HU192477B - Process for producing 6,6-dibromo-penicillanic acid-1,1-dioxide - Google Patents

Process for producing 6,6-dibromo-penicillanic acid-1,1-dioxide Download PDF

Info

Publication number
HU192477B
HU192477B HU843885A HU388584A HU192477B HU 192477 B HU192477 B HU 192477B HU 843885 A HU843885 A HU 843885A HU 388584 A HU388584 A HU 388584A HU 192477 B HU192477 B HU 192477B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
dioxide
reaction
carried out
mmol
Prior art date
Application number
HU843885A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT35683A (en
Inventor
Jagdish Ch Kapur
Herman P Fasel
Original Assignee
Gist Brocades Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gist Brocades Nv filed Critical Gist Brocades Nv
Publication of HUT35683A publication Critical patent/HUT35683A/hu
Publication of HU192477B publication Critical patent/HU192477B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxid előállítására 60-amino-penicillánsav-l ,1dioxid szervetlen vagy erős szerves sav és bróm jelenlétében, nitrozálószerrel való reakciójával.
Bizonyos baktériumok béta-laktám antibiotikumokkal szemben mutatott rezisztenciája és ezen baktériumoknak 0-laktamázokat termelő és kiválasztó képessége közötti feltételezett összefüggés a 0-laktamáz gátlók intenzív kutatásához vezetett.
A 7806126 számú holland szabadalmi bejelentés- 1 bői ismert, hogy a penicillánsav-l,l-dioxid és sói és észterei értékes gyógyászati hatásúak, például hatásosan gátolják a különböző fajta baktériumokban jelenlévő 0-laktamázok néhány típusát. Az említett holland szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás sze- 1 rint a penicillánsav-1,1-dioxidot és sóit és észtereit a penicillánsav oxidációja útján állítjuk elő.
A penicillánsav-1,1-dioxid előállítására egy másik eljárást a 8001285 számú holland szabadalmi bejelentésben írnak le. Eszerint az eljárás szerint a 6-amino- 2 penicillánsavat először diazotálják és brómozzák, majd a kapott 6,6-dibróm-penicillánsavat 6,6-dibrómpenicillánsav-l,l-dioxiddá oxidálják és ez utóbbi vegyületet dehalogénezik.
A 83200541 számú európai szabadalmi bejelentés- 2 ben a 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxid és a 6abróm-penicillánsav-1,1-dioxid elegyének előállítására írnak le eljárást a 6-amino-peniciUánsav-l,i-dioxid diazotálásával és brómozásával. A kapott elegyben a dibróm származék relatív mennyisége általában 80 és ' 90% között, a monobróm származék relatív mennyisége 10 és 20% között változik. Az ily módon előállított bróm-vegyületek elegyét a 83200542 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt módon penicillánsav- 1,1 -dioxiddá lehet redukálni. í
A fentebb említett 83200541 számú európai szabadalmi bejelentésben a 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1dioxid és a 6a-bróm-penicillánsav- 1,1-dioxid elegyét úgy állítjuk elő, hogy a 6-amino-penicillánsav-l,l-dioxidot hidrogén-bromid és bróm jelenlétében nitrozálószenei reagáltatják. A reakciót -20 és 30 °C közötti hőmérsékleten, legalább ekvimoláris mennyiségű nitrozálószerrel, 1—5 ekvivalens erős szervetlen vagy szerves sav jelenlétében víz és egy vízzel részben vagy teljesen elegyedő szerves oldószer elegyével — i amelyben a viz mennyisége 1 és 20 térfogat% között változik — készült oldatban vagy szuszpenzióban végzik, amely legalább ekvimoláris mennyiségű hidrogénbromidot és brómot tartalmaz. Kívánt esetben egy, a diazotált közbenső tennék brómozását elősegítő se- ! géd reagens is alkalmazható, amelynek mennyisége az amino-penicillánsav-l,l-dioxid kiindulási anyag 10%-ától annak legalább ekvimoláris mennyisége változhat. A 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxid és a 6abróm-penicillánsav-dioxid maximális hozama a fen- ! tebb említett európai szabadalmi bejelentésben a kiindulási 6-amino-penicillánsav-l,l-dioxidra számítva nem haladja meg a 70%-ot a terjedelmes leírás ellenére.
Azt találtuk, hogy a tiszta 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxid a 83200541 számú európai szabadal- I mi bejelentésben leírtnál jóval magasabb hozammal állítható elő, ha a 6-amino-penicillánsav-l,l-dioxid diazotálási-brómozási reakcióelegyéhez kis mennyiségű alkoholt adunk. így a jelen találmány a 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxid 60-amino-penicillánsav- f
477 2
1.1- dioxidból nitrozálószerrel, szervetlen vagy erős szerves sav és bróm jelenlétében való előállítására vonatkozik, oly módon, hogy a reakcióelegyben alkohol is van jelen.
A találmány szerinti eljárással tiszta 6,6-dibrómpenicillánsav-l,I-dioxid 90%-os hozammal állítható elő. A 83200541 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt eljáráshoz képest a bróm vegyületek mennyiségének relatív növekedése kb. 30%-os. Ez azt jelenti, hogy a régebbi eljárás szerint előállított bróm vegyületek költsége 30%-kal magasabb a jelen találmány szerinti eljárással készült dibróm-vegyületekénél. A hozam növekedését szemlélteti például a jelen találmány 3. és 6. példája. Minden más reakciókörülményt azonosnak véve, a 6,6-dibróm-penicillánsav1.1- dioxid hozama 53%-ról 90%-ra nő kis mennyiségű metanol hozzáadásának hatására.
A jelen találmány szerinti eljárásban a feldolgozás is egyszerűbb, mint az említett, 83200541 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt. Aszerint a vízzel elegyedő oldószert azeotrop desztillációval vagy vákuumdesztillációval el kell távolítani, mivel annak jelenléte a terméknek a vizes közegből való extrakciójánál problémát jelentene. Mivel a találmány szerinti reakció vízzel nem elegyedő oldószerben, például metilén-kloridban végezhető, így nem szükséges a vízzel nem elegyedő oldószert eltávolítani, ami lényeges jellemzője egy nagyipari kémiai eljárásnak.
A találmány szerinti eljárás másik előnye, hogy igen tiszta 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxidot kapunk. A végtermék, azaz a penicillánsav-l,l-dioxid ennek következtében szintén nagyon tiszta lesz, ami a gyógyászati készítmények előállítására használt vegyületek fontos tulajdonsága. Az a tény is kedvezően befolyásolja a végtermék minőségét, hogy a találmány szerinti eljárás eredményeként tiszta 6,6-dibróm-penicillánsav-l.l-dioxidot kapunk, ami nincs 6a-bróm-penicillánsav-l ,1-dioxiddal keverve.
A 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxidot ismert módszerekkel alakíthatjuk a kívánt penicillánsav-1,1dioxiddá, így például a 2045755 számú nagy-britaniai szabadalmi bejelentésben leírtak szerint. A 83200542 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárást is alkalmazhatjuk.
A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a 6-amino-penicillánsav-1,1-dioxid szerves oldószerrel készült oldatához vagy szuszpenziójához brómot, vizes hidrogénbromidot és alkoholt, majd nitrozálószert adunk. 5—60 perces keverés után a bróm esetleges feleslegét például nátrium-hidrogén-szulfit vizes oldatának hozzáadásával eltávolítjuk. Szerves oldószerrel extrahálunk, azt a szokásos módon szárítjuk, az oldószert lepároljuk és a kívánt 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxidot kapjuk.
A találmány szerinti eljárásban használható alkoholok, például a metanol, etanol, piopanol, izopropanol, terc-butilalkohol, pentanol, hexanol, ciklohexanol, benzilalkohol, 1 -2-propán-diol és glicerin. Azonban a találmány nincs a fentebb említett alkoholokra korlátozva, hanem más alkoholokra is kitejred. Előnyösen 1—5 szénatomos alkoholt vagy alkán-diolt, előnyösen metanolt alkalmazunk. Az alkohol mennyisége a kiindulási 6-amino-penicillánsav-l,l-dioxidra számítva 1 és 10 ekvivalens között változhat.
Előnyösen 2—6 ekvivalens alkoholt használunk,
192 41 még előnyösebben 4 ekvivalenst. Szervetlen és erős szerves savak például a hidrogén-bromid, hidrogénklorid, kénsav, foszforsav, amino-szulfonsav, klórecetsav, diklór-ecetsav és trifluor-ecetsav. Előnyösen hidrogén-bromidot alkalmazunk. 5
Olyan szerves oldószerek, amelyekben a reakciót végezhetjük a közömbös szerves oldószerek, például a metilén-kloridot, kloroform és acetonitril. Előnyösen metilén-kloridot használunk.
A reakciót —20 és 30 °C között, előnyösen —10 és 10 15 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A nitrozálószer lehet alkálifém-nitrit vagy alkil-nitrit. Előnyös nitrozálószer a nátrium-nitrit.
A kiindulási 6-amino-penicillánsav-l,l-dtoxidot a 0030771 számú európai szabadalmi leírásban leírt 15 módon állíthatjuk elő.
A következő példák a korlátozás szándéka nélkül mutatják be a találmányt.
Általános megjegyzések:
1. Minden példában alkoholmentes metilén-kloridot 20 alkalmaztunk.
2. A 6,6-dibróm-penicillánsav-l,1-dioxid tisztaságát 60 MHz-en felvett NMR-spektrum alapján határoztuk meg deuterált dimetil-szulfoxidban maleínsavat vagy deuterált acetonban 2,6-diklór-acetofenont alkalmaz- 25 va összehasonlító anyagként, hacsak mást nem tüntetünk fel.
1. példa
6,2 g (22,5 mmól, HPLC analízis alapján 90%-os tisztaságú) 6/?-amino-penicillánsav-l,l-dioxid 75 ml 30 diklór-metánnal készült szuszpenzióját kb. —5 és 0 °C közötti hőmérsékletre hűtjük és 6,0 g (37,5 mmól) bróm 25 ml diklór-metánnal, 7,1 ml (64,0 mmól) hidrogén-bromiddal és 2 ml (49,4 mmól) metanollal készült oldatát adjuk hozzá. 2,05 g (29,7 mmól) 35 nátrium-nitritet adunk az elegyhez részletekben, 10—15 perc alatt. A nátrium-nitrit adagolása alatt a reakcióelegy hőmérsékletét 0 és 5 °C között tartjuk, a keverést további 30 percig ezen a hőmérsékleten folytatjuk. 35 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén- 40 szuIfit oldatot csepegtetünk az elegyhez és 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten, amíg a bróm színe eltűnik. A reakcióelegyet 4x200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 2x100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium- 45 szulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot n-hexánnal mossuk és vákuumban szárítjuk, így
7,29 g 6,6-dibróm-penicillánsav-l.l-dioxidot kapunk. IR-spektrum (KBr): 2700-3300, 1811, 1740, 1333 cm-1;
NMR-spektrum (DMSO-d6, a delta-érték ppm-ben, TMS, 60 MHz): 1,43 (s, 3H, SH3), 1,53 (s, 3H, CH3),
4,72 (s, IH, C3 -H), 6,02 (s, IH, C5 -H).
A tisztaság 99,1%-os, így a kitermelés 82,2%. A tisztaságot 60 MHz-ben felvett NMR-spektrum alapján, összehasonlító anyagként maleínsavat használva határoztuk meg.
2. példa
A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük, azonban 2 ml metanol helyett 3 ml (74,1 mmól) metanolt használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penjcillánsav-l,l-dioxid mennyisége 7,93 g (tisztasága 98,5%-os), kitermelés 88,9%.
példa
A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük, de 2 ml metanol helyett 4 ml (98,75 mmól) metanolt alkalmazunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxid mennyisége 7,98 g (tisztasága 99,1% -os), a kitermelés 89,9%.
példa
A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük, azonban 2 ml metanol helyett 5 ml (123,4 mmól) metanolt használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánstv-1,1-dioxid mennyisége 8,09 g (tisztasága 90,9%), a kitermelés 83,6%.
példa
A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük, azonban 2 ml metanol helyett 6 ml (148,1 mmól) metanolt használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicilláns;v-l,1-dioxid mennyisége 8,23 g (tisztasága 92,6%-os), a kitermelés 86,7%.
6. példa
A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük, azorban metanolt nem és 7,46 ml (67 mmól) hidrogén-bromidot használunk. Az elkülönített 6,6-dibrór i-penicillán sav-1,1-dioxid mennyisége 4,72 g (tisztasága 98,8%-os), a kitermelés 53,1%.
7. példa
A reakciót a 6. példában leírtak szerint végezzük, de C ,1 ml (2,47 mmól) etanolt használunk. Az elkülönhett 6,6-dibróm-penicillánsav-l ,1-dioxid mennyisége 5,1 g (tisztasága 97,15%), a kitermelés 57,2%.
8. példa
A reakciót a 6. példában leírtak szerint végezzük, de C,4 ml (9,9 mmól) metanolt használunk. Az elkülönrett 6,6-dibróm-penicillánsav-l,1-dioxid mennyisége 5,76 g (tisztasága 94,85%-os), a hozam 62,3%.
9. példa
A reakciót a 6. példában leírtak szerint végezzük, de 1 ml (24,7 mmól) metanolt használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-l, 1-dioxid mennyisége 7,08 g (tisztasága 99,4%), a kitermelés 80,1%,
IC. példa
A reakciót a 6. példában leírtak szerint végezzük, azonban 2 ml (49,4 mmól) metanolt használunk. Az elkvlönített 6,6-dibróm-penicillánsav-l ,1-dioxid mennyisége 7,72 g (tisztasága 96,9%-os), akitermelés 85,2%.
11. példa
A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük, azonban 3 ml (74,06 mmól) metanolt használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-l,1-dioxid mernyisége 7,54 g (tisztasága 98,6%-os), a kitermelés 84,6%.
Íz. példa
A reakciót a 6. példában leírtak szerint végezzük, azonban 4 ml metanolt használunk. Az elkülönített
6,6-dibróm-penicillánsav-l,1-dioxid mennyisége 8,00 g (tisztasága 96,97%-os), a kitermelés 883%·
13. példa
A reakciót a 6. példában leírtak szerint végezzük, de 5 ml (123,4 mmól) metanolt használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-l,1-dioxid menynyifége 8,17 g (tisztasága 95,7%-os), a kitermelés 899'.
14. példa
A reakciót a 6. példában leírtak szerint végezzük, de 6 ml (148,1 mmól) metanolt használunk. Az el3 , különített 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxid menynyisége 8,01 g (tisztasága 97,7%), a kitermelés 89%.
15. példa
A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük, azonban 7 ml (172,8 mmól) metanolt alkalmazunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxid mennyisége 7,1 g (tisztasága 94,3%-os), a kitermelés 77%.
Az anyalúgot vákuumban bepároljuk és szárítjuk. A maradék NMR-analízis szerint 0,4 g 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxidot tartalmaz, ami 5,3%, így az összkitermelés 82,3%.
16. példa
A reakciót a 6. példában leírtak szerint végezzük, oldószerként a diklór-metán helyett 75 ml metanolt alkalmazunk. Az 5,99 g (37,5 mmól) brómot 125 ml metanollal készült oldata formájában adjuk az elegyhez. A bróm feleslegének semlegesítése után a kloroformos extrakciót 3,5-ös pH-η végezzük. Az elkülönített nyerstermék mennyisége 5,83 g. A nyerstermék NMR-spektruma 6,6-dibróm-penicillánsav-l, 1 -dioxid, 6a-bróm-penicillánsav-l, 1 -dioxid és 6-bróm-6-metoxipenicillánsav-1.1-dioxid (mólarány 2.8:6,9:9.5) és hasadási termék(ek) jelenlétét mutatja. Ezeknek a vegyületeknek a mennyiségét 60 MHz-en készült NMRspektrum alapján határozzuk meg, maleinsavat használva összehasonlító anyagként (a hozam 13,05%; 26,95% és 41,05%), így a 6,6-dibróm-penicillánsav1,1-dioxid kitermelése 8,7%, a 6a-bróm-penicillánsav-l,l-dioxidé 22,4% és a 6-bróm-6-metoxi-penicillánsav-l.l-dioxidé 31,1%. A 6-bróm-6a-metoxi-penicillánsav-1,1-dioxid szerkezetét az alábbiakban leírt módon, a megfelelő metílészter azonosításával igazoltuk:
A fenti nyers bróm-savak 3 g-ját éterben felvesszük és 0 °C-ra hűtjük. Éteres diazometán oldatot adunk hozzá, amíg a sárga szín megmarad. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 45 percig. A diazometán feleslegét jégecettel elbontjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 60 ml etil-acetátban felvesszük, 10 ml vizet adunk hozzá és az oldatot 0 ΐ-ra hűtjük. Ezután a pH-t 1 n nátriumhidroxiddal 7-re állítjuk. A szerves réteget elkülönítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 2,59 g sűrű, olajos folyadékot kapunk, amely a 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxid, a 6a-bróm penicülánsav-1,1-dioxid és a 6-bróm-6a-metoxi-penicillánsav-l,l-dioxid metil-észtereit tartalmazza főtermékként. Ezen keverék 2,2 g-ját nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel kromatografáljuk (Merck Column C), etilacetát és n-hexán 1:3 arányú elegyét használva eluálószerként. A 6-bróm-6a-metoxi-penicillánsav-l,l-dioxid-metil-észtert tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 0,889 g szilárd terméket kapunk,
IR-spektrum (CHC13): 1810, 1760, 1339 cm ~l. NMR-spektrum (CDCL3, a delta-értékek ppm-ben, TMS, 60 MHz) 1,42 (s, 3H), 1,63 (s,BH),3,68(s,3H), 3,88 (s, 3H), 4,53 (s, IH), 4,30 (s, IH).
Tömeg-spektrum: m/e 335, 357.
17. példa
A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük, azonban 7,83 ml (70,4 mmól) hidrogén-bromidot
192 477 2 használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav 1,1-dioxid mennyisége 7,76 g (tisztasága 98,1%-os), a kitermelés 86,6%.
18. példa
A reakciót a 17. példában leírt módon végezzük, azonban 3 ml (74,1 mmól) metanolt alkalmazunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1 -dioxid mennyisége 7,73 g (tisztasága 93,75%), a kitermelés 82,5%.
1C 19. példa
A reakciót a 17. példában leírt módon végezzük, de 4 ml (98,8 mmól) metanolt használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxid mennyisége 7,96 g (tisztasága 99,8%-os), a kitermelés 90,3%. IB 20. példa
A reakciót a 17. példában leírt módon végezzük, de 5 ml (123,4 mmól) metanolt használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxid menynyisége 8,01 g (tisztasága 96,55%), a kitermelés 20 88,1%.
21. példa
A reakciót a 17. példában leírt módon végezzük, de 6 ml (148,12 mmól) metanolt használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxid meny25 nyisége 8,09 g (tisztasága 96,9%), a kitermelés 89,1%.
22. példa
A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük, azonban 4 ml (98,8 mmól) metanolt és 1 ml (8,98 mmól) hidrogén-bromidot használunk. Az elkülöní30 tett 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxid mennyisége 5,70 g (tisztasága 83,6%), a kitermelés 54,8%.
23. példa
A reakciót a 22. példában leírtak szerint végezzük, azonban 2 ml (17,96 mmól) hidrogén-bromidot hasz35 nálunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-l,ldioxid mennyisége 7,43 g (tisztasága 87,95%), a kitermelés 75,2%.
24. példa
A reakciót a 22. példában leírtak szerint végezzük, 40 azonban 3 ml (26,94 mmól) hidrogén-bromidot használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-l,ldioxid mennyisége 7,63 g (tisztasága 89,55%), a kitermelés 78,6%.
25. példa
A reakciót a 22. példában leírtak szerint végezzük, de 4,63 ml (41,56 mmól) hidrogén-bromidot használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxid mennyisége 7,81 g (tisztasága 93,95%-os), a kitermelés 84,4%.
26. példa
A reakciót a 22. példában leírtak szerint végezzük, azonban 5,3 ml (47,56 mmól) hidrogén-bromidot használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav1,1-dioxid mennyisége 7,77 g (tisztasága 95,7%-os), a 55 kitermelés 85,6%.
27. példa
A reakciót a 22. példában leírtak szerint végezzük, azonban 6,4 ml (57,56 mmól) hidrogén-bromidot használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav50 1,1-dioxid mennyisége 7,84 g (tisztasága 95,2%-os), a kitermelés 85%.
28. példa
A reakciót a 22. példában leírtak szerint végezzük, azonban 9,17 ml (82,35 mmól) hidrogén-bromidot 65 használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-41,1-dioxid mennyisége 7,79 g (tisztasága 9735%-os), a kitermelés 86,1%.
29. példa
A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük, és 31 g (112,5 mmól), HPLC analízis alapján 90%-os tisztaságú) 6/3-amino-penicillánsav-l,l-dioxidot, 375 ml diklór-metánt, 30 g (187,5 mmól)brómot 125 ml diklór-metánnal készült oldat formájában, 35,4 ml (318 mmól) hidrogén-bromidot, 20 ml (493,8 mmól) metanolt, 10,25 g (148,5 mmól) nátrium-nitritet, 18 g nátrium-hidrogén-szulfitot 180 ml vízzel készült oldat formájában és 2x500 ml telített nátrium-klorid-oldatot használunk.
Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxid-mennyisége 39,65 g (tisztasága 99,5%), a kitermelés 89,6%.
30. példa
A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük, azonban 4 ml (98,75 mmól) metanolt, 7,46 ml (67 mmól) hidrogén-bromidot és 3,95 ml (29,7 mmól) pentil-nitritet használunk, ez utóbbit a nátrium-nitrit helyett. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicfllánsav1,1-dioxid mennyisége 7,0 g (tisztasága 93,75%-os), a kitermelés 75,5%.
31. példa
A reakciót a 12. példában leírtak szerint végezzük, azonban 6,2 g (22 mmól, HPLC analízis alapján 88%-os tisztaságú) 6)3-amino-penicillánsav-l,l-dioxidot és hidrogén-bromid helyett 7,5 ml (67 mmól)metánszulfonsavat használunk. Az elkülönített tennék súlya 1,06 g.
32. példa
A reakciót a 31. példában leírtak szerint végezzük, azonban metánszulfonsav helyett 4,14 g (67 mmól) bórsavat használunk. Az elkülönített termék mennyisége 3,65 g.
33. példa
A reakciót a 31. példában leírtak szerint végezzük, azonban metánszulfonsav helyett 7,5 ml (67 mmól) foszforsavat használunk. Az elkülönített tennék mennyisége 5,98 g.
34. példa
A reakciót a 31. példában leírtak szerint végezzük, azonban metánszulfonsav helyett 7,5 ml (67 mmól) kénsavat használunk. Az elkülönített termék menynyisége 2,97 g.
35. példa
A reakciót a 12. példában leírtak szerint végezzük, azonban 6,2 g (22 mmól, HPLC analízis alapján 88%-os tisztaságú) 60-amiho-penicillánsav-l,l-dioxidot) és diklór-metán helyett klorcformot használunk. Az elkülönített termék mennyisége 7,15 g.
36. példa
A reakciót a 35. példában leírtak szerint végezzük, azonban kloroform helyett etil-acetátot használunk oldószerként. Az elkülönített tennék mennyisége
5,68 g, amely kb. 6% 6a-bróm-penicillánsav-1,1-dioxidot tartalmaz. A termék elkülönítése után az anyalúgot bepároljuk, a maradék (HPLC analízis szerint) 6,5% 6,6-dibróm-penicillánsav-l,I-dioxidot és 3,7% 6a-bróm-penicillánsav-l,l-dioxidot tartalmaz, ossz súlya 1,52 g.
477
37. példa
A reakciót a 35. példában leírtak szerint végezzek, azonban kloroform helyett acetonitrilt használunk oldószerként. Az elkülönített termék mennyisége 7,15 5 g, amely (HPLC analízis alapján) 4% 6a-bróm-penicillánsav-1,1-dioxidot tartalmaz.
38. példa
A reakciót a 35. példában leírtak szerint végezzük, azonban kloroform helyett tetrahidrofuránt alkalmazó zunk oldószerként. A bróm-oldat helyett tiszta brómot adunk a -5 és 0 °C közötti hőmérsékletű reakcióelegyhez. Az elkülönített termék mennyisége 3,17 g, amely kb. 3,5% 6a-bróm-penicillánsav-1,1 -dioxidot tartalmaz. A termék elkülönítése után az anyalúg 15 HPLC analízis szerint 4,1% 6a-bróm-peniciUánsav1,1-dioxidot és 58% 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxidot tartalmaz. Az oldószer eltávolítása után a maradék súly 1,58 g.
példa
A reakciót a 35. példában leírtak szerint végezzük, azonban kloroform helyett nitro-metánt használunk oldószerként. Az elkülönített termék mennyisége
5,75 g, amely kb. 1,2% 6a-bróm-penicillánsav-l,ldioxidot tartalmaz. Az anyalúgban a termék elkülönítése után még 1,3% 6a-bróm-penicillánsav-l,l-dioxid és 41% 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxid van; az oldószer lepárlása után kapott maradék súlya 1,44 g
40. példa
A reakciót a 12. példa szerint végezzük, azonban
6,29 g (21,62 mmól, HPLC analízis alapján 86,5%-os tisztaságú) 6/3-amino-penicillánsav-1,1 -dioxidot és metanol helyett 5,6 ml (98,9 mmól 96%-os) etanolt használunk. Az elkülönített termék mennyisége
6,98 g
41. példa
A reakciót a 12. példában leírtak szerint végezzük, azonban 6,2 g (22 mmól, HPLC alapján 88%-os tisztaságú) 6/3-amino-penicillánsav-1,1-dioxidot és metanol helyett 9 ml (98,9 mmól) n-butanolt használunk. Az elkülönített termék mennyisége 6,84 g.
42. példa
A reakciót a 41. példában leírtak szerint végezzük, azonban n-butanol helyett 7,6 ml (98,9 mmól) izopropanolt használunk. Az elkülönített tennék mennyisége 6,66 g.
43. példa
A reakciót a 41. példában leírtak szerint végezzük, azonban n-butanol helyett 9,13 ml (98,9 mmól) izobutínolt használunk. Az elkülönített tennék mennyisége 637g.
44. példa
A reakciót a 41. példában leírtak szerint végezzük, azonban n-butanol helyett 10,3 ml (98,9 mmól) ciklohexanolt használunk. Az elkülönített termék menynyisége 5,4 g.
45. példa
A reakciót a 41. példában leírtak szerint végezzük, azonban n-butanol helyett 7,26 ml (98,9 mmól) 1,2propán dióit használunk. Az elkülönített termék mennyisége 7,02 g.

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxid előállítására 6(3-amino-penicillánsav-l,l-dioxid és nitrozálószer szervetlen vagy erős szerves sav és bróm jelenlétében végzett reakciójával azzal jellemezve, hogy a reakciót alkohol jelenlétében hajtjuk végre.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy alkoholként 1 —5 szénatomos alkanolt vagy alkándiolt, előnyösen metanolt használunk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a metanol 1-10, előnyösen 2-6, még előnyösebben 4 ekvivalensét használjuk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás
    192 477 azzal jellemezve, hogy nitrozálószerként alkálifém-nitritet, előnyösen nátrium-nitritet használunk.
  5. 5. Az 1 -3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy nitrozálószerként alkil-nitritet
    5 használunk.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy szervetlen savként hidrogénbromidot alkalmazunk.
  7. 7. Az 1 -6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 10 azzal jellemezve, hogy a reakciót metilén-kloridban végezzük.
  8. 8. Az 1—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót —20 és 30 °C, előnyösen —10 és 15 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
    Ábra nélkül
HU843885A 1983-10-18 1984-10-17 Process for producing 6,6-dibromo-penicillanic acid-1,1-dioxide HU192477B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP83201496A EP0139047A1 (en) 1983-10-18 1983-10-18 Process for the preparation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT35683A HUT35683A (en) 1985-07-29
HU192477B true HU192477B (en) 1987-06-29

Family

ID=8191001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU843885A HU192477B (en) 1983-10-18 1984-10-17 Process for producing 6,6-dibromo-penicillanic acid-1,1-dioxide

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4576754A (hu)
EP (2) EP0139047A1 (hu)
JP (1) JPS60120882A (hu)
KR (1) KR870001068B1 (hu)
AU (1) AU561307B2 (hu)
CA (1) CA1233171A (hu)
DE (1) DE3470161D1 (hu)
DK (1) DK168867B1 (hu)
ES (1) ES536877A0 (hu)
FI (1) FI79113C (hu)
GR (1) GR80672B (hu)
HU (1) HU192477B (hu)
NL (1) NL179821C (hu)
NZ (1) NZ209823A (hu)
PT (1) PT79315B (hu)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN149747B (hu) * 1977-06-07 1982-04-03 Pfizer
SE449103B (sv) * 1979-03-05 1987-04-06 Pfizer Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav
US4420426A (en) * 1979-03-05 1983-12-13 Pfizer Inc. 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides
US4397783A (en) * 1979-03-05 1983-08-09 Pfizer Inc. Process for converting 6,6-disubstituted penicillanic acid derivatives to the 6-β-congeners
US4432970A (en) * 1979-11-23 1984-02-21 Pfizer Inc. 6-beta-Halopenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
NL7908867A (nl) * 1979-12-10 1981-07-01 Gist Brocades Nv Werkwijze voor het bereiden van 6-aminopenicillaanzuur- -1,1-dioxide en zijn zouten.
US4360463A (en) * 1981-09-02 1982-11-23 Pfizer Inc. Pure 6,6-diiodopenicillanic acid and process for its preparation
PT76526B (en) * 1982-04-19 1986-01-21 Gist Brocades Nv Preparation of 6-alpha-bromo- and/or 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxides

Also Published As

Publication number Publication date
ES8507553A1 (es) 1985-09-01
EP0138283A3 (en) 1985-06-19
FI79113C (fi) 1989-11-10
FI844050L (fi) 1985-04-19
ES536877A0 (es) 1985-09-01
EP0139047A1 (en) 1985-05-02
FI79113B (fi) 1989-07-31
NZ209823A (en) 1988-03-30
KR850002985A (ko) 1985-05-28
FI844050A0 (fi) 1984-10-15
GR80672B (en) 1985-02-18
DK496284D0 (da) 1984-10-17
HUT35683A (en) 1985-07-29
JPH0142954B2 (hu) 1989-09-18
NL179821C (nl) 1986-11-17
KR870001068B1 (ko) 1987-05-27
AU561307B2 (en) 1987-05-07
NL8403145A (nl) 1985-05-17
PT79315B (en) 1986-09-08
NL179821B (nl) 1986-06-16
PT79315A (en) 1984-11-01
US4576754A (en) 1986-03-18
CA1233171A (en) 1988-02-23
AU3382884A (en) 1985-04-26
DK168867B1 (da) 1994-06-27
DE3470161D1 (en) 1988-05-05
DK496284A (da) 1985-04-19
EP0138283B1 (en) 1988-03-30
EP0138283A2 (en) 1985-04-24
JPS60120882A (ja) 1985-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR1449628A (fr) Procédé de préparation d'indoles polynucléaires désacylés, notamment d'esters de la série de la désacétyl-vincaleucoblastine et de la désacétyl-vincristine
US4757138A (en) Process for producing etoposide
DE2760287C2 (hu)
US5098999A (en) Amino-protected dopa derivative and production thereof
US4228079A (en) Dialkoxy monorden derivatives
SE508043C2 (sv) Förfarande för framställning och användning av 2-amino-2,4,4- trimetylpentansaltet av klavulansyra som mellanprodukt vid framställning av farmaceutiskt godtagbara salter av klavulansyra
FR2611718A1 (fr) Analogues d'amino prostaglandines 7-oxabicycloheptane substitues, a action therapeutique
HU192477B (en) Process for producing 6,6-dibromo-penicillanic acid-1,1-dioxide
FR2689889A1 (fr) Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, et leur préparation.
Ginsburg et al. Factors affecting the competitive formation of oxazolines and dehydroalanines from serine derivatives
FR2482104A1 (fr) Procede de preparation de cefuroxime de sodium et solvate de cefuroxime de sodium et de tetrahydrofuranne obtenu par ce procede
US3442953A (en) Novel 7-oxo-7-desacetylaminocolchicine compounds
EP0217375B1 (en) Process for preparing optically active carbonyl compounds
SK13542003A3 (sk) Spôsob chlórmetylácie tiofénu
CA1196000A (en) Process for production of methyl 2- tetradecylglycidate
EP0311521B1 (fr) Dérivés des céphalosphorines à pharmacocinétique améliorée, procédé pour leur préparation, compositions pharmaceutiques les contenant et intermédiaire de synthèse
KR101170192B1 (ko) 1,2-벤즈이속사졸-3-메탄술폰아미드의 원-포트 제조방법
US4338259A (en) Alpha-halogeno-beta-aminopropionitriles or the mineral acid salts thereof, and processes for production thereof
RU2026857C1 (ru) Способ получения 2-метоксиизобутилизоцианида
US4202835A (en) Preparation of α-cyano-3-phenoxy-benzyl alcohol
KR900002053B1 (ko) α-아릴-4-치환 피페리디노 알칸올 유도체의 제조방법
US6420612B1 (en) Bicycloheptene derivatives and processes for the preparation of the same
KR800000861B1 (ko) 치환 인다닐-5-카복실산의 제조방법
US3720713A (en) Novel process for preparation of optically active keto steroids
JPS59227858A (ja) プロリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee