HUT72966A - Inhibitors of farnesyl-protein transferase - Google Patents

Inhibitors of farnesyl-protein transferase Download PDF

Info

Publication number
HUT72966A
HUT72966A HU9501238A HU9501238A HUT72966A HU T72966 A HUT72966 A HU T72966A HU 9501238 A HU9501238 A HU 9501238A HU 9501238 A HU9501238 A HU 9501238A HU T72966 A HUT72966 A HU T72966A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
amino
propylamino
mercapto
pentyloxy
Prior art date
Application number
HU9501238A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501238D0 (en
Inventor
Neville J Anthony
S Jane Desolms
Ta J Lee
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of HU9501238D0 publication Critical patent/HU9501238D0/hu
Publication of HUT72966A publication Critical patent/HUT72966A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

A Ras gént számos emberi rákos megbetegedésben, köztük kolorektális karcinóma, exokrin pankreász karcinóma és mieloid leukémia esetén aktiváltnak találták. A Ras hatás biológiai és biokémiai vizsgálatai azt jelzik, hogy a Ras G-regulátor proteinként működik, mivel a Ras-nak a plazma membránban kell lokalizálódnia és GTP-vel kötődnie kell a sejtek átalakítása céljából [Gibbs, J. és munkatársai, Microbiol. Rév. 53, 171-286 (1989)]. A rákos sejtekben a Ras formái mutációkkal bírnak, amelyek megkülönböztetik a proteint a normális sejtekben lévő Ras-tól.
A Ras membrán lokalizációjával legalább három poszt-transzlációs módosulás kapcsolatos, és mind a három módosulás a Ras C-terminálisánál jelentkezik. A Ras C-terminálisa egy CAAX vagy Cys-Aaa1-Aaa2-Xaa box jelölésű szekvencia motívumot tartalmaz (Aaa jelentése alifás aminosav, Xaa jelentése bármely aminosav) [Willumsen és munkatársai, Natúré 310. 583-586 (1984)]. További, ezt a motívumot tartalmazó proteinek körébe tartoznak a Ras proteinnel rokon Gtp-kötő proteinek, például az Rho, a gomba párosodási faktorok, a nukleáris lemezkék és a transzducin gamma alegysége.
A Ras proteinnek az izoprenoid farnezil pirofoszfáttal (FPP) való farnezilezése in vivő a Cys egységen történik, így egy tioéter-kötés jön létre [Hancock és munkatársai, Cell 57; 1167 (1989); Casey és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86; 8323 (1989)]. Ezen kívül a Ha-Ras és az N-Ras egy C-terminális Cys farnezil akceptorhoz közeli helyen lévő Cys egységen való tioészter képzés révén palmitoilezettek [Gutierrez és munkatársai, EMBO J. 8: 1093-1098 (1989); Hancock és munkatársai, Cell 57; 1167-1177 (1989)]. A Ki-Ras-ból hiányzik a palmitát akceptor Cys. A Ras C
- 3 -terminálisának három utolsó aminosava proteolitikusan eltávolított, és az új C-terminálison metil-észter szerepel (Hancock és munkatársai, u.o.). A gomba párosodási faktor és az emlős nukleáris lemezkék azonos módosulási lépéseken mennek át [Anderegg és munkatársai, J. Bioi. Chem. 263: 18236 (1988); Farnsworth és munkatársai, J. Bioi. Chem. 264, 20422 (1989)].
A Ras farnezilezés in vivő gátlását lovasztatinnal (Merek & Co., Rahway, NJ) és kompaktinnal (Hancock és munkatársai, u.o., Casey és munkatársai, u.o.; Schafer és munkatársai, Science 245; 379 (1989)] mutatták ki. Ezek a hatóanyagok gátolják a HMG-CoA reduktázt, a poliizoprenoidok és a farnezil-pirofoszfát prekurzor termelésének sebességét korlátozó enzimet. Kimutatták, hogy a prekurzorként farnezil-pirofoszfátot felhasználó farnezil-protein-transzferáz felelős a Ras famezilezéséért [Reiss és munkatársai, Cell. 62; 81-88 (1990); Schaber és munkatársai, J. Bioi. Chem., 265. 14701-14704 (1990); Schafer és munkatársai, Science 249, 1133-1139 (1990); Manne és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 7541-7545 (1990)].
A farnezil-protein transzferáz, és ezáltal a Ras protein farnezilezése blokkolja a Ras normális sejteket rákos sejtekké átalakító képességét. A találmány szerinti vegyületek gátolják Ras farnezilezését, és ezáltal oldható Ras-t hoznak létre, amely - amint azt a leírásunkban jelezzük - a Ras funkció domináns negatív inhibitoraként való működésre képes. Míg az oldható Ras a ráksejtekben domináns negatív inhibitorrá válhat, az oldható Ras a normális sejtekben nem működik inhibitorként.
Egy citoszoiban lokalizált (Cys-Aaa1-Aaa2-Xaa box membrán dómén nélküli) és aktivált (károsodott GTP-áz aktivitású, GTP-hez
- 4 kötött állapotú) Ras forma a membránhoz kötött Ras funkció domináns negatív Ras inhibitoraként működik [Gibbs és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, 6630-6634 (1989)]. A normál GTP-áz aktivitással bíró, citoszolban lokalizált Ras formák nem hatnak inhibitorokként. Gibbs és munkatársai, u.o., ezt a hatást Xenopus oocytes-en és emlős sejteken mutatták ki.
A találmány szerinti vegyületek Ras farnezilezés gátlására történő adagolása nem csak a Ras membránban való mennyiségét csökkenti, hanem a Ras-nak a citoszolban való felgyülemlését (citoszol pool) is kiváltja. Aktivált Ras tartalmú tumor sejtekben a citoszol pool mint a membránhoz kötött Ras funkció másik antagonistája hat. Normál Ras tartalmú normál sejtekben a Ras citoszol pool nem hat antagonistaként. A farnezilezés tökéletes gátlásának hiányában más farnezilezett proteinek képesek működésük folytatására.
A farnezil-protein-transzferáz aktivitás a vegyületek dózisának beállításával csökkenthető vagy teljesen gátolható. A farnezil-protein-transzferáz enzim aktivitásának a vegyület dózisának beállításával való csökkentése hasznos lenne azon lehetséges nem-kívánt mellékhatások elkerülésére, amelyek az enzimet hasznosító más metabolikus folyamatokkal való interferenciából származnak.
Ezek a vegyületek és analógjaik a farnezil-protein transzferáz inhibitorai. A farnezil-protein-transzferáz farnezil pirofoszfát hasznosításával kovalensen módosítja a Ras CAAX box cisz tiolcsoportját egy farnezilcsoporttal. A farnezil-pirofoszfát bioszintézisének a HMG-CoA reduktáz gátlásával való gátlása blokkolja a Ras membránban in vivő való lokalizálódását, és gátolja a Ras funkciót. A farnezil-protein-transzferáz gátlása fajlagosabb, és ki
- 5 sebb mellékhatásokkal jár, mint az izoprén bioszintézis általános inhibitora esetén.
Korábban kimutatták, hogy a CAAX szekvenciával bíró, amino terminális egységként ciszteint tartalmazó tetrapeptidek gátolják a Ras farnezilezést [Schaber és munkatársai, u.o.; Reiss és munkatársai, u.o.; Reiss és munkatársai, PNAS, 88. 732-736 (1991)]. Az ilyen inhibitorok gátló hatásukat kifejthetik úgy, hogy eközben a Ras famezil-transzferáz enzimnek alternatív szubsztrátként szolgálnak, vagy egyszerűen kompetitív inhibitorokként hatnak (lásd az US 5 141 851 számú szabadalmi leírásban, University of Texas).
A találmány szerinti vegyületek a C-[yCH2NH]Xaa1[yCH2T]Xaa2-Xaa3 általános képletnek megfelelő tetrapeptid alapú oxa-, tia-, oxo-tia- vagy dioxo-tia-izoszterek, ahol C jelentése cisztein, Xaa1'3 jelentése bármely aminosav, T jelentése oxigénatom vagy S(O)m és m értéke 0, 1 vagy 2. A C és az Xaa1 egységek, valamint az Xaa1 és Xaa2 egységek közötti amidkötések redukálása és az Xaa1 és Xaa2 egységek közötti aminocsoport T helyettesítővel való kicserélése a találmány szerinti vegyületnek mind kémiai, mind metabolikus stabilitást ad, és ezzel fokozza in vivő (sejttenyészetben) való aktivitásukat. A jelzett szerkezeti módosítások a belső (intrinsic) enzimgátló hatás nemkívánt javulásához is vezethetnek.
Továbbá, különös jelentőségű az a megfigyelés, hogy ezen inhibitorok lakton vagy észter formái olyan prodrogok, amelyek hatékonyan szállítják az aktív hidroxi-savakat vagy savakat a sejten belüli térbe, azaz a Ras famezilezés helyére.
Fentieknek megfelelően a találmány tárgya tetrapeptid alapvegyületek kifejlesztése, amelyekben az első amidkötés redukált, a második amidkötést egy metilén-oxa-, metilén-tia-, metilén-oxo-tia
- 6 vagy metilén-dioxo-tia kötés helyettesíti, és amelyek a farnezil-protein-transzferázt és az onkogén Ras protein farnezilezését gátolják. A találmány tárgyát képezik továbbá a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó kemoterápiás készítmények kifejlesztése, valamint a találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló eljárások.
A következőkben a találmány összegezését adjuk.
A találmány körébe olyan vegyületek tartoznak, amelyek tetrapeptid alapú oxa-, tia-, oxo-tia- és dioxo-tia-izoszterek, és amelyek a farnezil-protein-transzferázt és az onkogén Ras protein farnezilezését gátolják, továbbá a találmány körébe tartoznak a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó kemoterápiás készítmények, valamint a találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló eljárások.
A találmány szerinti vegyületeket az (V) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I), (II), (III) és (IV) általános képletekkel írhatjuk le. Az (V) általános képletben
Rc jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport,
R1 jelentése hidrogénatom, alkil-, aralkil-, acil-, aracil-, aroil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoport, ahol az alkil- és acilcsoportok 1 - 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénhidrogén láncok;
R2 és R3 természetes előfordulású aminosavak oldalláncai, beleértve oxidált formáikat, amelyek lehetnek metionin-szulfoxid vagy metionin-szulfon, vagy más esetben adott esetben helyettesített alifás, aromás vagy heteroaromás csoportok, például allil-, ciklohexil-, fenil-, piridil- vagy imidazolilcsoport, vagy 2-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó telített szénlánc, ahol az alifás he
- 7 lyettesítők adott esetben egy aromás vagy heteroaromás gyűrűvel helyettesítettek lehetnek;
R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú;
R5 jelentése
a) egy természetes előfordulású aminosav oldallánca,
b) egy természetes előfordulású aminosav oldalláncának egy oxidált formája, amely lehet metionin-szulfoxid és metionin-szulfon,
c) adott esetben helyettesített alifás, aromás vagy heteroaromás csoport, például allil-, ciklohexil-, feni!-, piridil- vagy imidazolilcsoport, vagy 2-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó telített szénlánc, ahol az alifás helyettesítők adott esetben egy aromás vagy heteroaromás gyűrűvel helyettesítettek lehetnek, és
d) -CH2CH2OH vagy -CH2CH2CH2OH;
R6 jelentése adott esetben helyettesített alifás, aromás vagy heteroaromás csoport, például 1 - 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó telített szénlánc, ahol az alifás csoportok adott esetben egy aromás vagy heteroaromás gyűrűvel helyettesítettek lehetnek;
T jelentése O vagy S(O)m;
m értéke 0, 1 vagy 2;
n értéke 0, 1 vagy 2;
valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói és diszulfidjai.
A következőkben a találmány részletes leírását ismertetjük.
A találmány szerinti vegyületek hasznosak farnezil-protein-transzferáz és az onkogén Ras-protein farnezilezésének gátlása céljára. A találmány első megvalósítási módja szerint a farnezil- 8 -protein-transzferáz inhibitorok az (I) általános képletnek megfelelőek. Az (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom, alkil-, aralkil-, acil-, aracil-, aroil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoport, ahol az alkil- és acilcsoportok 1 - 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénhidrogén láncok;
R2 és R3 természetes előfordulású aminosavak oldalláncai, beleértve oxidált formáikat, amelyek lehetnek metionin-szulfoxid vagy metionin-szulfon, vagy más esetben adott esetben helyettesített alifás, aromás vagy heteroaromás csoportok, például allil-, ciklohexil-, fenil-, piridil- vagy imidazolilcsoport, vagy 2 - 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó telített szénlánc, ahol az alifás helyettesítők adott esetben egy aromás vagy heteroaromás gyűrűvel helyettesítettek lehetnek;
R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú;
T jelentése O vagy S(O)m;
m és n értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2;
valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
A találmány egy második megvalósítási módja szerint az (I) általános képletú vegyületek prodrogjai a (II) általános képlettel jellemezhetők - a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, alkil-, aralkil-, acil-, aracil-, aroil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoport, ahol az alkil- és acilcsoportok 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénhidrogén láncok;
• ·
- 9 R2 és R3 természetes előfordulású aminosavak oldalláncai, beleértve oxidált formáikat, amelyek lehetnek metionin-szulfoxid vagy metionin-szulfon, vagy más esetben adott esetben helyettesített alifás, aromás vagy heteroaromás csoportok, például allil-, cíklohexil-, fenil-, piridil- vagy imidazolilcsoport, vagy 2-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó telített szénlánc, ahol az alifás helyettesítők adott esetben egy aromás vagy heteroaromás gyűrűvel helyettesítettek lehetnek;
R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú;
T jelentése 0 vagy S(O)m;
m és n jelentése egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2;
valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói és diszulfidjai.
A találmány egy harmadik megvalósítási módja szerint a farnezil-protein-transzferáz inhibitorok a (III) általános képlettel jellemezhetők - a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, alkil-, aralkil-, acil-, aracil-, aroil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoport, ahol az alkil- és acilcsoportok 1 - 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénhidrogén láncok;
R2, R3 és R5 jelentése természetes előfordulású aminosavak oldalláncai, beleértve oxidált formáikat, amelyek lehetnek metionin-szulfoxid vagy metionin-szulfon, vagy más esetben adott esetben helyettesített alifás, aromás vagy heteroaromás csoportok, például allil-, cíklohexil-, fenil-, piridil- vagy imidazolilcsoport, vagy 2-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó telített szénlánc, ahol az alifás • ·
- 10 helyettesítők adott esetben egy aromás vagy heteroaromás gyűrűvel helyettesítettek lehetnek;
R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú;
T jelentése 0 vagy S(O)m;
m értéke 0, 1 vagy 2;
valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
A találmány egy negyedik megvalósítási módja szerint a (III) általános képletú vegyület prodrogjai a (IV) általános képlettel jellemezhetők - a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, alkil-, aralkil-, acil-, aracil-, aroil-, alkil-szuIfoniI-, aralkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoport, ahol az alkil- és acilcsoportok 1 - 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénhidrogén láncok;
R2, R3 és R5 jelentése természetes előfordulású aminosavak oldalláncai, beleértve oxidált formáikat, amelyek lehetnek metionin-szulfoxid vagy metionin-szulfon, vagy más esetben adott esetben helyettesített alifás, aromás vagy heteroaromás csoportok, például allil-, ciklohexil-, fenil-, piridil- vagy imidazolilcsoport, vagy 2-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó telített szénlánc, ahol az alifás helyettesítők adott esetben egy aromás vagy heteroaromás gyűrűvel helyettesítettek lehetnek;
R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, ahol az alkilcsoport 1 - 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú;
R6 jelentése adott esetben helyettesített alifás, aromás vagy heteroaromás csoport, például 1 - 8 szénatomos, egyenes vagy el• ·
- 11 ágazó telített szénlánc, ahol az alifás helyettesítő egy aromás vagy heteroaromás gyűrűvel helyettesített lehet;
T jelentése O vagy S(O)m;
m értéke 0, 1 vagy 2;
valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói és diszulfidjai.
A találmány körén belül előnyösek az alábbi vegyületek: 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton, 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin, 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton, 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin, 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-pentenoil-homoszerin-lakton, 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-pentenoil-homoszerin, 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-pentanoil-homoszerin-lakton, 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-pentanoil-homoszerin, 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-metil-pentanoil-homoszerin-lakton, 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-metil-pentanoil-homoszerin, • · · ·
- 12 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-metil-butanoil-homoszerin-lakton,
2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-metil-butanoil-homoszerin,
2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-butanoil-homoszerin-lakton,
2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-butanoil-homoszerin,
2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-tio-2-metil-3-feni!-propionil-homoszerin-lakton,
2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-tio-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin,
2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-szulfonil-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton,
2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-szulfonil-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin,
2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-metil-észter,
2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin,
2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-szulfon-metil-észter,
2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-szulfon,
2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-szulfon-izopropil-észter,
2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-naft-2-il-propionil-metionin-szulfon-metil-észter,
- 13 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-naft-2-il-propionil-metionin-szulfon, 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-naft-1-il-propionil-metionin-szulfon-metil-észter, 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-naft-1-il-propionil-metionin-szulfon,
2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-metil-butanoil-metionin-metil-észter,
2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-metil-butanoil-metionin,
2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-annino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton-diszulfid, 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-diszulfid,
2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-metil-butanoil-metionin-metil-észter-diszulfid, valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
A találmány körén belül legelőnyösebb vegyületek az alábbi inhibitorok és a megfelelő lakton/észter prodrog párok:
Az (A) képletű 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin, a (B) képletü 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton, a (C) képletű 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin, a (D) képletű 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metill-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-metil-észter, • ·
- 14 az (E) képletű 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-szulfon, az (F) képletü 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-szulfon-metil-észter, a (G) képletü 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-szulfon-izopropil-észter, valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
Az alkil megjelölésen egyenes vagy elágazó láncú telített alifás szénhidrogéncsoportokat értünk, amelyek a megjelölt szénatomszámmal bírnak.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói körébe tartoznak a találmány szerinti vegyület szokásos nem-toxikus sói, például a nem-toxikus szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sók. Az ilyen szokásos nem-toxikus sók körébe tartoznak például a szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, szulfaminsavval, foszforsavval, salétromsavval és hasonlókkal alkotott sók, a szerves savakkal alkotott sók körébe tartoznak például az ecetsavval, propionsavval, borostyánkősavvaal, glikolsavval, sztearinsavval, tejsavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, aszkorbinsavval, pamoesavval, maleinsavval, hidroxi-maleinsavval, fenil-ecetsavval, glutaminsavval, benzoesavval, szalicilsavval, szulfanilsavval, 2-acetoxi-2-benzoesavval, fumársavval, toluolszulfonsavval, metánszulfonsavval, etándiszulfonsavval, oxálsavval, izetionsavval, trifluor-ecetsavval és hasonló savakkal alkotott sók.
• *
- 15 A találmány szerinti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói a bázikus egységet tartalmazó találmány szerinti vegyületekből szokásos kémiai eljárásokkal állíthatók elő. Általában a sókat a szabad bázisnak sztöchiometrikus mennyiségű vagy feleslegben lévő, a kívánt só képzésére alkalmas szerves vagy szervetlen savval, megfelelő oldószerben vagy oldószerek kombinációjában való reagáltatásával állítjuk elő.
A találmány szerinti vegyületeket alkotó aminosavaiból szokásos peptidszintézis eljárásokkal, valamint a további itt leírt eljárásokkal állíthatjuk elő. A peptidszintézis standard módszereit például a következő szakirodalmi helyeken ismertetik: Schroeder és munkatársai, The Peptides, I. kötet, Academic Press 1965, vagy Bodanszky és munkatársai, Peptide Synthesis, Interscience Publishers, 1966, vagy McOmie (szerk.) Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973, vagy Bárány és munkatársai, The Peptides; Analysis, Snythesis, Biology, 2. kötet, 1. fejezet, Academic Press, 1980, vagy Stewart és munkatársai, Solid Phase Peptide Synthesis, második kiadás, Pierce Chemical Company, 1984. Az ezen munkákban foglalt kitanításokat leírásunkba referenciaként építjük be.
A leíró részben és a példákban alkalmazott rövidítések jelentése a következő:
Ac2O ecetsavanhidrid;
BOC terc-butoxi-karbonil;
DBU 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én;
DMAP 4-dimetil-amino-piridin;
DME 1,2-dimetoxi-etán;
DMF dimetil-formamid;
EDC 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrogén-klorid;
HOBT 1 -hidroxi-benzotriazol-hidrát;
Et3N trieti l-ami n;
EtOAc etil-acetát;
FAB gyorsatom bombázás;
HOOBT 3-hidroxi-1,2,2-benzotriazin-4(3H)-on;
HPLC nagyteljesítményű folyadékkromatográfia;
MCPBA m-klór-peroxi-benzoesav;
MsCI metánszulfonil-klorid;
NaHMDS nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid;
Py piridin;
TFA trifluor-ecetsav;
THF tetrahidrofurán.
A találmány szerinti oxa-izoszter vegyületeket az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon állítjuk elő. Egy (1) általános képletű amino-alkoholt a-klór-acetil-kloriddal acilezünk trialkil-aminok jelenlétében, így a (2) általános képletű amidot nyerjük. Ezt követően a (2) általános képletű amidot deprotonáló reagenssel (például nátrium-hidriddel vagy kálium-terc-butoxiddal) reagáltatjuk éteres oldószerben, például tetrahidrofuránban. Az így kapott (3) általános képletű morfolinonszármazékot BOC-anhidriddel és DMAP-vel (4-dimetil-amino-piridin) reagáltatjuk metilén-kloridban, így nyerjük a (4) általános képletű N-BOC-származékot. Ezt R3X általános képletú vegyülettel - ahol X jelentése kilépőcsoport, például Br‘, I* vagy Cl· - alkilezzük THF/DME (1,2-dimetoxi-etán) elegyben egy megfelelő bázis, előnyösen NaHMFDS [nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid] jelenlétében, így az (5) általános képletű vegyületet nyerjük, ame-
- 17 lyet ismét NaHMDS-vel reagáltatunk, majd protonálással vagy egy R4X általános képletű alkil-halogenid addicionálásával a (6a), illetve (6b) általános képletű vegyületeket nyerjük. Más módon, a (6a) általános képletű vegyület előállítható egy (4) általános képletű vegyületből aldol kondenzációs úton. Nevezetesen, a (4) általános képletű vegyület NaHMDS alkalmazásával végzett deprotonálását követően egy R7R8CO általános képletű karbonil-származék addicionálásával nyerjük a (7) általános képletű adduktumot. A (7) általános képletű vegyület dehidratálását mezilezéssel és ezt követően DBU (1,8-diazabiciklo[5.40]undec-7-én) által katalizált eliminációval vagy a (7) általános képletű vegyületnek foszfor-oxi-kloriddal piridinben való közvetlen reagáltatásával valósítjuk meg, így a (8) általános képletű olefineket nyerjük. Ezután a (8) általános képletű vegyületek katalitikus hidrogénezésével nyerjük a (6a) általános képletű vegyületeket. A (6) általános képletű vegyület lítium-hidrogén-peroxiddal vizes tetrahidrofuránban való direkt hidrolízise révén nyerjük a (9b) általános képletű savat. Esetenként hatékonyabb, ha ezt az átalakítást egy kétlépéses reakciósorral valósítjuk meg, nevezetesen a (6) általános képletű vegyületet hidrogén-kloridban hidrolizálva nyerjük a (9a) általános képletű vegyületet, amelyből BOC-on vagy BOC-anhidrid alkalmazásával nyerjük a (9b) általános képletű vegyületet. A (9b) általános képletű vegyületnek egy α-amino-laktonnal (például homoszerin-laktonnal, stb.) vagy egy aminosav észterével való peptid kapcsolását olyan körülmények között valósítjuk meg, amelyeket az előzőekben a (10) általános képletű származék előállítására leírt hivatkozásokban ismertetnek. A (10) általános képletű vegyületnek gáznemű hidrogén-kloriddal való reagáltatásával nyerjük a (11) általános képletű ve- 18 gyületet, amely a (12) általános képletű aldehid jelenlétében nátrium-ciano-bór-hidrid vagy hasonló redukálószer alkalmazásával reduktív alkilezésen megy át, így a (13) általános képletü vegyületeket nyerjük. Végül, a (13) általános képletű vegyületet trifluor-ecetsavban trietil-szilán jelenlétében védöcsoportjától megfosztva nyerjük a (14) általános képletű vegyületet. A (14) általános képletű vegyület megfelelő hidroxi-savakká és savakká való hidrolízisét szokásos eljárásokkal valósítjuk meg, például nátrium-hidroxiddal alkoholos vagy vizes közegben való reagáltatással, és ezt követően híg hidrogén-kloriddal való gondos megsavanyítással.
A találmány szerinti tia-, oxo-tia- és dioxo-tia-izoszter-vegyületeket a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon állítjuk elő. Egy (1) általános képletű amino-alkoholból BOC2O alkalmazásával származékot képezve nyerjük a (15) általános képletű vegyületeket. A (15) általános képletű vegyületek metil-a-merkapto-acetáttal cézium-karbonát jelenlétében végzett mezilezésével nyerjük a (16) általános képletű szulfidokat. A BOC csoportot a (16) általános képletű vegyületekről trifluor-ecetsavval eltávolítjuk, ezt követően diizopropil-etil-aminnal végzett semlegesítéssel nyerjük a (17) általános képletű laktámokat. A (17) általános képletű vegyületek BOC-anhidriddel tetrahidrofuránban való reagáltatásával DMAP katalizátor jelenlétében nyerjük a (18) általános képletű N-BOC-származékokat. A (18) általános képletű vegyületeket egymást követően alkilezzük az R3X és R4X általános képletű alkil-halogenidekkel THF/DME elegyben deprotonáló reagensként NaHDMS alkalmazásával, így a (19) általános képletű vegyületeket nyerjük. A (19). általános képletű vegyületek hidrogén-kloridban végzett hidrolízisével nyerjük a (20a) általános képletű vegyülete ···· ·· .
- 19 két, amelyekből BOC-anhidriddel származékot képezünk, így nyerjük a (20b) általános képletű vegyületeket. A (20b) általános képletű vegyületet egy a-amino-laktonnal (például homoszerin-laktonnal, stb.) vagy egy aminosav-észterrel szokásos körülmények mellett, amint azt az előbbi referenciák leírják, kapcsolva nyerjük a (21) általános képletü vegyületet. A (21) általános képletű szulfid könnyen oxidálódik MCPBA (m-klór-peroxi-benzoesav) alkalmazásakor a (22) általános képletű szulfonná. A (21) vagy (22) általános képletű vegyületek N-BOC csoportja könnyen eltávolítható gáznemű hidrogén-kloriddal való kezeléssel. A kapott (23) általános képletű amin-hidrogén-klorid a (12) általános képletű aldehid jelenlétében nátrium-ciano-bór-hidrid vagy hasonló redukálószerek hatására reduktív alkilezésen megy át, így a (24) általános képletű vegyületet nyerjük. Végül, a (24) általános képletü vegyületről trifluor-ecetsavban, trietil-szilán jelenlétében a védőcsoportot eltávolítva a (25) általános képletű vegyületet nyerjük, amelyet a megfelelő hidroxi-savvá vagy savvá hidrolizálhatunk a (14) általános képletű vegyületnél leírtak szerint.
A találmány szerinti vegyületek gátolják a farnezil-protein transzferázt és az onkogén Ras protein farnezilezését. Ezek a vegyületek gyógyszerként hasznos szerek emlősök, különösen ember számára. A vegyületek a betegeknek rák kezelésére adagolhatok. A találmány szerinti vegyületekkel kezelhető rák-típusok példáiként említjük, a korlátozás szándéka nélkül, a kolorektális karcinómát, az exokrin pankreász karcinómát és a mieloid leukémiákat.
A találmány szerinti vegyületek emlősöknek, előnyösen embernek adagolhatok önmagukban vagy előnyösen gyógyászati szempontból elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagokkal, adott esetben
- 20 ismert segédanyagokkal, például alumínium-oxiddal kombinálva gyógyászati készítmény formájában a szokásos gyógyászati gyakorlatnak megfelelően. A vegyületek adagolhatok orálisan vagy parenterálisan, beleértve az intravénás, intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután, rektális és helyi adagolási módokat.
A találmány szerinti kemoterápiás szerek orális alkalmazása esetén a kiválasztott vegyületet adagolhatjuk például tabletták vagy kapszulák formájában, vizes oldatként vagy szuszpenzióként. Az orális adagolásra szolgáló tabletták esetén szokásosan alkalmazott hordozóanyagok körébe tartoznak a laktóz és a kukoricakeményítő, és szokásosan csúsztatószereket, például magnézium-sztearátot adagolunk. Az orálisan adagolásra szolgáló kapszula formákban hasznos hígítóanyagok körébe tartozik a laktóz és a szárított kukoricakeményítő. Ha orális felhasználásra vizes szuszpenziókat készítünk, a hatóanyagot emulgeáló- és szuszpendálószerekkel kombináljuk. Kívánt esetben alkalmazhatunk bizonyos édesítő- és/vagy ízesítőszereket. Intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután és intravénás alkalmazásra általában a hatóanyagból steril oldatokat készítünk, és az oldatok pH-ját célszerűen beállítjuk és pufferoljuk. Intravénás alkalmazásra az oldott anyagok össz-koncentrációját úgy kell szabályoznunk, hogy a készítmény izotóniás legyen.
A találmány magában foglalja a rák kezelésére alkalmas gyógyászati készítményeket is, amelyek a találmány szerinti vegyületek terápiásán hatékony mennyiségének adagolását jelentik gyógyászati célra alkalmas hordozó- vagy hígítóanyagok alkalmazásával vagy anélkül. A találmány szerinti megfelelő készítmények körébe tartoznak a találmány szerinti vegyületet és gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagokat, például sót tartalmazó oldatok, • ·
- 21 amelyek pH-ja például 7,4. Az oldatok bevihetők a beteg intramuszkuláris véráramába helyi bolus injekciók formájában.
Ha egy találmány szerinti vegyületet embernek adagolunk, a vegyület napi dózisát a kezelő orvos határozza meg, a dózis általában a beteg korától, testtömegétől, egyéni válaszától, valamint tüneteinek súlyosságától függ.
Példaként említünk egy olyan alkalmazást, amelyben ember rákos megbetegedését kezeljük a találmány szerinti vegyület megfelelő mennyiségével. Az adagolás mintegy 0,1-20 mg/testtömeg kg/nap, előnyösen 0,5 mg/testtömeg kg/nap és mintegy 10 mg/testtömeg kg/nap közötti.
A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be. A példákban alkalmazott anyagok, vegyületek és körülmények a bemutatást szolgálják, nem korlátozó jellegűek.
1. Példa
2-(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton és 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amíno-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin előállítása
A lépés: N-(a-klór-acetil)-L-izoleucinol előállítása g, 0,17 mól L-izoleucinol és 28,56 ml, 0,204 mól trietil-amin 500 ml diklór-metánban készült oldatához keverés közben, -78 °C hőmérsékleten 5 perc alatt hozzáadunk 16,3 ml, 0,204 mól klór-acetil-kloridot. A hütőfürdöt eltávolítjuk, és az oldatot hagyjuk -20 °C hőmérsékletre melegedni. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd egymást követően 1 mól/literes hidrogén-kloriddal és sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban történő be- 22 párlás után 100 %-os hozammal 35 g cím szerinti amidvegyületet nyerünk.
Rf = 0,3, CH2CI2: MeOH (95:5);
1H-NMR (CDCIa) Ő 6,80 (1H, széles d, J = 5 Hz), 4,10 (2H, s), 3,84 (1H, m), 3,79 (2H, m), 2,65 (1H, széles s), 1,72 (1H, m), 1,55 (1H, m), 1,17 (1H, m), 0,96 (3H, d, J = 6 Hz), 0,90 (3H, t, J = 6 Hz).
B lépés: 5(S)-[1 (S)-metil]-propil-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1,4-oxazin-3-on előállítása
7,4 g, 0,038 mól N-(a-klór-acetil)-L-izoleucinol 125 ml tetrahidrofuránban készült oldatához keverés közben, argongáz atmoszférában, 0 °C hőmérsékleten lassan hozzáadunk 2,2 g, 0,055 mól 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót, az adagolást gázfejlődés kíséri. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 16 órán át keverjük. Ezután 2,8 ml vizet adunk hozzá, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot 70 ml kloroformban oldjuk, és vízzel, és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és metanol 96:4 arányú elegyét alkalmazzuk. így 72 %-os hozammal 4,35 g cím szerinti laktámvegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában. Rf = 0,35, CH2CI2:MeOH (95:5).
1H-NMR (CDCIs) δ 6,72 (1H, széles s), 4,20 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,10 (1H, d, J = 14,5 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 9 és 3,5 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 9 és 6,5 Hz), 3,45 (1H, széles qt, J = 3,5 Hz), 1,70-1,45 (2H, m), 1,34-1,15 (1H, m), 0,96 (3H, t, J = 6,5 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,5 Hz).
• ·
- 23 C lépés: N-(terc-Butoxi-karbonil)-5(S)-[1(S)-metil]-propil-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1,4-oxazin-3-on előállítása
12,2 g, 0,0776 mól 5(S)-[1 (S)-Metil]-propil-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1,4-oxazin-3-ont és 18,9 g, 0,155 mól DMAP-t 120 ml metilén-kloridban oldunk argongáz atmoszférában szobahőmérsékleten. Az oldathoz keverés közben egyszerre hozzáadunk 33,9 g, 0,155 mól BOC-anhidridet, az adagolást gázfejlődés kíséri, és az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot etil-acetátban felvesszük, és egymást követően 10 %-os citromsavoldattal, 50 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül sóoldattal mossuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20 %-os hexános etil-acetátot alkalmazunk. így 71 %-os hozammal 14,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyagként. Rf = 0,75 EtOAc:hexán (20:80); op.: 59-60 °C.
Elemzési eredmények a C13H23O4N képlet alapján:
Számított: C % = 60,68; H % = 9,01; N % = 5,44;
Talált: C % = 60,75; H % = 9,01; N % = 5,58.
1H-NMR (CDCI3) δ 4,25 (1H, d, J = 15 Hz), 4,15 (1H, d, J = 15 Hz),
4,15-4,00 (2H, m), 3,73 (1H, dd, J = 10 és 2 Hz), 1,88 (1H, qt, J = 6 Hz), 1,55 (9H, s), 1,50-1,36 (1H, m), 1,35-1,19 (1H, m), 1,00 (3H, d, J = 6 Hz), 0,95 (3H, d, J = 6,5 Hz).
D lépés: N-(terc-Butoxi-karbonil)-2(S)-benzil-5(S)-[1(S)-metil]-propil-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1,4-oxazin-3-on előállítása
5,75 g, 22,34 mmól N-(terc-Butoxi-karbonil)-5(S)-[1(S)-metíl]-propil-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1,4-oxazin-3-on 100 ml DME-ban készült oldatát argongáz atmoszférában -60 °C hőmérsékletre hűtjük.
- 24 A hideg oldatot kanülön át egy második lombikba visszük át, amely argongáz atmoszféra alatt 24,58 ml, 24,58 mmól 1 mól/literes tetrahidrofurános, -78 °C hőmérsékletű nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot tartalmaz. Az elegyet 10 percig keverjük, 5 perc alatt 2,25 ml, 18,99 mmól benzil-bromidot adunk hozzá, és a kapott elegyet -78 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően az elegyet kanülön át egy másik, argongáz atmoszféra alatt lévő lombikba visszük át, amely 24,58 ml, 24,58 mmól -78 °C hőmérsékletű 1 mól/literes tetrahidrofurános nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot tartalmaz. Az elegyet további 5 percig keverjük, majd 24,6 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá (a reakció leállítására), és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet ezután 50 ml sóoldattal és 20 ml vízzel hígítjuk, és 2 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat 50 ml sóoldattal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen (230 - 400 mesh, 300 g) kromatografáljuk, eluensként 10-20 %-os hexános etil-acetátot alkalmazunk. így 67 %-os hozammal 5,12 g cím szerinti vegyületet nyerünk tiszta olajként.
Rf = 0,25 EtOAc:hexán (20:80).
1H-NMR (CDCIs) δ 7,35-7,15 (5H, m), 4,31 (1H, dd, J = 6 és 2 Hz), 4,03 (1H, d, J = 12 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 6 és 1 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 12 és 2 Hz), 3,29 (1H, dd, J = 12 és 3 Hz), 1,54 (9H, s), 3,12 (1H, dd, J = 12 és 7 Hz), 1,47 (1H, m), 1,25 (1H, m), 1,10 (1H, m), 0,83 (3H, d, J = 6 Hz), 0,80 (3H, t, J = 6 Hz).
E lépés: N-(terc-Butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionsav előállítása
5,1 g (14,7 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-benzil-5(S)-[1 (S)-metil]-propil-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1,4-oxazin-3-onnak 150 ml • · · • ·
- 25 tetrahidrofuránban és 50 ml vízben készült kevert oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 15 ml, 132 mmól 30 %-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot és 3,0 g, 63,9 mmól lítium-hidroxidot. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 28,25 g, 0,224 mól nátrium-szulfit 70 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá. A tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk, a vizes fázist 10 %-os citromsavoldattal pH = 3-4-re savanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluensként 4 % metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk, így 22 %-os hozammal 0,82 g 2(S)-benzil-5(S)-[1 (S)-meti l]-propi I-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1,4-oxazin-3-ont nyerünk, amelyből 20 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal 75 %-os hozammal 4,03 g cím szerinti vegyületet nyerünk viszkózus olaj formájában.
Rf = 0,4, MeOH:CH2CI2 (5:95) + 0,3% AcOH;
1H-NMR (d6 DMSO) δ 7,35 - 7,10 (5H, m), 6,68 (1H, széles s), 3,75 (1H, dd, J = 7,5 és 2,5 Hz), 3,54 (1H, m), 3,5 - 3,2 (2H, m), 2,99 (1H, dd, J = 12,5 és 2,5 Hz), 2,75 (1H, dd, J = 12,5 és 7,5 Hz), 1,50 - 1,35 (11 H, m), 0,98 (1H, szept, J = 6 Hz), 0,78 (3H, t, J = 6 Hz), 0,65 (3H, d, J = 6 Hz);
FAB MS 366 (MH+) 266 (MH2+-CO2‘Bu).
F Lépés: N-(terc-Butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton előállítása
0,53 g, 1,45 mmól N-(terc-Butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionsav és 0,26 g, 1,6 mmól 3-hidroxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (HOOBT) 15 ml dimetil-formamidban készült oldatához keverés közben szobahőmérsékle• · · ·
- 26 ten hozzáadunk 0,307 g, 1,6 mmól EDC-t és 0,219 g, 6,0 mmól L-homoszerin-lakton-hidrogén-kloridot. Az elegy pH-ját NEt3 adagolásával 6,5-re állítjuk (a reakcióelegy pH-ját alikvot részének alkalmazásával nedves pH papíron nyomon követjük). Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk (a DMF eltávolításához elegendő mértékben), majd szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként 5 % acetont tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. így 80 %-os hozammal 520 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában. A termék olvadáspontja 115-117 °C.
Rf = 0,3, aceton: CH2CI2 (5:95).
1H-NMR (CDCI3) δ 7,73 (1H, széles d, J = 5 Hz), 7,40-7,15 (5H, m), 4,68 (1H, dt, J = 9 és 7,5 Hz), 4,65-4,35 (2H, m), 4,33-4,18 (1H, m), 4,20 (1H, dd, J = 7 és 3 Hz), 3,78 (1H, m), 3,49 (1H, dd, J = 7,5 és 4,0 Hz), 3,37 (1H, dd, J = 7,5 és 6,5 Hz), 3,15 (1H, dd, J = 11,5 és 2 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 11,5 és 7,5 Hz), 2,68 (1H, m), 2,11 (1H, q, J = 9 Hz), 1,55-1,30 (11H, m), 1,07 (1H, m), 0,87 (3H, t, J = 6,3 Hz), 0,79 (3H, d, J = 6 Hz).
G Lépés: 2(S)-[2{S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton-hidrogén-klorid előállítása
3,0 g, 6,7 mmól N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton 120 ml etil-acetátban készült hideg (0 °C hőmérsékletű) oldatán vízmentes hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk át, míg az oldat telítetté válik. A kapott elegyet 0 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd nitrogéngázzal öblítjük, és vákuumban besűrítjük. így a cím szerinti ve- 27 -
• ·
gyületet ragadós hab formájában nyerjük, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.
1H-NMR (d6 DMSO) δ 8,60 (1 H, d, J = 7 Hz), 8,08 (3H, széles s), 7,35-7,15 (5H, m), 4,60 (1H, qt, J = 8 Hz), 4,36 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,22 (1H, q, J = 7,5 Hz), 4,15-3,95 (2H, m), 3,64 (1H, dd, J = 9 és
2,5 Hz), 3,15-3,00 (2H, m), 2,92 (1H, dd, J = 12,5 és 5,0 Hz), 2,40-2,15 (2H, m), 1,65 (1H, m), 1,43 (1H, m), 1,07 (1H, m), 0,82 (3H, t, J = 6 Hz), 0,72 (3H, d, J = 6,0 Hz).
H Lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-Butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton előállítása
6,7 mmól 2(S)-[2(S)-Amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-hidrogén-kloridot és 0,74 g, 7,5 mmól N-(terc-butoxi-karbonil)-S-trifenil-metil-cisztein-aldehidet (amelyet Goel, O.P.; Krolls, U.; Stier, M.; Keston, S. Org. Syn. 67, 69. (1988) eljárásával állítunk elő], valamint 3,66 g, 8,2 mmól kálium-acetátot 48 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 6 g aktivált 4A molekulaszitát, majd 0,70 g, 10,7 mmól Na(CN)BH3-t adunk, és a kapott elegyet argongáz atmoszférában szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakcióelegyből a szilárd anyagot kiszűrjük, a szúrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, és egymást követően telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a kapott olajat szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluensként 30 % és 50 % közötti mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexán gradienst alkalmazunk. így 45 %-os hozammal 2,34 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amely a megfelelő metil-észter kis mennyiségével szennyezett.
- 28 1H-NMR (CDsOD) δ 7,60-7,05 (20H, m), 4,64 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,39 (1H, széles t, J = 9 Hz), 4,25 (1H, m), 3,93 (1H, m), 3,75-3,60 (1H, m), 3,55 (1H, dd, J = 9,0 és 2 Hz), 3,20 (1H, dd, J = 9,0 és 6,0
Hz), 3,04 (1H, dd, J = 15,0 és 5,0 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 15,0 és 9,0
Hz), 2,60 (1H, dd, J = 12,0 és 5,0 Hz), 2,50-2,15 (7H, m), 1,45 (9H,
s), 1,40-1,20 (1H, m), 1,07 (1H, m), 0,87 (3H, t, J = 6 Hz), 0,67 (3H, d, J = 6,0 Hz).
I Lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton előállítása
2,72 g, 3,49 mmól 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-Butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton 90 ml diklór-metánban készült oldatához keverés közben hozzáadunk 2,16 ml, 13,5 mmól HSiEt3-t és 43,2 ml, 0,56 mól TFA-t, és az oldatot szobahőmérsékleten argongáz atmoszférában 2 órán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot 200 ml, 0,1 %-os vizes trifluor-ecetsav és 100 ml hexán között megosztjuk. A vizes fázist elkülönítjük, 20 ml hexánnal mossuk, majd liofilizáljuk. A kapott fehér IiofiIizátumot öt egyenlő részletben kromatografáljuk Waters Prepák hüvelyen (C-18, 15-20 mmól/l, 100 A). Az eluálást 0,1 %-os vizes TFA és 0,1 %-os CH3CN-es TFA 95:5 és 5:95 közötti gradiensével végezzük, 100 ml/perc áramlási sebességgel 60 percen át. A kívánt vegyület 19 perc után eluálódik. A CH3CN-t vákuumban lepároljuk, majd a vizes oldatot liofilizáljuk. így 77 %-os hozammal 1,95 g cím szerinti vegyületet nyerünk TFA-só formájában.
Ez a só higroszkópos és diszulfid-képzésré hajlamos, ha oldatban hagyjuk, és levegőnek tesszük ki.
- 29 ·· «
1H-NMR (CD3OD) δ 7,40-7,15 (5H, m), 4,55-5,40 (2H, m), 4,33 (1H, m), 4,18 (1 H, m), 3,90-3,62 (3H, m), 3,53 (1H, dd, J = 10,5 és 4,0 Hz), 3,37 (1H, dd, J = 10,5 és 6,0 Hz), 3,23 (1H, m), 3,15-2,95 (2H, m), 2,88 (1H, dd, J = 12,5 és 5,0 Hz), 2,55-2,25 (2H, m), 1,92 (1H, m), 1,49 (1H, m), 1,23 (1H, m), 0,94 (3H, t, J = 6 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6 Hz).
FAB MS 873 (2M-H+) 438 (MH+) 361 (MH±Ph).
Elemzési eredmények a C22H36O4N3S 2,6 TFA képlet alapján: Számított: C % = 43,58; H % = 5,25; N % = 5,82;
Talált: C % = 43,62; H % = 5,07; N % = 5,80.
J Lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin előállítása
0,00326 mmól 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-laktont 0,0506 ml metanolban oldunk, és az oldathoz 0,0134 ml 1 n nátrium-hidroxidot, majd 0,262 ml metanolt adunk. A laktonnak hidroxi-savvá való konverzióját HPLC analízissel és NMR vizsgálattal igazoljuk.
• · · · · ·
- 30 • ·
2. Példa 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-meti l]-pentil-oxi-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin-l akton és 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin előállítása
A Lépés: N-(terc-Butoxi-karbonil)-2(S)-benzil-2-metil-5(S)-[1(S)-metil]-propil-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1,4-oxazin-3-on előállítása
1,0 g, 3,89 mmól N-(terc-Butoxi-karbonil)-5(S)-[1 (S)-metil]-propil-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1,4-oxazin-3-on 12,6 ml DME-ben készült oldatát -60 °C hőmérsékletre hütjük argongáz atmoszférában, majd kanülön át egy 4,27 ml 1,0 mól/l-es tetrahidrofurános NaHMDS oldatot tartalmazó lombikba visszük. A kapott elegyet argongáz atmoszférában -78 °C hőmérsékleten 5 percig keverjük, majd az elegyhez 0,42 ml, 3,5 mmól benzil-bromidot adunk. Az elegyet -78 °C hőmérsékleten 0,5 órán át keverjük, majd -50 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0,5 órán át keverjük. Ismét -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és 0,48 ml, 7,78 mmól metil-jodidot adunk hozzá. 10 perc keverés után az elegyet kanülön át 4,27 ml, 1,0 mól/l-es tetrahidrofurános NaHMDS oldathoz adjuk -78 °C hőmérsékleten keverés közben. A kapott elegyet -78 °C hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd sóoldatot és étert adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítva a cím szerinti vegyületet nyerjük.
1H-NMR (CDCI3) δ 0,63 (3H, t, J = 7 Hz), 0,69 (3H, d, J = 7 Hz), 0,85 (1H, m), 1,01 (2H, m), 1,49 (3H, s), 1,53 (9H, s), 2,86 (H, d, J • · = 12 Hz), 3,32 (H, d, J = 12 Hz), 3,74 (H, m), 3,82 (2H, s), 7,25 (5H, m).
B Lépés: N-(terc-Butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-2-metil-3-fenil-propionsav előállítása
0,41 g, 1,13 mmól N-(terc-Butoxi-karbonil)-2(S)-benzil-2-metil-5(S)-[ 1 (S)-metil]-propil-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1,4-oxazin-3-on, 4 ml tömény hidrogén-klorid és 4 ml ecetsav elegyét éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot 0,417 g Boc-on-nal elegyítjük, és 5 ml acetonban és 5 ml vízben oldjuk. Az elegy pH-ját trietil-amin adagolásával 9-re állítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, a visszamaradó anyaghoz 20 ml 10 %-os citromsavoldatot adunk, és 2 x 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 69 %-os hozammal 0,295 g, 0,78 mmól cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,78 (3H, d, J = 7 Hz), 0,83 (3H, t, J = 7 Hz), 1,18 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,57 (H, m), 3,85 (H, d, J = 12 Hz), 3,98 (H, d, J = 12 Hz), 6,65 (H, m), 7,23 (5H, m).
C Lépés: N-(terc-Butoxi-karbonil)-2(S)-2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa F lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metilj-pentil-oxi-3-fenil-propionsav helyett N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-2-metil-3-fenil-propionsavat alkalmazunk.
•·· «···
- 32 1H-NMR (CDCh) δ 0,89 (3H, d, J = 7 Hz), 0,90 (3H, t, J = 7 Hz), 1,13 (H, m), 1,43 (12H, s), 1,92 (H, m), 2,51 (H, m), 2,90 (H, d, J = 12 Hz), 3,03 (H, d, J = 12 Hz), 3,40 (H, m), 3,57 (H, d d-je, J = 10, 6 Hz), 3,73 (H, m), 4,24 (H, m), 4,35-4,48 (2H, m), 4,58 (H, m), 7,23 (5H, m), 7,63 (H, m).
D lépés: 2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton-hidrogén-klorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa G lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton helyett N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin-laktont alkalmazunk. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 0,79 (3H, d, J = 7 Hz), 0,85 (3H, t, J = 7 Hz), 1,15 (H, m), 1,33 (3H, s), 1,48 (H, m), 1,70 (H, m), 2,15 (H, m), 2,32 (H, m), 2,97 (H, d, J = 12 Hz), 3,07 (H, d, J = 12 Hz), 3,16 (H, m), 3,52 (H, m), 3,65 (H, d d-je, J = 10, 3 Hz), 4,26 (H, m), 4,37 (H, m), 4,65 (H, q, J = 8 Hz), 7,24 (5H, m), 8,44 (H, d, J = 8 Hz).
E Lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-Butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa H lépésében leírthoz hasonlóan állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton-hidrogén-klorid helyett 2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton-hidrogén-kloridot alkalmazunk.
- 33 F Lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa I. lépésében leírthoz hasonlóan állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton helyett 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin-l aktont alkalmazunk.
1H-NMR (CD3OD) δ 0,99 (3H, t, J = 7 Hz), 1,02 (3H, d, J = 7 Hz), 1,30 (H, m), 1,49 (H, m), 1,52 (3H, s), 1,62 (H, m), 1,94 (H, m), 2,30-2,50 (2H, m), 2,86 (H, d d-je, J = 15, 7 Hz), 3,04 (2H, s), 3,20 (H, m), 3,42 (H, d d-je, J = 14,6 Hz), 3,62 (H, d d-je, J = 11,3 Hz), 3,68-3,85 (2H, m), 4,34 (H, m), 4,48 (2H, m), 7,25 (5H, m).
Elemzési eredmények a C23H37N3O4S*2,15 CF3C02H*0,5 H2O képlet alapján:
Számított: C % = 46,46; H % = 5,73; N % = 5,94;
Talált: C % = 46,49; H % = 5,75; N % = 5,85.
G Lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa J lépésében leírthoz hasonló módon, de 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton helyett 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin-laktont alkalmazunk.
3. Példa 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metiI]-pentiI-oxi-4-pentenoiI-homoszerin-lakton és 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-pentanoiI-homoszerin előállítása
A Lépés: N-(terc-Butoxi-karbonil)-2(S)-allil-5(S)-[1(S)-metil]-propil-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1,4-oxazin-3-on előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa D lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de benzil-bromid helyett allil-bromidot alkalmazunk.
1H-NMR (CDCI3) δ 0,94 (3H, t, J = 7 Hz), 1,00 (3H, d, J = 7 Hz), 1,24 (H, m), 1,43 (H, m), 1,54 (9H, s), 1,85 (H, m), 2,55 (H, m), 2,76 (6H, m), 3,72 (H, d d-je, J = 13,3 Hz), 3,96 (H, m), 4,07-4,17 (2H, m), 5,10 (H, d, J = 12 Hz), 5,18 (H, d d-je, J = 12,2 Hz), 5,86 (H, m).
B Lépés: N-(terc-Butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-penténsav előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa E lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-benzil-5(S)-[ 1 (S)-metil]-propil-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1,4-oxazin-3-on helyett N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-allil-5(S)-[1 (S)-metil]-propil-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1,4-oxazin-3-ont alkalmazunk.
1H-NMR (DMSO- d6) δ 0,80 (3H, d, J = 7 Hz), 0,83 (3H, t, J = 7 Hz), 1,05 (H, m), 1,38 (9H, s), 1,52 (H, m), 2,25 (H, m), 2,39 (H, m), 3,55 (2H, m), 4,96 (H, d, J = 10 Hz), 5,02 (H, d, J = 17 Hz), 5,85 (H, m), 6,73 (H, m).
- 35 . · ' ·· Σ * ··* ·ί·· *···
C Lépés: N-(terc-Butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-pentenoil-homoszerin-l akton előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa F lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de N-(terc-butoxi-karbonil-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionsav helyett N-(terc-butoxi-karbonil-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-penténsavat alkalmazunk.
1H-NMR (CDCh) δ 0,90 (3H, t, J = 7 Hz), 0,91 (3H, d, J = 7 Hz),
1,14 (H, m), 1,44 (9H, s), 2,32 (H, m), 2,44 (H, m), 2,5-2,7 (2H, m), 3,56 (2H, m), 3,75 (H, m), 3,90 (H, m), 4,28 (H, m), 4,44-4,55 (2H, m), 4,70 (H, m), 5,05-5,13 (2H, m), 5,80 (H, m), 7,94 (H, m).
D Lépés: 2(S)-[2(S)-Amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-pentenoil-homoszerin-lakton-hidrogén-klorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa G lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton helyett N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-pentenoil-homoszerin-laktont alkalmazunk.
1H-NMR (CDCh) δ 0,96 (3H, t, J = 7 Hz), 1,02 (3H, d, J = 7 Hz),
1,23 (H, m), 1,62 (H, m), 1,77 (2H, m), 2,05 (H, m), 2,50 (H, m), 2,64 (2H, m), 3,30 (H, m), 3,82 (H, m), 3,91 (H, m), 4,07 (H, m), 4,30 (H, m), 4,52 (H, m), 4,90 (H, m), 5,09 (H, d, J = 10 Hz), 5,16 (H, d, J = 18 Hz), 5,85 (H, m), 8,70 (H, m).
E Lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-Butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-pentenoil-homoszerin-lakton előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa H lépésében leírtakhoz hasonló módon állítjuk el, de 2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi• ·
- 36 -3-fenil-propionil-homoszerin-lakton-hidrogén-klorid helyett 2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-pentenoil-homoszerin-lakton-hidrogén-kloridot alkalmazunk.
1H-NMR (CDCh) δ 0,83 (3H, t, J = 7 Hz), 0,91 (3H, t, J = 7 Hz), 1,47 (9H, s), 3,80 (H, m), 4,23 (H, m), 4,27 (H, m), 5,10-5,15 (2H, m), 5,80 (H, m), 7,15-7,50 (15H, m).
F Lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-pentenoil-homoszerin-l akton előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa I lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton helyett 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-pentenoil-homoszerin-laktont alkalmazunk. 1H-NMR (CD3OD) δ 0,99 (3H, t, J = 7 Hz), 1,04 (3H, d, J = 7 Hz),
1.34 (H, m), 1,55 (H, m), 1,75 (H, m), 1,93 (2H, m), 2,40 (H, m), 2,52 (2H, m), 2,68 (H, m), 2,8-3,1 (2H, m), 3,56 (H, m), 4,03 (H, m),
4.34 (H, m), 4,50 (2H, m), 5,08-5,20 (2H, m), 5,85 (H, m).
G Lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-pentanoil-homoszerin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa J lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkaptoJ-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton helyett 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-pentanoil-homoszerin-laktont alkalmazunk.
4. Példa
2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-pentanoil-homoszerin-lakton és 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-pentánoil-homoszerin előállítása
A Lépés: N-(terc-Butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-Amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-pentanoil-homoszerin-lakton előállítása mg, 0,22 mmól N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-[2-(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-pentenoil-homoszerin-lakton és 10 mg 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 10 ml etil-acetátban készült elegyét légköri nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet besűrítjük. így 91 %-os hozammal 82 mg, 0,20 mmól cím szerinti vegyületet nyerünk gumi formájában.
1H-NMR (CDCIs) δ 0,85-0,97 (9H, m), 1,15 (H, m), 1,42 (9H, s), 2,33 (H, m), 2,64 (H, m), 3,55 (2H, m), 3,76 (H, m), 3,84 (H, m), 4,29 (H, m), 4,45-4,60 (2H, m), 4,70 (H, m), 7,93 (H, m).
B Lépés: 2(S)-[2(S)-Amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-pentanoil-homoszerin-lakton-hidrogén-klorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa G lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton helyett N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-pentanoil-homoszerin-laktont alkalmazunk.
1H-NMR (CDCI3) δ 0,89-1,00 (6H, m), 1,02 (3H, d, J = 7 Hz), 1,87 (H, m), 2,05 (H, m), 2,52 (H, m), 2,68 (H, m), 3,30 (H, m), 3,77 (H, d d-je, J = 8,2 Hz), 3,86 (H, m), 3,98 (H, t, J = 5 Hz), 4,30 (H, m), 4,53 (H, t, J = 10 Hz), 4,91 (H, m), 8,73 (H, d, J = 9 Hz).
• *
- 38 C Lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-Butoxi-karbonil)-amino-3-tnfenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-pentanoil-homoszerin-lakton előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa H lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton-hidrogén-klorid helyett 2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-pentanoil-homoszerin-lakton-hidrogén-kloridot alkalmazunk.
D Lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-pentanoil-homoszerin-l akton előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa I lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin lakton helyett 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-pentanoil-homoszerin laktont alkalmazunk. 1H-NMR (CD3OD) δ 0,97-1,13 (9H, m), 1,36 (H, m), 1,51 (2H, m), 1,61 (H, m), 1,75 (H, m), 1,99 (H, m), 2,45 (H, m), 2,59 (H, m), 2,9-3,1 (2H, m), 4,00 (H, m), 4,37 (H, m), 4,55 (H, m).
Elemzési eredmények a C18H35N3O4S -2,6CF3CO2H Ό,45Η2Ο képlet alapján:
Számított: C% = 40,15; H % = 5,59; N % = 6,05;
Talált: C % = 40,16; H % = 5,60; N % = 6,05.
E Lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-pentanoil-homoszerin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa J lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]* · · «
- 39 -propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton helyett 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-pentanoil-homoszerin-laktont alkalmazunk.
5. Példa
2(S)-[2(S)-[2(R)-Ami no-3-merkapto]-propíl-amin o-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-metil-pentanoil-homoszerin-lakton és 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-metil-pentanoil-homoszerin előállítása
A Lépés: N-(terc-Butoxi-karbonil)-2(S)-metallil-5(S)-[1(S)-metil]-propil-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1,4-oxazin-3-on előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa D lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de benzil-bromid helyett metallil-bromidot alkalmazunk.
1H-NMR (CDCI3) δ 0,94 (3H, t, J = 7 Hz), 1,01 (3H, d, J = 7 Hz),
1,25 (H, m), 1,54 (9H, s), 1,81 (3H, s), 1,83 (H, m), 2,42 (H, d d-je,
J = 15, 11 Hz), 2,82 (H, d, J = 15 Hz), 3,72 (H, d d-je, J = 12, 3 Hz), 3,98 (H, m), 4,13 (H, d, J = 12 Hz), 4,24 (H, d d-je, J = 9, 2 Hz), 4,82 (H, s), 4,88 (H, s).
B Lépés: N-(terc-Butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-metil-4-penténsav előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa E lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-benzil-5(S)-[ 1 (S)-metil]-propil-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1,4-oxazin-3-on helyett N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-metallil-5(S)-[1 (S)-metil]-propil-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1,4-oxazin-3-ont alkalmazunk.
- 40 1H-NMR (DMSO- d6) δ 0,80 (3H, d, J = 7 Hz), 0,83 (3H, t, J = 7 Hz), 1,03 (H, m), 1,37 (9H, s), 1,51 (H, m), 1,73 (3H, s), 2,20 (H, d d-je, J = 15, 10 Hz), 2,37 (H, d d-je, J = 15, 4 Hz), 3,23 (H, d d-je, J = 10, 7 Hz), 3,53 (H, m), 3,72 (H, m), 4,72 (2H, s), 6,75 (H, d, J = 8 Hz).
C Lépés: N-(terc-Butoxí-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentiloxi-4-metil-4-pentenoil-homoszerin-l akton előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa F lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionsav helyett N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-metil-4-penténsavat alkalmazunk.
1H-NMR (CDCIa) δ 0,88 (3H, t, J = 7 Hz), 0,89 (3H, d, J = 7 Hz),
1,13 (H, m), 1,44 (9H, s), 1,78 (3H, s), 2,31 (H, d d-je, J = 14, 8 Hz), 2,33 (H, m), 2,50 (H, d d-je, J = 15, 4 Hz), 2,65 (H, m), 3,57 (2H, d, J = 7 Hz), 3,75 (H, m), 3,97 (H, d d-je, J = 9, 5 Hz), 4,28 (H, m), 4,48 (H, t d-je, J = 9, 1 Hz), 4,54 (H, d, J = 9 Hz), 4,72 (H, m), 4,78 (H, s), 4,83 (H, s), 8,01 (H, m).
D lépés: N-(terc-Butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-metil-pentanoil-homoszerin-lakton előállítása mg, 0,18 mmól N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-[2-(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-metil-4-pentenoil-homoszerin-lakton és 10 mg 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 10 ml etil-acetátban készült elegyét Parr készülékben 2 órán át hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szúrletet vákuumban besűrítjük, így 70 mg cím szerinti vegyületet nyerünk szilárd formában.
• · · · • ·
- 41 1H-NMR (CDCI3) δ 0,87-0,96 (12H, m), 1,15 (H, m), 1,45 (9H, s), 1,82 (H, m), 2,32 (H, m), 2,65 (H, m), 3,52 (H, d d-je, J = 16, 9 Hz), 3,60 (H, d d-je, J = 10, 5 Hz), 3,77 (H, m), 3,85 (H, t, J = 6 Hz), 4,28 (H, m), 4,48 (H, d d-je, J = 10, 1 Hz), 4,54 (H, d, J = 12 Hz), 4,74 (H, q, J = 12 Hz), 7,98 (H, d, J = 8 Hz).
E Lépés: 2(S)-[2(S)-Amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-metil-pentanoil-homoszerin-lakton-hidrogén-klorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa G lépésében leírthoz hasonlóan állítjuk elő, de N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton helyett N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-metil-pentanoil-homoszerin-laktont alkalmazunk.
F Lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-Butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-metil-pentanoil-homoszerin-lakton előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa H lépésében leírthoz hasonlóan állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton-hidrogén-klorid helyett 2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-metil-pentanoil-homoszerin-lakton-hidrogén-kloridot alkalmazunk.
1H-NMR (CD3OD) δ 0,86 (3H, d, J = 7 Hz), 0,89 (3H, t, J = 7 Hz), 0,91 (6H, d, J = 7 Hz), 1,15 (H, m), 1,45 (9H, s), 1,80 (H, m), 2,25-2,55 (6H, m), 2,67 (H, d d-je, J = 12, 4 Hz), 3,60 (H, d m-je, J = 10 Hz), 3,65 (H, m), 3,74 (H, d d-je, J = 10, 5 Hz), 4,28 (H, m), 4,43 (H, t d-je, J = 10, 1 Hz), 4,66 (H, m), 7,2-7,45 (15H, m).
- 42 G Lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-metil-pentanoíl-homoszerin-l akton előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa I lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton helyett 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-metil-pentanoil-homoszerin-laktont alkalmazunk.
1H-NMR (CD3OD) δ 0,95 (3H, d, J = 7 Hz), 0,97 (3H, d, J = 7 Hz), 0,98 (3H, t, J = 7 Hz), 1,04 (3H, d, J = 7 Hz), 1,25-1,60 (3H, m), 1,65-1,9 (2H, m), 1,97 (H, m), 2,35-2,60 (2H, m), 2,92 (H, d d-je, J = 14, 7 Hz), 3,06 (H, d d-je, J = 14,5 Hz), 3,28 (H, m), 3,38 (H, d d-je, J = 14, 7 Hz), 3,54 (H, d d-je, J = 14, 5 Hz), 3,68 (H, d d-je, J = 12, 4 Hz), 3,82 (H, m), 3,90 (H, d d-je, J = 12, 5 Hz), 4,00 (H, d d-je, J = 12, 6 Hz), 4,33 (H, m), 4,50 (2H, t m-je, J = 12 Hz).
Elemzési eredmények a Ci9H37N3O4S ·2,60Ρ3002Η Ό,8Η2Ο képlet alapján:
Számított: C % = 40,68; H % = 5,81; N % = 5,88;
Talált: C % = 40,68; H % = 5,83; N % = 6,04.
H Lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-metil-pentanoil-homoszerin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa J lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton helyett 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propil-amino- 48 -
-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet nyerjük.
1H-NMR (CDCh) δ 0,91 (3H, t, J = 7 Hz), 1,0 (3H, d, J = 7 Hz), 1,37 (3H, d, J = 7 Hz), 1,56 (9H, s), 1,78 (H, m), 3,61 (H, d d-je, J = 12,3 Hz), 3,70 (H, m), 3,92 (H, m), 4,09 (H, d, J = 12 Hz), 4,19 (H, m), 7,2-7,4 (5H, m).
B Lépés: N-(terc-Butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(R)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-vajsav előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa E lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-benzil-5(S)-[1 (S)-metil]-propil-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1,4-oxazin-3-on helyett N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-(a-metil)-benzil-5(S)-[1 (S)-metil]-propiI-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1,4-oxazin-3-ont alkalmazunk. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 0,73 (3H, d, J = 7 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7 Hz), 1,04 (H, m), 1,17 (3H, d, J = 7 Hz), 1,38 (9H, s), 7,1-7,3 (5H, m).
C Lépés: N-(terc-Butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metiI]-pentil-oxi-3-fenil-butanoil-homoszerin-lakton előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa F lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionsav helyett N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-vajsavat alkalmazunk.
1H-NMR (CDCI3) δ 0,77 (3H, d, J = 7 Hz), 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 1,08 (H, m), 1,24 (3H, d, J = 7 Hz), 1,48 (9H, s), 2,31 (H, m), 2,62 (H, m), 3,13 (H, t, J = 10 Hz), 3,35 (2H, m), 3,70 (H, m), 3,93 (H, m), 4,29 (H, m), 4,48 (2H, m), 4,71 (H, m), 7,3 (5H, m), 8,07 (H, m).
- 49 D Lépés: 2(S)-[2(S)-Amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-butanoil-homoszerin-lakton-hidrogén-klorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa G lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton helyett N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-butanoil-homoszerin-laktont alkalmazunk.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,70 (3H, d, J = 7 Hz), 0,83 (3H, t, J = 7 Hz), 1,08 (H, m), 1,28 (3H, d, J = 7 Hz), 1,44 (H, m), 1,65 (H, m), 2,1-2,3 (2H, m), 3,09 (H, m), 3,18 (H, m), 3,57 (H, m), 3,93 (H, d, J = 4 Hz), 4,22 (H, m), 4,38 (H, m), 4,48 (H, m), 7,2-7,35 (5H, m), 7,90 (H, m).
E Lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-Butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-butanoil-homoszerin-lakton előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa H lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton-hidrogén-klorid helyett 2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-butanoil-homoszerin-lakton-hidrogén-kloridot alkalmazunk.
1H-NMR (CDCI3) δ 0,71 (3H, d, J = 7 Hz), 0,85 (3H, t, J = 7 Hz), 1,27 (3H, d, J = 7 Hz), 1,43 (9H, s), 4,25 (H, m), 4,44 (H, m), 4,62-4,80 (2H, m), 7,15-7,5 (20H, m).
F lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-butanoil-homoszerin-lakion előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa I lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi- 50 -
-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton helyett 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-butanoil-homoszerin-laktont alkalmazunk. 1H-NMR (CD3OD) δ 1,00 (3H, t, J = 7 Hz), 1,06 (3H, d, J = 7 Hz), 1,40 (3H, d, J = 7 Hz), 1,55 (H, m), 1,9-2,2 (3H, m), 2,93 (H, d d-je, J = 16,8 Hz), 3,03-3,20 (2H, m), 3,50 (H, d m-je), 3,78 (H, m), 3,80-3,90 (2H, m), 3,97 (H, d, J = 8 Hz), 4,12-4,30 (2H, m), 4,44 (H, t d-je), 7,30 (5H, m).
Elemzési eredmények a C23H37N3O4S*2,2CF3CO2H«1,90H2O képlet alapján:
Számított: C % = 44,67; H % = 5,88; N % = 5,70;
Talált: C % = 44,70; H % = 5,89; N % = 5,58.
G Lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-butanoil-homoszerin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa J lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton helyett 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-butanoil-homoszerin-laktont alkalmazunk.
8. Példa 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-meti I]-pe ntil-ti o-2-metil-3-fenil-pro pionil-homoszerin-l akton és 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-tio-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin előállítása ···· ·<
A Lépés: Metil-a-[3(S)-metil-4(S)-(terc-butoxi-karbonll)-amino]-pentil-tioacetát előállítása
3,2 g, 27 mmól L-izoleucinol 70 ml tetrahidrofuránban készült oldatába keverés mellett 6,56 g, 30 mmól BOC-anhidridet adunk. A kapott elegyet 50 °C hőmérséklet alatt tartva melegítjük, hogy tiszta oldatot nyerjünk. A keverést szobahőmérsékleten 45 percig folytatjuk, majd az elegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot 70 ml kloroformban újra oldjuk, 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és egymást követően 5,8 ml, 41 mmól trietil-amint és 3,2 ml, 41 mmól metán-szulfonil-kloridot adunk hozzá. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük, vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot 100 ml etil-acetát és 100 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist 2 x 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot 70 ml tetrahidrofuránban 8,9 g, 27 mmól cézium-karbonáttal és 2,5 ml, 27 mmól metil-a-merkapto-acetáttal oldjuk. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk. További 0,9 g cézium-karbonátot és 0,25 ml metil-merkapto-acetátot adagolunk az elegybe, és a melegítést további 1 órán át folytatjuk. Az elegyet lehűtjük, az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyagot 100 ml etil-acetát és 100 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist 2 x 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 73 %-os hozammal 6,04 g, 19,8 mmól cím szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában.
1H-NMR (CDCI3) δ 0,90 (3H, d, J = 6 Hz), 0,93 (3H, t, J = 6 Hz), 1,11 (H, m), 1,47 (9H, s), 1,60 (H, m), 3,67 (H, d d-je, J = 14, 8 Hz),
- 52 2,77 (H, d d-je, 14, 4 Hz), 3,23 (H, d, J = 14 Hz), 3,33 (H, d, J = 14 Hz), 3,70 (H, m), 4,60 (H, m).
B Lépés: 5(S)-[1(S)-metil]-propil-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1,4-tiazin-3-on előállítása
6,04 g, 19,8 mmól a-[3(S)-metil-4(S)-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-pentil-tioacetát 10 ml kloroformban készült oldatához 8 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz 80 ml toluolt és 10 ml diizopropil-etil-amint adunk, és az elegyet gőzfürdőn 0,5 órán át melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük, bepároljuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 80 %-os hozammal 2,73 g, 15,8 mmól cím szerinti vegyületet nyerünk szilárd formában. A termék olvadáspontja 103-105 °C.
1H-NMR (CDCIs) δ 0,92 (3H, d, J = 6 Hz), 0,94 (3H, t, J = 6 Hz), 1,25 (H, m), 1,4-1,65 (2H, m), 2,63 (H, d d-je, J = 14, 11 Hz), 2,71 (H, d d-je, J = 14, 4 Hz), 3,24 (H, d, J = 17 Hz), 3,34 (H, d, J = 17 Hz), 3,60 (H, m), 6,15 (H, széles s).
C Lépés: N-(terc-Butoxi-karbonil)-5(S)-[1(S)-metil]-propil-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1,4-tiazin-3-on előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa C lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de tetrahidrofuránt és 5(S)-[1 (S)-metilJ-propil-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1,4-tiazin-3-ont alkalmazunk metilén-klorid és 5(S)-[ 1 (S)-metil]-propil-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1,4-oxazin-3-on helyett.
1H-NMR (CDCI3) δ 0,92 (3H, t, J = 6 Hz), 0,99 (3H, d, J = 6 Hz), 1,14 (H, m), 1,58 (9H, s), 1,97 (H, m), 2,90 (d d-je, J = 13,5 Hz),
- 53 3,05 (H, d d-je, J = 13,5 Hz), 3,32 (H, d, J = 15 Hz), 3,42 (H, d, J = 15 Hz), 4,50 (H, m).
D Lépés: N-(terc-Butoxi-karbonil)-2(S)-benzil-5(S)-[1(S)-meti l]-propil-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1,4-tiazin-3-on előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa D lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de benzil-bromid és N-(terc-butoxi-karbonil)-5(S)-[1 (S)-metilj-propi 1-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1,4-oxazin-3-on helyett benzil-jodidot és N-(terc-butoxi-karbonil)-5(S)-[1(S)-metil]-propil-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1,4-tiazin-3-ont alkalmazunk. 1H-NMR (CDCh) δ 0,85 (3H, d, J = 6 Hz), 0,88 (3H, t, J = 6 Hz), 1,13 (H, m), 1,52 (9H, s), 1,96 (H, m), 2,72 (H, d d-je, J = 14,6 Hz), 3,44 (H, d d-je, J = 14,6 Hz), 3,83 (H, d d-je, J = 8,5 Hz), 4,26 (H, m), 7,3 (5H, m).
E Lépés: N-(terc-Butoxi-karbonil)-2(S)-benzil-2-metil-5(S)-[1(S)-metil]-propil-2,3>5,6-tetrahidro-4H-1,4-tiazin-3-on előállítása ml, 6 mmól 1 mól/l-es tetrahidrofurános nátrium-bisz(trimetil-sziIil)-amidot argongáz atmoszférában hozzáadunk 1,85 g, 5,1 mmól N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-benzil-5(S)-[1 (S)-metilJ-propil-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1,4-tiazin-3-on 10 ml DME-ben készült -78 °C hőmérsékletű oldatához. Az elegyet -78 °C hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 0,38 ml, 6 mmól metil-jodiddal reagáltatjuk. Az elegyet -78 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 1 ml ecetsavat adunk hozzá. A kapott elegyet 100 ml etil-acetát és 100 ml víz között megosztjuk, a szerves fázist 2 x 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az oszlopot hexán és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. így a vissza nem
- 54 nyert kiindulási anyagra számított 79 %-os hozammal 1,16 g, 3,1 mmól cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (CDCI3) δ 0,75 (3H, d, J = 6 Hz), 0,82 (3H, t, J = 6 Hz), 1,05 (H, m), 1,33 (H, m), 1,51 (9H, s), 1,56 (3H, s), 1,78 (H, m), 2,56 (H, d d-je, J = 15,6 Hz), 2,85 (H, d d-je, J = 15,5 Hz), 3,03 (H, d, J = 14 Hz), 3,28 (H, d, J = 14 Hz), 4,23 (H, m) 7,28 (5H, m). További eluálással 0,44 g, 1,2 mmól kiindulási anyagot nyerünk viszsza.
F Lépés: 2(S)-[2(S)-Amíno-3(S)-metil]-pentil-tio-2-metil-3-fenil-propionsav-hidrogén-klorid előállítása
0,96 g, 2,55 mmól N-(terc-Butoxi-karbonil)-2(S)-benzil-2-metil-5(S)-[ 1 (S)-metil]-propil-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1,4-tiazin-3-ont 10 ml ecetsav, 5 ml víz és 5 ml 12 n hidrogén-klorid elegyében oldunk. A kapott elegyet gőzfürdőn melegítve 5 órán át keverjük. Az elegyet lehűtjük, majd vákuumban bepároljuk. így mintegy 0,75 g, 2,5 mmól cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (CDCI3) δ 0,96 (3H, m), 1,07 (3H, m), 1,48 (3H, s), 1,61 (H, m), 2,0 (H, m), 2,94 (H, d d-je, J = 14 Hz), 3,1 (2H, széles s), 3,40 (H, d d-je, J = 14 Hz), 7,30 (5H, m).
G Lépés: N-(terc-Butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-tio-2-metil-3-fenil-propionsav előállítása
Mintegy 0,75 g, 2,5 mmól 2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-tio-2-metil-3-fenil-propionsav-hidrogén-klorid 28 ml tetrahidrofuránban és 4 ml vízben készült oldatához keverés közben 0,87 g, 4 mmól BOC-anhidridet és 0,5 ml trietil-amint adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Az elegyhez további 0,1 ml trietil-amint adunk, és további 5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet etil-acetát és 10 %-os citromsavoldat között meg
- 55 osztjuk, a vizes fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így mintegy 0,99 g, 2,5 mmól cím szerinti vegyületet nyerünk gyantás olaj formájában.
1H-NMR (DMSO- d6) δ 0,82 (3H, d, J = 6 Hz), 0,85 (3H, t, J = 6 Hz), 1,37 (9H, s), 1,38 (3H, s), 2,67 (H, d d-je, J = 12, 6 Hz), 2,80 (H, d d-je, J = 12, 5 Hz), 2,82 (H, d, J = 14 Hz), 3,32 (H, d, J = 14 Hz), 3,48 (H, m), 6,78 (H, d, J = 9 Hz), 7,25 (5H, m).
H Lépés: N-(terc-Butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-meti I]-penti I-ti o-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin-lakion előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa F lépésében leírthoz hasonlóan állítjuk elő, de N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionsav helyett N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-tio-2-metil-3-fenil-propionsavat alkalmazunk.
1H-NMR (CDCh) δ 0,88 (3H, t, J = 6 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6 Hz), 1,08 (H, m), 2,10 (H, m), 2,50 (H, m), 2,58 (H, d d-je, J (= 14,11 Hz), 2,80 (H, d d-je, J = 12,4 Hz), 3,05 (H, d, J = 14 Hz), 3,12 (H, d, J = 14 Hz), 3,70 (H, m), 4,25 (H, m), 4,42 (H, m), 4,55-4,75 (2H, m), 7,25 (5H, m), 7,90 (H, d, J = 8 Hz).
I Lépés: 2(S)-[2(S)-Amino-3(S)-metil]-pentil-tio-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton-hidrogén-klorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa G lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton helyett N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-tio-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin-laktont alkalmazunk.
- 56 1H-NMR (DMSO- d6) δ 0,88 (3H, t, J = 6 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6 Hz), 1,13 (H, m), 1,39 (3H, s), 1,42 (H, m), 1,73 (H, m), 2,2-2,4 (2H, m), 3,71 (H, d d-je, J = 14,9 Hz), 2,90 (H, d, J = 13 Hz), 2,93 (H, d d-je, J = 14,5 Hz), 3,25 (H, m), 3,31 (H, d, J = 13 Hz), 4,25 (H, m), 4,40 (H, m), 4,62 (H, q, J = 10 Hz), 7,25 (5H, m), 8,53 (H, d, J = 8 Hz).
J Lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-Butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-tio-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin-lakion előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa H lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-tio-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton-hidrogén-kloridot alkalmazunk.
1H-NMR (CD3OD) δ 0,81 (3H, d, J = 6 Hz), 0,90 (3H, t, J = 6 Hz),
1,10 (H, m), 1,30 (H, m), 1,38 (3H, s), 1,43 (9H, s), 1,60 (H, m), 2,93 (H, d, J = 14 Hz), 3,21 (H, d, J = 14 Hz), 3,57 (H, m), 4,25 (H, m), 4,42 (H, m), 4,45-4,65 (2H, m), 7,15-7,45 (20H, m).
K Lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-tio-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa I lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton helyett 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-tio-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin-l aktont alkalmazunk.
• ·
- 57 1H-NMR (CD3OD) δ 0,98 (3H, t, J = 7 Hz), 1,01 (3H, d, J = 7 Hz), 1,32 (H, m), 1,57 (3H, s), 1,87 (H, m), 2,43 (2H, m), 4,25-4,35 (2H, m), 4,53 (H, m), 7,15-7,35 (5H, m). MS m/e 468 M+.
L Lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-tio-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa J lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propil-amino-SíSj-metilj-pentil-oxi-S-fenil-propionil-homoszerin-lakton helyett 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-tio-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin-laktont alkalmazunk.
9. Példa 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-szulfonil-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton és 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-szulfonil-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin előállítása
A Lépés: N-(terc-Butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-szulfonil-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton előállítása
0,39 g, 0,82 mmól N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-tio-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton 5 ml kloroformban készült oldatához hozzáadjuk 0,3 g, 1,7 mmól m-klór-peroxi-benzoesav 5 ml kloroformban készült oldatát. A kapott elegyet szobahőmérsékleten a reakció befejeződéséig keverjük, amit vékonyrétegkromatográfiás (TLC) elemzéssel állapítunk meg. A
- 58 • · · • · ·
reakcióelegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, 3 x 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd 2 x 50 ml vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 88 %-os hozammal 0,37 g, 0,72 mmól cím szerinti vegyületet nyerünk gumiként.
1H-NMR (CDCI3) δ 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 0,94 (3H, d, J = 7 Hz), 1,46 (9H, s), 1,51 (3H, s), 1,87 (H, m), 2,34 (H, m), 2,68 (H, m), 3,17 (H, d, J = 14 Hz), 3,63 (H, d, J = 14 Hz), 4,16 (H, m), 4,32 (H, m), 4,5-4,65 (2H, m), 5,00 (H, d, J = 10 Hz), 7,15-7,35 (5H, m). FABMS m/e 511 (M+H+).
B Lépés: 2(S)-[2(S)-Amino-3(S)-metil]-pentil-szulfonil-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton-hidrogén-klorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa G lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton helyett N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-szulfonil-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin-laktont alkalmazunk. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 0,88 (3H, t, J = 7 Hz), 0,94 (3H, d, J = 7 Hz), 1,42 (3H, s), 2,25-2,45 (2H, m), 2,97 (H, d, J = 12 Hz), 3,65-3,80 (3H, m), 4,27 (H, m), 4,43 (H, m), 4,68 (H, d d-je, J = 18, 10 Hz), 7,28 (5H, m), 8,80 (H, d, J = 8 Hz).
C Lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-Butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-szulfonil-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa H lépésében leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton-hidrogén-klorid helyett • · · · .
* · · · ♦ < ·· ·♦·· ·· ··»
- 59 2(S)-[2(S)-amino-3(S)-meti l]-penti l-szulfon i l-2-meti l-3-fen i I-propionil-homoszerin-lakton-hidrogén-kloridot alkalmazunk. 1H-NMR (CDCIs) δ 0,79 (3H, d, J = 7 Hz), 0,90 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40 (9H, s), 1,51 (3H, s), 1,64 (H, m), 2,95-3,22 (4H, m), 3,50-3,65 (2H, m), 4,23 (H, m), 4,46 (H, t, J = 9 Hz), 4,61 (H, m), 5,08 (H, m), 7,13-7,50 (20H, m).
D Lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-szulfonil-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa I lépésében leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton helyett 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-szulfonil-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin-laktont alkalmazunk.
1H-NMR (CD3OD) δ 0,97 (3H, d, J = 7 Hz), 1,00 (3H, t, J = 7 Hz), 1,29 (H, m), 1,49 (3H, s), 1,85 (H, m), 2,35-2,52 (2H, m), 2,76 (H, d d-je, J = 14,6 Hz), 3,86 (H, d d-je, J = 14,5 Hz), 3,00 (H, d, J = 12 Hz), 3,09 (H, d d-je, J = 14,5 Hz), 3,63 (H, m), 3,81 (H, d, J = 12 Hz), 4,25-4,40 (2H, m), 4,53 (H, t m-je) 7,20-7,35 (5H, m).
Elemzési eredmények a C23H38N3O5S2 -2,45 CF3CO2H O,55 H2O képlet alapján:
Számított: C % = 42,42;
C % = 42,38;
N % = 5,31;
N % = 5,47.
H % = 5,31;
H % = 5,28;
Talált:
- 60 E Lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-szulfonil-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa J lépésében leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton helyett 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-szulfonil-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin-laktont alkalmazunk.
10. Példa 2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-penti l-oxi-3-feni l-propionil-metion in-metil-észter előállítása
A Lépés: N-(terc-Butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metiI]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-metil-észter előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa F lépésében leírt módon állítjuk elő homoszerin-lakton-hidrogén-klorid helyett metionin-metil-észter-hidrogén-klorid alkalmazásával.
1H-NMR (CD3OD) δ 0,78 (3H, d, J = 6 Hz), 0,89 (3H, t, J = 6 Hz),
1,11 (H, m), 1,47 (9H, s), 2,06 (3H, s), 2,2-2,4 (2H, m), 2,90 (H, d d-je, J = 14,7 Hz), 3,05 (H, d d-je, J = 14,5 Hz), 3,38 (H, d d-je, J =
8,6 Hz), 3,5-3,55 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,97 (H, d d-je, J = 7,5 Hz), 6,60 (H, d, J = 10 Hz), 7,24 (5H, m).
B Lépés: 2(S)-[2(S)-Amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-metil-észter-hidrogén-klorid előállítása
- 61 A cím szerinti vegyületet az 1. példa G lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton helyett N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-metil-észtert alkalmazunk.
1H-NMR (CD3OD) δ 0,84 (3H, d, J = 6 Hz), 0,93 (3H, t, J = 6 Hz),
1,20 (H, m), 1,40 (H, m), 1,60 (H, m), 2,08 (3H, s), 2,3-2,5 (2H, m), 2,98 (H, d d-je, J = 14,7 Hz), 3,11 (H, d d-je, J = 14,5 Hz), 3,23 (H, m), 3,57 (H, d d-je, J = 10,6 Hz), 3,70 (H, d, J = 3 Hz), 3,73 (3H, s),
4,12 (H, d d-je, J = 8,6 Hz), 7,30 (5H, m).
C Lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-Butoxi-karbonil)-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-metil-észter előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa H lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton-hidrogén-klorid helyett 2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-metil-észter-hidrogén-kloridot alkalmazunk.
1H-NMR (CD3OD) δ 0,68 (3H, d, J = 6 Hz), 0,87 (3H, t, J = 6 Hz), 1,46 (9H, s), 2,05 (3H, s), 2,68 (H, m), 2,87 (H, d d-je, J = 14,7 Hz), 3,05 (H, d d-je, J = 14,4 Hz), 3,67 (3H, s), 3,91 (H, d d-je, J = 8,4 Hz), 4,70 (H, m), 7,1-7,4 (20H, m).
D Lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-metil-észter előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa I lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi- 62 -3-fenil-propionil-homoszerin-lakton helyett 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-metil-észtert alkalmazunk.
1H-NMR (CD3OD) δ 0,83 (3H, d, J = 6 Hz), 0,92 (3H, t, J = 6 Hz),
1,20 (H, m), 1,48 (H, m), 1,84 (H, m), 2,08 (3H, s), 2,4-2,6 (2H, m), 2,8-3,0 (3H, m), 3,05-3,2 (2H, m), 3,55 (H, d d-je, J = 14, 4 Hz), 3,68 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,19 (H, d d-je, J = 8,6 Hz), 4,68 (H, d d-je, J = 10,6 Hz), 7,30 (5H, m).
Elemzési eredmények a C24H41N3O4S2 -2CF3CO2H O,7H2O képlet alapján:
Számított: C %= 45,42; H % = 6,04; N % = 5,68;
Talált: C% = 45,14; H % = 5,65; N % = 5,87.
11. Példa
2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin előállítása
A Lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-Butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin előállítása
120 mg, 0,143 mmól 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-metil-észter 4 ml metanolban készült oldatához 0,57 ml, 0,57 mmól 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az elegyhez további 0,25 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk, és a keverést 0,5 órán át folytatjuk. Az elegyet ezután besűrítjük, a visszamaradó anyagot minimális mennyiségű vízben oldjuk, és 0,87 ml 1 n hidrogén-kloriddal semlegesítjük. A vizes oldatot etil-acetáttal háromszor
- 63 extraháljuk, az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 93 %-os hozammal 110 mg, 0,133 mmól cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (CD3OD) δ 0,70 (3H, d, J = 6 Hz), 0,80 (3H, t, J = 6 Hz), 1,05 (H, m), 1,34 (9H, s), 1,60 (H, m), 1,95 (3H, s), 2,7-2,9 (3H, m), 2,95-3,1 (2H, m), 3,95 (H, d d-je, J = 8, 4 Hz), 4,27 (H, d d-je, J =
8,6 Hz), 7,1-7,4 (20H, m).
B Lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa I lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton helyett 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionint alkalmazunk.
1H-NMR (CD3OD) δ 0,82 (3H, d, J = 6 Hz), 0,95 (3H, t, J = 6 Hz),
1,20 (H, m), 1,40 (H, m), 1,85 (H, m), 2,10 (3H, s), 2,4-2,6 (2H, m), 3,1-3,2 (2H, m), 3,35 (H, d d-je, J = 14, 6 Hz), 3,55 (H, d d-je, J = 14, 5 Hz), 4,20 (H, d d-je, J = 10, 5 Hz), 4,63 (H, d d-je, J = 10, 6 Hz), 7,27 (5H, m).
Elemzési eredmények a C23H39N3O4S2 2CF3CO2H ·2Η2Ο képlet alapján:
Számított: C % = 43,25; H % = 6,05; N % = 5,60;
Talált: C % = 43,09; H % =6,01; N % = 5,46.
12. Példa 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-meti I]-penti l-oxi-3-fenil-propionil-metionin-szulfon-metil-észter előállítása
A Lépés: Metionin-szulfon-metil-észter előállítása g, 18 mmól N-BOC-Met-szulfon 40 ml metanolban készült, 0 °C hőmérsékletre hűtött oldatához keverés közben cseppenként hozzáadunk 2,63 ml, 36 mmól tionil-kloridot. Az adagolás befejezése után a kapott elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és éjszakán át keverjük. Az elegyet ismét 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és lassan pH = 7-re állítjuk be szilárd nátrium-hidrogén-karbonát adagolásával. Az elegyet vákuumban bepároljuk a metanol eltávolítására, a visszamaradó anyagot minimális mennyiségű vízben oldjuk (az oldat pH-ja mintegy 10), és étil-acetáttal négyszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és besűrítjük, így 1,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (CD3OD) δ 2,04 (H, m), 2,21 (H, m), 2,98 (3H, s), 3,23 (2H, t, J = 7 Hz), 3,63 (H, d d-je, J = 8,6 Hz), 3,77 (3H, s).
B Lépés: N-(terc-Butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-szulfon-metil-észter előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa F lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de homoszerin-lakton-hidrogén-klorid helyett metionin-szulfon-metil-észtert alkalmazunk.
1H-NMR (CD3OD) δ 0,80 (3H, d, J = 6 Hz), 0,88 (3H, t, J = 6 Hz),
1,12 (H, m), 1,47 (9H, s), 2,10 (H, m), 2,32 (H, m), 2,93 (3H, s), 3,5-3,7 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,01 (H, d d-je, J = 7,4 Hz), 4,60 (H, d d-je, J = 9,5 Hz), 6,60 (H, d, J = 8 Hz), 7,25 (5H, m).
··« ·
C Lépés: 2(S)-[2(S)-Amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-szulfon-meti l-észter-hidrogén-klorid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa G lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton helyett N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-szulfon-metil-észtert alkalmazunk. 1H-NMR (CD3OD) δ 0,85 (3H, d, J = 6 Hz), 0,94 (3H, t, J = 6 Hz),
1,20 (H, m), 1,52 (H, m), 1,72 (H, m), 2,14 (H, m), 2,38 (H, m), 2,98 (3H, s), 3,57 (H, d d-je, J = 12, 6 Hz), 3,73 (H, d d-je, J = 12, 9 Hz), 3,78 (3H, s), 4,15 (H, d d-je, J = 8,6 Hz), 4,63 (H, d d-je, J = 8,5 Hz), 7,30 (5H, m).
D Lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-Butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metjl-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-szulfon-metil-észter előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa H lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentÍI-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton-hidrogén-klorid helyett 2(S)-[2(S)-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-szulfon-metil-észter-hidrogén-kloridot alkalmazunk.
1H-NMR (CD3OD) δ 0,70 (3H, d, J = 6 Hz), 0,88 (3H, t, J = 6 Hz), 1,10 (H, m), 1,47 (9H, s), 2,15 (H, m), 2,67 (H, m), 2,92 (3H, s), 3,67 (H, m), 4,68 (H, d d-je, J = 10, 6 Hz), 7,15-7,45 (20H, m).
E Lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-szulfon-metil-észter előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa I lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton helyett 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-szulfon-metil-észtert alkalmazunk.
1H-NMR (CD3OD) δ 0,83 (3H, d, J = 6 Hz), 0,93 (3H, t, J = 6 Hz),
1,20 (H, m), 1,51 (H, m), 1,80 (H, m), 2,22 (H, m), 2,43 (H, m), 3,00 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,20 (H, d d-je, J = 8,4 Hz), 4,72 (H, d d-je, J = 10, 6 Hz), 7,30 (5H, m).
FABMS m/z 532 (MH+).
13. Példa
2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-szulfon előállítása
A Lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-Butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-szulfon előállítása
A cím szerinti vegyületet a 11. példa A lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-metionin-metil-észter helyett 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-szulfon-metil-észtert alkalmazunk.
- 67 1H-NMR (CD3OD) δ 0,79 (3H, d, J = 6 Hz), 0,90 (3H, t, J = 6 Hz), 1,47 (9H, s), 2,92 (3H, s), 4,08 (H, m), 4,32 (H, m), 7,15-7,35 (20H, m).
B Lépés: 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-szulfon előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa I lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton helyett 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-szulfont alkalmazunk.
1H-NMR (CD3OD) δ 0,84 (3H, d, J = 6 Hz), 0,94 (3H, t, J = 6 Hz),
1,21 (H, m), 1,50 (H, m), 1,82 (H, m), 2,24 (H, m), 2,47 (H, m), 2,98 (3H, s), 3,6-3,75 (3H, m), 4,20 (H, d d-je, J = 9,5 Hz), 4,64 (H, d d-je, J = 9,6 Hz), 7,30 (5H, m).
Elemzési eredmények a Ο23Η39Ν3Ο6δ2 -3CF3CO2H képlet alapján: Számított: C% = 40,51; H % = 4,92; N % = 4,89;
Talált: C % = 40,47; H% = 5,11; N % = 4,56.
14. Példa 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-metill-pentil-oxi-S-feníl-propionil-metíonin-szulfon-ízopropll-észter előállítása
A cím szerinti vegyületet a 12. példa A-E eljárásai szerint állítjuk elő, kivéve az A eljárást. Metionin-szulfon-izopropil-észtert készítünk terc-butil-oxi-karbonil-metionin-szulfon és izopropil-alkohol kapcsolásával diciklohexil-karbodiimid (DCC) és 4-dimetil-amino• · · · · · * · , · « · <· ·· «»*· ·« ·«·<«·
- 68 -piridin (DMAP) alkalmazásával, majd a védőcsoportokat etil-acetátban hidrogén-kloriddal eltávolítva.
1H-NMR (CD3OD) δ 0,83 (3H, d, J = 6 Hz), 0,94 (3H, t, J = 6 Hz), 1,11-1,56 (2H, m), 1,28 (6H, d, J = 6 Hz), 1,8-1,96 (1H, m), 2,12-2,27 (1H, m), 2,89-3,0 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,06-3,3 (4H, m), 3,42 (1H, dd, J = 6, 13 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 6, 13 Hz), 3,68-3,91 (3H, m), 4,2-4,27 (1H, m), 4,61-4,7 (1H, m), 4,96-5,12 (2H, m), 7,19-7,44 (5H, m).
Elemzési eredmények a C26H45N3O6S2 -3CF3CO2H képlet alapján: Számított: C % = 44,07; H % = 5,67; N % = 4,97;
Talált: C % = 44,35; H % = 5,68; N % = 5,23.
15. Példa 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-naft-2-il-porpionil-metionin-szulfon-metil· -észter előállítása
A cím szerinti vegyületet a 12. példa E lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-szulfon-metil-észter helyett 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-naft-2-il-propionil-metionin-szulfon-metil-észtert alkalmazunk.
1H-NMR (CD3OD) δ 0,77 (3H, m), 0,85 (3H, m), 1,15 (1H, m), 1,42 (1H, m), 1,87 (1H, m), 2,23 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,86 (2H, m), 2,90 (3H, s), 3,12 (2H, m), 3,20-3,40 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,58 (1H, széles d, J = 14,0 Hz), 3,65-3,85 (6H, m), 4,33 (1H, m), 4,70 (1H, m), 7,40-7,50 (3H, m), 7,70-7,90 (4H, m).
·· ···· ·♦ I · * * · · ·· ···*·«·
- 69 Elemzési eredmények a C28H43O6N3S2 képlet alapján: Számított: C% = 41,79; H % = 4,98; N % = 4,19;
Talált: C% = 41,78; H % = 4,99; N % = 4,27.
1,55 H2O és 3,45 TFA tartalmú.
16. Példa 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-naft-2-il-propionil-metionin-szulfon előállítása
A cím szerinti vegyületet a 13. példa B lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-szulfon helyett 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-naft-2-il-propionil-metionin-szulfont alkalmazunk.
1H-NMR (CD3OD) δ 0,77 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,85 (3H, t, J = 7 Hz), 1,15 (1H, m), 1,45 (1H, m), 1,87 (1H, m), 2,23 (1H, m), 2,48 (1H, m), 2,86 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,92 (3H, s), 3,14 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,22 (1H, m), 3,38 (1H, dd, J = 7,8 és 13,8 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 4,1 és
13,8 Hz), 3,65-3,85 (3H, m), 4,33 (1H, dd, J = 4,6 és 5,8 Hz), 4,65 (1H, dd, J = 4,68 és 9,0 Hz), 7,40-7,50 (3H, m), 7,70-7,90 (4H, m). Elemzési eredmények a C27H4iO6N3S2 képlet alapján:
Számított: C% = 40,11; H % = 4,66; N % = 4,03;
Talált: C % = 40,11; H % = 4,64; N % = 4,35.
1,65 H2O és 3,90 TFA tartalmú.
- 70 *··· ·· ·»
17. Példa 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-meti I]-penti I-oxi-3-naft-1 -il-propionil-metionin-szulfon-metil-észter előállítása
A cím szerinti vegyületet a 12. példa E lépése szerint állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-szulfon-metil-észter helyett 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-naft-1 -il-propionil-metionin-szulfon-metil-észtert alkalmazunk.
1H-NMR (CD3OD) δ 0,64 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,87 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,10 (1H, m), 1,43 (1H, m), 1,73 (1H, m), 2,24 (1 H, m), 2,45 (1H, m), 2,92 (2H, dd, J = 4,5 és 6,0 Hz), 2,99 (3H, s), 3,15 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,35-3,90 (6H, m), 4,36 (1H, dd, J = 8,5 és 5,3 Hz), 4,70 (1H, dd, J = 5,2 és 8,9 Hz), 7,40-7,60 (4H, m), 7,80 (1H, dd, J = 7,6 és 1,8 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 8,2 és 1,8 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Elemzési eredmények a C28H43O6N3S2 képlet alapján: Számított: C % = 43,23; H % = 5,15; N % = 4,45;
Talált: C % = 43,22; H % = 4,80; N% = 4,41.
1,15 H2O és 3,0 TFA tartalmú.
18. Példa 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propíl-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-naft-1 -il-propionil-metionin-szulfon előállítása
A cím szerinti vegyületet a 13. példa B lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)- 71 • · · ·· · · ·· ···· ·· ··· ·«·»·
-am i no-3-trifen i l-meti l-merkapto]-propi l-am i no-3(S)-meti l]-pent i l-oxi-3-fenil-propionil-metionin-szulfon helyett 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbon il)-amino-3-trifeni l-meti l-merkapto]-propi l-am ino-3(S)-meti l]-penti l-oxi-3-naft-1 -il-propionil-metionin-szulfont alkalmazunk.
1H-NMR (CD3OD) δ 0,64 (3H. d, J = 6,9 Hz), 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,10 (1H, m), 1,45 (1H, m), 1,75 (1H, m), 2,28 (1H, m), 2,51 (1H, m), 2,86-3,0 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,19 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,35-3,65 (4H, m), 3,73 (1H, dd, J = 11,5 és 2,7 Hz), 3,83 (1H, m), 4,36 (1H, dd, J = 2,2 és 5,1 Hz), 4,65 (1H, dd, J = 4,90 és 8,6 Hz), 7,40-7,70 (4H, m), 7,81 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,91 (1H, d, J = 7,6 Hz),
8,21 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Elemzési eredmények a C27H41O6N3S2 képlet alapján:
Számított: C % = 43,23; H % = 5,615; N % = 4,45;
Talált: C % = 43,22; H % = 4,80; N% = 4,41.
0,65 H2O és 2,90 TFA tartalmú.
19. Példa 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-metil-butanoil-metionin-metil-észter előállítása
A cím szerinti vegyületet a 13. példa B lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifeni l-meti l-merkapto]-propi l-am ino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-metil-észter helyett 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-metil-butanoil-metionin-metil-észtert alkalmazunk.
- 72 1H-NMR (CD3OD) δ 0,90-1,10 (12H, m), 1,35 (1H, m), 1,57 (1H, m),
1,90 (1H, m), 2,05 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,20 (1H, m), 2,50-2,70 (2H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,50-3,90 (7H, m), 4,71 (1H, dd, J = 3,6 és 4,9 Hz).
Elemzési eredmények a C2oH4104N3S2 képlet alapján:
Számított: C% = 41,08; H % = 6,21; N % = 5,87;
Talált: C% = 41,08; H % = 6,22; N % = 5,83.
0,45 H2O és 2,25 TFA tartalmú.
20. Példa 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-metiI]-pentiI-oxi-3-metil-butanoil-metionin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 13. példa B lépésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin helyett 2(S)-[2(S)-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-trifenil-metil-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-metil-butanoil-metionint alkalmazunk.
1H-NMR (CD3OD) δ 0,90-1,10 (12H, m), 1,30 (1H, m), 1,57 (1H, m),
1,90 (1H, m), 2,05 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,20 (1H, m), 2,50-2,70 (2H, m), 3,00-3,10 (2H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 3,75 (1H, m), 3,88 (1H, m), 4,60 (1H, dd, J = 9,5 és 4,4 Hz). Elemzési eredmények a Ci9H39O4N3S2 képlet alapján:
Számított: C % = 40,35; H % = 6,09; N % = 6,03;
Talált: C % = 40,36; H % = 6,10; N% = 6,21.
0,45 H2O és 2,2 TFA tartalmú.
21. Példa 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-feni l-propionil-homoszeri n-l akton-diszulfid előállítása
87,8 mg, 0,122 mmól 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-feni l-propionil-homoszeri n-l akton
12,2 ml metanolban készült oldatához 28,7 mg, 0,131 mmól jódot adunk, és 15 perc elteltével 4,0 ml nyers reakcióelegyet közvetlenül tisztítunk HPLC eljárással, gradiens elúciót végzünk víz és 0,1 % trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril 95:5 és 5:95 % arányú gradiense alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet nyerjük. 1H-NMR (CD3OD) δ 0,68 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,10 (1H, m), 1,15 (2H, m), 1,50 (1H, m), 1,80 (1H, m), 2,17 (1H, m), 2,28 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,90-3,10 (3H, m), 3,40 (1H, m), 3,70 (2H, m), 3,85 (1H, m), 4,12 (1H, m), 4,30 (1H, m), 4,46 (1H, m), 4,56 (1H, m), 7,20-7,35 (5H, m).
Elemzési eredmények a 044Η68θ8Ν6δ2 képlet alapján:
Számított: C % = 43,38; H % = 5,34; N % = 5,63;
Talált: C % = 43,04; H % = 4,94; N % = 5,92.
3,05 H2O és 4,95 TFA tartalmú.
22. Példa 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-diszulfid előállítása
87,8 mg, 0,122 mmól 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton 12,2 ml metanolban készült oldatához 28,7 mg, 0,131 mmól jódot adunk, és 15 perc elteltével 8,2 ml nyers reakcióelegyhez 0,409 ml mól/literes nátrium-hidroxidot adunk, majd 30 perc elteltével a reakcióelegyet közvetlenül HPLC eljárással tisztítjuk, gradiens elúciót végzünk víz és 0,1 % trifluor-ecetsav tartalmú acetonitril 95:5 és 5:95 % közötti gradiensével. így a cím szerinti vegyületet nyerjük. 1H-NMR (d6 DMSO) δ 0,70 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,10 (1H, m), 1,38 (1H, m), 1,70-2,00 (2H, m), 2,70-3,80 (13H, m), 4,02 (1H, m), 4,36 (1H, m), 7,20-7,40 (5H, m).
Elemzési eredmények a C44H72O10N6S2 képlet alapján: Számított: C % = 43,38; H % = 5,48; N % = 5,68;
Talált: C % = 43,39; H % = 5,47; N % = 5,75.
1,85 H2O és 4,7 TFA tartalmú.
23. Példa
2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-metil-butanoil-metionin-metil-észter-diszulfid előállítása mg, 0,053 mmól 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-metil-butanoil-metionin-metil-észter 7 ml metanolban készült oldatához 11,4 mg, 0,045 mmól jódot adunk, és 15 perc elteltével a nyers reakcióelegyet közvetlenül HPLC alkalmazásával tisztítjuk, gradiens elúciót végzünk víz és 0,1 % trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril 95:5 és 5:95 % közötti koncentráció gradiensének alkalmazásával. így a cím szerinti vegyületet nyerjük.
1H-NMR (CD3OD) δ 0,90-1,10 (12H, m), 1,30 (1H, m), 1,60 (1H, m),
1,90 (1H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,17 (1H, m), 2,40-2,70 (2H, m), 3,00-3,10 (2H, m), 3,20-3,35 (2H, m), 3,50 (1H, m), 3,65 (1H, m), 3,73 (3H, m), 3,90 (1H, m), 4,72 (1H, dd, J = 4,5 és
9,7 Hz).
Elemzési eredmények a C4oH8o08N6S2 képiét alapjan:
Számított: C % = 39,43;
Talált: C % = 39,42;
1,1 H2O és 5,6 TFA tartalmú.
24. Példa
Ras-farnezil-transzferáz
A vizsgálatot Pompliano
H % = 5,67; H % = 5,66; N % = 5,39; N % = 5,52.
in vitro gátlása
és munkatársai, [Biochemistry 31
3800 (1992)] által leírt módon hajtjuk végre, azzal az eltéréssel, hogy az ott leírt részlegesen tisztított marha enzim helyett rekombináns humán farnezil-transzferázt alkalmazunk. A találmány szerinti vegyületek aktivitását az 1. táblázatban mutatjuk be.
1. Táblázat
Ras farnezilezés gátlása a találmány szerinti vegyületekkel
Vegyidet IC5o (umól/l)*
2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin5
2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-meti l]-penti l-oxi-2-meti l-3-feni l-propion i I-homoszerin7
2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-pentanoil-homoszerin18
2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-pentanoil-homoszerin7
2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-metil-pentanoil-homoszerin19
- 76 2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-metil-butanoil-homoszerin1,4
2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-butanoil-homoszerin17
2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-meti l]-penti I-tio-2-meti l-3-fen i l-propioni I-homoszerin240
2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-szulfonil-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin980
2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin4
2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-meti l]-penti l-oxi-3-feni l-propioni l-metionin-szulfon2,2 *(Az IC5o a vizsgált vegyületnek az a koncentrációja, amellyel a leírt vizsgálati körülmények mellett a famezil-transzferáz 50 %-os gátlását eredményezi.)
25. Példa
In vivő Ras farnezilezési vizsgálat
Ebben a vizsgálatban a v-Ras sejtvonalat alkalmaztuk, amely vírus Ha-ras p21 -t expresszál. A vizsgálatot lényegében a DeClue, J. E. és munkatársai [Cancer Research, 51, 712-717 (1991)] által leírt módon hajtottuk végre. 10 cm-es csészékben 50 - 75 %-os összenőttségig tenyésztett sejteket kezeltünk a vizsgálandó vegyületekkel (az oldószer, metanol vagy dimetil-szulfoxid, végkoncentrációja 0,1 %). 4 órán át 37 °C hőmérsékleten végzett inkubálást követően a sejteket 10 % reguláris DMEM-vel, 2 % magzati borjú- 77 szérummal és 400 pCi[35S]metioninnal (1000 Ci/mmól) kiegészített 3 ml metionin-mentes DMEM-ben jelzéssel láttuk el. További 20 óra elteltével a sejteket 1 ml lízis pufferben (1 % NP40 / 20 mmól/liter HEPES, pH 7,5 / 5 mmól/l MgCI2/ 1 mmól/l DTT / 10 pg/ml aprotinen / 2 pg/ml leupeptin / 2 pg/ml antipain / 0,5 mmól/l PMSF) lizáltuk, és a lizátumot 100 000 x g mellett 45 percig végzett centrifugálással kiülepítettük. A lizátumok azonos savval lecsapható leütésszámot tartalmazó alikvot részeit 1 ml-re egészítettük ki IP pufferrel (DTT nélküli lízis puffer), és Y13-259 Ras-fajlagos monoklonális antitesttel immunprecipitáltuk [Furth, M.E. és munkatársai, J. Virol. 43, 294-304, (1982)]. Az antitest 2 órán át 4 °C hőmérsékleten való inkubálását követően 200 μΙ nyúl anti-patkány IgG-vel bevont protein A-Sepharose 25 %-os szuszpenziót adagoltunk 45 perc alatt. Az immunprecipitátumokat IP mosópufferrel (20 nmól/l HEPES, pH 7,5 / 1 mmól/l EDTA / 1 % Triton X-100 / 0,5 % dezoxikolát / 0,1 % SDS / 0,1 mól/l NaCI) négyszer mostuk, SDS-PAGE minta pufferben forraltuk, és 13 %-os akrilamid. gélekre vittük. Amikor a színezék front a gél alját elérte, a géleket rögzítettük, világosító oldatba (Enlightening) áztattuk, szárítottuk és autoradiográfiásan mértük. A farnezilezett és nem-farnezilezett Ras-proteineknek megfelelő frakcióknak megfelelő sávok intenzitását hasonlítottuk össze a fehérjéhez való famezil-transzfer gátlási százalékának meghatározására. A példaként szereplő vizsgálandó vegyületekkel kapott eredményeinket a 2. táblázatban ismertetjük.
- 78 2. táblázat
Ras farnezilezés gátlása a találmány szerinti vegyületekkel v-Ras sejtvonalban
Vegyület
IC5o (pmól/l)
2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton
2,5
2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-homoszerin-lakton
2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-pentanoil-homoszerin-lakton
2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-pentanoil-homoszerin-l akton
2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-metil-pentanoil-homoszerin-lakton
2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-metil-észter
0,1
2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin0,1
2(S)-[2(S)-[2(R)-Amino-3-merkapto]-propil-amino-szulfon-izopropil-észter

Claims (21)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Egy (V) általános képletű vegyület, amely famezil-protein-transzferáz gátlására képes, vagy annak prodrogja - a képletben
    Rc jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport,
    R1 jelentése hidrogénatom, alkil-, aralkil-, acil-, aracil-, aroil-, alkil-szulfonil-, araikil-szulfoniI- vagy aril-szulfonil-csoport, ahol az alkil- és acilcsoportok 1 - 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénhidrogén láncok;
    R2 és R3 természetes előfordulású aminosavak oldalláncai, beleértve oxidált formáikat, amelyek lehetnek metionin-szulfoxid vagy metionin-szulfon, vagy más esetben adott esetben helyettesített alifás, aromás vagy heteroaromás csoportok, például allil-, ciklohexil-, fenil-, piridil- vagy imidazolilcsoport, vagy 2-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó telített szénlánc, ahol az alifás helyettesítők adott esetben egy aromás vagy heteroaromás gyűrűvel helyettesítettek lehetnek;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú;
    R5 jelentése
    a) egy természetes előfordulású aminosav oldallánca,
    b) egy természetes előfordulású aminosav oldalláncának egy oxidált formája, amely lehet metionin-szulfoxid és metionin-szulfon,
    c) adott esetben helyettesített alifás, aromás vagy heteroaromás csoport, például allil-, ciklohexil-, fenil-, piridil- vagy imidazolilcsoport, vagy 2-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó telített szénlánc, ahol az alifás helyettesítők adott esetben egy aromás vagy heteroaromás gyűrűvel helyettesítettek lehetnek, és
    d) -CH2CH2OH vagy -CH2CH2CH2OH;
    R6 jelentése adott esetben helyettesített alifás, aromás vagy heteroaromás csoport, például 1 - 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó telített szénlánc, ahol az alifás csoportok adott esetben egy aromás vagy heteroaromás gyűrűvel helyettesítettek lehetnek;
    T jelentése O vagy S(O)m;
    m értéke 0, 1 vagy 2;
    n értéke 0, 1 vagy 2;
    valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói és diszulfidjai.
  2. 2. Egy az 1. igénypont szerinti (V) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I) általános képletű farnezil-protein-transzferáz gátló vegyület - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, alkil-, aralkil-, acil-, aracil-, aroil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoport, ahol az alkil- és acilcsoportok 1 - 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénhidrogén láncok;
    R2 és R3 természetes előfordulású aminosavak oldalláncai, beleértve oxidált formáikat, amelyek lehetnek metionin-szulfoxid vagy metionin-szulfon, vagy más esetben adott esetben helyettesített alifás, aromás vagy heteroaromás csoportok, például allil-, ciklohexil-, fenil-, piridil- vagy imidazolilcsoport, vagy 2-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó telített szénlánc, ahol az alifás helyettesítők adott esetben egy aromás vagy heteroaromás gyűrűvel helyettesítettek lehetnek;
    - 81 R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú;
    T jelentése O vagy S(O)m;
    m és n értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2;
    valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletú vegyületek az 1. igénypont szerinti (V) általános képletú vegyületek körébe tartozó (II) általános képletú prodrogja - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, alkil-, aralkil-, acil-, aracil-, aroil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoport, ahol az alkil- és acilcsoportok 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénhidrogén láncok;
    R2 és R3 természetes előfordulású aminosavak oldalláncai, beleértve oxidált formáikat, amelyek lehetnek metionin-szulfoxid vagy metionin-szulfon, vagy más esetben adott esetben helyettesített alifás, aromás vagy heteroaromás csoportok, például allil-, ciklohexil-, fenil-, piridil- vagy imidazolilcsoport, vagy 2-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó telített szénlánc, ahol az alifás helyettesítők adott esetben egy aromás vagy heteroaromás gyűrűvel helyettesítettek lehetnek;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú;
    T jelentése O vagy S(O)m;
    m és n jelentése egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2;
    valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói és diszulfidjai.
  4. 4. Egy az 1. igénypont szerinti (V) általános képletű vegyületek körébe tartozó (III) általános képletű farnezil-transzferáz gátló vegyület - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, alkil-, aralkil-, acil-, aracil-, aroil-, aIkil-szuIfoniI-, aralkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoport, ahol az alkil- és acilcsoportok 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénhidrogén láncok;
    R2, R3 és R5 jelentése természetes előfordulású aminosavak oldalláncai, beleértve oxidált formáikat, amelyek lehetnek metionin-szulfoxid vagy metionin-szulfon, vagy más esetben adott esetben helyettesített alifás, aromás vagy heteroaromás csoportok, például allil-, ciklohexil-, fenil-, piridil- vagy imidazolilcsoport, vagy 2-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó telített szénlánc, ahol az alifás helyettesítők adott esetben egy aromás vagy heteroaromás gyűrűvel helyettesítettek lehetnek;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú;
    T jelentése O vagy S(O)m;
    m értéke 0, 1 vagy 2;
    valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti (III) általános képletű vegyületeknek az 1. igénypont szerinti (V) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IV) általános képletű prodrogja - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, alkil-, aralkil-, acil-, aracil-, aroil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoport, ahol az
    - 83 alkil- és acilcsoportok 1 - 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénhidrogén láncok;
    R2, R3 és R5 jelentése természetes előfordulású aminosavak oldalláncai, beleértve oxidált formáikat, amelyek lehetnek metionin-szulfoxid vagy metionin-szulfon, vagy más esetben adott esetben helyettesített alifás, aromás vagy heteroaromás csoportok, például allil-, ciklohexil-, fenil-, piridil- vagy imidazolilcsoport, vagy 2-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó telített szénlánc, ahol az alifás helyettesítők adott esetben egy aromás vagy heteroaromás gyűrűvel helyettesítettek lehetnek;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, ahol az alkilcsoport 1 - 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú;
    R6 jelentése adott esetben helyettesített alifás, aromás vagy heteroaromás csoport, például 1 - 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó telített szénlánc, ahol az alifás helyettesítő egy aromás vagy heteroaromás gyűrűvel helyettesített lehet;
    T jelentése 0 vagy S(O)m;
    m értéke 0, 1 vagy 2;
    valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói és diszulfidjai.
  6. 6. Egy farnezil-protein-transzferáz gátló vegyület, amely 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin, 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin, 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-pentenoil-homoszerin,
    2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-pentanoil-homoszerin,
    2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-metil-pentanoil-homoszerin,
    2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-metil-butanoil-homoszerin,
    2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-butanoil-homoszerin,
    2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-tio-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin,
    2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-szulfonil-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin,
    2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin,
    2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-szulfon,
    2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-szulfon,
    2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-naft-2-il-propionil-metionin-szulfon,
    2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-naft-1 -il-propionil-metionin-szulfon,
    2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-metil-butanoil-metionin,
    2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton-diszulfid,
    - 85 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-prop ion il-homoszerin-diszu Ifid, valamint a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
  7. 7. Egy farnezil-protein-transzferáz-gátló vegyület prodrogja, amely 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton, 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton, 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-pentenoil-homoszerin-lakton, 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-pentanoil-homoszerin-lakton, 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-4-metil-pentanoil-homoszerin-lakton, 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-metil-butanoil-homoszerin-lakton, 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-butanoil-homoszerin-lakton, 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-tio-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin-l akton, 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-szulfonil-2-metil-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton, 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-metil-észter, 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-szulfon-metil-észter, « · «« · · • * »4 * · ·♦ ·« ♦· · · 444·««·
    2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-szulfon-izopropil-észter, 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-naft-2-il-propionil-metionin-szulfon-metil-észter, 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-naft-1 -il-propionil-metionin-szulfon-metil-észter, 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-metil-butanoil-metionin-metil-észter,
    2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-metil-butanoil-metionin-metil-észter-diszulfid, vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik és ezek diszulfidjai.
  8. 8. A 2. igénypont szerinti (A) képletü 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin vagy e vegyület gyógyászatilag elfogadható sói.
  9. 9. A 3. igénypont szerinti (B) képletú
    2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-homoszerin-lakton vagy e vegyület gyógyászatilag elfogadható sói.
  10. 10. A 4. igénypont szerinti (C) képletü
    2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin vagy e vegyület gyógyászatilag elfogadható sói.
  11. 11. Az 5. igénypont szerinti (D) képletü
    2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-metil-észter, vagy e vegyület gyógyászatilag elfogadható sói.
    ···*
  12. 12. A 4. igénypont szerinti (E) képletü
    2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-propionil-metionin-szulfon, vagy e vegyület gyógyászatilag elfogadható sói.
  13. 13. Az 5. igénypont szerinti (F) képletű
    2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-prop ion il-metionin-szulfon-metil-észter, vagy e vegyület gyógyászatilag elfogadható sói.
  14. 14. A 6. igénypont szerinti (G) képletű
    2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]-propil-amino-3(S)-metil]-pentil-oxi-3-fenil-prop ion il-metionin-szulfon-izopropil-észter, vagy e vegyület gyógyászatilag elfogadható sói.
  15. 15. Egy gyógyászati készítmény, amely egy gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot és abban diszpergálva egy az 1. igénypont szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.
  16. 16. Egy a 11. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy a 2. igénypont szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.
  17. 17. Egy a 11. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy a 3. igénypont szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.
  18. 18. Egy a 11. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy a 4. igénypont szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.
  19. 19. Egy a 11. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy az 5. igénypont szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.
  20. 20. Egy a 11. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy a 6. igénypont szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.
  21. 21. Egy a 11. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy a 7. igénypont szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.
HU9501238A 1992-10-29 1993-10-28 Inhibitors of farnesyl-protein transferase HUT72966A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96802592A 1992-10-29 1992-10-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9501238D0 HU9501238D0 (en) 1995-06-28
HUT72966A true HUT72966A (en) 1996-06-28

Family

ID=25513608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501238A HUT72966A (en) 1992-10-29 1993-10-28 Inhibitors of farnesyl-protein transferase

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5686472A (hu)
EP (1) EP0666844B1 (hu)
JP (1) JPH08502972A (hu)
KR (1) KR100305989B1 (hu)
AT (1) ATE195727T1 (hu)
AU (1) AU680850B2 (hu)
CA (1) CA2147241A1 (hu)
CZ (1) CZ110395A3 (hu)
DE (1) DE69329291T2 (hu)
ES (1) ES2149859T3 (hu)
FI (1) FI952011A (hu)
HU (1) HUT72966A (hu)
NO (1) NO304593B1 (hu)
NZ (1) NZ258303A (hu)
PL (1) PL177310B1 (hu)
RU (1) RU95109935A (hu)
SK (1) SK53895A3 (hu)
WO (1) WO1994010138A1 (hu)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5504212A (en) * 1992-10-29 1996-04-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5326773A (en) * 1992-10-29 1994-07-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6936447B1 (en) 2000-04-03 2005-08-30 University Of Iowa Research Foundation Autoinducer molecule
US5510510A (en) * 1994-05-10 1996-04-23 Bristol-Meyers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
IT1273986B (it) * 1994-09-28 1997-07-14 Merck & Co Inc Inibitori peptidici di farnesil proteina transferasi
US5585359A (en) * 1994-09-29 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5661161A (en) * 1994-09-29 1997-08-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5523456A (en) * 1994-09-29 1996-06-04 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
FR2729390A1 (fr) * 1995-01-18 1996-07-19 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5972984A (en) * 1995-06-06 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5703241A (en) * 1995-10-16 1997-12-30 Merck & Co., Inc. Inhibitor of farnesyl-protein transferase
US6127366A (en) * 1995-11-22 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5981562A (en) * 1996-01-30 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6090948A (en) * 1996-01-30 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6028201A (en) * 1996-01-30 2000-02-22 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5968965A (en) * 1996-01-30 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6455031B1 (en) * 1997-06-18 2002-09-24 David G Davies Methods and compositions for controlling biofilm development
US6756404B2 (en) 1998-06-18 2004-06-29 The Research & Development Institute, Inc. Autoinducer compounds
JP2003523381A (ja) 2000-02-24 2003-08-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 投与レジメン
US20020177715A1 (en) * 2000-08-31 2002-11-28 Pesci Everett C. Novel autoinducer molecules and uses therefor
PT1815247E (pt) 2004-11-05 2013-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv Uso terapêutico de inibidores de farnesiltransferase e métodos para monitorizar a eficácia do mesmo
EP1656931A1 (en) * 2004-11-15 2006-05-17 Exonhit Therapeutics SA Compounds which inhibits protein prenylation ( e.g. geranylgeranyltransferase or farnesyltransferase inhibitors) for treating Parkinson's disease
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
EP2021335B1 (en) 2006-04-20 2011-05-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
MX2008013529A (es) 2006-04-20 2009-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de c-fms cinasa.
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
ES2608628T3 (es) 2012-08-07 2017-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv Procedimiento para la preparacion de derivados de ester heterociclicos
PT3385395T (pt) 2015-08-17 2020-05-06 Kura Oncology Inc Métodos de tratamento de doentes com cancro usando inibidores da farnesiltransferase
WO2017184968A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Kura Oncology, Inc. Methods of selecting cancer patients for treatment with farnesyltransferase inhibitors
MX2019005065A (es) 2016-11-03 2019-08-21 Kura Oncology Inc Metodos de tratamiento de pacientes con cancer con inhibidores de farnesiltransferasa.
SG11201907594TA (en) 2017-02-21 2019-09-27 Kura Oncology Inc Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
US9956215B1 (en) 2017-02-21 2018-05-01 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
US10806730B2 (en) 2017-08-07 2020-10-20 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
KR20200051601A (ko) 2017-08-07 2020-05-13 쿠라 온콜로지, 인크. 파르네실전달효소 억제제를 이용하여 암을 치료하는 방법
WO2019113269A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
CN113286591A (zh) 2018-11-01 2021-08-20 库拉肿瘤学公司 用法尼基转移酶抑制剂治疗癌症的方法
US20220071941A1 (en) 2018-12-21 2022-03-10 Kura Oncology, Inc. Therapies for squamous cell carcinomas
WO2020180663A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
WO2020190604A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
WO2020205486A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Kura Oncology, Inc. Methods of treating squamous cell carcinomas with farnesyltransferase inhibitors
US20220168296A1 (en) 2019-04-01 2022-06-02 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
WO2020223583A1 (en) 2019-05-02 2020-11-05 Kura Oncology, Inc. Methods of treating acute myeloid leukemia with farnesyltransferase inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT66467B (de) * 1912-08-27 1914-08-25 Theodor Johann Cavier Schuhsohlenschoner.
US4720585A (en) * 1985-09-18 1988-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminopeptidase inhibitors
US5141851A (en) * 1990-04-18 1992-08-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Isolated farnesyl protein transferase enzyme
US5043268A (en) * 1990-05-04 1991-08-27 The Trustees Of Princeton University Substrates and inhibitors for prenyl cysteine methyltransferase enzymes
US5185248A (en) * 1990-05-08 1993-02-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Farnesyl-protein transferase assay for identifying compounds that block neoplastic transformation
US5340828A (en) * 1991-09-30 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5238922A (en) * 1991-09-30 1993-08-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5352705A (en) * 1992-06-26 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5504212A (en) * 1992-10-29 1996-04-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5326773A (en) * 1992-10-29 1994-07-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase

Also Published As

Publication number Publication date
ES2149859T3 (es) 2000-11-16
CZ110395A3 (en) 1996-04-17
SK53895A3 (en) 1995-09-13
HU9501238D0 (en) 1995-06-28
ATE195727T1 (de) 2000-09-15
DE69329291T2 (de) 2001-04-05
EP0666844A1 (en) 1995-08-16
KR950704248A (ko) 1995-11-17
JPH08502972A (ja) 1996-04-02
EP0666844B1 (en) 2000-08-23
NO951649L (no) 1995-06-28
FI952011A0 (fi) 1995-04-27
CA2147241A1 (en) 1994-05-11
KR100305989B1 (ko) 2001-11-30
US5686472A (en) 1997-11-11
RU95109935A (ru) 1997-01-10
NO951649D0 (no) 1995-04-28
AU680850B2 (en) 1997-08-14
WO1994010138A1 (en) 1994-05-11
PL308554A1 (en) 1995-08-21
NO304593B1 (no) 1999-01-18
PL177310B1 (pl) 1999-10-29
AU5588294A (en) 1994-05-24
DE69329291D1 (de) 2000-09-28
FI952011A (fi) 1995-04-27
NZ258303A (en) 1996-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT72966A (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5238922A (en) Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5326773A (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0666738B1 (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5504115A (en) Inhibitors of farnesyl protein transferase
AU679716B2 (en) Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase
AU677719B2 (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU708986B2 (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase
HUT77406A (hu) 1-(4-Amino-5-tio-pent-2-en)-il oldalláncot tartalmazó peptidomimetikumok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP0696593A2 (en) Inhibitors of farnesyl protein transferase
JPH10508006A (ja) ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
EP0547672A2 (en) Inhibitors of farnesyl protein transferase
AU689651B2 (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1998038162A1 (en) Inhibitors of isoprenyl transferase
US6486202B1 (en) Inhibitors of isoprenyl transferase

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal