KR900702019A - 효소원 또는 피브린 특이성을 갖는 조직 플라스미노겐 활성제 - Google Patents

효소원 또는 피브린 특이성을 갖는 조직 플라스미노겐 활성제

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KR900702019A KR1019900700927A KR900700927A KR900702019A KR 900702019 A KR900702019 A KR 900702019A KR 1019900700927 A KR1019900700927 A KR 1019900700927A KR 900700927 A KR900700927 A KR 900700927A KR 900702019 A KR900702019 A KR 900702019A
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윌리암 에프. 베네트
데이비드 보츠테인
데보라 엘. 히긴스
니콜라스 에프. 파오니
마크 졸러
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스티븐 레인즈
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Abstract

내용 없음

Description

효소원 또는 피브린 특이성을 갖는 조직 플라스미노겐 활성제
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음
제1도는 5개 도메인의 위치, 이황화 가교 및 분자가 이사슬형 분자로 뭉쳐진 활성 부위를 나타내는 t-PA의 1차 구조를 설명한다. 제2도 및 제3도는 pCISt-PA를 제조하는 적합한 방법과 함께 특징적인 그의 절단 부위도 표시되어 있다.

Claims (86)

  1. 플라스민에 의한 절단시 효소적으로 활성인 형태의 조직플라스미노겐 활성제(t-PA)로 전환가능한 조직 플라스미노겐 활성제 효소원.
  2. 제1항에 있어서, 인체 t-PA이고 t-PA의 프로테아제 도메인 내의 부위에서 변형 아미노산을 갖는 효소원.
  3. 대응하는 야생형 조직 플라스미노겐 활성제(t-PA)와 비교해 볼 때 t-PA의 프로테아제 도메인 내에 변형 아미노산을 갖고, 이 변형이 대응하는 야생형 t-PA와 비교하여 변이체 효소원을 제공하는 조직 플라스미노겐 활성제 변이체.
  4. 제3항에 있어서, 상기 t-PA가 인체 t-PA인 변이체.
  5. 제4항에 있어서, 상기 변형이 치환에 의한 것인 변이체.
  6. 제5항에 있어서, 상기 대응하는 야생형 t-PA의 305번 위치에서 페닐알라닌 이외의 아미노산을 함유하는 변이체.
  7. 제6항에 있어서, 상기 아미노산이 수소 결합 주게로서 작용할 수 있거나 또는 작용하는 곁 사슬을 갖는 변이체.
  8. 제7항에 있어서, 상기 아미노산이 히스티딘, 티로신, 아스파라긴, 리신, 아르기신 또는 글루타민인 변이체.
  9. 제8항에 있어서, 상기 아미노산이 히스티딘인 변이체.
  10. 제4항에 있어서, 상기 변형이 삽입에 의한 것인 변이체.
  11. 제10항에 있어서, 상기 삽입이 야생형 t-PA의 304또는 305번 위치 다음에 또는 두 304 및 305번 위치 다음에 행해진 변이체.
  12. 제11항에 있어서, 상기 삽입된 아미노산이 수소 결합 주게로서 작용할 수 있거나 또는 작용하는 곁 사슬을 갖는 변이체.
  13. 제12항에 있어서, 상기 아미노산이 히스티딘, 티로신, 아스파라긴, 리신, 아르기신 또는 글루타민인 변이체.
  14. 제4항에 있어서, 상기 변형이 결실에 의한 것이 변이체.
  15. 제14항에 있어서, 상기 결길이 대응하는 야생형 t-PA의 297 내지 305번 위치에서, 이들을 포함하는 1개 이상의 아미노산에서 행해진 변이체.
  16. 제15항에 있어서, 상기 결실이 대응하는 야생형 t-PA 297, 300, 304 또는 305 위치에서 행새진 변이체.
  17. 제4항에 있어서, 다음의 군으로 부터 선택된 변이체.
  18. 제4항에 있어서, 다음의 군으로 부터 선택된 변이체.
  19. 대응하는 야생형 t-PA:와 비교하여 그의 프로테아제 도메인에 변형 아미노산을 함유하고 이 변형이 생물학적 활성에 영향을 미치되, 이러한 변형에 있어서 야생형 t-PA:의 270-280, 448-450 및 502-527의 영역의 변형은 제외하는 것을 특징으로 하는 효소원 활성, 피브린 특이성 또는 혈정 응괴 특이성의 생물학적 작용 중 1개 이상을 갖는 인체 조직 플라스미노겐 활성제 (t-PA;) 변이체.
  20. 제19항에 있어서, 상기 변형이 치환에 의한 것인 변이체.
  21. 제20항에 있어서, 상기 치환이 Arg, Asp, His, Glu 또는 Lys를 중성 또는 음전하의 아미노산으로의 대체를 수반하는 것인 변이체.
  22. 제21항에 있어서, 상기 대체시키는데 사용된 아미노산이 알라닌, 글리신, 세린, 트레오닌, 아스파라긴, 글루타민, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌 또는 티로신인 변이체.
  23. 제21항에 있어서, 상기 대체시키는데 사용된 아미노산이 알라닌, 세린, 트레오닌, 아스파라긴, 글루타민, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌 또는 티로신인 변이체.
  24. 제21항에 있어서, 상기 대체시키는데 사용된 아미노산이 알라닌, 세린 또는 트레오닌인 변이체.
  25. 제19항에 있어서, 변이체 D365A t-PA, R462L t-PA, A473S t-PA, d296-304 t-PA, d296-302 t-PA, R298E t-PA, R299E t-PA, R304E t-PA, R304E t-PA, d296-299 t-PA, 및 K296E, R298E, R299E t-PA를 제외한 변이체.
  26. 제21항에 있어서, 상기 치환이 대응하는 야생형 t-PA의 267, 283, 287, 296,297,298, 299, 303, 304, 331, 332, 339, 342,347,348, 349, 351, 364, 365, 366, 408, 410, 416, 417,418,426, 427, 429, 430, 432, 434, 440, 445, 449, 453, 460, 462 또는 477 또는 그의 조합인 위치에서 행해진 변이체.
  27. 제26항에 있어서, 상기 치환이 대응하는 야생형 t-PA의 267, 283+287, 296-299, 303-304, 331-332, 399+342, 347-349+351, 364-366, 408, 410, 416-418, 426-427+429-430, 432+434, 440, 445+449, 449+453, 460+462 또는 477위치(들)에서 행해진 것인 변이체 (여기서, “+” 는 표시된 위치에서만의 변형을 나타내고, “-”는 표시된 모든 위치의 변형을 나타낸다).
  28. 제27항에 있어서, R267A t-PA, D283A, H287A t-PA, K296A, H297A, R298A, R299A t-PA,E303A, R304A t-PA, H331A, H332A t-PA, R339A, R342A t-PA, E347A, E348A, E349A, K351A t-PA, D364A, D365A, D366A t-PA, E408A t-PA, E410A t-PA, K416A, H417A, H418A t-PA, E426A, R427A, K429A E430A t-PA, H432A, R434A t-PA, R440A t-PA, H445A, R449A,t-PA, R449A, D453A t-PA, D460A, R462A t-PA, 또는 D477A t-PA인 변이체.
  29. 제20항에 있어서, 상기 변형이 삽입에 의한 것인 변이체.
  30. 제29항에 있어서, 상기 삽입된 아미노산이 티로신, 아스파라긴, 리신, 아르기닌 또는 글루타민인 변이체.
  31. 제20항에 있어서, 상기 변형이 결실에 의한 것인 변이체.
  32. 제19항에 있어서, 대응하는 야생형 t-PA의 핑거 도메인의 적어도 일부분이 결핍된 변이체.
  33. 제19항에 있어서, 대응하는 야생형 t-PA의 184번 아미노산에서 가능성 탄수화물 구조가 결핍된 변이체.
  34. 제33항에 있어서, 대응하는 야생형 t-PA에 비하여 아미노산의 (1) 205-215 영역, (2) 244 내지 255영역, (3) 233-242 영역 또는 (4) (1) (2) 및 (3)의 영역 중 2개 이상의 영역이 추가로 변형된 변이체.
  35. 제19항에 있어서, 대응하는 야생형 t-PA의 성장 인자 도메인 내에서 글리코실화된 변이체.
  36. 제35항에 있어서, 대응하는 야생형 t-PA의 67번 위치에 아스파라긴을 함유한 변이체.
  37. 제19항에 있어서, 대응하는 야생형 t-PA의 92-179번 위치에서 이들을 포함하는 아미노산이 결핍된 변이체.
  38. (a) 조직플라스미노겐 활성제(t-PA)의 프로테아제 도메인의 아미노산을 변형시킨 후 (b)이로 인해 생성된 t-PA 변이체를 효소원 특성에 대하여 선별하는 것으로 되는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 t-PA가 인체 t-PA이고 변이가 아미노산 치환에 의한 것인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 치환이 대응하는 야생형 t-PA의 305번 위치에서 페닐알라닌 잔기에 의한 것인 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 페닐알라닌 잔기를 히스티딘 잔기로 치환시키는 것인 방법.
  42. 제38항에 있어서, 상기 t-PA가 인체 t-PA이고, 변이가 아미노산 삽입에 의한 것인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 삽입이 대응하는 야생형 t-PA의 304 또는 305번 위치 다음에 또는 두 304 및 305번 위치의 아미노산 다음에 행하는 것인 방법.
  44. 제38항에 있어서, 상기 t-PA가 인체 t-PA이고, 변이가 한개 이상의 아미노산 결실에 의한 것인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 결실이 대응하는 야생형 t-PA의 297 내지 305의 영역에서 행해진 것인 방법.
  46. (a) 조직 플라스미노센 활성제 (t-PA)의 프로테아제 도메인의 아미노산을 변이시킨 후, (b) 생성 t-PA변이체를 효소원 활성, 피브린 특이성 또는 혈장응괴 특이성의 생물학적 활성 중 한개 이상을 나타내는 능력에 대해 선별하는 것으로 되는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 선별된 상기 t-PA변이체가 괴성 발현계(transient expressin system)중에서 생성되는 방법.
  48. 제46항에 있어서, 상기 변이가 대응하는 야생형 t-PA의 270-280, 448-450 및 502-527 영역에서만의 변형을 제외한 것인 방법.
  49. 제46항에 있어서, 상기 변이가 아미노산 치환에 의한 것인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 치환이 야생형 t-PA의 Arg, Asp, His, Glu 또는 Lys를 중성 또는 음전하의 아미노산으로의 대체를 수반하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 대체가 대응하는 야생형 t-PA의 267, 283+287, 296-299, 303-304,322, 331-332, 399+342, 347-349+351,353+355-356,360-362, 364-366, 408, 410, 416-418, 426-427+429-430, 432+434, 440, 445+449, 449+453, 460+462,471-472 또는 477 또는 이들의 조합인 위치에서 행해지는 방법(여기서, “+”는 표시된 위치에서 만의 대체을 의미하고 “-”는 표시된 모든 위치에서 대체를 나타낸다).
  52. 제51항에 있어서, 상기 대체에 사용된 아미노산이 알라닌, 세린, 트레오닌, 아스파라긴, 글루타민, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌 또는 티로신인 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 대체에 사용된 아미노산이 알라닌인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 대체가 대응하는 t-PA의 267, 283+287, 296-299, 303-304, 331-332, 399+342, 347-349+351, 364-366, 408, 410, 416-418, 426-427+429-430, 432+434, 440, 445+449, 449+453, 460+462 또는 477위치에서 행해진 것인 방법(여기서, “+”는 표시된 위치에서만의 대체를 나타내고, “-”는 표시된 모든 위치에서의 대체를 의미한다).
  55. 제46항에 있어서, 상기 변형이 아미노산 삽입에 의한 것인 방법.
  56. 제46항에 있어서, 상기 변이가 한개 이상의 아미노산 결실에 의한 것인 방법.
  57. 제1항의 효소원을 암호화하는 DNA 서열.
  58. 제6항의 변이체를 암호화하는 DNA 서열.
  59. 제19항의 변이체를 암호화하는 DNA 서열.
  60. 제28항의 변이체를 암호화하는 DNA 서열.
  61. 제57항의 DNA 서열을 형질환 숙주 세포 중에서 발현시킬 수 있는 복제가능한 발현 벡터.
  62. 제57항의 DNA 서열을 진핵성 형질환 숙주 세포 중에서 발현시킬 수 있는 복제간으한 발현 벡터.
  63. 제59항의 DNA 서열을 형질환 숙주 세포 중에서 발현시킬 수 있는 복제가능한 발현 벡터.
  64. 제59항의 DNA 서열을 진핵성 형질환 숙주 세포 중에서 발현시킬 수 있는 복제가능한 발현 벡터.
  65. 제64항에 있어서, pTPA33-2인 벡터.
  66. 제61항의 벡터로 형질전환시킨 숙제 세포.
  67. 제62항의 벡터로 형질전환시킨 진핵성 숙주 세포.
  68. 제67항에 있어서, 효모 세포인 세포.
  69. 제67항에 있어서, 포유류 세포인 세포.
  70. 제63항의 벡터로 형질전환시킨 숙주 세포.
  71. 제70항에 있어서, 진핵 세포인 숙주 세포.
  72. 제71항에 있어서, 변이체를 암호화하는 DNA 서열을 과성 발현시킬 수 있는 숙주 세포.
  73. 제64항의 벡터로 형질전환시킨 원핵성 숙주 세포.
  74. 제65항의 벡터로 형질전환시킨 대장균.
  75. 치료학상 유효량의 제1항의 효소원을 제약상 허용되는 담체와 혼합시킨 것으로 되는 혈관의 질병 치료용 조성물.
  76. 유효량의 제75항의 조성물을 포유류에 투여하는 것을로 되는 포유류의 혈관의 질병을 치료하기 위한 방법.
  77. 치료학상 유효량의 제19항에 의한 변이체를 제약상 허용되는 담체와 혼합시킨 것으로 되는 혈관의 질병 치료용 조성물.
  78. 유효량의 제77항의 조성물을 포유류에 투여하는 것으로 되는 포유류의 질병 치료 방법.
  79. 치료학상 유효량의 제1항의 효소원을 치료학상 유효량을 제약상 허용되는 담체와 혼합시킨 것을 되는 피브린 침착 또는 유착 형성 또는 재형성을 방지하기 위한 조성물.
  80. 제79항의 조성물 유효량을 포유동물의 잠재적 피브린 침착 또는 유착 형성 부위에 투여하는 것으로 되는 피브린 침착 또는 유착 형성 또는 재형성을 예방하기 위한 포유류의 치료법.
  81. 치료학성 유효량의 제19항의 변이체를 제약상 허용되는 담체와 혼합시킨 것으로 되는 피브린 침착 또는 유착 형성 또는 재형성 예방용 조성물.
  82. 유효량의 제81항의 조성물을 포유류의 잠재적 피브린 침착 또는 유착 형성 부위에 투여하는 것으로 되는 피브린 침착 또는 유착 형성을 방지하기 위한 포유류의 치료법.
  83. 치료학상 유효량의 제3항의 변이체를 제약상 허용되는 담체와 혼합시킨 것으로 되는 혈관의 질병 치료용 조성물.
  84. 제83항의 조성물 유효량을 포유류에 투여하는 것으로 되는 포유류의 혈관의 질병을 치료하기 위한 방법.
  85. 치료학상 유효량의 제3항의 변이체를 제약상 허용되는 담체와 혼합시킨 것으로 되는 피브린 침착 또는 유착 형성 또는 재형성을 방지하기 위한 조성물.
  86. 제85항의 조성물 유효량을 포유류의 잠재적 피브린 침착 또는 유착 형성 부위에 투여하는 것으로 되는 피브린 침착 또는 고착 형성을 방지하기 위한 포유류의 치료법.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
KR1019900700927A 1988-09-02 1989-08-29 효소원 또는 피브린 특이성을 갖는 조직 플라스미노겐 활성제 KR0148575B1 (ko)

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