CS219279B2 - Method of making the 5-mercapto-6,2,3-triazole - Google Patents

Description

Vynález se týká nového způsobu výroby 5-merkapto-l,2,3-triazolů, které mají význam jako výchozí látky pro výrobu prostředků k ochraně rostlin, stejně jako léčiv.

Způsob výroby 5-merkapto-l,2,3-triazolů je již znám (J. Goerdeler a G. Gnad, Chem. Ber. 99, 1618 /1966/). Tento způsob má však velkou nevýhodu v tom, že se jako výchozí látky používá 5-amino-l,2,3-thiadiazolu, tedy látky ze skupiny, která není jednoduše dostupná a kromě toho není zcela bezpečná.

Úkolem vynálezu je zpracovat postup, který umožňuje s velkým výtěžkem bezproblémovou výrobu 5-merkapto-l,2,3-triazolů pouze v malém počtu stupňů a je vhodný pro technickou výrobu této skupiny látek bez izolace látky v případných mezistupních nebezpečných z hlediska technické bezpečnosti.

Úkol je podle vynálezu vyřešen způsobem výroby 5-merkapto-l,2,3-triazolů obecného vzorce I hs-c—c-R

H (I) kde

R znamená vodík nebo methyl, a vyznačuje se tím, že se kyselina 1,2,3-thiadiazol-5-karbohydroxamová obecného vzorce II

N-C-R n'c-c-nh-oh

S и ⁰ (II) kde

R má shora uvedený význam, nechá reagovat s ekvimolárním množstvím chloridu kyseliny p-toluensulfonové vzorce III

i..... (III) a fenolem vzorce IV (IV) v inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti prostředku vážícícho kyselinu při teplotě mezi 0 až 40 °C, na fenylester kyseliny (1,2,3-thiadiazol -5-yl)karbamové obecného vzorce Vi

N—C-R ll II

N C-NW

kde

R má shora uvedený význam, a tento ester se hydrolyzuje vodným roztokem hydroxidu sodného při teplotě varu reakční směsi nejprve na 5-amino-l,2,3-thiadiazol obecného vzorce Vii

N — C-R .

..... (Vii) kde

R má shora - uvedený význam, - který se hned potom přesmykne za stejných reakčních podmínek na požadovaný reakční produkt, který se izoluje po ochlazení na teplotu místnosti a okyselení reakční směsi obecně známým způsobem.

Zvláštní formy provedení způsobu podle vynniezu spočívají v tom, že se — reakce kyseliny l^,2,3-thiadiazolto-karbot hydroxamové -obecného vzorce ii -s chloridem kyseliny p-toluensulfonové - vzorce iii a fenolem vzorce V provádí v jednom stupni a použije kyseliny l₁2,3tthiadiazol-5-karbohydroxamové obecného vzorce ii, která se vyrobila obecně známým způsobem a ze získané reakční směsi se nemusí izolovat, čímž je -také umožněn kontinuální pracovní postup, — použije esteru kyseliny (1,2,3-thiadiazol-S-ylíkarbamové obecného vzorce Vi, který se z reakční směsi neizoluje, — nechá reagovat ester kyseliny karbamové obecného vzorce Vi při bazicky -katalyzované reakci za teploty do 150 °C, s výhodou od 50 do- 120 - °C, na 5-amino-l,2,3tthiat diazol obecného vzorce Vii a z roztoku ve kterém vznikl, se tato sloučenina neizoluje, — použije 5-amino-l,2,3-thiadiazolu obecného vzorce Vii, který -se ze získané reakční směsi neizoluje a 5-amino-l,2,3-thiadiazol obecného vzorce Vii se nechá reagovat obecně známým postupem -za teploty až 150° Celsia, s výhodou 50 až 120 °C, v přítomnosti báze na 5-merkapto-l,2,3-triazol obecného vzorce i.

Až dosud v literatuře neznámé kyseliny l,2,3-thiadi5zol-5-karbohydrovémové, stejně jako jejich soli, obecného vzorce ii

W C-R ii ii

IN_sC----NH-OH ⁰ (II) ' ¹ kde

R má shora uvedený význam, se mohou vyrobit o sobě známým způsobem tak, že se

a) nechá reagovat ester kyseliny 1,2,3-thiadiazolkarboxyloyé obecného vzorce Viii

N—C-R

Jcc-or?

⁰ (VHl) kde

R má shora uvedený význam a

R₅ představuje alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku s hyd-oxnlamtnem - vzorce iX

H₂N—OH (IX), popřípadě v přítomnosti vhodných anorganických zásad, jako kysličníků, hydroxidů nebo uhličitanů a alkoxidů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, které jsou popřípadě rozpuštěné v polárním organickém rozpouštědle, nebo

b) nechá reagovat halogenid kyseliny 1,2,3tthtadlazalt5tkarboxylové obecného vzorce X

kde

R má shora uvedený význam a

X představuje atom halogenu, s výhodou atom chloru, s hyd—xylaminem vzorce iX

H₂N—OH (iX) v inertním rozpouštědle v přítomnosti prostředku vážícího kyselinu.

Při způsobu podle vynálezu se používají tak snadno dostupné -výchozí látky a je umožněna technicky jednoduchá a bezpečná výroba požadovaných produktů.

Významná technická přednost spočívá v tom, že při jejich výrobě není nutno z reakčních směsí izolovat meziprodukty.

Přednost spočívá rovněž v tom, - že se může také použít surové kyseliny karbohydroxamové nebo její soli, obecného vzorce II, stejně jako jejich surových roztoků.

Další výhodou je také to, že se může dále použít surového esteru kyseliny (1,2,3-thiadiazol-5-yl Jkarbamové obecného vzorce VI, stejně jako jeho surového roztoku nebo suspenze.

Zvláštní výhoda spočívá v tom, že za připojené hydrolýzy karbamátu vzniká nikoliv neškodný 5-amino-l,2,3-thiadiazol obecného vzorce VII zpravidla pouze in sítu a potom je také pouze v roztoku a zvlášť se neizoluje, a že se působením alkálie spontánně přesmykuje na 5-merkapto-l,2,3-thiazol obecného vzorce I.

Reakce kyseliny l,2,3-thiadiazol-5-karbohydroxamcvé obecného vzorce II, s výhodou ve formě surového produktu, na ester kyseliny (l,2,3-thiadlazol-5-yl Jkarbamové obecného vzorce VI, spočívá na Lossenově odbourání přes stupeň acylované kyseliny karbohydroxamové, která se zpravidla pro použití neizoluje, stejně jako přes stupeň l,2,3-thiazol-5-ylisokyanátu, který se rovněž zvlášť nemusí izolovat, nýbrž pouze vzniká in šitu a hned se nechává - dále reagovat s fenolem obecného vzorce V.

Reakce obecně probíhá při teplotě do 100° Celsia, podle vynálezu -s výhodou mezi 0 a 40 °C. Provedení způsobu podle vynálezu může být například takové, že se surový roztok kyseliny hydroxamové ve směsi s ekvimolárním množstvím chloridu kyseliny v inertním rozpouštědle přidá ke směsi -ekvimolárního množství fenolu a prostředku vážícího kyselinu v inertním rozpouštědle, že se směs kyseliny hydroxamové a chloridu kyseliny nejprve nechá reagovat s prostředkem vážícím -kyselinu a teprve potom s fenolem, že se nejprve nechá reagovat směs kyseliny hydroxamové a prostředku vážícího kyselinu s chloridem kyseliny a potom teprve s fenolem nebo také tak, že se ke směsi kyseliny hydroxamové, prostředku vážícího kyselinu a fenolu přidá chlorid kyseliny.

Jako rozpouštědlo nebo suspendační prostředek, které jsou inertní k reakčním složkám, se jmenují: alifatické a aromatické uhlovodíky, jako cyklohexan, heptan, těžký benzín, benzen, -toluen a xylen, ethery, jako diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a diisopropylether, -estery, ethylacetát a ester kyseliny -malonové, ketony, jako aceton, methylisobutylketon, isoforon, a cyklohexanon, halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform, chlorbenzen a chlorid uhličitý, amidy karboxylových kyselin, jako dimethylformamid a sulfoxidy, jako- dimethylsulfoxid.

Jako akceptory kyselin, tedy prostředky vážící kyseliny, se hodí organické báze, jako například triethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin a pyridinové báze nebo organické zásady jako kysličníky, hydroxidy a uhličitany koVů alkalických - zemin- a alkalických kovů. Kapalné báze, jako - pyridin, se mohou současně používat jako - rozpouštědlo.

Po provedení reakce - se reakční směs zpracuje o sobě známým způsobem, například odfiltrováním anorganických solí a potom oddestilováním použitého rozpouštědla při normálním nebo sníženém tlaku, vysrážením vodou nebo většinou pouhým odfiltrováním požadovaných reakčních produktů a potom vymytím anorganických solí -vodou.

Tímto -způsobem se -získá ester kyseliny (1,2,3-thiadiazol-5-yljkarbamové o vynikající čistotě a v takřka kvantitativním výtěžku a pro další použití není zapotřebí - žádných dodatečných čisticích operací.

Když - se - surový roztok nebo surová suspenze zpracovává dále, tak se pro- Lossenovo odbourání používá -rozpouštědlo, které -se také v následujících krocích chová -inertně. Jako taková se s výhodou používají aromatické uhlovodíky, - jako- benzen, toluen - -a ' ' xylen, ethery, jako tetrahydrofuran a dioxan a - halogenované uhlovodíky, jako - chloroform, chlorbenzen, 1,2-dichlorethan a - methylenchlorid.

Zmýdelnění estru kyseliny ' -(1,2,3-thiadiazol-5-yyJkarbamové se může provádět o sobě známým způsobem za bazických - podmínek.

Účelně se postupuje - . tak, že se karbamát obecného vzorce VI s výhodou ve formě surového roztoku nebo suspenze, zahřívá s vodným roztokem hydroxidu sodného -v - molárním' poměru zhruba 1:3 (karbamát: -báze). Reakce se provádí při teplotě do 150 - - °C, s -výhodou při teplotě 50 až 120 °C. Reakční doba může být vždy podle reakční -teploty mezi 0,5 a 15 hodinami.

Při tomto- způsobu provedení způsobu není možné izolovat odpovídající 5-amino-l,-

2,3-thiadiazol, nýbrž se přímo -dostává sůl produktu Dimrothova přesmyku. 5-Merkapto-l,2,3-triadiazoly se ze svých solí uvolní obecně známým způsobem.

Příklad 1

Výroba 5-merkapto-l,2,3-triazolu

V 500 ml baňce se -třemi hrdly, opatřené míchadlem, teploměrem a sušicím nástavcem se suspenduje 14,5 g (0,1 mol) kyseliny l,2,3-thiadiazol-5-karbohydroxamové ve 200 ml tetrahydrofuranu a při 5 °C se -přidá roztok 19,7 g - (0,1 mol) chloridu kyseliny p-toluensulfonové v 50 ml tetrahydrofuranu. Ke směsi - se během 1 hodiny prikape směs 27,8 ml (0,2 mol) ' t-riethylamrnu a 9,4 - g (0,1 mol) fenolu v 75 ml tetrahydrofuranu. Vnitřní teplota se udržuje při 4 -až 6 °C. Směs se míchá jjednu hodinu při teplotě 4 T a 3 hodiny -za teploty místnosti, přičemž se vnitrní teplota -nechá krátce vystoupit na 40 °C. Po stání přes noc se provede při 40 °C ve vakuu odpaření v co- největším rozsahu, ke zbytku se přidá 400 ml ledové vody. Získají se bílé krystaly, které še odsají a 'promyjí nejprve vodou' a' potom toluenem.

Výtěžek: 19,2 g fenylesteru kyseliny (1,2,3-thiadiazol-5-yl) karbamové.

Teplota tání: 221 °C (rozklad).

V 500 ml baňce se třemi hrdly, opatřené míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem se zahřívá 19,2 g nečištěného fenylesteru kyseliny (l,2,3-thiadiazol-5-yl) karbamové v roztoku 12 g (0,3 mol) hydroxidu sodného ve 100 ml vody po dobu 1,5 hodiny к varu. Potom se roztok ochladí na 20 °C a přidá

26.4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po nasycení 100 g chloridu sodného se po částech provede extrakce 250 ml ethylacétátu a ethylacetátové extrakty se vytřepou s roztokem 20 g hydrogenuhličitanu draselného v 75 ml vody. Vodná fáze se smíchá se 17,6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a opět po částech extrahuje 250 ml ethylacetátu.

Získají se slabě žlutě zbarvené krystaly. Výtěžek: 6,8 g =' 67,1 % teorie 5-merkapto-1,2,3-triazolu.

Teplota tání: 59 °C.

Příklad 2

Výroba 5-merkapto-4-methyl-l,2,3-triazolu

V 500 ml baňce se třemi hrdly, opatřené míchadlem, teploměrem a sušicím nástavcem se suspenduje 15,9 g (0,1 mol) kyseliny 4-methyI-l,2,3-thiazol-5-karbohydroxamové ve 200 ml tetrahydrofuranu a přidá 27,8 ml (0,2 mol) triethylaminu.

Ke směsi se potom během 30 minut přikape roztok 19,1 g (0,1 mol) chloridu kyseliny p-toluensulfonové v 75 ml tetrahydrofuranu, přičemž vnitřní teplota se udržuje mezi 4 a 6 °C. Poté se během 10 minut přikape roztok

9.4 % (0,1 mol) fenolu v 50 ml tetrahydrofuranu a přitom se udržuje vnitřní teplota konstantní. Vše se míchá ještě jednu hodinu při teplotě 4 °C a 3 hodiny při teplotě místnosti.

Potom se provede za sníženého tlaku při 40 °C jak nejvíce je možné odpaření. К odparku se přidá 400 ml ledové vody a získají se bílé krystaly, které se odsají a nejprve se promyjí vodou a poté toluenem.

Výtěžek: 12,7 g fenylesteru kyseliny (4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-yl) -karbamové.

Teplota tání: 153 až 155 °C (rozklad).

[Ъ

V 500 ml baňce se třemi hrdly, opatřené míchadlem, teploměrem a zpětným chladi čem se zahřívá 12,7 g nečištěného fenylesteru kyseliny (4-methyl'-l,2,3-thiadiazol-5-yl·)karbamové v roztoku 12 g (0,3 mol) hydroxidu sodného ve 100 mil· vody 1,5 hodiny к varu. Potom se roztok ochladí na 20 °C a přidá 24,4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po nasycení 100 g chloridu sodného se po částech extrahuje 250 ml ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty se vytřepou s roztokem 20 g hydrogenuhličitanu draselného v 75 ml vody. Vodná fáze se spojí se 17,6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a opět extrahují 250 ml ethylacetátu.

Získají se slabě žlutě zbarvené krystaly.

Výtěžek: 6,1 g = 53,1 % teorie 5-merkapto-4-methyl-l,2,3-triazolu.

Teplota tání: 113 až 114 °C.

Kyselina l,2,3-thiadiazol-5-karbohydroxamová, použitá jako výchozí látka, se může vyrobit takto:

V jednolitrové baňce se třemi hrdly, opatřené míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem se rozpustí 55,6 g (0,8 mol) práškovitého hydrochloridu hydroxylaminu ve 400 ml methanolu a při teplotě 20 °C se přidá methanolický roztok hydroxidu draselného připravený z 42,0 g (0,75 mol) práškového hydroxidu draselného a 100 ml methanolu. Vše se dále míchá 30 minut při teplotě místnosti, poté se vysrážený chlorid draselný odsaje a filtrát vnese do výše popsané aparatury se 79,1 g (0,5 mol) ethylesteru kyseliny l,2,3-thiadiazol-5-karboxylové za teploty místnosti.

Reakční roztok se ihned zbarví žlutě. Po· dvoudenním stání za teploty místnosti se provede jak nejvíce je možné za sníženého tlaku odpaření při teplotě 40 °C a žlutý vlhký odparek se skoro úplně rozpustí pro další čištění ve 300 ml vody za teploty 40 °C a potom se při 5 ^ОС během 45 minut zavádí kysličník uhličitý. Poté se slabě žluté krystaly odsají a suší do konstantní hmotnosti za sníženého tlaku při teplotě místnosti.

Výtěžek: 59,6 g = 82,1 % teorie.

Teplota tání: 145 °C (rozklaď)'.

Z ethylesteru kyseliny 4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-karboxylové se obdobným způsobem vyrobí kyselina 4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-karbohydroxamová o teplotě tání 105 až 110 °C (rozklad), ve výtěžku 86,4 °/o teorie.

Produkty vyrobené způsobem podle vynálezu se mohou s výhodou používat jako výchozí látky pro výrobu prostředků pro ochranu rostlin a léčiv.

Claims (1)

1. Způsob výroby 5-merkapto-l,2,3-triazolů obecného vzorce I

HS-CttC-R η ω kde

R znamená vodík nebo methyl, vyznačující se tím, že se kyselina 1,2,3-thiadiazol-5-karbohydroxamová obecného vzorce II

N—C-R

N C-C-NH -OH S n ⁰ (ii) kde

R má shora uvedený význam, nechá reagovat s ekvimolárním množstvím chloridu kyseliny p-toluensulfonové vzorce III v inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti prostředku vážícího kyselinu při teplotě mezi 0 a 40 °C, na fenylester kyseliny (l,2,3-thiadiazol-5-yl]karbamové obecného vzorce VI kde

R má shora uvedený význam, a tento ester se hydrolyzuje vodným roztokem hydroxidu sodného při teplotě varu reakční směsi nejprve na 5-amino-l,2,3-thiadiazol obecného vzorce VII

N— C-R i* *>

(VII) kde

R má shora uvedený význam, který se hned potom presmykne za stejných reakčních podmínek na požadovaný reakční produkt, který se izoluje po ochlazení na teplotu místnosti a okyselení reakční směsi.

a fenolu vzorce IV