NO830643L - Fremgangsmaate for fremstilling av heterocykliske derivater som virker paa histaminreseptorer - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av heterocykliske derivater som virker paa histaminreseptorer

Info

Publication number
NO830643L
NO830643L NO830643A NO830643A NO830643L NO 830643 L NO830643 L NO 830643L NO 830643 A NO830643 A NO 830643A NO 830643 A NO830643 A NO 830643A NO 830643 L NO830643 L NO 830643L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
alkyl
methyl
substituted
oxygen
Prior art date
Application number
NO830643A
Other languages
English (en)
Inventor
John Watson Clitherow
Barry John Price
Roger Hayes
David Edmund Bays
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO830643L publication Critical patent/NO830643L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår heterocykliske derivater
med virkning på histaminreseptorer, fremgangsmåter for deres fremstilling, farmasøytiske sammensetninger som inneholder slike derivater og deres terapeutiske anvendelse.
. Visse nye heterocykliske derivater med P^-antagonister,
er nå funnet. Disse forbindelser, som er mer utførlig beskrevet nedenfor, oppviser for eksempel en inhiberende virkning av mavesaftsekresjonen når denne stimuleres via histaminreseptorer (Ash and Schild, Brit. J. Pharmacol. Chemother, 1 966 , 21_, 427) . Deres evne i så henseende kan
vises i perfusert rottemave ved hjelp av metoden beskrevet i Britisk patentskrift 1565966, modifisert ved bruk av natrium-pentobarbiton (50 mg/kg) som anestetikum i stedet for uretan,
og i uanestetiserte hunder, utstyrt med Heidenhain-lommer,
etter metoden beskrevet av Black et al., Nature 1 972 , 236 , 385. Forbindelsene antagoniserer dessuten virkningen av histamin på kontraksjonsfrekvensen av isolerte høyre atrier hos marsvin.
Forbindelser med histamin r^-blokkerende virkning kan benyttes ved behandling av.tilstander hvor senkning av mavesaftens aciditet er fordelaktig, spesielt ved gastrisk og peptisk ulcerasjon, som en profylaktisk forholdsregel ved kirurgiske inngrep og ved behandling av allergiske og inflammatoriske tilstander hvor histamin har en lindrende virkning. Forbindelsene kan for eksempel benyttes alene, eller i kombinasjon med andre aktive komponenter ved behandling av allergiske og inflammatoriske hudlidelser.
Foreliggende oppfinnelse gir forbindelser med den
generelle formel (I):
og fysiologisk akseptable salter og hydrater av disse, hvor
R. betyr hydrogen, C^_^ alkyl, cykloalkyl, alkenyl, aralkyl, heteroaralkyl, trifluoralkyl, eller alkyl substituert med hydroksy, alkoksy, amino, alkylamino, dialkyl-amino eller cykloalkyl; og R_ betyr hydrogen eller C^_4alkyl; eller og sammen med det nitrogenatom som de er knyttet til, danner en 5 til 10 leddet ring som kan være mettet eller inneholde en eller flere dobbeltbindinger, være usubstituert eller substituert med en eller flere C^_3alkylgrupper, f.eks. metyl, eller med en hydroksygruppe og/eller inneholde et annet heteroatom valgt fra oksygen og svovel;
Alk betyr en rett eller forgrenet alkylenkjede med 1-3 karbonatomer,
Q betyr en furan- eller tiofenring som er inkorporert i resten av molekylet gjennom bindinger i 2- og 5-stillingene,
og hvor furan- eller tiofenringen eventuelt har en ytterligere substituent, R^i nabostilling til gruppen R^R^N-Alk-; eller Q betyr en tiofenring som er inkorporert i resten av molekylet gjennom bindinger i 2- og 4-stillingene, og eventuelt har en ytterligere substituent, R^, i nabostilling til R^2NAlk-gruppen, under forutsetning av at når R^R2NAlk-gruppen befinner seg i 4-stilling, er R^-gruppen i 5-stillingen; eller Q betyr en benzenring som er inkorporert i resten av molekylet gjennom bindinger i 1- og 3- eller 1- og 4-stillingene;
R^betyr halogen eller C.. alkyl som kan være substituert med hydroksy eller alkoksy;
X betyr oksygen, svovel, -NH-, metylen eller en binding;
Y betyr oksygen, svovel, metylen eller en binding;
n står for 0, 1, 2 eller 3 og m er et heltall fra 2 til 5, under forutsetning av at (a) det totale atpmantall i kjeden X(CH_) Y(CH0) er et heltall fra 3 til 8, (b) når X og Y betyr
2 n 2 m ^
oksygen eller svovel, at n da er 2 eller 3, (c) når X betyr -NH-,. at Q da er en benzenring og Y betyr metylen eller en binding, og (d) når Q betyr en benzenring, X står for oksygen og n er V, at m da dessuten kan bety 1 og Y dessuten kan bety
-CHOR^ hvor R^ betyr hydrogen eller acyl; og
R^betyr hydrogen, alkyl, alkenyl, aralkyl eller alkyl substituert med hydroksy eller alkoksy;
A enten betyr N og.B betyr CR,.; eller A betyr CR,- og B betyr N; og R,- utgjør
i) en C~, rett eller forgrenet alkylgruppe som er substituert med 2 eller 3 hydroksyl, alkoksy eller acyloksy-grupper eller dihydroksyalkylgruppen danner en cyklisk acetal eller cyklisk ketalstruktur med formel:
hvor p er 0 eller 1 og R, og R^, som kan være like eller forskjellige, står for hydrogen, en'C1_4alkylgruppe eller en fenylgruppe;. eller
ii) gruppen (CH2)^Z(CH2)rRg, hvor q representerer et heltall fra 1 til 4, r et heltall fra 1 til 6, Z står for oksygen eller svovel, og
når r er 1, Rg står for gruppen CH=CH2, alkenyl eller CORny -gruppen, hvor Rn y er hydrogen, hydroksy, alkyl, aralkyl, alkoksy eller NR1gR ^-gruppen, hvor R^Qer hydrogen eller alkyl og R^ er hydrogen eller alkyl, og
når r er et heltall fra 2 til 6, Rg har en av de ovenfor angitte betydninger eller i tillegg kan stå for hydroksy, alkoksy, aryloksy eller NR^ 2R-| 2~9ruPPen' hvor R^0er hydrogen eller alkyl og R^^ er hydrogen, alkyl, acyl, alkoksykarbonyl, alkylsulfonyl. eller arylsulfonyl, under forutsetning av- at summen av.q og r fortrinnsvis er 6 eller mindre; eller
iii) gruppen (CH2)(CH2) R^5, hvor x betyr 1 eller 2,
y betyr .0 eller 1 og en heteroarylgruppe; eller
iv) en aralkyl eller heteroaralkylgruppe hvor alkyldelen er substituert med hydroksy, alkoksy eller acyloksy.
I den ovenfor angitte formel (I) betyr betegnelsen "alkyl'r som gruppe eller del av en gruppe, at gruppen er rett eller forgrenet og, om intet annet er angitt, inneholder 1-6 karbonatomer, spesielt 1-4 karbonatomer, f. eks. metyl eller etyl, og betegnelsen "alkenyl" at gruppen fortrinnsvis har 3-6 karbonatomer. Betegnelsen "cykloalkyl" angir at gruppen har 3-8 karbonatomer. Med betegnelsen "aryl" for en gruppe eller del av en gruppe, menes fortrinnsvis fenyl eller substituert fenyl, for eksempel substituert med en eller flere Cj_^alkyl eller Cj_2 alkoksy-grupper, eller halogenatomer, f.eks. fluor. Med betegnelsen "acyl" menes en aroyl, aralkanoyl eller C^_g alkanoyl-gruppe, f.eks. acetyl, formyl, fenylacetyl eller benzoyl. Med betegnelsen "heteroaryl" for en del av en gruppe innenfor R 1 definisjonen, menes en 5- eller 6-leddet monocyklisk ring som inneholder 1 til 3 heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, f.eks. tienyl, pyridyl, furyl eller tiazolyl. Heteroarylringen kan være usubstituert eller substituert med C^_^alkyl, C^_^alkoksy, hydroksy, hydroksy-alkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalky1 eller halogen. Med betegnelsen "heteroaryl" for en gruppe innen del (iv) av R^ definisjonen, menes en 5- eller 6-leddet monocyklisk ring som inneholder ett heteroatom valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, f.eks. tienyl, pyridinyl eller furyl, som eventuelt er substituert med en C^_^alkylgruppe. Alkyldelen av hetero-aralkylgruppen er en rett eller forgrenet C^_^alkylkjede og heteroarylringen er bundet til alkyldelen via et karbonatom. Med betegnelsen "heteroaryl" innenfor R^ definisjonen, menes en monocyklisk eller bicyklisk umettet ring som inneholder 5-10 atomer valgt fra karbon, oksygen, nitrogen eller svovel. Dersom heteroarylringen er monocyklisk, inneholder den fortrinnsvis 5 eller 6 ledd og dersom den er bicyklisk, inneholder den fortrinnsvis 9 eller 10 ledd. Eksempler på slike heteroaryl-ringer er furyl, tienyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, triazinyl, oksazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, isokinolyl, kinolyl, indolyl eller benzoksazolyl. Ringstrukturén kan være usubstituert eller substituert med en eller flere grupper valgt fra C^_^alkyl, C^_^alkoksy eller hydroksy.
En side av oppfinnelsen angår forbindelser med formel (I) hvor R^ , R2 , R-j, Alk, Q, X, Y, n og m er som ovenfor angitt, men med unntak av de ytterligere muligheter som er gitt under forutsetning d) for m og Y, og A betyr N og B betyr CR,- eller A betyr CR,- og B betyr N, hvor R,- er som ovenfor angitt under
. mulighet (i) eller (ii) (bortsett fra at q bare kan være
1 eller 2).
En annen side av oppfinnelsen angår forbindelser med formel (I) hvor, R^, R2, R^, Alk, Q, X, Y, n og m er som ovenfor angitt, men med unntak av de ytterligere muligheter som er gitt under forutsetning d) for m og Y, og A betyr N og B betyr CR5eller A betyr CR^og B betyr N, hvor R,- er som ovenfor angitt under mulighet (iv). Foretrukne forbindelser med formel (I) er slike hvor
R 1 betyr C|_g alkyl (f.eks. metyl, propyl, butyl eller heptyl), C|_4alkyl substituert med en trifluormetylgruppe (f.eks. 2,2,2-trifluoretyl), C2_4alkyl substituert med hydroksy eller en di-C^ ^-alkylaminogruppe (f.eks. 3-hydroksypropyl eller dimetylaminoetyl) , C,-_ 7 cykloalkyl (f.eks. cykloheksyl) , C, - alkenyl (f.eks. allyl) , fenyl-C^_^-alkyl (f.eks. benzyl) eller en heteroaryl-C^_^ alkylgruppe hvor heteroarylringen inneholder ett heteroatom
(f.eks. 2-furylmetyl);
R2betyr hydrogen eller metyl; eller
R^R2N betyr en 5-8 leddet ring som eventuelt inneholder en dobbeltbinding, et oksygenatom eller en alkyl (f.eks. metyl)-substituent (f.eks. piperidino, morfolino, 4-metylpiperidino, pyrrolidino, heksametylenimino eller
tetrahydropyridino);
Alk betyr metylen;
Q betyr en benzenring som er inkorporert i resten av molekylet gjennom bindinger i 1 - og 3-stillingene;
eller en furanring som er inkorporert i resten av molekylet gjennom bindinger i 2- og 5-stillingene og eventuelt har- en substituent R^i nabostilling til R^ R2NAlk-gruppen, hvor R^er C^_4alkyl (f.eks. metyl);
eller en tiofenring som er inkorporert i resten av molekylet gjennom bindinger i 2- og 4-stillingene med R^R2NAlk-substituenten i 2-stillingen under de forutsetninger at når Q har den nettopp .nevnte benzenbetydning, står X for en binding, n for 0, Y for oksygen og m for 3, 4 eller 5, eller både X og Y står for oksygen og n og m
begge er 2, eller X er oksygen, Y er CHOH og n og m
begge er 1; og når Q har den nettopp nevnte furan- eller tiofenring-betydning, X står for en binding og Y for svovel eller CH2, mens n er 1 og m er 2, eller Y står
for oksygen, mens n er 1 og m er 3;
R^ betyr hydrogen eller alkyl (f.eks. metyl);
Rj. betyr en C2_4alkylgruppe som er substituert med 2
hydroksygrupper, eller en 2,2 -di-C^_g-alkyl (f.eks. dimety1)-1,3-dioksolan-4-yl-gruppe eller
R,- betyr f enyl-C^ _g-alkyl (f.eks. benzyl) eller heteroaryl-C^_2_alk<y>l (f.eks. furylmetyl eller pyridylmety1), hvor alkyldelen er substituert med hydroksy, C^_^alkanoyloksy (f.eks. acetyloksy) eller C^_2~alkoksy (f.eks.
metoksy); eller
R5betyr gruppen (Cr^) Z (.CH,,) ^Rg , hvor q er 1, r er 1-4 når Z er oksygen, eller r er 1 når Z er svovel, og RoQer hydroksy, -CK^Cr^-gruppen, di-C^_^-alkylamino (f.eks. dimetylamino) eller CORg-gruppen, hvor Rg er C-|_4alkoksy (f.eks. etoksy) eller NHR^^-gruppen, hvor R . er C^_^alkyl
(f.eks. metyl); eller
R,- betyr gruppen (CH2) (CH2)^, hvor x betyr 1 og heteroarylgruppen R^er tetrazolyl eller tiadiazolyl som hver kan være substituert med C^_^alkyl (f.eks. metyl), eller R^ er furyl; y fortrinnsvis er 0 og R^ er 1-metyl-1H-tetrazol-5-yl.
Innenfor den foretrukne betydning av R^ kan forbindelser hvor R<- har de etterfølgende betydninger, ansees som en
separat del av oppfinnelsen:
R,- betyr en C2-4alkylgruppe som er substituert med 2
hydroksygrupper , eller en 2 , 2-di-C ^ _.j-alkyl (f.eks.
dimetyl)-1,3-dioksolan-4-yl-gruppe; eller
R,, betyr f enyl-C^ ^-alkyl (f.eks. benzyl) hvor alkyldelen er substituert med _4~alkanoyloksy (f.eks. acetyloksy) eller C^_2_alkoksy (f.eks. metoksy) eller heteroary1-C^-alkyl (f.eks. furylmetyl eller pyridylmetyl), hvor alkyldelen er substituert med hydroksy, C^_4~alkanoyloksy (f.eks. acetyloksy) eller C^_2alkoksy (f.eks. metoksy);
eller
R betyr gruppen (CH_) Z(CH0) RQ, hvor q er 1, r er 1-4 når 5zq z r o
Z er oksygen, eller r er 1 når Z er svovel, og Rg er hydroksy, CH2 = CH-gruppen, di-C^ ^-alkylamino (f.eks. dimetylamino) eller gruppen COR^, hvor R^ er C^_^-alkoksy (f.eks. etoksy) eller gruppen NHR^, hvor R^ er C^_^_ alkyl (f .eks. metyl) , eller
R^ •• betyr gruppen (CH2) xS (CH2) R^ ^ , hvor x betyr 1 og heteroarylgruppen R^ er tetrazolyl eller tiadiazolyl som begge er substituert med C^^-alkyl (f.eks. metyl), eller R^er furyl; idet y fortrinnsvis er 0 og R^^er 1-metyl-1H-tetrazol-5-yl.
En spesielt foretrukket gruppe av forbindelser er de med formel (II):
hvor
R^R2N betyr di-Cj _g-alkylamino (f.eks. dimetylamino), furylmetylamino, pyrrolidino, piperidino, 4-metylpiperidino, tetrahydropyridino eller heksametylenimino, fortrinnsvis
piperidino;
A betyr N og B betyr CR^,. eller A betyr- CR^ og B betyr N,
hvor
R^betyr C2_4-alkyl substituert med 2 hydroksygrupper, 2,2-di-Cj _3-alkyl (f.eks. dimetyl)-1,3-dioksolan-4-yl, (1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiometyl, eller
R5betyr fenyl alkyl (f.eks. benzyl) eller heteroaryl-C^^-alkyl (f.eks. furylmetyl eller pyridylmetyl) , hvor alkyldelen er substituert med hydroksy, eller fenyl-C^^-alkyl (f.eks. benzyl), hvor alkyldelen er substituert med C| _4~alkanoyloksy (f..eks. acetyloksy) eller C1_2~
alkoksy (f.eks. metoksy), eller
R5betyr gruppen CH2Z(CH2)rRg, hvor Rg er hydroksy eller di-.
Cj _3-alkylamino (f. eks. dimetylamino)., Z er oksygen og r er 4; eller Rg er gruppen -CH=CH2eller gruppen CORg, hvor Rg er _4-alkoksy (f.eks. etoksy) , Z er oksygen eller svovel og r er 1; og hvor enten Q er 1,3-benzen, X en binding, n er 0, Y er oksygen og m er 3 eller 4, fortrinnsvis 3; eller X er oksygen, n er 1, Y er -CHOH-og m er 1; eller Q er 2,5-furan eller 2,4-tiofen, X er en binding, Y er svovel, n er 1 og m er 2; forutsatt at R^R2N er di-Cj _^-alkylamino når Q er en furan- eller tiofenring.
En annen spesielt foretrukket gruppe av forbindelser er de med formel (II), hvor enten R-|R2N er dimetylamino, Q er 2,5-furan, X er en binding,
Y er svovel, n er 1 og m er 2 ;
eller R^I^N er dimetylamino, pyrrolidino, piperidino eller heksametylenimino, fortrinnsvis piperidino, Q er 1,3-benzen, X er en binding, Y er oksygen, n er 0 og m er 3 eller 4, fortrinnsvis 3;
og A betyr N og B betyr CR,-,, eller A betyr CR^ og B betyr N,
hvor .R,- er benzyl med hydroksysubstituert metylengruppe;
forutsatt at, når Q er en furanring, er A fortrinnsvis N og B fortrinnsvis CR,-.
Spesielt foretrukne forbindelser er: 5-[[2-[[[5-[(dimetylamino)metyl]-2-furanyl]metyl]tio]etyl]-amino]-1-metyl-a-feny1-1H-1,2,4-triazol-3-metanol,(1-metyl-3-[[(1-mety1-1H-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-N-[3-[3-(1-piperidinyImetyl)fenoksy]propyl]-1H-1,2,4-triazol-5-amin, 1-metyl-a-feny1-5-[[3-[3-(1-piperidinyImetyl)fenoksy]propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-metanol,
4- metyl-a-feny1-5-[[3-[3-(1-piperidinyImety1)fenoksy]propyl]-amino]-4H-1,2,4-triazol-3-metanol,
1-metyl-5-[3-[[(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]amino]-1H-1,2,4-triazol-3-etan-1,2-diol,
a-[1-metyl-5-[[3-[3-(1-pi<p>eridinylmetyl)fenoksy]propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-2-pyridinmetanol, 5- [[2-hydroksy-3-[3-(1-piperidinmetyl)fenoksy]propyl]-amino]-1-metyl-a-fenyl-1H-1,2,4-triazol-3-metanol, 5-[[3-[3-[(dimetylamino)metyl]fenoksy]propyl]amino]-1-metyl-a-fenyl-1H-1,2,4 -triazol-3-metanol,
5-[[2-[[[5-[(dimetylamino)metyl]-3-tienyl]metyl]tio]etyl]-amino]-1-metyl-a-feny1-1H-1,2,4-triazol-3-metanol,
og deres fysiologisk akseptable salter.
Oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel (I) i form av fysiologisk akseptable salter med uorganiske og organiske syrer. Spesielt anvendelige er hydroklorider, hydro-bromider, sulfater, metansulfonater, acetater, maleater, succinater, citrater, tartrater, fumarater og benzoater. Forbindelsene med formel (I) og deres salter kan også danne hydrater som også er å anse som en del av oppfinnelsen. Forbindelsene kan oppvise tautomerisme, og formlene er å oppfatte som dekkende for alle tautomerer. Det samme gjelder for eventuelle diastereoisomerer og optiske enantiomerer. Under-forstått, innbefatter oppfinnelsen bioforløpere av forbindelser med formel (I). Med betegnelsen bioforløper menes forbindelser som har en annen struktur, men som i den dyriske eller menneskelige organisme omdannes til en forbindelse med formel (I).
Forbindelser med formel (I), fortrinnsvis i form av et salt, kan benyttes i farmasøytiske preparater for human- eller veterinærmedisinske formål. Preparatene kan tilberedes etter vanlig teknikk under anvendelse av ett eller flere bæremidler eller hjelpestoff. Om nødvendig kan slike preparater også inneholde andre virkestoffer, f.eks. -antagonister. Forbindelsene kan således fremstilles for oral, bukkal, topisk, parenteral eller rektal administrasjon. Oral administrering er å foretrekke.
For oral administrering kan preparatene tilberedes i form av tabletter, kapsler, pulvere, løsninger, siruper eller suspensjoner etter vanlige metoder og med akseptable hjelpe-stoffer. For bukkal administrering kan preparatene fremstilles som tabletter eller pastiller på konvensjonell måte.
Forbindelsene med formel (I) kan gis parenteralt som bolus injeksjon, eller kontinuerlig infusjon. Injeksjons-preparater kan fremstilles i endose-form i ampuller eller i hetteglass med tilsatt konserveringsmiddel. Preparatene kan ha form av suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i olje-aktige eller vandige bæremidler eventuelt med suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Virkestoffet kan alternativt foreligge i form av et pulver som før bruk blandes med et flytende bæremiddel, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann.
Forbindelsene kan også tilberedes som preparater til
rektalt bruk så som suppositorier eller retensjonsklyster, f. eks. inneholdende en vanlig grunnmasse som kakaosmør eller andre glycerider. For topisk applisering kan forbindelsene tilberedes som salver, kremer, gels, lotions, puddere eller sprays.. Ved intern administrering vil en passende daglig dosering være fra 1 til 4 doser som tilsammen utgjør fra 5 mg. til 1 g, fortrinnsvis 5-500 mg, avhengig av pasientens tilstand.
I de etterfølgende fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (I) kan det i enkelte reaksjonstrinn være nødvendig å beskytte forskjellige reaktive substituenter i utgangsmaterialene for deretter, etter den aktuelle reaksjon, å fjerne beskyttelsesgruppen. Beskyttelse og etterfølgende avblokkering kan være særlig aktuelt når R. og R2er hydrogenatomer . og/eller når R^ er en alkylgruppe med en hydroksy substituent og/eller når R^ inneholder en hydroksy- eller amino-gruppe. Vanlig anvendt teknikk for beskyttelse og avblokkering kan herunder benyttes. Således kan for eksempel aminer beskyttes ved dannelse av en ftalimidgruppe som senere kan avspaltes ved behandling med et hydrazin, f.eks. hydrazin-hydrat eller et primært amin, f.eks. metylamin.
Ved beskrivelse av fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelser med formel (I) eller nyttige mellomprodukter for disse, er betydningen av R^ til R.,,-, A, B, Alk, Q, X, Y, Z, n, m, p, q, r, x og y i de forskjellige formler som definert for formel (I) om intet annet er angitt.
Forbindelser med formel (I) hvor R,, betyr gruppen (CH_) Z(CH„) RD eller (CHJ S(CH_) R. _ kan fremstilles ved zq z r o z x zylb
omsetning av et triazol med formel (I) hvor R- står for gruppen R^ 3. hvor R^ cl er -(CH2) L eller -(CH^^L og L er en utgående gruppe så som halogen, mesyloksy eller tosyloksy, med et anion ZfCH^^Rg eller S( CH2)^ R^^. Anionet kan oppnås
fra den korresponderende alkohol ved behandling med natrium eller én sterk base, med eller uten bruk av løsningsmiddel,
f.eks. dimetylformamid, ved en temperatur på 20-120° eller fra den korresponderende tiol ved behandling med en base så som kalium- eller natriumkarbonat i nærvær av et løsningsmiddel, f.eks. aceton, ved en temperatur innenfor det nevnte temperaturområdet.
Mellomproduktene med formel (I) hvor R,- betyr gruppen
R5<a>hvor R5<a>er -(CH2)gL eller -(CH^^L kan fremstilles ved
å omsette den korresponderende forbindelse hvor R^<a>er -(CH„) OH eller -(CH ) OH med et syreklorid som tionylklorid, metansulfonylklorid eller p-toluensulfonylklorid.
Mellomproduktene med formel (I) hvor R^betyr gruppen R^<a>hvor R a er (CH_) OH eller (CH„) OH kan fremstilles som beskrevet i Britisk patentskrift 2047238A og Europeisk
patentpublikasjon nr. 48555.
Forbindelser med formel (I) kan også fremstilles ved cyklisering av et passende mellomprodukt. Forbindelser med formel (I) hvor Rcikke er en C0, rett eller forgrenet alkyl-
D Z-D
gruppe med 2 eller 3 acyloksy substituenter eller en dihydroksy-alkylgruppe som danner en cyklisk acetal eller cyklisk ketalstruktur, eller en aralkyl- eller heteroaralkylgruppe hvor alkyldelen er substituert med en acyloksygruppe, eller Y er' forskjellig fra CHOR^, hvor R^ er acyl, kan fremstilles ved cyklisering av en forbindelse med formel (III):
hvor R^g er som R^-gruppen, V er og Y<1>er hydrogen hvor V er oksygen eller svovel og R,, er som R,--gruppen eller en gruppe som kan omdannes til denne under, cy.kliseringsbetingelsene; eller V er NH, R. g er en gruppe som . angitt for R^og Y<1>er hvor Y" er svovel, oksygen eller NH; eller V er svovel eller oksygen, er som angitt for R^-gruppen; eller V er NR^, R g er hydrogen og Y' er
hvor Y" er som ovenfor angitt.
Cykliseringsprosessen når A i formel (I) står for N og B for CRj--gruppen kan for eksempel skje ved at en forbindelse med formel (IV):
hvor V betyr svovel eller oksygen, fortrinnsvis oksygen, og U representerer to hydrogenatomer, cykliseres i eller uten nærvær av et løsningsmiddel, f.eks. et hydrokarbon så som toluen, et keton så som aceton, eller vann, eventuelt under oppvarming til en temperatur på f.eks. 50-90°.
Det kan være hensiktsmessig å fremstille forbindelser med formel (IV) hvor U representerer to hydrogenatomer, in situ ved å behandle en forbindelse med formel (IV) hvor U betyr en divalent beskyttelsesgruppe som lett kan fjernes og erstattes av to hydrogenatomer, f.eks. en benzylidengruppe, fra en syre, f.eks. saltsyre, fortrinnsvis under oppvarming, og under slike betingelser at cykliseringen gir den korresponderende forbindelse med formel (I).
I en annen utførelsesform av cykliseringen av forbindelser med formel (III), kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved cyklisering av en forbindelse med formel (V):
hvor R^g er som angitt i forbindelse med R^, og hvor enten V er NH og Y" er svovel, oksygen eller NH, eller V er svovel eller oksygen og Y" er NH; eller R^^er hydrogen, V er NRg og Y" er svovel. Når Y" betyr svovel, er tautomerisme med nabo NH-gruppen mulig
og -SH-gruppen kan alkyleres under'
standardbetingelser. Den S-alkylerte forbindelse kan også benyttes i cykliseringsprosessen.
Cykliseringen kan utføres ved at forbindelsen (V) oppvarmes (f.eks. innenfor området 80-150°) i eller uten løsningsmiddel (f.eks. acetonitril eller dimetylformamid) eller under basiske betingelser (f.eks. med vandig kaliumhydroksyd).
Etter denne fremgangsmåte kan et mellomprodukt med formel (V), hvor R^g har den betydning som er angitt for R^, V er NH og Y" er oksygen; eller R^^ er hydrogen, V' er NR^og Y" er oksygen, lett fremstilles in situ ved omsetning av et aminoguanidin (VI):
med en syre R^COOH eller et aktivert derivat av denne. Passende aktiverte derivater innbefatter syrehalogenider,
f.eks. syreklorider, alkylklorformiater, syreanhydrider, innbefattet blandede anhydrider (f.eks. eddiksyre-maursyre-anhydrid), estere så som alkylestere, ortoestere (trialkyl-ortoestere, f.eks. R^CtOEt)^) og (1-alkyl-2-pyridinyl)-estere, eller derivater oppnådd fra et koblingsmiddel så som karbonyl-diimidazol eller et karbodiimid som dicykloheksylkarbodiimid.
Syren og aminoguanidin (VI) kan oppvarmes sammen, hvorved cykliseringen av mellomproduktet (V) til forbindelsen med formel (I) skjer direkte. Ved anvendelse av et aktivert derivat kan aprotiske løsningsmidler, f. eks. tetrahydrofuran, benyttes ved temperaturer fra romtemperatur og opp til kokepunktet. Med acylklorid som aktivert derivat, kan reaksjonen også utføres i .nærvær av en base, f.eks. et tertiært amin som pyridin, som også kan tjene som løsningsmiddel.
Generelt kan mellomprodukter med formel (IV) fremstilles fra passende diaminer etter fremgangsmåter som er analoge med dem som er beskrevet i Britisk patentskrift 2047238A, og mellomprodukter med formel (V) fremstilles fra de passende diaminer analogt med fremgangsmåtene beskrevet i Britisk patentskrift 2023133A og Europeisk patentspesifikasjon 48555. Aminoguanidinene (VI) kan fremstilles som beskrevet i Britisk patentskrift 2023133A og Europeisk patentspesifikasjon 48555.
Forbindelser med formel (I) hvor Alk er CH^ r kan fremstilles ved å behandle et aldehyd med formel (VII) :
med et amin R^R2NH, for eksempel i et løsningsmiddel som tetrahydrofuran eller en alkanol, f.eks. etanol, etterfulgt av reduksjon for eksempel med et hydrid, så som alkali- eller jordalkalimetall-borhydrid f.eks. natriumborhydrid eller 1itiumaluminiumhydrid, eller med hydrogen og en metall-katalysator som f.eks. palladium eller platina. Reaksjonene kan utføres innenfor temperaturområdet 0-80°C.
Mellomproduktene med formel (VII) kan fremstilles fra forbindelser med formel (VIII):
hvor W betyr en beskyttet aldehydgruppe, f.eks. et cyklisk acetal, så som et etylenacetal, etter fremgangsmåter analoge med de som her er beskrevet for fremstilling av forbindelser med formel (I) fra det passende diamin.
Forbindelser med formel (I) hvor R,- er en aralkyl eller heteroaralkylgruppe, hvor alkyldelen er substituert med hydroksy, kan fremstilles ved å omsette passende aldehyder eller ketorier med en litiumorganisk forbindelse, ArLi eller et Grignardreagens ArMgHal, hvor Ar er en passende aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkylgruppe, og Hal er halogen. Reaksjonen kan utføres i et egnet løsningsmiddel, så som en eter, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller en blanding av disse, ved temperaturer fra -70° til 50°, fortrinnsvis fra -70 til 20° ved omsetning med ArLi og ved 0-50° ved omsetning med ArMgHal. Utgangsaldehydet eller ketonet kan fremstilles som beskrevet i Britisk patentskrift 2075007A og Europeisk patentspesifikasjon 48555.
Forbindelser med formel (I), hvor R,- har en betydning, kan omdannes til tilsvarende forbindelser hvor R,- har en annen betydning ved hjelp av vanlige standardmetoder.
Forbindelser hvor R^betyr en C2_g rett eller forgrenet alkylgruppe som er substituert med to eller tre acyloksy-grupper, eller hvor R,, betyr en.aralkyl- eller heteroaralkylgruppe hvor alkyldelen er substituert med en acyloksygruppe, eller Y betyr CHOR^, hvor R^er acyl, kan fremstilles ved å omsette den korresponderende alkohol med et aktivert derivat (f.eks. et syreklorid eller et syreanhydrid) av en passende syre. Reaksjonen kan utføres ved romtemperatur, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel (f.eks. pyridin, tetrahydrofuran, aceton eller dimetylformamid), og fortrinnsvis i nærvær av en base (f.eks. pyridin, trietylamin eller et alkalimetall-karbonat så som kaliumkarbonat).
Forbindelser hvor R,- betyr en C2-6rett eHer forgrenet alkylgruppe som er substituert med to eller tre alkoksygrupper, eller R^betyr en aralkyl- eller heteroaralkylgruppe, hvor alkyldelen er substituert med' en alkoksygruppe, kan fremstilles fra den korresponderende alkohol ved behandling med et
halogeneringsmiddel, for eksempel tionylklorid, hvorpå
den resulterende halogenforbindelse omsettes med en passende alkanol i nærvær av natrium ved en temperatur innenfor området 20-50°. Alternativt kan halogen-rnellomproduktet behandles, med en passende alkanol i et løsningsmiddel som dimetylformamid, i nærvær av en sterk base som natriumhydrid, ved en temperatur innenfor området 20-100°.
Forbindelser hvor R,, betyr gruppen (Cr^)gZ'CH2^r<R>8^vor
Rg er NR1 2R13 0<? R<->]2°^R13^egge st^r f°r hydrogen eller alkyl, kan fremstilles fra den korresponderende alkohol hvor Rg er hydroksy, ved behandling med et reagens som kan omdanne Rg-gruppen til■en utgående gruppe, for eksempel tionylklorid, hvorpå den resulterende forbindelse med formel (I) hvor R,. betyr (CH2) Z (CH2)rL, hvor L er en utgående gruppe, f.eks. halogen, omsettes med ammoniakk eller et passende amin<R>12R13NH'^ortrinnsvis i et løsningsmiddel så som en alkanol, f.eks. etanol, ved en temperatur innenfor området 80-120°.
Forbindelser hvor RD er NHR.„-gruppen kan omdannes til forbindelser hvor Rg utgjør gruppen NR 2^3/ hvor R^ ^ enten er en acylgruppe eller en aryl- eller alkylsulfonylgruppe, ved omsetning med et aktivert derivat av den korresponderende karboksyl- eller sulfonsyre.
Egnede.aktiverte'derivater er syrehalogenider, f.eks. syreklorider, alkylklorformiater, syreanhydrider, herunder blandede anhydrider (f.eks. eddiksyre-maursyre-anhydrid) og estere så som alkylestere og ortoestere.
Omsetningen med et syrehalogenid utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, f.eks. en uorganisk base som natriumhydroksyd eller en organisk base som trietylamin eller pyridin. Reaksjonen med et alkylklorformiat utføres fortrinnsvis i nærvær av en base som f.eks. kaliumkarbonat eller trietylamin i dimetylformamid. Reaksjonen med et syreanhydrid utføres med eller uten løsningsmiddel, f.eks. pyridin.
Forbindelser hvor Rg står for gruppen -CONR^qR^, kan fremstilles ved å omsette et aktivert derivat av den korresponderende karboksylsyre, hvor Rg er -C02H-gruppen, f.eks. en ester, med ammoniakk eller et passende amin HNR^qR^ i et' egnet løsningsmiddel (f.eks. en alkohol så som etanol) under en temperatur på 20-120°C.
Forbindelser hvor R,, omfatter gruppen
kan omdannes til korresponderende forbindelser hvor R^omfatter gruppen
ved å omsette et aldehyd eller keton R^R^CO, f.eks. aceton, i nærvær av en syre, f.eks. p-toluensulfonsyre. Reaksjonen utføres med eller uten løsningsmiddel, f.eks. benzen, ved en temperatur som ligger mellom romtemperatur og kokepunktet.
Dersom produktet fra noen av de ovennevnte prosesser er en fri base og syreaddisjonssaltet fordres, kan dette fremstilles på konvensjonell måte. En hendig fremgangsmåte i så henseende består i å blande passende mengder av basen og syren i et løsningsmiddel som f.eks. en alkohol som etanol, eller en ester som etylacetat. Oppfinnelsen innbefatter også konvertering av et salt av en forbindelse med formel (I) til et annet.
I de etterfølgende fremstillinger og eksempler er
temperaturen angitt i °C.
Om intet annet er angitt, er det som kiselgel for
søylekromatograferingen benyttet Merck Kieselgel 60 (7734).
TLC står for tynnskiktkromatografi som, såvel som preparativ kromatografi, ble utført på kiselgel med et av følgende løsningsmiddelsystemer:
System A: Diklormetan:etanol:0,88 ammoniakk (50:8:1)
System B: Diklormetan:etanol:0.88 ammoniakk (25:8:1) System C: Diklormetan:etanol:0,88 ammoniakk (100:8:1). System D: Etylacetat:isopropanol:vann:0,88 ammoniakk (25: 15:8:2) .
System E: Diklormetan:etanol:0,88 ammoniakk (75:8:1).
Fremstilling 1
Metyl- N- [ 2, 3- diacetyloksypropionyl]- 1- metyl- 2-( fenylmetylen)-hydrazin- karboksimidotioat
Di-acetyl-glycerinsyre (13,8 g) ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling i tionylklorid (50 ml) i 4 timer. Løsningsmidlet ble fordampet under vakuum og destillert azeotropisk med toluen (3 x 50 ml), hvilket førte til en olje som ble benyttet uten ytterligere rensing. Oljen ble løst i diklormetan (100 ml) og tilsatt dråpevis til en løsning av metyl-1-metyl-2-(fenyImetylen)hydrazin-karboksimidotioat-hydroklorid (15,4 g) i diklormetan (250 ml) og trietylamin (19,3 ml) som på forhånd var omrørt ved 20° i 0,5 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20° i 15 timer før tilsetning av vann. Den organiske fase ble fraskilt, tørket (MgSO^) og inndampet, hvorpå residuet (7 g) ble kromatografert med eter som eluent, og ga tittelforbindelsen i form av et gult voksaktig faststoff (4,6 g).
NMR (CDClg) : 2,16, s, (1H); 2,2-2,7, m, (3H); 4 , 58-5,45, m, (3H); 6,57, s, (3H); 7,67, s, (3H); 7,85, s, (3H); 7,93, s, (3H).
Fremstilling 2
Metyl- N-[ 2- acetyloksy-[ 2-( fenyl)- acetyl]]- 1- metyl- 2-( f eny Ime ty len) hydra zin- karboks. imidotioat .
En løsning av acetylklorid (11,35 g) i tørr eter (50 ml) ble langsomt tilsatt til en løsning av mandelsyre (20 g) i eter (100 ml).. Løsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 døgn og deretter inndampet til en blekgul olje. Oljen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer med tionylklorid (31 g). Tionylkloridet ble fjernet ved azeotropisk destillasjon med toluen, og den gjenværende olje (27,7 g) benyttet uten ytterligere rensing.
Oljen ble løst i toluen (50 ml) og tilsatt til en suspensjon av trietylamin (5,8 g) og metyl-1-2-(fenylmetylen)-hydrazin-karboksimidotioat - hydroklorid (6,9 g) i tørr toluen (180 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer, helt over i vann og ekstrahert med eter. Det organiske ekstrakt ble tørket (MgSO^) og inndampet, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i form av et kremgult faststoff (6,3 g).
NMR (CDC13): 2,25, s, (1H); 2,3-2,8, m, (10H); 3,95, s, (1H);
6,7, s, (3H); 7,8, s, (3H); 7,9, s, (3H).
Fremstilling 3
(i) 2-[ 2- hydroksy- 3-[ 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy] propyl]-lH- isoindol- 1, 3-( 2H)- dion
En blanding av 2-(oksiranylmetyl)-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion (9,10 g) og 3-(1-piperidinylmetyl)fenol (8,55 g) ble oppvarmet til 130°C under nitrogen i 10 minutter. Den resulterende blanding ble løst i kloroform (100 ml), vasket med 1N natriumhydroksyd (2 x 25 ml), tørket (MgSO^) og inndampet, hvorved
tittelforbindelsen ble oppnådd i form av en gummiaktig masse (17,65 g).
TLC system C; Rf 0,60.
(ii) 1- amino- 3-[ 3-[ ( 1- piperidinylmetyl) fenoksy]- 2- propanol En løsning av 2-[2-hydroksy-3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]-propyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion (17,6 g) og hydrazin-hydrat (2,5 g) i etanol (60 ml) ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 3 timer. Den resulterende blanding ble inndampet til et fast residuum som ble suspendert i 1N saltsyre (30 ml) og filtrert. Filtratet ble gjort basisk med et overskudd av kaliumkarbonat og ekstrahert med isopropanol (3 x 40 ml). Isopropanolekstraktet ble tørket (Na2C03) og inndampet til en gummiaktig masse som ble kromatografert under bruk av system A. Omkrystallisering av produktet fra n-heksan:eter (20:1) ga tittelforbindelsen i form av fargeløse kornaktige partikler (7,7 g), smp. 74-76,5°.
Fremstilling 4
5-[[ 3-( 3- formylfenoksy) propyl] amino]- 1- metyl- a- fenyl-1H- 1, 2, 4- triazol- 3- metanol- acetat ( ester).
En løsning av 3-[3-(1,3-dioksolan-2-yl)fenoksy]propanamin (6,0 g) og forbindelse A<*>(11,33 g) i toluen (300 ml) ble omrørt ved 20° i 4 timer, tilsatt. 5N saltsyre (30 ml) og blandingen omrørt ved 20° i ytterligere 18 timer. Det sure laget ble fraskilt, vasket med toluen og gjort basisk med 2N natriumkarbonat og deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket og inndampet til en gummiaktig masse (9,0 g) som ble kromatografert på aktivert aluminiumoksyd
[Phase Separations Ltd (UG1)] med eter:etylacetat:metanol 50:50:1 som eluent, hvilket førte til tittelforbindelsen (1,4 g) i form av et skum.
TLG system C; Rf 0,7.
<*>Forbindelse A metyl-N-[2-acetyloksy-[2-(fenyl)-acetyl]]-1-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazin-karboks-imidotioat
Eksempel 1
1- metyl- 5-[ 3-[[( 1- piperidinylmetyl) fenoksy] propyl] amino]-1H- 1 , 2, 4- triazol- 3- etan- 1, 2- diol- hemicitrat
Til en blanding av metyl-N-[2,3-diacetyloksypropionyl]-1 - metyl-2-(fenylmetylen)hydrazin-karboksimidotioat (2,69 g) i toluen (100 ml) ble det tilsatt 3-[3-(1-piperidinylmetyl)-fenoksy]propanamin (1,5 g) og den resulterende løsning omrørt ved 20° i 16 timer før tilsetning av 5N saltsyre (25 ml), hvorpå tofase-blandingen ble omrørt kraftig i ytterligere 16 timer. Det sure laget- ble fraskilt og toluenlaget vasket med 2N saltsyre. De kombinerte sure lag ble vasket med toluen og deretter gjort basisk og mettet med fast natriumkarbonat. Den basiske løsning ble ekstrahert med etylacetat og de kombinerte organiske ekstrakter tørket (MgS04) og inndampet. Residuet (2,0 g) ble kromatografert med kloroform:metanol (5:1) som eluent, og førte til et skum (0,6 g). Skummet ble løst i etylacetat (20 ml) ved hjelp av metanol (4 ml) og behandlet med en støkiometrisk mengde sitronsyre i etylacetat (20 ml) under nitrogen. Suspensjonen ble omrørt ved 20° i 0,5 timer og forbindelsen oppsamlet og tørket under vakuum, hvilket førte til tittelforbindelsen i form av et hvitt faststoff (0,53 g), smp. 73-74° (mykner)
TLC system D; Rf 0,46.
Eksempel 2 ( a)
5-[[ 2- hydroksy- 3-[ 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy] propyl]-amino]- 1- metyl- a- fenyl- 1H- 1, 2, 4- triazol- 3- metanol En løsning av 1-amino-3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]-2-propanol (2,0 g) og metyl-N-[2-acetyloksy-[2-(fenyl)-acetyl ] ] -1 -metyl-2- ( f enylmetylen) hydrazin-karboksimidotioat', forbindelse A (3,19 g) i toluen (60 ml) ble omrørt ved 20° i
4 timer, tilsatt 5N saltsyre (9 ml) og omrørt ved 20° i
16 timer og deretter oppvarmet på dampbad i 15 min. Det sure
lag.ble fraskilt, vasket med toluen, gjort basisk med mettet vandig natriumbikarbonat, vasket med toluen, hvorpå det vandige lag ble gjort basisk med 5N natriumhydroksyd. Det basiske lag ble ekstrahert med varm 4-metyl-2-pentanon (3 x 100 ml) og
ekstraktene vasket med saltoppløsning, tørket og konsentrert under vakuum til et volum på 150 ml, hvorved krystallisasjon inntrådte. Det resulterende faststoff (1,2 g) ble frafiltrert og omkrystallisert fra 2-propanol og ga tittelforbindelsen
(0,63 g) som et hvitt faststoff med smp. 154-157°.
Funnet: C, 6 6,2; H, 7,2; N, 15,2;
C25H33N503 fordrer: C, 66,5; H, 7,4; N, 15,5%
Eksempel 2 ( b).
Ved å gå ut fra forbindelse A (1,5 g) og 3-[3-(dimetylamino)-metyl]fenoksy]propanamin (0,74 g) , førte samme fremgangsmåte, bortsett fra at 4-metyl-2-pentanon ekstraktet ble inndampet under vakuum og residuet (1,3 g) ble kromatografert med system A som eluent, til 5-[[3-[3-[(dimetylamino)metyl]-fenoksy]propyl]amino]-1-metyl-a-fenyl-1H-1,2,4-triazol-3-metanol-hydrat (0,31 g) som et hvitt skum.
Funnet: C, 63,7; H, 7,3; N, 16,6;
C22H29N5°2'1H2° fordrer: C'63'9; H'7,59; N, 16,9%
NMR (CDC13-DMS0) : 2,4-2,92, rn, (6H); 3 ,05-3 , 33 , m, (3H);
4,4, s, (1H); 4,65, s (br) , (1H); 5,58, s, (br)., (1H);
5,98, t, (2H); 6,4-6,75, s+s+q, (7H); 7,85, s, (6H);
8,0, kvintett, (2H).
Eksempel 2 ( c)
Ved å gå ut fra forbindelse A (1,5 g) og 2-[2-[3 - (1 - piperidinylmetyl)fenoksy]etoksy]etanamin (0,99 g), førte samme fremgangsmåte, bortsett fra at den vandige fase ble ekstrahert med varm etylacetat (6 x 50 ml) ved pH 7 og
kromatografert med diklormetan:etanol:0,88 ammoniakk (80:8:1), til 1-metyl-a-fenyl-5-[[2-[2-[3-[(1-piperidinylmetyl) fenoksy]etoksy]etyl]amino]-1H-1,2,4-triazol-3-metanol (0,45 g) som en klar gummiaktig masse.
Funnet: C, 66,95; H, 7,75; N, 14,65;
<C>26<H>35<N>5°3<fo>rdrer: c'67,07; H, 7,58; N, 15,04%
NMR (CDC13): 2,4-2,9, m, (6H); 3-3,35, m, (3H); 4,3, s, (1H);
5,6, t, (1H); 5,95, m, (2H); 6,27-6,8, m, (5H); 6,67, 2 xs, (6H); 7,75, m, (4H); 8,56, m, (6H).
Eksempel 2 ( d)
5-[[ 2-[[[ 5-[( dimetylamino) metyl]- 3- tienyl] metyl] tio] etyl]-amino]- 1- metyl- a- feny1- 1H- 1, 2, 4- triazol- 3- metanol En løsning av 4-[[[2-(aminoetyl)]tio]metyl]-N,N-dimetyl-2-tiofen-metanåmin (1,09 g) og forbindelse A (2 g) i toluen (40 ml) ble omrørt ved 20° i 4 timer. Blandingen ble tilsatt 5N saltsyre (5 ml) og omrørt ved 20° i 16 timer og deretter oppvarmet på dampbad i 10 min. Det"sure lag ble tilsatt natriumbikarbonat til pH 3, vasket med toluen, gjort basisk til pH 9 med natriumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktet ble tørket og inndampet til en gummiaktig masse som ble kromatografert med system C som eluent, hvorved tittelforbindelsen (0,45 g) ble oppnådd som et lysebrunt skum.
NMR (CDC13 + DMSO): 2,35-2,85, m, (5H); 3,01, s, (1H); 3,12, s,
(1H); 4,33, s, (1H); 4,62, t, (1H); 5,75, br, (1H); 6,40, s, (2H); 6,45, s, (2H); 6,55, s, (3H); 6,5-6,7, t, (2H);
7,35, t, (2H); 7,75, s, (6H).
TLC system A; Rf 0,5.
Eksempel 3
(a) 1- metyl- N-[ 3-[ 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy] propyl]-3-[( 2- propenyloksy) metyl]- 1H- 1, 2, 4- triazol- 5- amin 1-metyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]amino]-1H-1,2,4-triazol-3-metanol (3,59 g) ble løst i tionylklorid (10 ml) og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 15 min. Deri orangefargede løsning ble inndampet under redusert trykk til en gummiaktig masse som ble omrørt i vann (35 ml) ved 20°. Natriumbikarbonat og natriumkarbonat (3. g) ble tilsatt og suspensjonen omrørt med etylacetat. Den organiske fase ble fraskilt, tørket i 1 time med natriumkarbonat og inndampet under vakuum til en olje. Oljen ble løst i allylalkohol (10 ml) og tilsatt til en løsning av natrium (0,3 g) i allylalkohol
(8 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på et dampbad i
6 timer, helt over i vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske, fase ble ekstrahert med 2N saltsyre. Det sure ekstrakt ble gjort basisk til pH 9 med kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat.. Inndampning av det organiske ekstrakt førte til en olje (1,1 g) som ble kromatografert med diklormetan:etanol:ammoniakk: (70:8:1) som eluent, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje (0,4 g) .
Funnet: C, 6 5,6 4; H,8,46; N, 17,44;
<C>22<H>33N5°2<fo>rdrer: c'66,14; H, 8,33; N, 17,53;
TLC system C; Rf 0,4.
(b) Etter samme fremgangsmåte ble det fra 1-metyl-5-[[3-[3-(piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]amino]-1H-1,2,4-triazol-3-metanol (3,59 g) og tionylklorid (10 ml), etterfulgt av tilsetning av en løsning av natrium (0,3 g) i butan-1,4-diol (10 g), fremstillet 4-[[1-metyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmetyl ) fenoksy]propyl]amino]—1H—1,2,4-triazol-3-yl]metoksy]-butanolforbindelse med etanol (2:1) (0,87 g).
Funnet: C, 63,12;H, 8,81; N., 15/56;.<C>23<H>27N5°3^C2H5OH fordrer: C'63,40; H, 8,87; N, 15,41;
NMR (CDC13): 2,8, t, (1H); 3,0-3,3, m, (3H); 5,4, br, t, (1H); 5,62, s, (2H); 5,95, t, (2H); 6,4, m, (6H); 6,5, s, (3H); 6,6, s, (2H) ; 7,0, br, (1H); 7,6, m, (4H); 7,9,irt, (2H); 8,1-8,7, m, (10H) .
Eksempel 4 ( a)
Etyl-[[[ 1- metyl- 5-[[ 3-[ 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy]-propyl] amino]- lH- 1, 2, 4- triazol- 3- yl] metyl] tio] acetat- hemihydrat 1-metyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]amino]-1H-1,2,4-triazol-3-metanol, forbindelse B, (7,2 g) ble løst i tionylklorid (30 ml) ved 20° og oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 15 min..Den avkjølte løsning ble inndampet under vakuum og den resulterende olje løst i vann (30 ml) og forsiktig gjort basisk med fast natriumbikarbonat, tilsatt natriumkarbonat (3 g), hvorpå blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket ( Na^ CO^, 1 time) og inndampet til en olje.
Den resulterende olje ble løst i aceton (100 ml) og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 16 timer med vannfri kaliumkarbonat (2,76 g) og etylmerkaptoacetat (2,4 g). Blandingen ble fordelt mellom vandig kaliumkarbonat og etyl- . acetat. Etylacetatekstraktet ble tørket og inndampet og residuet (5,1 g) kromatografert med system E som eluent, hvorved tittelforbindelsen (2,9 g) ble oppnådd som en blekgul olje.
Funnet: C, 58,7; H, 7,6; N, 14,8; C25<H>35<N>5°3<S>'^H2° fordrer: C'58,7; H, 7,7; N, 14,9%
NMR (CDC13)': 2,75, dd, (1H); 3-3,33, m, (3H); 5,45, t, (1H); 5,66-6, q+t, (4H); 6,23-6,7, s+s+q+s+s, (11H); 7,61-7,86, m, (6H) ; 8,45, m, (6H); 8,7, t, (3H).
De etterfølgende forbindelser ble fremstillet på lignende måte fra forbindelse B og passende utgangsmaterialer.
4 ( b) Forbindelse B (1,41 g) , 5-merkapto-1-metyltetrazol
(0,506 g) og kaliumkarbonat (0,54 g) med unntak av at blandingen ble kromatografert ved bruk av system C, hvilket resulterte i en olje (1,0 g) som ble løst i etylacetat og behandlet med.et overskudd av eterisk saltsyre, ga 1-metyl-3-[[(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-N-[3-[3-(1-piperidinylmetyl ) fenoksy]propyl]-1H-1,2,4-triazol-5-amin-dihydroklorid-sesq.uihydrat (0,6 g) som et hvitt pulver som ved smeltepunkts-bestemmelsen langsomt myknet ved temperaturer over 40°.
NMR (D20): 2,6, 2,9-3,0, m, (4H); 5,7-5,9, m, (6H), 6,04, s, (3H); 6,4-6,6, s+m, (7H); 7,05, t, (2H); 7,9-8,6, m, (8H). 4 (c) Forbindelse B (1,41 g) , 2-merkapto-5-metyl-1,3,4-tiadiazol (0,52 g) og kaliumkarbonat (0,54 g), med unntak av at blandingen ble kromatografert ved bruk av system C, ga 1-metyl-3-[[(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)tio]metyl]-N-[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl] — 1H—1,2,4-triazol-5-amin (.0,62 g) i form av et hvitt pulver, smp. 63° (mykner) smelter 72-74°.
Funnet: C, 55,9; H, 6,7; N, 20,7;
C22H31N7OS2 fordrer: c'55'8'- H'6'6'" N'20,7%
Eksempel 5
3- [[ 4- ( dimetylamino) butoksy] metyl]- 1- metyl- N-[ 3—[ 3—( 1 — piperidinylmetyl) fenoksy] propyl]- 1H- 1, 2, 4- triazol- 5- amin 4- [[1-metyl-5-t[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]metoksy]butanol (0,5 g) ble løst i tionylklorid (10 ml) og omrørt ved 20° i 1,5 timer-. Løsningen ble inndampet under vakuum og residuet løst i vann (20 ml) og gjort basisk med fast natriumbikarbonat og natriumkarbonat (~2 g). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, ekstraktet tørket (Na2C03, 1 time), inndampet og det olje-aktige residuum løst i etanolisk dimetylamin (33%, 15 ml), hvorpå løsningen ble oppvarmet i en autoklav til 80° i 8 timer. Løsningen ble inndampet og den gjenværende olje (0,3 g) kromatografert med system A som eluent, hvorved tittelforbindelsen (0,2 g) ble oppnådd som en blekgul olje.
NMR (CDC13): 1,74, dd, (1H); 3-3,32, m, (3H); 5,48, t, (1H); 5,58, s, (2H); 5,86, t, (2H); 6,24-6,64, s+s+m, (9H);
7,48-8, m+s, (14H); 8,21-8,68, m, (10H).
TLC system B; Rf 0,55.
Eksempel 6
a-( 2- furanyl)- 1- metyl- 5-[[ 3-[ 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy 3 - propyl] amino]- 1H- 1, 2, 4- triazol- 3- metanol
n-butyllitium (1,55 M i n-heksan, 5,96 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av furan (0,61 ml) i vannfri tetrahydrofuran (20 ml) under nitrogen ved -40°. Den omrørte løsning fikk langsomt anta 20° og ble deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer og deretter tilsatt dråpevis ved 0° til en løsning av 1-metyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmetyl ) fenoksy]propyl]amino]-1H-1,2,4-triazol-3-karboksaldehyd (1,0 g) i tetrahydrofuran (10 ml), og den resulterende
løsning omrørt ved 20° i 18 timer. Vann (20 ml) ble tilsatt, blandingen konsentrert, ekstrahert med etylacetat og ekstraktet tørket og inndampet. Den gjenværende olje (0,9 g) ble kromatografert ved bruk av system E, og ga tittelforbindelsen (0,16 g) i form av en brun olje.
NMR (CDC13): 2,6, m, (1H); 2,76, t, (1H); 3,06-3,08, m, (2H);
3,23, m, (1H); 3,65, m, (2H); 4,25, s, (1H); 5,48, t, (1H);
5,86, t, (2H); 6,38, q, (2H); 6,45, s, (3H); 6,56, s, (2H);
7,62, m, (4H); 7,88, kvintett, (2H); 8,36, m, (6H).
TLC system A; Rf 0,7.
Eksempel 7
3-( 2, 2- dimetyl- 1, 3- dioksolan- 4- yl)- 1- metyl- N-[ 3-[ 3-( 1 - piperidinyImety1- fenoksy] propyl]- 1H- 1, 2, 4- triazol- 5- amin En løsning av 1-metyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]-propyl ] amino] -1 H-1 , 2 , 4-triazol-3-etan-1 , 2-^diol (0,08 g) , 2,2-dimetoksypropan (2,0 ml) og 4-toluensulfonsyre (0,03 g) i
aceton (10 ml) ble omrørt ved 20° i 16 timer, inndampet og fordelt mellom 2N natriumkarbonat og etylacetat. Etylacetatekstraktet ble tørket og inndampet, og den resulterende olje (0,07 g) ble kromatografert med system E som eluent, hvilket førte til tittelforbindelsen (0,025 g) i form av en ravgul gummiaktig masse.
NMR (CDC13): 2,78, t, (1H); 3,08-3,23, m, (3H); 4,96, dd, (1H); 5,48, t, (1H); 5,72, dd, (1H); 5,80, t, (1H); 5,88, t,
(2H) ; 6,37, q, (2H); 6,46, s, (3H); 6,55, s, (2H); 7,62, m, (4H); 7,87, m, (2H); 8,4-8,6, m, (9H).
TLC system D; Rf 0,7.
Eksempel 8
N- metyl-[[[ 1- metyl- 5-[[ 3-[ 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy]-propyl] amino]- 1H- 1, 2, 4- triazol- 3- yl] metyl] tio] acetamid En løsning av etyl-[[[1-metyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmetyl)-fenoksy]propyl]amino]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]metyl]tio]acetat (0,4 g) i etanolisk metylamin (33%, 20 ml) under nitrogen, ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 timer, avkjølt, inndampet under vakuum, residuet løst i 2N saltsyre (20 ml) og vasket med etylacetat. Det sure lag ble gjort basisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat, hvorpå ekstraktet ble tørket og inndampet til en olje (0,28 g) som etter kromatografi med system E som eluent ga tittelforbindelsen (0,13 g) i form av en olje.
NMR (CDC13): 2,46, s(br), (1H); 2,79, t, (1H); 3,07, m, (2H); 3,22,. dd, (1H); 5,34, t, (1H); 5,85, t, (2H); 6,4, s + q, (4H); 6,46, s, (3H); 6,56, s, (2H); 6,72, s, (2H); 7,19, d, (3H); 7,63, m, (4H); 7,86, m, (2H); 8,42, m, (4H); 8,57, m, (2H).
TLC system A; Rf 0,7.
Eksempel 9
1- metyl- a- feny1- 5-[[ 3—[ 3—( 1- piperidinylmetyl) fenoksy] propyl]-amino]- 1H- 1, 2, 4- triazol- 3- metanolforbindelse med fumarsyre og etylacetat: 40:56:5
3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propanamin (0,72 g) og , metyl-N-[2-acetyloksy-[2-(fenyl)acetyl]]-1-metyl-2-(fenyl-metylen) hydrazin-karboksimidotioat (1,1 g) ble smeltet sammen ved 60° i 2 timer til en gummiaktig masse. Denne ble løst i toluen og omrørt i 15 timer med 5N saltsyre. Etter justering til pH 7 med natriumkarbonat, ble den vandige fase vasket med toluen og etylacetat. Den vandige fase ble deretter gjort basisk til pH 10 med natriumkarbonat og ekstrahert med
etylacetat. De organiske ekstrakter med pH 10 ble tørket (MgSO^) og inndampet til en olje (1,1 g). Oljen ble kromatografert med diklormetan:etanol:0,88 ammoniakk (150:8:1) som eluent, og førte til et hvitt faststoff (0,25 g) smp. 42-52°. Faststoffet (0,112 g) ble løst i etylacetat og behandlet med en løsning av fumarsyre (0,03 g) i etylacetat for utfelling av tittelforbindelsen som ble frafiltrert som et hvitt faststoff (0,095 g) smp. 80°.
NMR (CDC13) av fri base: 2,4-2,9, m, (6H); 3,0-3,4, m, (3H);
4,31, s, (1H); 5,56, t, (1H); 5,93, t, (2H); 6,3-6,7, q+s+s, (7H) ; 7,5-7,75, m, (4H); 7,92, m, (2H); 8,3-8,7, m, (6H) .
Eksempel 10
4- metyl- a- feny1- 5-[[ 3-[ 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy] propyl]-amino]- 4H- 1, 2, 4- triazol- 3- metanol
En blanding av DL-mandelsyre (30,4 g) og N-amino-N 1 -metyl-N1 1 [3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]guanidin-hydrojodid (22,35 g) ble oppvarmet fra 40° til 125° og holdt som en smelte ved 125° i 6 timer.
Den varme smelte ble ekstrahert med varmt vann (250 ml) og det vandige ekstrakt bragt til pH 8 med fast natriumkarbonat og ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble avkjølt til 5°, hvilket resulterte i et hvitt faststoff som ble vasket med kokende etylacetat, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt faststoff (0,18 g), smp. 186-188°.
Funnet: C, 68,9; H, 7,7; N, 16,0;
C25H33N5°2 fordrer: c'68'9'" H'7'6'* N'16^1%
Eksempel 11
[ 4- metyl- a- feny1- 5-[[ 3-[ 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy]-propyl] amino]- 4H- 1, 2, 4- triazol- 3- metanol] acetat-( ester)- hydrat En løsning av 4-metyl-a-fenyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmetyl)-fenoksy]propyl]amino]-4H-1,2,4-triazol-3-metanol (0,10 g) og eddiksyreanhydrid (0,03 ml) i pyridin (2 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Mettet natriumkarbonatløsning ble
tilsatt og suspensjonen ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann og saltoppløsning og inndampet under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra isopropylacetat, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i form av et hvitt faststoff (0 , 074 g) , smp.- 89-91°C.
Funnet: C, 6 4,9; H, 7,5; N, 13,8;<C>27<H>35<N>5°3<H>2°<fo>rdrer:C'65,3; H, 7,4; N, 14,1%
Eksempel 12
g-[ 1- metyl- 5-[[ 3-[ 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy] propyl]-amino]- 1H- 1, 2, 4- triazol- 3- yl]- 2- pyridinmetanol n-butyllitium (1,6 M i n-heksan, 8,12 ml) ble i løpet av
15 min. dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av 2-brom-pyridin (1,86 g, 1,12 ml) i vannfri eter (10 ml) ved -70° under nitrogen. Den brune løsning ble omrørt ved -70° i 0,5 timer og deretter dråpevis tilsatt en løsning av 1-metyl-5-[[3-[3 - (1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]amino]-1H-1,2,4-triazol-3-karboksaldehyd (2,0 g) i vannfri tetrahydrofuran
(20 ml) ved -70°, og løsningen omrørt ved -40° i 2 timer før tilsetning av vann (20 ml), hvorpå blandingen fikk henstå
over natten ved 20°. Etter konsentrering ble blandingen ekstrahert med etylacetat og ekstraktet tørket og inndampet til en.olje (2,5 g) som ble kromatografert med system E som eluent og førte til et faststoff -(0,48 g) . Dette ble omkrystallisert fra etylacetat og ga tittelforbindelsen
(0,25 g) i form av et hvitt pulver, smp. 152-154° (dekomp).
Funnet: C, 6 5,9; H, 7,4; N, 19,1;
C24H32N6°2fordrer: c'66'°; H/ 7/4; N, 19,2%
Eksempel 13
5-[[ 2-[[[ 5-[( dimetylamino) metyl]- 2- furanyl] metyl] tio] etyl]-amino]- 1- metyl- a- fenyl- 1H- 1, 2, 4- triazol- 3- metanol- dihydroklorid En løsning av 2-[[[5-[(dimetylamino)metyl]-2-furanyl]-metyl]-tio]etanamin (3,09 g) og metyl-N-[2-acetyloksy-[2-(fenyl)-acetyl-[[-1-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazin-karboksimidotioat
(5,9 g) i toluen (110 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Deretter ble en ny porsjon metyl-N-[2-acetyloksy-[2-(fenyl)acetyl]]-1-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazin-karboks-imidotioat (0,3 g) tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 ,5 timer. Etter tilsetning av 2M saltsyre (22,5 ml) ble reaksjonsblandingen oppvarmet på dampbad i 1 time. Det vandige lag ble justert til pH 6 med kaliumkarbonat og vasket med toluen (2 x 30 ml). Det sure vandige lag ble gjort basisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med dietyleter.og etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket og inndampet til en brun gummiaktig masse som ble kromatografert på kiselgel med diklormetan:etanol:ammoniakk (65:8:1) som eluent, hvilket førte til et gummiaktig brunt produkt (1,35 g). Dette ble løst i metylacetat og behandlet med eterisk saltsyre til et hvitt faststoff som ble utgnidd med tørr eter og førte til tittelforbindelsen (1,3 g) i form av .et fint, hvitt faststoff, smp. 55-60° (mykner).
NMR (CD3OD) : 2,5., m, (5H); 3,3, d, (1H); 3,6, d, (1H);
4,15, s, (1H); 5,6, s, (2H); 6,3, m, (7H); 7,15, m, "(8H);.
Eksempel 14
5-[[ 3-[ 3-[[( 2- furanylmetyl) amino] metyl] fenoksy] propyl]-amino]- 1- metyl- a- feny1- 1H- 1, 2, 4- triazol- 3- metanol En løsning av 5-[[3-(3-formylfenoksy)propyl]amino]-1 - metyl-a-fenyl-1H-1,2,4-triazol-3-metanol-acetat (ester)
(1,0 g) og furfurylamin (5 ml) i etanol (30 ml) ble omrørt ved 21° i 1,5 timer før tilsetning av en suspensjon av natriumborhydrid (1,3 g) i etanol (10 ml), hvorpå omrøringen ble fortsatt i ytterligere 16 timer ved 21°. Vann (20 ml) ble tilsatt, blandingen konsentrert for å fjerne etanol, og det vandige residuum ekstrahert med 4-metylpentan-2-on. Ekstraktet ble tørket og inndampet til en olje. Furfurylamin-overskuddet ble fjernet under vakuum og residuet løst i 2N saltsyre, hvorpå det sure lag ble vasket med etylacetat og gjort basisk (pH 9) med natriumkarbonat og ekstrahert med 4-metylpentan-2-on.
Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og inndampet til en brun gummiaktig masse (0,65 g) som etter kromatografi på kiselgel (Merck nr. 7729) med system C som eluent, førte til tittelforbindelsen (0,5 g) i form av et svakt orange gummiaktig produkt.
TLC system C; Rf 0,35.
NMR (CDC13) : 2,50, db, (2H); 2,6-2,84, m, (5H); 3,14-3,4, m, (2H) ; 3,24, d, (1H) ; 3,70, dd, (1H); 3,82, dd, (1H); 4,28, s, (1H); 5,5, t, (1H); 5,92, t, (2H); 6,23, s, (2H); 6,25, s, (2H); 6,44 q(dt) (2H); 6,56, s, (3H); 6,6-6,8, m, (2H);
7,94, m, (2H) .
Eksempel 15
3-[ [ [ ( 2- furanyl) metyl] tio] metyl]- 1- metyl- N[ 3-[ 3-( 1-piperidinylmetyl) fenoksy 3 propyl] — 1H- 1, 2, 4- triazol- 5- amin En løsning av 1-metyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]-propyl]amino]-1H-1,2,4-triazol-3-metanol (3,59 g) i tionylklorid (10 ml) ble oppvarmet på dampbad i 10 min. Løsningen ble inndampet til tørrhet og residuet løst i vann. Natriumbikarbonat ble tilsatt inntil brusingen opphørte. Natriumkarbonat (3 g) ble deretter tilsatt og suspensjonen ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble tørket og inndampet til en brun olje (4,1 g). En del av oljen (3,2 g) ble løst i absolutt etanol (40 ml) og dråpevis tilsatt ved 5° til en løsning av furfurylmerkaptan (1,14 g) og natrium (0,34 g) i absolutt etanol (20 ml). Suspensjonen fikk stå ved romtemperatur i.18 timer, og ble deretter filtrert, hvorpå filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble løst i 0,2N saltsyre, vasket med etylacetat og gjort basisk med et overskudd av fast natriumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble tørket og inndampet til en . olje (2,2 g) som etter rensing ved søylekromatografi med kloroform som eluent, ga tittelforbindelsen i'form av en olje (1 , 2 g) .
TLC system C; Rf 0,45.
NMR (CDC13): 2,7, d, (1H); 2,8, t, (1H); 3,0-3,4, m, (3H);
3,8, m, (2H); 5,5, t, (1H); 5,95, t, (2H); 6,25, s, (2H);
6,3-6,7, m, (9H); 7,5-8,1, m, (6H); 8,5, m, (6H).
Eksempel 16
5- ( metoksy f eny Ime, tyl) - 4- metyl- N- [ [ 3 - [ 3- ( 1 - piperidinylmetyl) - fenoksy] propyl]- 4H- 1, 2, 4- triazol- 3- aminforbindelse. med vinsyre ( 1:1)
En løsning av 4-metyl-a-fenyl-5-[[3-[3-(1-piperidinyImetyl)-fenoksy]propyl]amino]-4H-1,2,4-triazol-3-metanol (0,37 g) i tionylklorid (3,0 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og det gjenværende rosafargede skum løst i tørr metanol (10 ml) og dråpevis tilsatt til en løsning av natrium (0,17 g) i tørr metanol (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur "i 0,5 timer, helt over i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble tørket og inndampet til en gummiaktig masse (0,3 g). Denne ble løst i etylacetat og behandlet med et overskudd av vinsyre i etylacetat, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i form av et hvitt faststoff (0,26 g) ,
smp. 88° (mykner).
NMR (CD3OD): 2,5-3,1, m, (9H); 4,5, s, (1H); 5,6, s, (2H);
5,8, s, (2H); 5,9, t, (2H); 6,48, t, (2H); 6,60, s, (3H);
6,80, s, (3H); 6,85, m, (4H); 7,85, m, (2H); 8,2, m, (6H).
Eksempel 17
5~[[ 2-[[[ 5-[( dimetylamino) metyl]- 2- furanyl] metyl] tio] etyl]-amino]- 1- metyl- g- fenyl- 1H- 1, 2, 4- triazol- 3- metanol En løsning av 2-[[5-[(dimetylamino)metyl]-2-furanylmetyl]-tio]etanamin (3,09 g) og metyl-N-[2-acetyloksy-[2-(fenyl)-acetyl]]-1-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazin-karboksimidotioat (forbindelse A) (5,9 g) i toluen (110 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, hvorpå en ny porsjon (0,3 g) av forbindelse A ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 1,5 timer og tilsatt 2M saltsyre (22,5 ml) og blandingen oppvarmet på dampbad i 1 time. Det vandige lag ble justert til pH 6 med kaliumkarbonat og vasket med toluen. Det sure, vandige lag ble deretter gjort basisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med dietyleter og etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket og inndampet til en brun gummiaktig masse som ble kromatografert med
diklormetan:etanol:ammoniakk (65:8:1) til en brun gummiaktig masse (1,95 g). En del av denne (0,5-g) ble løst i tørr tetrahydrofuran og filtrert gjennom "Florisil" (et aktivert magnesiumsilikat). Filtratet ble konsentrert til et lite volum, hvorved tittelforbindelsen (0,32 g) kunne isoleres som et hvitt faststoff, smp..121-122,5°.
Funnet: C, 6 0,0; H, 6,9; N, 17,3;
C20<H>27<N>5°2<S><f>ordrer:c'59'8; H/6'8; N; 17,4%
Eksempler på farmasøytiske preparater
Tabletter
Virkestoffet ble siktet gjennom en 2.50 ^um sikt, blandet med hjelpestoffene og komprimert ved bruk av et 9 mm diameter stempel. Andre tablettstyrker kan fremstilles ved forandring av vekten av presslegemet og tilsvarende avpasset stempel-størrelse. Tablettene kan drasjeres med egnede filmdannende polymerer så som hydroksypropylcellulose, etter konvensjonell"teknikk. Tablettene kan alternativt dekkes med sukker.
Kapsler
Virkestoffet ble siktet gjennom en 250 -,um sikt og blandet med hjelpestoffene. Blandingen ble fylt over i gelatinkapsler nr. 2 med passende utstyr. Andre doseringer kan fremstilles ved å forandre fyllvekten og eventuelt kapsel-størrelse.
Injeksjonspreparat for intravenøs administrering
Natriumklorid kan tilsettes for regulering av løsningens osmotiske trykk, og pH kan reguleres med fortynnet syre eller alkali for å oppnå maksimal stabilitet. Løsningen fremstilles, filtreres og fylles under nitrogen, eller annen inert gass,
over i passende ampuller som gjensmeltes. Injeksjonsløsningen steriliseres ved hjelp av en akseptert autoklaverings-syklus.
Løsningen kan alternativt steriliseres ved filtrering og overføres til sterile ampuller under aseptiske betingelser.
Virkestoff, buffer, aromastoff, konserveringsmiddel og fargestoff løses i noe av vannet. Resten av vannet oppvarmes til ca. 80°C for oppløsning av sukrosen. Etter avkjøling blandes de to løsninger, hvorpå volumet justeres og blandingen filtreres. Alternativt, kan virkestoff, sukrose, buffer, aromastoff, farge og konserveringsmiddel blandes og overføres i pulverform til flasker for senere oppløsning ved tilsetning av vann.
I de her angitte eksempler er virkestoffet fortrinnsvis 5-[[ 2 - [[[5-[(dimetylamino)metyl]-2-furanyl]metyl]tio]etyl]-amino]-1-metyl-a-fenyl-1H-1,2,4-triazol-3-metanol i form av et fysiologisk akseptabelt salt, f.eks. hydrokloridet.

Claims (8)

  1. '1 . Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I):
    og fysiologisk akseptable salter og hydrater av disse, hvor R.j betyr hydrogen, C]_14alkyl, cykloalkyl, alkenyl, aralkyl, heteroaralkyl, trifluoralkyl, eller alkyl substituert med hydroksy, alkoksy, amino, alkylamino, dialkyl-amino eller cykloalkyl; og R2 betyr hydrogen eller C^_^alkyl; eller R^og R^sammen med det nitrogenatom som de er knyttet til, danner en 5 til 10 leddet ring som kan være mettet eller inneholde en eller flere dobbeltbindinger, være usubstituert eller substituert med en eller flere C^_g alkylgrupper, eller med en hydroksygruppe og/eller inneholde et annet heteroatom valgt fra oksygen og svovel; Alk betyr en rett eller forgrenet alkylenkjede med 1-3 karbonatomer, Q betyr en furan- eller tiofenring som er inkorporert i resten av molekylet gjennom bindinger i 2- og 5-stillingene, og hvor furan- eller tiofenringen eventuelt har en ytterligere substituent, R^i nabostilling til gruppen R^R2NAlk; eller Q betyr en tiofenring som er inkorporert i resten av molekylet gjennom bindinger i 2- og 4-stillingene, og eventuelt har en ytterligere substituent, R^, i nabostilling til R^R2NAlk-gruppen, under forutsetning av at når R^R2NAlk-gruppen befinner seg i 4-stilling, er R^-gruppen i 5-stillingen; eller Q betyr en benzenring som er inkorporert i resten av molekylet gjennom bindinger i 1- og 3- eller 1- og 4-stillingene; R^betyr halogen eller C^_^alkyl som kan være substituert med hydroksy eller C^_4 alkoksy; X betyr oksygen, svovel, -NH-, metylen.eller en binding; Y betyr oksygen, svovel, metylen eller en binding; n står for 0, 1, 2 eller 3 og m er et heltall fra 2 til 5, under forutsetning av at (a) det totale atomantall i kjeden X(CHJ Y(CH„) er et heltall fra 3 til 8, (b) når X betyr 2 n 2 m J oksygen eller svovel, at n da er 2 eller 3, (c) når X betyr -NH-, at Q da er en benzenring og Y betyr metylen eller en binding, og (d) når Q betyr en benzenring, X står for oksygen og n er 1 , at m da dessuten kan bety 1 og Y dessuten kan bety -CHOR^, hvor R... betyr hydrogen eller acyl; og Rg betyr hydrogen, alkyl, alkenyl, aralkyl eller C2_g alkyl substituert med hydroksy eller alkoksy; A enten betyr N og B betyr CR^; eller A betyr CR,- og B betyr N; og R,- utgjør i) en C2_g rett eller forgrenet alkylgruppe som er substituert med 2 eller 3 hydroksyl, alkoksy eller acyloksy-grupper eller dihydroksyalkylgruppen danner en cyklisk acetal-eller cyklisk ketalstruktur med formel:
    hvor p er 0 eller 1 og Rg og R^, som kan være like eller forskjellige, står for hydrogen, en C^_^alkylgruppe eller en fenylgruppe; eller ii) gruppen (CH2)^Z(CH2)^Rg, hvor q representerer et heltall fra 1 til 4, r et heltall fra 1 til 6, Z står for oksygen eller svovel, og når r er 1, Rg står for gruppen CH=CH2, alkenyl eller CORg-gruppen, hvor Rg er hydrogen, hydroksy, alkyl, aralkyl, alkoksy eller NR^^R^^-gruppen, hvor R1Qer hydrogen eller alkyl og R^ ^ er hydrogen eller alkyl, og når r er et heltall fra 2 til 6, Ro0 har en av de ovenfor angitte betydninger eller i tillegg kan stå for hydroksy, alkoksy, aryloksy eller NR^2R^^-gruppen, hvor R12er hydrogen eller alkyl og R^^ er hydrogen, alkyl, acyl, alkoksykarbonyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl; eller iii) gruppen (ett2)xS(CH2.) R1-5, hvor x betyr 1 eller 2, y betyr 0 eller 1, og R^ en heteroarylgruppe; eller iv) en aralkyl- eller heteroaralkylgruppe hvor alkyldelen er substituert med hydroksy, alkoksy .eller acyloksy,karakterisert vedat (a) for fremstilling av forbindelser hvor R,- betyr gruppen (CH2)gZ(CH2)^Rg eller (CH2)xS(CH2) 5, et triazol med formel (I) , hvor R^betyr gruppen R,. a , hvor R^a er -(CH2)^L eller -(CH^^L og L er en utgående gruppe, omsettes med et 9Z(CH„) R_ eller 9S(CH_) R,c-anion; z r o z y lo (b) for fremstilling av forbindelser hvor R^er forskjellig fra en C2_g rett eller forgrenet alkylgruppe med 2 eller 3 acyloksy substituenter, eller en dihydroksyalkyl-gruppe som danner en cyklisk acetal eller cyklisk ketalstruktur, eller en aralkyl- eller- heteroaralkylgru<p>pe hvor alkyldelen er substituert med en acyloksygruppe, eller Y er forskjellig fra CHOR14, hvor R 4 er acyl, det foretas en cyklisering av en forbindelse med formel (III):
    hvor R g er som R^-gruppen, V er
    og Y' er hydrogen hvor V er oksygen eller svovel og R^<c>er som R^-gruppen, eller er en gruppe som kan omdannes til denne under cykliserings-betingelsene; eller V er. NH, R^g er en gruppe som angitt for R^ og Y<1>er
    hvor Y" er svovel, oksygen eller NH; eller V er svovel eller oksygen, Y' er
    og R^ g er som angitt for R^-gruppen; eller V er NR^, R^g er hydrogen og Y' ér hvor Y". er som ovenfor angitt; (c) for fremstilling av forbindelser hvor Alk er CH2, et aldehyd med formel'(VII):
    behandles med et amin R^I^NH og deretter reduseres; (d) for fremstilling av forbindelser hvor R er en aralkyl- eller heteroaralkylgruppe, hvor alkyldelen er substituert med hydroksy, et passende aldehyd eller keton omsettes med en litiumorganisk forbindelse ArLi eller et Grignardreagens ArMgHal, hvor Ar er en passende aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkylgruppe og. Hal er halogen; (e) for fremstilling av forbindelser hvor R^ betyr en C2_g rett eller forgrenet alkylgruppe med 2 eller 3 acyloksy substituenter, eller R^ utgjør en aralkyl- eller heteroaralkylgruppe hvor alkyldelen er substituert med en acyloksygruppe, eller Y betyr CHOR^, hvor R^4er acyl, den korresponderende alkohol omsettes med et aktivert derivat av en passende syre; (f) for fremstilling av forbindelser hvor R,, betyr en C2_g rett eller forgrenet alkylgruppe som er substituert med 2 eller 3 alkoksygrupper, eller R,, betyr en aralkyl- eller heteroaralkylgruppe hvor alkyldelen er substituert med en alkoksygruppe, den korresponderende alkohol behandles med et halogeneringsmiddel, hvorpå den resulterende halogenforbindelse omsettes med en passende alkanol; (g) for fremstilling av forbindelser hvor R<- betyr gruppen (CH2)gZ(CH2)rRg, hvor Rg er NR12<R>1<3>og 2 og R1 3 begge står for hydrogen eller alkyl, den korresponderende alkohol hvor Rg er hydroksy, behandles med et reagens som kan omdanne Rg-gruppen til en utgående gruppe, hvorpå den resulterende forbindelse med formel (I), hvor R^ betyr (CH2)(CH2)rL, hvor L er en utgående gruppe, omsettes med ammoniakk eller et passende amin R^R^NH; (h) 'for fremstilling av forbindelser hvor Rg er gruppen NR^2R-|3' nvor Ri 3 er en acylgruppe eller en aryl- eller alkylsulfonylgruppe, den korresponderende forbindelse hvor Ro D er NHR..I z--gruppen, omsettes med et aktivert derivat av den korresponderende karboksyl- eller sulfonsyre; (i) for fremstilling av forbindelser hvor RoQer gruppen -CONR^ qR^ ^, et aktivert.derivat av den korresponderende karboksylsyre hvor Rg er -CG^H, omsettes med ammoniakk eller et passende amin HNR^; eller (j) for fremstilling av forbindelser hvor R,, innbefatter gruppen:
    den korresponderende forbindelse hvor R- innbefatter gruppen
    omsettes med et aldehyd eller keton R^R^CO i nærvær av en syre; og den oppnådde forbindelse med formel (I) eventuelt omdannes til et salt.
  2. 2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat det fremstilles forbindelser med formel (I) hvor: R^betyr Cj_g alkyl, C^_^alkyl substituert med en trifluormetylgruppe, C2-4al^yl substituert med hydroksy eller en di-C ^ _3-alkylaminogruppe, C^_-y cykloalkyl, C^_^ alkenyl, fenyl-C^_3~alkyl eller en heteroaryl-C^_3~alkylgruppe hvor heteroarylringen inneholder ett heteroatom; R2betyr hydrogen eller metyl; eller R^R2N betyr en 5-8 leddet ring som eventuelt inneholder en dobbeltbinding, et oksygenatom eller en alkylsubstituent;. Alk betyr metylen; Q betyr en benzenring som er inkorporert i resten av molekylet gjennom bindinger i 1- og 3-stillingene; eller en furanring som er inkorporert i resten av molekylet gjennom bindinger i 2- og 5-stillingene og eventuelt har en substituent i nabostilling til R^R2NAlk-gruppen, hvor R^er C-]_4alkyl; eller en tiofenring som er inkorporert i resten av molekylet gjennom bindinger i 2-og 4-stillingene med R^R2NAlk-substituenten i 2-stillingen, under de forutsetninger at når Q har den nettopp nevnte benzenbetydning, står X for en binding, n for 0, Y for oksygen og m for 3, 4 eller 5, eller X og Y begge står for oksygen og n og m begge er 2, eller X er oksygen, Y er CHOH og n og m begge er 1; og når Q har den nettopp nevnte furan- eller tiofenring-betydning, X står for en binding og Y står for svovel eller CE^, mens n er 1 og m er 2, eller Y står for oksygen, mens n er 1 og m er 3; R^ betyr hydrogen eller alkyl; R,- betyr en C2-4alkylgruppe som er substituert med 2 hydroksygrupper eller en 2,2-di-C^_3~alkyl-1,3-dioksolan-4-ylgruppe; eller R,- betyr f enyl-C^ _3~alkyl eller heteroaryl-C^_3_alkyl, hvor alkyldelen er substituert med hydroksy, C^_^alkanoyloksy eller C|_2 alkoksy; eller Rcbetyr gruppen (CH„) Z(CH0) RQ, hvor q er 1, r er 1-4 når 3 z q z r o Z er oksygen, eller r er 1 når Z er svovel, og Rg er hydroksy, -Ct^CP^-gruppen, di-C^ _3_alkylamino eller CORg-gruppen, hvor Rg er C^_^alkoksy eller NHR^- gruppen, hvor R^ er C^_^alkyl; eller R,, betyr gruppen (Cl^^StCI-^) R-j^-, hvor x betyr 1 og heteroarylgruppen R ^ er tetrazolyl eller tiadiazolyl som hver kan være substituert med C^_3alkyl, eller R^ er furyl.
  3. 3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat det fremstilles forbindelser med formel (I) hvor: R^ betyr C^_g alkyl, C^_^alkyl substituert med en trifluormetylgruppe, ^ 2- 4 alkyl substituert med hydroksy eller en di-C^ _3-alkylaminogruppe , C^_-,' cykloalkyl, C^- s alkenyl, f enyl-C^ _2_alkyl eller en heteroaryl-Cj ^-alkylgruppe hvor heteroarylringen inneholder ett heteroatom; R2betyr hydrogen eller metyl; eller R^R2N betyr en 5-8 leddet ring som eventuelt inneholder en dobbeltbinding, et oksygenatom eller en alkylsubstituent; Alk betyr metylen; Q betyr en benzenring som er inkorporert i resten av molekylet gjennom bindinger i 1- og 3-stillingene; eller en furanring som er.inkorporert i resten av molekylet gjennom bindinger i 2- og 5-stillingene og eventuelt har en substituent R^i nabostilling til R^R2NAlk-gruppen, hvor R4er C^_4alkyl; eller en tiofenring som er inkorporert i resten av molekylet gjennom bindinger i 2- og 4-stillingene med R2NAlk-substituenten i 2-stillingen;,under de forutsetninger at når Q har den nettopp nevnte benzenbetydning, står X for en binding, n for 0, Y for oksygen og m for 3, 4 eller 5, eller X og Y begge står for oksygen og n og m begge er 2, eller X er oksygen, Y er CHOH og n og m begge er 1; og når Q har den nettopp nevnte furan- eller tiofenring-betydning, X står for en binding og Y står for svovel eller CH2, mens n er 1 og m er 2, eller Y står for oksygen, mens n er 1 og m er 3; R^betyr hydrogen eller alkyl; Rj. betyr en C2_4alkylgruppe som er substituert med 2 hydroksygrupper eller en 2 , 2-di-C^_3~alkyl-1,3-dioksolan-4-ylgruppe; eller Rc- betyr f enyl-C^ _3~alkyl hvor alkyldelen er substituert med C]_4alkanoyloksy eller C]_2alkoksy, eller heteroaryl-C1_^-alkyl hvor alkyldelen er substituert med hydroksy, C^_4alkanoyloksy eller.C2alkoksy; R5betyr gruppen (CH2)(CH2)^Rg, hvor q er 1, r er 1-4 når Z er oksygen, eller r er 1 når Z er svovel, og RoQer hydroksy, -CH=CH2~gruppen, di-C1_3-alkylamino eller CORg-gruppen, hvor Rg er C^_4alkoksy eller NHR^-gruppen, hvor R^^er.C.^alkyl; eller Rj. betyr gruppen (CH2) (CH2) R^ 5 , hvor x betyr 1 og heteroarylgruppen R^^er tetrazolyl eller tiadiazolyl som hver kan være substituert med C^_^ alkyl, eller R^ 5 er furyl.
  4. 4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat det fremstilles forbindelser med den generelle formel (II):
    og fysiologisk akseptable salter og hydrater av disse, hvor R^F^N betyr di-C^^-alkylamino, furylmetylamino, pyrrolidino, piperidino, 4-metylpiperidino, tetrahydropyridino eller heksametylenimino; A betyr N og B betyr CR^, eller A betyr CR^og B betyr N, hvor R^ betyr C"2_4alkyl substituert med 2 hydroksygrupper, 2,2-di-Cj _3~alkyl-1,3-dioksolan-4-yl, (1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiometyl, eller Rj. betyr f enyl-C^ _3~alkyl eller heteroaryl-C^_^-alkyl, hvor alkyldelen er substituert med hydroksy eller fenyl-C^_3-alk'yl, hvor alkyldelen er substituert-med C^_^-alkanoyloksy eller _2~alkoksy, eller R^betyr gruppen CH2Z(CH2)rRg hvor Rg er hydroksy eller di-C^_2_alkylamino, Z er oksygen og r er 4; eller Rg er gruppen -CH=CH2eller gruppen•CORg, hvor Rg er Cj_4alkoksy, Z er oksygen eller svovel og r er 1; og Q enten er 1,3-benzen og X er en binding, n er 0, Y er oksygen og m er 3 eller 4; eller X er oksygen, n er 1, Y er -CHOH- og m er 1; eller Q er 2,4-furan eller 2,4-tiofen, X er en binding, Y er svovel, n er 1 og m er 2; under forutsetning av at R^R-^N er di-C^^-alkylamino når Q er en furan- eller tiofenring.
  5. 5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat det fremstilles forbindelser med den generelle formel (II):
    og fysiologisk akseptable salter og hydrater a<y>disse, hvor enten R-]R2N er dimetylamino, Q er 2,5-furan, X er en binding, Y er svovel, n er 1 og m er 2; eller R^R-^N er dimetylamino eller pyrrolidino, piperidino eller heksametylenimino, Q er 1,3-benzen, X er en binding, Y er oksygen, n er 0 og m er 3 eller 4; og A betyr N og B betyr CR5, eller A betyr CR5og B betyr N, hvor Rj- er benzyl hvor metyleragruppen er substituert med hydroksy.
  6. 6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat det fremstilles 5-[[2-[[[5-[(dimetylamino)metyl]-2-furanyl]metyl]tio]etyl]amino]-1 - metyl-a-fenyl-1H-1,2,4-triazol-3-metanol og fysiologisk akseptable salter derav.
  7. 7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat det fremstilles følgende forbindelser med formel (I): 1-metyl-3-[[(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-N-[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]-1H-1,2,4-triazol-5-amin 1-metyl-a-feny1-5-[[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-metanol 4-metyl-a-feny1-5-[[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]-amino]-4H-1,2,4-triazol-3-metanol og fysiologisk akseptable salter derav.
  8. 8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat det fremstilles følgende forbindelser med formel (I): 1-metyl-5-[3-[[(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]amino]-1H-1,2,4-triazol-3-etan-1,2-diol a-[1-metyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-2-pyridin-metanol 5-[[2-hydroksy-3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]-amino]-1metyl-a-fenyl-1H-1, 2,4-triazol-3-metanol 5-[[3-[3-[(dimetylamino)metyl]fenoksy]propyl]amino]-1-metyl-a-fenyl-1H-1,2,4-triazol-3-metanol 5-[[2-[[[5-[(dimetylamino)metyl]-3-tienyl]metyl]tio]etyl]-amino]-1-metyl-a-fenyl-1H-1,2,4-triazol-3-metanol og fysiologisk akseptable salter derav.
NO830643A 1982-02-24 1983-02-24 Fremgangsmaate for fremstilling av heterocykliske derivater som virker paa histaminreseptorer NO830643L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8205431 1982-02-24
GB8205723 1982-02-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO830643L true NO830643L (no) 1983-08-25

Family

ID=26282061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO830643A NO830643L (no) 1982-02-24 1983-02-24 Fremgangsmaate for fremstilling av heterocykliske derivater som virker paa histaminreseptorer

Country Status (18)

Country Link
JP (1) JPS58157772A (no)
AU (1) AU1180383A (no)
BE (1) BE896012A (no)
DE (1) DE3306503A1 (no)
DK (1) DK88283A (no)
ES (2) ES520031A0 (no)
FI (1) FI830609L (no)
FR (1) FR2521993B1 (no)
GB (1) GB2116178B (no)
GR (1) GR77048B (no)
IL (1) IL67990A0 (no)
IT (1) IT1167622B (no)
LU (1) LU84659A1 (no)
NL (1) NL8300697A (no)
NO (1) NO830643L (no)
NZ (1) NZ203384A (no)
PT (1) PT76280A (no)
SE (1) SE8301039L (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3336410A1 (de) * 1983-10-06 1985-04-18 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Sulfenamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2815346B1 (fr) * 2000-10-13 2004-02-20 Servier Lab Nouveaux composes aminotriazolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2047238B (en) * 1979-03-02 1983-09-14 Glaxo Group Ltd Triazole derivatives processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3070073D1 (en) * 1979-10-22 1985-03-14 Glaxo Group Ltd 1,2,4-triazole derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3067564D1 (en) * 1979-10-22 1984-05-24 Glaxo Group Ltd 1,2,4-triazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
DE3068712D1 (en) * 1979-10-23 1984-08-30 Glaxo Group Ltd Aminoalkyl compounds, their production and pharmaceutical compositions containing them
FR2477150A1 (fr) * 1980-02-28 1981-09-04 Glaxo Group Ltd Nouveaux derives heterocycliques, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les comportant

Also Published As

Publication number Publication date
GB2116178B (en) 1985-10-02
GR77048B (no) 1984-09-04
DE3306503A1 (de) 1983-09-01
FI830609A0 (fi) 1983-02-24
ES8407030A1 (es) 1984-04-01
LU84659A1 (fr) 1984-11-08
ES8602702A1 (es) 1985-11-16
IT1167622B (it) 1987-05-13
IL67990A0 (en) 1983-06-15
ES526532A0 (es) 1985-11-16
AU1180383A (en) 1983-09-01
GB2116178A (en) 1983-09-21
DK88283A (da) 1983-08-25
FR2521993A1 (fr) 1983-08-26
IT8347786A1 (it) 1984-08-24
FI830609A7 (fi) 1983-08-25
SE8301039D0 (sv) 1983-02-24
NL8300697A (nl) 1983-09-16
JPS58157772A (ja) 1983-09-19
GB8305147D0 (en) 1983-03-30
SE8301039L (sv) 1983-08-25
PT76280A (en) 1983-03-01
FR2521993B1 (fr) 1988-09-16
IT8347786A0 (it) 1983-02-24
BE896012A (fr) 1983-08-24
ES520031A0 (es) 1984-04-01
NZ203384A (en) 1985-08-16
FI830609L (fi) 1983-08-25
DK88283D0 (da) 1983-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0839144B1 (en) Piperazine derivatives as therapeutic agents
US4524071A (en) Pyrimidone derivatives
NZ528846A (en) Compounds useful as anti-inflammatory agents
KR20000075697A (ko) 5-ｈｔ2ａ-길항제로서의 옥사졸리딘
RU2382766C2 (ru) Производные арилсульфонилстильбена для лечения бессонницы и связанных с ней расстройств
US4670448A (en) Triazole amine compounds, their pharmaceutical compositions and method of use
AU622291B2 (en) (substituted (1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)alkyl or thio- alkyl)indoles
KR840001774B1 (ko) 헤테로사이클린 유도체의 제조방법
NO830643L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av heterocykliske derivater som virker paa histaminreseptorer
US4382929A (en) Thiophene derivatives and their pharmaceutical compositions and method of use
BG63206B1 (bg) Кондензирани тиазолови производни с афинитет към 5-нт рецептори
US4482552A (en) Triazole compounds and their pharmaceutical use
US4171366A (en) 1-Naphthothienylalkyl-1H-imidazoles
US4485104A (en) 1,2,4-Triazole-3-amines and their pharmaceutical use
GB2064515A (en) Heterocyclic derivatives processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0029311B1 (en) Aminoalkyl benzofuran derivatives, their production and compositions containing them
EP0027744B1 (en) Thiophene derivatives, processes for the production thereof and pharmaceutical compositions containing them
JP2004502694A (ja) チエノピロリジノン
US4476126A (en) 1,2,4 Triazoze amines and their pharmaceutical use
US4777179A (en) Heterocyclic derivatives, processes for the use thereof and pharmaceutical compositions containing them
CA1069508A (en) 2-(4-phenyl-4-cyanobuty1)-1,2,3,4-tetrahydro-5(h)-pyrido-(4,3-b)-indoles and processes for their production
NO842577L (no) Nye 2-substituerte benzofuranderivater.
JPH0219115B2 (no)
AU2004200240B2 (en) Compounds useful as anti-inflammatory agents
GB2063875A (en) Heterocyclic derivatives: Processes for the production thereof and pharmaceutical compositions containing them