JPS5824573A - ヘテロ環式誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヒスタミン受容体に作用を有する新規複素環式
誘導体に関し、その製造法に関し、それを含有する製薬
組成物に関しそして治療上のそれらの使用に関する。

Ｈｔ拮抗質として有能な活性を有する成る種の新規な複
素環式誘導体が今や見出された。下にさらに詳しく記載
されるこれらの化合物は、たとえば胃がヒスタミン受容
体を介して刺激される〔アッシユ及びシールド、プリチ
ツシエジャーナルオブ　ファーマコ關ジカル　ケモセラ
Ｎ−１９６６゜２７．４２７（ムｓｂ　　　ａｐｄ　　
　８ｃｂｉｌｄ、Ｂｒ１ｔ、Ｊ。

Ｐｂａｒｍｓｃｏｌ、Ｏｈｅｍｏｔｈｅｒ、１９６６ｅ
　　２７ｅ　　４２〕）〕場合の胃酸の分泌の阻止を示
す、胃酸分泌を阻止するそれらの能力は、ウレタンの代
りに麻酔剤としてベンドパルビトンナトリウム（５０ｑ
／ｋｆ）の使用により変更された一英国特許明細書第１
５６５９６６号において記載された方法を用いて潅流ラ
ットの胃において証明されそしてブラック等、ネーチュ
ア　１９７２　　２３６．　３８５（Ｂｌａｃｋ　　ｅ
ｔ　　　ｍｌ　　　Ｎａｔｕｒｅ１９７２　２３６．３
８５）に記載された方法を用いてハイデンハイン小胃を
設けた意識のある犬において［明される。さらに、本化
合物は単離されたモルモット右心房の収縮頻度上のヒス
タミンの作用を拮抗する。

ビスタ建ンＨｎ−阻止活性を有する化合物は、特に、外
科処置における予防処置として、胃及び消化性潰瘍にお
ける、胃の酸度を低下させることに利点がある症状の治
療において使用され、そしてとメタ２ンが、知られ食媒
体であるアレルギー性症状及び炎症症状の治療に使用で
きる。したがってそれらは例えば、皮膚のアレルギー性
症状及び炎症症状の治療において単独であるいは他の活
性成分と組み合わせて使用できる。

（式中、 Ｒ１は水ｊｌＬ　０Ｉ−ｓａアシルル、シクロアルキル
、アルケニル、アルキニル、アルアルキル、トリフ口筒
アルキル、ヘテロアルアルキル、あるいはシクロアルキ
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ
またはジアルキルアミノに工９置換されたアルキルを表
わしそして Ｒ２は水素ま食はＣ１−４アルキル基を表わすか、ある
いは Ｒ＞　とＲｔは一緒になってそれらが結合している窒素
原子とともに、飽和されていてもよいまたは少なくとも
１個の二重結合を含有してもよい、置換されていなくと
もよいあるいはｃ　ｔ−１アルキル基、例えばメチルま
たはヒドロキシ基のＩＭｔたはそれ以上によ！ｌｌ＠横
されていてもよいそしてけ良は）酸累寸たは硫黄から選
ばれた他のへテロ原子を含有してもよい５〜１０ｆｉ環
を形成し、ＡＡｋは１〜３個の炭素原子の直顧または分
枝鎖のアルキレン鎖を表わし、 Ｑは、分子の残部への導入が１−と３−位置または１−
と４−位置での結合を通っているベンゼン環を表わし、 Ｒ＠ａ水素またはアシルを表わし、 同じでありてもまたは異なっていて本よいｎ及びｌは各
々１または２であり、 １ （但し、ＸＦｉＮＯＮ、Ｎ、８０鵞メチル、Ｎ８０露フ
エ二一または０）ＩＮＯ雪を表わし、 ８、はアルキルを表わし、 ムがＮを表わしてＢがＣＲ７を表わすかまたはＡがＱＲ
マを表わしてＢがＮを六わずかまたは人とＢＯ両方がＮ
を表わし、 Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルアルキル、ヒ
ドロキシ０雪−６アルキル、アルコキシ０雪−・アルキ
ルまたは０鵞−４アルカノイルオキシ−０３−６アルキ
ルを表わし、 Ｒｔは水素、アルキル、アルケニル、アルアルキル、ア
シルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリール
チオアルキル、アリールオキシアルキル、アルアルキル
オキシアルキルまたは基（ＯＨｔ）ＱＲ・（但し、ｑは
ゼ０．１．２．３．４゜５ｔたは６でありそしてアルキ
レン鎖（ＯＨｔ）−は直鎖であっても分枝鎖であっても
よい）を表わし、Ｒ−はヒドロキシ、アルコキシ、ニト
ロ、ヘテロアリール、テトラヒドロピラニルオキシ、ま
たはＯＨ寞ＮＨＯ（＝Ｘ　）　Ｎ　ＨＲｓ　（但し、Ｘ
は上に定義したとおりでありそしてＲ９はアルキルであ
る）であるかあるいは Ｒ−は基ＮＲｎＦＬ＋ｔ　（但し、朗・は水素またはア
ルキルでありそしてａｌｌは水素、アルキル、アルケニ
ル、アリール、アルアルキルまたはへテロアルアルキル
であるかあるいは几＋ｔ　ｔ’ｉ基５Ｏ１Ｒｔｔ　（但
し、Ｂ１１はアルキルまたはアリールである）であるか
あるいはＢ１１は基ｏｏａｌ、（但し、　Ｒ１１は水素
、アルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、ハ
ロメチル、ヘテロアリール、ヘテロアルアルキル、また
は基ＮＨＲ１４（但しＲ１４は水素、アルキル、シクロ
アルキル、アリールまたはアルアルキルである）である
）であるかあるいｔｆＲｔｏとＲ１１とは一緒になって
基＝　ＯＲＩｓＲｔｓ　（但し、Ｒ宜藝はアリールまた
はヘテロアリールを表わしセしてＲ１・は水素またはア
ルキルを表かす）を表わす）であるかあるいは 几−は基８　（ｈ　Ｒｓツ（但しＲｔｔはヒドロキシ、
アルキル、アリールまた社基ＮＲｔｓ　＆＋ｓ（但し、
詰８及 杖びＲ１，は同じ−であっても異なっていてもよく、各
々水素またはアルキルを表わす）である）であるかある
いは ８−は基００１ｈ・（但゛シＲ１・社水素、ヒドロキシ
、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルキルオキシ、
アルキル、アリール、アルアルキルまたは基ＮＲ１Ｒ茸
鵞（但しａＳＳは水素であるかあるいは場合によりヒド
ロキシまたはアルコキシ基によって置換されたアルキル
であり、そしてａｔＺは水素、アルキル（場合によりヒ
ドロキシまたはアルコキシによって置換されている）、
アルケニル、アリール、アルアルキルまたはシクロアル
キルであるかあるいはＮ　Ｒａｔ　Ｒｔｔは他のへテロ
原子、例えば酸素または二重結合を含有してもよいそし
て（あるいは）ヒドロキシま九は１個または２個の０１
−１アルキル（例えばメチル）基によって置換されてい
てもよい５〜８員環を形成する）である）であるかある
いは Ｒ＠は基ＯＲ鵞ｓ　＝ＮＲｔａ　　（但しＲ冨３は水素
、アルキル、アリールまたはアルアルキル、でありそし
テＲ鵞４１ｄヒドロキシ、アルコキシ、アルアルキルオ
キシまたは−ＮＨＯ（＝Ｙ）ＮＨ，（但しＹは酸素また
は硫黄である）である）であるかあるいはＡがＯＲ７を
表わしてＢがＮを表わす場合においてＲ１と８．は−緒
になって＋ＯＨ＝　０’−Ｈ＋鵞または−（ＯＨ露）４
−を表わし 但し、基Ｒ６が１、炭素原子を介してＲ６がアルキレン
基（ＯＨａ　）Ｑに結合しているその炭素原子を有する
場合、そのときは得られる鎖中の炭素原子ｏｍａは６よ
ジ多くない（即ちｑは５よりギ〈ない）ものとし、 Ｒ４は場合により１個またはそれ以上の７１０ゲン、ア
ルキル、アルコキシアルキルま光拡アルコキシ基によっ
てまたはメチレンジオキシ基によって置換されていても
よい、フェニル、フェノキシまたはピリジニル基であり
、 Ｐｄ１．２ｆたは３の整数を表わす〕の基の１個を表わ
す）の化合物またはその、生理学的に許容できる塩、水
和物及びビオプレカーサーを提供する。

基としてのまたは基の一部として力用語１アルキルｌは
、その基が直鎖または分枝鎖でありそして他のように述
べない限り、好ましくは１〜６個の炭素原子を有しそし
て特に１〜４個の炭素原子を有し、例えばメチルま九は
エチルであることを意味し、そして用１１１％アルケニ
ルｌ及び１アルキニル１社好ましくはその基が３〜６個
の炭素を含有することを意味する。用語１シクロアルキ
ルｌはその基が３〜８個の炭素原子を有することを意味
する。用語１ハロメチルｌはモノ−、ジーまたはトリハ
ル置換メチル基、例えばトリフルオロメチルを意味する
。基としてのまたは基の一部としての用語１アリールｙ
Ｊｄ好ましくはフェニルまたは置換フェニル、例えば１
個またはそれ以上の０１−３アルキルまたはアルコキシ
基またはハｐゲン原子、例えば弗素で置換されたフェニ
ルを意味する。用語アシルまたはアシルオキシアルキル
基のアシル部分はアロイル、アルアルカノイルまた祉０
１→アルカノイル基を意味する。アシルオキシアルキル
基の例はアセトキシメチル、ホルミルオキシメチル、イ
ンジイルオキシメチル及びフェニルアセトキシメチルを
包含する。基としてのまたは基の一部としての用語１ヘ
テロアリールｚｌｄ酸素、窒素及び硫黄から選ばれた１
〜３個のへテロ原子を含有する５または６員の単環式環
、例えば、チェニル、ピロリル、ピリジル、フリルまた
はチアゾリルを意味する。ヘテロアリール環は置換され
てなくてもよくあるいはＣ１−３アルキル％　０１−３
アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ア
ルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルを九
はハロゲンによ）置換されていてもよく、例えばヘテロ
アリール環は、Ｃ卜１アルキル、アミノアルキル、アル
キルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたは
ヒドロキシアルキルによ）置換されたチェニルまたはフ
リル、あるいは０１−３アルキルによ）置換され九ピロ
リル、あるいはａＳ　−Ｓアルキル。

０１−ｓアルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシアルキ
ルにより置換された２リジルあるいは０１−Ｓアルキル
またはヒドロキシアルキルにより置換されたチアゾリル
であることができる。ヘテロアルアルキル基のアルキル
部分は直鎖また社会枝鎖Ｃ１−４アルキル鎖であプそし
てヘテロアリール環は炭素原子を通してアルキル部分に
結合されている。

１面によれば、本発明は であシ、 ａ−が水素またはＣｌ−４アルカノイル基を嵌わしＲ３
が水素、アルキル、アルケニル、アルアルキル、℃ドロ
キシＣトロアルキルまたはアルコキシ０トロアルキルで
あり、 ＲフはＲ・がテトラヒドロピラニルオキシラ表わさない
以外は式（１）にシいて定義したとおりであり、 ’ｆ　＊　”ｔ　Ｊ　Ｌｋ＠　Ｑ　ｇ　ｔ＊及びｍが式
（１）　において定義したとおりである、 式（１）の化合物を提供する。

第２の面によれば、本発明け であり、 Ｒ，が水素または０ト４アルカノイル基を費わし、そし
て Ｒｈ＆　ｅ　Ｒｓ　ｅ人ｊｋ、Ｑ、ｍ及びｎが式（１）
において定義したとおりである式（１）の化合物を提供
する。

第３０面によれば、本発明は、 ２が であり、 Ｒ，が水素啼たは０ト４アルカノイル基を表わし、そし
て Ｒ１，Ｒ１ｅＲ４ｓ　Ａ７ｋｓＱ　、　ｍ　、　ａ及び
、が式（１）において定義したとおりである、 式（１）の化合物を提供する。

第４の面によれば、本発明社 ２が であり、 ａｍが水素または０ｆ−４１ルカノイル基を表わし、ａ
ｍが、水素、アルキル、アルケニル、アルアルキル、ヒ
ドロキシＣ！−６アルキルまた鉱アルコキシ０雪→アル
キルを表わし、 ８！が、Ｒ−がテトラヒドロピラニルオキシを衷わさ表
い以外は、式（１）において定義したとおシであり、 ＲｈＲｌｅＡｔｋｅ　Ｑ　ｅ　１１及びｍが式（１）に
おいて定義し九とお９である式＜Ｉ）の化合物を提供す
る。

式（１）の好ましい化合物は、 Ｒ１が０！→アルキル（例えば、メチル、プロピル、ブ
チルまたはヘプチル）、トリフルオーメチル基によって
置換された０Ｘ−Ｓアルキル（例えば２゜２．２−）リ
フルオロエチル）、ヒドロキシまたはジＯ，→アをキル
アミノによって置換された０３１アルキル（例えば３−
ヒドロキシプロピル捷たけジメチルアミノエチル）％０
１−４シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）、ｏｓ
−ｓアルケニル（例えばアリル）、フェニル引→アルキ
ール（例えばべ・フリル）あるいはへテロアリール環が
１個のへテロ原子を含有するヘテロアリールＣ１１アル
中ル基（例えば２−フリルメチル）を表わし、 Ｒ，が水素またはメチルを表わし、 Ｂ、ａ、Ｎが、場合により二重結合、酸素原子またはア
ルキル（例えばメチル）置換基を含有するＩｓ〜７員環
（例えばピイリジノ、モルホリノ、４−メチルピペリジ
ノ、ピロリジノ、ヘキサメチレンイミノまたはテトラヒ
ドロピリジノ）を表わし、 ムｔｋがメチレンを費わし Ｒ１が水素、アルキル、（例えばメチルまたはエチル）
、ヒドロキシＣ冨鴫アルキル（ｆｌｆｔ？ヒドロキシエ
チル）を表わすかあるいは人が基ＯＲ７である場合その
ときａＲｓ　とＲ？　Ｂ−緒に表つて÷０Ｈ−ＯＨ＋寓
または−（ＯＲ意）４−　を表わし、Ｑが、ｌ−及び３
−位置での結合を通して分子の残部に導入されているベ
ンゼン環を表わし、Ｒ，が水素またはアルカノイー＃（
例えばアセチル）を表わし、 ■及び鵬の両方が１を表わすかあるいはｎ及びｍ（）一
方が２を表わし、 ａ、がフルコΦジアルキル、アル中ルチオアル命ル、ア
ルカノイルオキシアルキル、ベンジルまた社−０■−Ｎ
ＯＲを表わすかあるい社ａ、が基（ＯＲ當）ｑＲｓ（但
し、ｑＦｉゼ０．．１．２または３である）を表わしそ
して Ｒ，がヒドロキシ、ＯＨ雪ＮＨ３０ｓＲｔ鵞　（但し、
ａｌｌはアルキルである）、ＯＨ雪ＮＨＯ（＝Ｘ）ＮＨ
Ｏ）Ｉｍ（但しＸはＮＯＮ　　またはＣＨＮＯ鵞である
）、ＳＯＯＲｔＦ（但しＲ１？はアルキルである）を表
わすかあるいは ８−が００Ｒ宜・（但し、Ｒ鵞・はヒドロキシまたはＮ
ＲｍｔＲｖ雪（但し１’Ｌ１１及びＲ１茸は独立して水
素または０１−３アルキルを表わすかあるいＦｉＲｌｌ
及びＲ。

はそれらがついている窒素原子と一緒になってピロリジ
ノ環を表わす）である）を表わすかあるいは ａ・が基ＮＲ１ｅＲｔ＋　（但し、”ｌ・は水素を表わ
しそしてＲｒｔ　Ｆｉ水素まなはＣ！　ＯＲ＋ｍ　（但
しＲ，は水素、アルキル、フェニル、インジル、アルコ
キシ、壇たはＮＨフェニルである）であるかあるいはＲ
，・及びａｌｌは一緒になって基ばＣ）（Ｒ＊ｓ（但し
Ｒ＋ａ　Ｆｉフェニルまたはピリジルである）を表わす
）を表わし、 Ｒ４が場合によｐアルキル（例えばメチル）基によって
置換されたピリジニル（例えば３−ピリジニル）、また
は場合によジアルコキシ（例えばメトキシ）基によって
置換されたフェニル基を表わし、 Ｐが１１表わし、 ８０がアルキル（例えばメチル）を表わし、Ｘが０ＨＮ
（ｈを表わす、化合物である。

２が基 ３ を表わす場合、そのときはＡ瀘ＮでありそしてＢがＯＲ
，であるかあるいＦｉＡ及びＢが両方ともＮであるのが
好ましい。

式（１）のさらに好ましいクラスの化合物は、式（１）
（式中、ａｔ　　Ｉ’Ｌ霊Ｎはジメチルアミノ、ピロリ
ジノ、ｆベリジノ、またはへキサメチレンイミノでｐ）
り、さらに好ましくはピペリジノでありそして２は、 〔式中、ＢがＯＲｙを表わす場合は、そのときは−は水
素またはメチルでありそしてＢマはヒ□ドロキシメチル
、アミノ、アルカノイルオキシアルキル（好ましくはア
セトキシメチル）、Ｎ＝ＯＨＰｈ。

（ＯＨｍ）ｓＮＨ６（＝ＯＨＮ（ｈ）ＮＨＭｅ、アミラ
ブルピル、メチルスルホニルメチルまたはアセチルアミ
ノであり、あるい社ムがＯＲテである場合はそのときは
１’Ｌ、はメチルであってＲ７はアミノ基であるかまた
はａｍ及び几テは一緒になって基土〇Ｈ＝ＯＨ＋。

または−（ＯＨ２）じ　を形成し、あるいはＡ及びＢが
両方ともＮｆｔ表わす場合はそのときはＲ３はメチルで
あり、そしてＲ４は３−ピリジニル、６−メチル−３−
ピリジニルまたは４−メトキシフェニルである〕を表わ
す）の化合物である。

特に好ましい化合物は １−（（３−アミノ−１−／’チルーＩＨ−１゜２．４
−）リアゾール−５−イル）アミノ〕−３−（３−（１
−ピペリジニルメチル）フェノキキシツー２−プμパノ
ール、 ５−　（（２−ヒドロキシ−３’−（３−（１−ピペリ
ジニルメチル）フェノΦシ〕プロピル〕アミン〕−１−
メチル−１且−１，２，４−トリアゾール−３−メタノ
ール、 １−（（１−メチル−１８−）リアゾール−５−イル）
アミノ）　−，３−（３−（１−ピペリジニルメチル）
−フェノキシフ−２−プロパツール、２−　（（２−ヒ
ト−キシ−３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェ
ノキシ〕プロピル〕ア建ノー５−［（６−メチル−３−
ピリジニル）メチル］−４−（３Ｈ）−ピリミジノン、 ２−　（（２−ヒドロキシ−，３−（３−（１−ピペリ
ジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕−５−
（３−ピリジニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
、 ２−　（（２−ヒドロキシ−３−（３−（１−ピペリジ
ニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕−５−（
（４−メトキシフェニル）メチル〕−４（３Ｈ）−ピリ
ミジノン、および それらの生理学的に許容できる塩である。

本発明は無機酸及び有機酸との生理学的に許容できる塩
の形での式（１）の化合物を包含する。特に有用な塩は
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、
酢酸塩、マレイン酸塩、こはく酸塩、くえん酸塩、酒石
酸塩、フマル酸塩及び安息香酸塩を包含する６式（１）
の化合物及びそれらの塩はまた水和物を形成でき、その
水和物はｔた本発明の一部分として考えられるべきであ
る０式（１）の化合物は互費異性を示すことができそし
てその式はすべての互変異性体をカバーすることが意図
される。光学異性体が存在する可能性がある場合、前記
式は、すべてのジアステレオマー及び光学対掌体をカバ
ーすることが意図される０本明細書において使用される
ような用語ビオプレカーサーとは、式（１）の化合物と
は異なる構造を有しているがしかし動物またはヒトに投
与された際その体内において式（１）の化合物に変換さ
れる化合物を意味する。

好ましくは塩の形にある、本発明による化合物性任意の
都合のよい方法で投与するためは処方されることができ
そして本発明は、ヒトの医薬または獣医薬に使用するの
・に適した少なくとも１種の本発明による化合物を含有
する製薬組成物をその範囲内に包含する。そのような組
成物は１種またはそれ以上の製薬的に許容できる担体ま
たは賦形剤を用いて従来の方法で処方できる。そのよう
な組成物はまたもし必要ならば、他の活性成分、例えば
、Ｈｒ拮抗質を含有してもよい。

したがって、本発明による化合物は、経口、経頬、局所
、非経口または経直腸投与のために処方されることがで
きる。経口投与が好ましい。

経口投与のためには製薬組成物は例えば、許容できる賦
形剤を用いて従来的手段によりつくられた錠剤、カプセ
ル、粉末、溶液、シロップまたは懸濁液の形をとってよ
い、経頬投与のために、本組成物は、従来の方法で処方
された錠剤または微開の形をとってよい・ 本発明の化合物は、大型注射または連続注入による非経
口投与のために処方されることができる。

注射のための処方はアンプルでの単位投与量形で提供で
きまたは保存剤を加えて多投与容器中で提供できる０本
組成物は、油性捷たは水性便薬中の懸濁液、溶液または
乳濁液としてそのような形をとってよくそして懸濁剤、
安定剤及び（ｔた紘゛）分散剤のような処方剤を含んで
よい、別法として、活性成分は、使用前に適尚な使薬、
例えば発熱質のない消毒水を用いて再調製するための粉
末形であってよい。

本発明の化合物は、例えばココアバターまたは他のグリ
セライドのような従来の座薬基剤を含有する座薬または
持続性注腸剤のような経直腸組成物にまた処方できる。

局所投与のために本発明の化合物は従来の方法で、軟膏
、クリーム、ゲル、ローション、粉末またはスプレーと
して処方できる。

内部投与のために、本発明による化合物の都合のよい毎
日の投与量規定は、患者の症状に依存して、１日あた！
＋５岬〜Ｌ５ｆ、好ましく社１日あ＆９Ｓ〜５６’Ｏ’
ｌ＃の全量になるように１〜４回投与であろう。

下に与えられる式（１）の化合物の製造、方法において
、成る反応段階について、特定の反応のための出発１質
における種々の反応性置換基を保護しそしてあとで保護
基を取り除くことが必要である可能性があることが認識
されよう、そのような保護及びあとでＯ脱保護は式（１
）の化合物をつくるために使用される中間体中のＲ１及
び（又は）Ｒｇが水素である場合そして（あるいは）中
間体中の＆がヒドロキシ置換基を持つアルキル基である
場合そして（あるいは）成る中間体中のＲテが、ヒドロ
キシまたは第１級または第２級アミノ置換基を持つアル
キル基である場合そして（あるいは）中間体中のＲｓが
水素原子である場合特に適切であろう、標準の保護及び
脱保護法を使用できる０例えば、アミノ基は、フタルイ
ミドの形成により保護され、これはあとでヒドラジン、
例えばヒドラジン水和物また社第１級アミン、例えばメ
チルアミンを用いての処理により開裂されることができ
、あるいはＲンジル誘導体の形成により保護され、これ
はあとで触媒、例えばパラジウムの存在下水素添加分解
により開裂されることができる、Ａ及びＢの両方がＮで
ありそしてＲ３が水素である場合、これはＮ−アルコキ
シアルキル（例工ばニドキシメチル）訴導体の形成によ
り保護され、これはあとで希酸での処理により開裂され
ることができるｅＲＢが水素であるヒドロキシル基０膣
は、例えば、トリアルキルシリル、例えばトリメチルシ
リル、アルアルキル、例えばベンジル、ベンズヒドリル
ｔた社トリチル、テトラヒドロピラニルを九社アルコキ
シメチル、例えばメトキクメチルエーテル類のようなア
シルオキシ基としてまたはエーテル基として保護される
ことができる。そのような保護基はジエーエフダブリュ
ーマツコミー（ＪＦＷ　ＭｃＯｍｉｅ）の従来法により
除去されることができる０例えばベンジル及びベンズヒ
ドリルエーテル基は例えば水素及びパラジウム触媒を用
いて接触水素添加分解により除去できそしてトリチル、
テトラヒドロピラニル、アルコキシメチル及びシリアル
キルシリルエーテル基類は酸加水分解により除去できる
。

式（１）の化合物またはその製造において有用な中間体
をつくるために使用できる方法の記載において、任意ｆ
）　ｎ　、’　〜Ｒ−ｓａ、Ａ１に１Ｑｓ　Ｚ％Ｐ％　
’及び畿は、％に他のようにことわらない限り、式（１
）において定義したとおりのものである。

式（１）の化合物は適当な中間体の環化によりつくられ
ることができる。したがってａＳが水素を表わしモして
２が基 （式中、ＡがＯＲ？を表わしてＢがＮを嵌わずかあるい
は人がＮを表わしてＢが（３Ｒｙを表わすかのいスレか
であり、そしてＲ７がアシルオキシアルキル、アルコキ
ク、ニトロ、（ＣＨ＠　）ｑ　Ｎｏ　ＲｔｓＲｓ＠、８
　ｏｓ　Ｒｔｙ、００Ｒｔｏ　（但しＲｈｏ　ｈ水素、
アリールまたけアルアルキルである）またはＯＲＢ　＝
　Ｎ　Ｒ１４以外のものであり′あるいはＡがＣａ７を
表わしてＢがＮを表わす場合そのときはＲ３及びＲ９が
基÷０Ｈ−ＯＨ＋雪または−（ＯＨｚ）ａ−を表わさな
くてもよい場合以外である）を表わす式（■）の化合物
は式（２）ｖ′ （式中、Ｒ１は）Ｌｌのために定義したとおりであシ、
ｖ′はＮ０ＲＧ（但しＶは酸素または硫黄であ１ ９そしてＲ’ｙはＲ，のために定義したとおりの基であ
るか撞たは環化反応の条件下それに変換できる基であ夕
あるいはＲ７′はハロゲンまたはアルコキシを表わす）
ｔたはＮＯＮでありそしてＹ′は水素であり；あるいは
Ｙ′はＮＲ，でありＲＩは水素でありそしてＹ′は０Ｒ
ｙ（但し、Ｙｌは硫黄、酸素またはＩ ＮＨである）である）の化合物を環化することによりつ
くることができる。

したがって、例えば環化方法の一態様において、ＡがＮ
であり、Ｂが基ＯＲ，である式（１）の化合物は、溶媒
の不存在下あるいは溶媒、例えばアセトンまたは水の存
在下そして場合により加熱しながら、式粕 ｙ／ （式中、Ｙ′はＮＯＮまたはＮｏ（＝Ｖ）ＲＩ（但し、
Ｂ、Ｉは上に定義したとおりであり、Ｖは硫黄また拡さ
らに好ましくは酸素を表わす）そしてＶｌｊ２個の水素
原子を表わす）の化合物の環化によりつくられることが
できる。

Ｕが、容易に除去されて２個の水素原子を生じることが
できる２価の保護基、例えばベンジリデンを表わす式（
転）の化合物を、場合により追加の溶媒、例えばトルエ
ンの存在下そして都合よくは、１０〜５０℃の温度で、
酸、例えば塩酸で処理することにより、Ｕが２個の水素
原子を表わす式（転）の化合物をその場でつくることが
都合がよい、そのような条件下式（１）の対応する化合
物を与える環化が通常起こるだろう。

一般に式（財）の中間体は、英国特許明細書第２０４７
２３８Ａ号、同第２０２３１３３号及び同第２０７５０
０７Ａ号に記載された方法に類似の方法により適当なジ
アミンからつくることができる。

環化方法の他の態様において、人が基ＯＲｙでありＢが
Ｎである式（１）の化合物は、式（至）Ｒｓ ＮＲ３Ｙｌ （式中Ｙ七酸素である）の化合物の環化によりつくられ
ることができる。

そＯ環化祉、場合により塩基、例えば水性水酸化カリウ
ムの存在下、高温（例えば、８０〜１５００の範囲内）
で、溶媒の不存在下あるい紘溶媒（例えばジメチルホル
ムア２ド）の存在下行なうことをできる。

環化方法の都合のよい態様において中間体（ト）は、式
（至） Ｒｓ のアミノグアニジンを、シアノーゲンブロマイドと、ま
たは酸Ｒ？　ＣＯ２Ｈまたはその活性化誘導体、例えば
酸ハロゲン化物（例えばＩ’Ｌｔ０００ｔ）または、、
）’ｊフルキルオルトエステル（例えばＲｙＯ（Ｏｌｉ
：ｔ）＊）と反応させることにより中間体（２）をその
場で形成できる。その反応線、その酸とアミノグアニジ
ン（至）とを加熱することにより行なわれることができ
、その条件下、中間体Ｍの環化が直接起こって式（１）
の化合物を提供′する。活性化誘導体６場合において、
中性溶媒、例えばテトラζドロフランを、周囲の温度か
ら還流温度までの温度で使用でき息。

活性化誘導体としてアシルク党ライドを用いる場合、反
応は、溶媒としてまた使用できる塩基、例えばピリジン
のような第３級アミンの存在下行なうことができる。シ
アノーゲンプロマイドとの反応は、場合によりアルカノ
ール、例えばメタノールのような溶媒の存在下加熱しな
がら行なうことができる。

アミノグアニジン（ロ）は、例えば式（ロ）のジアミン
を、式（■） （但し、Ｌはチオアルキル、例えばチオメチルのような
脱離性基である）の化合物と反応させる仁とにつくられ
ることができる。

Ｒ１が水素でありそして２が０（−Ｘ）ＮＨＲ−以外の
式（１）ＩＣおいて定義したとおりのものであり、ただ
しムまたＦｉＢが基ＯＲ，を表わす場合そのときはａ！
がニトロを表わす場合を除外しそしてＡが基ＯＲ，をあ
られす場合そのときａＲｓとＲ１とは一緒になって基土
〇Ｈ−ＯＨ−）−、を表わす場合を除外する式（１）の
化合物は％ＲＩが水素を表わすジアミｙ（至）を、式＠
０または凶 に）　　　　　　　　　閃 （式中、Ｒ１′は基Ｒｓ　ｔた社それに変換できる基で
ありそしてＰ及びＰ′は脱離性基である）の化合物とと
もに加熱することによりつくられることができ・る、脱
離性基Ｐの例はハロゲン、例えば臭素でありそしてＰ′
の例ａ＝）０アミノ及びアルキルチオ、例えばメチルチ
オである。

その反応は、例えば８０〜１５０ｔ：：でそして場合に
より書閉した容器中で、溶媒の不存在下、あ、るいは、
アセトニトリル、水またはアルプール（例えばエタノー
ル）のような溶媒の存在下行なうことができる。

その方法の特定の態様において、Ｒ？がＮＯ，である、
即ちｑがゼロであり、そしてＢ＠がＮＯＩであるトリア
ゾールは、式（■）のジアミノを、８丁がＮＯ雪である
式（Ｋ）のトリアゾールとともに加熱するととによりつ
くられる仁とができる。

ムがＮでＴｏ９ＢがＯＲ１であるかあるいｄＡが０Ｒ１
−・−一一一 でありＢがＮでありそしてＰが臭素である式■の化合物
は、臭素で処理することにより、Ｐが水素である対応す
るトリアゾール（財）からつくられることができる、Ａ
及びＢが両方と４Ｎである式（財）の化合物は、公知化
合物であるかあるいは英国特許明細書第１３６４９１７
号及びジー、ビー、パーリン。

ジャーナル　オブ　ケミカル　ソサイエテイ但）１９６
７、６４１　（Ｇ＊　Ｂ＊　Ｂｅｒ目ｎ、Ｊｓ　Ｃｈｅ
ｍ、８ｅｃ。

（Ｂ）１９６７．６４１　）において記載された方法に
類似の方法によりつくることができる。

２が ０ＮＨＲｓ １１・ を表わしそしてＲ１が水素を表わす式（１）の化合物は
式（至） ＲｍｓＮＨｍ　　　　　　　０１ ０ア電ンを、一般式０１） ％式％ （上記二弐にお°いて、基ａＳＳ及びａｎの１方は基 ０８ｇ ■ ＩＪ　Ｒｓ　ＮＡｊｋＱＯ（ＯＨ雪）ｍ　ＯＨ（ＯＨｔ
　）ｍ、を表わし、そして他方性基ａ−を表、わし、そ
してＩＩハロゲン、チオアルキル（好ましくはチオメチ
ル）また拡アルコキシのような脱離性基である）Ｏ化合
物と反応させることによりつくられることができる。

式（至）の化合物は、式（至）のアミンを、式（虐）−
０−Ｌ １ Ｘ　　　　　　　（劇 （式中、Ｌは式Ｏ１ｍ）において定義したとおりである
）の化合物と反応させるととによりつくられることがで
きる。

上記反応は、周囲の温度から還流温度までの温度、好ま
しくは室温で、溶媒の不存在下または溶媒、例えばエタ
ノールまたは水の存在下行なうことができる。溶媒の不
存在下において、その反応は、反応体の混合物を、例え
と１００〜２００℃で加熱することにより行なわれるこ
とができる。

Ｒ１が水素を表わし、ＡがＮｔ−表わしてＢがＯＲｔを
表わすかあるいはＡがＯＲ，を表わしてＢがＮを表わし
凡フが基（ＯＨｔ　）ｑ　Ｒｓ　（’但し、Ｂ・はＮＢ
ｔ働００Ｒｓｓｓ　　ＮＲ＋ｏ８０雪■１ｔｔ、　　０
ＨｘＮＨＯ（＝Ｘ）ＮＨＲｓまたはＮｘ　Ｑ　Ｒｌｇ　
Ｒ１−である）である式（夏）の化合物は、式（ＸＦ／
） ３ （式中、Ｒ，ａｔ及びＲ，は式（１）において定義した
とお９の基であるかあるいはそれに容易に変換できるこ
とができる基であり、人がＮｔ−表わしてＢがＯＲｓｓ
を表わすかあるいはＡがＯａｓｓを表わしてＢがＮを表
わし、Ｒ−は基（ＣＨ鵞）ｑＮＨ朗Ｏ１基（ＣＨ鵞）ｑ
＋ＩＮＨまたは基（ＣＨ冨）ｑＮＨ鵞を表わす）のアミ
ノアルキルトリアゾールを、基ＮＨＲｚ・中の水素原子
を基００ＲｔｓｔたはＢ　Ｏｓ　Ｒｘｓにより置き換え
ることができる化合物、あるいは基（ＯＨｔ）Ｑ＋ＩＮ
Ｈｚの基ＮＨ雪中の水素、Ｘ子を基０　（−Ｘ　）　Ｎ
）ＩＲｓにより置き換えることができる化合物、あるい
Ｆｉ（ＯＨｔ）ｑＮｕｓの基ＮＨ，中の両方の水素原子
を基＝　０１１Ｌｔｓ朗６によりｔき換えることができ
る化合物で処理することによりつくられることができる
。

Ｌ　Ｎ　２＞ｆ　ツ”ｔ”、例えば、ａｌ−が基（ＣＨ
，）ｑＮ）ＩＩＬＩ、であるアミノアルキルトリアゾー
ル（ＮＹ）は、イソシアネート凰、４’Ｎ０Ｏ（但し、
恥４′は水素以外０式（Ｉ）においてＲ１４の九めに定
義された任意のものであるかあるいはカリウムまたはナ
トリウムのようなアルカリ金属原子を表わす）と反応さ
せて、あるいは、カルｄ　７　ｍ１Ｒｔｓ　０ＯＯＨ（
但し、ａｓｓは基ＮＨＲ１４以外のものである）または
スルホン酸Ｒｓｚ８０ＢＨのいずれかの活性化誘導体と
反応させて、Ｒ６が、それぞれ基ＮＲ＋・０ＯＮＨ几、
、　、　ＮＲ１，０ＯＲＩ。

（但し朗１はＮＨＲ１４以外のものである）またはＮＲ
，。８０．几１．である式（１）の化合物を提供できる
。

適当な活性化誘導体は、酸ハロゲン化物、例えばｌｌク
ロライド、クロロ蟻酸アルキル、混合酸無水物（例えば
酢酸蟻酸無水物）を包含する酸無水物、アルキルエステ
ル、オルトエステル及ヒ（ｌ−アルキル−２−ピリジニ
ル）エステルのようなエステル類を包含する。

酸ハロゲン化物とのその反応は、塩基、例えば水酸化ナ
トリウムのような無基塩基あるいはトリエチルアミンま
たはピリジンのような有機塩基の存在下に行なわれるの
が好ましい、クロロ蟻酸アルキ、ルとのその反応は、ジ
メチルホルムアミドの・ような溶媒中で、塩基、例えば
炭酸カリウムまたはトリエチルアミンの存在下で行なわ
れるのが好ましい、Ｉｌ無水物とのその反応線、溶媒の
不存在下あるいはピリジンのような溶媒の存在下行なう
ことができる。

イソシアネートとのその反応において、朗４が水素以外
である式（１）−の化合物は、周囲の温度から還流温度
までの温度でアセトニトリルのような溶媒中で反応を行
なうことによシ都合よくつくられる一ａｒａが水素であ
る式（１）の化合物はアミノトリアゾール（ＭＹ）の塩
、例えば塩酸塩を、適当なシアン酸塩、例えばシアン酸
カリウムの水溶液とともに加熱することによりつくるこ
とができる。

この方法の別の態様としてＪｕｔ＆が基Ｃ０Ｈｚ）ｑ＋
ｓＮＨ，であるアミノアルキルトリアゾールＣＢ’）は
、式Ｌ’０（＝Ｘ）ＮＨＲｓ　（但し、Ｌ′は脱離性基
（例えばメチルチオ）である）の化合物で処理されてＲ
６がＯＨｍＮＨＯ（＝Ｘ　）　ＮＨＲ−である式（１）
の化合物を提供する。その反応体は、例えば室温で水溶
液中で菖゛合されてもよい。

こＯ方法のさらに他ｏ１１４様において、Ｒ１８が基（
ＣＨ雪）ｑＮＨ鵞であるアミノアルキルトリアゾール（
Ｐ）は適当な芳香族アルデヒド、例えばベンズアルデヒ
ドｔた拡ケトンＲＩＩＬｚ＠ＯＱで処理されてＲ・がＮ
　ｍ　ＯＲＩＢＲｌ・である生成物を提供する。その反
応線、好ましくは例えば還流下加熱しながら、溶媒、例
えばベンゼンの存在下都合よく行なうことができる。

Ｒ藝が水素であり、ノＲ１が基（ＯＨｔ　）ｑＲｓ　（
但し、Ｒ・はＣｏａｔ・（但し、Ｒ１・は水素、アルキ
ル、了り−ルまたはアルアルキルである）また社８０ｓ
ｌＬｓｙである〕である式（１）の化合物ｄ、Ｂｙが基
（ＯＨｔ）ＱＯＨＲ鵞・ＱＨ，（ＣＨ雪）ｑｓａ宣！（
但　し、　　ＲＨ七ｉヒドロキシ以外のものである）ま
たは（ＯＨ，）４８Ｈである対応する化合物の酸化によ
りつくることができる。

したがって、Ｒ謬が水素でありそしてａｔが基（ＯＨり
ＱＯＯＲ意・（但し、Ｒｌｏは水素、アルキル、アリー
ルまたはアルアルキルである−）である式（Ｉ）のアル
デヒド及びケトンは、ジクロロメタンのような溶媒中で
、例えばオキサリルクロライド及びジメチルスルホキシ
ドまたは活性化二酸化マンガンを用いて、Ｒ，が（ＯＨ
ｔ　）Ｑ　ＯＨＲｙｅ　ＯＨである対応するヒドロキシ
アルキル化合物を酸化すると七によシつくることができ
る。

Ｂ＠が水素でありＲ７が基（ＯＥｔ　）４８０ｓ　Ｒｔ
ｙ　”ｅ　する式（１）　ｆ）　化合物は、Ｒ？　が−
（ＯＨ雪）Ｑ８Ｒｔｙ（但し、−１がヒトミキシ以外で
ある）または（ＯＨｚ　）ＱＳＨのいずれかである対応
する化合物を、例えば過酢酸で酸化することにょシっく
ることができる。その反応祉室温で、酢酸のような溶媒
中で行なうことができる。

ａマが（ＯＨｓ）ｑ８Ｈ（但し喝はゼロ以外である）で
ある出発物質は対応するイソチオ尿素をアルカリ加水発
情することにより得ることができ前記イソチオ尿素拡チ
オ尿素を、′ＦＬ−が脱離性基、例えば６口である式（
１）の適当な化合物でアルキル化することによシつくる
ことができる。

Ｒ，が８Ｈであるチオール出発柳質は、対応するアンノ
ドリアゾールをジアゾ化し、つぎにキサントゲン酸エチ
ルのアルカリ金属（例えばカリウム）塩で処理して、Ｒ
テが基−８０（＝＝＝８）ＯＥｔであるキサンテートを
提供し、つづいてこれを、（例えばエタノール性水酸化
カリウムとともに加熱することにより）加水分解して、
Ｒ１が基８Ｈである出発チオールを提供することにより
つくることができる。

上記酸化方法は、基Ｒ１及びＲ，内に不飽和がない式（
１）の化合物を製造するの［ｊＩＫ適用できる。

Ｂ１が水素でありそして８丁が（ＯＨｓ）（ＯＲｓｓ　
−ＮＲ１４である式（１）の化合物は、・対応するカル
／ニル化合物、即ち、Ｒフが（ＯＨ，）ｑ００Ｒ茸３で
ある式（Ｉ）化合物を、場合により加熱しながらエタノ
ールのような適当な溶媒中−で適当な試薬Ｈ，ＮＲ，４
と反応させるととくよりつくることができる。

ａｍが水素であり、８丁が（ＯＨ鵞）ｑ″Ｂ−（但し、
Ｂ−は８０１ＮＲｔ＊Ｒｔ＊またはＯＯＮ　Ｒｔｔ　Ｒ
ｔｔである）である式（１）の化合物は、対応するカル
ゼン酸を友はスルホン酸、即ちＲフが（ＯＨｍ　）ｑ几
＠（但し几・は０（ｈＨｌたは８０１Ｈである）である
化合物、の活性化誘導体を、アンモニアまたは適当なア
１ｙＮＨＲＩ・Ｒｎま念はＨＮＲｚ＋几２鵞と反応させ
ることによりつくることができる。適当な活性化誘導体
はまえにそのように云った誘導体、例えば酸クロッイド
及びエステルを包含する。

Ｒ１がアシルオキシアルキルでありそして（または）Ｒ
ｓアシルである式（夏）の化合物は％ＩＬ？がヒドロキ
シアルキル基でありそして（ｆたは）　Ｒｓが水素であ
る式（１）の対応する化合物を、適当な酸またはその活
性化誘導体（例えば、酸無水物または酸クロライド）の
いずれがで処理することによりつくることがてきる。そ
の反応は、場合にょシ、溶媒（例えば、ピリジン、テト
ラヒドロフラン、ア竜トンせたはジメチルホルムアミド
）の存在下そして好壕しくは塩基（例えば、ピリジン、
トリエチルア々ンまたは炭酸カリウムのような炭酸アル
カリ金属塩）の存在下室温で行なうことができる。

Ｒｉが水素であ夛、ＡがＯＲ，でありそしてＢがＮであ
りそしてＲｓと８１は一緒になって−（ＱＨｔ　）４−
である式（１）の化合物線、エタノールのような溶媒中
で、例えば水素及び金属触媒（例えば白金）を用いて、
ａｓ及びＲ７が一緒になって−ｆＯＨ＝ＯＨ＋意を表わ
す対応する化合物を還元することによりっくることがで
きる。

２が ａｍ ＼ であり、ＡｔｋがＣＨ２でありそしてＲｓが水素である
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶ） Ｒ自 のアルデヒドを、テトラヒドロフランまた社アルカノー
ル例えばメタノールのような溶媒中でア建ンＲ，Ｒ１Ｎ
Ｈで処理し、つぎに例えば水素化硼素アルカリ金属また
は水素化硼素アルカリ土類金属、例えば水素化硼素ナト
リウム、あるいは水素化アルミニクムリチウムのような
水素化物還元剤を用いであるいは水素及びノセラジウム
または白金のような金属触媒を用いて、還元することに
よりつく−ることかできる、その反応は０８〜３０’Ｃ
の温度で行なうことができる。

式（ＸＶ）の中間体は、式（■）のアミンから式（夏）
の化合物をつくるために本明細書において述べた方法に
類似の方法により、式（ＸＭ） ｃ式中、Ｗ社保護されたアルデヒド基、例えばエチレン
アセクールのような環式アセタールを表わす）の化合物
からつくることができる・ａＳが水素でありそして８−
がテトラヒドロピラニルオキシである式（１）の化合物
は、式（１）の対応するヒドロキジアルキルートリプゾ
ールをジヒド四ビツンと反応させることによりつくるこ
とができる。その反応は、触媒、例えばパラトルエン？
ルホン酸の触媒の存在下、低い温度、例えば−１０゜〜
Ｏ℃で溶媒、例えばジクロロメタンまたはジメチルホル
ムアンｒ中で行なう仁とができる。

本発明による化合物の製造のために利用できる方法の上
記記載において式（■）の第１級アミンに言及されて来
た。これらのアミン轄新規化合物であり、本発明社その
ような化１を包含する。これらの中間体は下に記載され
る多くの方法によシつくることができる。

ａｍが水素でありそしてｌが１である式（■）のジアミ
ン社、式（Ｘ■） ＩＬｓ　ＲｓＮＡｉｋＱＯＨ（Ｘ■） の化合物を式（Ｘ■）　　０ り のジアミンを生成することによりつくることができる。

その反応は、好ましくは高温でそして場合によ夕、塩基
、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムブトキシドの
存在下、溶媒の不存在下また紘ジメチルホルムアンドの
ような溶媒の存在下行なうことができる。保護用基は、
ヒドラジン、例えばヒドラジン水和物、または第１級ア
ミン、例えばメチルアオンとの反応により、式（ＭＸ）
Ｃ）化合物から除去できる。

＆易が水素でありｍが１である式（■）のジアミンは、
式（ＸＸ） のエポキシＰをアジド、例えばナトリウムアジドと反応
させて式（ＸＭ） ＯＨ ＲＩ　Ｂ雪ＮＡｌｋＱＯ（ＯＨ雪）ａＯＨＯＨｘＮｍ　
　　　　　　　　　　（ＸＸ）の化合物“をつく９、こ
れを還元して戸が１である式（Ｎｌ）０シア電ンを生成
することによりっくることができる。アジドとのその反
応は、好ましくは還流ＩＩＩＩｊで塩化アンモニウムの
存在下、適当な溶媒、例えば水性エタノール中で行なう
ことができる０式（ＸＩ）の化合物の還元は、例えば適
当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で水素化アル建
ニウムリチウムを用いて、あるいは例えば、触媒として
酸化白金ま九は酸化パラジウムを用いて接触的に、行な
うことができる。

Ｒ，が水素で１．ありそしてｍが２である式（■）のジ
アミンは、式（ＸＸ）のエポキシドをシアニド、例、ｔ
はナトリウムシアニドと反応させて、式（ＸＸＩ）ＲＩ
Ｒ鵞ＮＡＪンｋＱｏ（ＯＨ，）ＯＨＯＨ雪ＯＮ　　　　
　　　　　　　　　　（）ｉコ（璽）の化合物を生成し
、これを還元してｍが２である式（■）の化合物を生成
することによりつくることができる。シアニドとのその
反応は、好ましくは・還流温度で適当な溶媒、例えば水
性エタノール中で行なうことができる０式（ＸＸＩ）の
化合物の還元は、例えば適当な溶媒、例えばテトラヒド
ロフラン中で水素化アル建ニウムリチウムを用いて行な
うことができる。側方としては、式（ＸＸ）の工ＩＲｘ
ＲｍＮＡｋｋＱＯ（ＯＨｔ　）ｌｌ（ｌＨＯＨ鵞ＯＨ雪
ＮＯ雪　　　　　（ＸＸＷＩ）の化合物を生成し、これ
を還元してｍが２で゛ある式（■）の化合−を生成でき
る。ニトロメタンとのその反応は好ましくは塩基、例え
ば水素化ナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばジメ
チルホルムアＺド中で行なうことができる０式（ＸＸ［
Ｉ）の化合物の還元は、例えば式（ＸＸＩＩ）の化合物
の還元のために上に記載しことお９にして行なわれるか
ある％／′ｈｆｄ触媒の存在下水素を用いて行なうこと
ができる。

式（ＸＸ）Ｏ中間体エポキシドは、適当なアルカリ金属
フエルレート、例えばナトリクムフエル−トを、６四ヒ
ドリン（Ｘ）ＩＩＶ　）を用いてアル中ル化することに
よりつくることができる。

式（Ｘ■）の中間体エイキシドは、ア４ルカリ金属フタ
ルイさド、例えば力９ｆ）ム７タルイ２ドを、ハロｈＦ
リン（ＸＸＶ） １０＼ Ｈａ　ｌ　　（ＯＨ冨）ｍ−ＯＨ−ＯＨ２（ＸＸＶ　）
できる。

任意の上記方法の生成物が遊離塩基でありそして塩が必
要とされる場合、その＃１は従来的方法で形成できる。

したがって、例えば、塩を形成する一般的に都合よい方
法は、適当な溶媒、例えばエタノールのようなアルコー
ルまたは酢酸エチルのようなエステル中で適当な量の、
遊離塩基と酸を混合することである。

本発明は、次の実施例により例示されるがしかしそれに
より限定されない。

次の実施例及び製造例において、温度は℃である・ Ｔ、　ｔ、　ｃ、は薄層クロｉトグラフイに関係し、そ
してこれ及びプレパレーチブクロマトグラフイは特に他
のようにことわらない限シ、次の溶媒システムの一つを
用いてシリカ上で行なわれた。

システム人＝ジクロロメタン：エタノール二０．８８ア
ンモニア（５０：８：１） システムＢニジクロロメタン：エタノール：０．８８ア
ンモニア（１００：　８　：　１　）、システムＣ：メ
タノール：０．８８アンモニア（２００：１） ２−（オキシラニルメチル）−１）１−イソインドール
−１，３−（２Ｈ）−ジオン（９，１Ｏｆ）及び３−（
１−ピペリジニルメチル）フェノール（８，５５）の混
合物を１０分間室木下１２０℃で加熱した。生成した混
合物をクロルホルム（１０〇−）中罠溶解し、ＩＮ水酸
化ナトリウム（２Ｘ２５−）で洗浄しｓ　（Ｍ　ｇ　８
０４上で）乾燥しそして蒸発させるとゴム状物として表
題の化合物を得た（１７．６５ｆ　）、　Ｔ、Ｌ、ｃ、
システムＢＳ１’Ｌ１Ｇ、６０ｂ）　同様にして、粗製
化合切を蒸留した以外はこの方法により２−Ｃ２−オキ
シラニルエチル〕−ＩＨ−インインドール−１，３−（
２Ｈ）ジオン（１９，７Ｆ）及び３−（１−ピペリジニ
ルメチル）フェノール（１７，４Ｆ）から、オレンジ油
状物として２−〔３−ヒドロギシ−４−（３−（１−ピ
ペリジニルメチル）フェノキシ〕ブチル〕−１Ｈ−イソ
インドール−１ｅ　３−　（２ｕ　）−ジオン（１６，
５？）をつくった、沸点゛１８０℃（α０５−）Ｎ、１
１．ｒ、（ＯＤＣｊｍ）：！０−！３５．ｍ（４Ｈ）；
１ｇ。

ｔ　ｅ　（ｄ　ｄ　）　−（Ｉ　Ｈ）　：１３３　ｅ　
ｒｔｘ　−（３Ｈ）　：　Ｆｈ、８−６．２　ｍｔｏ、
（５Ｈ）；６５４９　ｍ、（２Ｈ）：６．９５．ｂｒ、
（ＩＨ）１７．５−　’１．７−　ｗｘ−（４Ｈ）　：
　７．８−　＆２−　ｍ−（２Ｈ）　；　８．２−＆７
．　Ｉｎ、　（６Ｈ）− 製造例２ エタノール（６０ｍ）中の２−〔２−ヒト０今シー３−
（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシフプロピ
ル）−１Ｈ−イソインドール−１゜３−（２Ｈ）−ジオ
ン（１７，６Ｆ　）及びヒドラジン水和物（Ｚ５　ｆ　
）の溶液を３時間還流下加熱した。生成した混合物を蒸
発させて固体残留物にし、これをＩＮ塩醗（３０ｓ／）
中に懸濁させそしてＶ遇した。Ｆ液を過剰の＃！酸カリ
ウムで塩基性にしそしてインプロパツール（３Ｘ４０Ｗ
ｄ）で抽出した。インプロパツール抽出物を（ＮｓｌＯ
Ｏｓ上で）乾燥させそして蒸発させてシム状物にし、こ
れをシステムムを用いてクロｉトゲラフＫかけた０ｍ−
へキサン：エーテル（２０：１）から生成物を結晶化す
ると無色粒状物として表題の化合物を得た（７７？）、
融点７４−７６．５゜ ｉ）同様にして、（粗生成物を蒸留〔沸点２０００（α
６６ｍ））した以外は）この方法により２−〔３−ヒド
ロキシ−４−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノ
キシ〕ブチル〕−ＩＨ−イソインド−＃−１，３−（２
Ｈ）−ジオン（１６５り）及びとドラジン水和物（４３
６Ｆ）から、白色固体として４−アミノ−１−（３−（
１−ピペリジニルメチル）フェノキシ）−２−ブタノー
ル（７２ｆ）をつくった、融点５９°　　′ Ｇ）　同様にして、粗生成物を蒸留（沸点２００ＯＳ鷺
２７ｆ）［、九以外はこの方法により、２−（３−（Ｓ
−（ジメチルアミノメチル）フェノキシ〕−ｆｌ−に：
Ｆａキシープ四ビル〕−ＩＨ−インインドール−１，３
−（２Ｈ）−ジオン（１λｏｒ）及びとドラジン水和物
（１１ｆ　）から、淡黄色固体として１−ア之ノー３−
（３−（ジメチルアミノメチル）フェノキシュー２−プ
簡パノール（１ｓｔ）をつくった。

ｆｉ、ｍ、ｒ　（ＯＤＣｌ、）：　　２．Ｌ　　ｔ、（
ＩＨ）：ｃａ、１２ｔＩ１１．　（３Ｈ）　：ｃｓ、　
＆０５ｅ　ｗａｓ　（３Ｈ）：［６３，ｌ、　（２Ｈ）
ニア、ｔｓ＊　ｍｅ　（２Ｈ）ニア、５３．　ｂｒｌ　
ｍ、　（２Ｈ）ニア、７Ｂ。

”ｖ　（６Ｈ）　；　７０−＆３−　ｂｒ、　ｌ、　（
ＩＨ）−製造例３ 触媒量の水素化ナトリウム（０，２Ｆ）を有するジメチ
ルホルムアミド（２００ｍ）中の２−（オキシラニルメ
チル）−１Ｈ−インインドール−１゜３−（２Ｈ）−ジ
オン（２０，３ｆ）及び３−（ジメチルアミノメチル）
フェノール（２１３Ｆ）の溶液をＮＳ下１００°で６時
間加熱した。溶媒を蒸発させると油状物を得、これをク
ロロホルム中に溶解しそして２Ｎ水酸化す）　ＩＪウム
及び水で洗浄した。有機溶液を蒸発させると油状物（１
４９）を得た。油状物の１部分（０，８ｆ）を蒸留する
と油状物として表題の化合物を得た。沸点２５０゜（０
−０８ｍＨ７）ｏ、・Ｉ（２１Ｎ３０４として理論値：
０，６７．８、Ｈ，＆３、Ｎ、７−９５６実測値：０，
６７．４、Ｈ，６，３、Ｎ、７．８クロロホルム（２ｍ
）中の臭素（３，３４Ｆ）の溶液を、酢酸（８ｓｄ）及
びクロロホルム（１６ｍ）中０１−エチルーＩＨ−テト
ラゾール（９ｓｏｑ）０１１ｊｌｌして込る溶液に、０
．２５時間にわたって滴下して加えた。混合物を１６時
間還流し、冷却しそして蒸発させると油状物を得、これ
を蒸留すると、オレンジ色油状物として表題の化合物（
１２８ｔ）を得た。沸点１００−１１００（０，０８■
）ｍ−ｔｎ−ｒ　（ＣＤ（）Ｊ！ｓ　）　：　＆５３ｅ
　Ｑ　ｔ　　（２Ｈ）　：　＆４０ｓｔ、（３Ｈ）。

」す１匹盈 アセトニトリル（３５０ｍ）中の３−（１−ピペリジニ
ルメチル）フェノール（１９，１ｔ　）及ヒ薄片状水酸
化カリウム（ａｌｆ　）の混合物を１６時間室温でかき
まぜた。混合物をあたためると均一な溶液を得、これに
（２−ブ四モエチル）オキシラン（２０ｆ）を加えた。

ｊ！１１囲の温度で３．５時間後、溶媒を蒸発させそし
て残留物をジエチルエーテル（４００ｍ）と水（１００
ｍ）との間に分配した。有機相を１Ｍ水酸す）　ＩＪウ
ムで洗浄し、乾燥しそして５０°（０，０１■）で蒸発
させて明るνい褐色の油状物として表題ｄ化合物（１８
Ｆ）を得た。

ｎ、　ｍ、　ｒ、　（ＣＤＯＩｓ）　：Ｚ？−３，４，
ｔ＋ｍｓ　（４Ｈ）：！Ｌ９３．　　電、（２Ｈ）：ａ
６．ｓ、（２Ｈ）：＆９．ＩＥＩ、（ＩＨ）；７．２３
＋７．４７．ｔ＋ｄｄ、（２Ｈ）：ｃｍ、７．６５．　
ｍ、（４Ｈ）：Ｃｍ、　ａｏ、　ＩＩＩ、　（２Ｈ）　
：　ｃｍ、　＆６．　ｍ、　（６Ｈ）−２５−水性エタ
ノール（２００ｍ）中の１−〔（３−（：２−オキシラ
ニルエトキシ）フェニル〕メチル〕ピペリジン（１７ｆ
）、ナトリウムアジド（ＫｌＦ）及び塩化アンモニウム
（１７３ｐ）の溶液を６時間還流しそして約１３０−に
濃縮した。濃縮物を水（５０ｍ）で希釈し、炭酸カリウ
ムで飽和しそしてイソプロパツールで抽出した。

抽出液を乾燥しそして蒸発させて油状物（２０ｆ）を得
、これを、ジクロロ□メタン：エタノール：アンモニア
（２００：８：１）を用いてシリカ上でクロマトグラフ
Ｋかけると無色油状物として表題の化合物（１０，５Ｆ
）を得た。

ｍｅ　ｊｌｌ　ｒ、　（ＯＤＯＩｓ）：！７５．　ｔｏ
　（ＩＨ）　：ｌＯ−’・１３、　ｗａ、　（３Ｈ）　
：ｃａ、　Ｎ８５．　ｗａ、　（３Ｈ）：＆５Ｂ、　ｓ
。

（２Ｈ）　：＆５８ｅ　ｍｅ　（２Ｈ）ニア、２．　ｂ
ｒ　ａｔ　（ＩＨ）　ニア、６５．　ｍ、　（４Ｈ）：
＆０５．　ａｌ、　（２Ｈ）　；ｃｍ、　＆５．　ｍ。

（６Ｈ）。

ニルメチル）フェノキシ　−２−ブタノール乾燥テトラ
ヒドロフラン（１００ｍ／）中の１−アジド−４−（３
−（１−ピペリジニルメチル゛）フェノキシ〕−２−ブ
タノール（１０ｆ）の溶液を、窒素下テトラヒドロフラ
ン（２００ｍ／）中の水素化アルミニウムリチウムのか
きまぜた懸濁液に滴下して加えた。生成した混合物ｔ−
１時間−温でかきまぜそして水（４−）、つづいて１５
１ｇ水酸化ナトリウム（４−）及び水（１２ｍ）で急冷
した。混合物を次にｐ過し、そして残留物をテトラヒド
ロフラン（５９ｓ／）で洗浄した６合併したＦＭを蒸発
させると淡いピンク色の油状物として表題の化合物（７
，５ｆ　）を得た。

＊−１１１−Ｔ　−（ＣＤ０Ｉ３）　：　Ｚ７８ｅ　ｔ
ｍ　（１＜Ｊ（）　：　１０−３．３２．　ｔｎｅ　（
３Ｈ）；５．８８．　ｔ、　（２Ｈ）　：Ｎ２２１　ｍ
。

（ＩＨＬ　６．５８−　ｍ　−（２Ｈ）　：フ：Ｏ，−
７，５，ＡＸＬＸ、　（２Ｈ）。

７．６．Ｊ　（４Ｍ）、７．７３．ｂｒａ、（３Ｈ）；
＆１．　ｍ、（２Ｈ）：Ｃ１！−ＮＬ論、（６Ｈ）。

実施例１ ｌ−（（３−７？〕−１−１ｆｋ−ＩＨ−１゜１−７２
ノー３−（（１−ピペリジニルメチル）フェノキシフ−
２−プロパツール（１３２ｆ）及びメチルＮ−シアノ−
１−７チルー２−（フェニルメチレ／）ヒドラジンーカ
ルゼキシイミドチオ”−）（１１６ｆ）の混合物を、泡
立が終わるまで（２０分）、水流？ンプで真空にしなが
ら、８０℃で溶融物として加熱した。生成した混合物を
３０分間、トルエン（２０ｍ）及びＩＮ塩酸（１０ｓ／
）とともにかきまぜた、水性相を水（３０ｍｌ　）で希
釈し、炭酸カリウムの添加によりｐＨ９にしそしてトル
エン（２Ｘ４０ｗｌｌ）で洗浄した。水性層を過剰の炭
酸カリウムで処理しそして酢酸エチル（３Ｘ２５ｍ）で
抽出した。酢酸エチル抽出液を（Ｎｌｔ８０４上で）乾
燥しそして蒸発させてＪム状物にし。

システムムを用いてこれをカラムクロマトグラフＫかけ
ることにより精製した。生成した♂ム状愉を、イソプロ
パツール中の過剰のマし・ｒン酸で処理すると白色固体
として表題の化合物（１５２ｆ）を生成した。融点１４
５−１４７゜ ０ｔａＨｓａＮｓＯｔｏとして 理論値：０，５２．９、Ｈ，５，８、Ｎ、１４．２チ、
実測値：　０；　５２．４、）（，６，１、Ｎ、１１９
実施例２ トルエン中の１−アミノ−３−１”（１−ピペリジニル
メチル）フェノキシフ−２−プロパツール（化合物Ａ）
（１，３２Ｆ）及びメチルＮ−［２−（アセチルオキシ
）アセチル〕−１−メチル−２−（フェニルメチレン）
Ｊヒト２ジンカル〆キシイミドチオエート（化合物Ｂ）
（Ｌ６１ｒ）の溶液を４時間２５℃でかきまぜた。生成
した溶液を５Ｎ塩酸で処理しそして１８時間かきまぜた
。水酸化ナトリウムの添加によシ水性層をｐＨ９Ｋｌｉ
ｌ１節ルセして一ルエンで洗浄した。水性層を過剰の水
酸化ナトリウムで処理しそして熱いメチルイソブチルケ
トンで処理−し、これを冷却の際白色の沈殿物を得た。

イソゾロパノールから再結晶化すると白色固体（０，８
ｔｒ）として表題の化合物を得た。

融点１７０−１７２゜ ０ｎＨｕＮｓＯｓ＆して、（分析） 理論値：０．６α８、Ｈ９７８、Ｎ、１＆７１実測値：
０，６α８、Ｈ２７フ、Ｎ、　ＨＬ３チ、ｂ）　同様に
して、メチルイソブチルケトン抽出物を蒸発させて残留
物を得、これを、システムムを用いてり０マドグラフに
かけてゴム状物を得、これを、酢酸エチル−軽質石油（
沸点６０−８０°）から結晶化した以外は、この方法に
より、化合物ム（０，８ｒ）及びメチル１−メチル−Ｎ
−（（メチルスルホニル）アセチル）−２−（フェニル
メチレン）ヒドラジノ−カルぎキシイミドチオニー）（
ＬＩＦ）から、白色固体として１−（（１−メチル−３
−メチルスルホニルメチル−ＩＨ−トリアゾール−５−
イル）アミノ）　−３−（３−（１−ヒヘリジニルメチ
ル）フェノキシフ−２−プｈパノール（０，４９ｔ）を
得た。融点６８゜ａ−ｊ！ｊａ　ｒ、　（ＯＤＯｊｓ）
　：２−Ｌ　ｔｏ　（ＩＨ）：　Ｚ９５”象３５．■Ｉ
　（３Ｈ）；Ｓ、２２８　ｔｅ　（ＩＨ）：５．７８．
　ｓ。

（２Ｈ１１９７，ｄ、（２１（）：５．９．ｍ、（ＩＨ
）１３゜’　ｓ　（２Ｈ）　：　６−４３　＠　＠　＠
　（３Ｈ）　：　６．５５　＠　Ｉ　ｅ　（２Ｈ）　：
＆９．　ｓ、　（３Ｈ）ニア、６．ｍ、　（４Ｈ）：［
４５，ｍ、（６Ｈ）Ｃ）同様にして、この方法にエリ、
４−アζ／−１−（３−（１−ピペリジニルメチル）フ
ェノキシフ−２−ブタノール（１０Ｆ）及び化合物Ｂ（
Ｚ４ｆ）から白色固体として１−メチル−５−〔３−ヒ
ト四キシ−Ｌ４−［３−（１−ピペリジニルメチル）フ
ェノキシ〕ブチル〕アミノ〕−ＩＨ−１，２，４−）リ
アゾール−３−メタノール（１，７Ｆ　＞を得た。融点
１２８゜０鵞参Ｈｍ＋ＮｇＯｓ＆　Ｌ、て 理論値：０，６Ｌ７、Ｈ，＆Ｏ，Ｎ、　１８０１１＋実
側値：０．６Ｌ７、Ｈ９＆０、Ｎ、１７．７゜ｄ）同様
にして、メチルイソブチルケトン抽出物を蒸発させて固
体を得、これをジエチルエーテルで沈浄し干して次に酢
酸メチルから再結晶化した以外はこの方決によシ、１−
アンノー３−〔３−（ジメチルアミノメチル）フェノキ
シ）−２−プロパツール（Ｌ５ｆ）及び化合物Ｂ（！２
ｓｒ）から、５−（（３−（３−（ジメチルアンツメチ
ル）フェノキシフ−２−ヒドロキシ−１ａ　ヒル〕アミ
ノ〕−１−メチル−ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−
３−メタノール（２５０岬）を得た。融点１０４−１０
９゜ ｆｉ＋　ｍ、　ｒ、　（ＯＤＩＯＤ）：２７−１５５ｔ
　ｍｅ　（４Ｈ）’；５−７．　ｓ、　（２Ｈ）　：５
．＄−６，３，ｍ、　Ｃ−３Ｈ）、：６．４５−６７５
−１（）Ｈ）　：　７．９　、　ａ　＊　（６Ｈ）　一
実施例３ ピルコア建ノ〕−１−メチル−ＩＨ−１，２，４３−ジ
ヒドロ−１，３−ジオキソ−２！！−イソインドール−
２−イル）−１−オキソブチル）−１−メチル−２−（
フェニルメチレン）ヒドラジンカルぎキ４ミドチオニー
）（ＬＩＦ）及び１−アミノ−３−（（１−ピペリジニ
ルメチル）フェノ＊／）−２−プロノそノール（１３２
ｔ）の５ｔｔ−６時間室温でかきまぜた０次に、２１時
間室温で混合物を５Ｎ塩酸（１０ｍ）で処理しそしてそ
の上の量の５Ｎ塩酸（５−）を加えそしてさらＫ　２０
時間かきまぜた０反応混合物を次にトルエンで洗浄し、
重縦酸ナトリウムで塩基性（ｐＨ９）にしそして酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を乾燥しそして蒸発させると明
るい褐色ゴム状物（１１ｔ）を残し、これを、システム
ムを用いてクロマトグラフＫかけると黄色ゴム状物とし
て表題Ｏ化合物（ｏ、ｇｒ）を得た。

ｎ、　ｍｅ　ｒ、　（ＯＤＯｔｓ）＼：　！２ｅ　ｒｎ
−（４Ｈ，）　：　２８４−ｔｔ　（ＩＨ）：３−３．
．３５．ｆｆｉ、（３Ｈ）：！Ｌ２５．ｔ、（ＩＨ）；
４８−＆８．ｂｒ＊　　（ＩＨ）：５．７−６．８＠　
ｍ、（１２Ｈ）ニア、２５−＆１５−　ｍ−（８Ｈ）：
　＆２−８．７．ｍ、（６Ｈ）。

エタノール（６０ｍｇ）中の２−（３−（５−（（２−
ヒドロキシ−３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フ
ェノキシ〕プロピル〕アミノ〕−１−メチル−ＩＨ−１
，２，４−）リアゾール−３−イル〕プロピル〕−ＩＨ
−イソインドール−１，３−（２Ｍ）ジオン（０，８Ｆ
）及びヒドラジン水和物（０，５ｍ）の溶液を４時間室
温でかきまぜそして溶媒を真空除去した。白色固体残留
物をジエチルエーテル（１００ｍｇ）と５Ｍ水酸化ナト
リウム（５０ｍｇ）との関に分配した。アルカリ水性相
をさらに酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合併し、
５Ｍ水酸化ナトリウム（ｓｏｓｇ）で洗浄し、乾燥しそ
して蒸発させると黄色ｔム状物（０，６５ｔ）を得、こ
れを、メタノール：０．８８アンモニア（８０：１）を
用いてシリカ上でクロマトグラフにかけると明るい褐色
ゴム状物として表題の化合物（０，２５ｆ）を得た。

ｎ、　ｍ、　ｒ、　（０ＤＯ４）　：　！Ｌ　”（’）
ｅ　（Ｉ　Ｈ）　：　３．０１−＆３３−　ｍ−（３Ｈ
）　：　５．３７−　ｔ　−（ＩＨ）　：　！Ｌ８−６
．１６−ｍ＠　（３Ｈ）：６．３−６．６２ｅ　ｍ、　
（６Ｈ）ニア、’０５−７．８１　ｍ。

（１２Ｈ）　；　＆　２−　＆　７２−　ｍ　−（８Ｈ
）　。

ｉ、　ｒ、　（０１（ＯＪ！ｓ）：３６００．３４４５
．２８００゜２７５５　ｅ　２７２０　＝　１５９５　
ｅｉ”　一実施例４ アゾール−３−メタノールアセテート（エステル）酢酸
（３０ｇＩｔ）中の５−〔２−ヒドロキシ−〔３−（３
−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕
アミノ〕−１−メチル−ＩＨ−１，２゜４−トリアゾー
ル−３−メタノール（０，７５？）の溶液を４８時間還
流した。溶液を蒸発させると淡黄色油状物を残した。水
性重炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、Ｚｏｏｍ）を加えそし
て混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥しそし
て蒸発させると黄色ゴム状物として表題の化合物を得た
（０．８９Ｆ）。

Ｎ、　ｔｎ、　ｒ、　（ＯＤＯｊ！１）　：　２７ｇ、
　ｔｏ　（ｄｄＬ　（ＩＨ）　：３、．０−３．３５．
　ｆｉｌ、　（３Ｈ）　：４．６５．　ｍ、　（ＩＨ）
’：５．０３゜＊、　（２Ｍ）　：５．５１１　ｔｅ　
（ＩＨＬ５．８２＠　ａｍ　（２Ｈ）　：ａ、１−Ｌ３
．　ｌｌｌ５　（２Ｂ）　：６．４５．　ｓ、　（３Ｈ
）：６．５８．　ｓ。

（２Ｈ）　：　７．５−７−７−　ｍ（４Ｈ）　：　７
．９０−　ｓ−（６Ｈ）　：＆３−＆７．ｍ、　（６Ｈ
）。

１、ｒ、（ＯＨＢｒｓ）：３４４４，１７４０．２８０
０゜２７６０．２’７２Ｇ国−１゜ 実施例５ ０ピル〕カルパミイミドチオエート ”−テ“（５０ｍｇ）及びメタ′−″＜　１０ｍｇ）、
中の１−アζノー３−　（（１−ピペリジニルメチル）
フェノキシ）−２−プロノぞノール（！６Ｆ）の溶液を
、エーテル（３０ｍ）中のジメチルシアノカルｆンイ之
ドジチオ酸（１，５ｆ　）の溶液に滴下して加え、そし
て混合物を１８時間室温でかきまぜた。′混合物を濾過
し、そしてＶ液を蒸発させるとゴム状物を得、システム
Ｂを用いてこれをクロマトグラフにかけると淡黄色♂ム
状物として表題の化合物（Ｌｓ２ｔ）を得た。

Ｎ、　ｍ−ｔ−（０Ｄ０４　）　：’ＳＬ８ｇ　ｔｏ’
　（ＩＨ）　：　２−９−３．４＊ｔ１１ｍ　（’３　
Ｈ）　：　４８　ｅ　ｍｗ自Ｈ−）　：＆８’、　ｍ、
　（２Ｍ）：［１゜Ｊ　（ｚｉ）　：６．３．　ａｓ　
（２Ｈ）　ｉｙ、３ｓ、　ｓｓ’（３Ｈ）：Ｚ６ｅｍ、
（４Ｈ）：ｃａ、＆５．ｍ、（６Ｈ）−”’　　　　　
゛エタノール（Ｉｏｔａ）中のメチルＮ−シアノー〔２
−ヒドロキシ−３−（３−（１−ビベリジニＩＩ−）ｌ
ｆル〕フェノキシ〕プロピル〕カカルミイζドチオエー
ト（”Ｌ２５ｆ％′＆５ミリモル）のかきまぜた溶液に
ヒドラジン水和物（０，９ｄ、ＨＬ５ンリモル）を加え
た。定温で１８時間後、混合物を蒸発させるとツム状物
（１，３ｔ　）を得、これを、メタノール：ｏ、ｇｓア
ン七ニア（１００：］）を用いてシリカ上でクロマトグ
ラフにかけると固体の白色泡状物として表題の化合物（
０−９６Ｆ）を得光、ｓ点５７°（軟化）。

Ｎ、　ａｌｌ　ｊａ　（ＯＤｓＯＤ）１８２．１９　（
ｄｄ　Ｌ　（ＩＨ）　；１Ｇ−１３，ａｓ、　（３Ｈ）
　：　５．８−６．１５．　ｒｎ、　（３１４）　：６
．６０ｍ−（２Ｈ）：６．．７．ｍ、　（２Ｈ）ニア、
６０．ｍ、　（４Ｈ）：８．３”＆７．　ｍ、　（６Ｈ
） 実施例６ ノール 無水エタノールＣ３−）中の１−アくノー３−（３−（
１−ピペリジニルメチル）フェノキシツー２−ゾ −１．２．４−）リアゾロ［４，３，　　α〕ぎりジン
（１２Ｆ）の溶液を、４２時間１４００でオートクレー
ブ中で加熱した。反応混合物に水性２Ｍ嶽酸ナトリウム
（１５ｄ）を加えキして溶媒を蒸発させると暗褐色固体
を残した．この固体を熱い酢″−・ 酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を冷却しそして
希塩酸（ＩＭ，５０ｍ＋／）で分配した．酸性水性層を
、過剰の水性炭酸ナトリウムで塩基性に合併し、（　Ｎ
ａ１８０４上で）乾燥しそして蒸発させると褐色半固体
分ム状物を残した．このゴム状物を乾燥ジエデルエーテ
ルで粉砕して白色固体（α７ｓｔ）を沈殿させ、酢酸エ
チル及びメタノールの混合物からこれを再結晶化すると
白色固体として費題の化合物（０．１５Ｆ）を得た．融
点１６０−１６１。

０２５ｋｈテＮＩｏ鵞として（　が析）理論値：０，６
６、１、Ｈ．フ．１、Ｎ，１８．４チ実測値：０，６６
、１、Ｈ，　ａ９、Ｎ，１１２実施例７ 無水エタイール（６−）中の１−アミノ−３−（　ａ　
７　（　１　−　ｚヘリジェルメチル）−７エノキシ〕
−２−プロノぐノール（　１．　１　９　ｆ　）及び５
−ブロモ−１−１ｆｋ−ＩＨ−ｆ，Ｉｐう１ｍ−ル（０
．７３５ｆ）の溶液を、１８時間１２５°でオートクレ
ーブ中で加熱した。混合物を冷却し、蒸発させ、炭酸ナ
トリク．ム溶！（３０ｍ）で飽和しそして酢酸エチル（
３０ｍ）を加えた．混合物を１５分間かきまぜセしてＦ
逼すると白色固体を得、これを酢酸エチルから再結晶化
すると白色微細結晶として表題の化合物（０．５８Ｆ）
を得た．融点１５６−１５７。

０１１Ｈ雪・Ｎ６ｏ諺　としてＣ分析）理論値：　０，
　５＆９４、Ｈ＊７．５７，、Ｎ，　２表２６チ実測値
：　０，５１７３、Ｈ．　７．６０％Ｎ．　２４．２４
実施例８ ５−（６−メチル−３″″ピリジニルメチル）−２−メ
チルチオ−４（、３旦）−ピリミジノン（Ｌ２４ｔ）及
び１−アミノ−３−（３−（１−ピペリジニルメチル）
フェノキシ〕−２−プロパ）　−＃　（化合物Ａ）（１
３２１’）の混合物をＬ５時間！２００で加熱しそして
次に２．５時間１３０−４４０°で加熱した．生成した
褐色ガラス状物をクロロホルム（２５ｍ）中に溶解しそ
してカフきｔ（た乾燥ジエｆｌＬ，エーテル（２５０＋
ｄ）中に加えると白色固体（　１．　５　Ｆ　）を沈で
んした．この固体を酢酸エチルから再結晶化すると白色
一体として表題の化合物（０．９Ｆ）を得た．融点１１
５−１１７。

Ｎ．　ｍ．　ｒ　（ＯＤＣｔｑ）：　１．０−３．４Ｌ
　Ｖ＠　、　ｂｒ．、　（３Ｈ）：Ｌ５．ｄ．（１１（
）：　２．５３−２５，Ｌ　　廊＋ｄｄｅ（２Ｈ）：Ｌ
８２，ｔ．（ｔＨ）：ｚ９９，ｄ，（ｘｎｊ：３．１ｏ
−ａｓ。

ｗｎ．　　（　　３Ｈ）　　：５．８−６．１．　　ｍ
，　　（　　３Ｈ）　　：６．２５−６．５８．ＡＢ嘲
＋＠、（６Ｈ）ニア、５４．＠、（３Ｈ）ニア、６５．
ｂｒ、（４Ｈ）；＆４−＆６．ｂｒ、（６１１） 同様こして、この方法により以下のものをつくった。

−）混合物を２．５時間１２５−１３０’で加熱しそし
て次ｒζ３時間１４０−１５０’で加熱しそしてシステ
ム０を用いて粗生成物（０，９２ｔ）をクロマトグラフ
にかけた以外は同様にして、化合物人（０，９Ｆ）及び
５−（３−ビシジニルメチル）−２−メチルチオ−４（
３１１）−ピリミジノン（α８ｔ）から、淡黄色固体と
して２−　（（２−ヒドロキシ−！１−（３−（１−ピ
ペリジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ）−
５−（３−ピリジニルメチル）−４（３Ｈ）ピリミジノ
ン−水和物（０，４２Ｆ）を得た。融点７ｇ−８２°（
軟化）。

（ｈｉＨｓｔＮｉＯｓ、　ＨｚＯとして理論値：０，６
４．２、Ｈ，７，１、Ｎ、１＆Ｏ％＊橢値＝０．６表３
、Ｈ１α９、Ｎ、１ｔ６Ｃ）　システムＣを用いて粗生
成物をクロマトグラフにかけそして次に酢酸メチル及び
軽質石油（沸点６Ｇ−８０’）から結晶化した以外は同
様にして、化合物人（０，４Ｆ）及び５−　（（４−メ
トキシフェニル）メチル）−２−（メチルチオ）−４（
３Ｈ）−ピリミジノン（０，４２Ｆ）から白色固体とし
て２−　（［２−ヒドロキシ−３−（３−（１−ピペリ
ジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕ア建ノ〕−５−
（（４−メトキシフェニル）メチル〕゛−４（３Ｈ）−
ピリミジノン（０，２６Ｆ）をつくった。

融点１１２−１１６゜ ｒｒ　−ｍ−ｒ　（ＯＤ　Ｏｊｓ　）　：　’１２−３
−４　＊　ｅｒｒ　ｅ　（１２Ｈ）　：　！７−１４１
　ｍｅ　（９Ｈ）：５．９５−６．１５．　ｓｍ＋ｄ、
　（３Ｈ）ｕｓ。

ｍ−（３Ｈ）　：　６．６．　ｍ−（６Ｈ）　：　’１
．７．　ｗａ、　（４Ｈ）、：　＆６＊■、（６Ｈ）。

水（２５−）中の１−アきノー３−　（［−ピペリジニ
ルメチル）フェノキシ）−２−７”ロノセノール（ｔｓ
ｚｒ）及びＮ−メチル−１−（メチルチオ）−２−二ト
ロエテンアミン（１０４ｆ）の溶液を２４時間２５°で
かきまぜた。生成した混合物を氷酢酸（２−）で処理し
そして酢酸エチルで洗浄した。水性相を過剰の炭酸カリ
ウムで塩基性にしそして酢酸エチルで抽出した。抽出液
を乾燥しそして蒸発させると♂ム状物を得、アセトンか
らこれを結晶化すると白色固体として表題の化合物（８
２０１９）を得た。融点１０４−１０５゜Ｎ−ｗａ−ｔ
　−（ＯＤ　０Ｌｓ−ＤＭ　８０　）　ニーα３．ｂｒ
、ｓ。

（ＩＨ）１８１．ｄｄ、（ＩＨ）：１Ｏ−１５９節、（
４Ｈ）：＆７−　＆ｉ　−ｍ−（３Ｈ）　：　６−４−
６．６−　ｍ−（２Ｈ）　；　６．６−ｓ−（２Ｈ）ニ
ア−Ｌ　ｂｒ　　８．（３Ｈ）ニア５−７．Ｌｍ−（（
４Ｂ　）　：　＆３−　＆７−　！Ｉｌｌ　（６ＨＬ−
）　同様にして、システムＢを用いてゴム状物をりｐマ
ドグラフにかけた以外拡この方法により、４−アンノー
１−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシフ−
２−ブタノール（Ｌｏｔ）及びＮ−メチル−１−（メチ
ルチオ）−２−ニトロエテンア電ン（１５Ｆ）から白色
泡状物として４−（（１−（／？ルアζ／）−２−ニト
ロエテ鳳ル〕アξノ）−１−（３−（１−ピペリジニル
メチル、）フェノキシフ−２−ブタノール（Ｌｌ　ｆ　
）を得た。

融点４５−５０゜ ＊　−ｔｘｓ−ｒ　−（Ｏｎｅｏ　Ｄ　）　ニーα２．
　ｂｒ、　（ＩＨ）：α３２゜ｂ　ｒｅ　　（ＩＨ）；
　２．８５＊　　ｔｅ　　（ｉｎ　）Ｓ　１Ｏ−１５ｅ
　ａｓ＋ｍ＠（４Ｈ）　：　ｓ、ｓ　−ａ　ｚ　ｅ　ｖ
ｎ　ｅ　（３ｉｉ　）　：　ｃ　ｍ　４６．６　＠　ｔ
ｎ　＋　ｓ　ｅ（４Ｈ）；７．２＊　ｂｒｓ、　（３Ｈ
）　ニア、７ｔ　ｍ、　（４Ｈ）　：＆２ｔｖｍ、　（
２Ｈ）：ａｍ、　＆６．ｍｓ　（６Ｈ）ステル） ピリジン（３０ｍｇ）中の１−　（（３−アミノ−１−
−メチル−１旦−１，２，４−）リアゾール−３−イル
〕アミノ）−３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フ
ェノキシ〕−２−プロパツール（ｔ。

？）及び酢酸無水物（α６２ｆ）の溶液を１８時間２３
℃でかきまぜた。溶媒を蒸発させてゴム状物を得、これ
を酢酸エチルに溶解した。この溶液を飽和炭酸す）　リ
ウム溶液で洗浄しそして蒸発させると泡状物を得、シス
テムＢを用いてこれをクロマトグラフにかけると白色泡
状物として表題の化合物（αＳＦ）を得た。

ａ−ｔｎ−ｒ　−（ＯＤ寥ＯＤ　）　：　Ｌ？　−１３
ｔ　ａｌｅ　（４Ｍ　）　＠　４６１”−（ＩＨ）　：
　５−Ｌ　＝−（２Ｈ）　：　６．２５−６．６５−　
ｔｎ−（７Ｈ）　ニア、６．ａｔ　（４Ｈ）：　ｚｓ−
ａｏｔ　ｓ＋ｓｔ　（６Ｈ）：ａｓ、　町（６Ｈ）。

ｉ、　ｒ、　（ＯＨＢｒｓ）：３４２５．３４０５．２
８００．２７６−Ｑ。

２７２０．１７３５．１７０８．１６７８．１６１０ｃ
Ｉ１１−７実施例１１ エタノール（２Ｓ−）中の１−　（（３−（アセチルア
ンノ）−１−メチル−ＩＨ−１，２，４−）リアゾール
−５−イルコアミノ）　−３−（３−（１−ヒヘリジニ
ルメチル）フェノキシフ−２−プロパツールアセテート
（エステル）（α３２ｆ）Ｊｊびα９Ｍ水性水酸化カリ
ウム（ＬＯｍ）の溶液を２３°でα５時間かきまぜた。

エタノールを蒸発させ、そして残留物を炭酸ナトリウム
の溶液に懸濁させ良、この溶液を酢酸メチルで抽出した
。抽出液を乾燥させそして蒸発させるとゴム状物を得、
：　システムムを用いてこれをクロマトグラフＫかける
と白色泡状物として表題の化合物（α２５ｆ）を得た。

ａｌｅ）ＩｓｅＮ・０富・１／２Ｈ冨０として理論値：
　０．５＆４、Ｈ，７，６、Ｎ、２０．４１実側値：　
ｏ、　ｓａｓ、Ｈ，？、７、Ｎ、２０．１Ｎｏ　ａｔ−
ｆ　−（０ＤＯｔｓ　）　：　２．６−３．Ｌ　ｍｅ　
（４Ｈ）　：＆７−ａ１５．　ｍ、　（７Ｈ）：６．４
−６．６．　ｆｆｌ、　（７Ｈ）　ニア、６．　ｗｒ。

（４Ｈ）　ｅ　７−９　＊　ｍ　−（３Ｈ）　：　＆　
５−　ｒｎ　−（６Ｈ）　。

実施例１２ 無水エタノール（２５ｓｄ）中の１−（３−（１−ピペ
リジニルメチル）フェノキシ）　−３−［（１゜２．４
−）リアゾ―（４＊３−ａ）ビリジ／−３−イル）アミ
ノコ−２−プロパツール（２５２ｑ）の溶液を炭素上５
％白金触媒（１５Ｏｖ）上で水素添加した。８時間後、
追加の触媒（２００１１１９）を加え、そして混合物を
さらに８時間水素添加した。混合物をハイ７ｔ！　（ｈ
ｙｆｌｏ）中を通してＦ遇しそしてＰ液を蒸発させると
白色固体を得、これを、１酸エチル−メタノールから再
結晶化すると白色微細結晶として表題の化合物（１８２
１ｊ）を得た。＃Ｉ点１４１−１４２゜ ０１１Ｈ１ＩＮ＠ＯＩ　として 理論値：　０，６＆４、Ｈ９＆１、Ｎ、１Ｓ２％実測値
：　０．６＆１．　Ｈ，＆１　、　Ｎ、　１＆０実施例
１３ ル〕アζノ）−３−（３−（１−ビペリジェ・ルメチル
）フェノキシフ−２−ブロノぞノール水（６ｍ）及びメ
、タノール（６−）中の１−（（３−（３−７ンノプａ
ピル）−１−メチル−１）ｊ−１，２，４−トリアゾー
ル−５−イル〕アミン」−３−（３−（１−ピペリジニ
ルメチル）フェノキシフ−２−ブーロバノール（０，２
５ｔ　）及びＮ−メチル−１−（メチルチオ）−２−ニ
トロエテンア之ン（０，１ｆ　）の溶液を２４時間室温
でかきまぜた。別の量のＮ−メチル−１−（メチルチオ
）−２−二トロエテンアミン（０，０１？　）を加え、
そして混合物をざらに３Ｆ＃間かきまぜた０反応混合物
を約６ｄＫ濃縮し、水（１（１＋／）で希釈し、酢酸で
酸性にしてｐＨ３にしそして酢酸エチルで洗浄した。水
溶液を過剰の炭酸カリウムで塩基性にしそして酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を乾燥しそして蒸発させると褐色
ゴム状物を残し、これを、メタノール：アンモニア（２
５０：ｌ）を用いてシリカ上でクロマトグラフＫかける
とゴム状物を得、これを熱い酢酸エチルに溶解しそして
冷却するとゴム状物を沈殿した。このゴム状物をりｃＩ
ｃ１ホルム中に溶解しそしてフロロシル（目＠ｒ０３目
）及び＾イフロに通して濾過した。Ｆ液を蒸発させると
固体白色泡状物として表題の化合物（α１２ｆ）を得た
。融点６０−６３°（軟化）ｎ、　Ｉｌｌ、ｒ、　（０
ＤＯＪＬｓ　）　ニーα２．ｂｒｓ、（ＩＨ）、Ｚ２５
゜ｂ　ｒ　＠Ｉ　（ＩＨ）　：２．８ｅ　Ｉｔ　（１）
ｆ）　；　ＩＬ　ｍｅ　（２Ｈ）　：３、２４．　ｄｄ
、　（１）１）　：　３．２８−４４５．　ｍ、　（２
Ｈ）　：４．４゜ｂｒｓｅ　（ＩＨ）：５．７．５．　
ｂｒａｔ　（ＩＨ）：１９５．　ｍ、（２Ｈ）：＆１−
６９−　ｍ−（９Ｈ）　：　７．０−７．５−　ｍ−（
５Ｈ）　：　７．６３−ｍ、　（４Ｈ）：＆０５ｅｍ−
（２Ｈ）；８．４−７．８．ｆｆ１．　（６）１）。

実施例１４ ベンゼン（１５ｍ）中の１−　（（３−アミノ−１−メ
チル−ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−５−イル）ア
ミノ）−３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノ
キシ）−２−プロパツール（０，４７ｔ）及びベンズア
ルデヒド（α２９）の溶液を１８時間還流しそして蒸発
させると褐色ゴム状物（α６５ｔ）を残した。このゴム
状物（α３３ｆ）ｔ、ジエチルエーテル：酢酸エチル：
メ／／−ル（２０：２０：１）を用いてアルξす上でク
ロマトグラフにかけると黄色泡状物として表題の化合物
（０，０９Ｆ）を得た。融点５３−５７’（軟化）ｎ、
　ｍ、　ｒ　（ＣＤＯＬｍ）　：α９．ｓ、（ＩＨ）：
１１−！６゜ｍ＋ｍ、　（５Ｈ）　：２．８．　ｔ、　
（ＩＨ）　［０−３，３５，ｍ。

（３Ｈ）　：　＆ｉ５＊　ｂ　ｒ　Ｌ　（ＩＨ）　：　
５．４−６．Ｌ　ｆｉｔ、　（４Ｈ）：６．２−６．６
．　ｍ、　（７Ｈ）　；７．５．　ｍ、　（４Ｈ）　：
ＩＬ５．　ｆｉｌ、　（６Ｈ）実施例１５ 水（２０ｍｇ）中の１−アミノ−３−（３−（１−ヒヘ
９　シニルメチル）フェノキシ）−２−１”ロノぞノー
ル（１，０６Ｆ）及び５−ブロモ−１−エチル−ＩＨ−
テトラゾール（α７１）の混合物を１８時間還流しなが
らかきまぜた。過剰の炭酸カリウムを加え、そして混合
物を酢酸エチルで抽出した。

抽出液を塩水で洗浄しｓ　（ＭｇＳＯｓ上で）乾燥しそ
して蒸発させると泡状物を得、これを酢酸メチル−軽質
石油（沸点６０−８０°）から結晶化すると白色微細結
晶として表題の化合物（５３０Ｗ）を得た。融点１１１
−１１３゜ ＣＩＨ雪−Ｎ・０２として 理論値：Ｃ！、６０．０、Ｈ１７８、Ｎ、２３．３チ実
測値：０．５９．０１Ｈ１７８、Ｎ、　２３０実施例１
６ １−アミノ−３−Ｃ（１−ピペリジニルメチル）フェノ
キシフ−２−プロパツール（ｉＦ）及びメチルＮ−シア
ノ−Ｎｌ−メチルーカルパミイミドチオエート（α４９
ｔ）の混合物を、４時間水流ボンゾを用いての真空下１
００°で加熱した。ジクロロメタ／：エタノール：アン
モニア（Ｚｏｏ：８：１）を用いてシリカ上で、生成し
几褐色ガラス状物をクロマトグラフにかけると褐色ゴム
状物（０，７５Ｆ　）を得た。メタノール：アンモニア
（２，５０：１）を用いてこのゴム状物をさらに、り四
マドグラフにかけると−とによりｎ製するｔ白色固体泡
状物として表題の化合物（０，２７Ｆ　）を得た。融点
４５−４７°（軟化） ｎ、　ｍ、　ｒ、　（ＣＤＯＬｍ）：２．８．　ｔ、　
（ＩＨ）　：　＆０３−３．３７ｔ　ｍｅ　（３１１）
　：３．６３ｅ　Ｑ＊　（ＩＩＩ）　；　３．９Ｌ　ｔ
ｓ（ＩＨ）　：５．８−ａ２ｍ、　（３Ｈ）　：６４７
−６．７９．１１１．　（４）１）：′１．２２ｅ　ｄ
ｌ　（３Ｈ）　ニア、６８＠　ｍｅ　（４Ｈ）：＆５２
．．　ｍ、　（（６Ｈ）。

実施例１７ 無水エタノール（１０ｍ）中の１−アミノ−４−（３−
（１−ピペリジニルメチル）フェノキシフ−２−ブタノ
ール（１，３９ｔ　）及び５−ブロモ−１−メチル−１
壮−テトラゾール（０，８２Ｆ　）の溶液をオートクレ
ーブ中で１２５°で１８時間加熱した。溶液を蒸発ζせ
、残留分をＩ　Ｍ壌酸（２５−）に溶解した。酸性溶液
を酢酸エチルで洗浄し、過剰の炭酸ナトリウムで塩基化
し、酢酸エチ′ルで一抽出した。抽出液を乾燥し蒸発さ
せて固体を得、この固体を乾燥ジエチルエーテルと共に
すりつぶして白い固体（Ｌｏｔ）を得た。この固体を酢
酸メチルー軽質石油（沸点６０−８０°）から再結晶さ
せ、白色結晶として表題の化合物（α６ｆ）を得た。融
点１３８〜９゜ ０１−Ｈ１口Ｎ・０！　として 理論値：　０．６０．０．　Ｈ，７，８、Ｎ、２３．３
チ実測値：　０．５３８、Ｈ，７，９、Ｎ、２３．２実
施例１８ トルエン（２０ｓ／）中の１−アミノ−４−〔３（ｌ−
ピペリジニルメチル）フェノキシクー２−ブタノール（
１４Ｆ）およびメチルＮ−（２−（アセチ四キシ）アセ
チルツー１−メチル−２（フェニルメチレン）−ヒドラ
ジン−カル２キシきドチオエート（Ｌ６ｘｒ）の溶液を
２５°で３時間攪拌した。溶液を５Ｎ塩酸（１０ｍ）で
処理し、１６時間攪拌した。相分離し、水溶液相をトル
エンで洗浄し、過剰な２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基化し
、これに酢酸エチル（５０ｓｄ）を、加えた。傾写法に
より液相を分離して白色固体を得、この固体を酢酸エチ
ル−メタノールから再結晶させて白色結晶として表題の
化合−（１９３岬）を得た。融点１４７５〜１４８゜ ＯｓｅＨｓｌＮｌｏｇ　　として 理論値：０，６１．７、Ｈ０＆０、Ｎ、１＆Ｏ％実測値
：０，６１６、Ｈ，＆１％Ｎ、１７．８活性成分　　　
　　　　　　　　　　　五〇〜２５．０乳　　　糖　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１３Ｌ５〜１１Ｌ
５予備ゼラチン化とうもろこしでんぷん　　　　　　　
フ５ナトリウムでんぷんグリコレート　　　　　　　　
４５圧縮重量　　　　　　１５αＯ ｉ性成分を、２５０μ諷ふるいにとおしてふるいにかけ
そして乳糖及び予備ゼラチン化とうもろこしでんぷんと
混合する。水の添加によりこの混合物を粒状にする０粒
状物を乾燥し、スクリーンＫかけそしてナトリウムでん
ぷんグリコレート及びステアリン酸マグネシウムと混合
する。平滑化した粒状物を、＆（１ｍ直径パンチを用い
て錠剤に圧縮する。

２注射液　　　　　　　　　　　チｗ／ｖ活性成分　　
　　　　　　　　　　α５注射ＩＬＰ用水　　　　　　
　　　　　１０α０にする食塩化ナトリウムを加え七溶
液の張性を調節してよいそして、希酸または希アルカリ
を用いであるいは適当な緩衡塩の添加によりｐＨを最大
安定度のｐＨＫ調節してもよい。

溶液をつくり、清澄化しそしてガラスの溶融により密閉
される適漁な寸法のアンプルに充てんする。許容できる
サイクルのオートクレーブを用いてオートクレーブ中で
加熱により注射液を殺菌消毒する。側方としてはｐ過に
より溶液を消毒し、無菌条件下消毒アンプルに冗てんし
てもよい。

溶液を、窒素または他の適当なガスの不活性雰囲気下パ
ックしてもよい。

ヒスタミン誘導胃酸分話を阻止する本化合物の能力が上
に言及した潅流ラット胃試験において証明された０例え
ば、実施例１〜９（荀の化合物は潅流ラット胃試験にお
いてα０５〜α７４岬／ｋｆの範囲内のＢＤｓｏ値を有
する。

本発明の化合物は、それらが有効に胃酸分泌を固止する
投与量で一般に低い毒性を有している。

したがって例えば実施例４の化合瞼は、そのＫＤ−・値
を少なくとも４倍Ｏ”で麻酔したラットに静脈に投与し
たとき、毒性作用を生じなかった。

代理人　弁理士　秋　沢　政　光 他１名 第１頁の続き ｏＩｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号０発
Ｃ０７Ｄ　４０３１０６　　　　　　　　　　８２１４
−４Ｃ４７１１０４１０１６７３６−４Ｃ ／／（Ｃ０７Ｄ　４０３１０６ ０９１００ ２４９１００　） ２３９１００　） 優先権主張　０１９８２年２月１６日■イギリス（ＧＢ
）■４４８４ ＠　１９８２年２月２５日■イギリス （ＧＢ）［有］５５９６ ０発　明　者　デビット・エドモンド・ベイズイギリス
国ハートフォードシャ ー州ウェア・ウィンドミルフィ ールド９番 明　者　ジョン・ウィルソン・マクファーレン・マツキ
ンノン イギリス国ハニトフオードシャ ー州ウェア・トラップスタイル ロード３１番 明　者　リンダ・カレイ イギリス国ハートフォードシャ ー州ロイストン・メルボーン・ ザ・ローンズ・クローズ３番 明　者　フィリップ・ブラッチャー イギリス国ハートフォードシャ ー州ブロックスポーン・トラフ ァルガーアベニュー４３番 特許庁　１官　殿 １、事件の表示 特　願昭り７−第７Ａｕｇス０　号 ３、補正をする者 事件との関係　　出厚ｊ！べ

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　一般式（１） ％式％（１） （式中、 Ｒ１は水素％　０１−１４アルキル、シフ四アルキル、
   アルケニル、アルキニル、アルアル中ル、トリフルオロ
   アルキル、ヘテロアルアルキル、あるいはシクＩアルキ
   ル、ヒドロキシ、アル；キシ、アミノ、アルキルアミノ
   オたはジアルキルアミノにより置換されたアルキルを表
   わしそして ａｍは水素または０璽−４アルキルを表わすかあるいは Ｒ１とａｔは一緒になってそれらが結合している窒素原
   子とともに、飽和されていてもよいまたは少なくとも１
   個の二重結合を含有してもよい、置換されていなくて屯
   よいあるいはＣｌ−４アルキル基また紘ヒドロキシ基の
   １個またはそれ以上により置換されていてもよいそして
   （また拡）酸素また拡硫黄から選ばれた他のへテロ原子
   を含有していてもよい５〜１０員環を形成し、 Ａｔｋは１〜３個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアル
   キレン鎖を表わし、 Ｑは分子の残部への導入が１−と３−との位置または１
   −と４−との位置での結合を介しているベンゼン環を表
   わし、 Ｒ５６は水素またはアシルを表わし、 同じであってもｉたは異なっていてもよいｎ及びｍは各
   々１または２であり、 ２は基 〔但し、ＸはＮＯＮ、　Ｎ８０冨　メチル、Ｎ８０雪フ
   エニル、または０ＨＮＯ鵞を表わし、 凡−はアルキルを表わし、 ■ ＡがＮを表わしてＢがＣ町を表わすかまたはＡがＯＲ，
   を表わしてＢがＮを表わすかま九はＡとＢの両方がＮを
   表わし。 九は０１−４アルカノイルオ中シ０．　＠アルアルキル
   わし。 ｍｙＦｉ水素ｓアルキル、アルケニル、アルアルキル、
   アシルオキシアルキル、アルキルチオアル中ル、アリー
   ルチオアルキル、アリールオキシアルキル、アルアルキ
   ルオキシアルキルまたは基（ＯＨＪｑＲｓ　（但し、ｑ
   はゼロ％１．２，３．４’、５または６でありそしてア
   ルキレン鎖（ＯＨ＊）ｑは直鎖であっても分枝鎖であっ
   てもよい）を表わし。 凡・はヒドロキシ、アルコキシ、ニド霞、ヘテロアリー
   ル、テトラヒドロピラニルオキシ、またはｏＨ，ＮＨｏ
   （＝ｘ）ｓｎａ會（但し、Ｘ稈上に定義したとおシであ
   りそしてＲ９はアルキルである）であるかあるいは ルー＃１ＮＲｓ＊ＩＬｕ（但しｈ　Ｒ１・は水素または
   アルキルであり、そしてＲ１１は水素、アルキル、アル
   ケニル、アリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル
   であるかあるいはａｌｌは基ＳＯ鵞Ｒ１！（但し、ｆＬ
   Ｉｌはアルキルまたはアリールである）であるかあるい
   はａｌｌは基００Ｒｔｓ　（但し、Ｒ＋ｓ　Ｆｉ水素、
   アルキル、了り−ル、アルアルキル＾アルコキシ、ハロ
   メチル、ヘテロアリール、ヘテロアルアルキル、また社
   基ＮＨＩ（＋ａ　（但しＲＩ４は水素、アルキル、シク
   ロアルキル、アリールまたはアルアルキルである）であ
   る）であるかあるいはＲ１・とＲ１＋とけ一緒になって
   基”　０）Ｌ＋ｓＲｎ　（但し、ｆＬＩＩはアリールま
   たはへテロアリールを表わしセしてＩＬＩ・は水素また
   はアルキルを表わす）を表わす）であるかあるいは ＢＳは基８０！Ｒ１７（但し詰７はヒドロキシ、アルキ
   ル、アリールまたは基ＮＲ＋ｓＲｎ　（但し、Ｒ１１及
   び粕・は同じであってもまたは異なっていてもよく各々
   水素またはアルキルを表わす）である）であるかあるい
   は Ｒ６は基ＣｔＯＲｓｏ（但し、Ｒ１・は水素、ヒドロキ
   シ、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルキルオキシ
   、アルキル、アリール、アルアルキル寸たけ基ＮＲｕＲ
   ｕ（但し、Ｒ１１は水素であるかあるいは場合によりヒ
   ドロキシ着たはアルコキシ基によって置換されたアルキ
   ルであり、そしてａＳＳは水素、アルキル（場合により
   ヒドロキシまたはアルコキシによって置換されている）
   、アルケニル、アリール、アルアルキルまたはシクロア
   ルキルであるかあるいはＮ　Ｒ５１ａｎは他のへテロ原
   子、例えば酸素または二重結合を含有してもよいそして
   （あるいは）ヒドロキシまたは１個または２個のＣ＋−
   Ｓアルキル基によって置換されていてもよい５〜８員環
   を形成する）である）であるかあるいはＢＳ　ａｆｉＦ
   Ｏａｓｓ　＝ＮＲ＊４　（但し、Ｒｌｍは水素、アルキ
   ル、アリールまたはアルアルキルでありそし”ＣＩｈａ
   　Ｆｉヒドロキシ、アルコキシ、アルアルキルオキシ、
   または−ＮＨＯ（−Ｙ　）　ＮＨｔ　（但しＹは酸素ま
   たは硫黄である）である）であるかあるいはＡがＯＲ？
   を表わしてＢがＮｔ表わす場合において、Ｒ３とａテは
   一緒罠なって十〇Ｈ＝ＯＨ＋雪または−（ＯＲ雪）４−
   を表わし、 但し一基Ｒ−が、炭素原子を介してａＳがフルキレン基
   （ＣＨ＊）ｑに結合しているその炭素原子を有する場合
   、そのときｉｉ得られる鎖中の炭素原子の総数は６より
   多くない（即ちｑａ−５より多くない）ものとし、 Ｒａｔｉ場合により１個またはそれ以上のハロゲン、ア
   ルキル、アルコキシアルキルまたはアルコキシ基によっ
   て寸たはメチレンジオキシ基によって買換されていても
   よい、フェニル、フェノキシまたはピリジニル基であり
   、 ｐは１．２または３の整数を表わす〕の１個を表わす）
   の化合物及びその、生理学的に許容できる塩、水和物及
   びビオゾレカーサー。
2. （２）　　ＲＩハＣ５−ｅ、アルキル、トリフルオロメ
   チル基によって置換されたＣ１−４アルキル、ヒドロキ
   シまたはジＣト１アルキルアミノ基によって置換された
   Ｏ！−４フルキル、Ｃドアシクロアルキル、０ト、アル
   ケニル、フェニル０１−１アルキル、またはへテロアリ
   ール環が１個のへテロ原子を含有するヘテロアリール０
   鵞→アルキル基を表わし、 Ｒｓｔｉ水素またはメチルを表わし、あるいはＲ，Ｒ，
   Ｎは、場合（より二重結合、酸素原子またはアルキル置
   換基を含有する５〜７員環を表わし、Ａ４にはメチレン
   を表わし、 Ｒ１は水素またはアルキルまたはヒドロキシａｔ−ｉア
   ルキルを表わすかあるいｔｉＡが基ＯＲ７である場合に
   おいてそのときはＲ，とＲ，は−緒になって十〇Ｈ−Ｏ
   Ｈ＋雪または−（ＯＨ鵞）４−を表わし、あるいは Ｑａｌ−及び３−位置での結合を介して分子の残部に導
   入されたベンゼン環を表わし、Ｒ，は水素またはアルカ
   ノイルを表わし、ｎ及び麿は両方とも１を表わすかある
   いは鋤及び鵬の一方が２を表わし、 ａｔはアルコキシアルキル、アルキルチオアル中ル、ア
   ルカノイルオキシアルキル、ベンジルまた＃１−０Ｈ−
   ＮＯＨ１−表わすかあるいはＩＬｙ　ｔｆ基（ＯＨｓ）
   ％ＩＬｓ　（但し１はゼ”　１１　ｇ　２または３を表
   わす）を表わし、 Ｒ＠はヒドロキシ、ＯＨ，ＮＨ３０鵞Ｒ１２（但し、Ｒ
   １鵞はアルキルである）、ＯＭ＊　ＮＨＯ（−Ｘ　）　
   ＮＨＯＨｍ　（但しＸはＮＯＮ又は０ＨＮＯ雪である）
   、８０．Ｒ，（但しＲ１１社アルキルである）であるか
   あるいは Ｒ＠　ｆｉ　０ＯＲｙｌ　（但しＲｍはヒドロキシまた
   はＮＲガＲ１繁（但しＲ鵞宜及びＲ１言は独立して水素
   またａＯｓ−ｓアルキルを表わすかあるいはａｔｔ及び
   Ｒ１は一緒になって、それらがついている窒素原子とと
   もにピロリジノ環を表わす）である〕であるかあるいは Ｒ＠ａ基ＮＲｔ・Ｒ１１［但しｎ、・は水素を表わしそ
   してＲ１１は水素または００Ｒｎ（但しＲｌｍは水素、
   アルキル、フェニル、ベンジル、アルコキシまたはＮＨ
   フェニルを表わす）であるかあるいはＢ１＠及びＲ１１
   は一緒になって基ｚ　Ｑ　ＨＲｔｓ　（但し、ａｌｌは
   フェニルまたはピリジル）を嵌わす］を表わし、ＲａＦ
   ｉ場合によジアルキル基によシ置換され良ピリジニルで
   あるかあるいは場合によりアルコ命シ基により置換され
   たフェニル基を表わし、ｐは１を費わし、 ８１社アルキルを表わし、そして Ｘ拡ＯＨＮ０ｍを表わす、特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。
3. （３）一般式（１） （式中、Ｒｌａ、Ｎ　はジメチルアζ）、ピロリジノ、
   ピペリジノ、また祉へキサメチレンイミノでありそして ２は、 〔式中、ＢがＯＩＬ、を表わす場合り、そのときはＲｓ
   ＃ｉ水素またはメチルでありそしてａｙはヒ″ドｉキシ
   メチル、アミノ、アルカノイルオキシアルキル、　ＮＨ
   ＯＨＰ　ｂ、　　（ＯＨｍ　）ｓ　　ＮＨＯ（−ＯＨＮ
   Ｏｔ　）ＮＨＭｅ。 アミノプロピル、メチルスルホニルメチルまたはアセチ
   ルアミノであり、あるいはＡがＯＲ，を費わす場合はそ
   のときはＲ３がメチルでありＲ？がアぐノであるかある
   いａＲｓ及びＲ１が一緒になって基十〇ＨｘＯＨ＋ｓま
   たは（ＯＨ雪）ａを形成しあるいａＡ及びＢが両方とも
   Ｎを費わす場合拡そのときはＲｓｔｆメチルであり、そ
   してＲ４は３−ピリジニル、６−メチル−３−ピリジニ
   ルまたは４−メトキシフェニルである〕を表わす）の化
   合物である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
4. （４）１−（（３−アミノ−１−メチル−ＩＨ−１，２
   ，４−）リアゾール−５−イル）アミノ〕−３−（３−
   （１−ピペリジニルメチル）フェノキシフ−２−プロパ
   ツール： ５−［（２−ヒドロキシ−３−（３−（１−ピペリジニ
   ルメチル）フェノキシジプロピル）７ｔ／）−１−メチ
   ル−ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−３−メタノール
   ： １−（（１−メチル−Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル
   ）アミン）−３−（３−（１−ピペリジニルメチル）−
   フェノキシ〕−２−プロノぞノール；２−（（２−ヒド
   ロキシ−３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノ
   キシ〕プロピル〕アミノ〕−５−［（６−メチル−３−
   一すジニル）メチル〕−４−（３Ｈ＞−ピリミジノン： ２−（（ｚ−ヒドロキシ−３−（３−（１−ビイ９ジニ
   ルメテル）フェノキシ〕プロピル〕アミン〕−５−（３
   −ピリジニルメチル）−４（３Ｈ）−ビリ電ジノｙ； ２−（（２−にドロキシ−３−（３’−（１−ピペリジ
   ニルメチル）フェノキク〕プロピル〕アミノ〕−５−（
   （４−メトキシフェニル）メチル〕−４−（３Ｈ）−ピ
   リミジノン及びそれらの生理学的に許容できる塩から選
   ばれた特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
5. （５）ａ）　　ａｓ　２５！水素を表わし、Ｚ−ＡＸａ
   Ｌｓ （式中、ＡがＯＲ，を表わしＢがＮを表わすかあるいは
   ＡがＮを表わしＢがＯＲ７を表わすかのいずれかであり
   そしてＲマはアシルオキシアルキル、アル；キシ、ニト
   ロ、（０１ｈ　）　ｑＮ−ＯＲｌｉ　ＲｌＩ、８０！Ｒ
   ｔｙ、　ＯＯＲ鵞・（但しａ鵞・社水素、アリールまた
   はアルアル中ルである）また＃ｉａル＊５＝ＮＲ＊ａ以
   外のものであるかあるいはＡがＯＲ，を表わしそしてＢ
   がＮを表わす場合そのときはＲ３及び８マは基（−ＯＨ
   ＝ＯＨ÷鵞または−（ＯＨＭ）４−を表わさなくてもよ
   い場合以外である）を表わす式（１）の化合物の製造の
   ためには、式（ト） Ｙ′ （式中、ＲｌＩはＲｓのために特許請求の範囲第（但し
   Ｖ杜ｍ１２素また社硫黄でありそしてＲつはａマのため
   に特許請求の範囲において定義したとお夕であるかある
   い拡環化反応の条件下それに転換できる基であるかある
   いはＨ／　、はハロゲンまた社アルコキシである）また
   はＮＯＮ　　でありそしてＹ′は水素であり：あるい社
   ｖ′はＮ几３、でＸ＃ は硫黄、酸素また社ＮＨである）である）の化合物を環
   化し、 ｂ）　　Ｒ−が水素であり、そして２が０（＝Ｎ）ＮＨ
   Ｂ＠以外の特許請求の範囲１１１項に定義したと幹９の
   ものであり、ただしムまたはＢが基０１１７である場合
   はそのときはＢｙ社＝）ｌ”を表わす場合を除外しそし
   てムが０石を表わす場合はａ＝と勧社−緒になって基十
   〇Ｈ＝ＯＨ−）、を表わす場合除外する式（１）の化合
   物の製造のためには、式（イ）（式中、Ｂｍは水素を表
   わす）のジアミンを、＠Ｑ　　　　　　　　００ １式中、Ｒ′１は基Ｒ，またはそれに変換できる基であ
   りそしてＰ及びＰ′は脱離性基である）の化合物ととも
   に加熱し、 Ｃ）　Ｚが ０ＮＨＲｓ を表わしそしてＲ１が水素を表わす式（１）の化合物の
   製造のためには、式（至） Ｒ雪−ＮＨ，＠ のアミンを、一般式（２） （上記二式中、基Ｒ２＠及びａｎｔの１つは基？２ Ｒ＋　ＲｖＮＡＡｉ’ＱＯ（ＯＨ鵞）ｎＯＨ（ＯＨＩ　
   ）ｍ−を表わしそして他は基Ｒ―を表わしそしてＬは脱
   離性基である）の化合物と反応させ、 ｄ）　　Ｒ，が水素を表わしそしてＡがＮを表わしてＢ
   がＣＲＴを表わすがあるいはＡがＯＲｙを表わしてＢ　
   カＮを表わし、）ｔｙが基（Ｏｋｈ　）Ｑ　Ｒ＠　（但
   し、ａＳ　　は　Ｎｎ１＠　ＣＯＲｌｇ　、　　Ｎ　Ｒ
   ｌｇ　８０１　Ｒ１１，０ＨｔＮＨＯ（＝Ｘ）ＮＨｌＬ
   ＩまたはＮ−ＯＲＩＭ　Ｒｌｇである）である式（１）
   の化合物の製造のために社、式（ＸＩＶ）シ ［Ｒ１，Ｒ，及びＲｍ　Ｆｉ特許請求の範囲第１項にお
   いて定義したとおりであるかあるいはそれに容易に転換
   できる基であり、ＡがＮを表わしてＢが０１Ｌ、、を表
   わすかあるいｌｉＡがＯＲ，・　を表わしてＢがＮを表
   わし、Ｒ２Ｈ１１基（ＯＨＩ）ｑＮＨＲｔｅ　、基（Ｏ
   Ｈｓ）ｑ＋ｔＮＨ富または基（ＯＨ雪）ｑＮＨ＠である
   ）のアミノプル中ルトリアゾールを、基ＮＨＲ，・中の
   水素原子を基００１Ｊｍまたｄ８０３Ｒｔ＊により置き
   換えることができる化合物、あるいは基（ＯＨＩ　）（
   ＋Ｉ　ＮＨ雪中の水素原子を基０　（＝　Ｘ　）　ＮＨ
   ｉＬｓにより置き換えることができる化合物、あるいは
   基（ＯＨ雪）噸ＮＨ，の基ＭＨＩ中の両方の水素原子を
   基ｗｍＯＲ１ｉＲ１・によシ置き換えることができる化
   合物で、処理し、・）　　Ｂ−ｔがアシルオキシアルキ
   ル基でありそして（ｔたは）Ｒｓがアシルである式（１
   ）の化合物の製造のためには、ＢＹがヒドロキシアルキ
   ル基でありそして（または）Ｒｉが水素である式（１）
   の対応する化合物を、適当な酸またはその活性化誘導体
   のいずれかで処理し、 ｆ）　　ＡがＯＲ？でありそしてＢがＮであり、−及び
   ８丁は一緒に表って−（ＯＨ冨）４−を表わしそしてＲ
   ｓが水素である式（りの化合物の製造のためには、Ｒ，
   及びＲテが一緒になって＋０Ｈ−ＯＨ＋嘗を異わす対応
   する化合物を還元し、 ｇ）　　Ｚが ｋ。 であり、ＡｔｋがＯＨＩでありＲｓが水素である式（１
   ）の化合物の製造のためには、式（ＸＶ）Ｒ１ Ｏアルデヒドを、アセン几ＩＴＬ、ＮＨで処理しそして
   つづいて還元し、 ｂ）　　Ｒ，が水素であシそしてＲ・がテトラヒドロピ
   ラニルオキシである式（１）の化合物の製造のためには
   、式（１）の対応するとド四キシアルキルトリアゾール
   を、ジヒドロビランと反応させ、１）生理学的に許容で
   きる塩の形における式（りの化合物の製造のためには、
   遊離塩基の形における式（１）の化合物を生理学的に許
   容できる塩に転換することを特徴とする特許請求の範ｌ
   ！第１項に記載の化合物の製造方法。
6. （６）少なくとも１種の不活性の製薬的に許容できる組
   体または希釈剤と一緒に特許請求の範囲第１項から第４
   項までのいずれかに記載の化合物を含むことを特徴とす
   る製薬組成物。
7. （７）　　一般式（■） Ｏ＆暮 １Ｊ　　ＲｍＮＡＪ！ｋＱＯ（ＯＨｍ　　）ｎＯＨ（Ｏ
   Ｈ雪　）ｍＮＨｔ　　　　　　　　　　　　　（■）（
   式中、Ｒ１＊　ａ、　ｅ　Ａｊｋｅ　Ｑ　ｅ　Ｒ１ｅ　
   ”及び醜社特許請求の範囲第１項において定義したとお
   りである）の化合物。
8. （８）　　ＲｔｅＲｓｅＡｔｋｔ　Ｑｅ　ａｓ　ｔ　ｍ
   ｍ及びｍが特許請求の範囲第２項において定義したとお
   りである特許請求の範囲第７項に記載の化合物。
9. （９）　　Ｒｓ　ｓ　Ｒｓ　ｅ人Ｌｋｅ　Ｑ　ｖ　Ｒ１
   ｓ　Ｉ”及びｍが特許請求の範囲第３項において定義し
   たとおりである特許請求の範囲第７項に記載の化合物