LU84659A1 - Composes heterocycliques azotes,leur preparation et leur utilisation therapeutique en tant qu'antagonistes de l'histamine - Google Patents

Composes heterocycliques azotes,leur preparation et leur utilisation therapeutique en tant qu'antagonistes de l'histamine Download PDF

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LU84659A1
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Barry John Price
John Watson Clitherow
David Edmund Bays
Roger Hayes
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Glaxo Group Ltd
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Description

- 1 - .
La présente invention se rapporte à de nouveaux composés hétérocycliques azotés, à des procédés pour leur préparation, et à leur utilisation thérapeutique notamment en tant qu’antagoniste de l'histamine.
5 On a trouvé certains composés hétérocycliques possédant une activité puissante d'antagonistes H2- Ces composés, décrits plus en détail ci-après, provoquent par exemple, une inhibition de la sécrétion d'acidité gastrique stimulée par l'intermédiaire de récepteurs ΐ 10 de l'histamine (Ash and Schild, Brit. J. Pharmacol.
Chemother, 1966, 2J_, 427). Cette aptitude peut être . mise en évidence sur l'estomac du rat soumis à perfu sion par le mode opératoire décrit dans le brevet britannique n° 1.565.966 modifié par utilisation de 15 pentobarbitone sodique (50 mg/kg) en tant qu'anesthésique à la place de l'uréthane, et sur des chiens en état de veille équipés de poches d'Heidenhain,- ‘par les modes opératoires décrits par Black et collaborateurs, nature 1972, 236, 385.En outre, les composés antagoni-20 sent l'effet de l'histamine sur le rythme de contraction de l'oreillette droite de cobaye isolée.
Les composés possédant une activité fie blocage H2 de l’histamine peuvent être utilisés dans le traitement d'états, dans lesquels il y a avantage 25 à diminuer l'acidité gastrique, en particulier dans les cas d'ulcération gastrique et peptique, en « prophilaxie d'opérations chirurgicales, et dans le traitement d'états allergiques et inflammatoires pour lesquels l'histamine est un médiateur connu. Ainsi, 30 on peut les utiliser par exemple, seuls ou en com-I binaison avec d'autres composants actifs, dans le traitement des états allergiques et inflammatoires de la peau.
L'invention concerne en premier lieu les 35 composés répondant à la formule générale :
U
/ - 2 - *3 \ /N A τ
R^N-Alk-Q-X-tCH ) Y(CH0) NH-/X '^B
^ π z m v.,/ « et leurs sels et leurs hydrates physiologiquement acceptables, les divers symboles de la formule I ayant les significations suivantes : ç représente l'hydrogène, un groupe alkyle en VC14' 5 cycloalkyle, alcényle, aralkyle, hétéroaralkyle, r trifluoralkyle ou alkyle portant des substituants hydroxy, âlcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, ou cycloalkyle ; R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^ 10 ou bien R1 et R2 peuvent former ensemble et avec · l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un cycle contenant 5 à 10 chaînons qui peut être saturé ou peut contenir au moins une double liaison, peut être .non substitué ou peut être substitué par un 15 ou plusieurs groupes alkyles en C^-C^, par exemple méthyle, ou par un groupe hydroxy, et/ou peut contenir un autre hétéroatome choisi dans le groupe formé par l'oxygène et le soufre ; "Alk" représente une chaîne alkylène droite ou 20 ramifiée en C^-C^ ; ' Q représente un cycle furanne ou thiophène relié au reste de la molécule par les liaisons dans les positions 2 et 5, ce cycle furane ou thiophène portant éventuellement un autre substituant voisin du - 25 groupe R^^N-Alk- ; ou bien Q repr sente un cycle thiophène relié au reste de la molécule par des liaisons dans les positions 2 et 4, ce cycle thiophène portant éventuellement un autre substituant R^ voisin du groupe R^R^-Alk-, étant spécifié que t i- .
i - 3 - lorsque le groupe R^R^N-Alk- est en position 4, le groupe R^ est en position 5 ; ou bien Q représente un cycle benzénigue lié au reste de la molécule par des liaisons dans les positions 1 et 3 ou 1 et 4 ; 5 R^ représente un halogène ou un groupe alkyle en C^-C^ qui peut être substitué par un groupe hydroxy ou
M
alcoxy en C^-C^ ' X représente l'oxygène, le soufre, un groupe -NH-, méthylène, ou une liaison ; ç 10 Y représente l'oxygène, le soufre,un groupe méthylène ou une liaison ; n est égale à 0, 1, 2 ou 3 et
m est un nombre allant de 2 à 5 ; étant spécifié que (a) le nombre total des atomes de la chaîne 15 X(CH_) Y(CH0) va de 3 à 8, (b) lorsque X et Y
représente l'oxygène ou le soufre, n est égal à 2 ou 3, (c) lorsque X représente -NH-, Q représente un cycle benzénique et Y représente un groupe méthylène ou une liaison, et (d) lorsque Q reprë-20 sente un cycle benzénique, X représente l'oxygène et n est égal à 1, m peut en outre être égal à 1 et Y peut en outre représenter le groupe -CHOR^ dans lequel *14 est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle ; et - 25 R^ représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle, aralkyle ou un groupe alkyle en C2-Cg portant un i substituant hydroxy ou alcoxy ; ou bien A représente N et B représentent CR^ ; ou bien A représente CR^ et B représente N ; et 30 R,. représente : i) un groupe alkyle en C2~C^ à chaîne droite ou ramifiée substituée par 2 ou 3 groupes hydroxy, alcoxy ou acyloxy, ou bien le groupe dihydroxyalkyle peut former une structure d'acétale cyclique de 35 formule î
C
KN
l I· /(CH2>p\ -ÇH CH- I i °\ c R6 ^ "7 dans laquelle p est égal à 0 ou 1 et Rg et R?, identiques .ou différents, représentent chacun un hydrogène, un groupe alkyle en C1 à ou phényle ; ou bien ii) le groupe »(CH2)gZ(CH2)rRg, dans lequel 5 q est un nombre allant de 1 à 4 inclus, r est un nombre de 1 à 6 inclus,Z représente l'oxygène ou le soufre et lorsque r est égal à 1, Rg représente le groupe CE^CI^, un groupe alcényle ou le groupe CORg 10 dans lequel représente l'hydrogène, un groupe hydroxy, alkyle, aralkyle, alcoxy ou le groupe NR1QR11 dans lequel R^g représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R ^ l'hydrogène ou un groupe alkyle, lorsque r représente un nombre de 2 à 6, 15 Rg a l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou-peut représenter en outre un groupe hydroxy, . alcoxy, aryloxy, ou le groupe NR^R-^ dans lequel R^ représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R^g * l'hydrogène, un groupe alkyle, acyle, alcoxycarbonyle 20 alkylsulfonyle ou arylsulfonyle, étant spécifié que - la somme de q et r est de préférence égale à 6 ou ' moins ; ou bien iii) le groupe (CH2^xS (CE^yR^g dans lequel x est égal à 1 ou 2, y est égal ä 0 ou 1 et R^ 25 représente un groupe hëtëroaryle ; ou bien (iv) un groupe aralkyle ou hétéroaralkyle dans lequel la partie alkyle est substituée par des groupes hydroxy, alcoxy ou acyloxy.
7 ^ w - 5 -
Dans la formule I, l'expression "alkyle" s'appliquant à un groupe ou à une partie d'un groupe indique que le groupe est à chaîne droite ou ramifiée et, sauf indication contraire, contient 1 à 5 6 atomes de carbone, plus particulièrement 1 à 4 atomes de carbone, comme par exemple le groupe méthyle ou éthyle, et l'expression "alcényle" indique quelle.groupe contient de préférence 3 à 6 atomes de carbone. L'expression "cycloalkyle" indique que le groupe - 10 contient de 3 à 8 atomes de carbone. L'expression "aryle" appliquée à un groupe ou à une partie d'un.
- groupe désigne de préférence un groupe phényle ou phényle substitué, par -exemple phényle portant un ou plusieurs substituants alkyles en à ou 15 alcoxy en à ou des atomes d'halogènes, par exemple de fluor. L'expression "acyle" désigne un groupe aroyle, aralcanoyle ou alcanoyle en à Cg, par exemple acétyle , formyle, phênylacétyle, ou benzoyle. L'expression "hétéroaryle" appliquée à une 20 partie d'un groupe dans la définition de R^ désigne .
• un noyau monocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, par exemple un cycle thiényle, pyridyle, furyle, thiazolyle. Le no'yau hétéroaryle peut être - 25 non substitué ou substitué par des groupes alkyles en C^-C^, alcoxy en C^-C^, hydroxy, hydroxyalkyle, 7 aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, ou par des halogènes. L'expression “hétéroaryle" - appliquée a une partie d'un groupe au paragraphe 30 (iv) de la définition de R^ désigne un noyau mono cyclique à 5 ou 6 chaînons contenant 1 hétéroatome choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, par exemple un cycle thiényle, pyridinyle, ou furyle éventuellement substitué par un groupe alkyle en
35 C1 à C... La partie alkyle d'un groupe hétéroaralkyle / i J
K
y * I consiste en une chaîne alkyle droite ou ramifiée en à , et le cycle· hétéroaryle est relié à la partie alkyle par.-un atome de carbone. L’expression "hétéro-aryle" utilisée dans la définition de Rl5 désigne un 5 noyau monocycligue ou bicycligue insaturé contenant de 5 à 10 atomes choisis parmi le carbone, l'oxygène, l'azote ou le soufre. Si le noyau hétéroaryle est monocyclique, il contient de préférence 5 ou 6 chaînons et s'il est bicycligue il contient de préférence 9 t 10 ou 10 chaînons. Comme exemple de tels cycles hétéro- aryles on citera les cycles furyle, thiënyle, pyrolyle, Ξ pyridinyle, pyrimidinyle, triazinyle, oxazolyle, tri- azolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, isoguinoléile, quinoléile, indolile, ou benzoxazolyle.
15 La structure cyclique peut être non substituée ou substituée par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes alkyles en C.^ à C^, alcoxy en à ou hydroxy..
Dans l'un de ses aspects, l'invention 20 concerne les composés de formule I dans laquelle R1# R2, R3' , Q/ Xf Y, netm ont les significations indiquées ci-dessus mais en excluant les significations supplémentaires de m et Y données dans la spécification d) et A représente N et B représentent CR^ ou A repré-» 25 sente CR^ et B représente N lorsque R^ a la significa tion indiquée ci-dessus sous i) ou ii) (sauf que q ne peut représenter que 1 ou 2).
Dans un autre aspect de l'invention, celle-ci concerne les composés de formule I dans laquelle R^, 30 R2, r^, Alk, Q, X, Y, n et m ont les significations indiquées ci-dessus à l'exclusion des significations supplémentaires de m et Y données dans la spécification d), et A représente N et B représentent CR^ ou A représente CR,. et B représente N lorsque R^ a la 35 signification indiquée en iv) ci-dessus.
- 7 -
Les composés de formule I qu’on préfère sont ceux dans lesquels : R^ représente un groupe alkyle en à Cg (par exemple méthyle, propyle, butyle ou heptÿle), 5 un groupe alkyle en à substitué par un groupe trifluoromëthyle (par exemple 2,2,2-tri- « fluoroéthyle) un groupe alkyle en C2-C^ substitué par un groupe hydroxy ou un groupe di-(alkyle en C^-Cg)-amino (par exemple 3-hydroxypropyl- ou Z 10 diméthylaminoéthyle) un groupe cycloalkyle en
Cg-C^ (par exemple cyclohexyle), alcényle en - Cg-C,- (Par exemple allyle) , phényl- (alkyle) en -----G=-Cg (par exemple benzyle) , ou un groupe hétéroaryle-(alkyle en à Cg) dans lequel le 15 cycle hétéroaryle contient 1 hétëroatome (par exemple 2-furylméthyle) ; R2 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle ; ou R^RgN représente un cycle de-5 à 8 chaînons contenant facultativement 1 double liaison, un atome 20 d’oxygène ou un substituant alkyle (par exemple méthyle), par exemple un cycle pipéridino, morpholino,.4-méthylpipéridino, pyrrolidino, hexaméthylène^-imino ou tëtrahydropyridino ;
Alk représente le groupe méthylène ; ‘ 25 Q représente un cycle benzénique relié au reste de la molécule par des liaisons dans les positions 1 et 3 ; ou un cycle furanne relié au reste de la molécule -- par des liaisons dans les positions 2 et 5 et 30 portant facultativement un substituant R^ voisin du groupe R^R2NAlk, R^, étant un groupe alkyle en à (par exemple méthyle) ; ou un cycle thiophène lié au reste de la molécule par des liaisons dans les positions 2 et 4, avec le 35 substituant R^RgNAlk en position 2 ; étant spécifié
L
Ique lorsque Q représente un cycle benzénique tel qu’on vient de le définir, X représente une liaison, n est égal à 0, Y représente 1'oxygène et m est égal à 3,4, ou 5, ou bien X et Y 5 représentent tous deux l'oxygène et n et xn sont tous deux égaux à 2, ou bien X représente l'oxygène Y représente CHOH et n et m sont tous deux égaux à 1 ; et lorsque Q représente un cycle furanne thiophêne tel qu'on vient de le définir, X repré-^ 10 sente une liaison et ou bien Y représente le soufre ou un groupe CH^, n est égal à 1 et m à 2, ou bien Y représente l'oxygène, n est égal à 1 et.m à 3 ; représente l'hydrogène ou un groupe alkyle (par 15. exemple méthyle) ;
Rj. représente un groupe alkyle en C2_C4 substitué par deux groupes hydroxy, ou un groupe 2,2-di (alkyle en à C^)(par exemple diméthyle)-1,3-dioxolanne-4-yle ou bien 20_ R,- représente un groupe phényle-(alkyle en C^-C^) (par exemple benzyle) ou hétëroaryle-(alkyle en (par exemple furylmëthyle ou pyridyle-méthyle) dans lequel la partie alkyle est substitué par un groupe hydroxy, alcanoyloxy « 25 en ^ à C4 (par exemple acétyloxy ) ou alcoxy en
Cl à C2 (par exemple méthoxy) ; ou bien Ri- représente le groupe (CH2) ^Z (CH2) rRg, dans lequel q est égal ä 1, r a une valeur de 1 à 4 lorsque Z représente l'oxygène, ou bien r est égal à 1 ^ 30 lorsque Z représente le soufre, et Rg représente un groupe hydroxy, le groupe -CH=CH2, un groupe . di-(alkyle en Ci-C3)-amino (par exemple diméthyl- amino) ou le groupe CORg dans lequel R^ est un groupe alcoxy en Ci à C^ (par exemple éthoxy) ou 35 le groupe NHRu dans lequel Ru est un groupe alkyle en C à C-. (par exemple méthyle) ; ou bien
fi J. J
SP
- 9 - R5 représente le groupe (CH2^XS^CH2^yR15f dans le(3uel x est égal à 1 et le groupe hétéroaryle R^ est un groupe tétrazolyle ou thiadiazolyle substitués par un groupe alkyle en C^-C^ (par exemple un 5 groupe méthyle), ou bien R^ représente un groupe furyle ; de préférence, y est égal à 0 et R représente un groupe l-méthyl-lH-tétrazole-5-yle.
Dans le cadre de la signification préférée ? „ de'R,., les composés dans lesquels R,. a les significa- 10 tions indiquées ci-desssous peuvent être considérés î comme un aspect séparé de 1'invention, Rç. représente un groupe alkyle en ^2~^4 substituë par deux groupes hydroxy, ou un groupe 2,2-di-(alkyle en C^-C^) (par exemple diméthyle)-1,3-15 dioxolanne-4-yle ; ou bien
Rj- représente un groupe phényle-(alkyle en C^-Cg) (par exemple benzyle) dans lequel la partie alkyle est substituée par un groupe alcanoyloxy -en à (par exemple acétyloxy ) ou alcoxy 20 en à (par exemple mêthoxy), ou un groupe hétéroaryle-(alkyle en à Cg) (par exemple furylméthyle' ou pyridylméthyle) dans lequel la partie alkyle est substituée par un groupe hydroxy alcanoyloxy en à (par exemple acétyloxy) 25 ou alcoxy en à (par exemple méthoxy) ; ou bien R,., représente un groupe (CH^)(CH^)rRg dans lequel q est égal à 1, r a une valeur de 1 à 4 que Z représente l'oxygène, ou bien r est égal à 1 30 lorsque Z représente le soufre, et Rg représente un groupe hydroxy, le groupe ~CH=CH^, un groupe di—(alkyle en à Cg)-amino (par exemple diméthyl- amino), ou le groupe C0Ro dans lequel RQ est un y y groupe alcoxy en C à C..(par exemple éthoxy) / 14 // f - 10 - ou le groupe NHR^ dans lequel est un groupe alkyle en à (par exemple méthyle) ou bien R,. représente le groupe (CIÏ2^ ^CH2^yRl5 ^ans ^e(îuel x est égal à 1 et le groupe hëtéroaryle R^ est 5 un groupe tétrazolyle ou thiadiazolyle substitués chacun par un groupe alkyle en ä (par exemple méthyle) ou bien R^ est un groupe furyle ; de préférence y est égal à 0 et R^ représente le groupe l-méthyl-lH-têtrazol-5-yle.
10 Un groupe de composés particulièrement
préféré consiste en ceux qui répondent à la formùle II
Me A 11
RlR2NCH2QX(CH2)nY(CH2)inNH_V '1 dans laquelle R^R^N représente un groupe di (alkyle en à C^amino (par exemple diméthylamino), furylméthylamino ;'·* 15 ou bien pyrrolidino, pipéridino, 4-méthyl- pipéridino, tétrahydropyridino ou hexaméthylène-imino, de préférence pipéridino ; A représente N et B représente CR,., ou bien A ' représente CR^ et B représente N, 20 représente un groupe alkyle en C2~^4 substitué par 2 groupes hydroxy, un groupe 2,2-di (alkyle en C^-C^) (par exemple diméthyle)1,3-dioxolanne- 4-yle, un groupe (l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-thiométhyle, ou bien 25 R,- représente un groupe phényl-(alkyle en à C^) par exemple benzyle, ou hëtéroaryle-(alkyle en .L- - 11 - C^-C^) , par exemple furylméthyle ou pyridylméthyle, dans lequel la'partie alkyle est substituée par un groupe hydroxy, ou phényl-(alkyle en C^-C^), par exemple benzÿle, dans lequel la partie 5 alkyle est substituée par un groupe alcanoyloxy en C^-C¢, par exemple acétyloxy , ou alcoxy en exemple mêthoxy, ou bien
r5 représente le groupe CH2Z(CH2)rRg dans lequel Rg représente un groupe hydroxy ou di-(alkyle en z 10 Οχ à Cg)-amino, par exemple diméthylamino, Z
représente l’oxygène et r est égal à 4 ; ou bien Rg représente le groupe -CH=CH2 ou le groupe CORg dans lequel R^ est un groupe alcoxy en C^-C^ (par exemple éthoxy) Z représente l’oxygène 15 ou le soufre et r est égal à 1 ; ou bien Q représente un reste 1,3-benzêne et X est une liaison, n est égal à 0, Y représente l’oxygène et m est égal à 3 ou 4, de préférence à 3 ; ou bien X représente l’oxygène, n est égal 20 à 1 , Y représente -CHOH- et m· est égal à 1 ; ou bien Q représente un reste 2,5-furanne ou 2,4-thiophêne, X représente une liaison, Y le soufre, n est égal à 1, et m est égal à 2, étant spécifié que .R^R^ représente un groupe di-(alkyle * 26 en Cx-C^Jamino lorsque Q est un cycle furanne ou thiophène.
Un autre groupe particulièrement préféré de composés consiste en ceux qui répondent à la formule II dans laquelle
30 ou bien RxR2N représente le groupe diméthylamino,, Q
le reste 2,5-furanne, X une liaison, Y le soufre, n est égal à 1 et m est égal à 2 ; ou bien RxR2N représente un groupe diméthylamino ou pyrrolidino, pipëridino ou hexamëthylène-imino, 35 de préférence pipëridino, Q représente le /» a !
i JB
Æ
reste 1,3-benzène, X est une liaison, Y
l'oxygène,-n est égal à 0 et m est égal à B 3 ou 4, de préférence à 3 ;
B et A représente N et B représente CR,. ou bien A
B 5 représente CR^ et B représente N, R,. étant un fl groupe benzyle dans lequel le groupe méthylène fl porte un substituant hydroxy ; H étant spécifié que lorsque Q représente un cycle H furanne, de préférence A représente N et B représente
Il 10 CR5· fl Les composés les plus appréciés sont les I r suivants : fl „5-££2-££[5- [(diméthylamino) -méthyl]-2-furannyl]-méthyl] - fl thio] -ëthyl]-amino]-1-méthyl-a-phényl-lH-l,2,4-triazole- I 15 3-mëthanol, fl . l-mêthyl-3- [£(l-méthyl-lH-tétrazole-5-yl) -thio£-méthyl [- I N-] 3··-] 3-(1-pipëridinylméthyl)-phénoxy]-propyl]-lH-l,2,4- I triazole-5-amine, I . l-méthyl-a-phényl-5- ££3- £3- (1-pipéridinylmëthyl) - fl 20 phénoxy] -propyl] -amino] -1H-1,2,4-triazole-3-méthanol., fl .4-méthyl-a-phényl-5-[£3- £3-(1-pipëridinylméthyl)- I phénoxy]-propÿl]-amino]-4H-1,2,4-triazole-3-méthanol, I .1-méthyl-5-£3-[£(1-pipéridinylmëthyl)-phénoxy]-propyl] - fl amino] -IH71, 2,4-triazol*e-3-éthane-l, 2-diol, H * 25 . a-£l-mé thyl-5-[£3-£3-( 1-pipéridinylmé thyl)-phénoxy]- H propyl]-amino^-lH-l, 2,4-triazole-3-yl] -2-pyridine- I mëthanol, fl .5-££2-hydroxy-3-£3-(l-pipéridinylmêthyl)-phénoxy]- I .¾ propyl]-amino]-l-méthyl-;a-phényl-lH-l, 2,4-triazole- I 30 3-méthanol, I .5- ££3- £3- £(diméthylamino) -méthyl] -phénoxyj-propyl] - I amino]-1-méthyl-a-phényl-lH-l,2,4-triazole-3-méthanol, fl . 5-££2-£££5-£(diméthylamino)-méthyl]-3-thiényi]“ fl méthyl]-thio]-éthyl]-amino]-1-mêthyl-a-phényl-lH- I 35 1,2,4-triazole-3-méthanol, ü h iet leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique.
L'invention comprend également les sels des composés de formule I et d'acides organiques et minéraux acceptables pour l'usage pharmaceutique.
5 Parmi les sels particulièrement utiles, on citera les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les méthane-sulfonates, les acétates, les maléates, les succinates, les citrates, les tartrates, les fumarates, les benzoates. Les composés de formule I et leurs sels 5 10 peuvent également former des hydrates et les hydrates des composés de formule -I entrent également dans le cadre de l’invention. Les composés de formule I peuvent présenter une tautomérie et les formules données doivent être comprises comme s'appliquant à 15 tous les tautomeres. Lorsqu'il existe des isomères optiques, les formules données doivent être comprises comme s'appliquant à tous les diastéréoisomères et énantiomères optiques-
On comprendra également que l'invention 20- comprend les bioprécurseursfides composés de formule I. L'expression "bioprécurseursV s'applique à des composés ayant une structure différente de celle des composés de formule I mais qui, administrés à un humain ou à un animal, sont convertis dans l'organisme 25 en un composé de formule I.
Les composés de formule I, de préférence à l'état de sel, peuvent être mis sous une forme quelconque convenant ä l'administration et l'invention comprend donc également les compositions pharmaceuti-30 gués contenant au moins 1 composé de formule I et convenant à l'utilisation en médecine humaine ou vétérinaire. Ces compositions peuvent être préparées de la manière habituelle à l'aide d'un ou de plusieurs véhicules ou excipients acceptables pour l'usage 35 pharmaceutique. Lorsque c'est nécessaire, ces composi- f] ! i .
- 14 - tions peuvent également contenir d'autres composants actifs, par exemple des antagonistes H^.
Ainsi, les composés de formule I peuvent être mis sous des formes convenant pour l'administration 5 orale, buccale, topique, parenthérale, ou rectale.
On préfère l'administration orale.
Pour l'administration orale, la composition pharmaceutique peut prendre par exemple la forme de comprimés, de capsules, de poudres, de solutions, de * 10 sirops, ou de suspensions préparées par des modes opératoires classiques au moyen d'excipient acceptables T- pour l'usage pharmaceutique. Pour l'administration buccale, la composition peut prendre la forme de comprimés ou de pastilles préparées de la manière 15 habituelle.
Les composés de formule I peuvent être mis sous des formes convenant pour l'administration parentérale par injection discontinue ou par perfusion continue. Les compositions pour injections peuvent 20 être présentées sous forme d'unités de dosage dans des ampoules ou des récipients à doses multiples, avec addition d'un conservateur. Les compositions peuvent prendre les formes de suspensions, de solutions, ou d'émulsions dans des véhicules huileux 25 ou aqueux et elles peuvent contenir des produits auxiliaires tels que des agents de suspension, des stabilisants et/ou des agents dispersants. Mais le composant .-actif peut également être sous forme de poudre pour reconstitution à l'aide d’un véhicule 30 soluble , par exemple de l'eau apyrogène stérile, avant utilisation.
" · Les composés de formule I peuvent également être mis sous la forme de compositions pour l'administration rectale telles que des suppositoires, ou des 35 lavements à retenir, contenant par exemple des bases / - 15 - classiques pour suppositoires comme le beurre de cacao ou autres glycérides.
Pour l'application topique, les composés de formule I peuvent être mis sous la forme de pommades, 5 de crèmes, de gels, de lotions, de poudres ou d'aérosols de la manière habituelle.
Pour l'administration interne, une posologie quotidienne appropriée des composés selon l'invention consistera en 1 à 4 doses au total de 5 mg à"l g par î 10 jour, de préférence de 5 à 500 mg par jour, selon l'état du patient.
; On comprendra gùe dans les procédés de préparation des composés de formule I décrits ci-après, il peut être nécessaire dans certain stade de 15 réaction de protéger divers substituants réactifs des produits de départ pour une réaction particulière, et d'éliminer ensuite le groupe protecteur. Une telle protection et. l'élimination subséquente du groupe protecteur peuvent être particulièrement appropriées 20 . lorsque R^ et R£ sont des atomes d'hydrogène et/ou lorsque R^ est un groupe alkyle portant un substituant hydroxy et/ou lorsque R,- contient un groupe hydroxy -ou amino. On peut faire appel à des modes opératoires classiques de protection et d'élimination du groupe - * 25 protecteur ; ainsi par exemple, on peut protéger les amines en formant un groupe phtalimide qui peut ensuite ' être éliminé par traitement à l'aide d'une hydrazine, par exemple l'hydrate d'hydrazine d'une amine primaire, par exemple la méthylamine.
30 Dans la description des procédés utilisables pour la préparation des composés de formule I ou des produits intermédiaires de leur préparation, les symboles R^ â R A, B, Alk, Q, X, y, Z, n, m, p, q, r, x et y des diverses formules ont les significations 35 indiquées en référence à la formule I sauf indication contraire.
f
T
! _ ILes composés répondant à la formule I dans laquelle R^ représente le groupe (CH^) (C^) ^Rg ou (CH^) χ5 (CI^JyR^ peuvent être préparés en faisant réagir un triazole de formule I dans laquelle R,.
5 représente le groupe R^ , R,. étant un groupe -(CI^gL ou -(CE^^L et L est un groupe éliminable tel qu’un halogène, un groupe méthanesulfonyloxy ou „ toluènesulfonyloxy, avec un anion ^ZfC^) Rg ou L*anion peut être produit a partir de o 10' l'alcool correspondant par traitement à l’aide du sodium ou d'une base forte comme l'hydrure de sodium t en l’absence ou en présence d'un solvant, par exemple le dimëthylformamide, à une température dans l'inter valle de 20 à 120 °C, ou à partir du thiol correspoii-15 — dant par traitement à l'aide d'une base telle que le carbonate de potassium ou de sodium en présence d'un solvant, par exemple l'acétone, à une température dans 1’intervalle ci-dessus.
Les produits intermédiaires de formule I dans 20 - laquelle représente le groupe R^a, R^a étant un groupe -(CI^)^L ou —(CH^)XL peuvent être préparés en faisant réagir le composés correspondant dans lequel Rj.a est un groupe -(CH^JgOH ou -(CH^^OH avec un chlorure d'acide tel que le chlorure de thionyle, le " 25 chlorure de méthane-sulfonyle ou le chlorure de p- toluène-sulfonyle.
Les produits intermédiaires de formule I dans laquelle R^ représente le groupe Rj_a, R5 étant un groupe (C^îgOH ou (CH^) χΟΗ peuvent être préparés 30 comme décrit dans le brevet britannique n° 2.047.238 A et le brevet européen n° 48 555.
Les composés de formule I peuvent également être préparés par cyclisation d'un produit intermédiaire approprié. Ainsi, les composés de formule I dans laquelle 35 R,, a une signification autre qu’un groupe alkyle à - 17 - ’ chaîne droite ou ramifiée en C2~C6 substitué Par 2 ou 3 groupes acyloxy, ou un groupe dihydroxyalkyle formant une structure d'acétal ou de cëtal cyclique ou un groupe aralkyle ou hëtéroaralkyle dans lequel la 5 partie alkyle est substituée par un groupe acyloxy, ou bien Y est autre que CHOR^ dans laquelle R^ est acyle, peuvent être préparés par cyclisation d'un composé de formule III : R^
T R,R„NAlkQX(CHj Y(CH0) NH-C-NNHY' III
" 1 .2 2 n 2 m I
V* dans laquelle R^ est un groupe tel que défini pour , V est le groupe NCR- et Y' est l'hydrogène, V repré-
Il ^
V
sentant l'oxygène ou le soufre et R^ étant un groupe 10 tel que défini pour R,. ou un groupe convertible en un tel groupe dans les conditions de la réaction de cyclisation ; ou bien V représente NH, R^ est un groupe tel que défini pour R^ et Y' représente le groupe CR- dans lequel Y" représente le soufre,.
„3 Y" 15 * l'oxygène ou le groupe NH ; ou bien V* représente le soufre ou l'oxygène, Y' représente CRj. et R , est un ir 3 1 b
NH
groupe tel que défini pour R^ ; ou bien V représente NRg, R1g représente l'hydrogène et Y' représente CR^ Y" dans lequel Y" a la signification indiquée ci-dessus.
A
1- I Ainsi, par exemple, dans un mode de réalisa tion du procédé par·cyclisation, on peut préparer fË un composé de formule I dans laquelle A représente IN et B le groupe CR,, par cyclisation d'un composé de 5 rformule IV : R,R0NAlkQX(CH_) Y(CHJ NHC-N-N=U 12 2 n 2 m | N-CR, dans laquelle V représente le soufre ou de préférence l'oxygène et ü représente 2 atomes d'hydrogène, en l'absence ou en présence d'un solvant, par exemple un hydrocarbure tel que le toluène, une cétone comme 10 l'acétone, ou l'eau, facultativement en chauffant, par exemple dans l'intervalle de 50 à 90°C.
Il peut être commode de préparer in situ les composés de formule IV dans laquelle U représente deux atomes d'hydrogène en traitant un composé de . ' 15 formule IV dans laquelle U représente un groupe protecteur divalent qui peut être éliminé facilement en rendant deux atomes d'hydrogène, par exemple un groupe benzylidène, à l'aide d'un acide, par exemple l'acide chlorhydrique, de préférence à chaud, et 20 dans de telles conditions, la cyclisation conduisant au composé correspondant de formule I se produit normalement.
IDans un autre mode de réalisation de là. - cyclisation des composés de formule III, on peut préparer des composés de formule I en cyclisant un composé de formule V :
R.R0NAlkQX(CHj Y(CH_) NHCNNHC-Rc V
1 a a n 2m | b ; ' V* y" r 5 dans laquelle R^ est un groupe tel que défini pour R^, et ou bien V représente NH et Y" le soufre, l'oxygène ou le groupe NH, ou bien V représente le soufre ou l'oxygène et Y" le groupe NH ; ou bien R^ représente l'hydrogène, V le groupe NR^ et Y" 10 le soufre.
Lorsque Y".représente le soufre, il y a possibilité de tautomërie avec le groupe NH voisin (c'est-â-dire -NsCRg) et le groupe -SH peut être
SH
alkylé dans les conditions habituelles. On peut 15 également utiliser le composé S-alkylé dans l'opération de cyclisation.
La cyclisation peut être effectuée en chauffant le composé VI, par exemple dans l'intervalle de 80 à 150°C, en l'absence ou en présence d'un solvant, par 20 exemple 1'acétonitrile ou le diméthylformamide, ou en * milieu basique, par exemple à l'aide d'hydroxyde de potassium aqueux.
A
IDans un mode de réalisation commode de ce
procédé, on peut préparer un composé intermédiaire de formule V dans laquelle R^g est un groupe tel que défini pour R^, V* représente NH et Y” représente 5 l’oxygène ; ou bien R^g représente l’hydrogène, V
représente NR^ et Y" représente l’oxygène, in situ, en faisant réagir une aminoguanidine VI
R R„NAlkQX(CH_) Y(CH-) NH-C-N-NH„ VI
12 2 n 2 m | 2 avec un acide R^COOH ou un dérivé activé d'un tel acide. .Parmi les dérivés activés qui conviennent on citera les 10 halogénures d'acide, par exemple les chlorures d'acide, les chloroformiates d'alkyle, les anhydrides d'acide y compris les anhydrides mixtes {par exemple l'anhydride formique - acétique), les esters tels que les esters alkyliques, les orthoesters (comme les , 15 orthoesters trialkyliques, par exemple RgCiOEt)^) et les esters de l-alkyl-2-pyridinyle) , ou les dérivés ? ,**s- formés à partir d'un agent couplant tel que le* carbonyldiimidazole ou le carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide.
‘ 20 On peut chauffer ensemble l'acide et 1'amino guanidine VI dans des conditions dans lesquelles il se produit directement une cyclisation du groupe composé intermédiaire V avec formation d'un composé fr
Ide formule I. Dans le cas d'un dérivé activé, on peut utiliser un solvant aprotonique, par exemple le tétra-hydrofuranne, à une température allant de la température ambiante à la température de reflux. Lorsqu'on utilise 5 comme dérivé activé un chlorure d'acyle, la réaction peut également être effectuée en présence d'une base, par exemple une amine tertiaire comme la pyridine, « laquelle peut également être utilisée comme solvant.
En général, les produits intermédiaires de l 10 formule IV peuvent être préparés à partir de diamines appropriées par des modes opératoires analogues à ceux î décrits dans le brevet britannique n° 2.047.238A, et les produits intermédiaires de formule V peut être préparés à partir des diamines appropriées par des 15 modes opératoires analogues à ceux décrits dans le brevet britannique n° 2.023.133A, et le brevet européen n° 48 555. Les aminoguanidines VI peuvent être préparées comme décrit dans le brevet britannique n° 2.023.133A et le brevet européen n° 48.555.
20 On peut préparer les composés de formule I
dans laquelle Alk représente le groupe Cï^ en traitant un aldéhyde de formule VII :
. °HC-QX(CH2)nY(CH2)mNH-^N
par une amine R I^NHy par exemple dans un solvant tel * que le tétrahydrofuranne ou un alcanol , par exemple 25 l'éthanol, puis en procédant à une réduction, par exemple à l'aide d'un agent réducteur du type hydrure comme un borohydrure alcalin ou alcalino-terreux, par I exemple le borohydrure de sodium, ou encore l'hydrure de lithium et d'aluminium, ou encore l'hydrogène avec un catalyseur métallique tel que le palladium ou le platine. Les réactions peuvent être effectuées à une 5 température de 0 à 80°C'i
Les produits intermédiaires de formule VII peuvent être préparés à partir des composés de formule s VIII :
- ' WQX(CH-) Y (CH J NH0 VIII
2 n 2 m 2 „ ' dans laquelle W représente un groupe aldéhyde protégé, 10 par exemple un acétal cyclique, tel qu'un éthylène-acétale, par des modes opératoires analogues a ceux décrits ci-dessus pour la préparation des composés de formule I à partir de ladite amine appropriée.
Les composés de formule I dans laquelle R,-15 représente un groupe aralkyle ou hétëroaralkyle dans lequel la partie alkyle est substituée par un groupe hydroxy peuvent être préparées en faisant réagir l'aldéhyde ou cétone appropriée avec un composé d ' organo-lithium ArLi ou un réactif de Grignard, ÂrMgHal, Ar 20 représentant un groupe aryle, aralkyle, hétêroaryle ou hétëroaralkyle approprié et Hal un halogène.
La réaction peut être effectuée dans un solvant approprié tel qu'un éther, par exemple l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne ou un mélange de 25 tels solvants à une température allant^de -70 jusqu'à +50 de préférence de -70 à +20°C pour la réaction avec ArLi et 0 à 50°C pour la réaction avec ArMgHal L'aldéhyde ou cétone de départ peut être préparée comme décrit dans le brevet britannique n° 2.075.007A 30 et le brevet européen n° 48.555.
Les composés de formule I dans laquelle R,. a une signification particulière peuvent être convertis f en composés de formule I dans laquelle R,. a une autre I signification par des modes opératoires classiques d'interconversion. -
Ainsi, les composés dans lesquels représente un groupe alkyle en C„-Cc à chaîne droite ou 5 ramifiée substitué par 2 ou 3 groupes·acyloxy, ou bien R,, représente un groupe aralkyle ou hétéroaralkyle
to O
dans lequel la partie alkyle substituée par un groupe . acyloxy, ou bien Y représente CHORl4, Rl4 étant un groupe acyle, peuvent être préparés en faisant réagir s ' 10 1'.alcool correspondant avec un dérivé activé (par exemple un chlorure d'acide ou un anhydride) d'un c acide approprié. La réaction peut être effectuée à température ambiante, éventuellement en présence d'un solvant (par exemple la pyridine, le tétrahydrofuranne, 15 l'acétone ou le diméthylformamide) et de préférence en présence d'une base (par exemple la pyridine, la „ triéthanolamine ou un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de potassium)...
Les composés dans lesquels R^ représente un 20 groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en ^-Cg substitué par 2 ou 3 groupes alcoxy ou bien R^ représente un groupe aralkyle ou hétéroaralkyle dans lequel la partie alkyle est substituée par un groupe alcoxy, peuvent être préparés à partir de l'alcoôl 25 ^correspondant par traitement à l'aide d'un agent d'halogénation Par exemple le chlorure de thionyle, ce qui donne un composé halogéné qu'on fait réagir avec un alcanol approprié en présence de sodium à une température de 20 à 50°C. On peut également traiter 30 le composé intermédiaire halogéné et par un alcanol approprié dans un solvant tel que le diméthylformamide " .s en présence d'une base forte telle que l'hydrure de . sodium à une température de 20 à 100°C.
Les composés dans lesquels R^ représente le 35 groupe (CI^) Z (CI^^Rg dans lequel Rg représente t A ! a NR12R13 et R12 et R13 représentent chacun un hydrogène ou un groupe alkyle, peuvent être préparés à partir 9 de l’alcool correspondant dans lequel Rg est un 9 groupe hydroxy en traitant par un réactif capable B 5 de convertir le groupe Rg en un groupe éliminable , fl par exemple à l'aide du chlorure de thionyle, ce qui fl donne un composé de formule I dans laquelle Z repré- I * sente (CH2)gZ (CH^^L, L étant un groupe éliminable, H par exemple un halogène, qu'on fait alors réagir avec fl ? 10 l'ammoniac ou un amine appropriée, R^R^gNH, de fl préférence dans un solvant tel qu'un alcanol, par fl ^ exemple l'éthanol, a une température de 80 à 120°C.
I Les composés dans lesquels Rg représente le H groupe NHR^2 peuvent être convertis en composés dans I 15 lesquels Rg représente le groupe NR^R^g, R^g étant fl soit un groupe acyle, soit un groupe aryle- ou alkyle- I sulfonyle, en faisant réagir avec un dérivé activé H de l'acide carboxylique ou sulfonique approprié, fl Parmi les .dérivés activés qui conviennent fl 20 on citera les halogénures d’acides, par exemple les fl chlorures d'acide, les chloroformiates d’alkyle, les fl anhydrides y compris les anhydrides mixtes (par ^ fl exemple l’anhydride formique-acétique) et les esters fl comme les esters alkyliques et les orthoesters.
H 25 La réaction avec un halogénure d'acide est fl de préférence effectuée en présence d’une base, par fl * exemple une base minérale comme 1'hydroxyde de sodium I ou' une base organique comme la triêthanolamine ou fl ^ la pyridine. La réaction avec un chloroformiate 9 30 d’alkyle est de préférence effectuée en présence fl · d'une base, par exemple le carbonate de potassium I ou la triéthylamine, dans un solvant tel que le H diméthylformamide. La réaction avec un anhydride est 9 effectuée en l'absence ou en présence d'un solvant fl , 35 tel que la pyridine.
- 25 - ί
Les composés dans lesquels Rg représente le groupe -CONR^R^ peuvent être préparés en faisant réagir un dérivé activé de l’acide carboxylique correspondant dans lequel Rfi représente le groupe 5 -CC^H, par exemple un ester, avec l'ammoniac ou une amine appropriée HNR^qR^ dans un solvant approprié, par exemple un alcool tel que l'éthanol, à une température de 20 à 120°C.
Les composés dans lesquels Rg représente le - 10 groupe -CH(CH„) CH- peuvent être convertis en les 1 ^ Pi
OH OH
_ composés correspondants dans lesquels Rg représente le groupe -CH(CH„) CH en faisant réagir avec un aldéhyde » ^ P· ><" R6 R7 ou cétone RgR^CO, par exemple l'acétone en présence d'un acide comme l'acide p-toluènesulfonique. La 15- réaction est effectuée en l'absence ou en présence d'un solvant comme le benzène, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux.
Lorsque le produit obtenu par l'un quelconque 20 des procédés décrits ci-dessus est une base libre et qu'on recherche un sel d'acide, en particulier un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique, on peut former ce sel de la manière habituelle. Ainsi, par exemple un mode opératoire général commode pour former les 25 sels consiste à mélanger les quantités appropriées de la base libre et de l'acide dans un solvant ou mélange solvant approprié, par exemple un alcool tel que l'éthanol ou un ester tel que l'acétate d'éthyle. L'invention comprend également la conversion d'un sel 30 d'un composé de formule I en un autre sel.
y*: f} L ^ - 26 - ,
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois-en limiter la portée ; dans ces exemples les indications de parties et de pourcentages s.détendent en poids sauf mention contraire et les 5 températures sont données en °C.
Sauf indication contraire, la silice utilisée pour la chromatographie sur colonne est le . Kieselger 60 (7734) de la Firme Merck.
L'abréviation CCM désigne la chromatographie - 10 sur couche mince ; cette chromatographie est la chromatographie de préparation ont été effectuées ' sur silice avec , sauf indication contraire, l'un : - clés systèmes solvants suivants :
Système A : dichlorométhane/éthanol/ammoniaque d = 15 0,88, 50:8=1
Système B : dichlorométhane/éthanol/ammoniaque d=, 0,88 , 25:8:1
Système C : dichlorométhane/éthanol/ammoniaque d= 0,88, 100:8:1 ,20 Système D : acétate d'éthyle/isopropanol/ammoniaque d = 0,88, 75:8:1
Système E : dichlorométhane/éthanol/ammoniaque d = 0,88, 75:8:1 ij 'r - 27 -
Préparation 1 N- [2,3-diacétyloxypropionyl]-l-méthyl-2-(phënylxnéthylène) -hydrazine-carboximidothioate de méthyle 5 On chauffe au reflux 13,8 g d'acide di- acétylglycérique dans 50 ml de chlorure de thionyle pendant 4 heures. On évapore la solution sous vide * et on soumet à azéotropie avec du toluène (3 x 50 ml) ; on obtient une huile qu'on utilise telle quelle, sans - 10 autre purification. On dissout cette huile dans 100 ml de dichlorométhane et on ajoute goutte à i· goutte à une solution de 15,4 g de chlorhydrate du l-méthyl-2-(phénylmëthylêne)-hydrazine-carboximidothioate de méthyle dans 250 ml de dichlorométhane et 15 19r3 ml de triéthylamine agitée au préalable à 20° pendant 1/2 heure. On agite le mélange de réaction à 20° pendant 15 heures puis on ajoute de l'eau. On sépare la phase organique, on la sèche sur MgSO^ et on évapore ; on obtient 7 g d'un résidu qu'on 20 chromatographie avec l'éther éluant ; on obtient 4,6 g du composé recherché à l'état de substance -solide cireuse jaune.
RMN (CDC1-) : 2,16, s, (1H) ; 2,2-2,7, m, (3H) ; y 4,58-5,45, m, (3H) ; 6,57, s, (3H) ; 25 7,67, s, (3H) ; 7,85, s, (3H) ; 7,93, s, (3H).
/ - 28 -
Préparation 2 N-[2-acétyloxy-[2-(phënyl)-acétylj]-1-méthyl- 2-(phénylméthylène)-hydrazine-carboximidothioate de I méthyle 5 On ajoute lentement une solution de 11,35 g de chlorure d'acétyle dans 50 ml d'éther sec à une solution de 20 g d'acide mandélique dans 100 ml d'éther* On chauffe au reflux pendant 3 jours et on évapore ; on obtient une huile jaune pâle. On chauffe λ 10 cette huile au reflux pendant 3 heures avec 31 g de chlorure de thionyle. On élimine le chlorure de thionyle par distillation azëotropique avec du toluène ; on obtient en résidu 27,7 g d'une huile qu'on utilise telle quelle sans autre purification.
15 On dissout cette huile dans 50 ml de toluène et on ajoute à une suspension de 5,8 g de triéthyl-amine et 6,9 g de chlorhydrate du 1-méthy1-2-(phénylméthylène) -hydrazine-carboximidothioate de méthyle dans 180 ml de toluène sec. On agite à température 20 ambiante pendant 15 heures, on coule dans l'eau et on extrait à l'éther. On sèche l'extrait organique sur MgSO^ et on évapore ; on obtient 6,3 g du composé f -recherché à l'état de substance solide de couleur crème.
25 RMN (CDC13) : 2,25, s, (1H) ? 2,3-2,8, m, (10H) ; 3,95, s, (1H) ; 6,7, s, (3H) ; 7,8, s, (3H) ; 7,9, s, (3H).
I Préparation 3 (i) 2-[2-hydroxy-3-[3-(1-pipëridinylmêthyl) -phénoxy^-propylj-lH-isoindole-1,3-(2H)-dione
On chauffe à 130° en atmosphère d'azote 5 pendant 10 minutes un mélange de 9,10 g de 2-(oxirannyl- méthyl)-lH-isoindole-1,3-(2H)-dione et 8,55 g de 3-(1-pipéridinylméthyl)-phénol. On dissout le mélange dans 100 ml de chloroforme, on. lave 2 fois avec 25 ml d'hydroxyde de sodium N on sèche sur MgSO^ : 10 et on évapore ; on obtient 17,65 g du composé recherché à l'état de gomme.
CCM, système C ; Rf 0,60.
(ii) l-amino-3-[3 - (1-pipéridinylméthÿl) -phénoxy]-2-propanol 15 On chauffe au reflux pendant 3 heures une solution de 17,6 g de 2-[2-hydroxy-3-[3-(1-pipéridinylméthyl) -phénoxy] -propyl] -lH-isoindole-1,3- (2H) -dione et 2,5 g d'hydrazine dans 60 ml d'éthanol. On évapore le mélange ; on obtient un résidu solide qu'on met 20 en suspension dans 30 ml d'acide chlorhydrique N ; on filtre. On alcalinise le filtrat par un excès de carbonate de potassium et on extrait par 1'isopropanol (3 x 40 ml) . On sèche les extraits isopropanoliques sur Na2C03 et on évapore ; on obtient une gomme qu’on 25 chromatographie avec le système A. La cristallisation du produit dans le mélange n-hexane/êther (20:1) « donne le composé recherché à l'état de grains incolore (7,7 g), fondant à 74-76,5° - 30 -
Préparation 4
Acétate (ester) du 5-[£3-(3-formylphënoxy)-propylj -amin<3-l-méthyl-a-phényl-lH-l, 2,4-triazole-3-méthanol 5 On agite à 20° pendant 4 heures une solution de 6,0 g de 3-[3-(1,3-dioxolanne-2-yl)-phënoxyj-propanamine et 11,33 g de méthyle N-[2-acétyloxy£-2-(phënyl) -acëtyl] ] -1 -methy 1 -2-{phényIrrtethylène)hydrazine carboxi-midothioate (composé A) dans 300 ml de toluène, .on ajoute 30 ml : 10 d'acide chlorhydrique 5N et on agite à 20° pendant encore 18 heures. On sépare la couche acide et on;.lave par le toluène après alcalinisation par le carbonate ........... de sodium 2N et on extrait par l'acétate d'éthyle. On - sèche l'extrait et on l'évapore ; on obtient 9,0 g 15 d'une gomme qu'on chromatographie sur alumine activée (de la Firme. Phase Séparations Ltd (UG1) ) en utilisant comme éluant un mélange éther/acétate d'éthyle/méthanol, 50:50:1 ; on obtient 1,4 g du composé recherché à l'état de mousse.
20 CCM, Système C : Rf 0,7, EXEMPLE 1 Hémicitrate du l-méthyl-5- [3- ^(1-pipéridinyl-méthyl) -phénoxyj-propyl}-amino]-1H-1,2,4-triazole-3-- ëthane-1,2-diol 25 A un mélange de 2,69 g de N-[2,3-diacétyloxy- * propionylj -l-méthyl-2- (phénylméthylène) -hydrazine- carboximidothioate de méthyle et 100 ml de toluène, on ajoute 1,5 g de 3- Jj3— (1-pipéridinylméthyl) -phénoxyj-propanamine et on agite la solution à 20° pendant
30 16 heures.; on ajoute 25 ml d'acide chlorhydrique 5N
et on agite énergiquement le mélange à 2 phases pendant encore 16 heures. On sépare la couche acide et on lave la couche toluénique par l'acide chlorhydrique 2N. On h
Ilave les couches acides combinées par le toluène, on alcalinise puis on sature le carbonate de sodium sec.
On extrait la solution alcaline par l'acétate d'éthyle et on sèche les extraits organiques combinés sur MgSO^ 5 puis on évapore. On obtient 2,0 g d'un résidu qu'on chromatographie en utilisant comme éluant un mélange chroroforme/méthanol, 5:1. j on obtient 0,6 g d'une mousse qu'on redissout dans 20 ml d'acétate d'éthyle et 4 ml de méthanol ; on traite par la quantité c 10 théorique d'acide citrique dans 20 ml d'*acétate d'éthyle en atmosphère d'azote. On agite la suspension „ à 20° pendant 1/2 heure, on recueille le composé et on le sèche sous vide ; on obtient ainsi 0,53 g du composé recherché à l'état de substance solide blanche 15 fondant à 73-74° (ramollissement).
CCM, Système D : Rf 0,46 - Exemple 2 (a) j 5- f[2-hydroxy-3- [3- (1-pipéridinylméthyl) - phénox£] -propyl] -aminq] -1-mé thyl-a-phényl-lH-1,2,4-20 triazole-3-méthanol
On agite à 20° pendant 4 heures une solution de 2,0 g de l-amino-3-[3-(1-pipéridinylméthyl)-phénoxy]- 2-propanol et 3,19 g de N-[2-acétyloxy-Jj2-(phényl)-acétyl]j| -l-méthyl-2- (phénylméthylène) -hydrazine-25 carboximidothioate de méthyle (composé A) , dans 60 ml de toluène ; on ajoute 9 ml d'acide chlorhydrique 5N et on agite le mélange à 20°..pendant 16 heures puis on I chauffe au bain marie pendant 15 minutes. On sépare la couche acide, on lave par le toluène, on alcalinise | 30 par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on lave par le toluène et on alcalinise la couche aqueuse par 1'hydroxyde de sodium 5N. On extrait la couche basique par la 4-méthyl-2-pentanone chaude (3 x 100 ml), on lave les extraits par la saumure, on - 32 - sèche et on concentre sous vide à volume final de 150 ml ; il se produit une cristallisation. On recueille 1,2 g de substances solides sur filtre ; on recristallise sur le 2-propanol ; on obtient 0,63 g 5 du composé recherché à l'état de substance solide blanche Ifondant à 154-157°.
*
Analyse élémentaire
Trouvé : C, 66,2 ; H, 7,2 ; N, 15,2 % ; C25^33N5^3 ca-^cu·^® : C' 66,5 ; H, 7,4 ; N, 15,5 %.
10 Exemple 2 (b) s Par un mode opératoire analogue, partant de 1,5 g du composé A et 0,74 g de[3-[3-(diméthylamino)-mêthyl]-phénoxy]-propanamine, sauf qu'on évapore l'extrait dans la 4-méthyl-2-pentanone sous vide et 15 qu'on chromatographie les 1,3 g de résidu en utilisant le système A comme éluant, on a préparé 0,31 g de l'hydrate du 5-[[3-[3-£(diméthylamino)-méthyl]-phënoxy] -propyl] -amincTj -1-mêthyl-a-phényl-lH-l, 2,4-triazole-3-méthanol à l'état de mousse blanche.
20 Analyse élémentaire
Trouvé Î C, 63,7 ; H, 7,3 ; N, 16,6 ; C22H29N502*1H2° calculé : C' 63»9 ’· H' 7'59 * N' 16*9 %-RMN (CDC13-DMS0) î 2,4-2,92, m, (6H) ; 3,05-3,33, m, (3H) ; 4,4, s, (1H) ; 4,65, s, (1), (1H) ; 25 5,58, s, (1), (1H) ; 5,98, t, (2H) ; 6,4-6,75, s+s+q, (7H) ; 7,85, s, (6H) ; 8,0, quintuplet, (2H).
y
, U
✓ - 33 - j
Exemple 2(c)
Par un mode opératoire analogue, partant de 1,5 g du composé A et 0,99 g de 2-[2-[3-(l-pipëridinyl-méthyl)-phënoxy]-éthoxy]-éthanamine, sauf que la phase 5 aqueuse est extraite par l'acétate d'éthyle chaud (6 x 50 ml) à pH 7 et que la chromatographie est » effectuée avec un mélange dichlorométhane/éthanol/ ammoniaque d = 0,88 (80:8:1), on a obtenu 0,45 g de l-méthyl-a-phényl-5- £ [2-|~2-£3- (1-pipériâinylmêthyl) -^ 10 phénoxy]-ëthoxy3-éthyl]-amino]-lH-l,2,4-triazole-3- mëthanol à l'état de gomme clair, i Analyse élémentaire
Trouvé : C, 66,95 ; H, 7,75 ; N, 14,65 ; •C-26H35N5°3 calculé : c' 67'07 /· H/ 7/58 ? N, 15,04 %.
15 RMN (CDC13) : 2,4-2,9, m, (6H) ; 3-3,35, m, (3H) ; 4,3, s, (1H) ; 5,6, t, (1H) ; 5,95, m, (2H) ; 6,27-6,8, m, (5H) ; 6,67, 2 xs, (6H) ; 7,75, m, (4H) ; 8,56, m, (6H).
Exemple 2 (d) ^ 5- Q]2- [[ [5- £(dimëthylamino) -méthylj -3- thiényl] -mëthylj -thioTj -ëthyl] -amino] -1-méthyl-a- phényl-lH-1,2,4-triazole-3-méthanol
On agite pendant 4 heures à 20° une solution de 1,09 g de 4-£Q2-(aminoéthyl)]}-thiq] —méthyl]-N,N-25
. diméthyl-2-thiophène-méthanamine et 2 g du composé A
dans 40 ml de toluène. On ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique 5N et on agite à 20° pendant 16 heures ~ puis on chauffe au bain-marie pendant 10 minutes. On alcalinise la couche acide à pH 3 par le bicarbonate 30 - de sodium, on lave par le toluène, on alcalinise à pH 9 par le carbonate de sodium et on extrait par l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait dans l'acétate / l__ - 34 - \ d'éthyle et on l'évapore.; on obtient une gomme qu'on chromatographie en utilisant comme éluant le système C ; on obtient 0,45 g du composé recherché à l'état de mousse de couleur fauve.
5 RMN (CDC13 + DMSO) : 2,35-2,85, m, (5H) ; 3,01, s, (1H) ; 3,12, s, (1H) ; 4,33, s, * (1H) ; 4,62, t, (1H) ; 5,75, 1, „ (1H) ; 6,40, s, (2H) ; 6,45, s, (2H) ; 6,55, s, (3H) ? 6,5-6,7, t, 10 - (2H) ; 7,35, t, (2H) ; 7,75, s, (6H).
* CCM, Système A, Rf 0,5
Exemple 3 (a) 1-méthyl-N- [3- j~3- (l-pipéridinylméthyl) -15 phénoxyj-propyl]-3-2-propënyloxy)-méthyl]-1H-1,2,4-triazol-r5-amine
On dissout 3,59 g de l-méthyl-5-[Q3-Jj3-(1-pipéridinylméthyl)-phênoxy]-propylj-aminq]-ΙΗ-rl, 2,4-triazole-3-méthanol dans 10 ml de chlorure de thionyle 20 et on chauffe au reflux pendant 15 minutes. On évapore la solution de couleur orangée sous vide ; on obtient une gomme qu'on agite dans 35 ml d'eau à 20°. On ajoute du"bicarbonate de sodium et du carbonate de sodium (3 g) - et on agite la suspension avec de l'acétate d'éthyle.
25 On sépare la phase organique, on sèche pendant 1 heure sur carbonate de sodium et on évapore sous vide.; on obtient une huile qu'on redissout dans ; 10 ml d'alcool allylique ; on ajoute à une solution de 0,3 g de sodium dans 8 ml d’alcool allylique. On chauffe le mélange de 30 réaction au bain-marie pendant 6 heures et on coule dans l’eau et on extrait par l'acétate d'éthyle.On extrait la phase organique par l'acide chlorhydrique 2N. On alcalinise l'extrait acide à pH 9 par le carbonate de potassium et on extrait par l'acétate /» / ·' L_
Id*éthyle. L'évaporation des extraits organiques donne 1,1 g d'une huile qu'on chromatographie en utilisant comme éluant le mélange dichloromëthane/ëthanol/ammo-niâque } on obtient alors 0,4 g du composé recherché 5 à l'état d'huile.
Analyse élémentaire
Trouvé : C, 65,64 ; H, 8,46 ; N, 17,44 ; M ^22H33^5^2 ca-*-cu·^ : c/ 66,14 ; H, 8,33 ; N, 17,53.
CCM, Système C : Rf 0,4 10 (b) Par un mode opératoire analogue, partant , de 3,59 g de l-mëthyl-5-[[i3-[3-(l-pipéridinylméthyl)- .------------- phënoxy] -propylj -amino] -1H-1,2,4-triazole-3-méthanol et 10 ml de chlorure de thionyle et en ajoutant ensuite une solution de 0,3 g de sodium dans 10 g 15 de butane-l,4-diol, on, a obtenu 0,87 g-/d'éthanolate (2:1) du 4-[[l-mëthyl-5-[£3-|j3-(l-pipériâinylméthyl)-phénoxy] -propylj -aminôJ-lH-1,2,4-triazol-3-yl] -méthoxyj -butanol.
Analyse élémentaire 20 Trouvé : C, 63,12 ; H, 8,81 ; N, 15,56 ;
C23H27N5°31/2C2H5OH
calculé : C, 63,40 ; H, 8,87 ; N, 15,41.
RMN (CDC13) : 2,8,'t, (1H) j 3,0-3,3, m, (3H) ; 5,4, l.t, (1H) ; 5,62, s, (2H) ; 25 5,95, t, (2H) ; 6,4, m, (6H) ; 6,4, s, (3H) ; 6,6, s, (2H) ; 7,0, 1, (1H) ; 7,6, m, (4H) ; 7,9, m, (2H) ; 8,1-8,7, m, (10H).
y i - 36 -
Il
Exemple 4a Hémihydrate du f[[l-méthyl~5- £[3- Jj3 — (1-pipéridinylmëthyl) -phénoxyQ -propyl]-aminoj-1H-1,2,4-triazol-3-ylJ-mëthyl]-thio]-acétate d'éthyle 5 On dissout 7,2 g de l-méthyl-5- £jj3-[3-(1- pipéridinylmëthyl) -phénoxy[]-propyl]-amino3-lH-l,2,4-triazole-3-méthanol. ("Composé B") dans 30 ml de ; chlorure de thionyle à 20° et on chauffe au reflux pendant 15 minutes. Après refroidissement, on évapore c 10 sous vide et on redissout l'huile dans 30 ml d'eau, on alcalinise avec précaution par du bycarbonate de sodium solide, on ajoute 3 g de carbonate de sodium et on extrait le mélange par l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait sur pendant 1 heure et on 15 évapore ; on obtient une huile qu'on redissout dans 100 ml d'acétone ; on chauffe au reflux pendant 16 heures avec 2,76 g de carbonate de potassium-anhydre et 2,4 g de mercapto-acétate d'éthyle. On partage le mélange entre le carbonate de potassium aqueuse et 20 l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait dans l’acétate d'éthyle et on l'évapore ; on chromatographie les 5,1 g de résidu en utilisant le système E comme éluant ; on obtient 2,9 g du composé recherché à l'état d'huile jaune pâle.
* 25 Analyse élémentaire
Trouvé : C,58,7 ; H, 7,6 ; N, 14,8 ; C25H35N5°3S-1/2H2° calculé î C, 58,7 ; H, 7,7 ; N, 14,9 %.
RMN (CDC13);s 2,75, dd, (1H) ; 3-3,33, m, (3H) ; 30 5,45, t, (1H) ; 5,66-6, q+t, (4H) ; 6,23-6,7, s+s+q+s+s, (11H) ; 7,61-7,86, m, (6H) ; 8,7, t, (3H).
Les composés suivants ont été préparés de manière analogue à partir du composé B et des autres 35 produits de départ appropriés.
! 1 Exemple 4b
Partant âe 1,41 g du composé B, 0,50$ g de 5-mercapto-l-méthyltétrazole et 0,54 g de carbonate de potassium mais en chromatographiant le mélange avec 5 le système C ce gui donne 1,0 g.d'une huile qu'on redissout dans l'acétate d'éthyle et qu'on traite par un excès d'acide chlorhydrique dans l'éther, on obtient 0,6 g de sesquihydrate du dichlorhydrate de la l-méthyl-3- [[[(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl) -thioj-~ 10 méthyl] -N- [3- [3- (1-pipéridinylméthyl) -phéhoxÿj -propyl] - 1H-1,2,4-triazol-5-amine à l'état de poudre blanche qui se ramollit lentement au-dessus de 40°.
RMN (D20) : 2,6, 2,9-3,0, m, (4H) ,· 5,7-5,9, m, (6H) ; 6,04, s, (3H) ; 6,4-6,6, s+m, (7H) ; 7,05, 15 t, (2H) ; 7,9-8,6, m, (8H)
Exemple 4c
Partant de 1,41 g du composé B, 0,52 g de 2-mercapto-5-méthyl-l,3,4-thiadiazole et 0,54 g de carbonate de potassium mais en chromatographiant le 20 mélange avec le système C, on a obtenu 0,62 g de l-mëthyl-3 [[-(5-mëthyl-l,3,4-thiadiazole-2-yl)-thiq]-méthyl]-N-[3-[3-(1-pipéridinylméthyl)-phénoxy]-propyl^-1H-1,2,4-triazol-5-amine à l'état de poudre blanche, qui se ramollit à 63° et fond à 72-74°.
25 Analyse élémentaire
Trouvé ï C,. 55,9 ; H, 6,7 ; N, 20,7 ; C22H31N7OS2 calculé : cr 55,8 ; H, 6,6 ; N, 20,7 %.
- 38 -
Exemple 5 3- £[4- (dimëthylamino) -butoxjQ -méthyl] -1-méthyl-N- [3- [3- (1-pipéridinylmëthyl) -phénoxy]] -propylj-1H-1,2 ,4-triazole-5-amine 5 On dissout 0,5 g de 4-£[l-méthyl-5- Qj3-[3-(1- s pipéridinylmëthyl) -phénoxy]] -propyl] -amino] -1H-1,2,4- triazole-3-ylJ-méthoxy]-butanol dans 10 ml de chlorure - de thionyle et on agite à 20° pendant 1,5 heure. On évapore la solution sous vide et on redissout le ' 10 résidu dans 20 ml d'eau, on alcalinise par du bicarbo nate de sodium et du carbonate de sodium sec (environ * 2g). On extrait le mélange par l'acétate d'éthyle, on sèche l'extrait sur ^2^20^ en une heure, on évapore et on redissout l'huile résiduelle dans 15 15 ml de diméthylamine ëthanolique à 33 % puis on chauffe la solution à l'autoclave à 80° pendant 8 heures. On évapore la solution ; on obtient 0,3 g d'une huile résiduelle qu'on chromatographie en -utilisant comme êluant le système A ; on. obtient . 20 0,2 g du composé recherché à l'état d'huile jaune pâle.
• RMN (CDC13) : 1,74, dd, (1H) ; 3-3,32, m, (3H) ; 5,48, t, (1H) ; 5,58, s, (2H) ; 5,86, t, (2H) ; 6,24-6,64, s+s+m, (9H) ; 25 7,48-8, m+s, (14H) ; 8,21-8,68, m, (10H).
CCM, Système B : Rf 0,55.
. fl-\ 1-39-Exemple 6 a- (2-furanyl) -l-mêthyl-5- £[Î3- [3- (1-pipéridinyl-méthyl) -phënoxy] -propyl] -aminci] -1H-1,2,4—triazole-3-mëthanol 5 On ajoute goutte à goutte 5,96 ml de n-butyle- lithium (1,55 M dans le n-hexane) sous agitation à une solution de 0,61 ml de furane dans 20 ml de tétrahydro-- furanne anhydre, en atmosphère d'azote et à -40°. On laisse la solution se réchauffer lentement à 20° sous 10 agitation, on chauffe au reflux pendant 3 heures, on l'ajoute goutte à goutte à 0° à une solution de 1,0 g de l-méthyl-5- £[3-[3-(1-pipëridinylmëthyl)-phénox^j-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazole-3-carboxaldêhyde dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on agite la solution 15 à 20° pendant 18 heures. On ajoute 20 ml d'eau, on concentre le mélange, on extrait par l'acétate d'éthyle, on sèche l'extrait et on évapore. On chromatographie l'huile résiduelle (0,9 g) à l'aide du système E ; on obtient 0, 16 g du composé recherché à l'état d'huile 20 couleur :brune.
RMN (CDC13) : 2,6, m, (1H) ; 2,76, t, (1H) ; 3,06-3,08, m, (2H) ; 3,23, m, (1H) ; 3,65, m, (2H) ; 4,25, s, (1H) ; 5,48, t, (1H) ; 5,86, t, (2H) ; 25 6,38, q, (2H) ; 6,45, s, (3H) ; 6,56, s, (2H) ; 7,62, m, (4H) ; 7,88, quintuplet, (2H) ; 8,36, m, (6H).
CCM, Système A : Rf 0,7 - 40 - à 4
Exemple 7 3-(2,2-diméthyl-l,3-dioxolanne-4-yl)-1-méthyl-N- [3- [3- ( 1-pipéridiny lméthy lphénoxÿ] -propyl] -1H-1,2,4-triazol-5-amine 5 On agite à 20° pendant 16 heures une solution de 0,03 g de l-méthyl-5-££3-][3-(1-pipéridinyl-mëthyl) -phénoxy]-propyl] -amino] -1H-1,2,4-triazole-3-éthane-1,2-diol, 2,0 ml de 2,2-diméthoxypropane et 0,03 g d'acide 4-toluène-sulfonique dans 10 ml ~ 10 d'acétone, on évapore et on partage entre le carbonate de sodium 2N et l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait * dans l'acétate d’éthyle et on évapore ; on obtient 0,07 g d'une huile résiduelle qu'on chromatographie en utilisant comme ëluant le système E ; on obtient 15 0,025 g du composé recherché ail'état de gomme.de . couleur ambre.
RMN (CDC13) î 2,78, t, (1H) ; 3,08-3,23, m, (3H) ; 4,96, dd, (1H) ; 5,48, t, (1H) ; 5,72, dd, (1H) ; 5,80, t, (1H) ; 20 5,88, t, (2H) ; 6,37, q, (2H) ; 6,46, s, (3H) ; 6,55, s, (2H) ; 7,62, m, (4H) ; 7,87, m, (2H) ; 8,4-8,6, m, (9H).
CCM, Système D : Rf 0,7 yf // 7 “ U \
V
- 41 -
Exemple 8 N-méthyl- [££l-méthyl-5- f [3- [3-(1-pipëridinyl-méthyl)-phénoxy]-propyl] -amino] -1H-1,2,4-triazole-3-yi] -mëthyl^-thio]-acétamide * 5 On chauffe au reflux pendant 30 heures en atmosphère d'azote une solution de 4 g de ££[l-méthyl- 5-£[3- jj3— (1-pipéridinylméthyl) -phénoxy] -propyl] -amino] -lH-l,2,4-triazole-3-yl]-méthylé-thio]-acétate d'éthyle dans 20 ml de méthylamine ëthanolique à 33 %, on 10 refroidit, on évapore sous vide, on redissout le résidu dans 20 ml d'acide chlorhydrique 2N et on lave par l'acétate d'éthyle. On alcalinise la couche acide par le carbonate de potassium, on extrait par l'acétate d’éthyle, on sèche l'extrait et on l'évapore ; 15 on obtient 0,20 g d'une huile qu'on chromatographie en utilisant comme éluant le système E ; on obtient 0,13 g du composé recherché à l'état d'huile.
RMN (CDC13) : 2,46, s(1), (2H) ; 2,79, t, {1H) ; 3,07, m, (2H) ; 3,22, dd, (1H) j 20 5,34, t, (1H) ; 5,85,-t, (2H) ; . 6,4, s+q, (4H) ; 6,46, s, (3H) ; 6,56, s, (2H) ; 6,72, s, (2H) ; 7,19, d, (3H) ; 7,63, m, (4H) ; - 7,86, m, (2H) ; 8,42, m, (4H) ; 25 8,57, m, (2H).
» CCM, Système A : Rf 0,7 ή - /, Ί/~\ Y - I Exemple 9 I Composé du l-mêthyl-a-phényl-5-{[[3-[3-(1- pipëridinylméthyl)-phénoxy]-propyl] -amino] -1H-1,2,4-triazole-3-méthanol, de l'acide fumarique et de 5 l'acétate d'éthyle, 40:56:5
On chauffe à l'état fondu pendant 2 heures à 60° 0,72 g de 3- [j3— (1-pipéridinylméthyl) -phénoxyj-propanamine et 1,1 de N-f2-acëtyloxy-[2-(phényl)-acëtyl]] J-l-méthyl-2- (phénylméthylène) -hydrazine-10 carboximidothioate de méthyle ; on obtient une gomme qu'on redissout dans le toluène ; on agite pendant 15 heures avec de l'acide chlorhydrique 5N,
On règle le pH de la phase aqueuse à 7 par le carbonate de sodium et on lave par le toluène et l'acétate 15 d'éthyle. On alcalinise la phase aqueuse à pH 10 par le carbonate de sodium et on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques à pH 10 sur MgSO^ et on évapore ; on obtient 1,1 g d'une huile qu'on chromatographie en utilisant comme ëluant 20 un mélange dichlorométhane/éthanol/ammoniaque d=0,88, 150:8:1 ; on obtient 0,25 g de.substances solides blanche fondant à 42-52°. On redissout 0,112 g de cette substance solide dans l'acétate d'éthyle et on traite par une solution de 0,03 g d'acide fumarique 25 dans l'acétate d'éthyle.; le composé est recherché précipite ; on le recueille ; Rendement : 0,095 g d'une substance solide blanche fondant à 80°.
RMN (CDCl-j) de la base libre : 2,4-2,9, m, (6H) ; 3,0-3,4, m, (3H) ; 3Ö 4,31, s, (1H) ; 5,56, t, (1H) ; 5,93, t, (2H) ? 6,3-6,7, q+s+s, (7H) ; 7,5-7,75, m, (4H) ; 7,92, m, (2H) ; 8,3-8,7, m, (6H) ' - 43 - /
Exemple 10 4-méthyl-a-phényl-5- £|[3-£3- (1-pipëridinyl-mëthyl) -phénoxyj -propylj -aminoj -4H-1,2,4-triazole-3-méthanol 5 On chauffe de 40 à 125° et on maintient à cette dernière température à l'état fondu pendant 6 heures un mélange de 30,4 g d’acide DL-mandéligue et 22,35 g d'iodhydrate de N-amino-N1-méthyl-N11-Jj3- [3— (1-pipéridinylmëthyl) -phénoxy] -propylj -guanidine.
’ 10 On extrait la masse fondue chaude par 250 ml d’eau chaude et on alcalinise l’extrait aqueux ä pH 8 ÿ par du carbonate de sodium sec puis on extrait à l'éther. On refroidit l'extrait éthëré ä 5° ; on obtient une substance solide blanche qu'on lave avec 15 l'acétate d'éthyle bouillant ; rendement : 0,18 g du composé recherché à l'état de substance solide blanche fondant à 186-188°
Analyse élémentaire
Trouvé : C, 68,9 ; H, 7,7 ; N, 16,0 ; 20 C25H33N502 calculé : C, 68,9 ; H, 7,6 ; N, 16,1 %.
Exemple 11
Hydrate de l'acétate (ester) du 4-méthyl-a-phényl-5- £[3- [3- (1-pipéridinylméthyl) -phénoxyj -propylj -" aminoJ-4H-l,2,4-triazole-3-mêthanol 25 On agite à température ambiante pendant 16 heures une solution de 0,10 g de 4-méthyl-a-phényl-5-LD“ Q" ( 1-pipéridinylméthyl) -phénoxyj -propylj -aminoj -4H-1,2,4-triazole-3-méthanol et 0,03 ml d'anhydride v acétique dans 2 ml de pyridine. On ajoute une solution 30 saturée de carbonate de sodium et on extrait la suspension par l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau et à la saumure et on l'évapore sous vide. On cristallise le résidu dans l'acétate d'isopropyle ; on obtient le composé recherché à Γ: U"'
Il*état de substance solide blanche fondant à 89-91° avec un rendement de'0,074 g.
Analyse élémentaire : trouvé : C, 64,9 ; H, 7,5 ; N, 13,8 ; 5 C27H35N503H20 calculé : C, 65,3 ; H, 7,4 ; N, 14,1 %.
Exemple 12 a- [I-méthyl-5- [[3- [3- (l-pipéridinylméthyl) -phënoxyQ -propyJLj -amino] -1H-1,2,4-triazole-3-yl] -2-pyridineméthanol 10 On ajoute goutte à goutte en 15 minutes sous - agitation 8,12 ml de n-butyllithium 1,6M dans le n- hexane à une solution de 1,86 g (1,12 ml) de 2-bromo-pyridine dans 10 ml d'éther anhydre à -70° en atmosphère d'azote. On agite la solution de couleur 15 brune à -70° pendant 1/2 heure puis on ajoute goutte à goutte à -70° une solution de 2,0 g de l-mëthyl-5-[[3- [3- (l-pipéridinylméthyl) -phênoxy^ -propylj -amino] - -lH-l,2,4-triazole-3-carboxaldéhyde dans 20 ml de têtrahydrofuranne anhydre et on agite la solution à 20 -40° pendant 2 heures ; on ajoute 20 ml d'eau et on laisse le mélange reposer pendant une nuit à 20°. On concentre le mélange, on extrait par l'acétate d'éthyle, on sèche 1 ' extrait et on évapore ; on obtient 2,5 g d'une huile qu'on chromatographie en utilisant comme 25 ëluant le système E ; on obtient 0,48 g d'une substance solide qu'on cristallise dans l'acétate d'éthyle ; rendement : 0,25 g du composé recherché à l'état de poudre blanche fondant à 152—154° (décomp.). Analyse élémentaire : ^ 30 Trouvé : C 65,9 ; H, 7,4 ; N, 19,1 ; C24H32N6°2 calculê : c 66,0 ; 7,4 ; N, 19,2 %.
i Exemple 13
Dichlorhydrate du 5- £[2- ££[5- [jdimëthylamino) -méthyl] -2-furanylJ -méthyl] -thici] -éther] -amino] -1-mëthyl-α-phényl-lH-l,2,4-triazole-3-méthanol 5 On agite à température ambiante pendant 3 t heures une solution de 3,09 g de 2-[J][]5-^(diméthyl- 9 amino) -méthylj -2-f uranyl^ -méthyl] -thiq] -éthanamine | * et 5,9 g de N-jj2-acétyloxy-£2-(phënyl)-acétylJJ-l-
Iméthyle-2-(phénylméthylène)-hydrazine-carboximidothioate 10 de méthyle dans 110 ml de 'toluène. On ajoute encore 0,3 g de N- [2-acétyloxy- [2-phényl) -acétyl]] -1-mëthyl-2- (phénylméthylène) -hydrazine-carboximidothioate de méthyle et on agite le mélange à température ambiante pendant 1,5 heure. On ajoute ensuite 22,5 ml 15 d’acide chlorhydrique'2M et on chauffe le mélange au bain-marie pendant 1 heure. On règle la couche aqueuse à pH 6 par le carbonate de potassium et on lave par le toluène (2 x 30 ml). On alcalinise la couche aqueuse acide par le carbonate de potassium et on 20 extrait par 1’.éther éthylique et l’acétate d’éthyle.
On sèche les extraits organiques combinés et on les évapore ; on obtient une gomme de couleur brune qu’on chromatographie sur silice en utilisant un mélange dichlorométhane/éthanol/ammoniaque, 65ï8:1 ; on 25 obtient 1,35 g d’une gomme de couleur brune qu’on redissout dans l’acétate de méthyle.; on traite par le chlorure d’hydrogène dans l’éther ; on obtient une substance solide blanche qu’on triture avec de l’éther sec ; rendement : 1,3 g du composé recherché 30 à l’état de substance solide fine de couleur blanche se ramollisant à 55-60°.
RMN (CD3OD) : 2,5, m, (5H) ; 3,3, d, (1H) ; 3,6, d, (1H); 4,15, s, (1H) ; 5,6, s, (2H) ; 6,3, m, (7H) ? 7,15, m, (8H).
: - 46 -
Exemple 14 - 5- [[3- jj3~ |~£(2-furanylméthyl) -amino] -mëthylj -phénoxy] -propyl]] -amino] -1-méthyl-a-phényl-lH-l ,2,4-triazole-3 -më thanol 5 On agite à 21° pendant 1,5 heure une * solution de 1,0 g d'acétate (ester) du 5[[-3-(3-formyl- phénoxy) -propylj -amino] -1-méthyl-α - phényl-lH-1,2,4-triazole-3-iaêthanol et 5 ml de furfurylamine dans 30 ml d'éthanol puis on ajoute une suspension de 10 1,3 g de borohydrure de sodium dans 10 ml d'éthanol et on poursuit l'agitation pendant encore 16 heures a 21°. On ajoute 20 ml d'eau, on concentre le mélange pour éliminer l'éthanol et on extrait le résidu aqueux par la 4-méthylpentane-2-one. On sèche 15 l'extrait et on évapore.; on obtient une huile.
L'extrait de furfuryl est éliminé sous vide ; on dissout le résidu dans l'acide chlorhydrique 2N, on lave la couche acide par l'acétate d'éthyle, on alcalinise à pH 9 par le carbonate de sodium et on 20 extrait par la 4-méthylpentanè-2-one. On lave l'extrait à l'eau, on sèche et on évapore ; on obtient 0,65 g ' d'une gomme de couleur brune qu'on chromatographie sur silice (Merck n° 7729) en utilisant comme éluant le système C ; on obtient 0,5 g du composé recherché 25 à l'état de gomme de couleur orangée pâle.
CCM Système C î Rf 0,35.
RMN (CDC13) : 2,50, db, (2H) ; 2,6-2,84, m, (5H) ; 3,14-3,4, m, (2H) ; 3,24, d, (1H) ; * 3,70, dd, (1H) ; 3,82, dd,(1H) ; 30 4,28, s, (1H) ; 5,5, t, (1H) ? 5,92, t, (2H) ; 6,23, s, (2H) ; 6,25, s, (2H) ; 4,44, q(dt), (2H) ; 6,56, s, (3H) ; 6,6-8, m, (2H) ; , 7,94, m, (2H).
fl - 47 -
Exemple 15 13-££[{2-furahyl) -méthyl]-thio]-méthyl£{-l- mëthyl-N-[3 - [3- (1-pipéridinylméthyl) -phénoxyj-propyl] -1H-1,2/4-triazole-5-amine 5 On chauffe au bain-marie pendant 10 minutes * une solution de 3,59 g de l-méthyl-5-£[3-£3-(1- pipéridinylméthyl)-phénoxy]-propyl]-amino] -1H-1,2,4-triazole-3-mëthanol dans 10 ml de chlorure de thionyle. On évapore la solution â sec et on redissout le résidu 10 dans l’eau. On ajoute du bicarbonate de sodium à la solution jusqu'à ce que l'effervescence cesse. On ajoute 3 g de carbonate de sodium et on extrait la suspension par l'acétàte d'éthyle. On sèche l'extrait organique et on évapore ; on obtient 4,1 g d'une 15 huile de couleur brune.
On redissopt 3,2 g de cette huile dans 40 ml d'éthanolanhydre et on ajoute goutte à 5° à une " solution de 1,14 g de furfurylmercaptan et 0,34 g de sodium dans 20 ml d'éthanolanhydre.On laisse la 20 suspension reposer à température ambiante pendant 18 heures, on filtre et on évapore le filtrat à sec.
On dissout le résidu dans l'acide chlorhydrique 0,2N on lave à l'acétate d'éthyle et on alcalinise par „ un excès de carbonate de sodium sec. On extrait la 25 solution basique par l’acétate d'éthyle. On sèche - l'extrait organique et on l'évapore ; on obtient 2,2 g d'une huile qu'on purifie par chromatographie sur colonne en utilisant comme éluant le chloroforme ; i rendement : 1,2 g du composé recherché à l'état d'huile.
30 CCM, Système C: Rf 0,45 RMN (CDC13) : 2,7, d, (1H) ; 2,8, t, (1H) ; 3,0-3,4, m, (3H) ; 3,8, m, (2H) ; 5,5, t, (1H) ; 5,95, t, (2H) ; 6,25, s, (2H) ; 6,3-6,7, m, (9H) ; 35 7,5-8,1, m, (6H) ; 8,5, m, (6H).
S - 48 -
Exemple 16
Composé de l'a 5- (mëthoxyphénylméthyl) -4-mëthyl-N- [[3- [3- ( 1-pipéridinylméthyl) -phénoxy] -propyl] -4H-l,2,4-triazole-3j-amine et de l'acide tartrique 1:1 ,.5 On agite à température ambiante pendant 1.2 heure une solution de 0,37 g de 4-méthyl-a-phényl-5-* [[3- [3- (1-pipëridinylméthyl) -phénoxy] -propyl] -aminq] - 4H-l,2,4-triazole-3-méthanol dans 3,0 ml de chlorure » de thionyle. On élimine le solvant sous vide. On 10 redissout la mousse résiduelle de couleur rose dans / 10 ml de méthanol sec et on ajoute goutte à goutte a une solution de 0,17 g de sodium dans 10 ml de méthanol sec. On agite la solution à température ambiante pendant 1/2 heure, on coule dans l'eau et 15 on extrait par l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait organique et on l'évapore ; on obtient 0,3 g d'une gomme qu'on redissout dans l'acétate d'éthyle ; on traite par l'acide tartrique par l'acétate d'éthyle ; on obtient 0,26 g du composé recherché à l'état de 20 substance solide blanche qui se ramollie à 88°.
RMN (CD3OD) : 2,5-3,1, m, (9H) ; 4,5, s, (1H) ; 5,6, s, (2H) ; 5,8', s, (2H) ; 5,9, t, (2H) ; 6,48, t, (2H) ; 6,60, s,(3H) ; 6,80, s, (3H) ; 25 6,85, m, (4H) ; 7,85, m, (2H) ; 8,2, m, (6H).
fi fi I Exemple 17 ja 5- [[2- ££[5- P(diméthylamino) -méthyl] -2- f uranyl] -méthyl] -thio] -éthylj -amino] -1-méthyl-a- phënyl-lH-l,2,4-triazole-3-méthanol n 5 On agite à température ambiante pendant 3 - heures une solution de 3,09 g de 2-[[5-|jdiméthyl- amino) -méthyl] -2-f uranylmëthyl] -thio] -éthanamine 9. et 5,9 g de N-[2-aCétyloxy-£2-(phényl)-acétyl]]-l- I méthyl-2-(phénylméthylëne)-hydrazine-carboximidothioate £. 10 de méthyle (composé A) dans 110 ml de toluène et on ajoute à nouveau 0,3 g du composé A. On agite le mélange à température ambiante pendant encore 1,5 heure, on ajoute 22,5 ml d'acide chlorhydrique 2M et , on chauffe le mélange au bain-marie pendant 1 heure.
15 On règle la couche aqueuse à pH 6 par le carbonate de I sodium et on lave par le toluène. On alcalinise la I couche aqueuse acide par le carbonate de potassium M et on extrait par 1*éther éthylique et l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques combinés 20 et on évapore ; on obtient une gomme de couleur brune qu'on chromatographie avec le mélange dichlorométhane/éthanol/ammoniaque 65:8:1 ; on '* obtient 1,95 g d'une gomme de couleur brune. On redissout 0,5 g de cette gomme dans le tétrahydro- 25 furanne sec et on filtre sur "Florisil" (un silicate de magnésium activé du commerce). On concentre le J filtrat à petit volume ; on obtient 0, 32 g du « 9 composé recherché à l'état de substance solide de couleur blanche fondant à 121-122,5°.
30 Analyse élémentaire I Trouvé : C, 60,0 ; H, 6,9 ; N, 17,3 ; I C20H27N5°2S calculé : c' 59/8 / H# 6#8 ; N, 17,4 %.
- 50 -
Exemples de compositions pharmaceutiques Comprimés mg/comprimë . Composant actif 5,0 ä 125,0 ..Cellulose microcristalline 5 pour usage pharmaceutique 293,5 à 173,5 . Stéarate de magnésium ' pour usage pharmaceutique 1,5
A
. Poids à la compression 3000,0 » 10' On tamise le médicament au travers d'un tamis de 250 ym, on mélange avec les excipients et on met en comprimés avec des poinçons de 9 mm de diamètre. On peut réaliser d'autres concentrations en modifiant le poids de compression et en utilisant les poinçons 15 appropriés.
On peut revêtir les comprimés d'une pellicule en utilisant des polymères filmogènes appropriés comme 1'hydroxypropylméthylcellulose, selon les techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés 20 de sucre.
Capsules mg/capsule . Composant actif 5,0 a 125,0 '. Amidon 1500* - pour usage pharmaceutique 243,5 à 123,5 25 . Stéarate de magnésium pour usage pharmaceutique 1,5 . Poids de remplissage 250,0 4 II s'agit d'une forme d'amidon directement compressible.
U
If
On tamise le médicament actif au travers d'un tamis de 250 pm et on'mélange avec les excipients. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dur n? 2 sur une machine appropriée. On peut préparer 5 d'autres doses en modifiant le poids de remplissage et lorsque c'est nécessaire en modifiant la dimension de la capsule.
Solution pour injections intraveineuses g/1 ·* . Composant actif 2 à 5 10 . Eau pour injection 1000 .
On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et on peut également régler au pH correspondant à la stabilité maximale en utilisant un acide ou un alcali dilué. La solution 15 est préparée , clarifiée et emballée en atmosphère . d'azote ou d'un autre gaz inerte, dans des ampoules de dimensions appropriées qu'on soude par fusion du verre. La solution pour injection est stérilisée par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles accepta-20 blés. Cependant la solution peut également être stérilisée par filtration et introduite dans des ampoules stériles dans des conditions aseptiques.
Sirop mg/dose de 5 ml . Composant actif 5,0 à 250,0 25 . Saccharose 2795,0 à 2550,0 . Glycérine 500,0 . Tampon 7 " . Arôme V lorsque c'est nécessaire . Colorant) 30 . Eau distillée Complément à 5,0 ml
J
- 52 -
On dissout le composant actif, le tampon, 1'arôme, le conservateur et le colorant dans une partie de l’eau. On chauffe le restant de l’eau à 80° environ et on dissout le saccharose dans cette eau puis on 5 refroidit. On mélange les deux solutions, on règle au volume final et on clarifie par filtration. On peut également mélanger le composant actif, le saccharose, ·. le tampon, l’arôme, le colorant, et le conservateur et introduire la poudre dans des flacons pour recons-* 10 titution ultérieure par addition d’eau.
Dans les exemples ci-dessus, le composant j actif est de préférence-le 5-[[2-[[[i5-[(diméthylamino)- méthyl] -2-f uranyl] -méthylj -thicTj -éthylj -amino] -1-méthyl-a-phényl-lH-1,2,4-triazole-3-méthanol 15 à l'état de sels acceptables pour l'usage pharmaceuti que, par exemple le chlorhydrate.
A
\
V
w

Claims (24)

1. Composés répondant à la formule générale (I) R3\ / f\ (IÎ RlR2N"Alk“°“X"iCH2)nY (CH2)mNH/B x N r· les sels et hydrates physiologiquement acceptables „ de ces composés, dans lesquels : R^ représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1~C14' 5 cycloalkyle, alcényle, aralkyle, hëtéroaralkyle, trifluoralkyle, ou alkyle substitué par un groupe hydroxÿ, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino ou cycloalkyle.; R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^ ; 10 ou bien R^ et R2 peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un cycle de 5 à 10 chaînons qui peut être saturé ou peut contenir au moins une double liaison, peut être non substitué ou peut être substitué par un ou plu-15 sieurs groupes alkyles en C.j-C3 ou par un groupe hydroxy et/ou peut contenir un autre hétéroatome choisi parmi 1'oxygène ou le soufre ; ‘ "Alk" représente une chaîne alkylène droite ou ramifiée en C1~C3 ; 20. représente un cycle furanne ou thiophëne relié au reste de la molécule par des liaisons dans les positions 2 et 5, le cycle furane ou thiophène portant facultativement un autre substituant R. voisin du 4 groupe R^^-Alk- ; ou bien Q représente un cycle 25 thiophène relié au reste de la molécule par des -· liaisons dans les positions 2 et 4, ce cycle thiophène portant facultativement un autre substituant R^ 'U I voisin du groupe R^^N-Alk-, étant spécifié que lorsque le groupe R^I^N-Alk- est en position 4, le groupe R^ est en position 5 ; ou bien Q représente un cycle benzénique lié au reste de la molécule par 5 des liaisons dans les positions 1 et 3 ou 1 et 4 ; R^ représente un halogène ou un groupe alkyle en C^-C^ qui peut porter un substituant, hydroxy ou alcoxy en CrC4 ; X représente l'oxygène, le soufre, un groupe -NH-, 10 méthylène, ou une liaison ; Y représente l'oxygène, le soufre, un groupe méthylène ou une liaison ; n est égal à 0,1, 2 ou 3 et m est un nombre allant de 2 à 5 ; étant spécifié que 15 (a) le nombre total des atomes de la chaîne XÎCH2)nYÎCH2)m va de 3 à 8* (*>) lorsque X et Y représente l'oxygène ou le soufre, n est égal à 2 ou 3, (c) lorsque X représente -NR-, Q représente un cycle benzénique et Y représente un groupe 20 méthylène ou une liaison, et (d) lorsque Q représente un cycle benzénique, X représente l'oxygène et n est égal à 1, m peut en outre être égal à 1 et Y peut en outre représenter le groupe -CH0R^4 dans lequel R^4 est l'hydrogène ou un groupe acyle ; et 25 R^ représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle, * aralkyle ou un groupe alkyle en C^-Cg substitué par un groupe hydroxy ou alcoxy ; ou bien A représente N et B représentent CR,. ; ou bien : A représente CR^ et B représente N ; et
30 Rçj représente : \ i) un groupe alkyle en C2_Cg à chaîne droite pu ramifiée substituée par 2 ou 3 groupes hydroxy, alcoxy, ou acyloxy, ou bien le groupe dihydroxy-alkyle peut former une structure d'acétal oa de 35 cétal cyclique de formule : - 55 - /(CH2>P\ ' -CH Ç"- .0 · C R6^ R7 dans laquelle p est égal à 0 ou 1 et R^ et Ry, qui peuvent être identiques ou diff®ren*-s' représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle en à ou phényle ; ou bien * 5 ii) le groupe (CH9) Z(CH2)rR8' dans lequel q est un nombre allant de 1 à 4 inclus, r est un nombre allant de 1 à 6 inclus, Z représente l'oxygène ou le soufre et lorsque r est égal à 1, Rg représente le j 10 groupe CH=CH2, alcényle ou le groupe CORg dans lequel I Rg représente l'hydrogène, un groupe hydroxy, alkyle, aralkyle, alcoxy ou le groupe nrioR11 ^ans le£3uel représente l'hydrogène ou unv-groupe alkyle et R^ l'hydrogène ou un groupe alkyle et 15 lorsque r est un nombre allant de 2 à 6, R0 a l'une quelconque des significations indiquées D ci-dessus ou peut en outre représenter un groupe hydroxy, A alcoxy, aryloxy, ou le groupe NR^R^ dans lequel R^ représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, et R^ 20 représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alcyle, alcoxycarbonyle, alkylsulfonyle ou arylsulfonyle ; ou bien iii) le groupe (0Η2)χε(CH2)yRl5 dans lequel x est égal à 1 ou 2, y est égal à O ou 1 et R.. 1 o 25 représente un groupe .hëtéroaryle j ou bien iv) un groupe aralkyle ou hétéroaralkyle dans lequel la partie alkyle est substituée par des groupes hydroxy, alcoxy ou acyloxy. r A-n. i - 56 -
2. Composés.selon la revendication 1, caractérisés en ce que : R^ représente un groupe alkyle en à Cg, un groupe alkyle en C^-C^ substitué par un groupe trifluoro-5 méthyle, un groupe alkyle en -C^ substitué par un groupe hydroxy ou un groupe di-(alkyle en C^-Cg) „ amino, un groupe cycloalkyle en C^-C^, alcényle en phényl-(alkyle) en C^-C^ ou un groupe * hétéroaryle-(alkyle en C^-C^) ^ans lequel le 10 cycle hétéroaryle contient un hétéroatome ; R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle ; ou =» Z _ bien R^R2N représententun cycle de 5 à 8 chaînons contenant éventuellement unedouble liaison, un atome d'oxygène 15 .. ou un substituant alkyle ; Alk représente un groupe méthylène ; Q représente un cycle benzénique relié au reste de la molécule par des liaisons dans les positions 1 et 3 ; ou un cycle furanne relié au reste de la molécule 20 par des liaisons dans les positions 2 e t 5 et portant facultativement un substituant R^ voisin du groupe R.^NAlk, R4 étant un groupe alkyle en C.^ à ; ou un cycle thiophène relié au reste de * la molécule par des liaisons dans les positions 25. et 4, avec le substituant R^R^Alk en position 2 ; étant spécifié que lorsque Q est un cycle benzénique tel qu'on vient de le définir, X est une liaison, n est égal à O, Y représente l'oxygène et m est * égal à 3, 4 ou 5, ou bien X et Y représentent tous - 30 deux l'oxygène, n et m sont tous deux égaux à 2, ou X représente l'oxygène, Y représente CHOH et n et m sont tous deux égaux à 1 ; et lorsque Q représente un cycle furanne ou thiophène tel qu'on vient de le définir, X représente une liaison et /λ # 1 ^ * - 57 - Iou bien Y représente le soufre ou CH2, n est égal à 1 et m .à 2, ou bien Y représente l’oxygène, n est égal à 1 et m à 3 ? Rg représente l'hydrogène ou un groupe alkyle ;
5 R^ représente un groupe alkyle en Cg-C^ substitué par deux groupes hydroxy, ou un groupe 2,2-di(alkyle en C. à C_), l,3-dioxolanne-4-yle ; ou bien » 13 R5 représente un groupe phényle-(alkyle en C^-Cg), ou hétéroaryle-(alkyle en C^-Cg) dans lequel la 10 partie alkyle est substituée par un groupe hydroxy, alcanoyloxy en à ou alcoxy en à ; ou bien Ri- représente le groupe (CHg) gZ (CH2) ^Rg dans lequel q est égal à 1, r a une valeur de 1 à 4 lorsque Z représente l'oxygène, ou bien r est égal à 1 lors- 15 que Z représente le soufre, et Rg représente un groupe hydroxy, -CH-CHg, di- (alkyle en C^-Cg)-amino ou le groupe C0Rg dans lequel Rg est un groupe alcoxy en à ou le groupe NHR^ dans lequel R est un groupe alkyle en C à C ; ou bien 11 J- 3
20 R5 représente le groupe (CH2^siCH2^yRi5' ^ans lequel x est égal à 1 et le groupe hétéroaryle R^ est un groupe tétrazolyle ou thiadiazolyle substitués par un groupe alkyle en C^-Cg, ou bien *1 représente . le groupe furyle.
3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que : R^ représente un groupe alkyle en à Cgf un groupe alkyle en à substitué par un groupe trifluoro-? méthyle, un groupe alkyle en Cg-C^ substitué par 30 un groupe hydroxy ou un groupe di-(alkyle en C^-Cg)- amino, cycloalkyle en C^-C^, alcényle en Cg-C^, phênyl-(alkyle en Cg-Cg) ou hétéroaryle-(alkyle) en Cg à Cg dans lequel le cycle hétéroaryle contient un hétéroatome, w - 58 - 1 î -λ! r2 représente 1'hydrogène ou un groupe méthyle ; ou bien *lR2N représentent un cycle de 5 à 8 chaînons contenant éventuellement une double liaison/ un atome d'oxygène ou un substituant alkyle ;
5 Alk représente un groupe méthylène ; Q représente un cycle benzénique relié au reste de la molécule par des liaisons dans les positions 1 et 3 ; ou un cycle furanne relié au reste de la * 'molécule par des liaisons dans les positions 2 et 10. et portant éventuellement un substituant R^ voisin du groupe R^R^Alk, R^ étant un groupe alkyle en à ; ou un cycle thiophène relié au reste de la molécule par des liaisons dans les positions 2 et 4, le substituant R^R^Alk étant 15 en position 2 ; étant spécifié que lorsque Q représente un cycle benzénique tel qu'on vient de le définir, X représente une liaison, n est égal à O, Y représente l'oxygène et m est égal à 3, 4 ou 5, ou bien X et Y représentent l'oxygène et n 20 et m sont tous deux égaux à 2, ou bien X représente l'oxygène, Y représente CHOH et n et m sont tous deux égaux à 1 ; et lorsque Q représente un cycle furanne ou thiophène tel qu'on vient de le définir, X représente une liaison et ou bien Y représente 25 le soufre ou un groupe Cï^, n est égal à 1 et m à 2, ou bien Y représente l'oxygène, n est égal à 1 et . m à 3 ; R. représente l'hydnçène ou un groupe alkyle ; R,, représente un groupe alkyle en C^-C^ substitué par ” 30 deux groupes hydroxy ou un groupe 2,2-di(alkyle en à C^) ' 1,3-dioxolanne-4-yle ; ou‘bien R,, représente un groupe phënyle-(alkyle en C1“C3) dans lequel la partie alkyle est substituéé par un groupe alcanoyloxy en à ou alcoxy en / 1s- - 59 - : Ci à C2# ou un groupe hétéroaryle-(alkyle en Ci~C3) dans lequel la partie alkyle est substitué par un groupe hydroxy, alcanoyloxy en à ou alcoxy en c2 à c2 ;
5 R,, représente le groupe (CH0) ZfCH-) Rß dans lequel q est égal à 1/ r a une valeur de 1 à 4 lorsque Z représente l'oxygène, ou bien r est égal à 1 lorsque Z représente le soufre, et Rg représente un groupe -, » hydroxy, le groupe -CH-CH^, di-(alkyle en Ci~C^) amino ^ 10 ou CORg dans lequel R^ est un groupe alcoxy en Ci à C^, ou le groupe NHRu dans lequel Ru est un groupe alkyle en Ci à Cg ; ou bien , R5 représente le groupe (CH2^xS ^CH2^yRl5 âans x est égal à 1 et le groupe hétérdaryleJR^gest un 15 groupe tétrazolyle ou thiadiazolyle substitués par un groupe alkyle en Ci à Cy ou bien R^. représente un groupe furyle.
4. Composé selon la revendication 1, choisi dans le groupe formé par les suivants : 20 l-méthyl-3-//7l-méthyl-lH-tëtrazol-5-y)-thio/- méthyl/-N-/3-/3-(1-piperidinylmëthyl)-phënoxy/-propy1/-1H- 1,2,4-triazol-5-amine, . 1-méthyl-cx-phënyl-5-//3-(1-piperidinylméthyl)- 25 phénoxy7"ProPyl7amin27"4H-l,2,4-triazole-3-méthanol, l-méthyl-5-/3-//7l-piperidinylméthyl)phénoxy/-propyl7~amino7-lH-l,2,4-triazole-3-éthane-l,2-diol, “ a-/l-méthyl~5-//3-/3-(1-piperidinylméthyl)—phé- " noxy7*-propyl7“amino7-lH-l /2 / 4-triazole-3-yl/-2-pyridine- 30 , methanol, 5-//2-hydroxy-3-/3(1-piperidinylméthyl)-phénoxy/ propyl7-amino7-l-méthyl-a-phényl-lH-l,2-4-triazole-3-méthanol, y* - 60 - 5-^23”^3-^Tâiméthylamino) -,mëthyl/--phënoxy7“ propy^Z-âminoZ-l-mêthyl-a-phényl-lH-l,2,4-triazole-3-mêthanol, S-/^2-/^à.xmêth.ylaiï[XTiO) -méthyl/-3-thiényl/-. 5 méthyl7-thiç7-éthyl7-amino7-l-méthyl-a- phényl-lH-1,2,4- triazole-3-mëthanol, * et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique. > 5. Procédé de préparation des composés 10 selon la revendication 1, répondant à la formule I, ^ dans laquelle R,, représente le groupe (CH2)^Z (CH2)rRg ou (CH„) S(CH_) R,c, caractérisé en ce que l'on 2 .X 2 y 15' ^ fait réagir un triazole de formule I dans laquelle R^ représente le groupe R^a, R^a étant un groupe -(CI^ÎqL 15 - (CH2)^L et L un groupe êliminable, avec un anion ®Z(CH2)rR8 OU ®S(CH2)yRl5.
6. Procédé de préparation et composés selon la revendication 1, répondant à la formule I dans laquelle Rj. à une signification autre qu'un groupe 20 alkyle en chaîne droite ou ramifiée en C2-C6 substitué par deux ou trois groupes acyloxy, ou un groupe dihydro- xyalkyle formant une structure d'acétale cyclique, ou un groupe aralkyle ou hétéroaralkyle dans lequel la partie alkyle est substituée par un groupe acyloxy, ; 25 ou Y est autre que CHOR^ dans lequel R^ est acyle, caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de formule III dans laquelle R '16 i«r R1R0NAlkQX (CH0) Y(CH9) NH-C-NNHY ' (III) Λ- / Π ' Jü II
30 V dans laquelle R g est un groupe tel que défini pour RV est un groupe NCR-0 r Y' représentant l'hydrogène, «5 II V V l'oxygène ou le soufre et Rcc un groupe tel que / '{ ^ - I - 61 - i défini pour R^ ou un groupe convertible en un tel y groupe dans les conditions de la réaction de cyclisation ; ou bien V représente NH, R^g est un groupe tel que défini pour R, et Y* représente CR,. , Y" représentant •3 lt ^
5 Y" * le soufre, l'oxygène ou un groupe NH ; ou bien V' - représente le soufre ou l'oxygène, Y' représente CR,- Il ·* NH l- et R^g est un groupe tel que défini pour R^ ? ou bien k 10 V représente NR^/ R^g représente l'hydrogène et Y' représente CR^ , Y" ayant la sigrification indiquée Il 5 Y« indiquée ci-dessus.
7. Procédé de préparation des composés selon . la revendication 1, répondant à la formule I, dans 15 laquelle Alk représente CH2/ caractérisé en ce que l'on traite un aldéhyde de formule VII *3 “.....‘ Ί OHC-QX(CH2)nY(CH2)mNH-<^ if (VII) Vb par une amine R^R2NH en faisant suivre une réduction. ^ 8. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, répondant à la formule I dans 20 laquelle R^ est un groupe aralkyle ou hêtéroaralkyle dans lequel la partie alkyle est substituée par un groupe hydroxy, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'aldéhyde ou cétone appropriée avec un composé d'organolithium ArLi ou un réactif de 25 Grignard ArMgHal, Ar représentant un groupe aryle, aralkyle, hétéroaryle, ou hêtéroaralkyle approprié et Hal un halogène. / ! "_ L·* ; I 19. -Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, répondant à la formule I, dans laquelle R,. représente un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C^-C^ substitué par 2 ou 3 5 groupes acyloxy, ou bien Rg représente un groupe aralkyle ou hétéroaralkyle dans lequel la partie alkyle est substituée par un groupe acyloxy, ou bien » Y représente CHOR^, R^ étant un groupe acyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'alcool V 10 correspondant avec un dérivé activé d'un acide v, approprié.
10. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, répondant à la formule I, dans laquelle R,. représente un groupe alkyle à chaîne 15 droite ou ramifiée en C^-Cç substitué par 2 ou 3 groupes alcoxy, ou bien Rg représente un groupe aralkyle ou hétéroaralkyle dans lequel la partie alkyle est substitué par un groupe alcoxy, caractérisé en ce que l'on traite l'alcool correspondant par un 20 agent halogénant en faisant suivre d'une réaction du composé halogène obtenu avec un alcanol approprié.
11. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, répondant à la formule I, dans laquelle Rg représente le groupe (CH2^qZ ^CH2^rR8 25 Rg représentant NR^R^ et R^2 et R^g représentant _ chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle, caractérisé en ce que l'on traite l'alcool correspondant pour lequel Rg est un groupe hydroxy par un réactif capable " de convertir le groupe Rg en un groupe éliminable, ^ 30 après quoi on fait réagir le composé obtenu répondant ~ à la formule I dans laquelle Rg représente (CH2)(CH2)^L, L étant un groupe éliminable, avec l'ammoniac ou une amine appropriée R^R^NH,
12. Procédé de préparation des composés selon 35 la revendication 1, répondant à la formule I, dans ; - 63 - laquelle Rg est le groupe et R^ est un groupe acyle ou un groupe aryl« ou alkyl-sulfonyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé correspondant pour lequel Rg est le groupe NHR^/ avec un dérivé 5 activé d'un acide carboxylique ou sulfonique appro prié. Φ
13. Procédé de préparation des composés * selon la revendication 1 répondant à la formule I dans laquelle Rg représente le groupe -CONR^qR 10 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé if activé de l'acide carboxylique correspondant pour lequel Rg représente -CC^H, avec l'ammoniac ou un amine appropriée HNR^R^
14. Procédé de préparation des composés 15 selon la revendication 1, répondant à la formule I dans laquelle Rg comprend 1:1e groupe -CH(CH_) CH- \ 2 PI O O \ / c · 6 7 caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé correspondant*pour lequel Rg comprend le groupe -ÇH-(CH^)-CH- avec un aldéhyde ou une cétone RgR^CO 20 OH OH en présence::d'un acide.
15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 14, caractérisé en ce que l'on ï® convertit si on le désire un composé obtenu répondant 25. la formule I en un sel. {. ? 16. A titre de produits intermédiaires de la préparation des composés de formule I selon la revendication 1, les composés répondant à la formule générale II /1 L IR1R2NCH2QX(CH2)nY(CH2) mNH .. (II) leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, j- et hydrates de ces composés et sels, dans lesquels : R1R2N représente un groupe di(alkyle en C^-C^)^mino, furylmêthylamino ou pyrrolidino, pipéridino, 5 4-mëthylpipëridino, tétrahydropyridino ou hexaméthylêne-imino ; A représente N et B représente CR^, ou bien A représente CR^ et B représente N ; R^ représente un groupe alkyle en C^-C^ substitué 10 par deux groupes hydroxy, un groupe 2,2-di- (alkyle en C^-C^)-l,3-dioxolane-4-yle, un groupe (l-méthyl-lH-tétrazole-5-yle)-thio-méthyle, ou bien Rg représente un groupe phényl-(alkyle en C^-C^) 15 ou hétéroaryle-(alkyle en C^-C^) dans lequel la partie alkyle est substituée par un groupe hydroxy, ou un groupe phényl-(alkyle en C^-C^) dans lequel la partie alkyle est substituée par , un groupe alcanoyloxy en à ou alcoxy en : 20 Cl-C2' OU ^ien
7 R5 représente le groupe CH2Z(C&2)rRg dans lequel Rg est un groupe hydroxy ou di-(alkyle en C^-Cg)-amino, Z représente l'oxygène et r est égal à 4 ; ^ ou bien Rg représente le groupe —CH=CH2 ou le u 25 groupe CORg dans lequel Rg est un groupe alcoxy en Cj à C^, Z représente l'oxygène ou le soufre et r est égal à 1 ; et Iou bien Q représente le reste 1,3-benzène et X est une liaison, n est égal â 0, Y représente l’oxygène, et m est égal à 3 ou 4 ; ou bien X représente l'oxygène, n est égal à 1, Y représente -CHOH- et m est égal à 1 ; 5 ou bien Q représente un reste de 2,5-furanne ou 2,4- thiophène, X représente une liaison, Y représente le ? soufre, n est égal à 1 et m à 2 ; * étant spécifié que ï^I^N représente un groupe di(alkyle en C^-C^)amino lorsque Q représente un 10 cycle furanne ou thiophène.
17. Composés selon la revendication 16, ‘ répondant à la formule générale II dans laquelle ou bien R^R^N représente un groupe dimëthylamino, Q le reste 2,5-furanne, X une liaison, Y le soufre, 15 n est égal à 1, et m à 2 ; ou bien RjR£N représente un groupe dimëthylamino pu pyrrolidino, pipéridino ou hexaméthylène-imino, Q un reste 1,3-benzène, X une liaison, Y l'oxygène, n est égal à 0 et m à 3 ou 4 ; 20 et A représente N et B représente CR,., ou A représente CR,. et B représente N, R^ étant un groupe benzyle dans lequel le groupe méthylène est substitué par un groupe hydroxy.
18. Composé selon la revendication 16, * 25 pris dans le groupe formé par le 5-£[2- [|Qj5- Jjdiméthyl- amino)-méthyl]-2furanyl]-méthyl]-thiq]-éthyl]-amino]-1-méthyl-a-phényl-lH-l,2,4-triazole-3-méthanol et ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique. , 19. A titre de médicaments nouveaux, utiles ?" 30 notamment en tant qu'antagonistes H2 de l'histamine, ? les composés selon l'une quelconque des revendications - 1 à 4 et 16 à 18.
20. Composition thérapeutique caractérisée en· ce qu'elle contient en tant que composant actif un 35 composé au moins selon l'une quelconque des revendica tions 1 à 4 et 16 à 18. ; - 66 - ! !
21. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon.la revendication 20. Λ l ? « * V — A
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3336410A1 (de) * 1983-10-06 1985-04-18 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Sulfenamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2815346B1 (fr) * 2000-10-13 2004-02-20 Servier Lab Nouveaux composes aminotriazolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU56680A (en) * 1979-03-02 1983-04-30 Glaxo Group Ltd Process for obtaining new 1,2,4-triazole derivatives
US4410523A (en) * 1979-10-22 1983-10-18 Glaxo Group Limited Heterocyclic derivatives
AU539189B2 (en) * 1979-10-22 1984-09-13 Glaxo Group Limited 1h-1,2,4-triazole derivatives
DE3068712D1 (en) * 1979-10-23 1984-08-30 Glaxo Group Ltd Aminoalkyl compounds, their production and pharmaceutical compositions containing them
FR2477150A1 (fr) * 1980-02-28 1981-09-04 Glaxo Group Ltd Nouveaux derives heterocycliques, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les comportant

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