH -Value of 4.5 under nitrogen, stirring the slurry and precipitation of the catecholamine from the filtrate thereof, and that a water-soluble complex with a thiol derivative of an a-amino acid is prepared from the catecholamine thus obtained by addition to a 0.5-5% by weight aqueous solution Solution of the thiolic compound together with at least one acid or an acid-reacting compound and subsequent addition of a base up to a pH of 6.0-7.5, the presence of borate ions being excluded.

2. The method according to claim 1, characterized in that the acid-reacting compound is an acid salt.

3. The method according to claim 1, characterized in that the base is ammonium hydroxide.

4. The method according to claim 1, characterized in that the solution is free of alkali metal ions.

5. The method according to claim 1, characterized in that a thickener, such as one based on cellulose, with a solution viscosity of 6-70 centipoise, is added to the solution.

6. The method according to claim 1, characterized in that the pyrocatecholamine is adrenaline.

7. The method according to claim 1, characterized in that 0.5-2.0% of the thiolic compound, preferably N-acetyl-L-cysteine, are present.

8. The method according to claim 1, characterized in that the acid is an a- or / 3-hydroxycarboxylic acid or lactic acid.

9. The method according to claim 8, characterized in that ammonium lactate is either added as such or is formed in situ by reacting an excess of ammonium hydroxide with the lactic acid.

10. The method according to claim 1, characterized in that the acidic component is a phosphate, preferably ammonium dihydrogen phosphate, or phosphoric acid.

11. The method according to claim 10, characterized in that 0.1-4.0 wt.% Ammonium phosphate are added in order to achieve a pH of 6.7.

12. The method according to claim 1, characterized in that a solution of 0.1-2% by weight of adrenaline in purified form, of 0.5-2% by weight of N-acetyl-L-cysteine, of 1.0 - Add 10% by weight lactic acid and enough ammonium hydroxide to neutralize the lactic acid, achieving a pH within the 6.0-7.5 range.