KR950704248A - 파르네실-단백질 트랜스퍼라제의 억제제(Inghibitors of farnesyl-protein transferase) - Google Patents

파르네실-단백질 트랜스퍼라제의 억제제(Inghibitors of farnesyl-protein transferase)

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KR950704248A
KR950704248A KR1019950701641A KR19950701641A KR950704248A KR 950704248 A KR950704248 A KR 950704248A KR 1019950701641 A KR1019950701641 A KR 1019950701641A KR 19950701641 A KR19950701641 A KR 19950701641A KR 950704248 A KR950704248 A KR 950704248A
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제이. 안쏘니 네빌
제인 데솜스 에스.
제이. 리 타
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조셉 에프. 디프리마
머크 앤드 캄파니, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 파르네실―단백질 트랜스퍼라제(FTase) 및 온코진 단백질 Ras의 파르네실화를 억제시키는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 함유하는 화학요법적 조성물 및 파르네실―단백질 트랜스퍼라제 및 온코진 단백질 Ras의 파르네실화를 억제시키는 방법에 관한 것이다.

Description

파르네실―단백질 트랜스퍼라제의 억제제(lnhibitirs of farnesyl―protein transrerase)
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (31)

  1. 파르네실―단백질 트랜스퍼라제를 억제하는 하기 일반식(I)의 화합물 및 이익 약제학적으로 허용되는 염.
    상기식에서, R1은 수소, 알킬 그룹, 아르알킬 그룹, 아실 그룹, 아르아실 그룹, 아로일 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아르알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, 여기서 알킬 및 아실그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 포함하고 R2및 R3는 메티오닌 설폭사이드 또는 메티오닌 설폰일 수 있거나, 또는 알릴, 사이클로헥실, 페닐, 피리딜, 이미다졸릴 또는 측쇄화되거나 측쇄화되지 않을 수 있는 탄소수 2내지 8의 포함된 쇄와 같은 치환되거나 치환되지 않은 지방족, 방향족 또는 헤테로 방향족 그룹(여기서, 지방족 치환제는 방향족 또는 헤테로 방향족 환으로 치환될 수 있다)일 수 있는 산화된 형태를 포함하는 천연 아미노산의 측쇄이며, R4는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 포함한 알킬 그룹이고, T는 0또는 S(0)m이며, m 및 n은 독립적으로 0,1 또는 2이다.
  2. 하기 일반식(II)로 표시되는 제1항의 화합물의 프로드럭 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 디설파이드.
    상기식에서, R1은 수소, 알킬 그룹, 아르알킬 그룹, 아실 그룹, 아르아실 그룹, 아로일 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아르알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, 여기서 알킬 및 아실그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 포함하고 R2및 R3는 메티오닌 설폭사이드 또는 메티오닌 설폰일 수 있거나, 또는 알릴, 사이클로헥실, 페닐, 피리딜, 이미다졸릴 또는 측쇄화되지 않을 수 있는 탄소수 2내지 8의 포함된 쇄와 같은 치환되거나 치환되지 않은 지방족, 방향족 또는 헤테로 방향족 그룹(여기서, 지방족 치환제는 방향족 또는 헤테로 방향족 환으로 치환될 수 있다)일 수 있는 산화된 형태를 포함하는 천연 아미노산의 측쇄이며, R4는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 포함한 알킬 그룹이고, T는 0또는 S(0)m이며, m 및 n은 독립적으로 0,1 또는 2이다.
  3. 파르네내실―단백질 트랜스퍼라제를 억제하는 하기 일반식(III)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    상기식에서, R1은 수소, 알킬 그룹, 아르알킬 그룹, 아실 그룹, 아르아실 그룹, 아로일 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아르알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, 여기서 알킬 및 아실그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측홰 탄화수소를 포함하고 R2, R3및 R5는 메티오닌 설폭사이드 또는 메티오닌 설폰일 수 있거나, 또는 알릴, 사이클로헥실, 페닐, 피리딜, 이미다졸릴 또는 측쇄화되지 않을 수 있는 탄소수 2내지 8의 포함된 쇄와 같은 치환되거나 치환되지 않은 지방족, 방향족 또는 헤테로 방향족 그룹(여기서, 지방족 치환제는 방향족 또는 헤테로 방향족 환으로 치환될 수 있다)일 수 있는 산화된 형태를 포함하는 천연 아미노산의 측쇄이며, R4는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 포함한 알킬 그룹이고, T는 0또는 S(0)m이며, m은 0,1 또는 2이다.
  4. 하기 일반식(IV)로 표시되는 제3항의 화합물의 프로드럭 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 디설파이드.
    상기식에서, R1은 수소, 알킬 그룹, 아르알킬 그룹, 아실 그룹, 아르아실 그룹, 아로일 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아르알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹이고, 여기서 알킬 및 아실그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측홰 탄화수소를 포함하고 R2, R3및 R5는 메티오닌 설폭사이드 또는 메티오닌 설폰일 수 있거나, 또는 알릴, 사이클로헥실, 페닐, 피리딜, 이미다졸릴 또는 측쇄화되거나 측쇄화되지 않을 수 있는 탄소수 2내지 8의 포함된 쇄와 같은 치환되거나 치환되지 않은 지방족, 방향족 또는 헤테로 방향족 그룹(여기서, 지방족 치환제는 방향족 또는 헤테로 방향족 환으로 치환될 수 있다)일 수 있는 산화된 형태를 포함하는 천연 아미노산의 측쇄이며, R4는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 포함한 알킬 그룹이고, R6은 측쇄화되거나 측쇄화되지 않을 수 있는 탄소수 1 내지 8의 포화된 쇄와 같은 치환되거나 치환되지 않은 지방족, 방향족 또는 헤테로 방향족 그룹(여기서, 지방족, 체환체는 방향족 또는 헤테로 방향족 환으로 치환될 수 있다)이며, T는 0또는 S(0)m이며, m은 0,1 또는 2이다.
  5. 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―3―페닐프로피오닐―호모세린, 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―2―메틸―3―페닐프로피오닐―호모세린, 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―4―펜테노일―호모세린, 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시펜타노일―호모세린, 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―4―메틸펜타노일―호모세린, 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―3―메틸부타노일―호모세린, 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―3―페닐부타노일―호모세린, 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸티오―2―메틸―3―페닐프로피오닐―호모세린, 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸설포닐―2―메틸―3―페닐프로피오닐―호모세린, 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―3―페닐프로피오닐―메티오니, 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―3―페닐프로피오닐―메티오니 설폰, 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―3―페닐프로피오닐―메티오닌 설폰, 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―3―나프트―2―일―프로피오닐―메티오닌 설폰, 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―3―나프트―1―일―프로피오닐―메티오닌 설폰, 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―3―메틸부타노일―메티오닌, 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―3―페닐프로피오닐―호모세린 락톤의 디설파이드, 또는 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―3―페닐프로피오닐―호모세린의 디설파이드인, 파르네실―단백질 트랜스퍼라제를 억제하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―3―페닐프로피오닐―호모세린 락톤, 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―2―메틸―3―페닐프로피오닐―호모세린 락톤, 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―4―펜테노일―호모세린 락톤, 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시펜타노일―호모세린 락톤, 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―4―메틸펜타노일―호모세린 락톤, 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―3―메틸부타노일―호모세린 락톤, 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―3―메틸부타노일―호모세린 락톤, 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸티오―2――메틸―3―페닐프로피오닐―호모세린 락톤, 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸설포닐―2―메틸―3―페닐프로피오닐―호모세린 락톤, 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―3―페닐프로피오닐―메티오닌 메틸 에스테르, 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―3―페닐프로피오닐―메티오닌 설폰 메틸 에스테르, 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―3―페닐프로피오닐―메티오닌 설폰 이소프로필 에스테르, 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―3―나프트―2―일―프로피오닐―메틴오닌 설폰 메틸 에스테르, 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―3―나프트―1―일―프로피오닐―메티오닌 설폰 메틸 에스테르, 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―3―메틸부타노일―메티오닌 메틸 에스테르의 디설파이드인, 파르네실―단백질 트랜스퍼라제를 억제하는 화합물의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 디설파이드.
  7. 제1항에 있어서, 하기 구조의 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―3―메틸프로필오닐―호모세린인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 하기 구조의 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―3―메틸프로필오닐―호모세린인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제3항에 있어서, 하기 구조의 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―3―메틸프로필오닐―메티오닌인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제4항에 있어서, 하기 구조의 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―3―메틸프로필오닐―메티오닌 메틸 에스테르인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제3항에 있어서, 하기 구조의 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―3―메틸프로필오닐―메티오닌 설폰의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제4항에 있어서, 하기 구조의 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―3―메틸프로필오닐―메티오닌 설폰 메틸 에스테르인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제5항에 있어서, 하기 구조의 2(S)―〔2(S)―2(R)―아미노―3―머캅토〕프로필아미노―3(S)―메틸〕―펜틸옥시―3―메틸프로필오닐―메티오닌 설폰 이소프로필 에스테르인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 약제학적 담체 및 이에 분산된 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 약제학적 담체 및 이에 분산된 치료학적 유효량의 제2항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 약제학적 담체 및 이에 분산된 치료학적 유효량의 제3항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 약제학적 담체 및 이에 분산된 치료학적 유효량의 제4항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 약제학적 담체 및 이에 분산된 치료학적 유효량의 제5항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 약제학적 담체 및 이에 분산된 치료학적 유효량의 제6항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  20. Ras 단백질의 파르네실화를 억제할 필요가 있는 포유동물에게 치료학적 유효량의 제14항의 조성물을 투여함을 포함하여, Ras 단백질의 파르네 실화를 억제하는 방법.
  21. Ras 단백질의 파르네실화를 억제할 필요가 있는 포유동물에게 치료학적 유효량의 제15항의 조성물을 투여함을 포함하여, Ras 단백질의 파르네 실화를 억제하는 방법.
  22. Ras 단백질의 파르네실화를 억제할 필요가 있는 포유동물에게 치료학적 유효량의 제16항의 조성물을 투여함을 포함하여, Ras 단백질의 파르네 실화를 억제하는 방법.
  23. Ras 단백질의 파르네실화를 억제할 필요가 있는 포유동물에게 치료학적 유효량의 제17항의 조성물을 투여함을 포함하여, Ras 단백질의 파르네 실화를 억제하는 방법.
  24. Ras 단백질의 파르네실화를 억제할 필요가 있는 포유동물에게 치료학적 유효량의 제18항의 조성물을 투여함을 포함하여, Ras 단백질의 파르네 실화를 억제하는 방법.
  25. Ras 단백질의 파르네실화를 억제할 필요가 있는 포유동물에게 치료학적 유효량의 제19항의 조성물을 투여함을 포함하여, Ras 단백질의 파르네 실화를 억제하는 방법.
  26. 암을 치료할 필요가 있는 포유동물에게 치료학적 유효량의 제14항의 조성물을 투여함을 포함하여, 암을 치료하는 방법.
  27. 암을 치료할 필요가 있는 포유동물에게 치료학적 유효량의 제15항의 조성물을 투여함을 포함하여, 암을 치료하는 방법.
  28. 암을 치료할 필요가 있는 포유동물에게 치료학적 유효량의 제16항의 조성물을 투여함을 포함하여, 암을 치료하는 방법.
  29. 암을 치료할 필요가 있는 포유동물에게 치료학적 유효량의 제17항의 조성물을 투여함을 포함하여, 암을 치료하는 방법.
  30. 암을 치료할 필요가 있는 포유동물에게 치료학적 유효량의 제18항의 조성물을 투여함을 포함하여, 암을 치료하는 방법.
  31. 암을 치료할 필요가 있는 포유동물에게 치료학적 유효량의 제19항의 조성물을 투여함을 포함하여, 암을 치료하는 방법.
    ※ 참고사항:최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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