KR870001068B1 - 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 제조방법 - Google Patents
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Description
본 발명은 무기산 또는 산성이 강한 유기산 및 브롬의 존재하에서 6-β-아미노페니실란산 1,1-디옥시드와 니트로소화제와 반응시켜 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
β-락탐 항생제에 대하여 박테리아가 갖는 저항성과 이들 박테리아가 β-락타마아제를 분비하고 또 생성하는 능력 상호간의 관련성으로 β-락타마아제에 대한 억제제에 관하여 방대한 연구가 이루어지게 되었다.
네델란드국 특허출원 제7806126호에 페니실란산 1,1-디옥시드, 그 염류 및 에스테르류가 예를들어 여러종류의 박테리아에 있는 몇가지의 β-락타마아제에 대하여 효과적인 억제제로서의 약물학적 성질을 갖는다는 사실이 개시되어 있다. 상술의 네델란드국 특허출원에서는 페니실란산 1,1-디옥시드, 그 염류 및 에스테르류를 페니실란산의 산화에 의하여 제조하는 방법이 개시되어 있다.
네델란드국 특허출원 제8001285호에는 페니실란산 1,1-디옥시드를 제조하는 다른 방법이 개시되어 있다. 상기 특허출원에 개시된 페니실란산 1,1-디옥시드를 제조하는 방법은, 6-아미노페니실란산에 대하여 디아조화-브롬화를 수행하여 6,6-디브로모페니실란산을 생성시킨 다음에 6,6-디브로모-페니실란산 1,1-디옥시드로 산화시킨 후 탈브롬화하는 방법이다.
유럽특허출원 제83200541호에서는, 6-아미노페니실란산 1,1-디옥시드을 디아조화-브롬화하여 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드와 6-α-브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 혼합물을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 상기 혼합물에서 디브로모 화합물의 함량비가 일반적으로 80~90%이며, 모노브로모 화합물의 함량비는 10~20%이다. 상술한 브로모화합물의 혼합물은 예를들면 유럽특허출원 제83200542호에 개시된 방법에 의하여 페니실란산 1,1-디옥시드로 환원될 수 있다.
상술한 유럽특허출원 제83200541호에서는, 6-아미노페니실란산 1,1-디옥시드를, 브롬화수소와 브롬의 존재하에서 니트로소화제와 반응시켜서 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드와 6-α-브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 혼합물을 제조한다.
상기 반응은, 브롬화 수소와 브롬을 적어도 등몰량으로 포함하고, 물의 함유량이 부피비로 1내지 20%인, 부분적으로 또는 완전히 물과 혼합될 수 있는 유기용매와 물의 혼합물의 용액 또는 현탁액중에서, 1내지 5당량의 강 무기산 또는 유기산의 존재하에, 적어도 동일한 몰량의 니트로소화제를 사용하여 -20내지 30℃의 온도범위에서 반응을 수행하는 것이다. 그리고, 출발물질인 아미노페니실란산 1,1-디옥시드에 대하여 10%내지 적어도 같은 몰량의 범위에서 임의 선택한 디아조화중간물에 대한 브롬화 보조제를 사용할 수 있다.
상술한 유럽특허출원에 개시된 모든 실시예에서는 광범위한 명세서에도 불구하고 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드와 6-α-브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 최대 수율은 출발물질인 6-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드에 대하여 70%를 초과하지 못하였던 것이다.
6-아미노페니실란산 1,1-디옥시드의 디아조화-브롬화의 반응혼합물에 소량의 알코올을 첨가하므로써 순수한 6,6-디브로모-페니실란산 1,1-디옥시드를 상술한 유럽특허출원 제83200541호에 개시된 방법에 비하여 현저히 증가된 수율로 얻는다는 사실을 알게 되었다. 그러므로, 본 발명은 무기산 또는 유기산과 브롬의 존재하에서 6-β-아미노페니실란산 1,1-디옥시드와 니트로소화제와를 반응시켜서 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드를 제조함에 있어서, 반응 혼합물 중에 알코올을 존재시킴을 특징으로 하는 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법을 이용하면, 순수한 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드을 90%의 수율로 제조함이 가능하다. 상술한 유럽특허출원 제83200541호에 개시된 방법과 비교하여 본 발명에 의한 브로모 화합물의 수율은 30%이상 향상된 것이다. 즉, 본 발명의 방법으로 제조한 디브로모화합물은 선행기술(83200541호을 말함)의 방법으로 제조한 브로모화합물보다 생산원가가 30% 경감되는 것이다.
이와같은 수율 향상에 관하여는 본 발명의 실시예 3과 6에서 설명된다. 모든 조건을 동일하게하고서 소량의 메탄올을 첨가함에 의하여 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 수율은 53에서 90%로 향상되는 것이다. 뿐만아니라, 본 발명의 방법은 유럽특허출원 제83200541호의 방법보다 생성물의 회수방법이 일반적으로 훨씬 용이한 것이다.
상기의 특허출원에서는 공비증류 또는 진공증발에 의하여 수용성 용매를 제거하는 과정이 필요하며 그렇지 않은 경우 수용층의 생성물 추출시 문제점이 야기된다.
본 발명에 의한 반응은 수불용성 용매, 예를들면 염화 메틸렌 중에서 반응을 수행하는 것이므로, 수용성 용매의 제거에 기인되는 번거로움이 전혀 없으며, 이는 대규모의 화학적 공정으로서는 중요한 특징이 되는 것이다. 순도높은 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드를 얻는 것이 본 발명의 또 하나의 장점이 된다. 그러므로 목적하는 최종생성물, 즉 페니실란산 1,1-디옥시드을 높은 순도로 얻을 수 있으며, 이는 약물제조에 사용하는 화합물로서 중요한 특징으로 되는 것이다.
본 발명의 방법에 의하여 6-α-브로모-페니실란산 1,1-디옥시드가 혼합되지 않은 순도 높은 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드를 얻는다는 사실은 최종생성물의 품질에 대하여 긍정적인 영향을 주는 것이다. 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드는 예를 들면 영국 특허출원 제2045755호에서 설명한 공지의 방법에 의하여 목적하는 산의 1,1-디옥시드로 변환시킬수 있는 것이다. 또한, 유럽특허출원 제83200542호에 개시된 방법으로서도 상기과정을 수행할 수 있다.
본 발명의 방법에서는 다음과 같이 반응을 수행한다. 6-아미노페니실란산 1,1 -디옥시드와 유기용매의 현탁액 또는 용액에 브롬과 브롬화수산 수용액과 알코올을 첨가한 다음에 니트로소화제를 첨가한 다음에 니트로소화제를 첨가한다. 5분내지 1시간 동안 교반한후, 최종적으로 잔류되는 과잉분의 브롬을 예를 들면 아황산수소나트륨 수용액의 첨가에 의하여 제거한다.
유기용매를 사용하여 추출하고, 증발건조하여 목적하는 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드를 얻는다.
본 발명에서 사용할 수 있는 알코올의 종류를 예시하면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소-프로판올, tert-부틸알코올, 펜탄올, 헥산올, 사이클로헥산올, 벤질알코올, 1,2-프로판디올 및 글리세롤 등이다. 그러나 본 발명의 범위가 예시한 알코올류에 한정되는 것은 아니며, 상술한 종류 이외의 알코올류를 사용하는 경우에도 본 발명에 포함되는 것이다. 바람직하게는 탄소수 1내지 5의 알칸올 또는 알칸디올, 특히 메탄올을 사용하는 것이다. 알코올의 사용량은 출발물질인 6-아미노페니실란산 1,1-디옥시드에 대하여 1내지 10당량비의 범위에서 선택하여 사용한다. 바람직하게는 2내지 6당량비, 특히 4당량비로 사용하는 것이다. 강한 무기산의 종류를 예시하면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등이며, 강한 유기산의 종류를 예시하면 아미노술폰산, 클로로아세트산, 디클로로아세트산, 트리클로로아세트산 등이다. 바람직한 것은 브롬화 수소산을 사용하는 것이다.
반응을 수행하기에 적당한 유기용매는 불활성유기용매로 염화메틸렌, 클로로포름, 아세토니트릴을 예로 들 수 있으며, 염화메틸렌을 사용함이 바람직하다.
반응은 -20내지 30℃, 바람직하게는 -10과 15℃의 범위에서 수행한다.
반응에 사용하는 니트로소화제를 예시하면 알칼리금속의 아질산염류 또는 아질산알킬 등이다. 바람직한 것은 아산나질트륨을 사용하는 것이다.
출발물질인 6-아미노페니실란산 1,1-디옥시드는 유럽특허 제0030771호에 설명된 방법으로 제조한다.
본 발명을 다음의 실시예에서 상세히 설명하며, 본 발명은 다음의 실시예에만 국한되는 것이 아니다.
일반적 유의사항 :
1. 실시예에서 사용한 디클로로메탄은 알코올류가 전혀 함유되지 않는 것이다.
2. 생성되는 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 순도는 별다른 언급이 없는한 디메틸술폭시드 -d6중의 말레인산을 기준물질로 사용하거나, 또는 아세톤 -d6중의 2,6-디클로로아세토페논을 기준물질로 사용하여 60MHZ-NMR 스펙트럼으로 측정하였다.
[실시예 1]
디클로로메탄(75ml)와 6-β-아미노페니실란산 1,1-디옥시드(6.2g ; 22.5 mmol ; HPLC에 의한 순도는 90%)의 현탁액을 -5℃내지 -0℃로 냉각하고서 브롬 (6.0g ; 37.5mmol)과 디클로로메탄(25ml), 브롬화수소산(7.1ml : 64.0mmol)과, 메탄올(2ml : 49.4mmol)의 혼합액을 첨가한다. 아질산나트륨(2.05g ; 29.7mmol)을 10~15분동안 소량씩 첨가한다. 아질산나트륨 첨가시 온도를 0℃내지 5℃로 유지한다.
계속하여 30분간을 같은 온도에서 더 교반한다. 아황산수소나트륨용액(35ml : 10%농도의 수용액)을 브롬의 색깔이 없어질 때까지 0℃내지 5℃에서 적가한다. 반응 완결의 혼합물을 클로로포름(4×200ml)으로 추출한다. 추출액을 합쳐서 식염수 (2×100ml)로 세척한 후에 무수황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 제거한 다음에 n-헥산으로 세척한 후에 감압건조하여 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드 7.29g을 얻는다.
IR(KBr) : 2700-3300,1811,1740,1333cm-1; NMR(DMSO-d6, 델타 값(ppm, TMS, 60MHz) : 1.43(s,3H,CH3), 1.53(s. 3H,CH3), 4.72(S,1H,C3H), 6.02(s,1H,C5H).
순도는 99.1%이므로 수율은 82.2%이다.
순도는 말레인산을 기준물질로 사용하여 60MHz NMR 스펙트럼으로 측정하였다.
[실시예 2]
실시예 1에서 사용한 메탄올 2ml 대신으로 메탄올 3ml(74.1mmol)를 첨가하고 실시예 1과 동일한 방법으로 수행한다. 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 수득량은 7.93g(순도 : 98.5%)으로 수율은 88.9%이다.
[실시예 3]
메탄올 2ml 대신 4ml(98.75mmol)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수행한다. 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 수득량은 7.98g(순도 : 99.1%)으로 수율은 89.9%이다.
[실시예 4]
메탄올 2ml 대신으로 메탄올 5ml(123.4mmol)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수행한다. 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 수득량은 8.09g(순도 : 90.9%)으로 수율은 83.6%이다.
[실시예 5]
메탄올 2ml 대신 6ml를 사용하여 동일한 방법으로 수행한다. 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 수득량은 8.23g(순도 : 92.6%)으로, 수율은 86.7%이다.
[실시예 6]
브롬화수소산 7.46ml(67mmol)을 첨가하고 메탄올을 사용하지 않는 조건에서 실시예 1과 동일한 방법으로 수행한다. 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 수득량은 4.72g(순도 : 98.8%)으로, 수율은 53.1%이다.
[실시예 7]
메탄올을 0.1ml(2.47mmol)를 첨가하고서 실시예 6과 동일한 방법으로 수행한다. 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 수득량은 5.1g(순도 : 97.15%)으로, 수율은 57.2%이다.
[실시예 8]
메탄올 0.4ml(9.9mmol)를 첨가하고서 실시예 6과 동일한 방법으로 수행한다. 6,6-디브모로페니실란산의 수득량은 5.76g(순도 : 94.85%)으로, 수율은 62.3%이다.
[실시예 9]
메탄올을 1ml(24.7mmol)를 첨가하고서 실시예 6과 동일한 방법으로 수행한다. 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 수득량은 7.08g(순도 : 99.4%)으로, 수율은 80.1%이다.
[실시예 10]
메탄올 2ml(49.4mmol)를 실시예 6과 동일한 방법으로 수행한다. 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 수득량은 7.72g(순도 : 96.9%)으로, 수율은 85.2%이다.
[실시예 11]
메탄올 3ml(74.06mmol)를 첨가하고서 실시예 6과 동일한 방법으로 수행한다. 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 수득량은 7.54g(순도 : 95.7%)으로, 수율은 84.6%이다.
[실시예 12]
메탄올 4ml(98.8mmol)를 첨가사용하고서 실시예 6과 동일한 방법으로 수행한다. 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 수득량은 8.00g(순도 : 96.9%)으로, 수율은 88.3%이다.
[실시예 13]
메탄올 5ml(123.4mmol)를 첨가하고서 실시예 6과 동일한 방법으로 수행한다. 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 수득량은 8.17g(순도 : 95.7%)으로, 수율은 89%이다.
[실시예 14]
메탄올 6ml(148.1mmol)를 첨가사용하고서 실시예 6과 동일한 방법으로 수행한다. 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 수득량은 8.01g(순도 : 97.7%)으로, 수율은 89%이다.
[실시예 15 ]
메탄올을 7ml(172.8mmol)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수행한다. 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 수득량은 7.10g(순도 : 94.3%)으로 수율은 77%이다. 생성물을 분리한 모액을 진공농축하고서 건조한다. NMR분색에 의하면, 이는 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드 0.4g 즉 5.3%를 함유하고 있다. 그러므로 총수율은 82.3%이다.
[실시예 16]
염화메틸렌 대신으로 메탄올(75ml)을 용매로 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 수행한다. 그리고 브롬(5.99g, 37.5mmol)을 메탄올(125ml)의 용액으로 하여 첨가한다. 과잉분의 브롬을 중화한 다음에 클로로포름으로 pH 3.5에서 추출한다. 조생성물은 5.83g을 얻으며, NMR분석에 의하면 상기 조생성물을 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드, 6-α-메톡시페니실란산 1,1-디옥시드 및 6-브로모-6-메톡시페니실란산 1,1-디옥시(각각의 몰비가 2.8 : 6.9 : 9.5임) 그 이외에 분해생성물을 함유한다. 이들 화합물 함유량을 말레인산을 기준 물질로 하여 60MHz NMR 스펙트럼으로 확인한 결과 상술한 화합물 각각의 함량비가 13.05% ; 26.95% ; 41.05%이므로, 각각의 수율은 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드 8.7%, 6-α-브로모페니실란산 1,1-디옥시드 22.4%, 그리고 6-브로모-6-메톡시페니실란산 1,1-디옥시드 31.1%이다. 6-브로모-6-α-메톡시페니실란산 1,1-디옥시드의 구조는 상기 물질의 메틸에스테르를 후술의 방법으로 확인함으로써 확인한 것이다.
상술의 조(粗) 브로모산류 3g을 에테르에 첨가하고서 0℃로 냉각한다. 다음에는 디아조메탄(에테르용액임)을 황색이 생길 때까지 첨가한다. 이 혼합물을 같은 온도에서 45분간 교반한다. 과잉분의 디아조메탄은 빙초산을 첨가하여 분해시킨다. 용매를 감압하에서 제거한다. 얻어진 생성물을 에틸 아세테이트(60ml)에 녹이고 물(10ml)을 첨가한 다음에 이 용액을 약 0℃로 냉각시킨다. 1N의 NaOH를 사용하여 그 pH를 7.0으로 조정한다. 유기층을 분리하여 식염수로 세척하고서 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압하에서 제거함으로써, 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드와 6-α -브로모페니실란산 1,1-디옥시드와 6-브로모-6-α-메톡시페니실란산 1,1-디옥시드등의 메틸에스테르류가 주성분으로 함유된 진한 오일액(2.59g)을 얻는다. 이 혼합물 2.2g을 에틸아세테이트-n-헥산(1:3)을 용리액으로 하고 HPLC(머크 컬럼 c)에 의하여 크로마토그라프 한다.
이리하여 6-브로모-6-α-메톡시페니실란산 1,1-디옥시드 메틸에스테르가 포함된 부분을 모으고, 감압증발하여 고형의 생성물 0.889g을 얻는다. 이것은 IR과 NMR과 메스 스펙트럼은 아래와 같다.
IR(CHCl3) 1810,1760,1339cm-1, NMR(CDCl3) ; 델타 값(ppm) TMS,60M Hz) 1.42(s,3H), 1.63(s,3H), 3.68(s,3H), 3.88(s,3H), 4.53(s,1H), 4.30(s, 1H). 메스 스펙트럼 m/e 355,357.
[실시예 17]
HBr의 분량을 7.83ml(70.4mmol)로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수행한다. 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드 7.76g(순도 98.1%)를 얻으므로, 수율은 86.6%이다.
[실시예 18]
메탄올 3ml(74.1mmol)를 사용하여 실시예 17과 동일한 방법으로 수행한다. 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 수득량은 7.73g(순도 : 93.75%)으로 수율은 82.3%이다.
[실시예 19]
메탄올 4ml(98.8mmol)를 첨가사용하여 실시예 17과 동일한 방법으로 수행한다. 얻는 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 분량은 7.96g(순도 : 99.8%)으로 수율은 90.3%이다.
[실시예 20]
메탄올 5ml(123.4mmol)을 첨가사용하여 실시예 17과 동일한 방법으로 수행한다. 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 수득량은 8.01g(순도 : 96.65%)으로 수율은 88.1%이다.
[실시예 21]
메탄올 6ml(148.13mmol)를 첨가사용하고서 실시예 17과 동일한 방법으로 수행한다. 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 수득량은 8.09g(순도 : 96.9%)으로, 수율은 89.1%이다.
[실시예 22]
메탄올 4ml(98.8mmol)와 브롬화수소산 1ml(8.98mmol)을 첨가사용하고서 실시예 1과 동일한 방법으로 수행한다. 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 수득량은 5.70g(순도 : 83.6%)으로, 수율은 54.8%이다.
[실시예 23]
메탄올 2ml(17.96mmol)를 첨가사용하여 실시예 22와 동일한 방법으로 수행한다. 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 수득량은 7.43g(순도 : 87.9%)으로, 수율은 75.2%이다.
[실시예 24]
메탄올 만은 3ml(26.94mmol)를 첨가사용하여 실시예 22와 동일한 방법으로 수행한다. 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 수득량은 7.63g(순도 : 89.55%)으로, 수율은 78.6%이다.
[실시예 25]
브롬화수소산 4.63ml(41.56mmol)를 첨가사용하고 실시예 22와 동일한 방법으로 수행한다. 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 수득량은 7.81g(순도 : 93.95%)으로 수율은 84.4%이다.
[실시예 26]
브롬화 수소산 5.3ml(47.56mmol)를 첨가사용하여 실시예 22와 동일한 방법으로 수행한다. 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 수득량이 7.77g(순도는 95.7%)으로, 수율은 85.6%이다.
[실시예 27]
브롬화수소산의 첨가량을 6.4ml(57.56mmol)로 하고서 실시예 22와 동일한 방법으로 수행한다. 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 수득량은 7.84g(순도 : 95.2%)으로 수율은 85%이다.
[실시예 28]
브롬화수소산을 9.17ml(82.35mmol) 첨가하고 실시예 22와 동일한 방법으로 수행한다. 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 수득량이 7.79g(순도 : 97.35%)으로 수율은 86.1%이다.
[실시예 29]
6-β-아미노페니실란산 1,1-디옥시드(31g;HPLC에 의한 순도=90%;112 .5mmol), 디클로로메탄(125ml), 브롬(30g ; 187.5mmol)과 디클로로메탄(125ml)용액, 브롬화수소산(35.4ml;318mmol), 메탄올(20ml ; 493.8mmol), 아질산나트륨(10 .25g ; 148.5 mmol), 메타아황산수소나트륨(18g과 물 180ml) 및 식염수(2×500ml)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수행한다. 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 수득량은 39.65g(순도 : 99.3%)으로 수율은 89.6%이다.
[실시예 30]
메탄올은 4ml(98.75mmol), 브롬화수소산은 7.46ml(67mmol)를 사용하고 또 아질산나트륨 대신 아질산 펜틴 3.95ml(29.7mmol)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수행한다. 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 수득량은 7.0g(순도=93. 75%)으로 수율은 75.5%이다.
[실시예 31]
6-β-아미노페니실란산 1,1-디옥시드의 분량은 6.2g(HPLC에 의한 순도= 88% ; 22mmol)으로 또 브롬화수소산(7.46ml;67mmol)의 대신 메탄술폰산(7. 5ml;67mmol)을 사용하여 실시예 12와 동일한 방법으로 수행한다. 얻은 목적물의 수득량은 1.06g이다.
[실시예 32]
메탄술폰산 대신으로 H3BO3(4.14g ; 67mmol)를 사용하여 실시예 31과 동일한 방법으로 수행한다. 목적물의 수득량은 3.65g이다.
[실시예 33]
메탄술폰산 대신으로 인산 7.5ml(67mmol)를 사용하여 실시예 31과 동일한 방법으로 실시한다. 목적물의 수득량은 5.98g이다.
[실시예 34]
메탄술폰산 대신으로 황산(7.5ml ; 67mmol)를 첨가사용하여 실시예 31과 동일한 방법으로 실시한다. 목적물의 수득량은 2.97g이다.
[실시예 35]
6-β-아미노페니실란산 1,1-디옥시드(6.2g ; HPLC에 의한 순도=88% ; 22mmol)를 사용하고 디클로로메탄 대신 클로로포름을 용매로 사용하여 실시예 12와 동일한 방법으로 실시한다. 목적물의 수득량은 7.15g이다.
[실시예 36]
클로로포름 대신으로 에틸아세테이트를 용매로 사용하여 실시예 35와 동일한 방법으로 실시한다. 목적물의 수득량은 5.68g으로 6-α-브로모페니실란산 1,1-디옥시드를 약 6% 함유한다. 생성물을 분리한 모액으로 부터 용매를 증발 제거한 잔류물 (1.52g)에는 HPLC에 의하여 분석한 결과 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드와 6-α-브로모-페니실란산 1,1-디옥시드가 각각 6.5%와 3.7%의 비율로 함유되었다.
[실시예 37]
실시예 35의 설명에 따라 반응을 수행하되, 클로로포름 대신으로 아세토니트릴을 용매로 사용하여 실시예 35와 동일한 방법으로 실시한다. 얻은 생성물의 수득량 7.15g으로 6-α-브로모페니실란산 1,1-디옥시드가 약 4% 함유되었다(HPLC로 측정).
[실시예 38]
클로로포름 대신으로 테트라히드로푸란을 용매로 사용하여 실시예 35와 동일한 방법으로 수행한다. 그리고 반응혼합물에 브롬과 용매의 용액 대신으로 순수한 브롬을 -5내지 -0℃에서 첨가사용한다. 생성물의 수득량은 3.17g으로 6-α-브로모페니실란산 1,1-디옥시드가 약 3.5%함유되었다. 이 제품을 분리한 모액으로 부터 용매를 제거한 잔류물 1.58g에는 6-α-브로모페니실란산 1,1-디옥시드와 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드가 각각 4.1%와 58%의 비율로 함유되었다.
[실시예 39]
클로로포름 대신으로 니트로메탄을 용매로 사용하여 실시예 35와 동일한 방법으로 실시한다. 생성물의 수득량은 5.75g으로 6-α-브로모페니실란산 1,1-디옥시드가 1.2%함유되었다. 제품을 분리한 모액으로 부터 용매를 증발제거한 잔류물 1.44g에는 6-α-브로모페니실란산 1,1-디옥시드와 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드가 각각 1.3%와 41%의 비율로 함유되었다.
[실시예 40]
6-β-아미노페니실란산 1,1-디옥시드(6.29g ; HPLC에 의한 순도 : 86.5% ; 21.62mmol)를 첨가사용하고 메탄올 대신으로 에탄올(96%;5.6ml : 98.9mmol)을 사용하여 실시예 12와 동일한 방법으로 수행한다, 생성물의 수득량은 6.98g이다.
[실시예 41]
6-β-아미노페니실란산 6.2g(HPLC에 의한 순도=88% ; 22mmol)과 메탄올 대신으로 n-부탄올(9ml;98.9mmol)을 첨가사용하고서 실시예 12와 동일한 방법으로 실시한다. 생성물의 수득량은 6.84g이다.
[실시예 42]
n-부탄올 대신으로 이소프로판올(7.6ml ; 98.9mmol)을 첨가사용하고서 실시예 41과 동일한 방법으로 실시한다. 생성물의 수득량은 6.66g이다.
[실시예 43]
n-부탄올 대신으로 이소부탄올(9.31ml : 98.9mmol)을 첨가사용하고서 실시예 41과 동일한 방법으로 실시한다. 생성물의 수득량은 6.37g이다.
[실시예 44]
n-부탄올 대신으로 사이클로헥산올(10.3ml : 98.9mmol)을 첨가사용하고서 실시예 41과 동일한 방법으로 실시한다. 생성물의 수득량은 5.4g이다.
[실시예 45]
n-부탄올 대신으로 1,2-프로판디올(7.26ml : 98.9mmol)을 첨가 사용하고서 실시예 41과 동일한 방법으로 실시한다. 생성물의 수득량은 7.02g이다.
Claims (8)
- 무기산 또는 강한 유기산과 브롬의 존재하에서 6-β-아미노페니실란산 1,1-디옥시드와 니트로소화제와의 반응에 의하여 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드를 제조함에 있어서, 반응 혼합물 중에 알코올을 존재시킴을 특징으로 하는 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 알코올로 탄소수 1내지 4의 알칸올 또는 알칸디올을 존재시키고서 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 반응 혼합물 중에 메탄올을 1내지 10당량의 범위로 존재시키고서 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 첨가사용하는 니트로소화제를 알칼리금속의 아질산염으로 하고서 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 첨가사용하는 니트로소화제를 아질산알킬로하고서 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서 첨가사용하는 무기산을 브롬화 수소산으로 하고서 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 염화메틸렌 중에서 반응을 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 온도범위를 -20내지 30℃로 하고서 반응을 수행함을 특징으로 하는 방법.
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