HU181156B - Új eljárás 2,3-diklór-4-(2-tenoil)-fenoxi-ecetsav előállítására - Google Patents

Description

A találmány tárgya új eljárás az (I) képletü

2,3-diklór-4-(2-tenoil)-fenoxi-ecetsav (ticrynafén, tienilsav, diflurex, selacryn, SKF 62698, a továbbiakban: ticrynafén) előállítására. A ticrynafén ismert vízhajtó és hugysavt rítést előidéző szer [lásd például G. Thuillier és mások: Eur. J. Med. Chem.,

9, 625-633*(1974)].

A ticrynafén előállításával számos szabadalmi leírás és közlemény foglalkozik. Az irodalomban ismertetett legtöbb eljárás közös vonása, hogy elő- l szőr az A-reakcióegyenlettel szemléltetett módon összeépítik a tiofénvázat és a homoaromás gyűrűt, majd az így kapott termékből alakítják ki a karboxi-metil-oldalláncot tartalmazó végterméket.

A fenti szintézist úgy végzik, hogy a 2,3-diklór- l -fenol valamely (II) általános képletü származékát, ahol R jelentése valamely helyettesítetlen vagy adott esetben helyettesített, rövid szénláncú alkilcsoport, Friedel-Crafts-reakció körülményei között a (III) cépletű tiofén-2-karbonsav-kloriddal acilezik, oldó- 2 szerként diklór-metánt vagy szén-diszulfidot használva. Ezután az így nyert (IV) általános képletü vegyület - ahol R jelentése a fenti - R-csoportját vagy lehasítják, és a szabad fenolos hidroxil-csoporthoz [(IV) általános képlet, R = H] kapcsolják a 2 kívánt oldalláncot [A-reakcióegyenlet, lásd például a 162 466 lajstromszámú magyar szabadalmi leírást, a 2 115 042 számú francia szabadalmi leírást, és a 2 642 879 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratot], vagy pedig az R-csoport meg- 3 felelő továbbalakítása útján nyerik a kívánt (I) képletü végterméket (B-reakcióegyenlet, lásd például a 4 166 061 számú Amerikai Egyesük Államok-beli szabadalmi leírást).

Ezen eljárásoknak azonban több hátránya van. így abban az esetben, amikor a 2,3-diklór-fenol hidroxilcsoportját valamely alkalmas csoporttal - előnyösen metilcsoporttal - védik, majd ezt a Friedel-Crafts-acilezés után lehasítják, és ezután kapcsolják a molekulára a karboxi-metil-oldalláncot, a 2,3-diklór-fenolból kiindulva viszonylag nagyszámú reakciólépést kell elvégezni. így például az irodalomban leírt eljárások közül leggazdaságosabbnak tűnő, A-reakcióegyenlettel szemléltetett reakcióút (162 466 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás) 5 lépésben, a 2,3-diklór-fenolra számított 45%ros hozammal szolgáltatja az (I) képletü ticrynafént.

Azon eljárásokban pedig, ahol a (IV) általános képletü vegyületek R-csoportját közvetlenül alakítC ják az (I) képletben szereplő oldallánccá, ezen átalakítás hozama gyenge.

A 4 166 061 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint például az R-ként

2,3-dihidroxi-n-propil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletü vegyületet csak mintegy 40%-os hozammal lehet a kívánt végtermékké oxidálni. Az említett leírásban ismertetett, 6 reakciólépésből álló eljárás hozama pedig mindössze 8%.

Az irodalom két helyen tesz említést ticrynafén olyan előállításáról, amelynek során a molekula fent

-1181156 említett három fő szerkezeti eleme közül a tiofén-gyűrűt építik be utolsóként (lásd a C-reakcióegyenletet). így a 2 642 879 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat elvi lehetőségként egy reakcióegyenlet formájában megemlíti, hogy az (I) képletü vegyületet a 2,3-diklór-fenoxi-ecetsavból (II) általános képlet, R jelentése karboxi-metil-csoport tiofén-2-karbonsav-kloriddal, alumínium-triklorid jelenlétében elő lehet állítani. Az említett leírás azonban semmiféle kitanítást nem tartalmaz arra nézve, hogyan kell ezt az acilezést kivitelezni, és sem a példák, sem a szabadalmi igénypontok nem térnek ki erre a reakcióra.

A C-reakcióegyenlettel szemléltetett utat tárgyalja, bár korántsem kielégítő módon, G. Thuillier és munkatársai fent idézett közleménye is. Eszerint a¹ 2,3-diklór-fenoxi-ecetsavat vízmentes alumínium-triklorid jelenlétében tiofén-2-karbonsav-kloriddal, szén-diszulfidban 15 órán át, forralás közben acilezik. A szűkszavú leírás nem adja meg sem a nyers, sem a tisztított termék hozamát, csupán azt, hogy a nyerstermék 70%-a a kívánt vegyület (arra sincs utalás, hogy ezt az értéket hogyan határozták meg), és ez utóbbit a nyerstermékből többszöri, vizes alkoholból, majd 1,2-diklór-etánból való átkristályosítás útján lehet elkülöníteni. Ezen eljárást alkalmazva, saját kísérleteinkben a 2,3-diklór-fennxi-ecetsavra számítva mindössze 10%-os termeléssel nyertük a tiszta (I) képletü vegyületet. A nagyon rossz hozam mellett e módszer további hátránya, hogy igen tűzveszélyes és mérgező oldószert (szén-diszulfidot) alkalmaz.

Meglepő módon azt találtuk, hogy az irodalomban csak kevéssé részletezett, és a terméket az irodalmi adatok szerint erősen szennyezett formában szolgáltató, C-reakcióegyenlettel szemléltetett reakcióban jó hozammal nyerhetünk tiszta ticrynafént, ha a Friedel-Crafts-reakciót valamely, nitrocsoporttal helyettesített szénhidrogénben mint oldószerben, alkalmasan megválasztott körülmények között végezzük,

Továbbá meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a reakcióhoz használt oldószer döntően befolyásolja a nyert termék tisztaságát és hozamát, valamint a reakció sebességét.

Ez a megfigyelés azért volt meglepő, mert a Friedel-Crafts-típusú reakciókat taglaló számos irodalmi hely nem ad egyértelmű útmutatást arra nézve, hogy egy adott reakcióban melyik oldószert lehet a legelőnyösebben alkalmazni.

H. Stetter szerint [Houben-Weyl: Die Methoden dér Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1973, 7/2a. kötet. 18. oldal] ,,a legtöbb esetben nincs döntő jelentősége, hogy melyik oldószert választjuk” a Friedel-Crafts típusú reakciókhoz.

Ezzel ellentétben meglepő módon azt találtuk, hogy a 2,3-diklór-fenoxi-ecetsav tiofén-2-karbonsav-kloriddal végzett Friedel-Crafts-acilezését csak nitrocsoporttal helyettesített szénhidrogénekben, mint például nitro-metánban, nitro-etánban vagy nitro-benzolban lehet kielégítően végrehajtani. Ilyen oldószerekben a reakció enyhe körülmények között kivitelezhető, és jó hozammal tiszta ticrynafént szolgáltat.

Ez annál is meglepőbb, mert jóllehet a fent idé2 zett szabadalmi leírások az A-reakcióegyenletben szereplő Friedeí-Crafts-acilezésre, azaz a (II) általános képletü 2,3-diklór-fenil-éterek tiofén-2-karbonsav-kloriddal végzett acilezésére oldószerként általá₅ bán diklór-metánt, és egy esetben (162 466 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás) szén-diszulfidot írnak elő, a 2,3-diklór-fenoxi-ecetsav tiofén-2-karbonsav-kloriddal végzett Friedel-Crafts-acilezése kísérleteink tanúsága szerint szén-diszulfidban mint ,₃ oldószerben csak 10%-os hozammal szolgáltatja a tiszta ticrynafént, diklór-metánban pedig a reakció egyáltalán nem megy végbe.

A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) képletü tixrynafén előállítására, 2,3-diklór-fenoxi₁₅ -ecetsav és tiofén-2-karbonsav-klorid vízmentes alumínium-triklorid jelenlétében való reakciója útján, amely abban áll, hogy a reakciót nitrocsoporttal helyettesített alifás vagy aromás szénhidrogénben, 0°C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük, 20 majd a keletkezett terméket ismert módon elkülönítjük.

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési módja szerint a reakciót nitro-metánban hajtjuk végre, katalizátorként a 2.3-diklór-fenoxi-ecet25 savra számított 5-6 mólnyi mennyiségű vízmentes alumínium-trikloridot használva.

A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési módja szerint a tiofén-2-karbonsav-klori30 dót a reakció teljessé tétele érdekében feleslegben, például a 2,3-diklór-fenoxi-ecetsavra számított

1.2-2,0 mólnyi, és előnyösen 1.2-1,4 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk. A fölös savkloridból a kész reakcióelegy feldolgozása során keletkező tio35 fén-2-karbonsavat egyszerű vizes mosással távolíthatjuk el a nyerstermékből.

A reagenseket tetszés szerinti sorrendben adagolhatjuk. előnyös azonban, ha a kiindulási anyagok, de legalábbis a tiofén-2-karbonsav-klorid alumínium40 -trikloriddal képzett komplexét előre elkészítjük. így a találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési módja szerint eljárhatunk úgy is, hogy az oldószerként használt nitro-metánban feloldjuk az alumínium-trikloridot, ehhez az oldathoz hozzáadjuk 45 először a tiofén-2-karbonsav-kloridot_; majd az így nyert elegyhez adagoljuk a 2.3-diklór-fenoxi-ecetsavat. Előnyös továbbá egy olyan kivitelezési mód is, mely szerint külön-külön elkészítjük mind a tiofén-2-karbonsav-klorid, mind a 2,3-diklór-fenoxi50 -ecetsav alumínium-kloriddal képzett komplexének nitro-metános oldatát, majd e két oldatot egyesítjük.

A találmány értelmében a reakciót 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

A reakcióelegyet önmagában ismert módon dolgozhatjuk fel. Ha a reakció lefolytatása után a reakcióelegyben levő alumínium-triklorid-komplexet valamely híg vizes ásványi savval, például sósavval elbontjuk, ekkor közel kvantitatív termeléssel, szilárd formában kapjuk a nyersterméket.

Azt találtuk, hogy ha a nyers ticrynafént az irodalomban ajánlott oldószerek valamelyikéből (1,2-diklór-etán, vizes etanol) kristályosítjuk át, akkor ismételt átkristályosítás útján sem nyerünk teljesen ⁶⁵ tiszta terméket. Ha viszont a nyersterméket először

-2181156 kismennyiségű acetonitrilből átkristályosítjuk, akkor az átkristályosított termék tiszta, vagy esetenként csak igen kevés szennyezést tartalmaz, és ez a szennyezés egy végső, 1,2-diklór-etánból való átkristályosítás útján tökéletesen eltávolítható.

A kiindulási 2,3-diklór-fenoxi-ecetsav ismert vegyület [J. M. F. Leaper és J. R. Bishop, Botan, Gaz., 112, 250 (1951): Chem. Abstr. 45, 7055c (1951)], amelyet célszerűen C. F. Koelsch módszere [J. Amer. Chem. Soc., 53, 304 (1931)] szerint

2.3- diklór-fenolból és klór-ecetsavból kiindulva, vizes nátrium-hidroxid jelenlétében állíthatunk elő.

A találmány szerinti eljárással a ticrynafént a korábban leírt eljárásokhoz képest sokkal előnyösebben és gazdaságosabban, a 2,3-diklór-fenoxi-ecetsavból kiindulva 1 lépésben, iparilag is alkalmazható körülmények között, jó hozammal állíthatjuk elő.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük.

1. példa

200 ml nitro-metánhoz keverés közben, néhány részletben hozzáadunk 180 g (1,35 mól) vízmentes alumínium-trikloridot. Az elegy körülbelül 50 °C hőmérsékletre melegszik, és félórás keverés alatt homogén oldatot nyerünk. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és fél óra alatt hozzácsepegtetünk 45 g (0.307 mól) tiofén-2-karbonsavat. További fél óra keverés után, ugyancsak 0 °C hőmérsékleten néhány részletben hozzáadunk 50 g (0,226 mól)

2.3- diklór-fenoxi-ecetsavat, és az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az elegyet 1000 ml 0-5 °C hőmérsékletű vizes sósavra öntjük, és 1 órán át keverjük. A kikristályosodott nyersterméket kiszűijük. vízzel háromszor mossuk, és megszárítjuk. Ily módon 66.9 g nyersterméket kapunk. amelyet 150 ml acetonitrilből átkristályosítunk. Hozam: 45,5 g (60,6%) tiszta ticrynafén. Op.: 145-151 °C.

2. példa

Mindenben az 1. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy oldószerként nitro-benzolt használunk. A kapott ticrynafén op-ja: 145-151 °C.

3. példa liter nitro-metánhoz keverés közben, néhány részletben hozzáadunk 30 kg (225 mól) vízmentes alumínium-trikloridot, és hagyjuk, hogy az elegy körülbelül 50 °C hőmérsékletre melegedjék. Fél órás keverés során homogén oldatot nyerünk, ezt 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és körülbelül 1 óra alatt hozzáadagolunk 22,5 kg (153 mól) tiofén-2-karbonsav-kloridot, majd keverés közben az elegyet 10 °C ₅ hőmérsékletre hagyjuk melegedni.

Egy másik készülékben 70 liter nitro-metánban a fent leírt módon feloldunk 50 kg (450 mól) vízmentes alumínium-trikloridot, és szobahőmérsékleten, néhány részletben hozzáadunk 25 kg (113 ₁₀ mól) 2,3-diklór-fenoxi-ecetsavat. Ez utóbbi oldatot hozzáadagoljuk a savklorid-komplex fenti módon készített, 10 ^UC hőmérsékleten kevert oldatához, majd az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keveijük. utána 250 liter tömény sósav és 500 kg jég elegyére öntjük, és 1 órán át keverjük. A kivált terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, súlya: 32,0 kg. A nyersterméket 40 liter acetonitrilből átkristályosítva 29,3 kg közel tiszta ticrynafént nyerünk, amelyet 200 liter 1.2-diklór-etánból újra át20 kristályosítva 27,3 kg teljes tiszta termékhez jutunk. Hozam: 72,9%. op.: 150-153 °C.

Claims (2)

1. Szabadalmi igénypontok:

   1. Eljárás az (I) képletü 2,3-diklór-4-(2-tenoil)-fenoxi-ecetsav előállítására. 2.3-diklórfenoxi-ecetsav és tiofén-2-karbonsav-klorid vízmentes alumíniumtriklorid jelenlétében való reakciója útján, azzal jelle30 mezve, hogy a reakciót valamely nitrocsoporttal. helyettesített alifás vagy aromás szénhidrogénben 0°C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük, majd a keletkezett terméket ismert módon elkülönítjük.

   35 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként nitro-metánt használunk.

   3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy katalizátor40 ként a kiindulási 2,3-diklór-fenoxi-ecetsavra számítva 3-6 mólnyi. és előnyösen 5-6 mólnyi mennyiségű vízmentes alumínium-trikloridot használunk.

   4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy

   45 a reakciót a kiindulási 2,3-diklór-fenoxi-ecetsavra számított 1,2-1.5 mólnyi mennyiségű tiofén-2-karbonsav-kloriddal végezzük.

   5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a

   50 reakciót 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

   6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy külön-külön elké55 szítjük a 2,3-diklór-fenoxi-ecetsav és a tiofén-2-karbonsav-klorid alumínium-kloriddal képzett komplexét, majd ezen komplexek oldatát elegyítve végezzük el a reakciót.
2. 2 ábraoldal

   A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 84.4280 - Zrínyi Nyomda, Budapest