JPS58157772A - 複素環式誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヒスタミン受容体に作用を有する複素環式誘導
体に関し、前記複素環式誘導体の製造方法に関し、前記
誘導体を含有する製薬組成物に関しそして治療法におけ
るこれらの誘導体の使用に関する。

成る複素環式誘導体がＲ２−拮抗質として有力な活性を
持つことが今や見出された。下にさらに詳しく記載され
るこれらの化合物は例えばヒスタミン受容体を介して刺
激された時の胃酸分泌の阻止を示す〔アッシュ及びシー
ルド（Ａｓｈ　ａｎｄ　８ｃｈ−目ｄ）ｌブリティシュ
　ジャーナル　オブ　７アーマコロジカル　ケモセラピ
＝（Ｂｒｉｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ　−ａｃｏｌ、　Ｏ
ｈｅｍｏｔｈｅｒ、’）　　１９６６　、２７　、４２
７　）　＊そうすることのそれらの能力ｆｔ、ウレタン
の代９に麻酔剤としてナトリウムベント・マルビトン（
５０ｍｙ／に９）の使用によって修正された英国特許第
１５６５９６６号に記載された方法を用いて潅流された
ラットの胃において示されることができそしてブラック
（Ｂｌ　ａｃｋ）等によりネーチュア（Ｎａｔｕｒｅ）
１９７２　２３６．３８５に記載された方法を用いてハ
イデンノ・イン小胃を設けている意識ある犬において示
されることができる。さらに本化合物は単離されたモル
モットの右心房の収縮頻度上へのヒスタミンの作用全拮
抗スル。

ヒスタミンＨ２−阻止活性を有する化合物は外科処置に
おける予防策として、特に胃潰瘍及び消化性潰瘍におい
て胃の酸度を下げることに利点がある症状の治療におい
て用いることができそしてヒスタミンが知られている媒
体であるアレルギー症状及び炎症症状の治療において用
いることができる。したがって、それらの化合物は例え
ば皮膚のアレルギー及び炎症症状の治療において単独で
あるいは他の活性成分と縮み合わせて使用されることが
できる。

本発明は一般式（ＩＩ　　　　　　Ｒ３＼ （式中。

Ｒ，け水素ｂ　ＯＩ’　　１４アルキル、シクロアルキ
ル。

アルケニル、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、トリ
フルオロアルキル、あるいはヒドロキシ、アルコキシ、
アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはシ
クロアルキルによって置換されたアルキルを表わしそし
てＲ，は水素または（Ｆｔ−４アルキルを表わすか、あ
るいはＲ１と几２はそれらが結合している窒素原子と一
緒になって５〜ｌＯ員環を形成してもよく、この５〜１
０員環は飽和されていてもよくまたは少なくとも１個の
二重結合を含有してもよく、置換されてなくてもよくま
たは１個またはそれ以上の０ト３アルキル、例えばメチ
ル基またはヒドロキシル基によって置換されていてもよ
くそして（または）酸素及び硫黄から選ばれた他のへテ
ロ原子を含有してよい； 人／には１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
のアルキレン鎖を表わし； Ｑは分子の残部への導入が２−及び５−位置での結合を
通っているフランまたはチオフェン環ヲ表わし、そのフ
ランまたはチオフェン環は場合により基Ｒ，Ｒ，Ｎ−Ａ
ｌｋに隣接してさらに置換基Ｒ４を有しており；あるい
はＱは分子の残部への導入が２−及び４−位置での結合
を通っているチオフェンｉｔ表わし、そのチオフェン環
は場合にヨＪ）基ＲＩＲ，ＮＡＪｋに隣接してさらに置
換基Ｒ４を有しており、但し基几Ｉ　Ｒ，ＮＡｌ！ｋが
４−位にあるときｔマ基Ｒ４は５−位にあるものとし；
あるいはＱは分子の残部への導入が１−と３−位置また
はｌ−と４−位置での結合を血っているＲンゼン猿を表
わし： Ｒ４はハロゲンｑＪわずかあるいはヒドロキシｉ　ｆｃ
　ｋｌ　０１−４アルコキシによって置換されていても
よい０１−４アルキルを表わし； Ｘは酸素、硫黄、−Ｎｔｌ−、メチレンまたは一つの結
合金表わし、； Ｙは酸素、硫黄、メチレフまたは一つの結合を表わし； ｎはゼロ、１．２または３を表わしそしてｍは２〜５の
整数であり、但しくａ）鎖Ｘ　（ＯＨｚ　）　ｎ　Ｙ　
（ＯＨＪ　ｍ中の原子の総数は３〜８の整数であり、（
ｂ）　　ｘ及びＹが酸素または硫黄を表わすときはｎは
２または３であり、 （ｃ）　　Ｘが−ＮＨ−？表わすとぎはＱはＲンゼン環
でありそしてＹはメチレンまたは一つの結合を表わしそ
して（ｄ）　Ｑがベンゼン環會表わし、Ｘが酸素を表わ
しセしてｎが１を表わすとぎはｍはさらに■を表わして
もよくぞしてＹはさらに−ＣＩＯＲ１４（但しＲ１４は
水素またはアシルを表わす）を表わしてもよい；そして 几３は水素、アルキル、アルケニル、アルアルキル、す
るいはヒドロキンまたはアルコキンによって置換された
０２−６アルキルを表わし；ＡがＮｉ表わしてＢがＯＲ
，ｉ表わすかあるいはＡが０１’Ｌ、介表わしてＢがＮ
を表わし；そしてＲ５は、ｌ）２個または３個のヒドロ
キシル。

アルコキンまたはアシルオキシによって置換された０、
−６直鎖または分枝鎖のアルキル基金表わしあるいはそ
のジヒドロキシアルキル基は式（但しｐはゼＣ＋または
１でありそしてＲ，及びルアは同じであってもまたは異
なっていてもよく、各々水素ｂ　Ｃ１４アルキル基−ま
たけフェニル基を表わす）の環状アセタールまたは環状
ケタール構造を形成してもよい；あるいは ：１）基（ＯＨ２）ｑＺ（ｔＨ，１２）ｒｌ’ｔ８（但
しｑは１〜４の整数を表わし、ｒは１〜６の整数を表わ
し、Ｚは酸素捷たは硫黄を表わしそして 「が１を表わすとき汀、Ｒ８は基ＤＨ＝ＯＨ，。

アルケニルまたは基００Ｒ９（但しｌ１ｔ９は水素、ヒ
ドロキシ、アルキル、アルアルキル、アルコキシまたは
基ＮＲ１ｏ　Ｒ＋ｔ　（（！１．　Ｌ　Ｒｔｏは水素ま
たはアルキルでありそしてＲ１１は水素またはアルキル
である）である）を表わし、そ［７て ｒが２〜６の整数を表わすときは、　ｌ１Ｌ８は上に定
義したいずれかの意味を有するかあるいはさらにヒドロ
キシ、アルコキシ、アリールオキシま１（は基ＮＲ１ｔ
”ｉｓ　（但し、Ｒ１，は水素またはアルキルでありそ
して）Ｌｔｓは水素、アルキル、アシル、アルコキシ力
ルデニル、アルキルスルホニルマタハアリールスルホニ
ルである）を表わし、但し、ｑとｒとの総計は６−！ｒ
、たはそれ以下が好ましい〕を表わし；あるいは １１１）基（ＯＨｉ）ｘｓ（ＣＨａ）ｙＲｔｓ　（但し
Ｘは１または２を表わし、ｙｔまゼロまたはｌＫ−表わ
しそしてＲ＋ｓはへテロアリール基を表わす像を表わし
；あるいは ｌｖ）　　フルキル部分がヒドロキシ、アルコキシまた
はアシルオキシによって置換されているアルアルキルま
タハヘテロアルアルキル基ヲ表わす）の化合物及びその
生理学的に許容できる塩及び水和物を提供する。

上記式（Ｉ）において、基としてまたは基の部分として
の用語“アルキル”は、基が直鎖または分枝鎖であるこ
とを意味しそして他のように述べない限り１〜６個の炭
素原子、特に１〜４個の炭素原子を有し、例えばメチル
またはエチルであり、そして用語１アルケニル”は基が
好ましくは３〜６個の炭素原子を有することを意味する
。用語１シクロアルキル“は基が３〜８個の炭素原子を
有することを意味する。基としてのまたは基の部分とし
ての用語１アリール”は好ましくはフェニルまたは置換
されたフェニルを意味し、例えば１個またはそれ以上の
Ｃ１−３アルキルまたはＣ，−ａアルコギン基またはハ
ロゲン原子５例えば弗素原子で置換されたフェニルを意
味する。用語１アシル７はアロイル、アルカノイルまた
は０１−６アルカノイル基ｓ　例エバアセチル、フォル
ミル、フェニルアセチルまたはベンゾイル全意味する。

Ｒ１の定義内の基の一部としての用語１ヘテロアリール
”は、酸素、窒素及び硫黄から選ばれた１〜３個のへテ
ロ原子を有する５または６員の単項式環５例えばチェニ
ル、ピリジル、フリルまたはチアゾリルを意味する。そ
のヘテロアリール環は置換されていなくてもよくあるい
はＣ１−３アルキルｓ　Ｃ１−１アルコキシ、ヒドロキ
シ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルア
ミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはハロゲ
ンによって置換されていてもよい。Ｒ，の定義の部分（
１ｖ）内の基の部分としての用語１ヘテロアリール”は
、酸素、窒素及び硫黄から選ばれたｌ＠のヘテロ原子を
有する５または６員の単環式環、例えば場合により０１
−３アルキル偶によって置換された、チェニル、ピリジ
隼ルまたはフリルを意味する。ヘテロアルアルキル基の
アルキル部分は直鎖または分枝鎖０１−４アルキル鎖で
あり、そのヘテロアリール環は炭素原子を通ってアルキ
ル部分に結合されている。Ｒ１１ｌの定義内の用語６ヘ
テロアリール１は、炭素、散索、窒素または窒素から選
ばれた５〜１０個の原子を含有する単環式または二環式
不飽和環全意味する。もしヘテロアリール環が単環式で
あるならばそれは５または６負を含有するのが好ましく
そしてそれが二環式であるならばそれは９またはｌＯ員
を含有するのが好ましい。そのようなヘテロアリール環
の例はフリル、チェニル、ピロリル、ピリジニル、ピリ
ミジニル、トリアジニル、オキサシリル、トリアゾリル
、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキ
ノリル、キノリル、インドリルまたはＲンゾキサゾリル
である。環構造は置換されてなくてもよくあるいは、Ｃ
１−３アルキル、０１３アルコキシマタはヒドロキシか
ら選ばれた１個またはそれ以上の基にょって置換されて
いてもよい。

本発明の一面は、”　ｌ　＋　Ｒ２ｒ　Ｒｓ　＋　Ａｌ
　ｋｓ　Ｑ　＋　Ｘ＊Ｙ、ｎ及びｍが上に定義したとお
りであるかしがば但し書ｄ）項によって与えられたｍ及
びＹ　ｉｃついての追加の可能性を排除しそしてＡがＮ
を表わしてＢがＯＲ，を表わすかあるいはＡが０１１５
を表わしてＢがＮを表わし％　Ｒ５が上記（１）項また
は上記に１）項に定義したとおり（但しｑが１または２
を表わすことだけができる場合を除く）である式（Ｉｌ
の化合物に関する。

本発明の他の而は、”１　’＊　Ｒ２ｒ　Ｒ３ｒ　Ａｌ
　ｋ　ｍ　Ｑ　ｒＸ　、　Ｙ　、　ｏ及びｍは上に定義
したとおりであるがしかしく但し書ｄ）項により与えら
れた□及びＹについての追加の加能性を排除しそしてＡ
がＮｉ表わしてＢが０Ｒ５ｉ表わすかあるいはＡがａｒ
ｔ５を表わしてＢがＮを表わし％Ｒ５は上記（１■）項
に定義したとおりである式（Ｉ）の化合物に関係する。

式（Ｉｌの好ましい化合物は、 Ｒ１が０１−Ｓアルキル（例えばメチル、プロピル、ブ
チルまたはへブチル］、トリフルオロメチル基によって
置換された０１−４アルキル（例えば、２．２．２−ト
リフルオロエチル）、ヒドロキシまたはジａｔ−Ｓアル
中ルアミノ基によって置換すれた０怠−４アルキル（例
えば３−ヒドロキンプロピルまたはジメチルアミノエチ
ル）ｓｏｓｙ　シクロアルキル（例えばシクロヘキシル
）ｓ　ｃ３ｓアルケニル（例、ｔ　ハアリル）、フェニ
ル（］１３　フルキル（例えばベンジル）あるいはへテ
ロアリール環が１個のへテロ原子全含有するヘテロアリ
ール０！−３アルキル基（例えば２−フリルメチル）を
表わし、 Ｒ１が水素またはメチルを表わし、あるいは、ＪＲ，Ｎ
が、場合により二重結合、酸素原子またはアルキル（例
えばメチル）置換基金含有する５〜８員環（例えばピペ
リジノ、モルホリノ、４−メチルビペルジノ、ピロリジ
ノ、ヘキサメチレンイミノまたはテトラヒドロピリジノ
）を表わし。

Ａｌｋがメチレンを表わし、 Ｑが、ｌ−及び３−位置での結合を通って分子の残部に
導入されているベンゼン環；基Ｒ，Ｒ。

ＮＡ／ｋに隣接して場合により置換基Ｒ４（但しＲ４は
Ｃ１−４アルキル（例えばメチル〕である）を有して２
−及び５−位置での結合を通って分子の残部に導入され
ている７ラン環二または２−位置で＃換基Ｒ１Ｒ２ＮＡ
ｌ！ｋを有して２−及び４−位置での結合を通って分子
の残部に導入されているチオフェン環；ｆ：表わし、但
し、Ｑが直前に定義したとおりのベンゼン環である場合
はＸは一結合、ｎはゼｏ、Ｙは酸素そしてｍは３，４ま
たは５であるかあるいはＸとＹは両方とも酸素を表わし
てｎとｍは両方とも２であるかあるいはＸは酸素、Ｙは
ＯＨＯ［（１そしてｎとｍは両方ともｌであり：そして
Ｑが直前に定義したとおりのフランまたはチオフェア環
である場合はＸは一結合でありそしてＹが硫黄または０
Ｆ（２、ｎ）ｊ、１＋そしてｍは２であるかあるいはＹ
は酸素、’　ｎ　）Ｊ’、　ｌそしてｍは３であり； Ｒ３が水素またはアルキル（例えばメチル）を表わし： Ｒ５が、２個のヒドロキンによりｔａ椀された０１−４
・アルキル基または２．２−ジＣ１４アルキル（例えば
ジメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル基を表わ
すかあるいは Ｒｓが、アルキル部分がヒドロキシｂ　Ｃ１４アルカノ
イルオΦシ（例えばアセチルオキシ）マタはａｔ−ａア
ルコキシ（例えばメトキシ）により置換されているフェ
ニルｏ１−３アルキル（例エバベンジル）またはへテロ
アリール０１−３アルキル（例えばフリルメチルまたは
ピリジルメチル）を表わすかあるいは Ｒｓが基（ＯＨｚ）ＱＺ（ＯＨｚ）　ｒＲｓ　　（但し
ｑはｌであり、Ｚが酸素の場合ｒは１〜４であり、ある
いはＺが硫黄の場合ｒはｌであシそしてＲ，はヒドロキ
シ、基−０Ｈ＝ＯＨ２、ジＣ１−３アルキルアミノ（例
えばジメチルアミノ］または基００Ｒ，・〔但し４はＣ
１−４アルコキシ（例えばエトキシ）または基ＮＨＲ１
、（但しａｌｌは０１−３アルキル（例えばメチル）で
ある）である〕である）を表わすか、あるいは Ｒ８が、基（０Ｈｚ）　ｘｓ　（０Ｈｘ）　ｙＲｘｓ　
（但し、８はｌを表わしそしてヘテロアリール基、Ｒｔ
ｓがテトラゾリルまたはチアジアゾリル〔この２つの基
の各々はａｔ−Ｓアルキル（例えばメチル）によって置
換されている〕であるかあるいは）Ｌｔｉはフリルであ
り、さらに好ましくはｙはゼロでありそしてＲＳＳはｌ
−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルである）を表
わす化合物である。

Ｒ，の好ましい意味内でＲ，が下記のとおりに定義され
る化合物は本発明の別な面としてみなされることができ
る； Ｒｉは２個のヒドロキシ基によって置換されたＯｓ１ア
ルキル基または２，２−ジ０１−３アルキル（例えばジ
メチル）　−１＃　３−ジオキソラン−４−イル基を表
わすかあるいは Ｒ，は、アルキル部分がａｉ−４フルカツイルオキシ（
例えばアセチルオキシ）またはＣ１−２アルコ中シ（例
えばメトキシ）によって置換されているフェニル０１−
３アルキル（例エバヘンシル）ヲ表わすかあるいはアル
キル部分がヒドロキシ、０１−４フルカツイルオキシ（
例えばアセチルオキシ）または０ト２アルコキシ（例え
ばメトキシ）によって置換されているヘテロアリールＣ
１−、アルキル（例えばフリルメチルまたはピリジルメ
チル）を表わすかあるいは ル、は基（ＯＨｚ）ｑＺ（ＯＨｘ）ｒＲｓ　（但しｑは
ｌであり、Ｚが酸素である場合はｒは１〜４であシある
いはＺが硫黄である場合はｒはｌであシ、そしてＲｓは
ヒドロキシ、基０Ｈ＝ＯＨ，，０□−，アルキルアミノ
（例えばジメチルアミノ）または基ＯＯａ、（但しＢ、
は０ｆ−４アルコキシ（例えばエトキシ）または基ＮＨ
Ｒ１，（但しＲ１１はＣ１−３アルキル（例えばメチル
）である）である〕である）を表わすかあるいは Ｒｓは基（ＯＨｚ　）　ｘｓ　（０Ｈｉ）　ｙＲｔｉ（
但し％ｘはｌを表わしそしてヘテロアリール基Ｒ１ｉは
テトラゾリルまたはチアジアゾリル〔この２つの基の各
々は０１−１アルキル（例えばメチル）によって置換さ
れている〕であるかあるいはＲ１５はフリルであり、さ
らに好ましいｙはゼロでありそしてＲｌｉはｌ−メチル
−ＩＨ−テトラゾール−５−イルである）を表す。

化合物の特に好ましいグループは式（５）（式中、 ＲＩＲａ　Ｎ　ｋＡジ０！−３アルキルアミノ（例えば
ジメチルアミノ）、フリルメチルアミノ、あるいはヒｕ
ｂ）−）ノ、ピペリジノ、４−メチルピペリジノ、テト
ラヒドロピリジノまたはへキサメチレンイミノ、さらに
好ましくはピペリジノを表わし二ＡがＮを表わしてＢが
ＯＲ，’ｉ表わすかあるいはＡがＯＲ，ｉ表わしてＢが
Ｎを表わし、Ｒ５は２個のヒドロキシ基によって置換さ
れた０１−４アルキル％２，２−ジ０１−３アルキル（
例えばジメチル）　−１＄　３−ジオキソラン−４−イ
ルまたは（ｌ−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）チオメルを表わすかあるいは Ｒ５はアルキル部分がヒドロキシによって置換されてい
るフェニルＣｌ−３アルキル（例えばベンジル）または
へテロアリールｏ　ｉ−ｓアルキル（例えばフリルメチ
ルまたはピリジルメチル）を表わすかあるいはアルキル
部分が０１−４フルカツイルオキシ（例えば、アセチル
オキシ）またはＣｌ−１アルコキシ（例えばメトキシ）
によって置換されているフェニルＣ１−３アルキル（例
えばベンジル）を表わすかあるいは Ｒ５は基ＯＨｓ　Ｚ　（ＯＨｓ）　ｒ　Ｒａ　（但しＲ
８はヒドロ−＋シマタｉｉジＣ１１アルキルアミノ（例
えバー、’メチルアミノ、Ｚは酸素モしてｒは４である
かあるいはＲ８は基−Ｏｔ（＝　Ｏｆ（、または基００
Ｒ，（但しＲ９は０１−４アルコキシ（例えばエトキシ
）である〕であり％２は酸素または硫黄セしてｒはｌで
ある）を表わし； Ｑは１，３−ベンゼンでありそしてＸは一結合。

ｎはゼロ、Ｙは酸素そしてｍは３または４．さらに好ま
しくは３であるかあるいはＸは酸素、ｎは１１Ｙは一０
ＨＯ［（−及びｍは１であるかあるいは９ Ｑは２．５−フランまたは２，４−チオフェンであり、
Ｘは一結合、Ｙは硫黄、ｎはｌそしてｍは２であり； 但し、Ｑがフランまたはチオフェン環である場合はＲ，
Ｒ，Ｎは１ｅｔ−ｓアルキルアミノであるものとする）
の化合物である。

化合物のさらに特に好ましいグループは、Ｒ，Ｒ，Ｎが
ジメチルアミノであって、Ｑが２．５フラン、Ｘが一結
合、Ｙが硫黄、ｎが１そしてｍが２であるかあるいは ＲｌＲ，Ｎがジメチルアミノ、あるいはピロリジノ、ピ
ペリジノ、またはへキサメチレンイミノ、さらに好まし
くはピペリジノであって、Ｑが１゜３−ベンゼン、Ｘが
一結合、Ｙが酸素、ｎがゼロそしてｍは３または４．さ
らに好ましくは３であり、そして 人がＮであってＢがＯＲ，′１ｆｔ表わすかあるいはＡ
がＯＲｓであってＢがＮｆ：表わし、 但し、Ｑがフラン環であるとぎは、ＡがＮであってＢが
ＯＲ，であるのが好ましい式（６）の化合物で０ ある。

特に好ましい化合物は、 ５−　［：（２−（（（５−（（ジメチルアミノ）メチ
ル）−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕アミノ）
−１−メチル−α−フェニル−１ｌ（−１゜２．４−１
リアゾール−３−メタノール、ｌ−メチル−３−（（（
ｉ−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオコメ
チル）　−Ｎ−（３−（３−（１−ピペリジニルメチル
）フェノキシ〕ゾ日ピル）−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−５−アミノ、 １−メチル−α−フェニル−５−（［−（３−（ｌ−ピ
ペＩＪ　シニルメチル）フェノキシ〕フロビル〕アミノ
）−１Ｈ−１，２ｓ４−トリアゾール−３−メタノール
、 ４−メチル−〇−フェニルー３−（（３−（３−（１−
ピペリジニルメチル）フェノキシ〕フロビル〕アミノ）
−４’ｆ（−１，２，４−）リアゾール−３−メタノー
ル、 １−メチル−５−（３−（（（１−ピペリジニルメチル
）フェノキシ〕プロピル〕アミノ）−１Ｈ−１，２，４
−）リアゾール−３−エタン−１゜２−ジオール、 α−〔ｌ−メチル−３−（（３−（３−（１−ピペリジ
ニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ）−１８−
１，２，４−）リアゾール−３−イル〕−２−ピリジン
メタノール、 ５−（（２−ヒドロキシ−５−（３−（１−ピペリジニ
ルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ）−１−メチ
ル−α−フェニル−１Ｈ−ｌ、２゜４−トリアゾール−
３−メタノール、 ５−（（３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル〕フェ
ノキシ〕プロピル〕アミノ〕−１−メチル−α−フェニ
ル−１ｆ（−１，２，４−トリアゾール−３−メタノー
ル、 ５−（（２−（（（５−（［ジメチルアミノ）メチル〕
−３−チェニル〕メチル〕チオ〕エチル〕アミノ）−１
−メチル−α−フェニル−１［（−１。

２．４τトリアゾール−３−メタノール、及びそれらの
生理学的に許容できる塩である。

本発明は無機酸及び有機酸との生理学的に許容できる塩
の形での式（Ｉｌの化合物を包含する。

特に有用な塩は塩酸塩、臭素塩酸、硫酸塩、メタンスル
ホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、こはく酸塩、くえん
酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩及び安息香酸塩を包含する
。式（Ｉｌの化合物及びそれらの塩はまた水和物を形成
することができそして式（１）の化合物の水和物は−１
だ本発明の一部として考えられるべきである。式（Ｉ）
の化合物は互変異性を示すことができそしてその式はす
べての互変異性体をカッ々−することが意図される。光
学異性体が存在する可能性がある場合、その式はすべて
のジアステレオマー（偏左右異性体）及び光学的対掌体
をカッ々−することが意図される。本発明は式（Ｉｌの
化合物のビオプレカーサーを包含することが理解される
べきである。用語ビオプレカーサーとは。

式（Ｉ）の化合物の構造とは異なる構造を有しているが
しかし動物またはヒトに投与した際生体内で式（Ｉｌの
化合物に変換された化合物全意味する。

好捷しくけ塩の形にある式（１）の化合物は任意の都合
のよい方法で投与するために処方されることができそし
て本発明はヒトの医薬または獣医薬に使用するために適
合された式（Ｉ）による少なくともｌ翔の化合物を含有
する装薬組成物をその範囲内に包含する。そのような組
成物は、１種またはそれ以上の製薬的に許容できる担体
または賦形剤會用いて、従来の方法で処方されることが
できる。

そのような組成物は、もし必要ならば他の活性成分、例
えばＨｌ−拮抗質をまた含んでよい。

したがって式（Ｉ）の化合物は、経口的、経頬的、局所
的、非経口的、または経直腸的投与のために処方できる
。経口投与が好ましい。

経口投与のために、製薬組成物は許容できる賦形剤を用
いて従来手段によりつくられた例えば錠剤、カプセル、
粉末、溶液、シロップまたは懸濁液の形をとってよい。

経頬的投与のためには本組成物は従来方法により処方さ
れた錠剤または砥削の形をとってよい。

式（Ｉｌの化合物は多量注射または連続注入により非経
口的に投与するために処方されてよい。注射用処方はア
ンプルでの単位投与量形でまたは保存剤を加えて、多（
ロ）投与容器で提供されてよい。本組成物は油性または
水性便薬中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形をと
ってよくそして懸濁剤、安定剤及び（又は）分散剤のよ
うな処方剤を金子してもよい。別法としては、活性成分
は使用前に。

可溶性便薬、例えば無菌の、発熱質の存在しない水で再
調整するための粉末形であってよい。

式ｆＩ）の化合物はまた、例えばココアノ々ターまたは
他のグリセリドのような従来の座薬基剤を含有する座薬
または持続性注腸系のよつな経直腸組成物に処方されて
よい。

局所適用のために、式（Ｉ）の化合物は従来方法で軟膏
、クリーム、ゲル、ローション、粉末またはスプレーと
して処方さねてよい。

内部投与のために１本発明による化合物の都合のよい毎
日の投与規定量は、患者の症状に依存して１日あたり総
計５η〜１ｇ、好ましくは１日あたり総計５〜５００Ｌ
ｎ９になるように１〜４回投与であろう。

下記に示される式（Ｉ）の化合物の製造方法において成
る反応段階のために、特定の反応のための出発物質にお
ける種々の反応性置換基を保護しそしてその後にその保
護用基を取り除くことが必要であろう。そのような保護
及びその後の脱保護はＲ１及びＲ２が水素原子である場
合及び（または）Ｒ３がヒドロキシ置換基を有するアル
キル基である場合及び（または）Ｒ６がヒドロキシまた
はアミン基を含有する場合に特に適切であろう。標準の
保護及び脱保護法が使用でき、例えばアミン類は、フタ
ルイミド基の形成により保護されそしてこれがその後ヒ
ドラジン、例えばヒドラジン水和物または第一級アミン
１例えばメチルアミンを用いての処理により開裂されて
よい。

式（Ｉ）の化合物及びそれの製造に有用な中間体の構造
のために使用されることかできる方法の記載にあたって
、種々の式中のＲ１−Ｒ１，、Ａ、Ｂ。

人’　ｋ　＋　Ｑ　＋　Ｘ＃　Ｙ＃　”　ａ　Ｉ’ｌ　
　ｒ　ｍ＊　ｐ＃　Ｑ　＋　　’　ｓ　ｘ及びｙは、他
のように特にことわらない限り式（Ｉ）において定義し
たとおりである。

ＩＩＬｓが基（ＯＨｚ　）　ｑＺ（ＯＦ（ｚ）　ｒ　Ｒ
ｓまたは（ＯＨ２）ｘ８（ＯＨｚ）ｙＲｔｓを表わす式
（Ｉ）の化合物は、ｆＬ５が基Ｒｓ　　（但しＲ，ａは
−（ＯＨ２）ＱＬまたは−（ＯＦ（ａ）　ｘＬでありそ
してＬはハロゲン、メシルオキシマタはトシルオキシの
ような脱離性基である）を表わまたはＳ　（ＯＨＭ）ｙ
Ｒｕと反応させることによってつくることができる。ア
ニオンは２０−１２０゜の範囲内の温度で溶媒の存在な
しにまたは溶媒、例えばりメチルホルムアミドの存在下
ナトリウムまたは水素化す）　ＩＪウムのような強塩基
で処理することにより対応するアルコールから生じさせ
るかあるいは上記範囲内の温度で溶媒、例えばアセトン
の存在下炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような塩
基で処理することにより対応するチオールから生じさせ
ることができる。

Ｒｓ　カ基Ｒｓａ（但１．Ｒｓ”）ｉ　　（ＯＬ（２）
ｑＬｔり）ｔ（ＯＨ２）ＸＬである）を表わす式（Ｉｌ
の中間体は、Ｒｓ　ａが−（ＯＦ（、）ｑＯＥ（または
−（ＯＨ２）ｘＯＨである対応する化合物ヲ塩化チオニ
ル、メタンスルホニルクＣＩ　７４　トマ７’ｃハｐ　
−）ルエンスルホニルクロ７ ライドのような酸塩化物と反応させることによりつくる
ことができる。

”　ｓ　カ基ｎ　５ａ（但Ｌ　Ｒ５”ハ（０Ｈ２）　ｑ
ＯＨｉ　ｆｔ−ハ（ＯＨ２）ｘＯＨである）を表わす式
（Ｉ）の中間体は英国特許第２０４７２３８Ａ号明細書
及びヨーロツノに特許第４８５５５号明細書に記載され
たとおりにしてつくることかできる。

式（Ｉ）の化合物はまた適当な中間体の環化によりつく
ることができる。したがってＲ５が、２個または３個の
アシルオキシ基によって置換されたＯＸａ直鎖または分
枝鎖アルキル基、または環状、アセタールまたは環状ケ
タ−・層構造を形成するジヒドロキシアルキル基または
アルアルキルまたはヘテロアルアルキル基（但しそのア
ルキル部分はアシルオキシ基によって置換されている）
以外のものであるかあるいはＹが０ＨＯＲ１４（但しＲ
１４はアシルである）以外のものである式（Ｉｌの化合
物は、式（ト） ８ 几１６ Ｒ１馬Ｎ　Ａ−１ｋ　ＱＸ　（ＯＲ２）　ｏ　Ｙ　（Ｏ
Ｈｚ　）　ｍＮＨ−０−ＮＮＨＹ’　　　（■１ Ｙ′ （式中、ＲｌｇはＲ３について定義したとおりであ’）
　ｓ　Ｖ　’　ｌ”Ｌ　Ｎ　ＯＲ５’　（但しＶは酸素
または硫黄であ１ りそしてＲ５ＣはＲ６について定義したとおりの基であ
るかあるいは環化反応の条件下それに転換できる基であ
る）でありそしてＹ′は水素である；かあるいはＹ′は
ＮＦ（であり、Ｒ１，はＲ１について定義したとおりで
ありそしてＹ′はＯＲ，（但し１ Ｙ“ Ｙ　”は硫黄、酸素またはＮＦＩである）である；かあ
るいはＹ′は硫黄または酸素であり、Ｙ′はＯＲ，であ
りセしてＲ１６はＲ３について定義したとお１ Ｈ りである；かあるいはＹ′はＮＪでありＲ’ｔｓ　は水
素でありそしてＹ′は０ＩＬｓ（但しＹ“は上に定１ Ｙ“ 義したとおりである）である）化合物を環化することに
よりつくることができる。

したがって、例えば環化方法の１態様において、ＡがＮ
であってＢが基ＯＲ５である式（Ｉ）の化合物は。

溶媒の存在なしにまたは溶媒、例えばトルエンのような
炭化水素、アセトンのようなケトン、または水の存在下
そして場合により例えば５０〜９０゜の範囲内に加熱し
ながら、式（財） ）Ｒ３ １ Ｂ４］％ＮＡＩｋＱＸ（ＯＨ２）ｆｌＹ（ＯＨ２）ｍＮ
ｆ（Ｏ−Ｎ−Ｎ＝Ｕ　　（■）１ −０Ｒ５ｃ １ （式中、■は硫黄またはさらに好ましくは酸素でありそ
してＵは２個の水素原子を表わす）の化合物を環化する
ことによりつくることができる。

Ｕが、容易に除去されて２個の水素原子を生成する二価
の保護基、例えばベンジリデン基を表わす式（転）の化
合物を、好ましくは加熱しながら酸、例えば塩酸で処理
することにより、Ｕが２個の水素原子を表わす式（ト）
の化合物をその場でつくることは都合がよいだろうそし
てそのような条件下、式（Ｔ）の対応する化合物を与え
るための環化は通常起こるだろう。

式（ホ）の化合物の環化の別の態様において、式（Ｉ）
の化合物は式（至） １６ （式中、Ｒ１６はＲｓについて定義したとおりであって
、ｖ′はＮＨそしてＹ“は硫黄、酸素またはＮＨである
かあるいはＶ′は硫黄または酸素セしてＹ“はＮＨであ
るか；あるいはＲｔｓは水素であってｖ′はＮ几、そし
てＹ”は硫黄である）の化合物の環化によシつくること
かできる。

Ｙ〃　が硫黄を表わす場合隣接ＮＦ（基との互変具−８
Ｈ基は標準の条件ドアルキル化されていてもよい。その
Ｓ−アルキル化合物はまた環化方法において使用できる
。

環化は、溶媒の不存在下または溶媒（例えばアセトニト
リルまたはジメチルホルムアミド）の存在下、あるいは
（例えば水性水酸化カリウムを用いる）塩基性条件下化
合物（Ｖ）’ｋ（例えば８０−１５０°の範囲内に）加
熱することにより行なうことができる。

この方法の都合のよい態様において、Ｒ１６がＲ３につ
いて定義したとおりの基であり、ｖ′がＮＨでありセし
てＹ“が酸素であるか　：あるいは１Ｌｔｓが水素であ
り、Ｖ′がＮＲ，ｓでありセしてＹ“が酸素である式Ｍ
の中間体は１式（６）１６ 瞼 ＲＩ　ＴＬ２　ＮＡＩ　ｋＱＸ　（０Ｈ２）　ｎＹ　（
０ｆ−１２）ｍＮＨ−０−Ｎ−Ｎｔ（２□１ Ｖ′ のアミノグアニジンを、酸Ｒ，０００Ｈとあるいはその
活性化誘導体と反応させることによりその場で２ つくることができる。適当な活性化誘導体は、酸ハロゲ
ン化物、例えば酸塩化物、クロロ蟻酸アルキル、混合酸
無水物（例えば酢酸蟻酸無水物）を包含する酸無水物、
アルキルエステル、（トリアルキルオルソエステル、例
えばＲ６０（ＯＥｔ）ｓのような）オルトエステル及び
（ｌ−アルキル−２−ピリジニル）エステルのようなエ
ステルあるいはカルボニルジイミダゾールのようなカッ
プリング剤またはジシクロへキシルカルボジイミドのよ
うなカルボジイミドから形成された誘導体を包含する。

酸及びアミノグアニジン（Ｖｌ）は中間体の環化が起こ
る条件下−緒に加熱させて式（Ｉ）の化合物を直接提供
してもよい。活性化誘導体の場合において、中性溶媒、
例えばテトラヒドロフランは周囲の温度ないし還流温度
で使用できる。活性化誘導体として酸塩化物を用いる場
合は反応は溶媒としてまた使用できる塩基、例えばピリ
ジンのような第三級アミンの存在下行なってよい。

一般に式（転）の中間体は、英国特許第２ｏ＋７２３８
Ａ号明細書に記載された方法に類似の方法にニジ適当な
ジアミンからつくることができそ］−て式（■の中間体
は英国特許第２０２３１３３Ａ号明細書及びヨーロツ、
ｅ特許第４８　ｊ５５号明細書に記載された方法に類似
の方法により適当なジアミンからうくることができる。

アミノグアニジン（Ｍ）は英国特許第２０２３１３３Ａ
号明細書及びヨーロツノで特許第４８５５５号明細書に
記載され友とおりにしてつくることができる。

Ａ　／＝　ｋが０■１．である式（１１の化合物は、式
（■）Ｒ１゜ ＼ のアルデヒｒ＋、例えばテトラヒドロ７ランー！たハア
ルカノール例えばエタノールのような溶媒中でアミンＲ
１Ｒ，ＮＨと反応させ、その後５例えば水素化硼素アル
カリ金属または水素化硼素アルカリ土類金ＰＡ１例えば
水素化硼素す）　ＩＪウムまたは水素化アルミニウムリ
チウムのような還元剤全使用するあるいは水素とパラジ
ウムまたは白金のような金属触媒とを使用する還元によ
りつくることかできる。その反応は０〜８０℃の温度で
行なうことができる。

式（４）の中間体は適当なジアミンから式（Ｉ）の化合
物をつくるために本明細書中に記載された方法に類似の
方法により、式６畳 ＷＱＸ　（ＯＨｍ）　ｎ　Ｙ　（ＯＨ２）ｍＮＨｚ　　
　　（■）（式中Ｗは保護されたアルデヒド基、例えば
エチレンアセタールのような環状アセタールを表わす〕
の化合物からつくることができる。

Ｒ６がアルアルキルまたはヘテロアルアルキル（但しア
ルキル部分はヒドロキシによって置換されている）であ
る式（Ｉ）の化合物は、適当なアルデヒドまたはケトン
を、有機リチウム化合物ＡｒＬｉまたはグリニヤール試
薬Ａ　ｒ　Ｍ　、９８　ａ　ｌ　（但し、Ａｒは適当な
アリール、アルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ
アルアル午ル基でありそしてＨＪＩ／はハロゲンである
）と反応させることによりつく５ ることかできる。その反応は、−７０〜５０．好ましく
はＡ　ｒ　Ｌ　ｉとの反応のためには−７０〜２０’そ
して入ｒＭ９ＥＩａｌとの反応のためにはＯ〜５０の温
度でエーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ
フランまたはそｈらの混合物のような適当な溶媒中で行
なうことができる。アルデヒドまたはケトン出発物質は
英国特許第２０７５００７Ａ号明細書及びヨーロッパ特
許第４８５５５号明細書に記載しであるようにしてつく
ることができる。

Ｒ，が一つの成る意味を有する式（Ｉ）の化合物は。

内部転換の標準の方法ケ用いてＲｓが他の意味を有する
式（Ｉｌの化合物に転換できる。

したがって、Ｒ５が、２個または３個のアシルオキシ基
によって置換されている００２−５ｉ鎖または分枝鎖ア
ルキル基を表わすかあるいはＲ５がアルアルキルまたは
ヘテロアルアルキル基（但しアルキル部分はアシルオキ
シ基によって置換されている）を表わすかあるいはＹが
０ＨＯＲ１４（但しＲ１４はアシルである）を表わす化
合物は、対応するア６ ルコールを適当な酸の活性化誘導体（例えば酸塩化物ま
たは醗無水物）と反応させることによシつくることがで
きる。その反応は場合により溶媒（例えばピリジン、テ
トラヒドロ７ラン、アセトンまたはジメチルホルムアミ
ド）の存在下、そして好ましくは塩基（例えばピリジン
、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような炭酸ア
ルカリ金属）の存在下、室温で行なうことができる。

′ｆＬ５が、２個または３個のアルコキン基により置換
された０、−１直鎖または分枝鎖アルギルを表わすかあ
るいはＲ１１がアルアルキルまたは一＼テロアルアルキ
ル基（但し、アルキル部分はアルコキシによってＷ換さ
れている）を表わす化合物は、対応するアルコールを、
ハロゲン化剤、例えば塩化チオニルで処理しその後、生
成したハロゲン化合物を２０〜５０°の範囲の温度でナ
トリウムの存在下適当なアルカノールと反応させること
により、つくることかできる。別法としては、中間体ハ
ロゲン化合物は、２０〜１００の範囲内の温度で水素化
ナトリウムのような強塩基の存在下ジメチルホルムアミ
ドのような溶媒中で適当なアルカノールで処理されても
よい。

Ｒ５が基（ＯＨｚｌｑＺ（Ｏｆ−１＋）ｒＲｓ　（但し
）Ｒ８はＮＲ１゜ｈｔｓ　でありそしてＲ１２及び”１
３は各々水素またはアルキルを表わす）化合物は、几、
がヒドロキシである対応するアルコール’４７、Ｒｓを
脱離性基例えば塩化チオニルに転換できる試薬で処理し
、そのａ　Ｒｓが（Ｏｆ（）　ｑ　Ｚ　（ＣＨ，）　ｒ
　Ｌ　（但しＬは脱離性基、例えばハロゲンである）を
表わす式（Ｉｌの生成した化合物を、好ましくは８０〜
１２０の範囲内の温度でアルカノール、例えばエタノー
ルのような溶媒中でアンモニアまたは適当なアミン１’
Ｌ１２Ｒ，３ＮＩ（と反応させることによりつ（ること
ができる。

Ｒ８が基ＮＨＩＬ、□である化合物は、適当なカルゼン
酸またはスルホン酸の活性化誘導体と反応させることに
より、Ｒ８が基ＮＲ１２Ｒ１３（但しＲ３３はアシル基
、アリールスルホ；ル基またはアルキルスルホニル基で
ある）である化合物に変換されることができる。

適当な活性化誘導体は酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物
、クロロ蟻酸アルキル、混合酸無水物（例えば酢酸蟻酸
無水物）を包含する酸無水物、そしてアルキルエステル
及びオルトエステルのようなエステルを包含する。

酸ハロゲン化物との反応は、塩基、例えば水酸化ナトリ
ウムのような無機塩基またはトリエチルアミンまたはピ
リジンのような有機塩基の存在下に行なわれるのが好ま
しい。クロロ＆［アルキルとの反応はジメチルホルムア
ミドのような溶媒中で塩基、例えば炭酸カリウムまたは
トリエチルアミンの存在下行なわれるのが好ましい。酸
無水物との反応は溶媒を存在させずにまたはピリジンの
ような溶媒の存在下行なわれる。

Ｒ８が基−００ＮＪｏＲ１ｔである化合物は、ＴＬｓが
基−００２Ｈである対応するカルボン酸の活性化誘導体
、例えばエステルヲ、２０°〜１２０’℃の温度で適当
な溶媒（例えばエタノールのようなアルコール）中でア
ンモニアまたはアミンＨＮＲＩＯＲＩＩ　（！：反応さ
せることによりつ（ることかできる。

は、酸、例えばｐ−）ルエンスルホン酸の存在下にアル
デヒＦまたはケトンＲ，Ｒ，Ｃｏと反応させることによ
り、Ｒ５が を包含する対応する化合物に変換できる。

その反応は室温と還流温度との間の温度で溶媒を存在さ
せずにまたは溶媒例えばベンゼンの存在下に行なうこと
ができる。

任意の上記の方法の生成物が遊離塩基であって酸付加塩
、特に生理学的に許容できる場が必要とされる場合、そ
の塩は従来の方法で形成できる。

したがって例えば塩を形成する一般的に都合のよい方法
は、適当な溶媒（１種または複数種）、例えばエタノー
ルのようなアルコールまたは酢酸エチルのようなエステ
ル中で適当な量の遊離塩基と０ 酸とを混合することである。本発明は、また式（Ｉ）の
化合物の一方の塩を他方に内部転換することを包含する
。

本発明は以下の実施例及び製造例によって例示されるが
それらに限定されるものではない。下記実施例及び製造
例において温度はＬの温度である。

他のようにことわらない限りカラムクロマトグラフィの
ために使用されたシリカはメルクキーゼルゲル６０　（
７７３４）　（Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　５０
（７７３４））である。

Ｔ、　ｌ！、　ｃ、は薄層クロマトグラフィのことを云
いそしてこ４及びプレノぞレーチプクロマトグラフイは
、他のようにことわらない限り下記の溶媒システムの一
つを用いてシリカ上で行なわれたニジステムＡ：　ジク
ロロメタン：エタノール二０８８アンモニア（５０：８
：１） システムＢ：　ジクロロメタン：エタノール二０８８ア
ンモニア（２５：８：ｌ） システムＣ：　ジクロロメタン：エタノール：０．８８
アンモニア（１００：８：ｌ）システムＤ：　酢酸エチ
ル：イソプロパノール：水：０８８アンモニア（２５： １５：８：２） システムＥ：　ジクロロメタン：エタノール＝０．８８
アンモニア（７５：８： １） 製造例　ｌ ジ−アセチルグリセリン酸（１３，８，１７）を４時間
塩化チオニル（５０ｒＩＬｌ）中で還流下加熱した。

その溶液を真空蒸発させそしてトルエン（３×５’　Ｑ
　ｍｌ　）とともに共沸させると油状物を得、これをさ
らに精製することなしに用いた。この油状物をジクロロ
メタン（ＩＵＯｍｇ）中に溶解させそして０５時間２０
°であらかじめかぎまぜたジクロロメタン（２５０ｍｇ
　）及びトリエチルアミン（１９，３ｍｌ　）中のメチ
ル１−メチル−２−（フェニルメチレン）ヒドラジン力
ルヂキシイミドチオエート塩酸塩（１５，４，９）の溶
液中に滴下して加えた。反応混合物を１５時間２０°で
かきまぜた後、水を加えた。有機相を分離１〜．　　（
ＭＪ７ＳＯ４上で）乾燥しそして蒸発させると残留物（
７ｇ）を残し、これを、溶離剤としてエーテルを用いて
クロマトグラフィにかげると黄色ろう状固体として表題
の化合物（４，６，９）を得た。

ＮＭＲ（０１′）０１３　）：２．１６．　ｓ　、　（
ＩＨ）　；２．２　２．７．　ｍ。

（３Ｈ）　；４．５８−５．４５　、ｍ、　（３Ｈ）　
；６．５７　、　ｓ　、　（３Ｈ）；７．６７、ｓ、（
３Ｈ）；７．８５．ａ、（３Ｈ１；７．９３．ａ。

（３Ｈ）。

製造例　２ 一ト 乾燥エーテル（５０ｄ）中の塩化アセチル（１１゜３５
ｇ）の溶液をエーテル＜１０ＩＪｍｌ）中のマンデ３ ル酸（２０，９）の溶液にゆっくりと加えた。

溶液を３日間還流加熱した伊にそれを蒸発させると淡黄
色の油状物を残した。この油状物Ｉｔｚ化チオニル（３
１，９）とともに３時間還流加熱した。

トルエンとの共沸蒸留により塩化チオニルを除去すると
油状物（２７，７，９）　ｉ残し、これをさらに精製す
ることなしに使用した。

この油状物をトルエン（５ＯＮ）中に溶解しそして乾燥
トルエン（１８０１１１Ｊ）中のトリエチルアミン（５
，８１１）及びメチルｌ−メチル−２−（フェニルメチ
レン）ヒドラジンカル７］ンキシイミＦチオエート塩酸
堪（６，９１ｉ＋）の懸濁液に加えた。

反応混合物ｉ１５時間室温でかきまぜ、水上に注入しそ
してエーテルで抽出した。有機抽出液を（）ｖｌｊ７８
０ａ上で）乾燥しそして蒸発させるとクリーム色固体（
６，３９）として表題の化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）：Ｚ２５．ｓ、（ＩＨ）；２．
３−２．８゜ｍ、（ＩＯＨ）；３．９５．ｓ、（ＩＨ）
；６．７．ｓ、（３Ｈ）；７．８．ｓ、（３Ｈ）；７．
９．ｓ、（３Ｈ）。

製造例　３ ４ 一ジオン ２−（オキシラニルメチル）−１Ｈ−１ツインドール−
１，３−（２Ｈ）−ジオ７　（９，１０，９）及び３−
（ｌ−ピペリジニルメチル）フェノール（８，５５Ｌ）
の混合物を１０分間窒素下１３０℃で加熱した。生成し
た混合物をクロロホルム（１００ＩＩＩＡ）中に溶解し
、ＩＮ水酸化ナトリウム（２Ｘ２５Ｍ）で洗浄し、（Ｍ
９８０．上で）乾燥しそして蒸発させるとゴム状物（１
７，６５，９）として表題の化合物を得た。

Ｔ、　１．　ｃ、システＡ　Ｏ；　Ｒｆ　Ｏ，６Ｕ（Ｉ
Ｉ）　　１−アミノ−５−（３−（（１−ビベリジニエ
タノール（６ｇ　ｍｅ　Ｊ中の２−（２−ヒドロキシ−
３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ〕プ
ロピル）　−１８−イソインＦ’−ルー１．３−（２１
−Ｉ）ジオン（１７，６，９）及びヒドフジン水和物（
２，５ｇ）の溶液を３時間還流下加熱した。生成混合物
を蒸発させて固体残留物にし、これをｌ’　Ｎ塩酸（３
０ｍＡ）中に）羅ｌ蜀させそしてＰ遇した。過剰の炭酸
カリウムを用いてｐ液全塩基性しそしてイソプロノぐノ
ール（３Ｘ４（ｌｌｉで抽出した。イソプロパノ−ノリ
ＩＩ］出液−ｆｒ：、　（Ｎａ２００３上で）乾燥しそ
して蒸発させてゴム状物にし、これを、システム八を用
いてクロマトグラフィにかけた。ｎ−ヘキサン：エーテ
ル（２０：ｌ）から生成物を結晶化すると無色の粒状物
として表題の化合物（７，７，９）を得た。融点は７４
〜７６５℃である。

製造例　４ −１．２．４−）リアゾール−３−メタノ−ルアトルエ
ン（３００虹）中の３−［１−（１，３−ジオキソラン
−２−イル）フェノキンクプロパ＊ ンアミン（６，０ｇ）及び化合物ＡＣ１１，３３，９）
の溶液全４時間２０’でかきまぜ、５Ｎ塩酸（３０祷）
を加えてそしてさらに１８時間２０で混合物をかきまぜ
た。酸性層を分離し、トルエンで洗浄し、２Ｎ炭酸す）
　ＩＪウムで塩基性にしそして酢酸エチルで抽出した。

抽出液全乾燥しそして蒸発させるとザム状物（９，０，
９）　’に得、これを、溶離剤としてエーテル：酢酸エ
チル：メタノール５０：５０：ｌｌｒ用いて活性化アル
ミナ〔フェースセパレーションリミテッド（、Ｐｈａｓ
ｅ　５ｅｐａｒａ目ｏｎｓＬ＠ｄ＞　（ＵＧＩ））　　
上でクロマトグラフィにかけると泡状物として表題の化
合物（ｉ、　４１り’１得た。

Ｔ、　１．　ｃ、　　システム０ＲｆＯ，７本化合物人
＝メチルーＮ−（２−アセチルオキシ−〔２−（フェニ
ル）−アセチル〕−１−メチル−２−（フェニルメチレ
ン）ヒトラシン力ルゼキシイミドチオエート 実施例　１ ７ ２−ジオール、半（えん＃！塩 トルエンＣ１０Ｃ１０Ｏ中のメチルＮ−（２，３−シア
セブルオキンプロピオニル〕−１−メチル−２−（フェ
ニルメチレン）ヒドラジンカルボキンイミドチオニー）
（２，６９，！ｉＦ）の溶液に３−〔３−（ｌ−ピペリ
ジニルメチル）フェノキシ〕プロパンアミン（１，５，
９）　’、加えそして生成した溶液ｉ１６時間２０°で
かぎまぜた後、５Ｎ塩酸（２５継）を加えセして二相混
合物をさらに１６時間はげしくかぎまぜた。酸性層を分
離しそしてトルエン層を２Ｎ塩酸で洗浄した。合併した
酸性層をトルエンで洗浄した後、固体炭酸ナトリウムで
塩基性にしそして次にそれで飽和した。塩基性溶液を酢
酸エチルで抽出しそして合併した有機抽出ｇを（Ｍ＃Ｓ
Ｏ，上で〕乾燥しそして蒸発させた。残留物（２，０，
９）を、溶離剤としてクロロホルム：メタノール（５：
１）ｔ−用いてクロマトグラフィにかけると泡状物（０
，６ｇ）　’に得た。泡状物をメタノール（４威）の助
剤′ｆ１：有する酢酸エチル（２０ａ〕中に溶解しそし
て窒素下酢酸エチル（２０１ｄ）８ 中の化学量論的：會のくえん酸で処理した。懸濁液全０
．５時間２０°でかきまぜ、化合物を集めそして真空乾
・栗ｒると白色固体（０，５３１１）として表題の化合
物を得た。融点７３−７４°（軟化）Ｔ、　／、　ｃ、
　　システＡＤ、　　Ｒｆ　Ｏ，４６実施例２（２） ５−（（２−ヒドロキシ−５−（３−（１−ピペリジニ
ルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アンノ〕トルエン（
６０継）中の１−アミノ−３−〔３−（１−ピペリジニ
ルメチル）フェノキシクー２−プロノぞノール（２，ｏ
ｙ）及びメチル−Ｎ−〔２−アセチルオキシ−（２−（
フェニル）−アセチル））−１−メチル−２−（フェニ
ルメチレン）ヒドラジンカルボキンイミドチオニート（
化合物Ａ）（３，１９，９）の溶液を４時間２　Ｑ’で
かきまぜ、５Ｎ塩！（９１ｄ）ｆｆｉ加えて混合物を１
６時間２０でかきまぜそして１５分間蒸気浴上で加熱し
た。

酸性層含分離し、トルエンで洗浄し、飽和水性重炭酸ナ
トリウムで塩基性にし、トルエンで洗浄しそして水性層
を５Ｎ水酸化す）　Ｉ）ラムで塩基性にした。塩基性層
を熱い４−メチル−２−ペンタノン（３Ｘ１００ｄ）で
抽出しそして抽出液’＆［水で洗浄し、乾燥しそして１
５０μの容量に真空濃縮し、その際結晶化が起った。生
成した固体’ｋ濾過器上に集めそして２−プロノぞノー
ルから再結晶化すると白色固体として表題の化合物（０
，６３，９）を得た。融点１５４−１５７゜ ｏｘｓｔ（ｓｓＮｓｏｓ　　として 理論値：　０，６６．５；Ｈ，７，４；Ｎ、１５．５％
実測値：　０，６６．２；Ｈ，７，２；Ｎ、１５．２実
施例２（ｂ） ４−メチル−２−ペンタノン抽出液を真空蒸発させそし
て残留物を、溶離剤としてシステムＡＩ用いてクロマト
グラフィにかけた以外は同様にして、化合物Ａ（１，５
Ｎ）及び３−（３−（ジメチルアミノ）メチル〕フェノ
キシ〕プロパンアミン（０，７４，９）かも５−（（３
−（３−（（ジメチルアミノ）メチル〕フェノキシ〕プ
ロピル〕アミノ）−１−メチル−α−フェニル−ＩＨ−
１。

２　、４−トＩＪアゾー＃−３−メタノール水和物（０
，３１ｆＩ）を白色泡状物としてつくった。

Ｏａｔ　Ｈ！１１　Ｎ５０ｚ−Ｉ　Ｈｚ　Ｏとシテ理論
値：０，６３．９；Ｈ，７，５９；Ｎ、１６．９％実測
値：０，６３．７；Ｈ，７，３；Ｎ、１６．６Ｎ、ｍ、
ｒ＋　（ＯＤＯＩｓ　　０Ｍ８０）：２．４　２．９２
．ｍ。

（６Ｈ）；３．０５−３．３３．ｍ、（３Ｈ）；４．４
．ｓ、（ＩＨ）＋４．６５．５（ｂｒＬ　（ＩＨ）　；
５．５８．ｓ　、　（ｂｒ）　。

（ＩＨ）；５．９８．　ｔ、（２Ｈ）；６．４−６．７
５．　ｓ＋１＋ｑ。

（７Ｈ）　；　７８５−　＊　＊　（６Ｈ）　；　８．
０−　五重線、　（２１（）。

実施例２（ｃ） ｐＨ７の熱い酢酸エチル（６Ｘ５０１１Ｊ）ｉ用いて水
性相を抽出しそしてジクロロメタン：エタノｋ　：　０
．８８７ンーｔ＝ニアｔｓｏ：ｓ：ｌ）を用いてクロマ
トグラフィにかけた以外は同様にして化合物Ａ　（１，
５１１）及び２−（２−（３−＜　１−ピペリジニルメ
チル）フェノキシ〕エトキシ〕エタンアミン（０，９９
Ｎ　）から、透明なゴム状物としてｌ−メチル−α−フ
ェニル−３−（：（２−（２１ −（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキリエトキ
シ〕エチル〕アミン）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−３−メタノール（０，４５，９）をつくった。

ＯｕＨｍｓＮ５０Ｂとして 理論値：０，６７、Ｕ７；［（，７，５８；Ｎ、１５．
０４％実測値：０，６６．９５；Ｈ，７，７５；Ｎ、１
４．６５Ｎ、ｍ、ｒ、（ＯＤＯＩｓ）：Ｚ４−２．９．
ｍ、（６Ｈ）；３−３−３５．ｍ、（Ｊ［（）；４．３
＋’＋（ＬＨ）；５．６＋　１ｓ（ＩＨ）　；５．９５
．ｍ、（２Ｈ）；６．２７−６．８．ｍ、（５Ｈ）：６
．６７．２ｘｓ、（６Ｈ）　；７．７５．ｍ、（４Ｈ）
；８．５６゜ｍｇ　（６Ｈ）　一 実施例２（ｄ） トルエン（４０α）中の４−（（（２−（アミノエチル
）〕チチオノメチル−Ｎ　、　Ｎ−ジメチル−２−チオ
フェン−メタンアミン（１，（１９，９）及２ び化合物Ａ（２ｇ）の溶液を４時間２ｏ０でかきまぜた
。５Ｎ堪酸（５ｍｇ　）を加え、混合物’ｔ１６時間２
０°でかきまぜ５次に１０分間蒸気浴上で加熱した。酸
性層を重炭酸ナトリウムで処理して・ｐＨ３にｖＩＡ整
し、トルエンで洗浄し、炭酸ナトリウムでｐｆ（９に塩
基性化し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽
出液を乾燥しそして蒸発させるとゴム状物を得、これを
、溶離剤としてシステムｏｌ用いてクロマトグラフィに
かけると淡黄褐色泡状物として表題の化合物（０，４５
１９）　＝ｉ得た。

Ｎ、ｍ、ｒ−（ＯＤＯＩＢ　”０Ｍ８０）：２．３５−
２．８５．ｍ。

（５Ｈ）；３．０１．ｓ、（ＩＨ）；３．１２．ｓ、（
ＩＨ）；４．３３．ｓ、（ＩＨ）；４．６２．ｔ、（Ｉ
Ｈ）；５．７５．ｂｒ。

（ＩＨ）；６．４０．ｓ、（２Ｈ）；６．４５．ｓ、（
２８）：６．５５゜ｓ、（３Ｈ）；６．５−６．７．ｔ
、（２Ｈ）；７．３５．ｔ、（２Ｈ）ニア、７５．ｓ、
（６Ｈ）。

Ｔ、１．ｃ、システＡ　Ａ、Ｒｆ　Ｏ，５実施例３ −〔（２−プロペニルオキシフメチル）　−ｉ　Ｈ−１
−メチル−３−（（３−（３−（ｌ−ピペリジニルメチ
ル）フェノキシ〕プロピル〕アンノ〕−ＩＦ（−１，２
，４−１リアゾール−３−メタノール（３，５１９）ｉ
Ｉ化チオ＝　ル（１０ｍｌ　）中に溶解しそして１５分
間還流加熱した。有機溶液を減圧上蒸発させるとゴム状
物を残し、これ會２０゜で水（３５１ｆｉｉ中でかぎま
ぜた。重炭酸ナトリウム及び炭酸す）ＩＪウム（３Ｉｉ
）’に加えそして懸濁液を酢酸エチルとともにかぎまぜ
た。有機相を分離し、炭酸ナトリウムを用いて１時間乾
燥しそして真空蒸発させると油状物を得た。この油状物
をアリルアルコール（１０１ｄ）中に溶解しそしてアリ
ルアルコール（８就）中のナトリウム（０，３，９）の
溶液に加えた０反応部合物を６時間蒸気浴上で加熱し水
中に注入しそして酢酸エチルで抽出した。

有機相を２Ｎ塩酸で抽出した。酸性抽出液を炭酸カリウ
ムでＰｌ（９に塩基性にそして酢酸エチルで抽出した。

有機抽出液を蒸発させると油状物（１，１Ｉｉ）余得、
これを、溶離剤としてジクロロメタン：エタノール：ア
ンモニア（７０：８：１）ｉ用いてクロマトグラフィに
かげると油状物（０，４、！ｉＦ　）として表題の化合
物′ｌｔ得た。

０．２［（３３Ｎ、Ｏ□として 理論値：０，６６．１４　；Ｈ，８，３３；Ｎ、１７．
５３爽１１Ｈｉｆ：ｏ、　　６５．　６４　；Ｈ，８，
４６；Ｎ、ｘ７．４４Ｔ、！！、ｃ、ンステムｏ、几ｆ
　０．４（ｂ）　　同様に、この方法によりｌ−メチル
−３−（（３−（３−（１〜ピペリジニルメチル）フェ
ノキシ〕プロピル〕アイノ）−ＬＨ−１，２，４−トリ
アゾール−３−メタノール（３，５９，９）及び塩化チ
オニル（ＩＯＩＩＩＪ）から１次にブタン−１，４−ジ
オール（１０１９）中のナトリウＡ（０，３ｇ）の溶液
を添加して、４−（（１−メチル−３−（（３−（３−
（１−ピベリジニルメチルンフエノキシ〕プロピル〕ア
ミノ−ｉ　Ｅ（ｉ　＃　２　＊　４−トリアゾール−３
−イル〕メトキシ〕ブタノールとエタノールとの化合物
（２：１）（０，８７ｇ）をつくった。

５ ０．３ｆ１，７Ｎｓ０．１／２０２Ｈ５０目としてＪＵ
ＩＩｌｉｉＩ　イ［：　　０　　、　６　３．　４　　
Ｃ１；　　Ｈ、８，８７；　　Ｎ　　、　　　ｌ　　５
゜１ 実測１ｍ　：　０　、６３．　ｌ　２　；　Ｈ、８，８
１；　Ｎ　、　１５゜６ ＮＭＲ（ＯＤＯ１３）：２．８．ｔ、（ＬＨ）；３．０
−３．３．ｍ。

（３Ｈ）；５．４．ｂｒ、ｔｓ（ＩＨ）；５．６２．ｓ
、（２Ｈ）；５．９５．ｔ、（２Ｈ）；６．５．ｍ、（
６Ｈ）；６．５．ｓ、（３Ｈ）；６．６．ｓ、（２Ｈ）
；７．０．ｂｒ、（ＩＨ）；７．６．ｍ。

（４Ｂ）；７．９．ｍ、（２Ｈ）；８．１−８．７．ｍ
、（１旧旬。

実施例４ａ −３−イル〕メチル〕チオ〕アセテート半水利物１−メ
チル−３−（（３−（３−（＋−ピペリジニルメチル）
フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕−ＩＨ−１，２，４−
トリアゾール−３−メタノール（化合物Ｂ　）　（”１
．２／ｌ　）ｋ２００テ塩化チオニル（３０に６）中に
溶解しそして１５分間還流下加６ 熱した。冷却した溶液を真空蒸発させそして油状物を水
（３０Ｍ）中に溶解し、重炭酸ナトリウムで注−故ｃ呆
（塩基性にし、炭酸ナトリウム（３ｇ）を加えそして混
合物を酢酸エチルで抽出した。

抽出液ｋ　（Ｎ２２００ｓ上で１時間）乾燥しそして蒸
発させると油状物′ｆ：得た。

生成した油状物をアセトン（ｌ　Ｕ　０１１ｕＢ）中に
溶解しそして無水炭酸カリウム（２，７６１ｉ）及びメ
ルカプト酢酸エチル（２，４９）とともに１６時間還流
下加熱した。混合物を水性炭酸カリウムと酢酸エチルと
の間に分配した。酢酸エチル抽出液を乾燥させ、蒸発さ
せそして残留物（５，１，９）を、溶離剤としてシステ
ムＥ１１−用いてクロマトグラフィにかけると淡黄色油
状物として表題の化合物（２，９，９）を得た。

０２５Ｅ（３５ＮＦ１０３８　１／２Ｈ２０として理論
値：　０　、５８．７　；　［（、７，７；　Ｎ　、　
１４．９％実測値：　０　、５８．７　；　Ｈ、７，６
；　Ｎ　、　１４．８Ｎ、　ｍ、　ｒ、　（ＯＤＯ１３
）：２．７５　、ｄｄ、　（１１（）　；３−３．３３
．ｍ、　　（３Ｂ）　　；５．４５　　、　　ｔ　　、
　　（ＩＨ）　　；５．６６−６Ｔ　Ｑ　”　ｔ　Ｈ（
４Ｈ）　；　６２３−６．７１　Ｓ　＋Ｓ　＋　Ｑ　十
１１　＋ｓ　。

（１１８）；７．６１　７．８６．ｍ、（６Ｈ）；８．
４５．ｍ。

（６Ｈ）；　８．７　、ｔ　、（３Ｈ）。

同様にして化合′吻Ｂ及び適当な出発物質から下記の化
合物ｔつ（つた。

４（ｂ） 混合物を、システムＯｆ：用いてクロマトグラフィにか
けて油状物（１，ＯＪｉＭ−ｅ得、これを酢酸エチル中
に溶解しそして過剰のエーテル性９に酸で処理した以外
は同様にして化合物Ｂ（１，４１ｇ）。

５−メルカプト−１−メチルテトラゾール（０，５０６
Ｉ）及び炭酸カリウム（０，５’４．ｉ７）は、白色粉
末としてｌ−メチル−３−［（（１−メチル−ＩＨ−ｆ
　）　５ソー　ｔｂ−５−（ル）チオ〕メチル）−Ｎ−
Ｃ３−（３−（ｚ−ビペリジニルメチルンフーエノキン
〕プロピル）−ｘｔ（−ｉ　、　２　、４−　）リア■ ゾール−５−丁ミ／二塩Ｃｌ　１！　１　／２水和物（
０，６，９３を与えた。融点４０以上でゆっくり軟化す
る。

Ｎ、　　ｍ、　　　ｒ（Ｄ２　０）：２．６，２．９−
３．０．ｍ、　　（４Ｈ）；５．７−５．９　、ｍ、　
（６８）　、　６．０４　、　ｓ　、　（３０）　：　
６．４−６．６　。

ｓ　”　ｍｔ　（７Ｈ）　＋　”ｌ−０５１’　Ｉ（２
Ｆ（）　＋　７９−８６ｍ　ｍｊ（８１４）。

４（Ｃ） 混合物をシステム０を用いてクロマトグラフィにかけた
以外は同様にして、化合物Ｂ（１，４１Ｊｉｌ）、２−
メルカプト−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
（０，５２１）及び炭酸カリウム（０５４Ｉ目よ、白色
粉末としてｌ−メチル−３−（（（５−メチル−１，３
，４−チアジアゾール−２−イル）チオ〕メチル）−Ｎ
−（３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ
〕フロビル〕−ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−５−
アミン（０，６２，９）を与えた。

融点　６３°で軟化し７２−７４°で融解する。

０□２８３１Ｎ？Ｏ８２として 理ｆｉｆｉｉｉ値：　０　、５５．８　；　Ｈ、６，６
；　Ｎ　、　２０．７％笑測値：　０　、５５．９　；
　Ｈ、６７，；　Ｎ　、　２０．７実施例５ ル）−１−メチル−Ｎ−（３−（３−（１−ビベ４、−
　（〔ｌ−メチル−３−（（３−（３−（１−，４＝ｏ
リジニルメチル）フェノギシ〕プロピル〕アミノ）−１
Ｈ−１，２，４−１リアゾール−３−イル〕メトキン〕
ブメノール（０，５ｇＪＩＪＫ化チオニル（１０ｎｌε
）に溶解しそして１．５時間２０゜でかきまぜた。溶＃
、全真空蒸発させそして残留物を水（２０１１１７４）
中に溶解し、固体Ｉｆ炭醗゛ナトＩＪウム及び炭酸すト
リウム（〜２ｇ）で塩基性にした。

混合区ノを酢酸エチルで抽発し、抽出液を（Ｎａ２００
ｇ上で１時間）乾燥し、＃発させそして残留油状物をエ
タノール性ジメチルアミン（３３％＋１５ｒｎｇ）中に
溶解しそして溶液を８時間８０’でオートクレーブ中で
加熱した。溶液を蒸発させそして残留油（０，３９）　
ｋｓ　ｕ離削としてシステムＡｔ用いてクロマトグラフ
ィにかげると淡黄色油状物として表題の化合物（０，２
，９）を得た。

Ｎ、　ｒｎ、　ｒ、　（ＯＤＯ１３＞：１．７４．ｄｄ
、　（１１１３；３−３．３２　＊　ｎ＋　、　（３Ｈ
）　＋　５４８１　ｔ　１　（１”　）　＋　５５８１
０ ｓ　、　（２Ｈ）　；５．８６　、　ｔ　、　（２Ｈ）
　；６．２４　６．６４　。

ｓ十ｓ＋ｍ、（９）１）＊　７．４８−８　、ｍ十ｓ　
、（１４Ｆ（）；８．２１−８．６８．ｍ、（ＩＯＨ）
。

Ｔ、　ｌ！、　ｃ・　システムＢ、ＲｆＯ，５５実施例
６ ゾールー３−メタノール ローブチルリチウム（ｎ−ヘキｆ７中１．５５Ｍ。

５、９６　Ｎ　）を、−４０°で窒素下無水テトラヒド
ロフラン（２０ｍＡ）中のフラ７　（０，６１ｍｌ　）
のかきまぜた溶液に滴下して加えた。かきまぜた溶液を
放置してゆっくりと２０°に暖め、３時間還流下加熱し
、テトラヒドロフラン（１ｏｍｅ）中の１−メチル−５
−（〔３７Ｃ−８−（１−ピペリジニルメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕アミノ）−１Ｆ（−１，２゜４１１Ｊ
７ゾールー３−カルボキシアルデヒド（１，０９’Ｊの
溶液に０８で滴下して加えそして生成した溶液ｉ１８時
間２０°でかぎまぜた。水（２１）＋１１Ａ）を加え、
混合物全濃縮し、酢酸エチルで抽出しそして抽出液を乾
燥させ、蒸発させた。残留油（ｏ、９＃）ｋｍ　システ
ムＡｔ用いてクロマトグラフィにかけると褐色油状物と
して表題の化合物（０，１６ｇ）を得た。

Ｎ−ｍ−ｒ−（ＯＤＯ１３）　：　２６　ＨｍＨ（Ｉ　
Ｈ）　＊　２．７６　ｎｔ、（ＩＨ）；３．０６−３．
０８．ｍ、（２１（）；３．２３．ｍ。

（ＩＨ）；３．６５．ｍ、（２Ｈ）；４．２５．ｓ、（
ＩＨ）＊５．４８．ｔ、（ＩＨ）；５．８６．ｔ、（２
Ｈ）；６．３Ｂ、ｑ。

（２ｔ（）；６．４５．ｓ、（３Ｈ）；６．５６．ｓ、
（２Ｈ）；７６２　＋　ｍｔ　（４Ｈ）　；　’１．８
８　ｓ　Ｑ　ｕｉ　ｎ　ｔ　ｅ　ｔ　ｓ　（２Ｈ）　；
８．３６．ｍ、（６Ｈ）− Ｔ、１．ｃ、システムＡ、ＲｆＯ，７ 実施例７ ミン アセトン（１０ｍＡ）中の１−メチル−５−〔〔３−（
３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ〕プロピル
〕アミノ）−ＬＨ−１，２，４−トリアゾール−３−エ
タン−１，２−ジオール（０，０８，９）、２．２−ジ
メトキシブロノぐン（ＺＯ＋１２　）　及ヒ４−トルエ
ンスルホン酸（α０３，９）の溶液ｉ１６時間２０°で
かきまぜ、蒸発させそして２Ｎ炭酸ナトリウムと酢酸エ
チルとの間に分配させた。酢酸エチル抽出液を乾燥させ
そして蒸発させ、残留油状物（０，０７Ｎ　）を、溶離
剤としてシステムＥｉ用いてりｎマドグラフィにかける
とこはく色ゴム状物として表題の化合物（０，０２５ｇ
）を得た。

Ｎ、ｍ、ｒ＋　（ＯＤＯｌａ　）：２．７８．ｔ、（Ｉ
Ｈ）；３．０８−３．２３．ｍ、（３８）；４．９６．
ｄｄ、（ＩＨ）；５．４８．ｔ。

（ＩＨ）；５．７２．ｄｄ、（ＩＨ）；５．８０．ｔ、
（ＩＨ）；５．８８，１ｓ（２Ｈ）；６．３７．Ｑｅ（
２Ｅｆ）；６．４６．ａ。

（３［（）；６．５５．ｓ、（２Ｈ）ニア、６２．ｍ、
（４１（）；７．８７　　、ｍ、Ｃ２Ｈ）；８．４−８
．６　　、ｍ、（９Ｈ）−Ｔ、／、ｃ、システムＤ、　
　ＲｆＯ，７実施例８ ３ Ｎ−メチル〔〔〔ｌ−メチル−３−（（３−（３−窒素
下のエタノール性メチルアミン（３３％。

２０Ｍ）中のエチル〔〔〔ｌ−メチル−５−（（Ｆ−（
３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ〕プロピル
〕アミノ）−１Ｈ−１，２，４−）リアゾール−３−イ
ル〕メチル〕チオ〕アセテート（０，４ｇ）の溶液を３
０時間還流下加熱し、冷却し、真空上蒸発させ、残留物
を２Ｎ塩酸（２０ｒＩｔｌ；　）中に溶解させそして酢
酸エチルで洗浄した。

酸性層を炭酸カリウムで塩基にし、酢酸エチルで抽出し
、抽出液を乾燥させそして蒸発させると油状物（０，２
８，９）を得、これを、溶離剤としてシステムＥｉ用い
てクロマトグラフィにかけると油状物として表題の化合
物（０，１３９）を得た。

Ｎ、ｍ、ｒ、（ＯＤＣ＋３３：２．４６，５（ｂｒ）、
（ＩＨ）：Ｚ７９．ｔ、（ＩＨ）；３．０７．ｍ、（２
Ｈ）；３．２２．ｄｄ。

（ＩＨ）　：５．３４．　ｔ　、　（ｉｆ（）；５．８
５　、　ｔ　、　（２Ｈ）；６．４゜４ ｓ”ｑｓ（４Ｈ）；６．４６＋ｓ、（３Ｈ）；６．５６
．ｓ、（２Ｆ（）；６．７２．ｓ、（２１（）；７．１
９．ｄ　、（３Ｈ）；７．６３　。

ｍ、（４Ｈ）；７．８６．ｍ、（２Ｈ）；＆４２．ｍ、
（４Ｈ）；８．５７．＋ｎ、（２０）。

Ｔ、　１．　ｃ、　　システＡＡ、　　Ｒｆ　Ｏ，７実
施例９ ３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ〕フ
ロノぞンアミン（０，７２９）及びメチルＮ−〔２−ア
セチルオキシ−（２−（フェニル）アセチル））−１−
メチル−２−（フェニルメチレン）ヒドラジンカルボキ
シイミドチオニー）　（１，１ｇ）を溶融物として一緒
に６０°で２時間加熱するとゴム状物を得た。このゴム
状物をトルエンに溶解しそして５Ｎ塩酸とともに１５時
間かきまぜた。

水性相の９　”ｆ−、炭酸す）　ＩＪウムでｐロアに調
節しそしてトルエン及び酢酸エチルで洗浄した。水性相
を、炭酸ナトリウムでｐＨ１０に塩基性にしそして酢酸
エチルで抽出した。９　［（１１）の有機抽出液’ｒ　
（ＭｇＳＯ４上で）乾燥しそして蒸発させると油状物（
１，１＃）を残した。この油状物を、溶離剤としてジク
ロロメタン：エタノール：　Ｏ，Ｓ　８アンモニア（１
５０：８：１）を用いてクロマトグラフィにかけると白
色固体（０，２５ｇ、融点４２−５２°）を得た。

この固体（０，１１２，’？）を酢酸エチルに溶解そし
て酢酸エチル中の７マル酸（０，０３，９）の溶液で処
理すると表題の化合物が沈殿し、これを白色固体（０，
０９５，９）として集めた。融点８０゜遊離塩基のＮＭ
Ｒ（０ＤＯ１３）　２．４−２．９　、ｍ　、　（６Ｈ
）　Ｃ３，０−３，４，ｍ、（３Ｈ）；４．３１．ｓ、
（ＩＥＩ）；５．５６゜ｔ　＠　（Ｉ　Ｈ）　；　５．
９３　＋　’　ｅ　（２Ｈ）　；　６．３−６．７　＊
　ｑ　”　８　＋　８　。

（７Ｈ）；７．５−７．７５．ｍ、（４Ｈ）ニア、９２
．ｍ、（２）１）；ａ３−８．７　、ｍ、（６Ｈ）。

実施例１０ ル〕アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールＤＬマ
ンデル＠　（３０，４Ｎ　）及びＮ−アミノ−Ｎ′−メ
チル−Ｎ”−（３−（３−（１−ピペリジニルメチル）
フェノキシ〕プロピル〕クアニジン塩酸塩（２２，３５
Ｎ　）の混合物を４０から１２５まで加熱しそして１２
５°で６時間溶融物として維持した。

熱い溶融物を熱水（２５０ｍｌ　）で抽出しそして水性
抽出液を固体炭酸ナトリウムでｐｔｉｓに塩基性にし、
そしてエーテル中に抽出した。エーテル抽出Ｎ！ｊｉ５
°に冷却すると白色固体を得、これを沸騰している酢酸
エチルで洗浄すると白色固体として表題の化合物（０，
１８ｇ）を残した。

融点１８６−１８８゜ ０２５８１３Ｎ５０２として 理論値：　０，６８．９；Ｈ，７，６；Ｎ、１６．１％
実測値：　０，６８．９；Ｈ，７，７；Ｎ、１６．０実
施例１１ ７ −（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ〕フロ和物 ピリジン（２ａ］中の４−メチル−α−フェニル−３−
（（３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ
〕フロビル〕アｉノ）−４Ｈ−ｉ　。

２．４−）リアゾール−３−メタノール（０，１０ｇ）
及び無水酢ｅ　（０，０３ｒｎｌ　）の溶液全１６時間
室温でかきまぜた。飽和炭酸す）　ＩＪウム溶液を加え
そして懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び
塩水で洗浄しそして減圧上蒸発させた。

残留物を酢酸イソプロピルから結晶化すると白色固体Ｃ
０，０７４９）として表題の化合物を得た。

融点８９−９１’Ｃ Ｏ，７Ｈ，、Ｎ、　０３［（２０として理論値：　０　
、６５．３　；　Ｈ、７，４；　Ｎ　、　ｌ　４．１％
実測値：０，６４．９；Ｈ，７，５；Ｎ、１３．８実施
例１２ ８ ペリジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミｎ−ブ
チルリチウム（ｎ−ヘキサン中１．６　Ｍ　。

８．１２ａｔｌを、窒素下％−７０°で無水エーテル（
１０＋ｘ／）中の２−ブロモピリジ７　（１，８６ｆ　
。

１．１２ｍ／）のかき′まぜた溶液中に１５分間にわた
って滴下して加えた。褐色浴液を０５時間−７００でか
きまぜ７ｊ後、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ　）
中の１−メチル−５−（（ａ−［：ａ−（ｘ−ヒヘリジ
ニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミン）−１Ｈ−
１，２，４−１リアゾール−３−カルゼキシアルデヒド
（２，Ｏｆ）の溶液を−７０’で滴下して加えそして溶
液を２時間−４０°でかきまぜた後、水（２０ｍ／）を
加えそして混合物を２００で一夜放置した。

混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥し
そして蒸発させると油状物（２，５ｆ）を得、これを、
俗離剤としてシステムＩ３ｉ用いてクロマトグラフィに
かけると固体（０，４８ｆ）ｉ得た。

これを酢酸エチルから結晶化すると白色粉末として表題
の化合物（０，２５１９）を得た。

融点１５２−１５４°（分解） ０冨４Ｈ３２Ｎ８Ｃｈとして 理論値：０，６６．０；［（，７，４；Ｎ、１９．２％
実測値：０，６５．９；Ｈ，７，４；Ｎ、１９．１実施
例１３ ２　、４−）リアゾール−３−メタノールニ塩＃１塩ト
ルエン（１１０１ｄ）中の２−　（（（５−（（ジメチ
ルアミノ）メチル〕−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エ
タンアミン（３，０９，９）及びメチル−Ｎ−〔２−ア
セチルオキシ（２−（フェニル）−アセチル））−１−
メチル−２−（フェニルメチレン）ヒドラジン力ルゼキ
シイミドチオエー）（５，９，９）の溶液を３時間室温
でかきまぜた。追加の量のメチル−Ｎ　−［２−７セｆ
ルオキシ（２−（フェニル）−アセチル］〕−１−メチ
ル−２−（フエニルメチレン）ヒドラジンカルボキシイ
ミドチオニー　）　（０，３ｇ）　を加えそして混合物
を１．５時間室温でかきまぜた。２Ｍ場酸（２′Ｌｓｉ
ｌ）を次に反応混合物に加えそしてその混合物を１時間
蒸気浴上で加熱し友。水性層會炭酸カリウムでｐＨ６に
調節しそしてトルエン（２Ｘ３０ｄ）で洗浄した。

酸性水性１ｍ　ｋ炭酸カリウムで塩基にしそしてジエチ
ルエーテル及び酢酸エチルで抽出した。合併した有機抽
出液を乾燥しそして蒸発させると褐色ゴム状物金得、こ
れを、ジクロロメタン：エタノール：アンモニア（６５
：８：ｌ）’に用いてシリカ上でクロマトグラフィにか
けると褐色ゴム状物（１，３５９）を得た。これを酢酸
メチルに溶解しそしてエーテル性基化水素で処理すると
白色固体を得、これを乾燥エーテルで粉砕すると微細な
白色固体として表題の化合物（１３ｇ）を得た。

融点５５−６０°軟化 Ｎｍｒ（ＯＤ３０ｆ））＝２．５．ｍ、（５Ｈ）；３．
３．ｄ、（ＩＨ）；３．６．ｄ、（ＩＨ）；４．１５．
ｓ、（１８）；５．６．ｓ、（２１（）；６．３．ｍ、
（７Ｈ）；７．１５．ｍ、（８Ｈ）−１ 実施例１４ ゾール−３−メタノール エタノール（３０酎）中の５−（（３−（３−ホルミル
フェノキシ）フロビルコアミノ）−ｉ−メチル−α−フ
ェニル−ＩＦ（−１，２，４−）リアゾール−３−メタ
ノールアセテート（ニスデル）（１，Ｕ　、９　）及び
フルフリルアミン（５ｍＪ）の溶液全１．５時間２１０
でかきまぜた後、エタノール（１０ゴ）中の水素化硼素
す）　ＩＪウム（１，３ｇ）の１Ｍｉ？ｉ液を加えそし
てさらに１６時間２１０でかきまぜ続けた・水（２０ｍ
ｌ　）　ｔ−加え、混合物全濃縮してエタノールを除去
しそして水性残留物を４−メチルペンタン−２−オンで
抽出した。

抽出液全乾燥しそして蒸発させると油状物を得た。

過剰のフルフリルアミンを真空除去しそして残留物ｔ２
Ｎ塩酸中に溶解し、酸性層を酢障エチルで洗浄し、炭酸
ナトリウムで塩基性（ｐＨ９）にし、２ そして４−メチルペンタン−２−オンで抽出した。

抽出ｇを水で洗浄し、乾燥させそして蒸発させると褐色
ゴム状物（０，６５ｇ）を得、これを、溶離剤としてシ
ステムｏｌ用いてシリカ（メルク（Ｍｅｒｃｋ）＆　７
７２９　）上でクロマトグラフィにかけると淡オレンジ
色のゴム状物として表題の化合物（０，５，９）を得た
。

Ｔ、　１．　ｃ、　　’ｙステムＱ、　Ｒｆ　Ｏ，３５
Ｎ−ｒｎ−ｒ−（ＯＤＯｌａ　）　２．５０−　ｄ　ｂ
　ｓ　（２日）　；　Ｚ６−２、８４　ａ　ｍ　、（５
Ｈ）　：　３−１４−３４１ｍ　−（２Ｈ）　；　３．
２４−ｄ、（ＩＨ）；３．７０．ｄｄ、（ＩＦ（）；３
．８２．ｄｄ、（ＩＨ）；４．２８．Ｓ、（ＩＨ）；５
．５．ｔ、（ＩＨ）；５．９２．ｔｓ（２Ｅ（）；６．
２３．ｓ、（２Ｈ）；６．２５．ｓ、（２Ｂ）；６．４
４ｑ（ｄｉ）（２０）；６．５６．ｓ、（３Ｈ）；６．
６　　Ｂ、ｍ。

（２［（）；７．９４．ｍ、（２Ｈ）。

実施例１５ 塩化チオニル（１０Ｍ）中の１−メチル−３−（（３−
（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕アミノ）−１Ｆ（−１，２，４−トリアゾール−３
−メタノール（３，５９′、？）の溶液を１０分間蒸気
浴上で加熱した。溶液を蒸発させて乾燥させそして残留
物を水に溶解した。もはや泡立が起こらなくなるまでそ
の溶液に重炭酸ナトリウムを加えた。炭酸ナトリウム（
３ｇ）ｅ加えそしてその懸濁液を酢酸エチルで抽出した
。

有機抽出液を乾燥しそして蒸発させると褐色油状物（４
１，９）を得た。

この油状物の一部分（３，２，９）を無水エタノール（
４０ｍＡ）中に溶解しそして無水エタノール（２ｊ）ｍ
Ａ）中のフルフリルメルカプタン（１，１４１）及びナ
トリウム（０，３４ｇ）の溶液に５°で滴下して加えた
。その懸濁液を室温で１８時間放置し、濾過し、そして
Ｐ液を蒸発させて乾燥した〇残留物ｉ　０．２　Ｎ塩酸
に溶解し、酢酸エチルで洗浄しそして過剰の固体炭酸す
）　ＩＪウムで塩基性にした。塩基性溶液を酢酸エチル
で抽出した。有機抽出液を乾燥しそして蒸発させると油
状物（２，２，９）を得、これを、溶離剤としてクロロ
ホルムを用いてカラムクロマトグラフィにかけることに
より精製すると油状物（１，２ｇ）として表題の化合物
を得た。

Ｔ、　１．　ｃ、　　システム０．　　　Ｒｆ　　Ｏ，
４５Ｎ、　ｍ、ｒ−（０ＤＯＩ３３２．７　、　ｄ　ｓ
　（ＬＨ）　；Ｚ８　ｌ（ｍ（ＩＨ）；３．ｔｌ−３，
４，ｍ、（３トＩ）；３．８．ｍ、（２Ｈ）；５．５．
ｔ、（ＩＦ（）；５．９５．ｔ、（２８）；６．２５．
ｓ。

（２Ｈ）　；６．３−６．７　、ｍ、　（９［４）　：
　７．５　８．１　、’ｍ、　（６Ｈ）　；８．５．ｍ
、（６Ｈ）。

実施例１６ ５−（メトキシフェニルメチル）−４−メチル−（１：
ｌ） 塩化チオニル（３，ｏ　ｍｅ　）中の４−メチル−α−
リジニルメテル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕−４
８−１，２，４−トリアゾール−３−メタノール（０，
３７Ｆ　）の溶液を０５時ｊ１＋）室温でか＠まぜた。

溶＃全真空除去した。ピンク色の残留泡状物全乾燥メタ
ノール（］Ｏｍｌ’）ＶＣ溶解（〜そして乾燥メタノー
ル（］　（１ｍｌ　）中のナトリウム（０１７））の溶
液に滴下して加えた。反応溶液を０５時間室温でかきま
ぜ、水上に注入しそして酢酸エチルで抽出した。有機抽
出液を乾燥しぞして蒸発するとゴム状物（０，３ｆ　）
を得た。このゴム状物をｍ−酸エチルＶＣ浴解しそして
酢酸エチル中の逼剰の酒石酸で処理すると白色固体（０
，２６９）として表題の化合物を得た。

融点−８８°　軟化 Ｎ、　ｍ、　ｒ、　（ＣＤ、　０ｎ）２．５３．１　、
ｍ、　（９■」）　：４．５　、　ｓ　。

（ＩＨ）　；５．６．　Ｓ　、　（２Ｈ）　：５．８　
、　ｓ　、　（：ＩＮ（）　：５．９゜ｔ、（２Ｈ）：
６．４８．ｔ、（２Ｈ）；６．６０．ｓ、（３１（）：
６、ＦｔＯ，ｓ、（３Ｈ）；６．８５．ｍ、（４）１）
ニア、８５．ｍ。

（２１］）　；８．２．ｍ、　（６１１）　。

実施例１７ ５−　（Ｃ２−（［５−（（ジメチルアミノ）メチル〕
−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕アミノ〕トル
エン（１１０ｍＡ）中の２−（（５−（（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−２−フラニルメチル〕チオ〕エタンアミ
ン（３，０９９）及びメチル−Ｎ−（２−７セチルオキ
シー（２−（フェニル）アセチル））−１−メチル−２
−（フェニルメチレン）ヒドラジンカルボキシイミドチ
オエート（化合物Ａ）（５，９，９）の溶液全３時間室
温でかきまぜそして追加の量の化合物ＡＣ０，３，９）
を加えた。

混合物をさらにＬ５時間室温でかぎまぜ％２Ｍ塩酸（２
２，５ｒｕｇ　）　′（ｉ−加えそしてその混合物を１
時間蒸気浴上で加熱した。水性層を炭酸カリウムでｐｌ
（６に調節しそしてトルエンで洗浄した。次に酸性水性
１憫を炭酸カリウムで塩基性にしそしてジエチルエーテ
ル及び酢酸エチルで抽出した。合併した有機抽出液を乾
保しそして蒸発させると褐色ゴム状物を残し、これを、
ジクロロメタン：エタノール：アンモニア（６５：８：
ｌ）を用いてクロマトグラフィにかけると褐色ゴム状０
！Ｉ（１９５，９）を得た。このゴム状物の一部分（０
，５＃　）を乾燥テトラヒドロフランに溶層しそして”
７０リンル（Ｆｌｏｒｉｓ目］ｎ（活性化珪酸マグネシ
ウム）中に通してＰ遇した。Ｐ液を小容量に濃縮すると
白色固体として表題の化合物（０，３２，９）を倚た。

融点１２１−１２２．５゜ ０２゜［１２，Ｎ、Ｏ□Ｓとして 理論値：０，５９．８；口、　６．８　；Ｎ　、　ｌ　
７，４％実測値：０，６０゜０；Ｈ，６，９；Ｎ、１７
．３錠剤 雫／１錠 活性成分　　　　　　　　　　５０〜１２５゜微結晶セ
ルローズＵ８Ｐ　　　’　　　　２９３．５〜１７３．
５ステアリン酸マグネンウムＢＰ　　　　　　　　１．
５薬剤を２５０μｍふるいにとおしてふるいにかけ、賦
形剤と混合しそして９ｕ＠径のパンチ機（打抜機）を用
いて圧縮する。他の強度のものは圧縮ｓｉ′ｆｒ変えそ
して適するパンチ機を用いてつくることができる。

錠剤は標準の技術を用いてヒドロキシプロピルメチルセ
ルローズのようなフィルム形成性重合体を用いてフィル
ム被榎されてもよい。

別法としては錠剤を糖衣させてもよい。

カプセル 活性成分　　　　　　　　　　　５．０〜１２５．０＊ でんぷん１５００（Ｕ８Ｐ）　　　　　　２４３．５〜
１２３．５充てん重責　　　　　　　　　　２５０５本
直接的に圧縮可能なでんぷんの１形態活性成分を２５０
μｍふるいにとおしてふるいにかけセして賦形剤と混合
する。

適当な機械を用いて混合＠を爲２硬１ｆのゼラチンカプ
セルに充てんする。他の投与量のものは充て９ ん１却゛を変えそしてもしｌ要ならばカプセル寸法を変
えることによりつくることができる。

静脈投与用注射 活性成分　　　　　　　　　　０．２０〜０．５０注射
用水ＢＰ　　　　　　　　　１００．０にする）１堪化
ナトリウムを加えて溶液の張性ヲ調節してもよくそして
希酸または希アルカリのどちらかを用いてｐＨ’ｔｊｉ
ｉ大の安定度のｐｔｉに調節してもよい。溶液を２くり
、清澄化し、窒素または他の不活性ガス下、適当な寸法
のアンプルに充てんし。

ガラスの溶融によりシールする。適当なサイクルのオー
トクレーブを用いてオートクレーブ中で加熱することに
よｐ注射を消毒する。別法としては溶液管？過により滅
菌化しそして無菌条件下消毒アンプル中に充てんする シロップ 活性成分　　　　　　　　　　　５．０〜２５０．００
０ 庶　　　　糖　　　　　　　　　　　　　２７９５．Ｕ
〜２５５０．Ｕグリセリノ　　　　　　　　　　　５０
００活性成分、紅、衝剤、香味料、保存料及び着色料葡
若干の水に溶解する。残りの水をほぼ８０℃に加熱しそ
して蔗糖なこの水に溶解しそして冷却する。二・つの溶
液を混合しそして容量を調節しそしてｐ過により清澄化
する。別法としては、活性成分、庶楯、緩衝剤、着色料
及び保存料をオ混合しそして、あとで水の添加により再
調製する用にびんの中にその粉末を充てんしてもよい。

上の例において、活性成分は生理学的に許容できる塩、
ｆｉｌえば塩酸塩の形の５−　（（２−（（（５−（：
（ジメチルアミノ）メチル、ｌ−２−７シエル〕メチル
〕チオ〕エチル〕７ミ／）−１−、ｌｆルーα−フェニ
ル−１８−４，２＊４−）リアゾール−３−メタノール
が好ましい。

ヒスタミン誘導胃酸分泌全阻止する本発明の化合物の能
力は前の方に記載した海流ラット冑のテストにおいて証
明された。例えば実施例１，２Ｍ。

２ｂ、２ｄ、３ａ＋３ｂ、４ａ、４ｂ、５，６゜８．９
，１１．１２及び１３の化合物は、溢流ラツ）Ｘのテス
トにおいてαＵ　ｌ　９−０．２　ＩＪり／に９の範囲
内のＥｌ）５゜値を有している。

本発明の化合物はそれらが胃酸分泌を有効に阻止する投
与量で一般に低毒性である。したがって。

例えば実施例１ｓ２ａ、２ｂ、２ｄ、４ｂ、６゜９．１
０．１１及び１３の化合物はそれらのＥＤｓ。

値の少なくとも１４倍の投与１で麻酔したラットに静脈
内に投与した時毒性作用を生じなかった。

代理人　弁理士　秋　沢　政　光 他１名 第１頁の続き ３０７１００　）　　　　　　　　　　　　７０４３−
４Ｃ優先権主張　＠１９８２年２月２６日［相］イギリ
ス（ＧＢ）■５７２３ ０発　明　者　バリー・ジョン・プライスイギリス国ハ
ートフォードシャ ー州テウインウツド・カラパー ズウエイ５番 ０発　明　者　ロジャー・ヘイズ イギリス国ハートフォードシャ ー州ポツターズバー・サンドリ ンハムロード５番 ０発　明　者　デビット・エドモンド・ベイズイギリス
国ハートフォードシャ ー州ウェア・ウィンドミルフィ ールビ９番 昭和夕ｇ年３　月よ２日 特許庁　恭′官　殿 ２、督Ｅ１１１の名称 様を丁蚤六゛錆棒停 ３、補正をする者 事１件との関係　　寓　肩【ん 居　所　東京都中央区日本橋兜町１２番１号太洋ピ゛ル
５　、　’？ｌｌｉ　Ｊ１’、　ｋ　４　の日付昭和　
　年　　月　　日（発送）拒絶理由通知 ＝５２３−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１，１一般式 （式中、 Ｒ１は水素、Ｃ１−１４アルキル、シクロアルギル、ア
   ルケニル、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、トリフ
   ルオロアルキル、あるいはヒドロキシ、アルコキシ、ア
   ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはシクロ
   アルキルによって置換されたアルキルを表わし；そして
   Ｒ２は水素または０１−４アルキルを表わし；あるいは
   比１と８２はそれらが結合している窒素原子と一緒にな
   って５〜１０員環を形成してもよ（、この５〜１ＯＪｊ
   環は飽和されていてもよくまたは少な（とも１個の二重
   結合を含有してもよく、置換されてなくてもよくまたは
   １個またはそれ以上の０１−ａアルキル基またはヒドロ
   キシ基によって置換されていてもよくそして（または）
   酸素及び硫黄から選ばれた他のへテロ原子を含有しても
   よい。； Ａｌｋは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
   のアルキレン鎖を表わし； Ｑは分子の残部への導入が２−及び５−位置での結合を
   介しているフラノまたはチオフェンｉを表わし、そのフ
   ランまたはチオフェン環は場合に屯す基Ｒ１Ｒ２Ｎ−Ａ
   ／に−に隣接してさらに置換基Ｒ４を有していてもよく
   ；あるいはＱは分子の残部への導入が２−及び４−位置
   での結合を介しているチオフェン環ヲ表わし、そのチオ
   フェン環は場合により基ＲＩＲ，ＮＡＪｋ　に隣接して
   さらに置換基Ｒ４を有していてもよい、但し基Ｒ・！Ｒ
   ，ＮＡ／ｋが４−位にあるとぎは基Ｒ４は５−位にある
   ものとじ；あるいはＱは分子の残部への導入が１−と３
   −位置またはｌ−と４−位置での結合を介しているベン
   ゼン環ヲ表わし； Ｒ４はハロゲンを表わすかあるいはヒドロキシまたはＣ
   ｌ−４アルコキシによって置換さ４ていてもよい０１−
   ４アルキルを表わし、： Ｘは酸素、硫黄、−ＮＨ−、メチレンまたは一つの結合
   を表わし； Ｙは酸素、硫黄、メチレンまたは一つの結合を表わし； ｎはゼロ、１．２または３を表わし、そしてｍは２〜５
   の整数であり、但しく１鎖Ｘ　（ＯＨ２）ｎＹ（ＯＨｚ
   ）　ｍ中の原子の総数は３〜８の整数でちゃ、（ｂ）　
   Ｘ及びＹが酸素または硫黄を表わすときはｎは２または
   ３であり％（Ｃ）Ｘが−ＮＨ−を表わすときはＱはベン
   ゼン環でありそしてＹはメチレンまたは一つの結合を表
   わしそして（ｄ）　Ｑが（ンゼン環を表わし、Ｘが酸素
   を表わしセしてｎが１を表わすときはｍはさらにｌを表
   わして吃よくぞしてＹはさらに一０ＨＯＩ’Ｌ１．　（
   但し−４は水素またはアシルを表わす）を表わしてもよ
   い：そして Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルアルキル、あ
   るいはヒドロキシまたはアルコキシによって置換された
   ｃｚｍを表わし： 人がＮを表わしてＢがＯＲ，’ｉｚ表わすかあるいはＡ
   がｃｕ、ｋｉわしでＢがＮ’５表わし：そしてＲ５は、
   １）２個または３個のヒドロキシル、アルコキシまたは
   アシルオキシ基によって置換されたＣ３→直鎖または分
   枝鎖のアルキル基を表わしあるいはそのジヒドロキシア
   ルキル基は式（但しｐはゼロまたはｌでありセしてＲ６
   及びＲ１は同じであってもまたは異なっていてもよく、
   各々水素ｓ　Ｃ１−４アル苓ル基またはフェニル基を表
   わす）の環状アセタールまたは環状ケタール構造を形成
   してもよい；あるいは １１）基（ＯＨｚ）ｑＺ（ＯＨｚ）ｒＲｓ　（但しｑは
   １〜４の整・改を表わし、ｒは１〜６の整数を表わし、
   Ｚは酸素または硫黄を表わしそして ｒが１を表わすときは、Ｒ，は基０Ｈ＝ＯＨ，。 アルケニルまたは基００Ｒ９（但しＲ９は水素、ヒドロ
   キシ、アルキル、アルアルキル、アルコキシまたは基Ｎ
   Ｒ１゜Ｒ１１（但しＲ１（＋は水素またはアルキルであ
   りセしてＲ１１は水素またはアルキルである）である〕
   を表わし、そして ｒが２〜６の整数を表わすときは、Ｒ８は上に定義した
   いずれかの意味を４■するかあるいはさらにヒドロキシ
   、アルコキシ、アリールオキシまたは基ＮＲ１２Ｒ１３
   （但し＆−Ｒ１２は水素またはアルキルでありセして瓜
   、は水素、アルキル、アシル、アルコキシ力ルゼニル、
   アルキルスルホニルマタは了り−ルスルホニルである）
   を表わす〕を表わし；あるいは −）基（０Ｈ２）　ｘ　Ｓ　（ＯＨｚ）　Ｙ　Ｒｔｉ　
   （但しＸは１または２を表わし、ｙはゼｑまたは１を表
   わしそしてＲ１１１はへテロアリール基を表わすンを表
   わし：あるいは ｉｖ）フルキル部分がヒドロキシ、アルコキシまたはア
   シルオキシによって置換されている、アルアルキルまた
   はヘテロアルアルキル基を表わす）の化合物及びその生
   理学的に許容できる塩及び水和物。 （２）Ｒ＊が０ｆ−１アルキル、トリフルオロメチル基
   によって置換されたＣ１−４アルキル、ヒドロキシまた
   はジＣ１−３アルキルアミノ基によって置換すれたｏ、
   −４アルキル、Ｃドアシクロアルキル、０Ｓ−Ｓアルケ
   ニル、フェニルＯ，−ｓアルキル、するいはへテロアリ
   ール環が１個のへテロ原子を含有するヘテロアリールＣ
   １−３アルキル基を表わしＲ８が水素またはメチルを表
   わし；あるいはＲＩＲ，Ｎが、場合により二重結合、酸
   素原子またはアルキル置換基を含有していてもよい５〜
   ８員壌を表わし； Ａｒｋ　がメチレンを表わし； Ｑが、ｌ−及び３−位置での結合を介して分子の残部に
   導入されているベンゼン環：または場合により基ＲＩＦ
   Ｌ２ＮＡＩ！ｋに隣接して置換基ｆＬ＜　　（但しＲ４
   は０１−４アルキルである）を含有していてもよい２−
   及び５−位置での結合を介して分子の残部に導入されて
   いる７ラン壌：°マたは２−位置にｌｔ、ｌ！ｌ！！基
   Ｒ０几２ＮＡＩ！ｋを有し２−及び４−位置での結合を
   介して分子の残部に導入されているチオフェン環；を表
   わし、但しＱが直前に定義したベンゼン環である場合は
   Ｘは一つの結合、ｎはゼロ、Ｙは酸素、そしてｍは３，
   ４または５であるかあるいはＸとＹは両方とも酸素であ
   りセしてｎとｒｎは両方とも２であるかあるいはＸが酸
   素、Ｙが０１−１０　ＨそしてｎとＩｎが両方ともｌで
   あり、；そしてＱが直前に定義したようなフラン環また
   はチオフェン環である場合はＸが一結合でありそしてＹ
   が硫黄またはＯＨ２、ｎが１モしてｍが２であるかおる
   いはＹが醒、Ｊ、ｎが１そしてＩｎが３であるかのいず
   れかであり； Ｒ３が水素またはアルキルを表わし Ｒｓが２個のヒドロキシ基によって置換されたＣ２−４
   アルキル基または２，２−ジ０１−３アルキルー１．３
   −ジオキソラン−４−イル基を表わすかあるいは Ｒ，が、アルキル部分がヒドロキシ、ｏ１４アルカノイ
   ルオキンまたは０１−４アルコキシにより置換されてい
   るフェニル０１−’ＡアルキルｔＵｔヘテロアリールＣ
   １−１アルキルを表わすかあるいはＲ６が、基（ＯＨ２
   ）　ｑＺ（ＯＨ，）　ｒＲｓ　（但しｑはｌであり、Ｚ
   が酸素である場合ｒは１〜４であるかあるいはＺが硫黄
   である場合ｒはｌでありそしてＲ，はヒドロキシ、基−
   ０Ｈ＝ＯＨ，、ジＣ１−３アルキルアミノまたは基００
   Ｒ，（但しＲ９は０、−４　アルコキシまたは基ＮＨＲ
   ＩＩ　（１’Ｌ１１は一〇！、アルキルである）である
   ）である〕を表わすかあるいはＲ，が、基（０ｔｈ）　
   ｘ　８　（０Ｈ１）　ｙ　Ｒｌｓ　（但しＸはｌを表わ
   しそしてヘテロアリール基Ｉ’Ｌ＋ｓはテトラゾリル基
   またはチアジアゾリル基（この二つの基の各々は０ｔ−
   ｓアルキルによって置換されている）であるかあるいは
   ＲＩｌｌはフリル基である）を表わす、特許請求の範囲
   第１項に記載の化合物。 （３）Ｒ１が０１−３アルキル、トリフルオロメチル基
   によって置換された０１−４アルキル、ヒドロキシまた
   はジａｔ−Ｓアルキルアミノ基によって置換されたＯ　
   ）　４　アルキルｈ”ｍ−７シクロアルキル、０、、ア
   ルケニル、フェニル０．−ｓフルキルマタはへテロアリ
   ール０１−３アルキル基（このヘテロ７　ジーに環は１
   個のへテロ原子を含有する）を表わし、 Ｒ１が水素またはメチルを表わし：あるいは１’ＬＩＲ
   ，Ｎが、場合により二重結合、酸素原子またはアルキル
   置換基を含有していてもよい５〜８員項を表わし； ＡＩ！ｋ　　がメチレンを表わし； Ｑが、１−及び３−での結合を介して分子の残部へ導入
   されている４ンゼン環；または基ＲＩＲ。 ＮＡｊｋに隣接して置換基Ｒ４（但しＲ４は０１−４ア
   ルΦルである）を場合により含有していてもよい２−及
   び５−位置での結合を介して分子残部に導入されている
   ７ラン環；あるいは２−位置に置換基ａ、　Ｒ，ＮＡｊ
   ｋを有し２−及び４−位置での結合を介して分子の残部
   に導入されているチオフェン環；を表わし、但しＱが直
   前に定義した４ンゼン環である場合は、Ｘは一結合、ｎ
   がゼロ、Ｙが酸素そしてｍが３．４または５であるかあ
   るいはＸとＹは両方とも酸素１［わしてｎとｍは両方と
   も２であるかあるいはＸは酸素、ＹがＯＨＯＨそしてｎ
   とｍは両方ともｌであり；そしてＱが直前に定義したフ
   ランまたはチオフェン環である場合はＸは一結合であり
   セしてＹは硫黄またはＯＲ２、ｎが１そしてｍが２であ
   るかあるいはＹは＃Ｉ素、ｎが１そしてｍが３であるか
   のいずれかであり：Ｒｓは水素またはアルキルであシ； Ｒ，が、２個のヒドロキシ基により置換されたｏｓ−４
   アルキルまたは２，２−ジー０□−、アルキ＃−１，３
   −ジオキソラン−４−イル基を表わすかあるいは Ｒ，が、アルキル部分が０１−４フルカツイルオキシま
   たは０！−２アルコキシで１１：換されているフェニル
   Ｃ１，アルキルを表わすかあるいはアルキル部分がヒド
   ロキシ４０１４アルカノイルオキンまたは０１！アルコ
   キシにより置換されているヘテロアリール０１−３　ア
   ルキルを表わすかあるいは、Ｒｓが基（ＯＨｚ）ｑＺ（
   ＯＨｘ）　ｒＲｓ　（但し、ｑはｌであり、Ｚが酸素で
   ある場合はｒは１〜４であシあるいはＺが硫黄である場
   合はｒは１でありセしてＲ，、はヒドロキシ、基−０Ｈ
   ＝ＯＨ，、ジＯ，−Ｓアルキルアミノまたは基Ｃｏ几９
   （但しＲｅ　は０１−４アルコキンまたは基ＮＨＲ１，
   （但しＲ１１はＯｌ、アルキルである）である）である
   〕を表わすかあるいは Ｒ５が基（ＯＦ（２）ｘ８（ＯＨ２）ｙＲｔｓ　（但し
   Ｘは　ｌ全表わしそしてヘテロアリール基Ｒ１ｓはテト
   ラゾリルまたはチアジアゾリル（この二つの基の各々は
   ０１−３アルキルによって置換されている）であるかあ
   るいは１Ｒｔｓはフリル基である〕を表わす特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。 （４）一般式（■［） １ （式中、 Ｒ１Ｒ、ＮはジＯｔｓアルキルアミノ、フリルメチルア
   ミノ、またはピロリジノ、ピペリジノ、４−メチルピペ
   リジノ、テトラヒドロピリジノまたはへキサメチレンイ
   ミノ’＆＆わし； ＡがＮ−ｉ表わしてＢが０Ｒ５ｉ表わすかあるいはＡが
   ＯＲ，を表わしてＢがＮを表わし、Ｒ５は２個のヒドロ
   キシ基によって置換されたＣ６−４アルキル、２．２−
   ジ０１−３アルキル−１゜３−ジオキソラン−４−イル
   または（１−メチル−ＬＨ−テトラゾール−５−イル）
   チオメチルを表わすかあるいは Ｒ，はアルキル部分がヒドロキシによって置換されてい
   るフェニルＯｌ−１アルキルまたはヘテロアリール０１
   ３アルキルを表わすかあるいはアル２ キル部分がＣ１−４アルカノイルオキシまたはｃｌ−２
   アルコキシによって置換されているフェニルＱｓアルキ
   ルを表わすかあるいは Ｒ５は基ＯＨ，Ｚ（ＯＨＩ）ｒＲ４（但しＲ３はヒドロ
   キシｆ：　ｆｃ　ハシＣ１−３アルキルアミノ、Ｚは酸
   素セしてｒは４であるかあるいはＲ８は基−ＯＨ＝　Ｏ
   Ｈｚまたは基００Ｒｓ　（但しＲ９は０１−４アルコキ
   シである）、Ｚは酸素または硫黄セしてｒはｌである〕
   ｆ：表わし；そして Ｑはｌ、３−ベンゼンでありそしてＸは一結合。 ｎはゼロ、Ｙは酸素、ｍは３または４であるかあるいは
   Ｘは酸素、ｎは１１Ｙは一０ＨＯＨそしてｍはｌである
   かあるいは Ｑは２，５−フランまたは２，４−チオフェンであり、
   Ｘは一結合、Ｙは硫黄、ｎはｌそしてｍは２であり： 但し、Ｑがフランまたはチオフェン環である場合はＲＩ
   　Ｒ２Ｎはジ０１−３アルキルアミノであるものとする
   ）の化合物及びその生理学的に許容できる堪及び水和物
   。 （５）一般式（９） （式中、 Ｒ，Ｉ’Ｌ２Ｎはジメチルアミノであり、Ｑｔｔ、２．
   ５−フランであり、Ｘは一結合であり、Ｙが硫黄であり
   、ｎはｌでありセしてｍは２であるか；あるいは ＲＩＲ２Ｎはジメチルアミノまたはピロリジノ、ピペリ
   ジノあるいはへキサメチレンイミノであり、Ｑはｌ、３
   −ベンゼンであり、Ｘは一結合であり、Ｙは酸素であり
   、ｎはゼロでありそしてｍは３または４であり；そして ＡがＮを表わしてＢがＯＲ，’ｉ表わすかあるいはＡが
   ＯＲ５を表わしてＢがＮを表わし、Ｒ５はメチレン基が
   ヒドロキシによって置換されているぺ、フリルである）
   の化合物及びその生理学的に許容できる堪及び水和物。 （６）　　５−　（（２−（：　Ｃ（５−（（ジメチル
   アミノ）メチルシー２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチ
   ル〕アミノ〕−１−メチル−〇−フェニルーＩＨ−１。 ２．４−トリアゾール−３−メタノール及びその生理学
   的に許容できる塩である特許請求の範囲第１珀に記１の
   化合物。 （７）■−メチルー５−（（（１−メチル−Ｉ　Ｈ−テ
   トラゾール−５−イル）チオ〕メチル）−Ｎ−（３−（
   ３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ〕プロピル
   ）−１Ｈ−１，２，４−）リアゾール−５−アミン、 ｌ−メチル−α−フェニル−３−（（３−（３−（１−
   ピペリジニルメチル）フェノキシ〕フロビル〕アミン）
   −１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−メタノール、 ４−メチル−α−フェニル−３−（（３−（３−（１−
   ピペリジニルメチル）フェノキシ〕フロビル〕アミノ）
   −４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−メタノール及
   びその生理学的に許容できる塩である特許請求の範囲第
   １１ｒＪｉに記載の化合物。 （８）ｌ−メチル−３−（３−（（（ｌ−ピペリジニル
   メチル）フェノキシ〕フロビル〕アミノ〕−ＩＨ−１，
   ２，４−）リアゾール−３−エタン−１，２，−ジオー
   ル、 α−〔ｌ−メチル−３−（（３−（３−（１−ピペリジ
   ニルメチル）フェノキシ〕ゾ日ビル〕アミノ’）−１ｔ
   −１−１，２，４−１−リアゾール−３−イルクー２−
   ピリジンメタノール。 ５−〔〔２−ヒドロキシ−５−（３−（ｌ−ピペリジニ
   ルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕−１−メチ
   ル−α−フェニル−ｔ　Ｈ−１、２、４−トリアゾール
   −３−メタノール、 ５−　（（３−（３−［’（ジメチルアミノ）メチル〕
   フェノキシ′〕プロピル〕アミノ）−１−メチル−α−
   フェニル−１ｆ（−ｌ、２．４−）リアゾール−３−メ
   タノール、 ５−（（２−［、（［５−（（ジメチルアミノ）メチル
   ）−３−チェニル〕メチル〕チオ〕エチル〕アミノ）−
   １−メチル−α−フェニル−ＩＨ−１゜２．４．）リア
   ゾール−３−メタノール及びその生理学的に許容できる
   塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 （９）特許請求の範囲第１項に定義したとおりの式（Ｉ
   ）の化合物の製造方法において、（ａ）　　几、が基（
   ＯＲ２）　ｑ　Ｚ　（ＯＲ２）　ｒ　Ｒ，または（ＯＲ
   ２）　ｘ８（ＯＲ２）　Ｙ　Ｒ１１ｉを表わす化合物を
   製造するためには、ｌａ　ａ　カ基Ｒ５ａ（但Ｌ、Ｒｓ
   ａＬｔ　　（ＯＨｚ）ｑＬｌｉｉｄ（ＯＨ２）　ｘ　Ｌ
   　　であり、Ｌは脱離性基である）である式（Ｉ）。ロ
   アシー−を、ＯＺ（。ｌ−Ｒ２）ｒＲ６まえ、よ０８、
   。Ｒ２）、□１．．７）ア＝オ、よ反応させ、（ｂｌ　
   　Ｒｓが、２個または３個のアシルオキシ基により置換
   された０２−６直鎖または分枝鎖アルキル基、あるいは
   環状アセタールまたは環状ケタール構造を形成するジヒ
   ドロキンアルギル基、あるいはアルアルキルまたはヘテ
   ロアルアルキル基（但［、アルキル部分はアシルオキシ
   によって置換されている）以外のものであるかあるいは
   Ｙが０ＨＯＲ１４（但しＲ１４はアシルである）以外の
   ものである化合物の製造のためには、式（転）ＲＩ　Ｒ
   ２ＮＡ　ｌ　ｋＱＸ　（０Ｈ２）　ｎＹ　（ＯＨ２）ｍ
   ＮＨ−０−ＮＮＨＹ’　　　　（Ｉｌ）１ Ｙ′ （式中５ＴＬｔａはＲ１について定義したとおりの基で
   あり　Ｖ　ＩはＮｏｕ’；（但し■は酸素または硫黄１ ■ でありセしてＲ５はＲ５について定義したとおりの基で
   あるかあるいは環化反応条件下それに転換できる基であ
   る）であってＹ′は水素であるか；あるいはＹ′はＮＨ
   であり、Ｒ１６はＲ３について定義したとおりの基であ
   ってＹ′は０ＩＬ５１ Ｙ“ （世しＹ“は硫黄、酸素またはＮＨである）であるか；
   あるいはＹ′は硫黄または酸素であり、Ｙ′はＯＲ，で
   あってＴＬｔａばＲ３について定義【７たとお１ ＮＨ りの基でｉ）るか；あるいはＹ′は”’；ｌ　ｓ　”Ｉ
   ｆｆは水素であってＹ′はＷ几・（但しＹ′は−１に定
   義したとおシである）である）の化合物全環化し、（ｃ
   ｌ　　Ａ、　／　ｋ　　が０１１　、である化合物を製
   造するためには５式（■） のアルデヒドをアミンＲ１Ｒ，ＮＨで処理し、その後還
   元し くｄ）　　Ｒｓがアルアルキルまたはヘテロアルアルキ
   ル基（但しアルキル部分はヒドロキシにより置換されて
   いる）である化合物を製造するためには、適当なアルデ
   ヒドまたはケトンを、有機リチウム化合物Ａ　ｒＬｉま
   たはグリニヤール試薬ｋｒＭｉＨａｌ（但しＡｒは適当
   なアリール、アルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテ
   ロアルアルキル基テあシ、１１ｍ１はハロゲンである）
   と反応させ、（ｅ）　　Ｒｓが、２個または３個のアシ
   ルオキシ基によって置換された０Ｘ−Ｓ直鎖または分枝
   鎖アルキル基金表わすかあるいはＲ５がアルアルキルま
   たはヘテロアルアルキル基（但しアルキル部分ハアシル
   オキシ基によって置換されている）を表わすかあるいは
   Ｙが０ＨＯＲ１４（但しＲ１４はアシルである）を表わ
   す化合物を製造するためには、対応するアルコールを適
   等な酸の活性化誘導体と反応させ、 （ｆ）　　Ｒｓが２個または３個のアルコキシ基によっ
   て置換されたＣ２−６直鎖または分枝鎖アルキル基を表
   わすかあるいはＲ６がアルアルキルまたはへテロアルア
   ルキル基（但しアルキル部分はアルコキシによって置換
   されている）を表わす化合物を製造するためには、対応
   するアルコールをノ・ロゲン化剤と処理し、その後生成
   したハロゲン化合物を適当なアルコールと反応させ、 （ｇ）　　Ｒｓが基（ＯＨｖ）ｑＺ（ＯＨａ）ｒＲｓ　
   （但しＲ８はＮＲ１２Ｒ１１でありそしてＲ１２及び’
   Ｒｔｓの各々は水素またはアルキルを表わす）を表わす
   化合物を製造するためには、Ｒ８がヒドロキシである対
   応するアルコールを、基Ｒｓ　’に脱離性基に変換でき
   る試薬で処理し、そしてその後Ｒ５が（ＯＨ２）ＱＺ（
   ０Ｈｔ）　ｒ　Ｌ　（但しＬは脱離性基である）である
   生成した式（Ｉ）の化合物をアンモニアまたは適当なア
   ミンａ、２Ｒ１，ＮＨと反応させ （ｈｌ　　１１８が基Ｎｌ’ＬｔａＲｔｍ（但しＲＩＢ
   はアシル基、アリール基またはアルキルスルホニル基で
   ある）である化合物を製造するためにはｓ　Ｒ８が基Ｎ
   ＨＲ，。 である対応する化合物を、適当なカルＩ７＃１またはス
   ルホン酸の活性化誘導体と反応させ、（ｉ）　　Ｒ１が
   基−００ＮＲｔｏ　Ｒ口である化合物を製造するために
   はｂＲ８が一０Ｏ２Ｈである対応するカルボン酸の活性
   化誘導体をアンモニアまたは適当なアミンＨＮＲ１・Ｒ
   １１と反応させ、あるいは（ｊ）　　Ｒｓが基 ル６　　　　　　　　ルア を含む化合物全製造するためにはＲｓが基を含む対応す
   る化合物ｆ：、酸の存在下アルデヒドまたはケトン）Ｌ
   、　Ｒ，００と反応させ、そして場合により、生成した
   式（Ｉ）の化合物を塩に転換することを特徴とする特許
   請求の範囲第１項に定義したとおりの式＋Ｉｌの化合物
   の製造方法ａ〔少なくとも１種の製薬的に許容できる担
   体または希釈剤と一緒に特許請求の範囲第１項に定義し
   たとおりの式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする製
   薬組成物。