NL8403145A - Werkwijze voor de bereiding van 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide. - Google Patents

Werkwijze voor de bereiding van 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide. Download PDF

Info

Publication number
NL8403145A
NL8403145A NL8403145A NL8403145A NL8403145A NL 8403145 A NL8403145 A NL 8403145A NL 8403145 A NL8403145 A NL 8403145A NL 8403145 A NL8403145 A NL 8403145A NL 8403145 A NL8403145 A NL 8403145A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
dioxide
acid
reaction
dibromo
yield
Prior art date
Application number
NL8403145A
Other languages
English (en)
Other versions
NL179821C (nl
NL179821B (nl
Original Assignee
Gist Brocades Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gist Brocades Nv filed Critical Gist Brocades Nv
Publication of NL8403145A publication Critical patent/NL8403145A/nl
Publication of NL179821B publication Critical patent/NL179821B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL179821C publication Critical patent/NL179821C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

% 2379 * 4
Werkwijze voor de bereiding van 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide door reactie van 6-bêta-aminopenicillaanzuur 1,1-dioxide met een nitroseringsreagens in de aanwezigheid van een anorganisch of sterk organisch zuur en broom.
5 Het veronderstelde verband tussen de weerstand van bepaalde bacteria ten opzichte van bêta-lactam antibiotica en het vermogen van deze bacteria om bêta-lactamases te produceren en uit te scheiden, heeft geleid tot een intensief onderzoek naar bêta-lactamase remmers.
10 Het is bekend uit de Nederlandse octrooi-aanvrage 7806126 dat penicillaanzuur 1,1-dioxide en zouten en esters hiervan, waardevolle farmacologische eigenschappen bezitten, b.v. als effectieve remmers van verschillende soorten bêta-lactamases aanwezig in verschillende soorten bacteria. In de 15 bovengenoemde Nederlandse aanvrage wordt een werkwijze beschreven voor de bereiding van penicillaanzuur 1,1-dioxide en zouten en esters daarvan door oxidatie van penicillaanzuur.
Een andere werkwijze voor de bereiding van penicillaanzuur 1,1-dioxide is beschreven in de Nederlandse 20 octrooi-aanvrage 8001285. In deze aanvrage wordt penicillaanzuur 1,1-dioxide bereid door diazotering-bromering van L·" V- ύ Η ί ï i - 2 - 6-amino-penicillaanzuur, gevolgd door oxidatie van het gevormde 6,6—dibroompenicillaanzuur tot 6,6—dibroompenicil— laanzuur 1,1-dioxide en dehalogenering van deze laatste verbinding. In de Europese octrooi-aanvrage 83200541 wordt een 5 werkwijze beschreven voor de bereiding van een mengsel van 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide en 6-alpha-broompeni-cillaanzuur 1,1-dioxide door diazotering-bromering van 6-aminopenicillaanzuur 1,1-dioxide. De relatieve hoeveelheid van de dibroomverbinding in het mengsel varieert meestal 10 tussen de 80 en 90 %, de relatieve hoeveelheid van de mono-broomverbinding tussen de 10 en 20 %. Het mengsel van de broomverbindingen aldus verkregen kan worden gereduceerd tot penicillaanzuur 1,1-dioxide, b.v. op de wijze zoals beschreven in de Europese octrooi-aanvrage 83200542.
15 In de bovengenoemde Europese octrooi-aanvrage 83200541 wordt het mengsel van 6,6—dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide en 6-alpha-broompenicillaanzuur 1,1-dioxide bereid door reactie van 6-aminopenicillaanzuur 1,1-dioxide met een nitroseringsreagens in de aanwezigheid van waterstof-20 bromide en broom. De reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen -20°C en 30°C met tenminste een equimolaire hoeveelheid van een nitroseringsreagens in de aanwezigheid van 1-5 equivalenten van een sterk anorganisch of organisch zuur in oplossing of suspensie van een mengsel van water en een 25 geheel of gedeeltelijk water-mengbaar organisch oplosmiddel medium, waarbij de hoeveelheid water 1-20 % bedraagt van het volume, en het reactiemengsel tenminste equimolaire hoeveelheden waterstofbromide en broom bevat. Indien gewenst kan een hulpreagens gebruikt worden dat de bromering van het gedi-30 azoteerde intermediair vergemakkelijkt in hoeveelheden tussen 10 % tot tenminste een equimolaire hoeveelheid van het amino-penicillaanzuur 1,1-dioxide-uitgangsmateriaal. De maximum opbrengst van 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide en 6-alpha-broompenicillaanzuur 1,1-dioxide in de voorbeelden van 35 de bovengenoemde Europese octrooi-aanvrage berekend op het 6-amino-penicillaanzuur 1,1-dioxide-uitgangsmateriaal kwam niet boven de 70 % uit, ondanks de uitgebreide beschrijving.
840 31 4 5 i « - 3 -
Er is nu gevonden dat zuiver 6,6-dibroompenicil-laanzuur 1,1-dioxide bereid kan worden in een aanmerkelijk hogere opbrengst dan beschreven in de bovengenoemde Europese octrooi-aanvrage 83200541 door de toevoeging van een kleine 5 hoeveelheid van een alcohol aan het reactiemengsel van de diazotering-bromeringsreactie van 6—aminopenicillaanzuur 1,1-dioxide. De onderhavige uitvinding heeft derhalve betrekking op een werkwijze voor de bereiding van 6,6-dibroompeni-cillaanzuur 1,1-dioxide door reactie van 6-beta-aminopeni-10 cillaanzuur 1,1-dioxide met een nitroseringsreagens in de aanwezigheid van een anorganisch of sterk organisch zuur en broom, met het kenmerk, dat een alcohol aanwezig is in het reactiemengsel.
Wanneer de werkwijze van de onderhavige uitvinding 15 gebruikt wordt is het mogelijk zuiver 6,6-dibroompenicillaan-zuur 1,1-dioxide te maken in een opbrengst van 90 %. In vergelijking met de werkwijze beschreven in Europese octrooiaanvrage 83200541 wordt een relatieve verbetering van de hoeveelheid broom-verbindingen verkregen van ongeveer 30 %.
20 Dit betekent dat de kostprijs van de broom-verbindingen zoals bereid volgens het oudere proces 30 % hoger zal zijn dan de kostprijs van de dibroom-verbinding zoals bereid volgens de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding. De verbetering van de opbrengst wordt b.v. geïllustreerd door de voorbeel-25 den 3 en 6 van de onderhavige uitvinding. Worden alle overige reactiecondities gelijk gehouden dan verbetert de opbrengst van 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide van 53 % tot 90 % door de toevoeging van een kleine hoeveelheid methanol.
Tevens zal in de meeste gevallen de opwerkingspro-30 cedure bij toepassing van de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding eenvoudiger zijn dan bij toepassing van de werkwijze zoals beschreven in de eerder genoemde Europese octrooi-aanvrage 83200541. In die aanvrage is het noodzakelijk het water-mengbare oplosmiddel te verwijderen door 35 840 3 1 4 5 ? 5 - 4 - azeotropische destillatie of door indampen onder vacuum, omdat anders de extractie van het produkt uit de waterige laag problemen zou geven. Omdat de reactie volgens de onderhavige uitvinding uitgevoerd kan worden in oplosmiddelen 5 welke niet mengen met water, b.v. methyleenchloride, is het niet meer noodzakelijk het water-mengbare oplosmiddel te verwijderen, hetgeen een belangrijk gegeven is voor grootschalige chemische processen.
Een ander voordeel van de onderhavige uit-10 vinding is dat 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide van hoge zuiverheid verkregen wordt. Het uiteindelijke produkt, i.e. penicillaanzuur 1,1-dioxide, zal daarom eveneens een hoge zuiverheid bezitten, hetgeen van belang is voor verbindingen welke gebruikt worden voor de bereiding van farmaceu-15 tische composities. Ook het feit dat de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding resulteert in zuiver 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide, en niet vermengd is met een hoeveelheid 6-alpha-broompenicillaanzuur 1,1-dioxide heeft een positieve invloed op de kwaliteit van het eindprodukt.
20 Het 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide kan vol gens bekende methoden omgezet worden in het gewenste penicillaanzuur 1,1-dioxide, zoals beschreven staat in de Britse octrooi-aanvrage 2045755. Ook het proces beschreven in de in de Europese aanvrage 83200542 kan worden gebruikt.
25 De reactie wordt uitgevoerd door toevoe ging van broom, waters tofbromide in water en het alcohol aan een oplossing of suspensie van 6-aminopenicillaanzuur 1,1-dioxide in een organisch oplosmiddel, gevolgd door de toevoeging van het nitroseringsreagens. Na roeren gedurende 5 minu-30 ten tot 1 uur wordt een eventuele overmaat broom verwijderd, b.v. door toevoeging van een waterige natrium bisulfiet oplossing. Extractie met een organisch oplosmiddel, drogen volgens de gebruikelijke manieren en indampen van het oplosmiddel geeft het gewenste 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide. 35 8403145 tf » - 5 -
Voorbeelden van alcoholen welke gebruikt kunnen worden in de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding zijn methanol, ethanol, propanol, i-propanol, t-butylalcohol, pentanol, hexanol, cyclohexanol, benzylalcohol, 1,2-propaan-5 diol en glycerol. De omvang van de onderhavige uitvinding wordt echter niet beperkt tot de bovengenoemde alcoholen, maar kan uitgebreid worden eveneens tot andere alcoholen.
Bij voorkeur wordt een alkanol of alkaandiol gebruikt welke 1-6 koolstofatomen bevat, meer in het bijzonder wordt metha-10 nol gebruikt. De hoeveelheid alcohol kan variëren tussen de 1 en 10 equivalenten, berekend op het 6-aminopenicillaanzuur 1,1-dioxide. Bij voorkeur worden 2-6 equivalenten van het alcohol gebruikt, meer in het bijzonder 4 equivalenten.
Voorbeelden van anorganische en sterk organische 15 zuren zijn waterstofbromide, waterstofchloride, zwavelzuur, fosforzuur, aminosulfonzuur, chloorazijnzuur, dichloorazijn-zuur en trifluorazijnzuur. Bij voorkeur wordt waterstofbromide gebruikt.
Geschikte organische oplosmiddelen waarin 20 de reactie uitgevoerd kan worden zijn inerte organische oplosmiddelen, b.v. methyleenchloride, chloroform en acetoni-tril. Bij voorkeur wordt methyleenchloride gebruikt. De reactie kan uitgevoerd worden bij een temperatuur tussen de -20°C en 30°C, bij voorkeur tussen -10°C en 15°G.
25 Het nitroseringsreagens dat gebruikt wordt in de reactie kan een alkalimetaalnitriet of een alkylnitriet zijn.
Bij voorkeur wordt natriumnitriet gebruikt.
Het 6-aminopenicillaanzuur 1,1-dioxide-uitgangs-materiaal kan bereid worden zoals beschreven in Europees 30 octrooi 0030771.
De volgende niet-limitatieve voorbeelden illustreren de onderhavige uitvinding.
8403145 i i - 6 -
VOORBEELDEN
Algemene opmerkingen: 5 1. In alle voorbeelden is gebruik gemaakt van alcohol-vrije dichloormethaan.
2. De zuiverheid van 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide is bepaald met 60 MHz-NMR spectroscopie, waarbij als refe-10 rentie gebruikt is of maleinezuur in dimethylsulfoxide-dö of 2,6-dichlooracetofenon in aceton-d6, tenzij anders vermeld.
Voorbeeld 1 15 -----------
Aan een oplossing van 6-bêta-aminopenicillaanzuur 1,1-dioxide (6,2 g; zuiverheid volgens HPLC 90 %; 22,5 mmol) in dichloormethaan (75 ml), gekoeld tussen ongeveer -5°C en 0°C, werd toegevoegd een oplossing van broom (6,0 g; 37,5 mmol) in 20 dichloormethaan (25 ml), waterstofbromide (7,1 ml; 64,0 mmol) en methanol (2 ml; 49,4'mmol). Natriumnitriet (2,05 g; 29,7 mmol) werd portiesgewijs toegevoegd gedurende een periode van 10-15 minuten. Tijdens de toevoeging van het natriumnitriet (2,05 g; 29,7 mmol) werd de reactietemperatuur tussen de 0°C 25 en 5°C gehouden. De inhoud werd vervolgens gedurende 30 minuten geroerd bij deze temperatuur. Een oplossing van natriumbisulfiet (35 ml; 10 % in water) werd toegedruppeld bij een temperatuur tussen 0°C en 5°C tot de bruine kleur van het broom verdwenen was. Het reactiemengsel werd geëxtraheerd 30 met chloroform (4 x 200 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (2 x 100 ml) en gedroogd over watervrije magnesiumsulfaat. Verwijdering van het oplosmiddel, wassen met n-hexaan en drogen onder gereduceerde druk resulteerde in 7,29 g 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide. 35 IR (KBr): 2700-3300, 1811, 1740, 8403145 β * - 7 - 1333 cm-*} NMR (DMSO-dè, delta-waarden in ppm, TMS , 60MHz): 1,43 (s, 3H, CR3), 1,53 (s, 3H, CH3), 4,72 (s, 1H, C3H), 6,02 (s, 1H, C3H). Zuiverheid 99,1 Z, opbrengst derhalve 82,2 Z.
De zuiverheid werd bepaald door middel van 60MHz NMR 5 spectroscopie waarbij maleinezuur gebruikt werd als referentie.
Voorbeeld 2 10 De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 1.
De hoeveelheid methanol echter was 3 ml (74,1 mmol) in plaats van 2 ml. Geïsoleerde opbrengst 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide 7,93 g (zuiverheid 98,5 Z), opbrengst derhalve 88,9 Z.
15
Voorbeeld 3
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 1.
De hoeveelheid methanol echter was 4 ml (98,75 mmol) in 20 plaats van 2 ml. Geïsoleerde opbrengst 6,6-dibroompenicil-laanzuur 1,1-dioxide 7,98 g (zuiverheid 99,1 Z), opbrengst derhalve 89,9 Z.
Voorbeeld 4 25 -----------
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 1.
De hoeveelheid methanol echter was 5 ml (123,4 mmol) in plaats van 2 ml. Geïsoleerde opbrengst 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide 8,09 g (zuiverheid 90,9 Z), opbrengst 30 derhalve 83,6 Z.
Voorbeeld 5
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 1.
35 De hoeveelheid methanol echter was 6 ml (148,1 mmol) in 840 31 4 5 m \ - 8 - plaats van 2 ml. Geïsoleerde opbrengst 6,6-dibroompenicil-laanzuur 1,1-dioxide 8,23 g (zuiverheid 92,6 %), opbrengst derhalve 86,7 %.
5 Voorbeeld 6
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 1.
De hoeveelheid waterstofbromide echter was 7,46 ml (67 mmol) terwijl geen methanol gebruikt werd. Geïsoleerde opbrengst 10 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide 4,72 g (zuiverheid 98,8 %), opbrengst derhalve 53,1 %.
Voorbeeld 7 15 De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 6.
De hoeveelheid methanol was echter 0.1 ml (2,47 mmol). Geïsoleerde opbrengst 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide 5,1 g (zuiverheid 97,15 %), opbrengst derhalve 57,2 %.
20 Voorbeeld 8
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 6.
De hoeveelheid methanol echter was 0,4 ml (9,9 mmol). Geïsoleerde opbrengst 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide 25 5,76 g (zuiverheid 94,85 %), opbrengst derhalve 62,3 %.
Voorbeeld 9
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 6.
30 De hoeveelheid methanol echter was 1 ml (24,7 mmol). Geiso- leerde opbrengst 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide 7,08 g (zuiverheid 99,4 %), opbrengst derhalve 80,1 %.
8403145 i *
Voorbeeld 10 - 9 -
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 6.
De hoeveelheid methanol echter was 2 ml (49,4 mmol). Geïso-5 leerde opbrengst 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide 7,72 g (zuiverheid 96,9 Z), opbrengst derhalve 85,2 %.
Voorbeeld 11 10 De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 1«
De hoeveelheid methanol echter was 3 ml (74,06 mmol). Geïsoleerde opbrengst 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide 7,54 g (zuiverheid 98,6 Z), opbrengst derhalve 84,6 Z.
15 Voorbeeld 12
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 6.
De hoeveelheid methanol echter was 4 ml (98,8 mmol). Geïsoleerde opbrengst 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide 8,00 20 g (zuiverheid 96,97 %), opbrengst derhalve 88,3 Z.
Voorbeeld 13
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 6.
25 De hoeveelheid methanol echter was 5 ml (123,4 mmol). Geïsoleerde opbrengst 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide 8,17 g (zuiverheid 95,7 Z), opbrengst derhalve 89 Z.
Voorbeeld 14 30 ------------
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 6.
De hoeveelheid methanol echter was 6 ml (148,1 mmol). Geïsoleerde opbrengst 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide 8,01 g (zuiverheid 97,7 Z), opbrengst derhalve 89 Z.
840 314 o W % - 10 -
Voorbeeld 15
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 1.
De hoeveelheid methanol echter was 7 ml (172,8 mmol). Geïso-5 leerde opbrengst 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide 7,10 g (zuiverheid 94,3 %), opbrengst derhalve 77 Z.
De moederloog van het geïsoleerde produkt werd in vacuüm ingedampt en gedroogd. NMR-analyse van het residu toonde dat dit 0,4 g 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide bevatte, 10 5,3 Z, totale opbrengst derhalve 82,3 Z.
Voorbeeld 16
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 6.
15 Methanol (75 ml) werd gebruikt als oplosmiddel in plaats van methyleenchloride. Broom (5,99 g, 37,5 mmol) werd toegevoegd als oplossing in methanol (125 ml). Na neutralisatie van de overmaat broom werden de extracties met chloroform uitgevoerd bij pH 3,5. Geïsoleerde opbrengst van het ruwe produkt 20 5,83 g. Het NMR spectrum van het ruwe produkt toonde de aan wezigheid van 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide, 6-alpha-broompenicillaanzuur 1,1-dioxide en 6-broom-6-methoxy-penicillaanzuur 1,1-dioxide (molaire verhouding 2,8: 6,9: 9,5 achtereenvolgens) en ontledingsprodukt. De hoeveelheid 25 van deze verbindingen werd vastgesteld met 60MHz NMR spectroscopie waarbij maleïnezuur gebruikt werd als referentie. Opbrengst 13,05 Z; 26,95 Z en 41,05 Z achtereenvolgens. Opbrengst derhalve van 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide 8,7 Z; 6-alpha-broompenicillaanzuur 1,1-dioxide 22,4 Z en 30 6-broom-6-methoxypenicillaanzuur 1,1-dioxide 31,1 Z. De structuur van het 6-broom-6-alpha-methoxypenicillaanzuur 1,1-dioxide werd bevestigd door identificatie van de overeenkomstige methylester zoals beneden beschreven.
Het bovengenoemde ruwe mengsel van broom-zuren (3 g) werd 8403145 » - 11 - opgenomen in ether en gekoeld tot Q°C. Vervolgens werd diazo-methaan (oplossing in ether) toegevoegd tot de gele kleur persisteerde. Het mengsel werd geroerd bij dezelfde temperatuur gedurende 45 minuten. De overmaat diazomethaan werd ver-5 nietigd door toevoeging van ijsazijn. Het oplosmiddel werd verwijderd onder verminderde druk. Het resulterende produkt werd opgenomen in ethylacetaat (60 ml), water (10 ml) werd toegevoegd en de oplossing werd gekoeld tot ongeveer 0 C. Vervolgens werd met IN NaOH de pH op 7,0 gebracht. De orga-10 nische laag werd afgescheiden, gewassen met pekel, gedroogd over watervrije magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd verwijderd onder verminderde druk, waarbij een dikke olieachtige vloeistof (2,59 g) verkregen werd, bevattende een mengsel van de methylesters van 6,6-dibroompenicillaanzuur 15 1,1-dioxide, 6-alpha-broompenicillaanzuur 1,1-dioxide en 6-broom-6-alpha-methoxypenicillaanzuur 1,1-dioxide als de hoofd produkten. Van dit mengsel werd 2,2 g gechromatografeerd door middel van HPLC (Merck Column C) waarbij als eluent gebruikt -werd een mengsel van ethylacetaat en n-hexaan (1 : 3). De 20 fracties bevattende de 6-broom-6-alpha—metoxypenicillaanzuur 1,1-dioxide methylester werden verzameld en ingedampt onder verminderde druk tot een vast produkt. Opbrengst 0,889 g.
IR (CHC13) 1810, 1760, 1339 cm’1. NMR (CDCI3): delta-waarden in ppm, TMS, 60 MHz) 1,42 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 3,68 (s, 25 3H), 3,88 (s, 3H), 4,53 (s, 1H), 4,30 (s, 1H). Massaspectrum m/e 355, 357.
Voorbeeld 17 30 De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 1.
De hoeveelheid HBr was echter 7,83 ml (70,4 mmol). Geïsoleerde opbrengst 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide 7,76 g (zuiverheid 98,1 %), opbrengst derhalve 86,6 %.
840 3 1 4 δ
Voorbeeld 18 - 12 -
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 17. De hoeveelheid methanol was echter 3 ml (74,1 mmol). Geïso-5 leerde opbrengst 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide 7,73 g (zuiverheid 93,75 %), opbrengst derhalve 82,5 %.
Voorbeeld 19 10 De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 17. De hoeveelheid methanol echter was 4 ml (98,8 mmol). Geïsoleerde opbrengst 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide 7,96 g (zuiverheid 99,8 %), opbrengst derhalve 90,3 %.
15 Voorbeeld 20
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 17. De hoeveelheid methanol echter was 5 ml (123,4 mmol). Geïsoleerde opbrengst 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide 20 8,01 g (zuiverheid 96,65 %), opbrengst derhalve 88,1 %.
Voorbeeld 21
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 17. 25 De hoeveelheid methanol echter was 6 ml (148,13 mmol). Geïsoleerde opbrengst 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide 8,09 g (zuiverheid 96,9 %), opbrengst derhalve 89,1 %.
Voorbeeld 22 30 ------------
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 1.
De hoeveelheid methanol echter was 4 ml (98,8 mmol) en de hoeveelheid waterstofbromide was 1 ml (8,98 mmol). Geïsoleerde opbrengst 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide 35 840 3145 η * - 13 - 5,70 g (zuiverheid 83,6 %), opbrengst derhalve 54,8 %.
Voorbeeld 23 5 De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 22.
De hoeveelheid waterstofbromide echter was 2 ml (17,96 mmol). Geïsoleerde opbrengst 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide 7,43 g (zuiverheid 87,95 %), opbrengst derhalve 75,2 %, 10 Voorbeeld 24
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 22.
De hoeveelheid waterstofbromide echter was 3 ml (26,94 mmol). Geïsoleerde opbrengst 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide 15 7,63 g (zuiverheid 89,55 Z), opbrengst derhalve 78,6 Z.
Voorbeeld 25
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 22.
20 De hoeveelheid waterstofbromide echter was 4,63 ml (41,56 mmol). Geïsoleerde opbrengst 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide 7,81 g (zuiverheid 93,95 Z), opbrengst derhalve 84,4 Z.
25 Voorbeeld 26
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 22.
De hoeveelheid waterstofbromide echter was 5,3 ml (47,56 mmol). Geïsoleerde opbrengst 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-30 dioxide 7,77 g (zuiverheid 95,7 Z), opbrengst derhalve 85,6 Z.
342 31 4 5
Voorbeeld 27 - 14 -
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 22. De hoeveelheid waterstofbromide echter was 6,4 ml (57,56 5 mmol). Geïsoleerde opbrengst 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide 7,84 g (zuiverheid 95,2 %), opbrengst derhalve 85 %.
Voorbeeld 28 10 De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 22. De hoeveelheid waterstofbromide echter was 9,17 ml (82,35 mmol). Geïsoleerde opbrengst 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide 7,79 g (zuiverheid 97,35 %), opbrengst derhalve 86,1 %.
15
Voorbeeld 29
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 1. Gebruikt werden 6-bêta-aminopenicillaanzuur 1,1-dioxide 20 (31 g, zuiverheid volgens HPLC 90 %, 112,5 mmol), dichloor-methaan (375 ml), broom (30 g, 187,5 mmol) in dichloormethaan (125 ml), waterstofbromide (35,4 ml, 318 mmol), methanol (20 ml; 483,8 mmol), natriumnitriet (10,25 g; 148,5 mmol), natriummethabisulfiet (18 g in 180 ml water) en pekel (2 x 25 500 ml). Geïsoleerde opbrengst 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide 39,65 g (zuiverheid 99,3 %), opbrengst derhalve 89,6 %.
Voorbeeld 30 30 ------------
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 1.
De hoeveelheid methanol echter was 4 ml (98,75 mmol), de hoeveelheid waterstofbromide was 7,46 ml (67 mmol) en pentylni-triet, (3,95 ml; 29,7 mmol) werd gebruikt in plaats van 8403145 - 15 - natriumnitriet. Geïsoleerde opbrengst 6,6-dibroompenicillaan-zuur 1,1-dioxide 7,0 g (zuiverheid 93,75 %), opbrengst derhalve 75,5 %.
5 Voorbeeld 31
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 12. De hoeveelheid 6-bêta-aminopenicillaanzuur 1,1-dioxide was 6,2 g (zuiverheid volgens HPLC 88 %; 22 mmol) en methaansul-10 fonzuur (7,5 ml; 67 mmol) werd gebruikt in plaats van water-stofbromide. Geïsoleerde opbrengst 1,06 g.
Voorbeeld 32 15 De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 31. Boorzuur (ΗβΒΟ^ί 4,14 g; 67 mmol) werd gebruikt in plaats van methaansulfonzuur. Geïsoleerde opbrengst 3,65 g.
Voorbeeld 33 20 ------------
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 31. Fosforzuur (7,5 ml, 67 mmol) werd gebruikt in plaats van methaansulfonzuur. Geïsoleerde opbrengst 5,98 g.
25 Voorbeeld 34
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 31. Zwavelzuur (7,5 ml, 67 mmol) werd gebruikt in plaats van methaansulfonzuur. Geïsoleerde opbrengst 2,97 g.
30
Voorbeeld 35
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 12.
6-Bêta-aminopenicillaanzuur 1,1-dioxide (6,2 g; zuiverheid 35 volgens HPLC 88 %; 22 mmol) werd gebruikt en chloroform werd ,03145 Ψ <* - 16 - gebruikt in plaats van dichloormethaan als oplosmiddel. Geïsoleerde opbrengst 7,15 g.
Voorbeeld 36 5 ------------
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 35. Ethylacetaat werd echter gebruikt in plaats van chloroform als oplosmiddel. Geïsoleerde opbrengst 5,68 g, waarin ongeveer 6 % 6-alpha-broompenicillaanzuur 1,1-dioxide aanwezig 10 was. De moederloog bevatte na isolatie van het produkt volgens HPLC nog 6,5 % en 3,7 % 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide, respectievelijk 6-alpha-broompenicillaanzuur 1,1-dioxide, waarbij de totale hoeveelheid 1,52 g bedroeg na afdampen van het oplosmiddel.
15
Voorbeeld 37
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 35. Acetonitril werd echter gebruikt als oplosmiddel in de 20 plaats van chloroform. Geïsoleerde opbrengst 7,15 g, dat ongeveer 4 % 6-alpha-broompenicillaanzuur 1,1-dioxide bevatte volgens HPLC.
Voorbeeld 38 25 ------------
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 35. Tetrahydrofuran werd gebruikt als oplosmiddel in de plaats van chloroform. Bovendien werd zuivere broom toegevoegd aan het reactiemengsel (bij een temperatuur tussen de 0°C en 30 -5°C) in plaats van een oplossing van broom in een oplosmid del. Geïsoleerde opbrengst 3,17 g, waarin ongeveer 3,5 Z 6-alpha-broompenicillaanzuur 1,1-dioxide aanwezig was. De moederloog bevatte na isolatie van het produkt nog 4,1 Z en 58 Z 6-alpha-broompenicillaanzuur 1,1-dioxide respectievelijk 8493145 V- * - 17 - 6.6- dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide, waarbij het totale gewicht van het residu 1,58 g bedroeg na afdampen van het oplosmiddel.
5 Voorbeeld 39
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 35. Nitromethaan werd gebruikt als oplosmiddel in de plaats van chloroform. Geïsoleerde opbrengst 5,75 g, waarin 1,2 % 6-10 alpha-broompenicillaanzuur 1,1-dioxide aanwezig was. De moederloog bevatte na isolatie van het produkt nog 1,3 % en 41 % 6-alpha-broompenicillaanzuur 1,1-dioxide respectievelijk 6.6- dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide, waarbij het totale gewicht van het residu 1,44 g bedroeg na indampen van het 15 oplosmiddel.
Voorbeeld 40
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 12.
20 Gebruikt werd 6-bêta-aminopenicillaanzuur 1,1-dioxide (6,29 g; zuiverheid volgens HPLC 86,5 %; 21,62 mmol) en ethanol (96 Z, 5,6 ml; 98,9 mmol) werd gebruikt als oplosmiddel in plaats van methanol. Geisoleerde opbrengst 6,98 g.
25 Voorbeeld 41
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 12. Gebruikt werd 6-bêta-aminopenicillaanzuur 1,1-dioxide (6,2 g; zuiverheid volgens HPLC 88 Z; 22 mmol) en n-butanol (9 ml; 30 98,9 mmol) werd gebruikt in plaats van methanol. Geisoleerde opbrengst 6,84 g.
840 31 4 5
Voorbeeld 42 V +> - 18 -
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 41. Isopropanol (7,6 ml; 98,9 mmol) werd gebruikt als oplosmiddel 5 in plaats van n-butanol. Geïsoleerde opbrengst 6,66 g.
Voorbeeld 43
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 41. 10 Isobutanol (9,13 ml; 98,9 mmol) werd gebruikt in plaats van n-butanol. Geïsoleerde opbrengst 6,37 g.
Voorbeeld 44 15 De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 41. Cyclohexanol (10,3 ml; 98,9 mmol) werd gebruikt in plaats van n-butanol. Geïsoleerde opbrengst 5,4 g.
Voorbeeld 45 20 ------------
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 41.
1,2-Propaandiol (7,26 ml; 98,9 mmol) werd gebruikt in plaats van n-butanol. Geïsoleerde opbrengst 7,02 g.
8403145

Claims (8)

1. Werkwijze voor de bereiding van 6,6-dibroompenicillaan- zuur 1,1-dioxide door reactie van 6-bêta-aminopenicillaan-zuur 1,1-dioxide met een nitroseringsreagens in de aanwezigheid van een anorganisch of sterk organisch zuur en broom, met het kenmerk, dat een alcohol aanwezig is in het 10 reactiemengsel.
2. Werkwijze volgens Conclusie 1, met het kenmerk, dat het alcohol een alkanol of alkaandiol is welke 1-6 koolstof-atomen bevat, en bij voorkeur methanol is. 15
3. Werkwijze overeenkomstig Conclusies 1 en 2, met het kenmerk, dat de hoeveelheid methanol 1-10 equivalenten bedraagt, bij voorkeur 2-6 equivalenten, meer bij voorkeur 4 equivalenten. 20
4. Werkwijze overeenkomstig Conclusies 1-3, met het kenmerk, dat het nitroseringsreagens een alkalimetaalnitriet is, bij voorkeur natriumnitriet.
5. Werkwijze overeenkomstig Conclusies 1-3 met het kenmerk dat het nitroseringsreagens een alkylnitriet is.
6. Werkwijze overeenkomstig Conclusies 1-5, met het kenmerk, dat het anorganische zuur waterstofbromide is. 30
7. Werkwijze overeenkomstig Conclusies 1-6, met het kenmerk, dat de reactie uitgevoerd wordt in een oplosmiddel dat niet mengt met water, bij voorkeur methyleenchloride. 8 4 0 31 4 t - 20 -
8. Werkwijze overeenkomstig Conclusies 1-7, met het kenmerk, dat de reactie uitgevoerd wordt bij een temperatuur tussen -20°C en 30°C, bij voorkeur tussen -10°C en 15°C. 5 9. 6,6-Dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide bereid volgens een van de werkwijzen beschreven in de Conclusies 1-8. 8403145
NLAANVRAGE8403145,A 1983-10-18 1984-10-16 Werkwijze voor de bereiding van 6,6-dibroompenicillaanzuur-1,1-dioxyde. NL179821C (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP83201496A EP0139047A1 (en) 1983-10-18 1983-10-18 Process for the preparation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide
EP83201496 1983-10-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8403145A true NL8403145A (nl) 1985-05-17
NL179821B NL179821B (nl) 1986-06-16
NL179821C NL179821C (nl) 1986-11-17

Family

ID=8191001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NLAANVRAGE8403145,A NL179821C (nl) 1983-10-18 1984-10-16 Werkwijze voor de bereiding van 6,6-dibroompenicillaanzuur-1,1-dioxyde.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4576754A (nl)
EP (2) EP0139047A1 (nl)
JP (1) JPS60120882A (nl)
KR (1) KR870001068B1 (nl)
AU (1) AU561307B2 (nl)
CA (1) CA1233171A (nl)
DE (1) DE3470161D1 (nl)
DK (1) DK168867B1 (nl)
ES (1) ES536877A0 (nl)
FI (1) FI79113C (nl)
GR (1) GR80672B (nl)
HU (1) HU192477B (nl)
NL (1) NL179821C (nl)
NZ (1) NZ209823A (nl)
PT (1) PT79315B (nl)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN149747B (nl) * 1977-06-07 1982-04-03 Pfizer
SE449103B (sv) * 1979-03-05 1987-04-06 Pfizer Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav
US4420426A (en) * 1979-03-05 1983-12-13 Pfizer Inc. 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides
US4397783A (en) * 1979-03-05 1983-08-09 Pfizer Inc. Process for converting 6,6-disubstituted penicillanic acid derivatives to the 6-β-congeners
US4432970A (en) * 1979-11-23 1984-02-21 Pfizer Inc. 6-beta-Halopenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
NL7908867A (nl) * 1979-12-10 1981-07-01 Gist Brocades Nv Werkwijze voor het bereiden van 6-aminopenicillaanzuur- -1,1-dioxide en zijn zouten.
US4360463A (en) * 1981-09-02 1982-11-23 Pfizer Inc. Pure 6,6-diiodopenicillanic acid and process for its preparation
PT76526B (en) * 1982-04-19 1986-01-21 Gist Brocades Nv Preparation of 6-alpha-bromo- and/or 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxides

Also Published As

Publication number Publication date
ES8507553A1 (es) 1985-09-01
EP0138283A3 (en) 1985-06-19
FI79113C (fi) 1989-11-10
FI844050L (fi) 1985-04-19
ES536877A0 (es) 1985-09-01
EP0139047A1 (en) 1985-05-02
FI79113B (fi) 1989-07-31
NZ209823A (en) 1988-03-30
KR850002985A (ko) 1985-05-28
FI844050A0 (fi) 1984-10-15
HU192477B (en) 1987-06-29
GR80672B (en) 1985-02-18
DK496284D0 (da) 1984-10-17
HUT35683A (en) 1985-07-29
JPH0142954B2 (nl) 1989-09-18
NL179821C (nl) 1986-11-17
KR870001068B1 (ko) 1987-05-27
AU561307B2 (en) 1987-05-07
PT79315B (en) 1986-09-08
NL179821B (nl) 1986-06-16
PT79315A (en) 1984-11-01
US4576754A (en) 1986-03-18
CA1233171A (en) 1988-02-23
AU3382884A (en) 1985-04-26
DK168867B1 (da) 1994-06-27
DE3470161D1 (en) 1988-05-05
DK496284A (da) 1985-04-19
EP0138283B1 (en) 1988-03-30
EP0138283A2 (en) 1985-04-24
JPS60120882A (ja) 1985-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2676443A1 (fr) Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation.
FR2663933A1 (fr) Nouveau procede de preparation du 5-hydroxymethylfurfural a partir de saccharides.
EP0403351A1 (fr) Procédé de préparation de l&#39;acide ascorbique
FR2664273A1 (fr) Nouveau procede de preparation du 5-hydroxymethylfurfural a partir de saccharides.
FR2583038A1 (fr) Procede de deprotection des esters et ethers allyliques
Klunder et al. Chemistry of strained polycyclic compounds—III: Synthesis of cubane and homocubane alcohols
CH688319A5 (fr) Procédé pour la préparation du céfixime trihydraté.
NL8403145A (nl) Werkwijze voor de bereiding van 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide.
Caron Convenient preparation of 5-alkyl-4-carbalkoxy-1, 2, 3-thiadiazoles
DE2532975C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 6-Methoxypenam- und 7-Methoxycephem-Verbindungen
JPH0454674B2 (nl)
FR2689889A1 (fr) Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, et leur préparation.
FR2467210A1 (fr) Procede de preparation de derives de l&#39;acide 1,1-dioxopenicillanique
EP0524959B1 (en) Process for sultamicillin intermediate
DE2264753C3 (de) Penicillansäureverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
Stephen Synthesis and biological activity of new C-6 and C-7 substituted vinyloxyimino-penicillins and-cephalosporins
SU1505944A1 (ru) 2-Ацетил-3-метил-4,5-дифенилтиофен в качестве промежуточного продукта дл синтеза тиосемикарбазона 2-ацетил-3-метил-4,5-дифенилтиофена как компонента реактива химического и электрохимического изолировани сульфидных и карбидных включений в углеродистых стал х
López et al. Improvement of the synthesis of diphenylmethyl 7β-(o-hydroxy) benzylideneamino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylate
FR2526794A1 (fr) Procede de preparation d&#39;acides mercaptotetrazolylalcanohydroxamiques, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation pour le traitement de l&#39;alcoolisme et comme intermediaires
Miskolczi et al. New selective synthesis of 3-bromomethyl-3-cephem esters
HU194198B (en) Process for preparing n-methyl-s-methyl-n&#39;-square brackets open 2-(2-dimehtylaminomethyl-thiazol-4-yl-methyl-thio)-ethyl square brackets closed-isothiourea
SU463660A1 (ru) Способ получени первичных алифатических -нитроаминов
JPS6137779A (ja) ５，６‐ジヒドロ‐２ｈ‐チオピラン‐３‐カルボキシアルデヒドの製法
Alpegiani et al. Expeditious Synthesis of 4-(tert-Butylcarbonyl)-7α-methoxy-3-methyl-Δ3-cephem 1, 1-Dioxide. Convenient Access to 7-Substituted Analogues
BE823745A (fr) Procede ameliore pour la preparation de penicillines substituees en position 6 par un groupe alcoxy

Legal Events

Date Code Title Description
A1C A request for examination has been filed
SNR Assignments of patents or rights arising from examined patent applications

Owner name: DSM N.V.

V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20000501