LU82460A1 - Verfahren zur herstellung von 5-mercapto-1,2,3-triazolen - Google Patents

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Gewerblicher Rechtsschutz ; . P 2145.00 ]

Berlin, den 20. März 198°

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 5-MERCAPTO-1,2,5-TRIAZOLEN

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Mercapto-1,2,3-triazolen, die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Pflanzenschutzmitteln sowie Pharmaka von Bedeutung sind.

Ein Verfahren zur Herstellung von 5-Mercapto-1,2,3-triazolen ist bereits bekannt (J. Goerdeler und G. Gnad, Chem. Ber.

99, 1618 (1966). Dieses Verfahren hat jedoch den großen Nachteil, daß es 5-Amino-1,2,3-thiadiazol als Ausgangsmate-, rial verwendet, eine Substanzklasse, die nicht einfach zu gänglich und zudem nicht ganz ungefährlich ist.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens, das eine problemlose Herstellung von 5-Mercapto- 1,2,3-triazolen mit nur wenigen Stufen in großer Ausbeute erlaubt und für eine technische Herstellung dieser Substanzklasse ohne die Isolierung etwaiger sicherheitstechnisch bedenklicher Zwischenstufen in Substanz geeignet ist.

(λ m ä 7. - 2 - 4 Vorstand: Dr. Herbert Asmlc · Dr. Christian Bruhn · Hana-JDrgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1000 Berlin 65 · Postfach 650311 i Dr. Heinz Hannse · Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst Witzei Pn«i.rh.rk-tcnn*o- Berlin-West it7S-ioi. Bankleitzahl 10010010

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_ 2 — Gewerblicher Rechtsschutz t

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur Herstellung von 5-Mercapto-1,2,3-triazolen der allgemeinen Formel

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/n/ H/ gelöst, in der Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten C^-C^-Alkylrest darstellt, und das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 1,2,3-Thiadiazol-5-carbohydro-xamsäurederivat der allgemeinen Formel N-C - R1

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V C - C - NH - 0 - R« δ 2 mit Säurehalogeniden der allgemeinen Formel R3 - X III , ; gelöst in einem inerten organischen Lösungsmittel, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln zum acylierten 1,2,3-Thia-diazol-5-carbohydroxamsäurederivat der allgemeinen Formel m 8 ·' T. - 3 - φ Vorstand : Dr. Herbert Asmls - Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift : SCHERING AG - D-1000 Berlin 65 · Postfach 650311 . Dr. Heinz Hannse · Karl Otto Mittelstenseheid · Dr. Horst Witzei »... .. „ —. ... ..-.c ... » ..... ______ t r

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- 3 - Gewerblicher Rechtsschutz ! N-C - R1

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N C-C-NH-O-R, \ / II 5 x 0 « reagieren läßt und dieses mit einem Alkohol oder Phenol der allgemeinen Formel

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gelöst in einem inerten organischen Lösungsmittel zum (1,2,3-Thiadiazol-5-yl)-carbaminsäureester der allgemeinen Formel N-C - R1

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N C-NH-C-O-R» \ ✓ II 4 0 reagieren läßt, diesen dann in einer säure- oder basenkataly-4 sierten Reaktion zum 5-Amino-1,2,3-thiadiazol der allgemeinen ; Formel N-C - R-

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C - NH2 umsetzt und dieses in Gegenwart von Basen umlagert, wonach das z ! I. - 4 - •J Vorstand : Dr. Herbert Asmit · Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1000 Berlin 65 · Postfach K 0311 . Dr. Heinz Hannse - Kart Otto Mittetstenscheid - Dr. Horst Witzei ( t

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— 4 — Gewerblicher Rechtsschutz

Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise isoliert wird, wobei R2 Wasserstoff oder ein einwertiges Metalläquivalent, vorzugsweise ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumatom, ; einen gegebenenfalls substituierten C^-C^-Alkylcarbonylrest, einen C^-C^-Alkoxycarbonylrest, einen gegebenenfalls substituierten Benzoylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl- beziehungsweise Alkylsulfonylrest, einen gegebenenfalls substituierten C1-C^-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C^-Cg-Cycloalkylrest,-einen gegebenenfalls substituierten Aryl-C^j-C^-alkylrest oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch -Cg-Alkyl und/oder Halogen und/oder C^rCg-Alkoxy und/oder die. Nitrbgruppe und/oder die Trifluormethylgruppe substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest und X ein Halo- genatom, vorzugsweise ein Chloratom, darstellen und die oben ' genannte Bedeutung hat.

Unter den in der allgemeinen Formel I mit R^ bezeichneten Resten sind zum Beispiel zu verstehen: Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert.-. Butyl, Chlormethyl, Methylthiomethyl, Hydroxymethyl. Unter den mit R^ bezeichneten Resten sind zum Beispiel zu verstehen als C^-C^-Alkylcarbonylreste Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl oder Pivaloyl, als substituierte C^-C^-Alkylcarbonylreste Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Methoxyacetyl, 2-Chlorpropionyl, 3-Chlor-propionyl, 4-Chlorbutyryl, Bromacetyl, 2-Brompropionyl oder <? i/\ r. - 5 - jj Vorstand: Dr. Herbert Asmit · Dr. Christian Bruhn Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG D-1000 Berlin 65 · Postfach K 0311 i Dr. Heinz Hennse · Karl Otto Mittelstenscheid Dr. Horst Witzei Postscheck-Konto : Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 100 10010 1..

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I; _ 5 — Gewerblicher Rechtsschutz 3— Brompropionyl, als C<j -C^-Alkoxycarbonylreste Methoxycarbonyl, Athoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxy-carbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder sec.-Butoxycarbonyl, als gegebenenfalls substituierten Benzoyl-rest, 4-Chlorbenzoyl, 3-Chlorbenzoyl, 2-Chlorbenzoyl, 4- Methoxybenzoyl, 3-Methoxybenzoyl, 2-Methoxybenzoyl, 4-Methylbenzoyl, 3-Methylbenzoyl, 2-Methylbenzoyl oder als gegebenenfalls substituierten Aryl- beziehungsweise Alkylsulfo-nylrest Phenylsulfonyl, 4-Tolylsulfonyl, 4-Bromphenylsulfo-nyl, 4-Chlorphenylsulfonyl, Naphthyl-2-sulfonyl, 4-Nitro-phenylsulfonyl, 2-Nitrophenylsulfonyl, 4-Fluorphenylsulfonyl, Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl oder Benzylsulfonyl.

s Unter den mit R^ bezeichneten Resten sind zum Beispiel zu verstehen: Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl; C^-Cg-Cycloalkyl wie zum Beispiel Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Methylcyclohexyl, 3-Methylcyclohexyl, 4-Methyl-cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl; Aryl-C^-C^-Alkyl wie zum Beispiel Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 2-Chlorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 2,4-Dichlorbenzyl, 3»4-Dichlorbenzyl, 4-Methoxybenzyl,'α',ίΧ-Dimethylbenzyl, 1-Phenyläthyl, 2-Phenyl-äthyl, 3-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 1-Phenylpropyl; aroma-•tische Kohlenwasserstoffreste wie zum Beispiel Phenyl, 4-Chlor-phenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3 »4-Dichlorphenyl, Pentachlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Methylphenyl, l (/\ T. - 6 - £ Vorstand : Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn - Hans-Jürgen Hamann Postanschrift : SCHERING AG - D-1000 Berlin SS - Postlach 6$ 0311 I i Dr- Heinz Hannse · Kart Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst Witzei Postscheck-Konto : Berlin-West 1175-101, Bankleitrahl 100 10010 H — \/nreiHran#4*r *4«· A»(al/4if*eaie · ft» C<4ire*<4 « i «in»·»»»·« Berliner ^nmmerrhonIr Aß Berlin WππΙΑμΜγ 1flfl 7IUK m R&nlfleil'/Ahl 1ΩΩΑΠΩΙ

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— O — Gewerblicher Rechtsschutz 3-Methylphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Nitrophenyl, 3-Trifluor-methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl.

; Besondere Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens bestehen darin, daß die Umsetzung des 1,2,3-Thiadiazol-5-carbohycLroxamsäure-derivats der Formel II mit dem Säurehalogenid der Formel III und dem Alkohol beziehungsweise Phenol der Formel V bei Temperaturen von -20° C bis 100° C, vorzugsweise bei Temperaturen von 0° C bis 50° C durchgeführt wird, / daß äquimolare Mengen des Hydroxamsäurederivats der Formel ^ II, des Säurehalogenids der Formel III sowie des Alkohols oder Phenols der Formel V umgesetzt werden, daß die Umsetzung des in der Regel nicht isolierten acy-lierten Hydroxamsäurederivats der Formel IV mit dem Alkohol oder Phenol der Formel V in einer Stufe erfolgt, daß die Umsetzung der 1,2,3-Thiadiazol-5-carbohydroxamsäure der Formel II mit dem Säurehalogenid der Formel III und dem Alkohol oder Phenol der Formel V in einer Stufe erfolgt und daß eine 1,2,3-Thiadiazol-5-carbohydroxamsäure der Formel II verwendet wird, die nach an sich bekannten Verfahren hergestellt und aus den erhaltenen Reaktionsmischungen nicht isoliert zu werden braucht, wodurch auch eine kontinuierliche ! A .7.

φ Vorstand: Dr. Herbert Asmls · Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1000 Berlin SS - Postfach 65 0311 i Dr. Heinz Hannse - Karl Otto Mittelstenscheid Dr. Horst Witzei Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 100 10010 β Wae A ·> fiahuiastelrAMMaH Barliaar ΛηηηΐάηΚβηίτ AC Berlin KΛPltA-KJγ 1ΠΑ 7ΩΩ£ Hfl Dflnifleittihl IM ΑηΠ Ot

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Verfahrensweise ermöglicht wird, daß ein (1,2,3-Thiadiazol-5-yl)-carbaminsäureester der Formel VI verwendet wird, der aus den Reaktionsmischungen nicht isoliert ist, daß ein Carbaminsäureester der Formel VI in einer basen-oder säurekatalysierten Reaktion bei Temperaturen von 0° C bis 150° C, vorzugsweise von 50° C bis 120° C zum 5-Amino- 1,2,3-thiadiazol der allgemeinen Formel VII umgesetzt wird, das aus den Lösungen seiner Entstehung nicht isoliert ist, daß ein 5-Amino-1,2,3-thiadiazol der Formel VII verwendet wird, das aus den erhaltenen Reaktionsmischungen nicht isoliert ist und daß ein 5-Amino-1,2,3-thiadiazol der Formel VII nach an sich bekannten Verfahren bei Temperaturen von 0° C bis 150° C, vorzugsweise von 50° C bis 120° C, in Gegenwart von Basen zum 5-Mercapto-1,2,3-triazol der Formel I umgesetzt wird.

Die bislang literaturunbekannten 1,2,3-Thiadiazol-5-carbohy-droxamsäuren sowie deren Salze der Formel II

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N C - C - NH - 0Ro \ II ^ XS^ 0 m .

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Js ,· Vorstand : Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Harnçnn Postanschrift : SCHERING AG · D-1000 Berlin 65 - Postfach 65 0311 i Dr·Heinz Hann“ - Otto Mittelstenscheid - Dr. Horst Witzei Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010 _ VnrtihanHlir lU« illftirhftrsft· Ar CA»»m*A &4iuiaHeLAP.Me Darlinar rnmmanhanl· Aß Oarlin If Jirttji-klr ΙΛΟΤΙΥΚΑη BanlrlAilrahl

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_ 8 — Gewerblicher Rechtsschutz können nach folgenden an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, indem man a) 1,2,3-Thiadiazolcarbonsäureester der allgemeinen Formel

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C - C - 0R- \ ^ II 5 mit Hydroxylamin der Formel

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4 gegebenenfalls in Gegenwart geeigneter anorganischer Basen, wie Oxyden, Hydroxyden oder Carbonaten und Alkoholaten der Alkali- und Erdalkalimetalle, gegebenenfalls gelöst in polaren organischen Lösungsmitteln, umsetzt oder b) 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäurehalogenide der allgemeinen Formel :i-c - r1 I x

Λ C - C - X

mit Hydroxylamin der Formel 1 . g .

Jp ^ Vorstand : Dr. Herbert Asmis * Dr. Christian Bruhn * Hans-Jurgen Hamann Postanschrift : SCHERING AG · D-1000 Berlin β5 - Postfach CS 0311 \ Dr. Heinz Hanne« · Karl Otto Mittelstenscfteid * Dr. Horst Witzei Postsched(-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010

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- 9 - Gewerblicher Rechtsschutz «

NH2 - OH IX

in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umsetzt, wobei R^ einen C^-Cg-Alkylrest darstellt und R2 und X die oben angeführte Bedeutung haben.

Das erfindungsgemäße Verfahren bedient sich also leicht zu-gângliçher Ausgangsstoffe und ermöglicht eine technisch ein-. fache und ungefährliche Herstellung der gewünschten Verfahrensprodukte.

Von großem technischen Vorteil-ist hierbei, daß weder das acylierte Carbohydroxamsäurederivat IV noch das beim Lossenabbau als Zwischenprodukt gebildete 1,2,3-Thiadiazol-5-yl-isocyanat aus den Reaktionsmischungen seiner Herstellung isoliert zu werden braucht. Vielmehr kann in einem Eintopfverfahren das Carbohydroxamsäurederivat II mit dem Säurehalogenid III und dem Alkohol beziehungsweise Phenol V in Gegenwart von Säurefängern direkt umgesetzt werden.

Von Vorteil ist ebenfalls, daß auch die rohe Carbohydroxam-* säure oder deren Salze II sowie deren Rohlösung verwendet werden können.

Ein weiterer Vorteil ist ebenfalls, daß auch der rohe (1,2,3-Thiadiazol-5-yl)-carbaminsäureester VI sowie dessen Rohlösung « beziehungsweise -suspension weiter verwendet werden kann.

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l’/r\ -ιο ί £ * Vorstand : Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1000 Berlin 65· Postfach 650311 | ? Dr. Heinz Hannse Karl Otto Mittelstenseheid - Dr. Horst Witzei Postscheck-Konto : Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010 1 -Ç Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108700600, Bankieitzahl 100400 (

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Besonders vorteilhaft ist zudem, daß bei der sich anschließenden Carbamathydrolyse das nicht unbedenkliche 5-Amino-1,2,3-thiadiazol der Formel VII in der Regel nur in situ und dann auch nur in Lösung entsteht und nicht gesondert isoliert wird, sondern spontan mit Alkali zum 5-Mercapto-1,2,3-triazol I umgelagert wird.

Besonders überraschend ist, daß durch geeignete ¥ahl des Restes die Carbamathydrolyse sauer oder alkalisch durchführbar ist, da einerseits Carbamate der Formel VI mit anorganischen Basen recht stabile Salze bilden und andererseits das zu erwartende 5-Amino-1,2,3-thiadiazol VII als instabil gegenüber Säure gilt.

Die Umsetzung der 1,2,3-Thiadiazol-5-carbohydroxamsäure der Formel II, vorzugsweise in Form des Rohproduktes, zum (1,2,3-Thiadiazol-5-yl)-carbaminsäureester der Formel VI beruht auf einem Lossenabbau über die Stufe der acylierten Carbohydroxam-säure der Formel IV, die in der Regel nicht isoliert zu werden braucht, sowie über die Stufe des 1,2,3-Thiadiazol-5-ylisocya-nat, das ebenfalls in der Regel ..nicht gesondert isoliert wird, sondern nur in situ entsteht und sofort mit dem , t Alkohol beziehungsweise Phenol der Formel V weiter reagiert.

Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen zwischen -20° C und 100° C, vorzugsweise zwischen 0° C und 50° C. Die Durchführung des J/~\ æ ? - 11 -£ Vorstand: Dr. Herbert Aami* Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1000 Berlin 65 · Postfach 650311

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I _ Ί 1 _ Gewerblicher Rechtsschutz l erfindungsgemäßen Verfahrens kann beispielsweise erfolgen, indem man die Rohlösung der Hydroxamsäure im Gemisch mit der äquimolaren Menge an Säurehalogenid in einem inerten Lösungsmittel mit einem Gemisch aus der äquimolaren Menge Alkohol beziehungsweise Phenol und Säurefänger in einem inerten Lösungsmittel versetzt, indem man das Hydroxamsäure/Säure- . halogenidgemisch zuerst mit dem Säurefänger, dann erst mit dem Alkohol beziehungsweise Phenol umsetzt, indem man zuerst . ein Hydroxamsäure/Säurefängergemisch mit dem Säurehalogenid und anschließend erst mit dem Alkohol beziehungsweise Phenol umsetzt oder auch indem man zu einem Gemisch aus Hydroxamsäure, Säurefänger und Alkohol oder Phenol das Säurehalogenid gibt, j t

Bei Verwendung der Hydroxamsäuresalze wird auf die Verwendung von Säurefängem verzichtet.

Als gegenüber den Reaktanten inerte Lösungsmittel beziehungsweise Suspensionsmittel seien folgende genannt: aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Heptan,

Ligroin, Benzol, Toluol und Xylol,. Äther, wie Diäthyläther, %

Dioxan, Tetrahydrofuran und Diisopropyläther, Ester,'wie Essigester und Malonester, Ketone, wie Aceton, Methylisobutyl-'keton, Isophoron und Cyclohexanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Chlorbenzol und Tetrachlorkohlenstoff, Carbonsäureamide, wie Dimethylformamid,

Suif oxide, wie Dimethylsulfoxid.

ip Γ./Λ - 12 - £ \S \ Vorstand : Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn - Hans-Jürgen Hamann Postanschrift : SCHERING AG « D-10Û0 Berlin 65 · Postfach 65 0311 λ Dr. Heinz Hanne© · Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst Witzei D^im.u/a·«

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— 12 — Gewerblicher Rechtsschutz •

Als Säureakzeptoren eignen sich organische Basen, wie zum Beispiel Triäthylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin und Pyridinbasen, oder anorganische Basen, wie Oxide, Hydroxide und Carbonate der Erdalkali- und Alkalimetalle. Flüssige Basen, wie Pyridin, können gleichzeitig als Lösungsmittel eingesetzt werden.

Nach erfolgter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise aufgearbeitet, beispielsweise durch Abfiltrieren der anorganischen Salze und anschließendes Abdestillieren des eingesetzten Lösungsmittels bei normalem oder vermindertem Druck, durch Ausfällen mit Wasser oder in der Mehrzahl durch bloßes Abfiltrieren der gewünschten Reaktionsprodukte und anschließendes Auswaschen der anorganischen Salze mit Wasser.

Man erhält auf diese Weise (1,2,3-Thiadiazol-5-yl)-carbamin-säureester in hervorragend reiner Form und in nahezu quantitativen Ausbeuten und benötigt für weitere Verwendung keine anschließenden Reinigungsoperationen.

Wird mit den Rohlösungen beziehungsweise -Suspensionen weitergearbeitet, so ist für den Lossenabbau ein Lösungsmittel zu verwenden, das auch bei den Folgeschritten sich inert verhält. Als solche sind vorzugsweise einzusetzen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Chlorbenzol, 1,2-Dichloräthan und Methylen- .

à / zt'S\ - 13 - w Vorstand : Dr. Herbert Asmls · Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-10C0 Berlin 65 · Postfach 65 0311 ii. Df. Heinz Hannse - Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horat Witzei Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahi 100 10010

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- 15 - Gewerblicher Rechtsschutz

Chlorid.

Die Verseifung der (1 ,2,3-Thiadiazol-5-yl)-carbaminsäureester kenn in an sich bekannter Weise säurekatalysiert erfolgen.

Bei dieser Verfahrensweise ist es möglich auch die 5-Amino- 1,2,3-thiadiazole zu isolieren.

Hierzu wird das Carbamat der Formel VI, vorzugsweise in wäß-. rigem Medium, gegebenenfalls in Gemisch mit organischen Lösungsmitteln, in Gegenwart saurer Katalysatoren erhitzt. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen von 0° C bis 150° C, vorzugsweise bei Temperaturen von 50° C bis 120° C. Als saure Katalysatoren seien genannt: Schwefelsäure, Chlor- und Bromwasserstoff säure und p-Toluolsulfonsäure. Als gegenüber den Reaktanten inerte Lösungsmittel seien genannt: halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan und Chlorbenzol, alipha- . tische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Petroläther,

Pentan., Heptan, Cyclohexan, Benzol, Toluol und Xylol, sowie Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan. Von besonderer Bedeutung ist die Verwendung von Carbamaten tertiärer Alkohole wegen ihrer leichten säurekatalysierten Verseifbarkeit, was im Zusammenhang mit der. leichten Dehydratisierbarkeit tertiärer Alkohole zu Olefinen steht.

Zweckmäßigerweise verfährt man derart, daß man die Lösung beziehungsweise Suspension der tert.-Butylester in Gegenwart \L· - 14 - -, !v Vorstand: Dr.Herbert Asmis - Dr. Christian Bruhn - Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG D-1000 Berlin 65 · Postfach 65 0311 9 Dr. Heinz Hannse · Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst Witzei n u ... 4m minnm

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_ 1L _ Gewerblicher Rechtsschutz von p-Toluolsulfon-, Schwefel- oder Salzsäure erhitzt, die unter Abspaltung von Isobutylen und unter Decarboxylierung die entsprechenden 5-Amino-1,2,3-thiadiazole der Formel VII ergeben. Die so gebildeten,, in saurem wäßrigen Medium in ge- · löster Form vorliegenden, 5-Amino-1,2,3-thiadiazole werden dann in Gegenwart hochkonzentrierter anorganischer Basen, wie Oxiden, Hydroxiden und Carbonaten der Alkali- oder Erdalkalimetalle, oder auch deren Alkoholaten zum 5-Mercapto-1,2,3-triazol der Formel I umgesetzt. Durch die Verwendung der großen Basenkonzentration liegt das 5-Mercapto-1,2,3-triazol der Formel I als entsprechendes Alkali- oder Erdalkalisalz vor, das erst durch Verwendung der geeigneten Mineralsäure in Freiheit gesetzt wird. Zweckmäßigerweise werden Base und 5-Amino-1,2,3-thiadiazol der Formel VII im Molverhältnis 2 : 1 eingesetzt.

Die im Reaktionsverlauf verwendeten organischen Lösungsmittel können zugleich als Extraktionsmittel der 5-Mercapto-1,2,3-.triazole dienen. ..Nach erfolgter Reaktion werden die Extrakte in bekannter Weise aufgearbeitet, beispielsweise nach der entsprechenden Trocknung durch Abdestillieren des eingesetzten Lösungsmittels bei normalem oder vermindertem Druck.

Man erhält auf diese Weise 5-Mercapto-1,2,3-triazole in hervorragend reiner Form und sehr hohen Ausbeuten. Die Reaktionszeit kann je nach Reaktionstemperatur zwischen 0,5 Stunden und 5 Stunden betragen.

I /ss ' r. ^ - 15 - ! Vorstand : Or. Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn - Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1000 Berlin tS - Postfach 65 0311 ί

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Die Verseifung der (1,2,3-Thiadiazol-5-yl)-carbaminsäureester kann auch alkalisch erfolgen. Zweckmäßigerweise verfährt man derart, daß man das Carbamat der Formel IV, vorzugsweise in Form der Rohlösung bezle hungsweise -suspension, mit einer wäßrigen beziehungsweise alkoholischen Lösung von Alkalioder Erdalkalihydroxiden im Molverhältnis von etwa 1 : 3 (Carbamat : Base) erhitzt. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen von 0° C bis 150° C, vorzugsweise bei Temperaturen von 50° C bis 120° C. Die Reaktionszeit kann je nach Reaktionstemperatur zwischen 0,5 und 15 Stunden betragen.

Bei dieser Art der Verfahrensdurchführung ist es nicht möglich, das entsprechende 5-Amino-1,2,3-thiadiazol zu isolieren, sondern man erhält direkt die Alkali- beziehungsweise Erdalkalisalze des Diarothumlagerungsproduktes. Die 5-Mercapto- 4,2,3-thiadiazole werden hieraus in an sich bekannter Weise in Freiheit gesetzt.

BEISPIEL 1

Herstellung von 5-Mercanto-1,2,3-triazol

In einem dreifach tubulierten 500 ml Rundkolben mit Rührer, Thermometer und Trockenrohr werden 14,5 (0,1 Mol) 1,2,3-Thia-diazol-5-carbohydroxamsäure in 200 ml Tetrahydrofuran suspendiert und bei 5° C mit einer Lösung von 19,7 g (0,1 Mol) p-Toluolsulfonsäurechlorid in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt.

v - 16 - jj Vorstand: Or. Herbert Asmis « Dr. Christian Bruhn - Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG « D-1000 Berlin 65 · Postfach 6503Π « Dr. ΗίΙΠ2 Hannfifl . Ksrl Otto liiHAlctuncrhaiH . Or Hnrti Wit7Al m λ. n i!_ in a ..Vf .m.a

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— 16 — Gewerblicher Rechtsschutz

Dazu tropft man innnerhalb von einer Stunde ein Gemisch aus 27,8 ml (0,2 Mol) Triäthylamin und 9,4 g (0,1 Mol) Phenol in 75 ml Tetrahydrofuran. Die Innentemperatur wird zwischen 4° C und 6° C gehalten. Man rührt eine Stunde bei 4° C und 3 Stunden bei Raumtemperatur, wobei die Innentemperatur kurz auf 40° C ansteigt. - Nach dem Stehen über Nacht wird im Vakuum bei 40° C weitgehend eingedampft; der Rückstand wird mit 400 ml Eiswasser versetzt; man erhält weiße Kristalle, die abgesaugt, Ψ . zuerst mit Wasser und dann mit Toluol gewaschen werden.

Ausbeute: 19,2 g (1,2,3-Thiadiazol-5-yl)-carbaminsäurephenyl- ester)

Fp.: 221° C (Zersetzung)

In einem dreifach tubulierten 500 ml Rundkolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler werden 19,2 g ungereinigter (1,2,3-Thiadiazol-5-yl)-carbaminsäurephenylester in einer Lösung aus 12 g (0,3 Mol) Natriumhydroxid in 100 ml Wasser 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die Lösung auf 20° C abgekühlt und mit 26,4 ml Konz. Salzsäure versetzt. Nach dem Sättigen mit 100 g Natriumchlorid wird mit 250 ml Essigester portionsweise extrahiert; die Essigesterextrakte werden mit einer Lösung aus 20 g Kaliumhydrogenkarbonat in 75 ml Wasser ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit 17,6 ml Konz. Salzsäure versetzt und dann wiederum mit 250 ml Essigester portionsweise extrahiert.

Man erhält schwach gelb gefärbte Kristalle.

| /» - 17 - Z t r\ ' w f i j ^Vorstand : Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn » Hans-Jürgen Hamann Postanschrift : SCHERING AG ♦ 0*1000 Berlin 65 · Postfach 65 0311 • r tlr Hein7 Henn«· · Kerl Alla . Dr Horst Witeel 44?e.irH rnn

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. 17 — Gewerblicher Rechtsschutz

Ausbeute: 6,8 g = 67,1 % der Theorie 5-Hercapto-1,2,3-triazol Fp.: 59° C

BEISPIEL 2

Herstellung von 5-Mercapto-4-methvl-1,2,5-triazol

In einem dreifach tubulierten 500 ml Rundkolben mit Rührer, Thermometer und Trockenrohr werden 15,9 g (0,1 Mol) 4-Methyl-• 1,2,3-Thiadiazol-5-carbohydroxamsäure in 200 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 27,8 ml (0,2 Mol) Triäthylamin versetzt.

Dazu tropft man anschließend innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 19,1 (0,1 Mol) p-Toluolsulfonsäurechlorid in 75 ml 1 ·

Tetrahydrofuran, wobei die Innentemperatur zwischen 4° C und 6° C gehalten wird. Hierzu tropft man dann innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 9,4 g (0,1 Mol) Phenol in 50 ml Tetrahydrofuran und hält dabei die Innentemperatur konstant. Man rührt noch eine Stunde bei 4° C und 3 Stunden bei Raumtemperatur.

Anschließend wird im Vakuum bei 40° C weitgehend eingedampft; % der Rückstand wird mit 400 ml Eiswasser versetzt; man erhält weiße Kristalle, die abgesaugt, zuerst mit Wasser und dann mit Toluol gewaschen werden.

Ausbeute: 12,7 g (4-Methyl-1,2,3-thiadiazol-5-yl)-carbaminsäure- phenylester \λ - 18 - !L·/ l Vorstand: Dr. Herbert Asmis * Dr. Christian Bruhn · Hans-Jurgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG * 0*1000 Berlin 65 · Postfach 65 0311 Dr. Heinz Hannsa · Karf Otto Mittelstensrheid . Dr. Unrat Witzet _____________ __------

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- 1S - Gewerblicher Rechtsschutz

Fp.: 153 - 155° C (Zersetzung)

In einem dreifach tubulierten 500 ml Rundkorben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler werden 12,7 g ungereinigter (4-Methyl-1,2,3-thiadiazol-5-yl)-carbaininsäurephenylester in einer Lösung aus 12 g (0,3 Hol) Natriumhydroxid in 100 ml Nasser 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die Lösung auf 20° C abgekühlt und mit 24,4 ml Konz. Salzsäure versetzt.

Nach Sättigen mit 100 g Natriumchlorid wird portionsweise mit 250 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterextrakte werden mit einer Lösung aus 20 g Kaliumhydrogenkarbonat in 75 ml Nasser ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit 17,6 ml Konz.

Salzsäure versetzt und wiederum mit 250 ml Essigester extrahiert.

Man erhält schwach gelb gefärbte Kristalle.

Ausbeute: 6,1 g = 53,1 % der Theorie 5-Mercapto-4-methyl-1,2,3- triazol

Fp.: 113 - 114° C

Die als Ausgangsprodukt verwendete 1,2,3-Thiadiazol-5-carbo-hydroxamsäure kann wie folgt hergestellt werden.

In einem dreifach tubulierten 1 1 Rundkolben mit Rührer,

Thermometer und Rückflußkühler werden 55,6 (0,8 Mol) pulveri- Λ ly Λ - 19 - üj Vorstand : Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn ♦ Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1000 Berlin 65 « Postfach 650311 i Df- Heini Hannse · Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst Witzei Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010

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SCHERING AG

— IQ — Gewerblicher Rechtsschutz .

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Isiertes Hydroxylaminhydrochlorid in 400 ml Methanol gelöst und bei 20° C mit einer methanolisehen Kaliumhydroxidlösung hergestellt aus 42,0 g (0,75 Mol) Kaliumhydroxidpulver und 100 ml Methanol, versetzt. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur nach, saugt dann vom ausgefallenen Kaliumchlorid ab und versetzt das Filtrat in einer wie oben beschriebenen Apparatur mit 79,1 g (0,5 Mol) 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäureäthyl-ester bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung färbt sich so-• fort gelb. Nach zweitägigem Stehen bei Raumtemperatur wird im Vakuum bei 40° C weitgehend eingedampft; der gelbe feuchte Rückstand wird zur weiteren Reinigung in 300 ml Wasser bei 40° C fast vollständig gelöst; dann wird bei 5° C 45 Minuten lang Kohlendioxid eingeleitet. Anschließend wird das schwach gelbe Kristallisat abgesaugt und im Vakuum bei Raumtemperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.

Ausbeute: 59,6 g = 82,1 % der Theorie Fp.: 145° C (Zersetzung) I In analoger Weise wird 4-Methyl-1,2,3-thiadiazol-5-carbohydroxam- säure vom Fp.: 105 - 110° C (Zersetzung) aus 4-Methyl-1,2,3-« thiadiazol-5-carbonsäureäthylester in einer Ausbeute von 86,4 % der Theorie hergestellt.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verfahrensprodukte können vorteilhafterweise als Ausgangsprodukte zur Herstellung von Pflanzenschutzmitteln und Pharmaka verwendet werden.

09 \λ - 20 - i l Vorstand : Dr. Herbert Aamii - Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG - D-1000 Berlin «5 · Postfach «50311 T \ Dr. Hainz Hannie · Karl Otto Mittelstenscheid Dr. Horst Witzei RanlfUltrshf 1M 10010

Claims (15)

1. Verfahren zur Herstellung von 5-Mercapto-1,2,3-triazolen der allgemeinen Formel HS -C-C - R1 /Sr H in der Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten C^-C^-Alkylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,2,3-Thiadiazol-5-carbohydroxamsäurederivat der allgemeinen Formel λτ-C - R1 II N C-C-NH-O-R« \s/ ö 2 mit Säurehalogeniden der allgemeinen Formel R3- X III gelöst in einem inerten organischen Lösungsmittel, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln zum acylierten 1,2,3-Thiadiazol-5-carbohydroxamsäurederivat der allgemeinen For-n mel \L· - 21 - * (/ ' Vorstand : Dr, Herbert Asm!» · Dr. Christian Bruhn Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1000 Berlin 65 · Postfach 650311 i Dr·Heinz Hannsa · Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst Wittel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010 SCHERING AG _ 2^ _ Gewerblicher Rechtsschutz • % N-C - R1 IV N C-C-NH-O-R, \ / II 3 reagieren läßt und dieses mit einem Alkohol oder Pnenol der allgemeinen Formel H - 0 - R4 V gelöst in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum (1,2,3-Thiadiazol-5-yl)-carbaminsäureester der allgemeinen Formel N-C - R- ' |l VI reagieren läßt, diesen in einer säure- oder basenkatalysierten Reaktion zum 5-Amino-1,2,3-thiadiazol der allgemeinen Formel % N-C - R1 | VII N C - NH« \(l^ - 22 - £ Vorstand : Or. Herbert Asmls · Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift : SCHERING AG · D-1000 Berlin ¢5 Postfach 65 0311 i Dr. Heinz Hannse · Karl Otto Mittelstenscheid Dr. Horst Witzei D4—»«kl 4ΑΑ4ΛΛ4Λ SCHERING AG

22. Gewerblicher Rechtsschutz umsetzt und. dieses in Gegenwart von Basen umlagert, wonach das Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise isoliert wird, und wobei R2 Wasserstoff oder ein einwertiges Metalläquivalent, vorzugsweise ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumatom, einen gegebenenfalls substituierten C^-C^-Alkyl-carbonylrest, einen C^-C^-Alkoxycarbonylrest, einen gegebenenfalls substituierten Benzoylrest, sowie einen gegebenenfalls substituierten Aryl- beziehungsweise Alkylsulfonyl-rest, einen gegebenenfalls substituierten C^-C^-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C^-Cg-Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aryl-C^-C^-alkylrest und einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch C>j-Cg-Alkyl und/ oder Halogen und/oder C-j-Cg-Alkoxy und/oder die Nitrogruppe und/oder die Trifluormethylgruppe substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, darstellen und R<j die oben genannte Bedeutung hat.

2. Verfahren gemäß .Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des 1,2,3-Thiadiazol-5-carbohydrcxamsäurederivats der Formel II mit dem Säurehalogenid der Formel III und dem Alkohol oder Phenol der Formel V bei Temperaturen von -20° C bis 100° C, vorzugsweise bei Temperaturen von 0° C bis 50° C durchgeführt wird.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß äquimolare Mengen des Hydroxamsäurederivats der Formel II, I ί'Λ m * n

3 Vorstand: Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn - Han »Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG - D-1000 Berlin 65 · Postfach 650311 « t SCHERING AG • 23 “ Gewerblicher Rechtsschutz » des Säurehalogenids der Formel III sov.de des Alkohols oder Phenols der Formel V umgesetzt werden.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des nicht isolierten acylierten Hydroxamsäu-rederivats der Formel IV mit dem Alkohol oder Phenol der Formel V in einer Stufe erfolgt. t ; * 5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der 1,2,3-Thiadiazol-5-carbohydroxamsäure : der Formel II mit dem Säurehalogenid der Formel III und j i dem Alkohol oder Phenol der Formel V in einer Stufe erfolgt und daß eine 1,2,3-Thiadiazol-5-carbohydroxamsäure der For- l ' mel II verwendet wird, die nach an sich bekannten Verfahren hergestellt und aus den erhaltenen Reaktionsmischungen nicht isoliert zu werden braucht.

6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein (1,2,3-Thiadiazol-5-yl)-carbamiiinsäureester der Formel VI verwendet wird, der aus den Reaktionsmischungen nicht isoliert ist. % - 7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Carbaminsäureester der Formel VI in einer basen- oder säurekatalysierten Reaktion bei Temperaturen von 0 bis 150° C, vorzugsweise von 50° C bis 120° C zum 5-Amino-1,2,3-thiadiazol i^\ Ξ - 24 - J; Vorstand : Or. Herbert Asmis - Dr. Christian Bruhn - Hans-Jürgen Hamann Postanschrift : SCHERING AG · D-1000 Berlin 65 - Postfach 65 031t > Dr. Heinz Hannse · Karl Otto Mittelstenscfteid - Dr. Horst Witzei Pn*r<rh..rk.KAntn· nariin.WMt117.6-1m R*nkiait7.hiinninnin SCHERING AG

24. Gewerblicher Rechtsschutz » der allgemeinen Formel VII umgesetzt wird, das aus den Lösungen seiner Entstehung nicht isoliert ist.

8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein

5-Amino-1,2,3-thiadiazol der Formel VII verwendet wird, das aus den erhaltenen Reaktionsraischungen nicht isoliert ist und daß ein 5-Amino-1,2,3-thiadiazol der Formel VII bei Temperaturen von 0° C bis 150° C, vorzugsweise von 50° C bis 120° C, in Gegenwart von Basen zum 5-Mercapto-1,2,3-triazol der Formel I umgesetzt wird.

9. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1,2,3-Thiadiazol-5-carbohydroxamsäuren sowie deren Salze der allgemeinen Formel N-C - R., N C - C - ΝΉ - 0R2 II o hergestellt werden, indem man • a) 1,2,3-Thiadiazolcarbonsäureester der allgemeinen Formel N-C - R1 V c - Çj - or5 VIII 0 l / - 25 - ·* Vorstand : Or. Herbert Aemis · Dr. Christian Bruhn Hans-Jürgen Hamann Postanschrift; SCHERING AG · D-1000 Berlin 65 · Postfach 65 0311 i Dr·H#inz Hanns· · Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst Witzei Postscheck-Konto ; Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 100 10010 SCHERING AG « — 25 “ Gewerblicher Rechtsschutz # mit Hydroxylamin der Formel . HgN - OH IX, - gegebenenfalls in Gegenwart geeigneter anorganischer Basen, wie Oxyden, Hydroxyden oder Carbonaten und Al-koholaten der Alkali- und Erdalkalimetalle, gegebenen-. falls gelöst In polaren organischen Lösungsmitteln, umsetzt oder b) 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäurehalogenide der allgemeinen Formel N-C - FL, * J - C( - X XS^ 0 mit Hydroxylamin der Formel NH2 - OH IX, % in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von säurebin-, denden Mitteln umsetzt, wobei einen C-,-Cg-Alkylrest darstellt und R2 und X die oben angeführte Bedeutung haben. !">

4 Vorstand: Dr. Herbert Asml* · Or. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1000 Berlin 65 · Postfach 650311 i Dr. Heinz Hanns· . Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst Witzei Postscheck-Konto : Barlin-West 1175-101, Bankleitzahl 100 10010 - Vorsitzender des Aufsichtsrats : Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 106 7006 00. Bankleitzahl 100 S00 SCHERING AG

25. Gewerblicher Rechtsschutz 9

10. Verwendung der gemäß Anspruch 1 hergestellten Verfahrensprodukte als Ausgangsprodukte zur Herstellung von Pflanzenschutzmitteln und Pharmaka. ^Λλλλ^ » * t a ά Vorstand: Dr. Herbert Aemis · Dr. Christian Bruhn Hans-JOrgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1000 Berlin 05 · Postfach650311

1 Dr. Heinz Hannse · Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst Witzei Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010