NL8300697A

NL8300697A - Heterocyclische derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan; farmaceutische preparaten.

Info

Publication number: NL8300697A
Application number: NL8300697A
Authority: NL
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1982-02-24
Filing date: 1983-02-24
Publication date: 1983-09-16
Also published as: DK88283A; ES8407030A1; ES520031A0; PT76280A; IT8347786A0; DK88283D0; IL67990A0; JPS58157772A; FR2521993B1; AU1180383A; SE8301039D0; FI830609A0; NZ203384A; GB8305147D0; IT1167622B; BE896012A; GR77048B; GB2116178B; LU84659A1; ES8602702A1

Description

«· - — *.

VO 4605

Heterocyclische derivaten.; werkwijze voor het bereiden daarvan; farmaceutische preparaten. '

De uitvinding heeft betrekking op heterocyclische derivaten met werking op histamine-receptoren, op werkwijzenvoor het bereiden van genoemde heterocyclische derivaten, op farmaceutische preparaten die genoemde derivaten bevatten en op het gebruik van deze derivaten in de 5 geneesmiddelenbranche.

Thans is gevonden dat bepaalde heterocyclische derivaten een sterke werkzaamheid als -antagonisten bezitten. Deze verbindingen, die onderstaand meer gedetailleerd zullen worden beschreven, vertonen bijvoorbeeld een inhibitie van de secretie van maagzuur wanneer 10 deze via histamine-receptoren wordt gestimuleerd (Ash en Schild, Brit.

J. Pharmacol. Chemother, 1966, 27, 427). Hun vermogen om aldus te werken kan worden aangetoond in de methode die in de Britse octrooipublicatie 1565966 wordt beschreven (de geperfundeerde rattenmaag-methode) , gemodificeerd door het gebruik van natriumpentobarbiton (50 mg/kg) als anesthe-15 ticum in plaats van urethan, alsmede in de door Black et al, Nature 1972 236, 385 beschreven methoden (honden, voorzien van Heidenhain-buidels, welke honden bij bewustzijn zijn). Verder werken de verbindingen de invloed van histamine op de contractiefrequentie van geïsoleerde rechter atria van cavia1s tegen.

20 Verbindingen met histamine ^-blokkerende werkzaamheid kunnen worden gebruikt in de behandeling van toestanden, waarbij het van voordeel is dat de zuurtegraad in de maag wordt verlaagd, in het bijzonder in het geval van de vorming van een ulcus gastricus of ulcus pepticus, als een profylactische maatregel in operatieve procedures, en in de 25 behandeling van allergische en inflammatoire toestanden waarbij histamine een bekende mediator is. Zij kunnen derhalve bijvoorbeeld alleen of in combinatie met andere actieve ingrediënten worden gebruikt in de behandeling van allergische en inflammatoire toestanden van de huid.

De onderhavige uitvinding verschaft verbindingen met de 30 algemene formule 1 van het formuleblad, alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten en hydraten daarvan, waarin R^ waterstof, alkyl met 1 tot 14 koolstofatomen, cyclo-alkyl, alkenyl, aralkyl, heteroaralkyl, trifluoroalkyl, of alkyl, gesubsti- 8300697 2 * * tueerd door hydroxy, alkoxy, amino, alleylamino, dialkylamino of cycloalkyl, voorstelt; en 1*2 waterstof of alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen voor- stelt; of 5 en R2 samen met het stikstofatoom waaraan zij verbon den zijn, een 5- tot 10-ring vormen die verzadigd kan zijn of tenminste een dubbele binding kan bevatten, niet gesubstitueerd kan zijn of gesubstitueerd kan zijn door een. of meerdere alkylgroepen met 1 tot 3 koolstofatomen, bijvoorbeeld methyl, of een hydroxygroep en/of een ander hetero-10 atoom, gekozen uit zuurstof en zwavel, kunnen bevatten;

Alk een rechte of vertakte alkyleenketen met 1 tot 3 koolstofatomen voorstelt, Q een furan of thiofeenring voorstelt die in de rest van het molecuul is opgenomen door middel van bindingen op de 2- en 5-po-15 sities, welke furan- of thiofeenring desgewenst een verdere substituent r4 naast de groep R^^N-Alk- draagt; of Q een thiofeenring voor stelt die in de rest van het molecuul is opgenomen door middel van bindingen op de 2- en 4-posities, waarbij de thiofeenring desgewenst een verdere substituent R^ naast de groep R^^NAlk draagt, met dien verstande dat wanneer 20 de groep R^2NAlk zich op de 4-positie bevindt, de groep R^ zich op de 5-positie bevindt; of Q een benzeenring voorstelt die in de rest van het molecuul is opgenomen door middel van bindingen op de 1- en 3- of 1- en 4-posities; R^ halogeen of alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, eventu-25 eel gesubstitueerd door hydroxy of alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen, voorstelt; X zuurstof, zwavel, -NH-, methyleen of een binding voorstelt; Y zuurstof, zwavel, methyleen of een binding voorstelt; 30 n O, 1, 2 of 3 voorstelt, en m een geheel getal van 2 tot 5 voorstelt, met dien verstande dat (a) het totaal aantal atomen in de keten X(CH„) Y(CH„) zn 2 m een geheel getal van 3 tot 8 is, (b) wanneer X en Y zuurstof of zwavel voorstellen, n 2 35 of 3 is,

(c) wanneer X -NH- voorstelt, Q een benzeenring is en Y

8300697 Λ ......« 3 methyleen of een binding voorstelt, en (d) wanneer Q een benzeenring voor stelt, X zuurstof voorstelt, en n gelijk is aan 1, in dat geval m bovendien gelijk aan 1 kan zijn en Y bovendien de groep -CHOR^ kan voorstellen, waarin R^ 5 waterstof of acyl voorstelt; en R^ waterstof, alkyl, alkenyl, aralkyl, of door hydroxy of alkoxy gesubstitueerde alkyl met 2 tot 6 kool stof atomen voor stelt;

hetzij A N en B CRr voorstellen; hetzij A CR,, en B

o 3 N voorstellen; 10 en Rg staat voor i) een rechte of vertakte alkylgroep met 2 tot 6 koolstof atomen, gesubstitueerd door twee of drie hydroxyl-, alkoxy- of acyl-oxygroepen of de dihydroxyalkylgroep een cyclische acetaal- of cyclische ketaalstructuur met formule 2 kan vormen, waarin p 0 of 1 is en R. en

O

15 R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk waterstof, een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen of een fenylgroep voorstellen; of ii) de groep (CH0) Z(CH„) R_, waarin q een geheel getal van 1 t/m 4 voorstelt, r een geheel getal van 1 t/m 6 voorstelt, Z zuurstof of zwavel voorstelt en 20 wanneer r 1 is, R0 de groep CH=CH_, alkenyl of de groep o 2.

CORq voorstelt, waarin Ra waterstof, hydroxy, alkyl, aralkyl, alkoxy of de groep NR^q^II voorsteit'· waarin R^q waterstof of alkyl is en waterstof of alkyl is, en wanneer r een geheel getal van 2 tot 6 is, R. elk van de

O

25 bovenstaand vermelde betekenissen kan hebben of bovendien hydroxy, alkoxy, aryloxy of de groep NR^S^ kan voorstellen waarin R^ waterstof of alkyl is en R13 waterstof, alkyl, acyl, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl of aryl-sulfonyl voorstelt, met dien verstande dat het totaal van q en r bij voorkeur 6 of minder is; of 30 iii) de groep (CH ) S(CH ) R _, waarin x 1 of 2 is, y 2 X 4 y Ij 0 of 1 is, en een heteroarylgroep voor stelt; of iv) een aralkyl of hetero-aralkylgroep waarin het alkyl-gedeelte gesubstitueerd is door hydroxy, alkoxy of acyloxy.

In formule 1 betekent de term alkyl als groep of als 35 deel van een groep dat de groep recht of vertakt is en, tenzij anders is aangegeven, 1 tot 6 koolstofatomen bevat, in het bijzonder 1 tot 4 kool- 8300697 4 stofatomen, heeft, bijvoorbeeld methyl of ethyl is, en betekent de term alkenyl dat de groep bij voorkeur 3 tot 6 koolstofatomen heeft. De term cycloalkyl betekent dat de groep 3 tot 8 koolstofatomen heeft. De term aryl als groep of deel van een groep betekent bij voorkeur fenyl of ge-5 substitueerd fenyl, bijvoorbeeld fenyl, gesubstitueerd met 1 of meerdere alkylgroepen met 1 tot 3 koolstofatomen of alkoxygroepen met 1 tot 3 koolstofatomen, of halogeenatomen, bijvoorbeeld fluor. De term acyl betekent een aroyl, aralkanoyl of alkanoylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen, bijvoorbeeld acetyl, formyl, fenylacetyl of benzoyl. De term heteroaryl 10 als deel van een groep in de betekenis van R^ betekent een monocyclische 5- of β-ring met 1 tot 3 heteroatomen, gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel, bijvoorbeeld thiënyl, pyridyl, furyl of thiazolyl. De hetero-arylring kan ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd zijn door alkyl met 1 tot 3 koolstofatomen, alkoxy met 1 tot 3 koolstofatomen, hydroxy, 15 hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl of halogeen. De term heteroaryl als deel van een groep in deel (iv) van de definitie ' van Rg betekent een monocyclische 5- of 6-ring met 1 heteroa toom, gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel, bijvoorbeeld thiënyl, pyridinyl of furyl, desgewenst gesubstitueerd door een alkylgroep met 1 tot 3 kool-20 stof atomen. Het alkylgedeelte van een heteroaralkylgroep is een. .rechte of vertakte alkylketen met 1 tot 4 koolstofatomen, en de heteroarylring is met het alkylgedeelte verbonden door een koolstofatoom. De term heteroaryl in de definitie van R^ betekent een monocyclische of bicyclische onverzadigde ring met 5 tot 10 atomen, gekozen uit koolstof, zuurstof, 25 stikstof of zwavel. Wanneer de heteroarylring monocyclisch is, bevat hij bij voorkeur 5 of 6 leden en wanneer het bicyclisch is bevat hij bij voorkeur 9 of 10 leden. Voorbeelden van dergelijke heteroarylringen zijn furyl, thiënyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, triazinyl, oxyzolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isochinolyl, chinonyl, 30 indolyl of benzoxazolyl. De ringstructuur kan ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd zijn door een of meerdere groepen, gekozen uit alkyl met 1 tot 3 koolstofatomen, alkoxy met 1 tot 3 koolstofatomen of hydroxy.

Eén aspect van de uitvinding heeft betrekking op verbindingen met formule .1. , waarin de symbolen , R^, R^/ Alk, Q, X, Y, n en 35 m zoals gedefinieerd zijn, waarbij de additionele mogelijkheden voor m en Y, gegeven door het voorbehoud d), zijn uitgesloten, en A N en B

CR_ of A CR_ en B N voorstelt, waarin R_ zoals gedefinieerd is in moge-5 b 5 8300697 5 lijkheid (i) of in mogelijkheid (ii) (behalve dat q alleen 1 of 2 kan voorstellen) .

Een ander aspect van de uitvinding heeft betrekking op verbindingen met formule 1 , waarin de symbolen R^, R^, R^, Alk, Q, X, 5 Y, n en m zijn zoals gedefinieerd, met uitzondering van de additionele mogelijkheden voor m en Y zoals gegeven door het voorbehoud d), en A N en B CR_ of A CR_ en B N voorstellen, waarin Sc is zoals gede- 5 0 5 finieerd in mogelijkheid (iv) .

Verbindingen met formule .1. die de voorkeur hebben, 10 zijn die waarin R^ staat voor alkyl met 1 tot 8 koolstof atomen (bijvoorbeeld methyl, propyl, butyl of heptyl), door een trifluoromethyl-groep gesubstitueerd alkyl met 1 tot 4 koolstof atomen (bijvoorbeeld 2,2,2-trifiuoroëthyl), door hydroxy of een dialkylaminogroep (alkyl telkens 15 met 1 tot 3 koolstofatomen) gesubstitueerde alkylgroep met 2 tot 4 kool-stofatomen (bijvoorbeeld 3-hydroxypropyl of dimethylarninoethyl), cyclo-alkyl met 5 tot 7 koolstofatomen (bijvoorbeeld cyclohexyl), alkenyl met 3 tot 5 koolstofatomen (bijvoorbeeld allyl), fenylalkyl waarvan de alkylgroep 1 tot 3 koolstofatomen heeft (bijvoorbeeld benzyl), of een hetero-20 arylalkylgroep waarin alkyl 1 tot 3 koolstofatomen heeft, waarbij de heteroarylring 1 heteroatoom bevat (bijvoorbeeld 2-furylmethyl); waterstof of methyl voorstelt; of R R„N een 5- tot 8-ring voorstelt, die desgewenst een X. “ dubbele binding, een zuurstofatoom of een alkylsubstituent zoals methyl 25 bevat (bijvoorbeeld piperidino, morfolino, 4-methylpiperidino, pyrrolidi-no, hexamethyleenimino of tetrahydropyridino);

Alk methyleen voorstelt; Q een benzeenring voorstelt, die in de rest van het molecuul is opgenomen door middel van bindingen op de 1- en 3-posities; 30 of een furanring voorstelt, die in de rest van het mole cuul is opgenomen door middel van bindingen op de 2- en 5-posities, welke desgewenst een substituent R^ naast de groep R^R NAlk draagt, waarin R^ alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen (bijvoorbeeld methyl) is; of een thio-feenring voorstelt, die in de rest van het molecuul is opgenomen door 35 middel van bindingen op de 2- en 4-posities met de substituent R^R^NAlk in de 2-positie; met dien verstande dat wanneer Q een benzeenring is zoals bovenstaand gedefinieerd, X een binding is, n 0 is, Y zuurstof voor- 830 0 89 7 6 stelt en m 3, 4 of 5 is, of X en Y beide zuurstof voorstellen en n en m beide 2 zijn, of X zuurstof is, Y CHGH is en n en m beide 1 zijn; en wanneer Q een furan- of thiofeenring zoals zojuist gedefinieerd voorstelt, X een binding is en hetzij Y zwavel of CH^ voorstelt, η 1 is en m 2 is, 5 hetzij Y zuurstof voorstelt, η 1 is en i 3 is; R^ waterstof of alkyl (bijvoorbeeld methyl) voorstelt;

Rg een alkylgroep met 2 tot 4 koolstofatomen voorstelt, gesubstitueerd door twee hydroxygroepen, of een 2,2-dialkyl (elke alkylgroep met 1 tot 3 koolstof atomen, bijvoorbeeld dimethyl) -1,3 -dioxolan-4-10 yl-groep of

Rg fenylalkyl waarin alkyl 1 tot 3 kool stof atomen heeft (bijvoorbeeld benzyl) voorstelt of heteroarylalkyl waarin alkyl 1 tot 3 koolstofatomen heeft voorstelt (bijvoorbeeld furylmethyl of pyridylme-thyl) waarin het alkylgedeelte gesubstitueerd is door hydroxy, alkanoyl-15 oxy met 1 tot 4 koolstofatomen (bijvoorbeeld acetyloxy) of alkoxy met 1 tot 2 kool stof atomen (bijvoorbeeld methoxy) ; of R_ de groep (CHn) Z(CH„) Rn voorstelt, waarin q 1 is, r o z q z r o 1 tot 4 voorstelt wanneer Z zuurstof is, of r 1 is wanneer Z zwavel

voorstelt, en R0 staat voor hydroxy, de groep -CH=CH„, dialkylamino o Z

20 waarin elke alkylgroep 1 tot 3 koolstofatomen heeft (bijvoorbeeld di-methylamino), of de groep CORg, waarin Rg alkoxy met‘4 tot 4 koolstofatomen (bijvoorbeeld ethoxy) of de groep NHR^ is, waarin alkyl met 1 tot 3' koolstofatomen voorstelt (bijvoorbeeld methyl) ; of

Rg de groep voorstelt, waarin x 1 is 25 en de heteroarylgroep R^g tetrazolyl of thiadiazolyl is, die elk gesubstitueerd zijn door alkyl met 1 tot 3 koolstofatomen (bijvoorbeeld methyl), of R^g furyl is; y het liefst 0 is en R^g 1-methyl-lH-tetrazol- 5-yl voorstelt.

Binnen de geprefereerde betekenissen van Rg, kunnen 30 verbindingen waarin Rg als volgt is gedefinieerd, als een apart aspect van de uitvinding worden beschouwd,

Rg staat voor een alkylgroep met 2 tot 4 koolstofatomen, gesubstitueerd door twee hydroxygroepen, of een 2,2-dialkyl (waarin elke alkylgroep 1 tot 3 koolstofatomen heeft, bijvoorbeeld dimethyl)-1,3-35 dioxolan-4-yl-groep; of

Rg staat voor fenylalkyl waarin alkyl 1 tot 3 koolstof- 830 0 69 7 * 7 atomen heeft (bijvoorbeeld benzyl) waarin het alkyldeel gesubstitueerd is door alkanoyloxy met 1 tot 4 koolstofatomen (bijvoorbeeld acetyloxy) of alkoxy met 1 tot 2 koolstofatomen (bijvoorbeeld methoxy), of hetero-arylalkyl waarin alkyl 1 tot 3 koolstofatomen heeft (bijvoorbeeld furyl-5 methyl of pyridylmethyl) waarin het alkyldeel gesubstitueerd is door hydroxy, alkanoyloxy met 1 tot 4 koolstofatomen (bijvoorbeeld acetyloxy) of alkoxy met 1 tot 2 koolstofatomen (bijvoorbeeld methoxy); of R_ staat voor de groep (CH„) Z(CH_) R_, waarin q 1 is, s z q z r o r 1 tot 4 voorstelt wanneer Z zuurstof is, of r 1 is wanneer Z zwavel 10 is, en Rg staat voor hydroxy, de groep dialkylamino waarin elke alkylgroep 1 tot 3 koolstofatomen heeft (bijvoorbeeld dimethylamino), of de groep CORg waarin Rg alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen (bijvoorbeeld ethoxy) of de groep NHR^ is, waarin R^ alkyl met 1 tot 3 koolstofatomen (bijvoorbeeld methyl) voorstelt, of 15 R5 staat voor de groep (CH2^xS^CH2^yR15f waarin x 1 is en de heteroarylgroep R^^ tetrazolyl of thiadiazolyl is, elk gesubstitueerd door alkyl met .1 tot 3 koolstofatomen (bijvoorbeeld methyl) , of R^2 furyl is? y liefst nul is en l-methyl-lH-tetrazol-5-yl voorstelt.

Een bijzonder geprefereerde groep verbindingen zijn die 20 met formule 3, waarin

RjR^N staat voor dialkylamino waarin elke alkylgroep 1 tot 3 koolstofatomen heeft (bijvoorbeeld dimethylamino), furylmethyl-amino, of pyrrolidino, piperidino, 4-methylpiperidino, tetrahydropyridi-no of hexamethyleenimino, liefst piperidino? 25 AN voor stelt en B CR,, voorstel t of A CR^ voorstelt en B N voorstelt, waarin R alkyl met 2 tot 4 koolstofatomen voorstelt, gesub- 5 stitueerd door twee hydroxygroepen, 2,2-dialkyl (waarin elke alkyl 1 tot 3 koolstofatomen heeft, bijvoorbeeld dimethyl)-l,3-diaxolan-4-yl, (1-30 methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl, of R_ staat voor fenylalkyl waarin alkyl 1 tot 3 koolstof-

O

atomen heeft (bijvoorbeeld benzyl) of heteroarylalkyl waarin alkyl 1 tot 3 koolstofatomen heeft (bijvoorbeeld furylmethyl of pyridylmethyl), waarin het alkyldeel gesubstitueerd is door hydroxy, of fenylalkyl waar-35 in alkyl 1 tot 3 koolstofatomen heeft (bijvoorbeeld benzyl) waarin het . alkyldeel gesubstitueerd is door alkanoyloxy met 1 tot 4 koolstofatomen 8300697 8 (bijvoorbeeld acetyloxy) of alkoxy met,. 1 tot 2 koolstofatomen (bijvoorbeeld methoxy), of R_ staat voor de groep CH„Z(CH„) R , waarin R0 hydroxy 3 Z Z T O o of dialkylamino waarin elke alkylgroep 1 tot 3 koolstofatomen heeft (bij-5 voorbeeld dimethylamino) voorstelt, Z zuurstof is en r 4 is; of RQ de

O

groep of de groep CORg voorstelt, waarin Rg alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen (bijvoorbeeld ethoxy) is, Z zuurstof of zwavel voor-stelt en r 1 is; en hetzij Q 1,3-benzeen is en X een binding voorstelt, n nul is, Y zuurstof is en m 3 of 4, liefst 3 is; of X zuurstof is, n 10 1 is, Y -CHOH- voorstelt en m 1 is; hetzij Q 2,5-furan of 2,4-thiofeen is, X een binding is, Y zwavel voorstelt, η 1 is en m 2 is; met dien verstande dat R^R^N dialkylamino waarin elke alkylgroep 1 tot 3 koolstofatomen heeft, voorstelt wanneer Q een furan of thiofeenring is..

Een verder bijzonder geprefereerde groep verbindingen 15 zijn die met. formule 3, waarin hetzij R^ï^N dimethylamino is, Q een 2,5-furan is, X een binding voorstelt, Y zwavel is, η 1 is en m 2 is; hetzij R^R^K dimethylamino of pyrrolidino, piperidino, of hexamethyleenimino, liefst piperidino voorstelt, Q een 1,3-benzeen is, 20 X een binding voorstelt, Y zuurstof is, "xr nul -is, en m 3 of 4, liefst 3 voorstelt; en A N en B CR^, of A CR,_ en B N voorstellen, waarin Rg benzyl is waarin de methyleengroep gesubstitueerd is door hydroxy; met dien verstande dat wanneer Q. een furanring is, dan bij voorkeur A 25 N en B CR,, voorstellen.

Bijzonder geprefereerde verbindingen zijn 5-[ [2-[ [ [ 5-[ (dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]amino]-l-methyl-a-fenyl-lH-1,2,4-triazool-3-methanol, l-methyl-3-[ [ (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thio]methyl] -N-[ 3-[ 3-(1-piperidi-30 nylmethyl)fenoxy]propyl]-lH-l,2,4-triazol-5-amine, l-methyl-a-fenyl-5-[ [3-[3-(1-piperidinylmethyl) fenoxy]propyl]amino]-lH- 1.2.4- triazool-3-methanol, 4-methyl-a-fenyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)fenoxy]propyl]amino]-4H- 1.2.4- triazool-3-methanol, 35 l-methyl-5-[3-[ [ (1-piperidinylmethyl) fenoxy]propyl]aminoJ-lH-1,2,4-tria- /.ool-3-ethaan-l, 2-diol, 83 0 0 69 7 9 α-[ l-methyl-5-[ [3-[3-(l-piperidinylmethyl) f enoxy ] propyl ]amino]-1H-1,2,4-triazol-3 -yl ]-r 2-pyridinemethanol , 5-[[2-hydroxy-3-[3-(l-piperidinylmethyl) f enoxy ] propyl ] amino ] -1 -me thyl-α-fenyl-lH-1,2,4-triazool-3-methanol, 5 5-[ [ 3-[ 3-[ (dime thylamino) methyl ] f enoxy Ipropyl ] amino ] -1 -methyl-α-f eny 1- 13.-1,2,4-triazool-3 -methanol, 5-[[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]-3-thiënyl]methyl]thio]ethyl]amino] -1 -methyl-a-fenyl-lH-1,2,4-triazool-3-methanol, alsmede hun fysiologisch aanvaardbare zouten.

10 De uitvinding omvat de verbinding met formule 1 in de vorm van fysiologisch aanvaardbare zouten met anorganische en organische zuren. Bijzonder bruikbare zouten omvatten de hydrochloriden, hydrobromi-den, sulfaten, methaansulfonaten, acetaten, maleaten, succinaten., citra-ten, tartraten, fumaraten en benzoaten. De verbindingen met formule 1 en 15 hun zouten kunnen ook hydraten vormen, en de hydraten van de verbindingen met formule 1 moeten eveneens als onderdeel van de uitvinding worden beschouwd. De verbindingen met formule 1 kunnen tautomerie vertonen en de formules beogen alle tautomeren te dekken. Waar optische isomeren kunnen bestaan, beogen de formules alle diastereoisomeren en optische 20 enantiomeren te dekken. Opgemerkt wordt dat de onderhavige uitvinding bio-voorlopers van de verbindingen met formule 1 omvat. De term biovoorlopers duidt op verbindingen met een andere structuur dan de verbindingen met formule 1, maar die bij toediening aan dieren of mensen in het lichaam worden omgezet in een verbinding met formule 1.

25 De verbindingen met formule 1, bij voorkeur in de vorm van een zout, kunnen voor toediening op elke geschikte wijze worden geformuleerd en de uitvinding omvat farmaceutische preparaten die tenminste een verbinding volgens foraulel bevatten, geschikt voor gebruik in de mens-of diergeneeskunde. Dergelijke preparaten kunnen op een conven-3Q tionele wijze worden geformuleerd, gebruikmakend van een of meerdere farmaceutisch aanvaardbare dragers of excipiëntia. Dergelijke preparaten kunnen ook desgewenst andere actieve ingrediënten, bijvoorbeeld -antagonisten bevatten.

De verbindingen met formule 1 kunnen derhalve voor orale, 35 buccale, topicale, parenterale of rectale toediening worden geformuleerd. Orale toediening heeft de voorkeur.

--- 8300697 10

Voor orale toediening'/ kunnen de farmaceutische prepar raten de vorm hebben van bijvoorbeeld tabletten, capsules, poeders, oplossingen, siropen of suspensies, die met conventionele middelen met aanvaardbare excipiëntia. zijn bereid. Voor buccale toediening kan het 5 preparaat de vorm hebben van tabletten of lozenges, die op conventionele wijze zijn geformuleerd.

De verbindingen met formule 1 kunnen voor parenterale toediening door bolusinjectie of continue infusie worden geformuleerd. Formuleringen voor injectie kunnen in de vorm van doseringseenheden in 10 ampullen of in multidosis-houders met een toegevoegd conserveringsmiddel worden gepresenteerd. De preparaten kunnen vormen hebben zoals suspensies, oplossingen of emulsies in olieachtige of waterige dragers, en kunnen formuleringsmiddelen bevatten zoals suspendeermiddelen, stabilisatie-middelen. en/of dispergeermiddelen. Anderzijds kan de actieve ingrediënt 15 in poedervorm verkeren voor reconstitutie voor het gebruik met een oplosbare drager, bijvoorbeeld steriel pyrogeen-vrij water.

De verbindingen met formule 1 kunnen ook in rectale preparaten zoals suppositoria of retentie-klisma's worden geformuleerd, bijvoorbeeld die conventionele suppositoriumbases zoals cacaoboter of 20 andere glyceriden bevatten.

Voor topicale toediening, kunnen de verbindingen met formule 1 worden geformuleerd als zalven, cremes, gels, lotions, poeders of spray's op conventionele wijze.

Voor inwendige toediening zou een geschikt voorschrift voor dage-25 lijkse dosering van de verbindingen volgens de uitvinding een tot vier doses tot een totaal van ongeveer 5 mg tot 1 g per dag, bij voorkeur 5 tot 500 mg per dag, afhankelijk van de conditie van de patiënt, zijn.

Het zal duidelijk zijn dat in de onderstaand gegeven bereidingsmethoden voor verbindingen met formule 1, dat het voor bepaal-30 de reactiestappen nodig kan zijn om verscheidene reactieve substituenten in de uitgangsmaterialen te beschermen voor een bepaalde reactie en de beschermende groep later te verwijderen. Een dergelijke bescherming en latere ontscherming kan in het bijzonder van pas komen wanneer en waterstofatomen zijn en/of wanneer R^ een alkylgroep is welke een 35 hydroxysubstituent draagt en/of wanneer R<- een hydroxy- of aminogroep bevat. Men kan gebruikmaken van standaard beschermings- en ontschermings- 8300697 « » π procedures, bijvoorbeeld kunnen amines' worden beschermd door de vorming van een ftaalimidegroep die vervolgens kan worden gesplitst door behandeling met een hydrazine, bijvoorbeeld hydrazinehydraat of een primair amine, bijvoorbeeld methylamine.

5 Bij de beschrijving van de werkwijzen die gebruikt kun nen worden voor het bereiden van een verbinding met formule 1 of tussen-produkten die bruikbaar zijn voor de bereiding daarvan, zijn alle symbolen R^ tot A, B, Alk, Q, X, Y, Z, n, m, p, q, r, x en y in de verscheidene formules zoals gedefinieerd in formule 1, tenzij anders is 10 aangegeven.

Verbindingen met formule 1 waarin Rg de groep (CH_) Z(CH_) Re of (CEL) S(CH0) R.e voorstelt, kunnen worden bereid door 2 q 2 r 8 2x 2 y lo reactie van een triazol met formule 1 waarin Rg de groep R g voorstelt waarin Ra_ -(CH„) L of -(CH_) L voorstelt en L een vertrekkende groep is 5 2 y 2 x 15 zoals halogeen, mesyloxy of tosyloxy, met een anion Z(CEL) R_ of

_ Z Γ O

Θ (S(CH„) R„_. Het anion kan worden gevormd uit de overeenkomstige alcohol 2 y ίο door behandeling met natrium of een sterke base zoals natriumhydride in afwezigheid of tegenwoordigheid van een oplosmiddel, bijvoorbeeld dime-thyIformamide, bij een temperatuur in het gebied van 20 tot 120°C, of 20 uit het overeenkomstige thiol door behandeling met een base zoals kalium of natriumcarbonaat in tegenwoordigheid van een oplosmiddel, bijvoorbeeld aceton, bij een temperatuur in het bovengenoemde gebied.

De tussenprodukten met formule 1, waarin Rg de groep a a R _ voorstelt, waarin R _ -(CH_) L of -(CH_) L voorstelt, kunnen worden

3 3 2. G 2* X

·* 25 bereid door de overeenkomstige verbinding waarin R g -(CH2)^0H of —(C3-) OH voorstelt, te laten reageren met een zuurchloride zoals thio-

2m X

nylchloride, methaansulfonylchloride of p-tolueensulfonylchloride.

De tussenprodukten met formule 1 waarin Rg de groep a a R _ voorstelt waarin R _ (CH„) OH of (CH„) OH voorstelt, kunnen worden o o 2 q 2 x 30 bereid op de wijze zoals beschreven in Brits octrooischrift 2.Q47.238A en de Europese octrooipüblicatie Nr. 48555.

Verbindingen met formule 1 kunnen ook worden bereid door cyclisatie van een geschikt tussenprodukt. Derhalve kunnen verbindingen met formule 1 waarin Rg een andere betekenis heeft dan een rechte 35 of vertakte alkylgroep met 2 tot 6 koolstof atomen, gesubstitueerd .door twee of drie acyloxygroepen^of een dihydroxyalkylgroep welke een cyclische 83 0 0 89 7 12 acetaal- of cyclische ketaal-structuur vormt, of een aralkyl- of hetero-aralkylgroep waarin het alkyldeel gesubstitueerd is door een acyloxy-groep of Y anders is dan -CHOR^ waarin acyl voorstelt, worden bereid door cyclisatie van een verbinding met formule 4 waarin R^g een groep is

Q

5 zoals gedefinieerd voor R_, V' de groep NCR- voor stelt en Y' waterstof 3 II 3

V

c is wanneer V zuurstof of zwavel is en R^ een groep is zoals gedefinieerd voor Rg of een groep is die daarin kan worden omgezet onder de omstandigheden van de cyclisatiereactie; of V' de groep NH is, R^g een groep is zoals gedefinieerd voor R_ en Y' de groep CRc voorstelt waarin Y" 3 I. 5 γιο zwavel, zuurstof of NH voor stelt; of V' zwavel of zuurstof is, Y' de groep CR_ voorstelt en R. - een groep zoals gedefinieerd voor R_ is; of ii 5 16 3

NS

V' de groep NR^ is, R^g waterstof voorstelt en Y' de groep CRg voorstelt Ϋ" waarin Y" zoals bovenstaand gedefinieerd is.

Bij wijze van voorbeeld kan in een uitvoeringsvorm van 15 de cyclisatiewerkwijze een verbinding met formule 1 waarin A N voorstelt en B de groep CRg is, worden bereid door cyclisatie van een verbinding met formule 5, waarin V zwavel voorstelt of liever nog zuurstof is en ü twee waterstofatomen voorstelt, in afwezigheid of tegenwoordigheid van een oplosmiddel, bijvoorbeeld een koolwaterstof zoals tolueen, een keton 20 zoals aceton, of water, en desgewenst onder verwarming, bijvoorbeeld in het gebied van 50 tot 90°C.

Het. kan gepast zijn om in situ verbindingen met formule 5 te bereiden, waarin ü twee waterstofatomen voorstelt, door een verbinding met formule 5 waarin' U een tweewaardige beschermende groep die ge-25 makkelijk verwijderd kan worden onder vorming van twee waterstofatomen voor stelt, bijvoorbeeld een benzylideengroep, te behandelen met een zuur, bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur, bij voorkeur onder verwarming, en onder zodanige omstandigheden dat normaliter cyclisatie tot de overeenkomstige verbinding met formule 1 zal plaatsvinden.

30 In een verdere uitvoeringsvorm van de cyclisatie van verbindingen met formule 4, kunnen verbindingen volgens formule 1 worden bereid door cyclisatie van een verbinding met formule 6 waarin R16 een 8300697 13 groep is zoals gedefinieerd voor , en hetzij V1 een H voorstelt en Y" zwavel, zuurstof of NH is, hetzij V' zwavel of zuurstof is en Y" NH voorstelt; of R^g waterstof is, V' NR^. is en Y" zwavel voorstelt.

Wanneer Y" zwavel voorstelt, is tautomerie met de naast— 5 gelegen NH-groep mogelijk (d.w.z. -N=CR_) en de -SH-groep kan onder stan-

i 5 SH

daardomstandigheden worden gealkyleerd. De S-alkyIverb inding kan ook in de cyclisatiewerkwijze worden toegepast.

De cyclisatie kan worden uitgevoerd door de verbinding met formule 6 te verwarmen (bijvoorbeeld in een gebied van 80 tot 150°C) 10 in afwezigheid of tegenwoordigheid van een oplosmiddel (bijvoorbeeld acetonitrile of dimethylformamide) , of onder basische omstandigheden (bijvoorbeeld gebruikmaken van waterig kaliumhydroxyde) .

In een geschikte uitvoeringsvorm van deze werkwijze, kan een tussenprodukt met formule 6, waarin R^g een groep is zoals gede- 15 finieerd voor R_, V' NH voorstelt en Y" zuurstof is; of R.- waterstof is, 3 lo V* NR^ voorstelt en Y“ zuurstof is, in situ worden bereid door de reactie van een aminoguanidine met formule 7 met een zuur R^COOH of met een geactiveerd derivaat daarvan. Geschikte geactiveerde derivaten omvatten zuurhalogeniden, bijvoorbeeld zuurchloriden, alkylchloorformiaten, zuur-20 - anhydriden waaronder gemengde anhydriden (bijvoorbeeld azijnzuur- mierezuuranhydride), esters zoals alkylesters, orthoesters (zoals trial-kylorthoesters, bijvoorbeeld R,.C(0Et)en (1-alky1-2-pyridinyl)esters, of derivaten gevormd uit een koppelingsmiddel zoals carbonyldiimidazool of een carbodiimide zoals dicyclohexylcarbodiimide.

25 Het zuur en het aminoguanidine met formule 7 kunnen samen worden verwarmd, onder welke omstandigheden cyclisatie van het tussenprodukt met formule 6 direct plaatsvindt onder vorming van een verbinding met formule 1. In het geval van een geactiveerd derivaat, kan een aprotisch oplosmiddel, bijvoorbeeld tetrahydrofuran worden toegepast 30 bij temperaturen van kamertemperatuur tot de refluxtemperatuur. Wanneer een acylchloride als geactiveerd derivaat wordt gebruikt, kan de reactie ook worden uitgevoerd in tegenwoordigheid van een base, bijvoorbeeld een tertiair amine zoals pyridine, dat ook als oplosmiddel kan worden toegepast.

35 In het algemeen kunnen tussenprodukt en met formule 5 8300 69 7 14 woeden bereid uit de passende diamines* met methoden, analoog aan die beschreven in de Britse octrooipublicatie 2.047.233A, en tussenprodukten met formule 6 kunnen uit de gepaste diamines worden bereid met methoden, analoog aan die beschreven in de Britse octrooipublicatie 2.023.133A 5 en in de .Europese octrooipublicatie Nr. 48555. De aminoguanidines met formule 7 kunnen worden bereid zoals beschreven in de Britse octrooipublicatie 2.023.133A, en. de Europese octrooipublicatie Nr, 48555.

Verbindingen met formule 1 waarin Alk is, kunnen worden bereid door een aldehyde met formule 8 te behandelen met een amine 10 bijvoorbeeld in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran of een al- kanol, bijvoorbeeld ethanol, gevolgd door reductie waarbij bijvoorbeeld een hydride-reductiemiddel zoals een alkalïmetaal of aralkalimetaal boro-hydride, bijvoorbeeld natrium-borohydride of lithiumaluminiumhydride, of waterstof en een metaalkatalysator zoals palladium of platina wordt 15 gebruikt. De reacties kunnen uitgevoerd worden bij een temperatuur van 0 tot 80°C.

De tussenprodukten met formule 8 kunnen worden bereid uit verbindingen met formule 9, waarin W een beschermde aldehydegroep voorstelt, bijvoorbeeld een cyclisch acetaal zoals een ethyleenacetaal, vol-20 gens methoden die analoog zijn aan de hier beschreven methoden voor het bereiden van verbindingen met formule 1 uit het gepast diamine.

Verbindingen met formule 1 waarin R_ een aralkyl- of he- 3 teroaralkylgroep is, waarin het alkyldeel gesubstitueerd is door hydroxy, kunnen worden bereid door het gepaste aldehyde of keton te laten reageren 25 met een organolithiumverbinding ArLi of een Grignard-reagens ArMgHal waarin Ar een gepaste aryl-, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkylgroep en Hal halogeen voorstellen. De reactie kan worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel zoals een ether bijvoorbeeld diëthylether, tetrahydrofuran of een mengsel daarvan bij een temperatuur van -70°C tot 50°C, bij 30 voorkeur bij -70°C tot +20°C voor de reactie met ArLi en bij 0 tot 50°C voor de reactie met ArMgHal. Het aldehyde of keton uitgangsmateriaal kan worden bereid zoals beschreven in de Britse octrooipublicatie 2.075.007A en de Europese octrooipublicatie Nr. 48555.

Verbindingnen met formule 1 waarin een bepaalde be-35 tekenis heeft, kunnen worden omgezet in verbindingen met formule 1 waarin Rj. een andere betekenis heeft, onder toepassing van standaardmethoden 83 0 0 69 7 15 voor onderlinge omzetting. ,

Derhalve kunnen verbindingen waarin Rg een rechte of vertakte alkylgroep met 2 tot 6 koolstof atomen, gesubstitueerd door twee of drie acyloxygroepen voorstelt, of Rg een aralkyl- of heteroaralkyl-5 groep voorstelt waarin het alkyldeel gesubstitueerd is door een acyl-oxygroep, of Y CHOR^ voorstelt waarin R^^ acyl is, worden bereid door de overeenkomstige alcohol te laten reageren met een geactiveerd derivaat (bijvoorbeeld een zuurchloride of een zuuranhydride) van een gepast zuur. De reactie kan worden uitgevoerd bij kamertemperatuur, desgewenst 10 in tegenwoordigheid van een oplosmiddel (bijvoorbeeld pyridine, tetra-hydrofuran, aceton of dimethylformamide), en bij voorkeur in tegenwoordigheid van een base (bijvoorbeeld pyridine, triëthylamine of een alkalimetaalcarbonaat zoals kaliumcarbonaat) .

Verbindingen waarin Rg een rechte of vertakte alkyl -15 groep met 2 tot 6 koolstof atomen, gesubstitueerd door twee of drie alko-xygroepen voorstelt of Rg een aralkyl- of heteroaralkylgroep voorstelt waarin het alkyldeel gesubstitueerd is door een alkoxygroep, kunnen worden bereid uit de overeenkomstige alcohol door behandeling met een halogener ingsmiddel, bijvoorbeeld thionylchloride, gevolgd door reactie van 20 de verkregen halogeenverbinding met een gepaste alkanol in tegenwoordig- . heid van natrium bij een temperatuur in het gebied van 20 tot 50 °C. Op alternatieve wijze kan de als tussenprodukt verkregen halogeenverbinding worden behandeld met een gepaste alkanol in een oplosmiddel zoals dimethylformamide, in tegenwoordigheid van een sterke base zoals natriumhy-25 dride, bij een temperatuur in het gebied van 20 tot 100°C.

Verbindingen waarin R_ de groep (CH„) Z(CH ) RQ voor- d δ q 2 * o stelt, waarin Rg en R^2R13 νοθΓΞΐ:ε^ en R^ en R^ elk waterstof of alkyl voorstellen, kunnen uit de overeenkomstige alcohol worden bereid waarin Rg hydroxy is, door behandeling met een reagens dat de groep Rg.

30 kan omzetten in een vertrekkende groep, bijvoorbeeld thionylchloride, gevolgd door reactie van de verkregen verbinding met formule 1 waarin Rg (CH„) Z(CH_) L voorstelt, waarin L een vertrekkende groep bijvoorbeeld 2 q 2 r halogeen voorstelt, met ammoniak of een gepast amine ^2^13^' bij voorkeur in een oplosmiddel zoals een alkanol, bijvoorbeeld ethanol bij een 35 temperatuur in het gebied van 80 tot 120°C.

Verbindingen waarin Rg ee groep NHR^ is, kunnen worden 83 0 0 69 7 16 omgezet in verbindingen waarin Rg de groep ^^2^13 waar-*-n ^3 hetzij een acylgroep hetzij een aryl- of alkylsulfonylgroep is, door reactie met een geactiveerd derivaat van het gepaste carbonzuur of sulfonzuur.

Geschikte geactiveerde derivaten omvatten zuurhalogeni-5 den, bijvoorbeeld zuurchloriden, alkylchloorformiaten, zuuranhydriden waaronder gemengde anhydriden (bijvoorbeeld azijnzuurmierezuuranhydride) , en esters zoals alkylesters en orthoesters.

De reactie met een zuurhalogenide wordt bij voorkeur uitgevoerd in tegenwoordigheid van een base, bijvoorbeeld een anorgani-10 sche base zoals natriumhydroxyde of een organische base zoals triëthyl-amine of pyridine. De reactie met een alkylchloorformiaat wordt bij voorkeur uitgevoerd in tegenwoordigheid van een base, bijvoorbeeld ka-liumcarbonaat of triëthylamine, in een oplosmiddel zoals dimethylformami-de. De reactie met een zuuranhydride wordt uitgevoerd in afwezigheid of 15 tegenwoordigheid van een oplosmiddel zoals pyridine.

Verbindingen waarin R de groep -CONR.nR.. voorstelt, o 1U 11 kunnen worden bereid door een geactiveerd derivaat van het overeenkomstige carbonzuur, waarin Rg de groep -COOH is, bijvoorbeeld een ester, te .laten, reageren met ammoniak of een geschikt amine HNR^qR^ in een ge-20 schikt oplosmiddel (bijvoorbeeld een alcohol zoals ethanol) bij een temperatuur van 20 tot 120°C.

Verbindingen waarin R_ de groep -CH(CH„) CH- omvat, 5 , 2 p,

OH OH

kunnen in de overeenkomstige verbindingen waarin R^ de groep met formule 25 2 voorstelt, worden omgezet door reactie met een aldehyde of keton RgR^CO, bijvoorbeeld aceton in tegenwoordigheid van een zuur, bijvoorbeeld p-tolueensulfonzuur. De reactie wordt uitgevoerd in afwezigheid of tegenwoordigheid van een oplosmiddel, bijvoorbeeld benzeen, bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en de refluxtemperatuur.

30 In het geval dat het produkt van een van de bovengenoem de werkwijzen een vrije base is en een zuuradditiezout, in het bijzonder een fysiologisch aanvaardbaar zout gewenst is, kan het zout op gebruikelijke wijze worden gevormd. Bij wijze van voorbeeld is een algemeen geschikte methode voor het vormen van de zouten het mengen van gepaste hoe-35 veelheden van de vrije base en het zuur in een of meerdere geschikte oplosmiddelen, bijvoorbeeld een alcohol zoals ethanol of een ester zoals 8300697 17 ethylacetaat. De uitvinding omvat ook 'onderlinge omzetting van het ene zout van de verbinding met formule. 1 in het andere.

De uitvinding wordt aan de hand van de volgende voorbeelden en bereidingsvoorbeelden, waarin de temperaturen in °C zijn 5 aangegeven/ nader toegelicht. Tenzij anders is aangegeven, was het voor kolomchromatografie toegepaste silica Merck kiezelgel 60 (7734). t.l.c. duidt op dunnelaag-chromatografie, die evenals preparatieve chromato-grafie uitgevoerd werd op silica onder toepassing van een van de volgende oplosmiddelsystemen (tenzij anders is aangegeven): 10 Systeem A: dichloromethaan:ethanol:0,88 ammoniak (50:8:1)

Systeem B: dichloromethaan:ethanol:0,88 ammoniak (25:8:1)

Systeem C: dichloromethaan:ethanol:0,88 ammoniak (100:8:1)

Systeem D: ethylacetaat:isopropanol:water:0,88 ammoniak (25:15:8:2)

Systeem E: dichloromethaan:ethanol:0,88 ammoniak (75:8:1) 15

Bereidingsvoorbeeld 1

Methyl N-C 2,3-diacetyloxypropionvi]-l-methyl-2-(fenylmethyleen)hydrazine carboximidothioaat 13,8 g Di-acetylglycerinezuur werd gedurende 4 uur onder terugvloeikoeling gekookt in 50 ml thionylchloride. De oplossing werd onder verminderde druk verdampt en met drie keer 50 ml tolueen azeo— tropisch behandeld waarbij een olie werd verkregen die zonder verdere zuivering werd gebruikt. Deze olie werd in 100 ml dichloromethaan opgelost en druppelsgewijze toegevoegd aan een oplossing van methyl 1-me- thyl-2- (fenylmethyleen) hydrazine-carboximidothioaat-hydrochloride (15,4 25 g) in 250 ml dichloromethaan en 19,3 ml triëthylamine, welke tevoren gedurende i uur bij 20°C was geroerd. Het reactiemengsel werd gedurende 15 uur bij 20eC geroerd voordat water werd toegevoegd. De organische fase werd afgescheiden, boven MgSO^ gedroogd en verdampt, waarbij 7 g van een rest achterbleef die met ether als eluens aan chromatografie 30 werd onderworpen waarbij de titelverbinding als een gele wasachtige vaste stof (4,6 g) werd verkregen.

NMR (CDCLj): 2,16, s, (1H); 2,2 - 2,7- m, (3H); 4,58 - 5,45, m, (3H); 6,57, S, (3H); 7,67, s, (3H); 7,85, s, (3H); 7,93, s, (3H).

Bereidingsvoorbeeld 2

Methyl N-[2-acetyloxy-C2-(fenyl)-acetyl]]-l-methyl-2-(fenylmethyleen)hydra-zine-carboximidothioaat 8300697 18

Een oplossing van 11,35 g acetylchloride in 50 ml droge ether werd langzaam toegevoegd aan een oplossing van 20 g a-hydroxy-ben-zeenazijnzuur in 100 ml. ether. De oplossing werd gedurende 3 dagen onder terugvloeikoeling gekookt, voordat hij verdampt werd onder achterlating 5 van een lichtgele olie. Deze olie werd gedurende 3 uur onder terugvloeikoeling gekookt met 31 g thionylchloride. Het thionylchloride werd door azeotrope destillatie met tolueen verwijderd, waarbij 27,7 g van een olie achterbleef die zonder verdere zuivering werd gebruikt.

Deze olie werd in 50 ml tolueen opgelost en toegevoegd 10 aan een suspensie van 5,8 g triëthylamine en 6,9 g methyl l-methyl-2-(fe-nylmethyleen)hydrazine-carboximidothioaat-hydrochloride in 180 ml droge tolueen. Het reactiemengsel werd gedurende 15 uur bij kamertemperatuur geroerd, op water uitgegoten en met ether geëxtraheerd. Het organische extract werd boven MgSO^ gedroogd en verdampt, waarbij de titelverbin-15 ding als een creme-kleurige vaste stof (6,3 g) werd verkregen.

NMR (CDClg): 2,25, s, (1H) ; 2,3 - 2,8, m, (10H)-; 3,95, s, (1H) ; 6,7, s, (3H); 7,8, S, (3Ξ) ; 7,9, S, (3H) .

Bereidingsvoorbeeld 3 (i) · 2-[ 2-Hydroxy-3-[3-(1-piperidinylmetfayl) f enoxy jpropyl] -lH-isoindool- 20 1,3-(2H)-dion

Een mengsel van 9,10 g 2-(oxyranylmethyl)-lH-isoindool- 1,3-(2H)-dion en 8,55 g 3-(l-piperidinylmethyl)fenol werd gedurende 10 minuten ondr stikstof bij 130°C verwarmd. Het verkregen mengsel werd in 100 ml chloroform opgelost, met twee keer 25 ml lN natriumhydroxyde ge-25 wassen, boven MgSO^ gedroogd en verdampt, waarbij de titelverbinding als een gom (17,65 g) werd verkregen.

T.l.c. systeem C; Rf 0,60.

(ii) l-Amino-3-[3-[ (1-piperidinylmethyl) fenoxy]-2-propanol

Een oplossing van 17,6 g 2-[2-hydroxy-3-[3-(l-piperidi-30 nylmethyl)fenoxy]propyl]-lH-isoindool-l,3-(2H)dion en 2,5 g hydrazine-hydraat in 60 ml ethanol werd gedurende 3 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het verkregen mengsel werd verdampt tot een vast residu, dat in 30 ml IN zoutzuur werd gesuspendeerd en werd gefiltreerd. Het filtraat werd met een overmaat kaliumcarbonaat basisch gemaakt en met drie keer 35 40 ml isopropanol geëxtraheerd. De isopropanol-extracten werden boven

Na^CO^ gedroogd en verdampt tot een gom, die met systeem A aan chromatogra- 83 0 0 69 7 19 fie werd onderwonen. Kristallisatie van het produkt uit n-hexaan:ether (20:1) gaf de titelverbinding als kleurloze korrels (7,7 g) met een smeltpunt van 74 - 76,5°C.

Bereidingsvoorbeeld 4 5 5- [ [ 3 - (3-Formylf enoxy) propyl ] amino 3 -1 -methyl-ctr-fenyl-15-1,2,4-triazool- 3-methanol-acetaat (ester)

Een oplossing van 6,0 g 3-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)fenoxy]-propaanamine en 11,33 g van. verbinding A in 300 ml tolueen werd gedurende 4 uur bij 20°C geroerd, 30 ml 5n zoutzuur werd toegevoegd en het 10 mengsel werd bij 20°C nog eens 18 uur verder geroerd. De zure laag werd afgescheiden, gewassen met tolueen, met 2N natriumcarbonaat basisch gemaakt en geëxtraheerd met ethylacetaat. Het extract werd gedroogd en verdampt waarbij 9,0 g van een gom werd verkregen die chromatografisch behandeld werd over geactiveerd alumina [Phase Separations Ltd (UGl)I 15 gebruikmakend van ether:ethylacetaat:methanol 50:50:1 als eluens, waarbij de titelverbinding (1,4 g) als een schuim werd verkregen.

T.l.c. systeem C Rf 0,7.

x Verbinding A = methyl-N-[2-acetyloxy-[2-(fenyl)-acetyl] }-l-methyl-2-(fenylmethyleen) hydrazine carboximidothioaat

20 Voorbeeld I

l-Methyl-5-f 3-( [ (l-piperidinylmethyl) fenoxy3propyi]amino]-lH-l ,2,4-triazool-3-ethaan-1,2-diol, hemicitraat

Aan een mengsel van 2,69 g methyl N- [ 2,3 -diacetyloxy-propionyl]-l-methyl-2-(fenylmethyleen) hydrazine carboximidothioaat in 25 100 ml tolueen werd 1,5 g 3—£ 3—(l-piperidinylmethyl) f enoxy ]propaanamine toegevoegd en de verkregen oplossing werd gedurende 16 uur bij 20°C geroerd voordat 25 ml 5N zoutzuur werd toegevoegd en het uit twee fasen bestaande mengsel gedurende nog eens 16 uur heftig werd geroerd. De zure laag werd afgescheiden en de tolueenlaag werd met 2N zoutzuur gewas-30 sen. De gecombineerde zure lagen werden gewassen met tolueen voordat ze basisch werden gemaakt en vervolgens met vast natriumcarbonaat werden verzadigd. De basische oplossing werd geëxtraheerd met ethylacetaat en de gecombineerde organische extracten werden boven MgSO^ gedroogd en verdampt. Het residu van 2,0 g werd chromatografisch behandeld met chloro-35 fornumethanol (5:1) als eluens waarbij 0,6 g van een schuim werd verkregen. Het schuim werd opgelost in 20 ml ethylacetaat met behulp van 4 ml 8300597 20 methanol en behandeld met een stoechiometrische hoeveelheid citroenzuur in 20 ml ethylacetaat onder stikstof. De suspensie werd gedurende i uur bij 20°C geroerd, de verbinding werd verzameld en onder verminderde druk gedroogd waarbij de titelverbinding als een witte vaste stof 5 (0,53 g) werd verkregen met een smeltpunt van 73 - 74°C (werd zacht).

T.l.c. systeem D. Rf. 0,46 Voorbeeld 11(a) 5-[ [ 2-Hydroxy-3-[ 3- (1-piperidinylmethyl) fenoxy]propvl ]amino]-l-methyl-α-fenyl-lH-1,2,4-triazool-3-methanol iff Een oplossing van 2,0 g l-amino-3-[3-(1-piperidinylme thyl) f enoxy ]-2-propanol en 3,19 g methyl-N-[2-acetyloxy-[2-(fenyl)-acetyl ] ]-l-methy 1-2- (fenylmethy leen) hydrazine carboximidothioaat, verbinding A in 60 ml tolueen werd gedurende 4 uur bij 20 °C geroerd, 9 ml 5N zoutzuur werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 16 uur bij 15 20°C geroerd en op een stoombad gedurende 15 min verwarmd. De zure laag werd afgescheiden, gewassen met tolueen, basisch gemaakt met verzadigde waterige natriumbicarbonaat, gewassen met tolueen, en de waterige laag werd met 5n natriumhydroxyde basisch gemaakt. De basische laag werd geëxtraheerd met drie keer 100 ml. hete 4-methyl-2-pentanon en de extrac-20 ten werden gewassen mét pekel, gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd tot een volume van 150 ml waarna kristallisatie optrad.

De verkregen vaste stof (1,2 g) werd verzameld op een filter en herkristal-liseerd uit 2-propanol waarbij de titelverbinding (0,63 g) als een witte vaste stof met een smeltpunt van 154 - 157 °C werd verkregen.

25 gevonden: C 66,2; H 7,2; N 15,2; C25H33N503 berekend: C 66,5; H 7,4; N 15,5%

Voorbeeld 11(b)

Op dezelfde wijze werd uit 1,5 g van de verbinding A en 0,75 g 3-[3-(dimethylamino)methyl]fenoxy]propaanamine, met deze 30 uitzondering dat het 4-methyl-2-pentanon-extract onder verminderde druk werd verdampt en het residu (1,3 g) chromatografisch werd behandeld met systeem A als eluens 5-((3-(3-( (dimethylamino)methy]fenaxy]propyl]amino3-l-methyl-a-fenyl-lH-l,2,4-triazool-3-methanol-hydraat (0,31 g) als een wit schuim verkregen.

3'5 gevonden: C 63,7; H 7,3; N 16,6; C22H29N5°2*lïï2° berekend C 63,9; H 7,59; N 16,9% 8 3 0 0 6 9 7 21 N.m.r. (CDC13-DMS0) : 2,4 - 2,92, m, (65); 3,05 - 3,33, m, (3H)4,4, s, (1H) ; 4,65, s(br) , (1H) ; 5,58, s, (br), ClH); 5,98, t, (2H); 6,4 - 6,75 s+s+q, (75); 7,85, s, (6H); 8,0, quintet, (2H).

Voorbeeld 11(c) 5 Op dezelfde manier werd uit 1,5 g van de verbinding A en 0,99 g 2-E2-[3-(1-piperidinylmethyl)fenoxy]ethoxy]ethaanamine, met deze uitzonderingen dat de waterige fase geëxtraheerd werd met zes keer 50 ml hete ethylacetaat bij een pH 7 en chromatografisch werd behandeld met dichloromethaan:ethanol:0,88 ammoniak (80:8:1), 1-methyl-a-10 fenyl-5-[[2-[2-[3-(l-piperidinylmethyl)fenoxy]ethoxy]ethyl]amino]-lH-l,2, 4- triazool-3-methanol (0,45 g) als heldere gom verkregen, gevonden: C 66,95; H 7,75; N 14,65; C26H35N503 berekend: C 67,07; H 7,58; N 15,04% N.m.r. (CDC13): 2,4 - 2,9, m, (6H); 3 - 3,35, m, (3H) ; 4,3, s, (15; 15 5,6, t, (1H); 5,95, m, (2H); 6,27 - 6,8, m, (5H) ; 6,67, 2 xs, (6H) ; 7,75, m, (4H); 8,56, m, (6H).

Voorbeeld IX(d) 5- E [2-E [ [5-[ (Dimethyl amino) methyl ] -3 - thiëny 1 ] methyl 3 thop ] e thy 1 ] amino ] -1 -methyl-g-feny1-15-1,2,4-triazool-3-methanol 20 Een oplossing van 1,09 g 4-[[[2-(aminoethyl)]thio]- methyl]-N,N-dimethyl-2-thlofeen-methaanamine en 2 g van verbinding A in 40 ml tolueen werd gedurende 4 uur bij 20°C geroerd. Men voegde 5 ml 5N zoutzuur toe en roerde het mengsel gedurende 16 uur bij 20 °C, waarna gedurende 10 min op een stoombad werd verwarmd. De zure laag werd met 25 natriumbicarbonaat op een pH van 3 gebracht, met tolueen gewassen, met natriumcarbonaat op een pH vein 9 gebracht met ethylacetaat geëxtraheerd. Het ethylacetaat-extract werd gedroogd, en verdampt, waarbij een gom werd verkregen die met systeem C als eluens chromatografisch werd behandeld waarbij de titelverbinding (0,45 g) werd verkregen als een geel-30 bruin schuim.

N.m.r. (CDC13 + DMSO): 2,35 - 2,85, m, (5H); 3,01, s, (1H) ; 3,12, s, (15); 4,33, s, (1H); 4,62, t, (1H); 5,75, br, (15) ; 6,40, s, (2H); 6,45, s, (2H); 6,55, s, (3H); 6,5 - 6,7, t, (2H); 7,35, t, (2H); 7,75, s, (65). T.l.c. systeem A. Rf 0,5.

35 Voorbeeld III

(a) l-Methyl-N-[3-( 3- (1-piperidinylmethyl) f enoxy j propyl )-3-( (2-propenyl-oxy) methyl ] -15-1,2,4-triazogb-5-amine 8300697 22 3,59 g l-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)fenoxy]-propyl]amino]-lH-l,2,4-triazool-3-methanol werd opgelost in 10 ml thionyl-chloride en gedurende 15 min onder terugvloeikoeling gekookt. De oranjekleurige oplossing werd verdampt onder verminderde druk waarbij een gom 5 achterbleef die bij 20eC in 35 ml water werd geroerd. Men voegde natriumbicarbonaat en natriumcarbonaat (3 g) toe en roerde de suspensie met ethylacetaat. De organische fase werd afgescheiden, gedurende 1 uur met natriumcarbonaat gedroogd en onder verminderde druk verdampt, waarbij een olie werd verkregen. Deze olie werd opgelost in 10 ml allylalco-10 hol en toegevoegd aan een oplossing van 0,3 g natrium in 8 ml allylalco-hol. Het reactiemengsel werd gedurende 6 uur op een stoombad verwarmd, in water gegoten en met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische fase werd met 2N zoutzuur geëxtraheerd. Het zure extract werd met kaliumcar-bonaat op een pH van 9 gebracht en met ethylacetaat geëxtraheerd. Ver-15 damping van de organische extracten gaf 1,1 g van een olie die chromato-grafisch behandeld werd met dichloromethaan:.ethanol:ammoniak (70:8:1) als eluens waarbij de titelverbinding als een olie (0,4 g) werd verkregen.

Analyse: gevonden: C 65,64; H 8,46; N- 17,44; 20 C22H33N502 berekend: C 66,14; H8,33; N 17,53.

T.l.c. systeem C Rf 0,4 (b) olgens deze procedure werd uit 3,59 g l-methyl-5-[ [3—C3 — (1-piperidinylmethyl) fenoxy]propyl]amino]-lH-l, 2,4-triazool-3-methanol en 10 ml thionylchloride, gevolgd door toevoeging van een oplossing van 25 0,3 g natrium in 10 g butaan-1,4-diol 4-[[l-methyl-5-[[3-[3-(l-piperidi- nylmethyl)fenoxy]propyl]amino-1Ξ-1,2,4-triazol-3-yl]methoxy]butanol met ethanol (2:1) (0,78 g) bereid.

Analyse: gevonden: C 63,12; H 8,81; N 15,56; C23H berekende 63,40; H 8,87; N 15,41; 30 NMR (CDC13): 2,8, t, (1H); 3,0 -3,3, m, (3H); 5,4, br.t, (1H); 5,62, s, (2H) ; 5,95, t, (2H); 6,4, m, (6Ξ) ; 6,5, s, (3H)? 6,6, s, (2Ξ) ; 7,0, br, (1H); 7,6, m, (4H) ; 7,9, m, (2H) ; 8,1 -8,7, m, (10H) .

Voorbeeld IV(a)

Ethyl [ C C l-methyl-5-[ [ 3—[3 — (1-piperidinylmethyl) fenoxy]propyl ]amino ] -35 1H—1,2,4-triazol-3-yl]methyl]thop]acetaat hemihydraat 7,2 g l-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)fenoxy]pro- 8300697 23 pylIamino]-1Η-1,2,4-triazool-3-methanol, verbinding B, werd opgelost in 30. ml thionylchloride bij 20°C en gedurende 15 min onder terugvloei-koeling gekookt. De gekoelde oplossing werd onder verminderde druk verdampt en de olie werd in 30 ml water opgelost, voorzichtig met vast na-5 triumbicarbonaat basisch gemaakt, 3 g natriumcarbonaat toegevoegd, en het mengsel met ethylacetaat geëxtraheerd. Het extract werd gedurende 1 uur boven Na2C03 gedroogd en verdampt, waarbij een olie werd verkregen.

De verkregen olie werd in 100 ml aceton opgelost en gedurende 16 uur onder terugvloeikoeling gekookt met 2,76 g watervrij 10 kaliumcarbonaat en 2,4 g ethylmercaptoacetaat. Het mengsel werd verdeeld over waterig kaliumcarbonaat en ethylacetaat. Het ethylacetaat-extract werd gedroogd en verdampt en het residu van 5,1 g werd chromatografisch behandeld met systeem E als eluens waarbij de titelverbinding (2,9 g) werd verkregen als een lichtgele olie.

15 gevonden: C 58,7; H 7,6; N 14,8; C2SH35N503S.iH20 berekend:C 58,7; H 7,7; N 14,9% N.m.r. (CDClj): 2,75, dd, (1H) ; 3 -3,33, m, (3H) ; 5,45, t, (1H); 5,66 -6, g+t, (4H); 6,23 — 6,7, s+s+q+s+s, (11H) ; 7,61 — 7,86, m, (6H) ; 8,45, m, (6H); 8,7, t, (3H).

20 De volgende verbindingen werden op dezelfde wijze be reid uit de verbinding B en de geschikte uitgangsmaterialen.

IV (b) 1.41 g van verbinding B, 0,506 g 5-mercapto-l-methylte-trazool en 0,54 g kaliumcarbonaat, met deze uitzonderingen dat het meng- 25 sel chromatografisch behandeld werd met systeem C onder vorming van 1,0 g van een olie die opgelost werd in ethylacetaat en behandeld werd met overmaat waterstof chloride in ether, gaven 0,6 g l-methyl-3-[ [ (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thio]methyl]-N-[3-[3-( 1-piperidinylmethyl) fenoxy ] propyl ] -1H-1 ,2,4-triazol-5-amine-dihydrochloride sesquihydraat als een wit 30 poeder, dat boven 40°C langzaam zacht werd.

N.m.r. (D20): 2,6, 2,9 -3,0, m, (4H); 5,7 - 5,9, m, (6H) ; 6,04, s, (3H); 6,4 - 6,6, s+m, (7H); 7,05, t, (2H) ; 7,9 - 8,6, m, (8H).

IV(c) 1.41 g van verbinding B, 0,52 g 2-mercapto-5-methyl-35 1,3,4-thiadiazool en 0,54 g kaliumcarbonaat (met deze uitzondering dat het mengsel qhromatografisch behandeld werd met systeem C, gaven 0,62 g 8300697 24 1-methy 1-3-[[ (5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]methyl]-N-[3-[3-(l-piperidinylmethyl) fenoxy ] propyl ] -1H-1,2,4-triazoQb-5-amine als een wit poeder dat bij 63°C zacht werd en bij 72 - 74°C smolt, gevonden: C, 55,9; H 6,7; N 20,7; 5 C22H31N7OS2 berekend: C 55,8; H 6,6; N 20,7%

Voorbeeld V

3-[ [ 4- (Dimethylamino) butoxy] methyl] -1-methyl-N-[ 3-[ 3-( 1-piper idinylmethylj £enoxy ]propyl 3 -1B-1,2,4-triazool-5-amine 0,5 g 4-[[l-Methyl-5-[[3—[3—(1-piperidinylmethyl)f eno-10 xy]propyl]amino]-lH-l,2,4-triazol-3-yl)methoxy]butanol werd in 10 ml thionylchloride opgelost en gedurende 1,5 uur bij 20°C geroerd. De oplossing werd onder verminderde druk verdampt en het residu werd in 20 ml water opgelost, met vast natriumbicarbonaat en natriumcarbonaat (ongeveer 2 g) basisch gemaakt. Het mengsel werd met ethylacetaat geëxtraheerd, 15 het extract gedurende 1 uur boven Na2C03 gedroogd, verdampt en de resterende olie werd opgelost in 15 ml 33%-ig ethanolische dimethylamine, en de oplossing werd gedurende 8 uur in een autoclaaf bij 80°C verwarmd. De oplossing werd verdampt en de resterende olie (0,3 g) werd chromato-grafisch behandeld met systeem A als eluens waarbij 0,2 g van de titel-20 verbinding als^-een lichtgele olie werd verkregen.

N.m.r. (CDC13): 1,74, dd, (1H); 3 -~3,32, m, (3H); 5,48, t, (1H); 5,58, •S, (2H) ; 5,86, t, (2H) ; 6,24 - 6,64, s+s+m, (9H) ; 7,48 - 8, m+s, (14HJ ; 8,21 - 8,68, m, (10H).

T.l.c. systeem B Rf 0,55.

25 Voorbeeld VI

ct- (2-Furany lj -l-methyl-5-[ [3-(3-( 1-piperidinylmethyl) f enoxy] propyl] amino ]-1H-1,2,4-triazool-3-methanol 5,96 ml van een 1,55 molaire oplossing van n-butyllithim in n-hexaan werd druppelsgewijze onder stikstof bij -40°C toegevoegd aan 30 een geroerde oplossing van 0,61 ml furan in 20 ml watervrij tetrahydro-furan. De geroerde oplossing liet men langzaam opwarmen tot 20°C, waarna gedurende. 3 uur onder terugvloeikoeling werd gekookt, druppelsgewijze bij 0°C werd. toegevoegd aan een oplossing van 1,0 g 1-methyl-5-[[3-(3-(1-piperidinylmethyl) f enoxy Jpropy 1 ] amino ] -1H-1,2,4-triazool-3-carboxalde-35 hyde in 10 ml tetrahydrofuran, en de verkregen oplossing gedurende 18 uur bij 20°C werd geroerd. Men voegde 20 ml water toe, concentreerde het 83 0 0 69 7 25 mengsel/ extraheerde met ethylacetaat 'en droogde het extract en verdamp— te. De 0/9 g resterende olie werd chromatografisch behandeld met systeem E waarbij 0,16 g van de titelverbinding als bruine olie werd verkregen.

N.m.r. (CDC13): 2/6,m, (1H); 2,76, t, (1H); 3,06 - 3,08, m, (2H); 3,23, m, 5 UH); 3,65, m, (2Ξ) ; 4,25, S, (1H>,· 5,48, t, (1Ξ) ? 5,86, t, (2H) ; 6,38, q, (2Ξ) i 6,45, s, (3H); 6,56, s, (2H), 7,62, m, (4Ξ)j 7,88, quintet, (2H); 8,36, m, (6H) .

T.l.c. systeem A Hf 0,7.

Voorbeeld VII

10 3-(2,2-Dimethyl-i,3-dioxolan-4-yl)-l-methyl-N-[3-[3-(1-piperidinylmethyl- fenoxy]propyl]-15-1,2,4-triazool-5-amine

Een oplossing van 0,08 g 1-methyl-5-[[3—[3—(1-piperidinyl-methyl)fenoxy]propyl]amino]-lH-l,2,4-triazool-3-ethaan-l,2-diol, 20 ml 2,2-dimethoxypropaan en 0,03 g 4-tolueensulfonzuur in 10 ml aceton werd 15 gedurende 16 uur bij 20°C geroerd, verdampt en verdeeld over 2N natrium-carbonaat en ethylacetaat. Het ethylacetaat-extract werd gedroogd en verdampt en de 0,07 g resterende olie werd chromatografisch behandeld met systeem E als eluens, waarbij 0,025 g van de titelverbinding' als een amberkleurige gom werd verkregen.

20 N.m.r. (CDC13) : 2,78, t, (1H); 3,08 - 3,23, m, (3H) ,- 4,96, dd, (1H) ; 5,48, t, (1H); 5,72, dd, (1H) ,* 5,80, t, (1H) ; 5,88, t, (2H); 6,37, q, (2H) ; 6,46, s, (3H); 6,55, s, (2H); 7,62, m, (4H) ; 7,87, m, (2H)8,4 - 8,6, m, (9H).

T.l.c. systeem D Hf 0,7.

25 Voorbeeld VIII

N-Methyl [[[l-methyl-5-C C3-[3-(l-piperidinylmethyl)fenoxy]propyl]amino]-1H-1,2,4-triazol-3-y1jmethyl]thio]aceetamide

Een oplossing van 0,4 g ethyl [[[l-methyl-5-C[3-[3-(1-piperidinylmethyl)fenoxy]propyl]amino]-lH-l,2,4-triazol-3-yl3methyljthio] 30 acetaat in 20 ml 33%-ige ethanolische methylamine onder stikstof werd gedurende 30 uur onder terugvloeikoeling gekookt, gekoeld, onder verminderde druk verdampt, het residu opgelost in 20 ml 2N zoutzuur, en met ethylacetaat gewassen. De zure laag werd met kaliumcafbonaat basisch gemaakt, met ethylacetaat geëxtraheerd en het extract werd gedroogd en 35 verdampt, waarbij 0,28 g van een olie werd verkregen die chromatografisch behandeld werd met systeem E als eluens waarbij 0,13 g van de ti- —- - fa 8300697 26 telverbinding als een olie werd verkregen.

N.m.r. (CDC13): 2,46, s(br), (1H); 2,79, t, (1H) ; 3,07, m, (2H); 3,22, dd, (1H); 5,34, t, (1H) ; 5,85, t, (2H) ; 6,4, s+q, (4H) ,* 6,46, s, (3H) ; 6,56, s, (2H) ; 6,72, s, (2H) ? 7,19, d, (3H),- 7,63, m, (4H) ; 7,86, m, (2H) ; 5 8,42, m, (4H) ; 8,57, m, (2H).

T.l.c. systeem A, Rf 0,7.

Voorbeeld IX

l-Methyl-g-fenyl-5-[ f 3-[ 3- (1 -piperidinylmethyl) f enoxy 3 propyl] amino] -1H- 1.2.4- triazool-3-methanol verbinding met fumaarzuur en ethylacetaat: 40: 10 56:5 0,72 g 3—£3—(1 -Piperidinylmethyl)fenoxy]propaanamine en 1,1 g methyl N-[ 2-acetyloxy-[ 2- (fenyl) acetyl ] ]-l-methy 1-2- (fenylmethyleerO hydrazine-carboximidothioaat werden samen als een smelt gedurende 2 uur bij 60°C verwarmd, waarbij een gom werd verkregen. Deze gom werd in 15 tolueen opgelost en gedurende 15 uur met 5N zoutzuur geroerd. De pH van de waterfase werd met natriumcarbonaat op een waarde van 7 ingesteld en er werd met tolueen en methylacetaat gewassen. De waterfase werd met natriumcarbonaat op een pH van 10 ingesteld en met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische extracten bij pH 10 werden boven MgSO^ gedroogd en 20 verdampt waarbij 1,1 g van een olie achterbleef. Deze olie werd chroma tografisch behandeld met dichloromethaan:ethanol:0,88 ammoniak (150: 8:1.) als eluens waarbij 0,25 g van een witte vaste stof met smeltpunt 42 - 52eC werd verkregen. Deze vaste stof (0,112 g) werd opgelost in ethylacetaat en behandeld met een oplossing van 0,03 g fumaarzuur in 25 ethylacetaat waarbij de titelverbinding neersloeg, die verzameld werd als een witte vaste stof (0,095 g) met een smeltpunt van 80°C.

NMR (CDC13) van vrije base 2,4 - 2,9, m, (6H); 3,0 - 3,4, m, (3H); 4,31, s, (1H) ; 5,56, t, (1H) ; 5,93, t, (2H)? 6,3 - 6,7, q+s+s, (7H); 7,5 - 7,75, m, (4H) ; 7,92, m, (2H) ,* 8,3 - 8,7, m, (6H) .

30 Voorbeeld X

4-Methyl-a-fenyl-5-[ [ 3-[ 3-(1-piperidinylmethyl) f enoxy ] propyl] amino] -4Ξ- 1.2.4- triazool-3-methanol

Een mengsel van 30,4 g DL α-hydroxybenzeenazijnzuur en 1 11 22,35 g N-amino-N -methyl-N -(3-[3-(l-piperidinylmethyl)fenoxy]propyl] 35 guanidine-hydrojodide werd van 40 tot 125°C verwarmd en als een smelt gedurende 6 uur op 125°C gehouden.

De hete smelt werd met 250 ml heet water geëxtraheerd en 83 0 0 69 7 27 het waterige extract werd met vast natfiumcarbonaat op een pH van 8 gebracht*. en in ether geëxtraheerd. Het etherextract werd bij 5°C gekoeld waarbij een witte vaste stof werd verkregen die met kokende ethylacetaat werd gewassen onder achterlating van de titelverbinding als een witte 5 vaste stof (0*18 g) met een smeltpunt van 186 - 188°C. analyse; gevonden C 68,9; H 7,7; N 16,0; C25H33N502 berekend: C 68,9; H 7,6f N 16,1%

Voorbeeld XI

[4-Methyl-a-fenyl-5-[f 3-[3-(1-piperidinylmethyl)fenoxy]propyl]amino]-4H-10 1,2,4-triazool-3-methanol3acetaat (ester) hydraat

Een oplossing van 0,10 g 4-methyl-a-fenyl-5-[[3-[3-(l-piperidinyImethyl} fenoxy Jpropyl ]amino j -4H-1,2,4-triazool-3 -methanol en 0,03 ml azijnzuuranhydride in 2 ml pyridine werd gedurende 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Verzadigde natriumcarbonaatoplossing werd 15 toegevoegd en de suspensie werd met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische fase werd gewassen met water en pekel, en onder verminderde druk verdampt. Het residu werd gekristalliseerd uit isopropylacetaat, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een witte vaste stof (0,074 g) met een smeltpunt van 89 - 91°C.

20 Analyse: gevonden; C 64,9; H 7,5; N 13,8; C27H35Ns03H20 berekend: C 65,3; H 7,4; N 14,1%

Voorbeeld XII

ct-[ l-Methyl-5-[ [3-[3-(1-piperidinylmethyl) fenoxy]propyl]amino]-lH-l ,2,4-triazol-3-yl ] -2 -pyr idineme thanol 25 8,12 ml 1,6 molaire oplossing van n-butyllithium in n- hexaan werd druppelsgewijze in 15 min toegevoegd aan een geroerde oplossing van 1,86 g, 1,12 ml 2-bromopyridine in 10 ml watervrije ether bij -70°C, onder stikstof. De bruine oplossing werd bij -70°C gedurende i uur geroerd voordat een oplossing van 2,0 g l-methyl-5-[[3-[3-(l-piperidinyl-30 methyl)fenoxy]propyl]amino]-1H-1,2,4-triazool-3-carboxaldehyde in 20 ml watervrije tetrahydrofuran druppelsgewijze bij -70eC werd toegevoegd en de oplossing gedurende 2 uur bij -40°C werd geroerd voordat 20 ml water werd toegevoegd en men het mengsel gedurende een nacht bij 20°C liet staan. Het mengsel werd geconcentreerd, geëxtraheerd met ethylacetaat en 35 het extract werd gedroogd en verdampt, waarbij 2,5 g van een olie werd verkregen die met systeem E als eluens chromatografisch behandeld werd.

8300 69 7 * 28

Men verkreeg 0,48 g van een vaste stof. Deze werd uit ethylacetaat gekristalliseerd, waarbij de titelverbinding (0,25 g) als een wit poeder met een smeltpunt van 152 — 154°C (d) werd verkregen, gevonden: _ C 65,9; H 7,4; N 19,1; 5 C^H^NgC^ berekend: C 66,0; H 7,4; N 19,2%

Voorbeeld XIII

5-[f2-[[ [5-[ (Ρ^6ΐ2^ΐ3Μΐηο)&Β^ν1]-2^^η^1]ιηΒίΙ^1Ι·ίΙι1ο36ΐ±γ133ΒΰηοΙ-1-methyl-a-f enyl-lH-l, 2,4-triazool-3-methanol-dihydrochloride

Een oplossing van 3,09 g 2-[[[5-[(dimethylamino)me-10 thylJ-2-furanyl]methyl]thio]ethaanamine en 5,9 g methyl-N-[2-acetyloxy-[2-(f enyl) acetyl- ] ] -l-methyl-2-( f enylmethyleen) hydrazine-carboximidothioaat in 110 ml tolueen werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur geroerd.'

Een verdere hoeveelheid van 0,3 g methyl-N-[2-acetyloxy-[2-(fenyl)acetyl] ]-l-methyl-2-(fenylmethyleen)hydrazine-carboximidothioaat werd toege-15 voegd en het mengsel werd gedurende lt uur bij kamertemperatuur geroerd. Daarna werd 22,5 ml 2 molair zoutzuur toegevoegd aan het reactiemengsel en werd het mengsel gedurende 1 uur op een stoombad verwarmd. De water-laag werd met. kaliumcarbonaat op een pH van 6 ingesteld en met twee keer 30 ml tolueen gewassen. De zure waterlaag werd met kaliumcarbonaat ba-20 sisch gemaakt ...en met diëthylether en ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde organische extracten werden gedroogd en verdampt waarbij een bruine gom werd verkregen, die op silica chromatografisch werd behandeld met dichloromethaan:ethanol:ammoniak (65:8:1) waarbij 1,35 g van een bruine gom werd verkregen. Deze gom werd opgelost in methylacetaat en met 25 een oplossing van waterstofchloride in ether behandeld waarbij een witte vaste stof werd verkregen, die met droge ether werd fijngewreven onder vorming van de titelverbinding (1,3 g) als een fijne witte vaste stof met een smeltpunt van 55 - 60°C (zacht worden).

Ninr (CD30D) : 2,5, m, (5Ξ); 3,3, d, (1H); 3,6, d, (1H) ; 4,15, s, (1H); 30 5,6, s, (2H); 6,3, m, (7H); 7,15, m, (8H).

Voorbeeld XIV

5-[ [3-[3-[ [ (2-Furanylmethyl)amino]methyl]fenoxy3propyl]amino]-l-methyl-ct-f enyl-lH-l, 2,4-triazool-3-methanol

Een oplossing van 1,0 g 5-[(3-(3-formylfenoxy)propyl]

35 amino]-1-methyl-a-fenyl-lH-l,2,4-triazool-3-methanol-acetaat (ester) en 5 ml furfurylamine in 30 ml ethanol werd gedurende li uur bij 21 °C

8300 69 7 » 29 voordat een suspensie van 1,3 g natriumborohydride in 10 ml ethanol werd toegevoegd en het roeren gedurende nog eens 16 uur bij 21 °C werd voortgezet. 20 ml Water werd toegevoegd,· het mengsel werd geconcentreerd om ethanol te verwijderen en het waterige residu werd. met 4-methyl-pentan-5 2-on geëxtraheerd. Het extract werd gedroogd en verdampt waarbij een olie werd verkregen. Overmaat furfurylamine werd onder verminderde druk verwijderd en het residu werd in 2N zoutzuur opgelost, de zure laag werd met ethylacetaat gewassen, met natriumcarbonaat op een pH van 9 gebracht, en met 4-methylpentan-2-on geëxtraheerd. Het extract werd gewassen met wa-10 ter, gedroogd en verdampt waarbij 0,65 g van een bruine gom werd verkregen, die chromatografisch behandeld werd op silica (Merck Nr. 7729) onder toepassing van systeem C als eluens waarbij 0,5 g van de titelverbin-ding werd verkregen als een licht-oranjekleurige gom.

T.l.c. systeem C Hf 0,35.

15 N.m.r. (CDC13) 2,50, db, (2H); 2,6 - 2,84, m, (5H); 3,14 - 3,4, m, (2H); 3,24, d, (1H); 3,70, dd, (1H) ; 3,82, dd, (1H) ,* 4,28, s, (1H) ; 5,5, t,

(1H) ; 5,92, t, (2H); 6,23, s, (2H); 6,25, s, (2H)? 6,44 g(dt) (2H); 6,56, s, (3E); 6,6 - 8, m, (2Ξ) ; 7,94, m, (2H). voorbeeld XV

20 3-[ C[ ^-guranvlJmethyllthiolmethyll-l-methyl-Np-Cl-Cl-piperidinylmethyl) fenoxy]propyl]-1H-1,2,4-triazool-5-amine

Een oplossing van 3,59 g l-methyl-5-[[3-[3-(1-piperidi-nylmethyl) fenoxyIpropyl]amino]-lH-l,2,4-triazool-3-methanol in 10 ml thionylchloride werd gedurende 10 min op een stoombad verwarmd. De op-25 lossing werd drooggedampt en het residu werd in water opgelost. Natriumbicarbonaat werd aan de oplossing toegevoegd totdat deze niet meer bruisde. 3 g Natriumcarbonaat werd toegevoegd, en de suspensie werd met ethylacetaat geëxtraheerd. Het organische extract werd gedroogd en verdampt waarbij 4,1 g van een bruine olie werd verkregen.

30 Een deel van deze olie (3,-2 g) werd opgelost in 40 ml absolute ethanol en druppelsgewijze bij 5°C toegevoegd aan een oplossing van 1,14 g furfurylmercaptan en 0,34 g natrium in 20 ml absolute ethanol.

De suspensie liet men 18 uur bij kamertemperatuur staan, werd gefiltreerd, en het filtraat werd drooggedampt. Het residu werd opgelost in 0,2N zout-35 zuur, gewassen met ethylacetaat, en met overmaat vast natriumcarbonaat basisch gemaakt. De basische oplossing werd met ethylacetaat geëxtraheerd.

83 0 0 69 7 30

Het organische extract werd gedroogd en verdampt waarbij 2,2 g van een olie werd verkregen die door kolomchromatografie met chloroform als eluens werd gezuiverd. Men verkreeg 1,2 g van de titelverbinding als een olie.

5 T.l.c. systeem C Rf 0,45.

N.m.r. (CDC13) 2,7, d, (1H); 2,8, t, (1H); 3,0 - 3,4, m, (3H); 3,8, m, (2H); 5,5, t, (1H); 5,95, t, (2H)f 6,25, s, (2H); 6,3 - 6,7, m, (9H) ;

7,5 - 8,1, m, (6H); 8,5, m, (6H). voorbeeld XVI

10 5- (Methoxyfenylmethyl) -4-methyl-N-[ [3-[3-( 1 -piperidinylmethyl) fenoxy]pro pyl ]-4Ξ-1,2,4-triazool-3-amine verbinding met wijnsteenzuur (1:1)

Een oplossing van 0,37 g 4-methyl-a-fenyl-5-[[3-[3-(l-piperidinylmethyl) fenoxy ]propyl ] amino] -4H-1,2,4-triazool-3-methanol in . 3,0 ml thionylchloride werd gedurende i uur bij kamertemperatuur geroerd.. 15 Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd. Het achterblijvende rose schuim werd in 10 ml droge methanol opgelost en druppelsgewijze toegevoegd aan een oplossing van 0,17 g natrium in 10 ml droge methanol.. De reactieoplossing werd gedurende \ uur bij kamertemperatuur geroerd, op water gegoten, en met ethylacetaat geëxtraheerd. Het organi-20 sche extract werd gedroogd en verdampt waarbij 0,3 g van een gom werd verkregen. Deze gom werd opgelost in ethylacetaat en behandeld met een overmaat wijnsteenzuur in ethylacetaat waarbij 0,26 g van de titelverbin-ding als een witte vaste stof met een smeltpunt van 88°C (zacht worden) werd verkregen.

25 N.m.r. (CD30D) 2,5 - 3,1, m, (9H); 4,5, s, (1H) ; 5,6, s, (2Ξ); 5,8, s, (2H); 5,9, t, (2H); 6,48, t, (2H); 6,60, s, (3H),- 6,80, s, (3H); 6,85, m, (4h) ; 7,85,-m, (2H); 8,2, m, (6H).

Voorbeeld XVII

5-[ [2-[ [ [5-[ (Dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]amino]-l-30 methyl-g-fenyl-lH-1,2,4-triazool-3-methanol

Een oplossing van 3.,09 g 2-[ [ 5-[ (dimethylamino) methyl ] - 2-furanylmethyl]thio]ethaanamine en 5,9 g methyl-N-[2-acetyloxy-[2-(fe-nyl) acetyl ] ]-l-methyl-2- (f enylmethyleen) hydrazine-carboximidothioaat (verbinding a) in 110 ml tolueen werd gedurende 3 uur bij kamertempera-35 tuur geroerd en een verdere hoeveelheid van verbinding A van 0,3 g werd toegevoegd. Het mengsel %rd gedurende nog eens li uur bij kamertempera- 8 3 0 0 6 9 7 -< Ji 31 tuur geroerd, er werd 22,5 ml 2 molair. zoutzuur toegevoegd, en het mengsel werd gedurende 1 uur op een stoombad verwarmd. De waterlaag werd met kaliumcarbonaat op een pH van 6 ingesteld en met tolueen gewassen.

De zure waterlaag werd daarna met kaliumcarbonaat basisch gemaakt en met 5 diëthylether eauethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde organische extracten werden gedroogd en verdampt, waarbij een bruine gom achterbleef die chromatografisch behandeld werd met dichloromethaan:ethanol:ammoniak (65:8:1) waarbij 1,95 g van een bruine gom werd verkregen. Een deel van deze gom (0,5 g) werd opgelost in droge tetrahydrofuran en gefiltreerd 10 door "Elorisil" (een geactiveerd magnesiumsilicaat). Het filtraat werd tot een klein volume geconcentreerd waarbij 0,32 g van de titelverbinding als een witte vaste stof met een smeltpunt van 121 - 122,5°C werd verkregen.

gevonden: C 60,0? H 6,9; N 17,3; 15 C20H27N5°2S berekendï C 59,8; Ξ 6,8; N 17,4%

Voorbeelden van farmaceutische preparaten .Tabletten mg/tablet actieve ingrediënt 5,0 tot 125,0 20 microkristallijne cellulose USP 293,5 tot 173,5 magnesiumstearaat BP _lr5_ compressiegewicht 300,0

Het geneesmiddel werd gezeefd door een zeef van 250 ^um, gemengd met de excipiëntia en gecomprimeerd met stempels van 9 mm diame-25 ter. Andere sterkten konden worden verkregen door het compressiegewicht te veranderen en aangepaste stempels te gebruiken.

De tabletten konden met een film worden bekleed door geschikte filmvormende polymeren zoals hydroxypropylmethylcellulose te gebruiken in standaardtechnieken. Anderzijds konden de tabletten met sui-30 ker worden bekleed.

Capsules mg/capsule actieve ingrediënt 5,0 tot 125,0 zetmeel 1500* (ÜSP) 243,5 tot 123,5 magnesiumstearaat BP _ _I_j5_ 35 vulgewicht 250,0

Een vorm van direct comprimeerbaar zetmeel 8300697 32

De actieve ingrediënt werd gezeefd, door een zeef van 250 yUm en met de excipiëntia gemengd. Het mengsel werd gevuld in nr. 2 harde gelatine capsules· gebruikmakend van geschikte apparatuur. Andere doses konden worden gemaakt door het vulgewicht en indien nodig de af-5 metingen van de capsule te veranderen.

Injectie voor intraveneuze toediening % w/v actieve ingrediënt 0/20 tot 0,50 water voor injectie B.P. tot 100,0 10 Natriumchloride kon worden toegevoegd om de tonus van de oplossing in te stellen en de pH kon op de maximale stabiliteit worden ingesteld met verdund zuur of base. De oplossing werd bereid, geklaard en onder stikstof of een ander inert gas gevuld in ampullen met geschikte afmetingen, die door smelten van het glas werden afgedicht. Het 15 injectiepreparaat werd gesteriliseerd door verhitting in een autoclaaf, gebruikmakend van een’van de aanvaardbare cycli. Als alternatief kon de oplossing worden gesteriliseerd door filtratie en onder aseptische omstandigheden in steriele ampullen worden gevuld.

Siroop ' mg/5 ml dosis 20 actieve ingrediënt' ----- 5,0 tot 250,0 sucrose 2795,0 tot 2550,0 glycerine 500,0 buffer ) smaakstof j naar behoefte 25 kleurstof ) gedestilleerd water tot 5,0 ml

De actieve ingrediënt, buffer, smaakstof, conserveringsmiddel en kleurstof werden in een deel van het water opgelost. De rest. van het water werd tot ongeveer 80°C verwarmd en de sucrose werd in deze 30 hoeveelheid water opgelost waarna gekoeld werd. De twee oplossingen werden gemengd, wat volume betreft ingesteld en door filtratie geklaard. Als alternatief konden de actieve ingrediënt, sucrose, buffer, smaakstof, kleurstof en conserveringsmiddel worden gemengd en het poeder in flessen worden gevuld om later door de toevoeging van water te worden gereconsti-35 tueerd.

83 0 0 69 7 - » 33

In de bovengenoemde voorbeelden is de actieve ingrediënt \ bij voorkeur 5-[[2-[[[5~[(dimethylamino)methylI-2-f uranyl]methyl3thio] ethyl]amino]-1-methyl-a-fenyl-lH-1,2,4-triazool-3-methanol in de vorm van een fysiologisch aanvaardbaar zout, bijvoorbeeld het hydrochloride.

8300697

Claims

1 V Rg waterstof of alkylvvoorstelt; Rg staat voor een alkylgroep met 2 tot 4 koolstofatomen, gesubstitueerd door twee hydraxygroepen, of een 2,2-dialkyl (elke alkylgroep 1 tot 3 koolstofatomen)-1,3-dioxolan-4-yl-groep; of 5 R[_ staat voor fenylalkyl waarin alkyl 1 tot 3 koolstof atomen heeft, waarbij het alkylgedeelte gesubstitueerd is door alkanoyloxy met 1 tot 4 koolstofatomen of alkoxy met 1 tot 2 koolstofatomen, of heteroarylalkyl waarin alkyl 1 tot 3 koolstofatomen heeft, waarbij het alkylgedeelte gesubstitueerd is door hydroxy, alkanoyloxy met 1 tot 4 10 koolstofatomen of alkoxy met 1 tot 2 koolstofatomen; R_ staat voor de groep (CH„) Z(CH,J RQ, waarin q gelijk d z c[. z x o is aan 1, r 1 tot 4 voorstelt wanneer Z zuurstof is of r gelijk is aan 1 wanneer Z zwavel is, en Rg hydroxy, de groep -CHCHg, dialkylamino waarin elke alkylgroep 1 tot 3 koolstofatomen heeft, of de groep CORg 15 voor stelt, waarin Rg alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen of de groep NHR^ voorstelt, waarin R^ alkyl met 1 tot 3 koolstofatomen is; of Rg staat voor de groep (CHg^SfCHgJ^R^g waarin x 1 is en de heteroarylgroep R^<. tetrazolyl of thiadiazolyl voorstelt, elk gesubstitueerd door alkyl met 1 tot 3 koolstofatomen, of R^g furyl voorstelt.

1. Verbindingen met formule 1 van het formuleblad, alsmede fysiologisch aanvaardbare·zouten en hydraten daarvan, waarin staat voor waterstof, alkyl met 1 tot 14 koolstof-atomen, cycloalkyl, alkenyl, aralkyl, heteroaralkyl, trifluoroalkyl of 5 alkyl, gesubstitueerd door hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkyl-amino of cycloalkyl; en R^ staat voor waterstof of alkyl met 1 tot 4 koolstof- atomen; of R^ en R£ samen met het stikstofatoom waarmee ze verbon-10 den zijn, een 5- tot 10-ring vormen die verzadigd kan zijn of tenminste . een dubbele binding kan bevatten, ongesubstitueerd kan zijn of gesubstitueerd kan zijn door een of meerdere alkylgroepen met 1 tot 3 koolstof-atomen of een hydroxygroep en/of een ander heteroatoom, gekozen uit zuurstof en zwavel, kunnen bevatten,·

15 Alk een rechte of vertakte alkyleenketen met 1 tot 3 koolstofatomen vaorstelt; Q staat voor een furan of thiofeenring die in de rest van het molecuul is opgenomen door middel van bindingen op de 2- en 5-posities, waarbij de furan- of thiofeenring desgewenst een verdere sub-20 stituent R^ naast de groep R^R^N-Alk- draagt; of Q een thiofeenring voorstelt die in de rest van het molecuul is opgenomen door bindingen op de 2- en 4-posities, waarbij de thiofeenring desgewenst een verdere substituent naast de groep R^R^NAlk draagt, met dien verstande dat wanneer de groep R^R^NAlk zich op de 4-25 positie bevindt, de groep R^ zich op de 5-positie bevindt; of Q een benzeenring voorstelt die in de rest van het molecuul is opgenomen door middel van bindingen op de 1— en 3-posities of 1-en 4-posities; R^ staat voor halogeen of alkyl met 1 tot 4 koolstofato-30 men, die door hydroxy of alkoxy met 1 tot 4 koolstof atomen kan zijn gesubstitueerd; X zuurstof, zwavel, -NH-, methyleen of een binding voorstelt; Y zuurstof, zwavel, methyleen of een binding voorstelt; 35 83 0 0 69 7 π gelijk is aan nul, JL, 2 of 3, en m een geheel getal van 2 tot 5 is, met dien verstande dat (a) het totaal aantal atomen in de keten X(CHJ Y(CH„) een geheel getal van 3 tot 8 is, (b) wanneer X 2 n 2 m en Y zuurstof of zwavel voorstellen, n 2 of 3 is, (c) wanneer X staat 5 voor -NH-, Q een benzeenring en Y methyleen of een binding voorstellen, en (d) wanneer 2 een benzeenring voor stelt, X zuurstof voor stelt, en n gelijk is aan 1, m bovendien gelijk aan 1 kan zijn en Y bovendien de groep -CHOR^ kan voorstellen, waarin R^ waterstof of acyl voorstelt; en Rg staat voor waterstof, alkyl, alkenyl, aralkyl, of 10 alkyl met 2 tot 6 koolstof atomen, gesubstitueerd door hydroxy of alkoxy; hetzij A staat voor N en B staat voor CRg; hetzij A staat voor CR^ en B staat voor N; en Rg staat voor i) een rechte of vertakte alkylgroep met 2 tot 6 kool- 15 stofatomen, gesubstitueerd door twee of drie hydroxyl-, alkoxy- of acyl- oxygroepen of de dihydroxyalkylgroep een cyclische ace taal- of cyclische ketaalstructuur met formule 2 kan vormen, waarin p nul of 1 is en Rg en Rjr die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk staan voor waterstof, een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen of een fenylgroep; of 20 ii) de groep (CH„) Z(CH_) R0, waarin q een geheel ge- 2 q 2 r o tal van 1 t/m 4 voorstelt, r een geheel getal van 1 t/m 6 voorstelt, Z zuurstof of zwavel voorstelt, en wanneer r 1 is, Rg de groep CHC^, alkenyl of de groep CORg voorstelt, waarin R^ waterstof, hydroxy, alkyl, aralkyl, alkoxy of 25 de groep NR^R^ voorstelt, waarin R1Q waterstof of alkyl is en R^ waterstof of alkyl is, en wanneer r een geheel getal van 2 tot 6 is, Rg elk van de bovenstaand vermelde betekenissen kan hebben of bovendien kan staan voor hydroxy, alkoxy, aryloxy of de groep *®£2Ri3 waarin R^2 waterst°f 30 of alkyl is en R^g waterstof, alkyl, acyl, alkoxycarbonyl, alkylsulfo-nyl of arylsulfonyl voorstelt; of iii) de groep (CH^) (CH^) ^R^g, waarin x 1 of 2 is, y nul of 1 is, en R^g een heteroarylgroep voorstelt; of iv) een aralkyl- of heteroaralkylgroep waarin het alkyl-35 gedeelte gesubstitueerd is door hydroxy, alkoxy of acyloxy.

2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 8300 69 7 * r R^ staat voor alkyl, met 1 tot 8 koolstofatomen, alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, gesubstitueerd door een trifluoromethylgroep, alkyl met 2 tot 4 koolstofatomen, gesubstitueerd door hydroxy of een dialkylaminogroep waarin elke alkylgroep 1 tot 3 koolstof atomen heeft, I 5 cyeloalkyl met 5 tot 7 koolstofatomen, alkenyl met 3 tot 5 kool stof at omen, fenylalkyl waarin alkyl 1 tot 3 koolstofatomen heeft, of een heteroaryl-alkylgroep waarin alkyl 1 tot 3 koolstofatomen heeft, waarin de hetero-arylring een heteroatoom bevat; waterstof of methyl voorstelt; of

10 R1R2N een voorstelt, die desgewenst een dubbele binding, een zuurstofatoom of een alkylsubstituent bevat; Alk methyleen voorstelt; q een benzeenring voorstelt, die in de rest van het molecuul is opgenomen door bindingen op de 1- en 3-posities; of een furan-15 ring voorstelt, die in de rest van het molecuul is opgenomen door bindingen op de 2- en 5-posities, en desgewenst een substituent naast de groep R^NAlk draagt waarin R4 alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt; of een thiofeenrihg voorstelt, die in de rest van het molecuul is opgenomen door bindingen op de 2- en 4-posites met de substituent ,20 R^R2NAlk op de 2-positie; met dien verstande dat wanneer Q een benzeenring is zoals.....zojuist gedefinieerd, X een binding is, n nul is, Y zuur stof is en m gelijk is aan 3, 4 of 5, of X en Y beide zuurstof voorstellen en n en m beide 2 zijn, of X zuurstof is, Y CHOH is en n en m beide 1 zijn; en wanneer Q een furan- of thiofeenring is zoals zojuist gedefinieerd, 25. een binding is en hetzij Y zwavel of CH2 voorstelt, n gelijk is aan 1 en m gelijk is aan 2,hetzij Y zuurstof voorstelt, n gelijk is aan 1 en m gelijk is aan 3; R^ waterstof of alkyl voorstelt; Rg een alkylgroep met 2 tot 4 koolstofatomen voorstelt, 30 gesubstitueerd door twee hydroxygroepen, of een 2,2-dialkyl (elke alkylgroep 1 tot 3 koolstofatomen)-l,3-dioxolan-4-yl-groep; of Rg staat voor fenylalkyl waarin alkyl 1,tot 3 koolstofatomen heeft of heteroarylalkyl waarin alkyl 1 tot 3 koolstofatomen heeft, waarbij het alkylgedeelte gesubstitueerd is door hydroxy, alkanoyloxy met 35 1 tot 4 koolstofatomen of alkoxy met 1 tot 2 koolstofatomen; of Rj staat voor de groep (CH2)gZ(CH2)rRg, waarin q gelijk 8 3 0 0 6 9 7 * ..... is aan 1, r 1 tot 4 is wanneer Z zuurstof is of r 1 is wanneer Z zwavel is, en Rg hydroxy, de groep -CE=CE^, dialkylamino waarin elke alkylgroep 1 tot 3 koolstofatomen heeft, of de groep CORg voorstelt, waarin Rg alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen of de groep NHR^ is, waarin R^ alkyl 5 met 1 tot 3 koolstofatomen is; of Rg staat voor de groep (C^J^SCC^JyR^, waarin x 1 is en de heteroarylgroep R^j. tetrazolyl of thiadiazolyl is, elk gesubstitueerd door alkyl met 1 tot 3 koolstofatomen, of R ^ furyl is.

3. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat

10 R^ staat voor alkyl met 1 tot 8 koolstofatomen, alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, gesubstitueerd door een trifluoromethyl-groep, alkyl met 2 tot 4 koolstofatomen, gesubstitueerd door hydroxy of een dialkylaminogroep waarin elke alkylgroep 1 tot 3 kool stof a temen heeft, cycloalkyl met 5 tot 7 koolstofatomen, alkenyl met 3 tot 5 15 koolstofatomen, fenylalkyl waarin de alkylgroep 1 tot 3 koolstofatomen heeft, of een heteroarylalkylgroep waarin alkyl 1 tot 3 koolstofatomen heeft, waarbij de heteroaryIring een heteroatoom bevat, R^ waterstof of methyl voorstelt; of R^R^NT een 5- tot 8-ring voorstelt die desgewenst een 20 dubbele binding, een zuurstofatoom of een alkylsubstituent bevat; Alk methyleen voorstelt; Q staat voor een benzeenring, die in de rest van het molecuul is opgenomen door middel van bindingen op de 1- en 3-posities; of een furanring die in de rest van het molecuul is opgenomen door middel 25 van bindingen op de 2- en 5-posities, en desgewenst een substituent R^ draagt naast de groep R^R^NAlk, waarbij R^ alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt; of een thiofeenring, die in de rest van het molecuul is opgenomen door middel van bindingen op de 2- en 4-posities met de substituent R^R^NAlk op de 2-positie; met dien verstande dat wanneer Q 30 een benzeenring zoals zojuist gedefinieerd is, X een binding voorstelt, n gelijk is aan nul, Y zuurstof is en m gelijk is aan 3, 4 of 5, of X en Y zuurstof voorstellen en n en m beide 2 zijn, of X zuurstof, Y CHCH en n en m beide 1 voorstellen; en wanneer Q een furan- of thiofeenring zoals zojuist gedefinieerd is, X een binding is en hetzij Y zwavel of 35 is, n gelijk is aan 1 en m gelijk is aan. 2, hetzij Y zuurstof is, n gelijk is aan 1 en m gelijk is aan 3; 8300697 Λ

4. Verbindingen met formule 3 van het formuleblad, alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten en hydraten daarvan, waarin R^R^N staat voor dialkylamino waarin alkyl 1 tot 3 koolstofatomen heeft, furylmethylamino, of pyrrolidino, piperidino, 4-methylpiperidino, tetrahydropyridino of hexamethyleenimino; 25. staat voor N en B staat voor CRg, of A staat voor CRg en B staat voor N, waarin Rg staat voor alkyl met 2 tot 4 koolstofatomen, gesubstitueerd door twee hydroxygroepen, 2,2-dialkyl (elke alkylgroep 1 tot 3 koolstofatomen) -1,3-dioxolan-4-yl, (1-methyl-lH_tetrazol-5-yl) thiome-30 thyl, of R staat voor fenylalkyl waarin alkyl 1 tot 3 koolstof-5 atomen heeft of heteroarylalkyl waarin alkyl 1 tot 3 koolstofatomen heeft, waarbij het alkylgedeelte gesubstitueerd is door hydroxy, of fenylalkyl waarin alkyl 1 tot 3 koolstofatomen heeft, waarbij het alkylgedeel-35 te gesubstitueerd is door alkanoyloxy met 1 tot 4 koolstofatomen of alkoxy met 1 tot 2 koolstofatomen, of 83 0 0 69 7 k « R_ staat voor de groep CH0Z(CH0) RQ, waarin RQ hydroxy O Z Z Σ O o of dialkylamino waarin elke alkylgroep 1 tot 3 koolstofatomen heeft/ voorstelt/ Z zuurstof is en r gelijk is aan 4; of Rg de groep -CH^CH^ of de groep CORg voorstelt, waarin Rg alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen 5 is, Z zuurstof of zwavel voorstelt en r gelijk is aan 1; en hetzij Q 1,3-benzeen voorstelt en X een binding is, n gelijk is aan nul, Y zuurstof is en m gelijk is aan 3 of 4; of X zuurstof is, n gelijk is aan 1,.Y staat voor -CHOH- en m gelijk is aan 1; hetzij Q staat voor 2,5-furan of 2,4-thiofeen, X een 10 binding is, Y zwavel is, n gelijk is aan 1 en m gelijk is aan 2; met dien verstande dat R^I^N dialkylamino voorstelt waarin elke alkylgroep 1 tot 3 koolstof atomen heeft, wanneer Q een furan-of thiofeenring is.

5. Verbindingen met formule 3, alsmede fysiologisch aan-15 vaardbare zouten en hydraten daarvan, met het kenmerk, dat hetzij R^R^N dimethylamino is, Q 2,5-furan is, X een binding is, Y zwavel is, n gelijk is aan 1 en m gelijk is aan 2; hetzij RjR2N dimethylamino of pyrroludino, piperidino, of hexamethyleenimino voorstelt, Q 1,3-benzeen is, X een binding is, Y 20 zuurstof is, n gelijk is aan nul, en m gelijk is aan 3 of 4; en A staat voor N en B staat voor CRg, of A staat voor CR_ en B staat voor N, waarin R_ benzyl is waarin de methyleengroep ge- O D substitueerd is door hydroxy.

6. 5—C[2—E[[5-[ (Dimethylaini.no)methyl]-2-furany 1 ]methyl] 25 thio]ethyl]amino]-l-methyl-a-fenyl-lH-1,2,4-triazool-3-methanol alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan.

7. Verbindingen volgens conclusie 1, te weten: l-methyl-3-[[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio]methyl]- N-t 3-[ 3- (1-piperidinylmethyl) f enoxy ]propyl] -1H-1,2,4-triazol-5-amine 30 1-methyΙ-α-feny1-5-[[3-[3-(l-piperidinylmethyl)fenoxy] propyl]amino]-1H-1,2,4-triazool-3-methanol 4-methyl-a-f enyl-5-[ [ 3-[3-( 1-piperidinylmethyl) f enoxy ] propyl ] amino ] -4H-1,2,4-triazool-3 -methanol alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan.

8. Verbindingen volgens conclusie 1, te weten: l-methyl-5-[3-[[(1-piperidinylmethyl)fenoxy]propyl] 8300697 V * ï amino] -1H-1,2,4-triazool-3-ethaan-l, 2-diol a-[ l-methyl-5-[ [3-[3-(l-piperidinylmethyl} fenoxy]propyl] amino ] - lH-1,2,4-triazool-3 -yl] -2-piperinemethanol 5-[[2-hydroxy-3-[3-(1-piperidinylmethyl)fenoxy]propyl] 5 amino]-1-methyΙ-α-fenyl-lH-1,2,4-triazool-3-methanol 5—[ [ 3—[ 3—£ (dimethylamino) methyl] fenoxy]propyl]amino]-l-methyl.-a-f enyl-lH-1, 2,4-triazool-3 -methanol 5-[[2-[[[5-6(dimethylamino)methyl]-3-thienyl] methyl] thio ] ethyl ] amino ] -1 -methyl-ct-f enyl- 1H-1,2,4-triazool-3-methanol 10 alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan.

9. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met for mule 1, zoals gedefinieerd in conclusie 1, met het kenmerk, dat (a) voor de bereiding van verbindingen waarin R,- de groep (CH„) Z(CH_) Ra of (CH„) S(CE„) R,_ voorstelt, een triazool met 6 (7 ώ Γ O / X 6 V Ij * . * ^ 15 formule 1 waarin R,--de groep Ra voorstelt, waarin R_ staat voor -(CH_) L of. -(CH„) L· en L een vertrekkende groep is, te laten reageren met een ^ A anion. ZCCH^Rg of ®S(CH2) R15; (b) voor de bereiding van verbindingen waarin R^ anders is dan een rechte of vertakte alkylgroep met 2 tot 6 kool stof atomen, ' 20 gesubstitueerd door twee of drie acyloxygroepen, of een dihydroxyalkyl- groep welke een cyclische acetaal- of cyclische ketaalstructuur vormt, of een aralkyl- of heteroaralkylgroep waarin het alkylgedeelte gesubstitueerd is door een acyloxygroep of Y anders is dan -CHOR^ waarin R^ acyl. voor stelt, een verbinding met formule 4 waarin een groep is Q 25 zoals gedefinieerd voor R_, V staat voor NCR_ en ï' waterstof is, waar- ^ II -3 V Q bij V zuurstof of zwavel is en Rg een groep is zoals gedefinieerd voor R,. of een groep is die daarin kan worden omgezet onder de omstandigheden van de cyclisatiereactie; of V' staat voor NH, R.r een groep is zoals lo gedefinieerd voor R, en Y' staat voor CR_ waarin Y" zwavel, zuurstof of ^ II ^ Y"

30 NH is; of V' zwavel of zuurstof voorstelt, Y' staat voor CRc en R._ een II 5 16 NH groep is zoals gedefinieerd voor Rg; of V staat voor NRg, R^ waterstof is en Y' staat voor CR_ waarin Y" zoals bovenstaand gedefinieerd is; I» ^ Y" wordt gecycliseerd; 83 0 0 69 7 ί __-*S“ X 7 (c) voor de bereiding, van verbindingen waarin Alk CHg is, een aldehyde met formule 8 wordt behandeld met een amine R^R^NH, gevolgd door reductie; (d) voor de bereiding van verbindingen waarin Rg een S aralkyl- of heteroaralkylgroep is waarin het alkylgedeelte gesubstitueerd is door hydroxy, het geschikte aldehyde of keton in reactie wordt gébracht met een organolithiumverbinding ArLi of een Grignard-reagens ArMgHal waarin Ar een geschikte aryl-, aralkyl-, heteroaryl- of heteroaralkylgroep is en Hal halogeen voorstelt; 10 (e) voor de bereiding van verbindingen waarin Rg een rechte of vertakte alkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen, gesubstitueerd door twee of drie acyloxygroepen voorstelt, of Rg een aralkyl- of heteroaralkylgroep voorstelt waarin het alkylgedeelte gesubstitueerd is door een acyloxygroep, of Y CHOR^ voor stelt waarin R^4 acyl is, de 15 overeenkomstige alcohol in reactie wordt gebracht met een geactiveerd derivaat van een geschikt zuur; (f) voor de bereiding van verbindingen waarin Rg staat voor een rechte of vertakte alkylgroep met 2 tot 6 koolstof atomen, gesubstitueerd door twee of drie alkoxygroepen, of Rg staat voor een ar- 20 alkyl- of heteroaralkylgroep waarin het alkylgedeelte gesubstitueerd is door een alkoxygroep, de overeenkomstige alcohol wordt behandeld met een halogeneringsmiddel, gevolgd door reactie van de verkregen halogeenver-binding met een geschikte alkanol, (g) voor de bereiding van verbindingen waarin Rg staat 25 voor de groep (CH2) Z(CH2)rRg waarin Rg staat voor NR12Ri3 01 R12 011 R^g elk waterstof of alkyl voorstellen, de overeenkomstige alcohol waarin Rg hydroxy is, wordt behandeld met een reagens dat de groep Rg kan omzetten in een vertrekkende groep, gevolgd door reactie van de verkregen verbinding met formule 1 waarin Rg staat voor (CH^) ^Z(CH2) 30 waarin L een vertrekkende groep is, met ammoniak of een geschikt amine R12R13NH; (h) voor de bereiding van verbindingen waarin Rg de groep NR^R^is, waarin R^g een acylgroep of een aryl- of alkylsulfonyl-groep voorstelt, de overeenkomstige verbinding waarin Rg de groep NHR^g 35 voorstelt in reactie wordt gebracht met een geactiveerd derivaat van het geschikte carbonzuur of sulfonzuur; 8300 69 7 * 4 φ (i) voor de bereiding* van verbindingen waarin R_ de O groep -CONR^qR^ is, een geactiveerd derivaat van het overeenkomstige carbonzuur waarin Rg -COOH voorstelt, in reactie wordt gebracht met ammoniak of een geschikt amine HNR^gR^; of (j) voor de bereiding van verbindingen waarin R^ de groep met formule 2 omvat, de overeenkomstige verbinding waarin R^ de groep -CH- (CH„) -CH- omvat, in reactie wordt gebracht met een aldehyde of i 4 p , OH OH keton R-R-CO in tegenwoordigheid van een zuur; o 7 en desgewenst de verkregen verbinding met formule 1 wordt omgezet in een zout.

10. Farmaceutisch preparaat, omvattende een verbinding met formule 1 zoals gedefinieerd in conclusie 1, tezamen met tenminste . een farmaceutisch aanvaardbare drager of verdunningsmiddel. 83 0 0 6 9 7 1 r3 1 \ .N—A / A R1R2N-Alk-Q-X“(CH2)nY(CH2)mNH~<^ B 2 /(ch2>P\ 3 . r f11" . /N"A O O R1R2Nch2QX (CH2)nY(CH2) mNH -C l| c ^ R6 ^ R7 ^ R16 R1R2NAlkQX'(CH2) RY (CH2) ^NH-C-NNHY ' V‘ 5 --¾ R,R^NAlkQX(CH~) Y(CH0) NHC-N-N=U LA A Tl Zulff - N-CR® II 3 6 v R-jR^AlkQX (CH2) ï (CH2) NHCMMHC-Rj V’ Y” 1 ?16 E R.R2NAlkQX(CH2) Y(CH2)mHH-C-N-NH2 8 \3 V' /»"·* OHC-QX(CH2)nY(CH2)mNH-C ll N-B g WQX(CH2)nY(CH2)mNH2 Glaxo Group Limited 83 0 0 69 7