JPS60120882A - ６，６−ジブロモペニシラン酸１，１−ジオキシドの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は無機酸または強有機酸および臭素の存在でろ一
β−アミン被ニジランＩ’ｌｌ／、／−ジオキシドとニ
トロソ化剤との反応による乙、乙−ジゾロモ被ニジラン
ｍ　／　、／−ジオキシドの製造法に関する。

ある種の細菌のβ−ラクタム抗生物質に対する耐性とこ
れらの細菌がβ−ラクタマーゼを生産し分泌する能力と
の間の推定された関連はβ−ラクタマーセ゛阻害剤に対
する集中的探索に導いた。

ペニシラン酸へｌ−ゾオギシドおよびその塩およびエス
テルは有用なぜ８学的性質を有し、たとえば（１１（々
の細菌中に存在する幾つかの型のβ−ラクタマーゼの有
効な阻害剤であることが、オランダｔＰ！ｊ許出願第゛
／ｆＯ乙１２乙　号により知られている。

上記ノオランダ特許出願には、ペニシラン酸〕酸化ニよ
るペニシラン酸／、／−ジオキシドおよびその塩および
エステルの製造法が記載されている。

ペニシラン酸へ／−ジオキシドの別の製造法がオランダ
肋許出願第に００／、２ｆＪ　号に記載されている。こ
の出願では、乙−アミノペニシラン酸をジアゾ化−ＪＡ
素化し、ついで生成した６、６−ジブＯモヘニシランｅ
　ｋ　ｌ＋　＋　６−ＮグロモベニシランＩｆへｌ−ジ
オキシドに酸化し、後者の化合物を脱・・口ｒンするこ
とにより、ペニシラン酸へ／−ジオキシドを製造する。

ヨーロツ／ぐ特許出願第ざ３．２００３≠／号には、乙
−アミノペニシラン酸／、／−・ジオキシドのジアゾ化
−臭素化による乙、乙−ジブロモペニシラン酸／ｄ−ジ
オギシドと乙−α−ブロモペニシラン酸／、／−ジオキ
シドの混合物の製造法が記載されている。混合物中のジ
ブロモ化合物の相対量はふつう♂０〜り０チ、モノブロ
モ化合物の相対量はｌθ〜、２０％と変化する。こうし
て製造したブロモ化合物の混合物を、たとえばヨーＵツ
・ヂ％訂出願第ｆ３２００Ｊ≠、２　号に記載の方法で
ペニシラン酸へｌ−ジオキシドに還元できる。

上記のヨ・・ロツパ特許出願第ｆ３．２００！；’Ｉ−
／　号においては、臭化水素と臭素の存在で６−アミノ
ペニシラン酸／、／−ジオキシドとニトロソ他剤トを反
応させることにより、６１乙−ジブロモペニシラン酸へ
／−ジオギシドと乙−α−ブロモペニシラン敵／、／−
ノオキシト０の混合物を製造する。水および一部分また
は完全に水と混和する有機溶媒の混合物の溶液または懸
濁液中強無機酸または有（幾ｊ”Ｒ／〜５当量の存在で
、少なくとも等モル量のニトロソ化剤で−、２０〜３０
Ｃで反応を行ない、存在する水ｈ１は／〜２０容ｔ　％
であり、少なくとも等モル量の臭化水素と臭素と金含ん
でいる。アミノペニシラン酸／、／−ジオキシドＷ料（
ＤＩＯｆ６から少なくとも等モル量と変化する油で、ジ
アゾ化中間物の臭素化を容易にする助剤を所望により使
用できる。広１陀囲な記載にもかかわらず、原料乙−ア
ミノペニシランＤ１．／−ジオキシドから計算した上記
のヨーロッ・ぐ特許出願の実施例の２．乙−シフロモペ
ニシラン酸／、／−ジオキシドおよび乙−α−グロモペ
ニシラン酸／、／−ジオキシドの最高収率はγθチを越
えなかった。

６−アミノペニシラン酸／、／−ジオ午シトのジアゾ化
−臭素化反応の反応混合物に少量のアルコールを添加す
ることにより、上記のヨーロツ１４％許出願第ｆ３２０
０６１／Ｌ１号に記載のものよりかなり＋ｒ６いＩｎで
純粋な乙、乙−ノグロモペニ７ラン酸へ／−ジオキシド
を製造できることを見出した。

そこで、本発明は反応混合物中にアルコールを存在させ
ることをｌＦケ徴とする、無機酸または強有ｔ８酸およ
び臭素の存在で６−β−アミノペニシラン酸ハｌ−ジオ
キシドとニトロン化剤とを反応さυることによる乙、６
−ジブロモペニシラン酸へ／−ジオキシドの製造法に関
する。

拳法を使うときは、７０％の収率で純粋な乙、乙−ジブ
ロモベニシラン酸ハ／−ジオギシドをす’！り青できる
。ヨーロッパ特Ｊ゛１・出願第ざ３．２００！；ｌｌｔ
／号に記載の方法に比較し、約３０チのブロモ、化合物
の量の相対的改良が達成はれる。これは古い方法により
製造される当該プロ！化合物の価格は拳法により製造さ
れるゾプロモ化合物のｌ１ＩＩｉ格より３０チ高いこと
を意味する。収率の改良はたとえば本発明の実施例３お
よび乙により示される。すべての池の反応条件を同一に
保つとき、少゛量のメタノールの添加により乙、乙−ジ
ブロモペニシラン酸へ／−ノオキシドの収率は５３俤か
らり０％へと改良される。

さらに拳法における回収操作はふつう上記のヨーロッパ
特許出願用ｆ３．２００Ｊ＋Ｌ１号に記載の方法より一
層簡単である。上記出願では、共沸蒸留または真空蒸発
により水と混和する溶剤を除く必要がある。さもないと
水１ｆｌからの生成物の抽出が問題となるからである。

本発明の反応は水と不混和性溶媒、例えば、塩化メチレ
ン中で実施できるから、もはや水と混和する溶剤を除く
必要はなく１、これは大規模化学グロセスに′Ｊ５いて
重要な特徴である。

１侮純度の乙、６−シグロモペニシラン酸／、／−ジオ
キシドが得られることは本出願の別の利点である。そこ
で、最終の望む生１戊物すなわちペニシラン酸へ／−ジ
オキシドも高純度を有し、これは製薬組成物の製造に使
うための化合物の重要な特徴である。

また拳法は純粋なり、ろ−ジブロモペニシラン酸へ／−
ソオキシドを生成し、乙−α−ブロモペニシラン酸／、
／−ジオキシＶの′ある量を混合していない事実は、最
終生成物の品位に対し正の影響を有する。

既知の方法、たとえば英国１１”￥、ｉ１；出願第２θ
グＪ７に、、９号にｉ己載の方法に従って、乙、乙−ノ
グロモベニシラン酸へ／−ジオギシドｆｔ望むベニンラ
／酸へ／−ゾオキシドに変えることができる。またヨー
ロッパｌ侍ｉｆ’ｌ’出願第ど３λ０θｊｔノ号に記載
のような方法全使用できる。

有機溶剤中の乙−アミノペニシラン酸ハ／−ジオキシド
の溶液または懸ｉ″ｆｉ液に臭素、水性臭化水素酸、ア
ルコールをｍ　７ＪＩｉ　Ｌ　、ついでニトロソ化剤を
添加することにより、反応’Ｉ”（Ｗ施する。５９〜１
時間かくはん後、たとえばＭ（巾Ｃ硫酸す）　ＩＪウム
水溶液を添加することにより、起り得る過剰の臭素を除
去する。有機溶剤による抽出、常法による乾燥、溶剤の
蒸発で望む乙、６−ジブロモペニシラン峻へｌ−ジオキ
シドを得る。

拳法で使用できるアルコールの例はメタノール、工Ｉｔ
／−ル、プロ／９ノール、インゾロ／４ノール、ｔｅｒ
ｔ−ブチルアルコール、ペンタノール、ヘキサノール、
シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、八−２−”
ロパンジオール、グリセロールである。しかし、本発明
の範囲は上記のアルコールに限定されず、池の−ｒルコ
ールに拡張できる。好ましくは１〜ｊＩＩＩＩ１１の炭
素原子金有するアルｔｚノールまたは−ｒシルカジオー
ル、好ましくはメタノール全便う。アルコール量は原料
乙−アミノペニシラン酸へ／−ジオキシドから計算し／
〜７０当量の間で変化できる。好ましくはｌ−６当量の
、さらにカ・ましくは≠当′はのアルコールを使うＯ無
機酸および強有機酸の例は臭化水素酸、塩酸、硫酸、リ
ン鈑、アミノスルホン酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、
トリフルオロ酢敵である。好ましくは臭化水素酸を使う
。

反応を実施できる適当な有機溶剤は不活性有機溶剤であ
り、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、アセトニト
リルを使用できる。好ましくは塩化メチレン（ｉｌ−使
う。

一、２０〜３０℃で、好ましくは−／θ〜／ｊ℃で反応
全実施できるＯ 反応ＶＣ使用するニトロソ化剤はアルカリ金々Ｉｊ　ｊ
ｌｌｊ硝ば塩または匝硝敵アルキルであることができる
。

好ましくは亜蛸瞭ナトリウムを使う。

原料の６−アミツペニゾラン酸へ／−ヅオ・Ｖシトはヨ
ーロツ・母特許第００３０７７／号に記載のようにして
製造できる。

次の駆足しない実ｌ／ｌＩｉ例は本発明を例示する。

一般的注意： （１）　全゛実施例でアルコール不倉有ジクロロメタン
を１史った０ （２）　ことわらない限り、・ジメチルスルホキシド−
ｄ６　中で対照としてマンインｎ１１またｒｉ−ｒセト
／−ｄ６中で対照として１．２昌−ノクロロアセトフェ
ノンを使い、ｂ　ＯＭｌ−１２−ＮＭＲスー々クトルに
よって６．６−ジフロモペニシラン酸へ／−ジオ牟シト
の純度を決定した。

実施１りＩ　／ 約−４〜θ℃に冷したノクロロメタン（７ｊ　−ｒｌ　
）中の６−β−アミノペニシラン酸八へ−ジオ・１′シ
ト（，４，、ｌ、ＨＰＬＣによる純度りθチ、２２．ｊ
ミリモル）の懸濁液に、ジクロロメタＶＣ，Ｚ３曽１）
中Ｏ４０索（乙、θ９，３７．３ミ＋）モル〕の溶液、
臭化水素酸＜’ｙ、ｉｍｔ、ｂ４１．ｏミリモル）、メ
タノール（，２ｇｎｔ、≠’ｉ＜１Ｉｉ９モル）を添加
科だ。匪硝酸ｆト＋）つｈ（，２，０３ｇＳ２Ｆ、７ミ
’）モｖ）ｔｌ−１０〜／ｊ分にわたり少量ずつ加えた
０亜硝酸ナトリウム（２，０！；ｇ、２９．７ミリモル
）の添加中、反応混合物を０−ｊ℃に保った。内容物を
同一温度でさらに３０分かきまぜた。臭素の色が消える
まで、ｏ−ｊ’ｃで重亜硫酸す）　＋７ウム溶液（３ｊ
−１１０％水溶液）を滴下した。反応混合物をクロロホ
ルム（ｔｌ−ｘ、２ｏｏ、ｎｔ　）で抽出した。集めた
抽出液を食塩水（−２Ｘ　／　００　ｔｒ！　）で洗い
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、ｎ
−へキザンで洗い、減圧で乾燥し６．６−ゾプロモペニ
シラン酸パノージオキシド７，２７Ｉを得た。ＩＲ（Ｋ
８ｒ　）　：　２７００〜３３００　、／　Ｉ　／　／
　、／　７１Ｉ−０，１３３３ｃｍ−’　；　ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ　；δ値ｐｐｍ　％ＴＭＳ、　６０ＭＨｚ
　）　：　／、４Ａ３　（−重線、３Ｈ，ＣＨ３）、／
、５３Ｃ−重線、ＪＨ，ＣＨ３）、≠７２（−重線、／
Ｈ，ＣＨ）、乙、０．２　（−重線、／　Ｈｓ　Ｃ’Ｈ
）。

純度り９．　／チ。そこで収率、！１′ユ２チであった
。

純度は対照としてマレイン酸ｆｉｌ−使い６θＭＨ２Ｎ
ＭＲ分光法により決定した。

実施例　λ 実施例／に記載のように反応を実施したが、ただしメタ
ノール使用量は２−の代りＩｔＣ３ｇｎｌＣ７１Ａ／ミ
リモル）であった。Ｉ２．Ａ　−−／プロモイニシラン
酸ハｌ−ジオキシドの単離収はは７．５’３＆（Ａｒｌ
ｖｅりＬｊチ）で１そこで収率どｇ６７チであった。

実施例　３ 実施例１に記載のように反応を実施したが、ただしメタ
ノール使用量は２−の代りに≠−（２１，７５ミリモル
）であった。６．６−シグロモペニシラン酸へｌ−ジオ
キシドの単離収１１は７りｆＩｉ（純度り５’、／’１
．）であり、そこで収率ｆ　Ｙ、タチであった。

実施例　弘 実施例１に記載のように反応を実施したが、ただしメタ
ノール使用量はノーの代りにｊ　ｗＬｔ（／λ３．弘ミ
リモル）であったｏ　ｂ−１ｐ−ジブロモペニシラン酸
へｌ−ゾオキシドの単離収量は、ｒ、　０９　ｇ　（純
度り０．タチ）であり、そこで収率ｇ３．６％であった
。

実施例　ｊ 実施例１に記載のように反応を実施したが、ただしメタ
ノール使用量は、２　ｍｅの代りに６　ｍｌ　Ｃ／４’
ｆ、１ミリモル）であった。６．６−ゾプロモベニシラ
ン＠　／　、／−ジオキシドの単離収量は１．．２３Ｅ
＜純度８７．２．．４％）であり、そこで収率ｒ乙、７
チであった。

実施例　６ 実施例１に記載のように反応を実施したが、ただし臭化
水素酸量は７．　ｔｌ、、！Ｓ　ｍｅ　（ロアミリモル
）で、メタノール使用量わなかった。Ａ、６−ジブロモ
ペニシラン酸へ／−ゾオキシドの単離収量は’Ａ７２ｆ
！＜純度９１ｆ％）であり、そこで収率ｊｌ’　３．　
／　％　ｒあった。

実施例　７ 実施例６に記載のように反応を実施したが、ただしメタ
ノール使用量はθ、／１ｒｔ（２，’１７ｉＵモル）で
あった。ｇ、＆　−／／グロモペニシラン酸／、／−ジ
オキシドの単離収量はよ／、ｌ純度り７．　／　ｊ　％
　）であり、そこで収率、５’　７．２　％であった。

実施例　ざ 実施例乙に記載のように反応を実施したが、たタシメタ
ノール使用量は０．　’ｌ−ｍｅ　（５’、７ミリモル
）であった。６．乙−ジブロモペニシラン９７．／−−
）オキシドの単離収量はよ７６ｇ（純度、りｌ／Ｌ、ざ
ｊチ）であり、そこで収率６２３％であった。

実施例　７ 実施例乙に記載のように反応を実施したが、たタシメタ
ノール使用量はｉ　ｍｔ　（，２１１ｔ、７ミリモル）
であった。６．６−シグロモベニシ２ンＣ１１ｐ、／−
ノオキシドの単離収量は７．０にｇ（純度り２弘俤）で
あり、そこで収率Ｉ　Ｏ，／％であった。

実施例　１０ 実施例乙に記載のように反応を実施したが、ただしメタ
ノール使用量は２−（４１，９，弘ミリモル）であった
。６，６−シグロモペニシラン酸へｌ−ジオキシドの単
離収量は７．７．２９＜純度７乙、タチ）であり、そこ
で収率ｆよ２チであった。

史胤１５Ｉｌｌ／／ 実施例乙に記載のように反応を実施したが、ただしメタ
ノール使用１１は３ｒｎｌ　（７１１，０１ｓ　ｉ　！
Ｊ　モ＃）であった。乙、６−ジブロモペニシラン酸へ
／−ジオキシドの単離収量は７５弘、！９（純度り、ｒ
、　、４　％　）であり、そこで収率ざｌＡ６％であっ
た。

実施例　／２ 実施例乙に記載のように反応を実施したが、たタシメタ
ノール団用量はｌ／Ｌｍｔ（りと♂ミリモル）であった
。６．６−シグロモベニシランｅへｉ−−、ｐオキシド
の１１ｉ離収量は乙ｏｏｇ（純度り乙り７チ）であり、
そこで収率どＦ、　３　ｑ６であった。

実施例　／３ 実施例乙に記載のように反応を実施したが、ただしメタ
ノール使用量はＪｔｄＣ／２３．４Ｌｉ’）モル）であ
った。６．６−シグロモベニシランＦＩＲ／、／−ジオ
キシドの単離収量はｆ、　／　７．９　（純度り、ｆ、
７チ）であり、そこで収率どタチであった。

実が１例　／弘 実施例乙に記載のように反応を実施したが、たりＩ、メ
タノールｆ史用量は乙ａｎｔ　（ｉ≠Ｊ、　／ミリ士ル
）であった。６．６−シグロモベニシランｆ＆／、／−
ジオキシドの単ｍ　ＩＩＸ量は乙０／９（純反り７７俤
）であり、そこで収−＄どタチであった。

実施例　／、３’ 実施例／に記載のように反応を実施したが、たタシメタ
ノール使用量は７ｔｎｌ（／７２．ざミＩ７モル）テア
った。乙、Ａ−ジブロモ４ニジラン酸／、！−ジオキシ
ドの単離収量は７．　／　０９　（純度り久３チ）であ
り、そこで収率７７ｔりであった。

単離生成物からの母液を真空で１Ｓ縮し、乾燥した。ダ
ｑ留物のＮＭｎ分析は残留物が６．６−シグロモペニシ
ラン酸へ／−ジメキシドｏ、ｔｉ−９ｃ、３：３％）を
含むことを示し、そこで全収率ｔ、Ｊ：　、ｒ　、２．
３　ｔＩ）であった。

実かｔ例　／乙 実施例乙に記載のように反応を実施したが、ただし塩化
メチレンの代りにメタノール（７ｊ　ｉｔ　）を溶媒と
して使った。臭素（Ｊ：り５ｉ１．３’ｌｊｉリモル）
をメタノール（／　２　ｊ　ｍｌ　）中の溶液として添
加した。過剰の臭素を中和後、クロロホルムによる抽出
をｐｌ（３，Ｊ−で行なった。ｌＩ製生成物の単離収量
はよざ３ｇであった。粗周生成物のＮＭＲスベクトルハ
６１乙−ジグロモベニシランｍ／、／−ジオキシド、６
−α−ブロモ４ニジラン’ｆＲ／、／−ジオキシド、Ａ
−ブロモ−６−メトキシ被ニジラン酸へ／−ソオキシド
（夫々モルＨ１１，２，ｆ　：　＆、り：ｚｊ）および
開裂生成物の存在を示した。これら化合物の量は対照と
してマレイン酸を使い６゜ＭＨｚＮＭＲ分光法により決
定しく収率は夫々／　３．０　ｊ　％１．２乙りｓｒｓ
、４’　／、　０５　％　）　、そこで収率はｔ、６−
シグロモベニシラン酸／、／−ジオキシド＆７％、６−
α−ブロモペニシラン酸八へ−ジオキシド２．２．４ｔ
％、乙−ブロモー６−メトキシベニシラン酸へｌ−ジオ
キシド３　／、　／　％　テあった。

Ａ−７’ｏモー、４−α−メトキシベニシラ７Ｍ／＃／
−ジオキシドの病造は、下記のように相当するメチルエ
ステルの同定によりｆｉｌ紹り、た。

上記の粗製ブロモ酸３ｇをエーテル中に入れ、０℃に冷
した。ついで黄色が持続するまでジアゾメタン（エーテ
ル溶液）ｆ、加えた。混合物を同一温度で≠ｊ分かきま
ぜた。氷酢醍を加えることにより過剰のジアゾメタンを
分１すγした。溶剤全滅ｒＥ。

で除去した。Ｔｊｆ　’）れた生成物を酢酸エチル（乙
θｍｌ　）に入れ、水（／θ−）を加え、溶液を約θ℃
に冷した。ついで／ＮＮａＯＨでＰＩＩをＺＯにした。

有機層を分離し、食塩水で洗い、（１１６水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶剤を減圧で除去し、主生成物として
乙、６−シグロモペニシランｒｔ＆　／　＃／　−）　
；ｔキシド、６−α−ブロモペニシラン酸／、／−ノオ
キクド、６−ブロモ−６−ｃｔ−メトギシペニシラ／酸
へ／−ゾオギシドのメチルエステルの混合物を含む濃厚
油状１１．２．５５；’、Ｐ）にした。Ｍ１ｇハ１１と
しテ酢１鋏エチルーｎ−ヘキサン（／　：ｊ）を使い、
高速液体クロマトグラフィー（１−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃ）　
（メルク力２ムＣ）によって上記混合物！１．２ｇをク
ロマドグシフイーした。６−ブロモー６−α−メトトシ
ペニシラン酸／、／−ノオキシドメチルエステルを含む
両分を集め、減圧上蒸発し固体生成物にした。

＋１．１！量０．ｆｇりＩ。＋ｎＣｃＨｃｔ３ｙｆ１０
゜／７乙Ｏｒ　／　３３　’Ｚｃｍ−’。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｃｏｃｔ３）　：　（ｐｐｒｎでのδ値、
ＴＭＳ。

乙θＭＨｚ）／、≠２（−重１ｊ１％ＪＨ）。

Ａ２Ｂ（−重線３　Ｈ）　、　３．６ｇ（−重線、３日
）。

３、にｇ（−重線、３＋）、４４５ｊ（−重線、／Ｈ）
。

≠３０（−重線、／Ｈ）。

買置スペクトルｍ／ｅ　３３；！；　、３！；７゜実Ｉ
Ａ［ｉ例　／／ 実施例／に記載のように反応を実施したが、ただしＨＢ
ｒ　ｆ史用量は７．　ｆ　３　ｗ　（７０，’Ｉミリモ
ル）であった。６．６−ノグロモベニシラン酸１．／−
ジオキシドの単離収量は７．７　＆　Ｆ　（純度りＪ、
　／％）であり、そこで収率ざ乙６チであった。

実施例　／ｆ 実施例／７ｔＣ記載のように反応を実施したが、ただし
メタノール使用量は３−（７１Ａ／ミリモル）であった
。乙、乙−ノグロモベニシラン酸へ／−ゾオギシドの単
離収Ｊｌｔは’、７．７３．５’　（純度７３．７！％
）であり、そこで１１５！率、Ｓ’　、２．４−％であ
った。

実施例　／り 実施例／７に記載のように反応全実施したが、ただしメ
タノール使用量は弘ｍｌ　（り１．ｆミリモル）であっ
た。乙、乙−ジブロモ被ニアう７ｒＤ、／、／　−ジオ
キシドの単１ｉｊ［ｉ収量はＺり６ｇ（純度７２ど頭）
であり、そこで収率り０．３ｑ＆であった。

実施例　２０ 実施例／７に記載のように反応イｒ・実施したが、ただ
しメタノール使用量は３ｒｎｔ（／２３．ｌＡミリモル
〕であった。６．６−ジブロモペニシラン酸へｌ−ゾオ
ギシドの’１１Ｐａ１収量はｇ、　０．　／　、Ｓ’　
（純度り乙、乙ｊチ）であり、そこで収率、￥ｇ、／俤
であった。

実施例　２／ 実施例／７に記載のように反応を実施したが、ただしメ
タノール使用量はｌ、ｄ（／４＃、／３ミリモル）テあ
った。乙、６−ノノロモ被ニジラン酸へ／−ジオキシド
の単離収量はｇ、０７ｇ（純度り乙、タチ）であり、そ
こで収率１−Ｚ／チであった。

実１ｉ［ｌｉ例　、２．：ｒ 実ｈ１■例／に記載のように反応を実施したが、たタシ
メタノール使用量は！ｍ／（７ｇ９ｇミリモル）で、臭
化水素酸■辻はｉ　ｍｔ　（１，りどミリモル）であっ
た。乙、６−ノグロモペニシラ／酸へ／−ジオキシドの
単離１（Ｖ、量はよ７０Ｉ（純度に３．６係）であり、
そこでＩＩＶ率５　Ｉ／、ｆ　％であった。

実施例　、２３ 実Ｍｒ例、２２に記載のように反応を実施したが、ただ
し臭化水素酸：１１は、２　ｍｌ　（／　７．り乙ミリ
モル）であった。乙、乙−ノブロモペニシランｆｌ１１
．／−ジオキシドの単離収量はＺ１７．３ｇ（純度ど７
りｊチ）であり、そこで収率７よ、２係であった。

実施例　！≠ 実施例、２２に記載のように反応を実施したが、ただし
臭化水素酸量は３　ｔｅｌ　（，２乙、り≠ミリモル）
であった。乙、６−ノプロモペニシラン酸／、／−ジオ
キシドの単離収量は７．６３ｇ（純度に’ｙ、ｓｓチ）
であり、そこで収５＄７　ｆ、　６％であった。

実施例　、２Ｊ− 実施例２．２に記載のように反応を実ｌｌ１ｉｉ　した
が、ただし臭化水素酸量は１１−、　ｌ、　３　、ｅ　
（ＩＩ　／、　５１．　ミＩＪモル）テあった。乙、ｌ
、−ノグロモペニシ２ン酸八／−ゾオキシドの単離収量
１は′７．ｇ／ｇ（純厩ゾ３．りｊ％）であり、そこで
収率ｇ　４’、　Ｉ７．％であった。

実施例　λ乙 実施例、２．２に記載のように反応全実施したが、ただ
し臭化水素酸量はよ３ｒｎｌ（≠Ｚｊ乙ミＩＪ七ル）で
あった。乙、乙−ノプａモペニシラ、／酸へ／−ジオキ
シドの単離収量は７．７７＆（純朋りよ７チ）であり、
そこで収率ざま６係であった。

実施例　ノア 実ｈａ例、！λに記載のように反応を実施したが、タタ
シａ　化水Ｓ、　ＩＶ　’４ｔｌ’　ハＡ、　’Ｉ−ｍ
ｌ　（！；　’″７．　ｊ乙ミリ、モｌし）であった。

乙、ろ−ジブロモペニシラン酸ハ／−ジオギシドの単離
収量は７．Ｉ４＃Ｃ純度りよ２チ）であり、そこで収率
ｆｊチであった。

実施例　２ｆ 実施例２２に記載のように反応を実ｂｌｕシたが、ただ
し臭化水素酸量はＺ／７ｔ＋ｊ（に之３３ｉ’）モル）
であった。乙、乙−ジブロモ被ニジラン゛酸／、／−ゾ
オキシドの単離１■量はＺ７りＩ（純度り７．３３嘱）
であり、そこで収率ざｔ、７％であった。

実施例　λり ６−β−アミノペニンラン酸／、／−ソオキシド（ｊ／
ｌ、１−ＩＰＬＣＫよる純＊５？ｏ％、／／、２．．３
ミリモル）、ツクｅ＋ロメタン（３７ｊｆｎｌ）、ジク
ロロメタン（／　、２６ｍ１　）中の臭素（３θ！、／
１７ＪミＩＪ　−１：Ａ／　）　、臭化水素＠（３３；
、ｔＡｍｔ、３／Ｉ　ミ！Ｊモル）、メタノール（，２
０ｍｌ、≠７３．　ｆミリモル）。

ｄｌＥ　６１’ｌ　ｔＷ　フ−）　リ　ウ　ム　Ｃ１０
，２ｊ＆　、／４１４．Ｊ−ミ　！１　モル）、メタ重
ＩＩＩ工硫緻ナトリウム（水／に０−中／ざり２食塩水
（，２Ｘｊ００ｍｊ）を使って、実施例／のように実施
した。

乙、６−シグロモ被ニジラン酸／、／ジオキシドの単離
収量は３５１６ｊ；５’Ｃ純度りＺ３チ）であり、そこ
で１１！／率にＺ６チであった。

実施例　３０ 実施例／に記載のように反応を実施したが、ただしメタ
ノール使用量は≠−（り１．７ｊｉ’）モル）で、臭化
水素酸量は７．４’／、、ｔ／（、！；７ミＩＪモル）
でありＳ匝硝ぼす）　ＩＪウムの代りに亜硝酸インチル
３、りｊイ（２ｚ７ミリモル）を使った。乙、６−ノプ
ロモベニシランｆｉ１１．／−ジオキシドの単１１ｉ１
１　収ｉｆは７．（＃Ｃ純度９３．７　、！；チ）であ
り、そこで収率７よｊ％であった〇 実施例　３／ 実施例７２に記載のように反応を実施したが、ただシ乙
−β−アミノペニシランｒ＊へ／−ツメキシＹ使用ＪＡ
ハＡ、、２１１　（ＨＰ　Ｌ　Ｃニ、Ｌ　７ｊＭＩＲＩ
　／＋’　％１．２２ミ！Ｊモル）であり、臭化水素酸
（７，≠６＋ｎｔ。

１．７．０ミリモル）の代りにメタンスルホ／酸（７ｊ
−、ロアミリモル）全１史った。ｉｌｉ内釦ＩＮＫ　Ｊ
＋１７．０６ｇ。

実施例　３，２ 実施例３／に記載のように反応を実ｂｉｉ　Ｌ　ｆｃが
、ただしメタンスルボン酸の代りに１−１３８０３（４
４／≠１１乙７ミリモル）を使った。１１（＾ＩＬ収逍
３．乙ｊ２゜実施例　３３ 実施例３１に記載のように反応を実施したがまただしメ
タンスルホン酸の代りにリン酸ｚ！；、／（ロアミリモ
ル）を使った。単離収量より了Ｉ０実施例　３１１一 実施例３１に記載のように反応を実施したがまただしメ
タンスルホン酸の代りに硫？　（７，ｊ　Ｗ１／、ロア
ミリモル）ｆ−使った。１１′Ｌ離収量λ、り７１゜実
施例　３．５′ Ｘ用例／２に記載のように反応を実施したが１タタシ乙
−β−アミノペニシラン’ｆｌｊｌ／、／−ソオキシド
（乙、２９、）ＩＰＬｃによる純度Ｉｆ％、２２ミリモ
ル）ヲ使い、溶剤としてジクロロメタンの代りにクロロ
ホルムを使った。【＃を離収址７．／、３′１０実ｌ１
ｌｌｉ　１列　３乙 実り［ｊ例３ｊに記載のように反応を実施したが、ただ
し溶剤としてクロロホルムの代りに酢酸エチルを１史っ
た。４ｉ離収イ仕はよろど！で、約６係の、４−　ｃｔ
−ブロモベニシラン酸へ／−ジオキシド金含んでいた。

生成物を屯離後の母液は、溶剤の蒸発後金重量４３２ｇ
から６．６−ジプロモペニシシンｅ／、／−ジオキシド
および乙−α−ブロモペニシラン８１．／−ノオキシド
全夫々乙、ｊチ、３．７％（ＨＰＬＣにより）含んでい
た。

実施例　３７ 実施例３ｊに記載のように反応を実施したが、ただし溶
剤としてクロロホルムの代りにアセトニトリルを使った
。単離ｌ１ｌ（ｉｔは７．／Ｊ’！で、約≠チの６−α
−ブロモペニシラン酸／、／　−ジオキシド（ＨＰＬＣ
により）を含んでいた。

実施例　３ｆ 実施例３ｊＫ記載のように反応を実施したが、ただし溶
剤としてクロロホルムの代りにテトラヒドロフランを使
った。さらに、溶剤中の臭素溶液の代りに純粋な臭素を
反応混合物に（−，５’〜０℃で）加えた。単離収量は
３．　／　７９で、約３．３俤の６−α−ブロモペニシ
ランｖ１．／−ジオキシドを含ンでいた。生成物単１ｌ
Ｉｌの母液は、溶剤の蒸発接全重＊ｉ、ｓｇｇから６−
α−１０モペニシ２ン酸／ｄ−ジオキシドおよび６，６
−シグロモペニシラン酸へ／−ジオキシドを夫々ＩＡＩ
％、５ｆｆｂｋ含んでいた。

実１＋Ｉｌｉ例　３り 実Ｍμ例３ｊに記載のように反応を実施したが、ただし
溶？′ｉ＋１としてクロロホルムの代Ｑ　Ｋニトロメタ
ンを使った。ｌｉ離収ｆｉｔはよ７ｊ！で、約７．２−
の６−α−グロモペニシラン酸／ｄ−ジオキシドを含ん
でいた。生成物単離後の母液は、溶剤の蒸発ｆ髪全重Ｆ
ＪＬＡ≠ｔ１．ｇから乙−α−グロモペニシラン酸八へ
−ゾオキシドおよび６１乙−ジグロモペニシラ／酸へ／
−ソオキシドヲ夫々乙３チ、≠／％含んでいた。

実施例　ｌｌθ 実施例１２に記載のように反応を実施したが、ただし６
−β−アミノペニシラン酸八へ−ジオキシド（ｔ、２り
！、ＨＰ　Ｌ　Ｃによる純度ｆ乙、５−％、２／、６．
２　ｉ　１Ｊ　モル）６１ｚい、メタノールの代すニエ
タノール（７６％、よりａｎｅ、　タとタミリモル）を
使った。単離収量ｔ、りＩＩ。

実施例　ｌ／−／ 実施例／２に記載のように反応を実施したが、６−Ｉ−
７ミノペニシラン酸八／−ジオキシド使用量は乙、２１
１（ＨＰＬｃによる純度ｒｇチ、２２ｚリモル）で、メ
タノールの代りにｎ−ブタノール（５７ｆｎｌ、タとタ
ミリモル）を１史った。単ＮＩＩＩＹ１１　乙、ｆ　≠
　１０ 実施例　≠２ 実施例ＩＩ−／に記載のように反応を実施したが、ただ
しｎ−ゲタノールの代りにイングロパノール（７，６ｍ
ｌ、　タとりｉリモル）を使った。単離収量乙、１．６
ｇ。

実施例　≠３ 実施例≠／に記載のように反応を実施したが、ｆｃ　タ
Ｌ、　ｎ−ブタノールの代りにインゲタ／　−ル（＊／
Ｊｍｔ１　７ざ、７ミリモル）を使った。単離収量乙、
３７ｊｇ。

実施例　弘≠ 実施例≠／に記載のように反応を実施したが、ただしｎ
−ブタノールの代りにシクロヘキサノールＣ１０，３ｍ
ｌ、りとタミ１７モル）を使った。単離数ｆ！に、、５
．≠ｇ。

実施例　ｌ／ｌｊ 実施例≠／に記載のように反応を実施したが、ｆｃ　タ
Ｌ　ｎ−ブタノールの代りに八−−グロー９７ジオール
（７，２乙−１りＬ７ミリモル）を使った。

単離収量７．０２９゜

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）反応混合物中にアルコールを存在させるごとを特
   徴とする、無機酸または強有″機酸及び臭素の存在下で
   ６−β−ア之ノペニシラン酸八へ−ジオキシドとニトロ
   ソ化剤とを反応させることＫ　、＋１ニル乙、６−シグ
   ロモペニシラン酸ｌｄ−ジオキシドの；疎＠法。
2. （２）　アルコールがｌ−弘個の炭素原子を有するアル
   カノールまタハアルカンジオール、好ましくはメタノー
   ルであることを１１ν徴とする特許請求の範囲（１）に
   記載の６．６−ジプロモイニシラン１＊ｉ、ｉ−ジオキ
   シドの製造法。
3. （３）　メタノ−少量が／〜７０当員、好ましくは１〜
   ６当ｉｋ　ｓさらに好ましくはｌｌ当量であることを特
   徴とする特許請求の範囲（１）または（２）に記載（Ｄ
   ｂ、６−ＪグロモペニシランＭ／、／−ジオキシドの製
   造法。
4. （４）　ニトロソ化剤がアルカリ金属亜硝酸塩、好まし
   くは１ｌｌｊ硝酸ナトリウムであることを特徴とする特
   許請求の範囲第（１）〜（３）のいずれか７項に記載の
   ６．６−ジブロモ（ニジラン酸八ｌ−ノオキシドの製造
   法。
5. （５）　ニトロソ化剤が亜硝酸アルキルであることを特
   徴とする特許請求の範囲（１）〜（３）のいずれか７項
   に記載の６．６−シグロモーξニシラｙｐへ／−ジオキ
   シドの製造法。
6. （６）無機酸が臭化水素酸であることを特徴とする特Ｉ
   ＩＴ−請求の範囲（１）〜（５）のいずれか７項に記載
   のＡｄｚ−ジブロモペニシランｍ１．／−ジオキシドの
   製造法。
7. （７）　反応を塩化メ戸しン中で実施することを特徴と
   する特、１′Ｆ請求の範囲（１）〜（６）のいずれか７
   項に記載の６，６−ジブロモベニシラン９／、／−ジオ
   キシドの製造法。
8. （８）反応を一２０〜３０℃で、好ましくは一１０〜／
   ｊ℃で実施することを特徴とする特許請求。 の範囲（υ〜（７）のいずれか７項に記載の６．６−ゾ
   ブロモベニシラン酸へ／−ヅオキシドの製造法。