FI79113C - Foerfarande foer framstaellning av 6,6-dibrompenicillansyra-1,1-dioxid. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 6,6-dibrompenicillansyra-1,1-dioxid. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79113C FI79113C FI844050A FI844050A FI79113C FI 79113 C FI79113 C FI 79113C FI 844050 A FI844050 A FI 844050A FI 844050 A FI844050 A FI 844050A FI 79113 C FI79113 C FI 79113C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- dioxide
- reaction
- mmol
- yield
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 52
- OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N phenethyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 claims description 18
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- -1 alkyl nitrite Chemical compound 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 5
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- DZYBRGUNKNPEKM-BBIVZNJYSA-N (2s,5r)-6,6-dibromo-3,3-dimethyl-4,4,7-trioxo-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C(Br)(Br)[C@H]21 DZYBRGUNKNPEKM-BBIVZNJYSA-N 0.000 description 1
- HYBDSXBLGCQKRE-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl HYBDSXBLGCQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N helpin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229930189471 penicacid Natural products 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
Menetelmä 6,6-dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av 6,6- dibrompenicillansyra-1,1-dioxid 7911 3
Keksintö koskee menetelmää 6,6-dibromipenisillaanihappo-5 1,1-dioksidin valmistamiseksi saattamalla 6-beta-amino- penisillaanihappo-1,1-dioksidi reagoimaan nitrosoivan aineen kanssa epäorgaanisen tai vahvan orgaanisen hapon ja bromin läsnäollessa.
Oletettu yhteys tiettyjen bakteerien beta-laktaamianti-10 bioottien suhteen esiintyvän kestävyyden ja näiden bakteerien beta-laktamaasien tuotto- ja erityskyvyn välillä on johtanut tehokkaaseen beta-laktamaasi-inhibiittoreiden etsintään.
Hollantilaisesta patenttihakemuksesta 7806126 on tunnettua, 15 että penisillaanihappo-1,1-dioksidilla ja sen suoloilla ja estereillä on hyödyllisiä farmakologisia ominaisuuksia, esimerkiksi erilaisissa bakteereissa läsnäolevien eri-tyyppisten beta-laktamaasien tehokkaina inhibiittoreina. Edellä mainitussa hollantilaisessa hakemuksessa on esi-20 tetty menetelmä penisillaanihappo-1,1-dioksidin ja sen suolojen ja estereiden valmistamiseksi hapettamalla peni-sillaan ihappo.
Eräs toinen menetelmä penisillaanihappo-1,1-dioksidin valmistamiseksi on esitetty hollantilaisessa patentti-25 hakemuksessa 8001285. Tässä hakemuksessa penisillaanihappo- 1,1-dioksidi valmistetaan 6-amino-penisillaanihapon di-atsotointi-bromauksella, minkä jälkeen suoritetaan muodostuneen 6,6-dibromipenisillaanihapon hapetus 6,6-dibromi-penisillaanihappo-1,1-dioksidiksi ja dehalogenoidaan viimeksi 30 mainittu yhdiste.
Eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 83200541 on esitetty 2 79113 menetelmä 6,6-dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin ja 6-alfa-bromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin seoksen valmistamiseksi diatsotointi-bromaamalla 6-aminopenisil-laanihappo-1,1-dioksidi. Dibromiyhdisteen suhteellinen 5 määrä seoksessa vaihtelee tavallisesti 80%:sta 90%:iin, monobromiyhdisteen suhteellinen määrä 10%:sta 20%:iin.
Näin valmistettujen bromiyhdisteiden seos voidaan pelkistää penisillaanihappo-1,1-dioksidiksi esimerkiksi eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 83200542 esitetyllä 10 tavalla.
Yllä mainitussa eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 83200541 6,6-dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin ja 6-alfa-bromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin seos valmistetaan saattamalla 6-aminopenisillaanihappo-1,1-dioksidi 15 reagoimaan nitrosointiaineen kanssa vetybromidin ja bromin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan -20°...30°Cin lämpötilassa käyttämällä nitrosointiainetta vähintään ekvimolaarinen määrä, vahvan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon 1-5 ekvivalentin läsnäollessa, veden ja osittain 20 tai täysin veteen sekoittuvan orgaanisen liuotinväliaineen liuoksessa tai suspensiossa, jolloin läsnäolevan veden määrä on 1 - 20 tilav.-%, sisältäen vetybromidia ja bromia vähintään ekvimolaariset määrät. Valinnaisesti voidaan käyttää apuainetta, joka helpottaa diatsotoidun väli-25 aineen bromausta, ja jonka määrä vaihtelee 10%:sta vähintään aminopenisillaanihappo-1,1-dioksidi-lähtöaineen ekvimolaariseen määrään. 6,6-dibromipenisillaanihappo- 1.1- dioksidin ja 6-alfa-broraipenisillaanihappo-1,1-dioksidin maksimi saanto, yllä mainitun eurooppalaisen patent- 30 tihakemuksen esimerkeissä, laskettuna lähtöaineena käytetyn 6-amino-penisillaanihappo-1,1-dioksidin suhteen, ei ylittänyt 70%:a huolimatta laajasta esityksestä.
Nyt on todettu, että puhdas 6,6-dibromipenisillaanihappo- 1.1- dioksidi voidaan valmistaa huomattavasti suuremmalla 3 79113 saannolla kuin yllä mainitussa eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 83200541 on esitetty, lisäämällä pieni määrä alkoholia 6-aminopenisillaanihappo-1,1-dioksidin diatso-tointi-bromausreaktion reaktioseokseen. Tämä keksintö 5 koskee tästä syystä menetelmää 6,6-dibromipenisillaani- happo-1,1-dioksidin valmistamiseksi saattamalla 6-beta-aminopenisillaanihappo-1,1-dioksidi reagoimaan nitrosoin-tiaineen kanssa epäorgaanisen tai vahvan orgaanisen hapon ja bromin läsnäollessa, mikä menetelmä on tunnettu siitä, 10 että alkoholi on läsnä reaktioseoksessa.
Käytettäessä tämän keksinnön menetelmää on mahdollista valmistaa puhdas 6,6-dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidi 90%:n saannolla. Verrattuna eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 83200541 esitettyyn menetelmään saadaan 15 aikaan bromiyhdisteiden määrän suhteellinen parannus, joka on noin 30%. Tämä tarkoittaa, että aikaisemmalla menetelmällä valmistettujen bromiyhdisteiden kustannukset ovat noin 30% korkeammat kuin tämän keksinnön menetelmällä valmistetun dibromiyhdisteen. Saannon parannus esitetään 20 esimerkiksi tämän keksinnön esimerkeillä 3 ja 6. Pitämällä kaikki muut reaktio-olosuhteet samoina 6,6-dibromipenisil-laanihappo-1,1-dioksidin saanto paranee 53%:sta 90%: iin lisättäessä pieni määrä metanolia.
Edelleen talteenottomenetelmä on tässä esimerkissä taval-25 lisesti yksinkertaisempi kuin edellä mainitussa eurooppalaisessa patenttihakemuksessa esitetyssä menetelmässä. Siinä hakemuksessa on poistettava veteen sekoittuva liuotin atseotrooppisen tislauksen avulla tai haihduttamalla in vacuo, koska muutoin tuotteen uuttaminen vesipitoisesta 30 kerroksesta aiheuttaisi ongelmia. Koska tämän keksinnön mukainen reaktio voidaan suorittaa veteen sekoittamattomissa liuottimissa, esimerkiksi metyleenikloridissa, ei ole tarpeen enää poistaa veteen sekoittuvaa liuotinta, 4 79113 mikä on tärkeä piirre suurimittaisessa kemiallisessa prosessissa.
Eräänä toisena tämän hakemuksen etuna on se, että saadaan erittäin puhdas 6,6-dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidi. 5 Viimekädessä haluttu tuote, esim. penisillaanihappo-1,1 - dioksidi, on tästä syystä myös erittäin puhdas, mikä on tärkeä farmaseuttisten koostumusten valmistuksessa käytettyjen yhdisteiden piirre. Myös sillä seikalla, että tämän keksinnön mukainen menetelmä tuottaa puhtaan 6,6-10 dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin eikä sekoittuneena 6-alfa-bromi-penisillaanihappo-1,1-dioksidin kanssa, on positiivinen vaikutus lopputuotteen laatuun.
6,6-dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidi voidaan muuntaa halutuksi happo-1,1-dioksidiksi tunnettujen menetelmien 15 avulla, kuten esimerkiksi on esitetty brittiläisessä patenttihakemuksessa 2045755. Samoin voidaan käyttää eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 83200542 esitettyä menetelmää.
Reaktio suoritetaan lisäämällä bromia, vesipitoista bromi-20 vetyhappoa ja alkoholia 6-aminopenisillaani-1,1-dioksidi-hapon liuokseen tai suspensioon orgaanisessa liuottimessa, minkä jälkeen lisätään nitrosointiaine. Sekoitetaan 5 min. - 1 tunti, minkä jälkeen mahdollinen bromin ylimäärä poistetaan esimerkiksi lisäämällä natriumbisulfiitin 25 vesipitoista liuosta. Uuttaminen orgaanisella liuottimena, kuivatus tavanomaisella tavalla ja liuottimen haihduttaminen tuottaa halutun 6,6-dibromipenisillaani-happo-1,1-dioksidin.
Esimerkkeinä alkoholeista, joita voidaan käyttää esillä 30 olevan keksinnön menetelmässä, mainittakoon metanoli, etanoli, propanoli, i-propanoli, t-butyylialkoholi, 5 79113 pentanoli, heksanoli, sykloheksanoli, bentsyylialkoholi, 1,2-propaanidioli,ja glyseroli. Kuitenkaan keksinnön piiriä ei ole rajoitettu yllä mainittuihin alkoholeihin, vaan voidaan ulottaa myös muihin alkoholeihin. Mieluummin 5 käytetään 1-5 hiiliatomia sisältävää alkanolia tai alkaanidiolia, mieluummin metanolia. Alkoholin määrä vaihtelee yhdestä kymmeneen ekvivalenttia laskettuna lähtöaineena käytetyn 6-aminopenisillaanihappo-1,1-dioksidin suhteen. Mieluummin käytetään 2-6 ekvivalenttia 10 alkoholia, etenkin 4 ekvivalenttia. Esimerkkeinä epäorgaanisista ja vahvoista orgaanisista hapoista mainittakoon bromivetyhappo, kloorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, aminosulfonihappo, kloorietikkahappo, dikloorietikka- ja trifluorietikkahappo. Mieluummin käytetään bromivetyhappoa.
15 Sopivia orgaanisia liuottimia, joissa reaktio voidaan suorittaa, ovat inertit orgaaniset liuottimet, esimerkiksi voidaan käyttää metyleenikloridia, kloroformia ja asetonitriiliä. Mieluimmin käytetään metyleenikloridia.
Reaktio voidaan suorittaa -20 - 30°C:n lämpötilassa, 20 mieluimmin -10 - 15°C:ssa.
Reaktiossa käytettävä nitrosointiaine voi olla alkali-metallinitriitti tai alkyylinitriitti. Mieluimmin käytetään natriumnitriittiä.
Lähtöaineena käytettävä 6-aminopenisillaanihappo-1,1-di-25 oksidi voidaan valmistaa eurooppalaisessa patentissa 0030771 esitetyn menetelmän mukaisesti.
Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit havainnollistavat esillä olevaa keksintöä.
6 79113
Yleistä: 1. Kaikissa esimerkeissä on käytetty alkoholitonta di-kloorimetaania.
2. 6,6-dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin puhtaus on 5 määritetty 60 MHz-NMR-spektrillä käyttämällä joko maleii- nihappoa vertailuna dimetyylisulfoksidi-dg:ssa tai 2,6- diklooriasetofenonia vertailuna asetoni-d,:ssa ellei o toisin ole esitetty.
Esimerkki 1: 10 Suspensioon, jossa on 6-beta-aminopenisillaanihappo-1,1 -dioksidia (6,2 g; puhtaus HPLC:llä 90%; 22,5 mmoolia) dikloorimetaanissa (75 ml) ja joka on jäähdytetty noin -5 - 0°C;seen, lisättiin liuos, jossa oli bromia (6,2 g; 37,5 mmoolia) dikloorimetaanissa (25 ml), bromivetyhappoa 15 (7,1 ml; 64,0 mmoolia) ja metanolia (2 ml; 49,9 mmoolia).
Natriumnitriittiä (2,05 g; 29,7 mmoolia) lisättiin annoksittain 10 - 15 minuutin kuluessa. Natriumnitriitin (2,05 g; 29,7 mmoolia) lisäyksen aikana reaktioseos pidettiin 0 - 5°C:ssa. Sisällystä sekoitettiin edelleen 30 min. 20 samassa lämpötilassa. Natriumbisulfiitin liuos (35 ml; 10% vesipitoinen) lisättiin tipoittain 0 - 5°C:ssa, kunnes bromin väri oli poistunut. Reaktioseos uutettiin kloroformilla (4 x 200 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin suolavedellä (2 x 100 ml) ja kuivattiin vedettömän magnesium-25 sulfaatin päällä. Liuottimen poisto, pesut n-heksaanilla ja kuivatus alennetussa paineessa tuotti 7,29 g 6,6-di-bromipenisillaanihappo-1,1-dioksidia. IR (KBr): 2700-3300, 181 1 , 1740, 1 333 cm ; NMR (DMSO-d,,, delta-arvot ppm:nä,
O
TMS, 60 MHz): 1,43 (s, 3H, CH ) , 1,53 (s, 3H, CH ) , 4,72 3 5J 0 30 (s, 1H, C H), 6,02 (s, 1H, C H). Puhtaus 99,1%, jolloin saanto oli 82,2%. Puhtaus määritettiin 60 MHz NMR- 7 79113 spektroskopialla käyttämällä vertailuna maleiinihappoa. Esimerkki 2:
Reaktio suoritettiin esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, mutta käytetyn metanolin määrä oli 3 ml (74,1 mmoolia) 5 2 ml:n sijasta. 6,6-dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksi din eristetty saanto = 7,93 g (puhtaus 98,5%), jolloin saannoksi tuli 88,9%.
Esimerkki 3:
Reaktio suoritettiin esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, 10 mutta käytetyn metanolin määrä oli 4 ml (98,75 mmoolia) 2 ml:n sijasta. 6,6-dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin eristetty saanto = 7,98 g (puhtaus 99,1%), jolloin saannoksi saatiin 89,9%.
Esimerkki 4: 15 Reaktio suoritettiin esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, mutta käytetyn metanolin määrä oli 5 ml (123,4 mmoolia) 2 ml:n sijasta. 6,6-dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin eristetty saanto = 8,09 g (puhtaus 90,9%), jolloin saannoksi tuli 83,6%.
20 Esimerkki 5:
Reaktio suoritettiin esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, mutta käytetyn metanolin määrä oli 6 ml (148,1 mmoolia) 2 ml:n sijasta. 6,6-dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin eristetty saanto = 8,23 g (puhtaus 92,6%), jolloin 25 saannoksi tuli 86,7%.
8 79113
Esimerkki 6:
Reaktio suoritettiin esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, mutta bromivetyhapon määrä oli 7,46 ml (67 mmoolia) eikä metanolia käytetty. 6,6-dibromipenisillaanihappo-1,1-5 dioksidin eristetty saanto = 4,72 g (puhtaus 98,8%), jolloin saannoksi tuli 53,1%.
Esimerkki 7:
Reaktio suoritettiin esimerkissä 6 esitetyllä tavalla, mutta käytetyn metanolin määrä oli 0,1 ml (2,47 mmoolia). 10 6,6-dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin eristetty saanto = 5,1 g (puhtaus 97,15%), jolloin saannoksi tuli 57,2%.
Esimerkki 8:
Reaktio suoritettiin esimerkissä 6 esitetyllä tavalla, 15 mutta käytetyn metanolin määrä oli 0,4 ml (9,9 mmoolia).
6.6- dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin eristetty saanto = 5,76 g (puhtaus 94,85%), jolloin saannoksi tuli 62,3%.
Esimerkki 9: 20 Reaktio suoritettiin esimerkissä 6 esitetyllä tavalla, mutta käytetyn metanolin määrä oli 1 ml (24,7 mmoolia).
6.6- dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin eristetty saanto = 7,08 g (puhtaus 99,4%), jolloin saannoksi tuli 80,1%.
2 5 Esimerkki 10:
Reaktio suoritettiin esimerkissä 6 esitetyllä tavalla, 9 79113 mutta käytetyn metanolin määrä oli 2 ml (49,4 mmoolia).
6.6- dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin eristetty saanto - 7,72 g (puhtaus 96,9%), jolloin saannoksi tuli 85,2%.
5 Esimerkki 11:
Reaktio suoritettiin esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, mutta käytetyn metanolin määrä oli 3 ml (74,06 mmoolia).
6.6- dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin eristetty saanto = 7,54 g (puhtaus 98,6%), jolloin saannoksi tuli 10 84,6%.
Esimerkki 12:
Reaktio suoritettiin esimerkissä 6 esitetyllä tavalla, mutta käytetyn metanolin määrä oli 4 ml (98,8 mmoolia).
6.6- dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin eristetty 15 saanto = 8,00 g (puhtaus 96,97%), jolloin saannoksi tuli 88,3%.
Esimerkki 13:
Reaktio suoritettiin esimerkissä 6 esitetyllä tavalla, mutta käytetyn metanolin määrä oli 5 ml (123,4 mmoolia). 20 6,6-dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin eristetty määrä = 8,17 g (puhtaus 95,7%), jolloin saannoksi tuli 89%.
Esimerkki 14;
Reaktio suoritettiin esimerkissä 6 esitetyllä tavalla, 25 mutta käytetyn metanolin määrä oli 6 ml (148,1 mmoolia).
6.6- dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin eristetty saanto = 8,01 g (puhtaus 97,7%), jolloin saannoksi tuli 89%.
Esimerkki 15: 10 791 1 3
Reaktio suoritettiin esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, mutta käytetyn metanolin määrä = 7 ml (172,8 mmoolia).
6.6- dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin eristetty 5 saanto = 7,10 g (puhtaus 94,3%), jolloin saannoksi tuli 77%. Eristetystä tuotteesta peräisin oleva kantaliuos konsentroitiin tyhjössä ja kuivattiin. Jäännöksen NMR-analyysi osoitti, että se sisälsi 0,4 g 6,6-dibromipeni-sillaanihappo-1,1-dioksidia = 5,3%, jolloin kokonais-10 saannoksi tuli 82,3%.
Esimerkki 16:
Reaktio suoritettiin esimerkissä 6 esitetyllä tavalla, mutta metanolia (75 ml) käytettiin liuottimena metyleeni-kloridin sijasta. Bromia (5,99 g, 37,5 mmoolia) lisättiin 15 metanolissa (125 ml) olevana liuoksena. Ylimääräisen bromin neutraloinnin jälkeen suoritettiin uutokset kloroformilla pH-arvossa 3,5. Raa'an tuotteen eristetty saanto = 5,83 g. Raa'an tuotteen NMR-spektri osoitti 6,6-dibromi-penisillaanihappo-1,1-dioksidin, 6-alfa-bromipenisillaani-20 happo-1,1-dioksidin ja 6-bromi-6-metoksipenisillaanihappo- 1,1-dioksidin läsnäolon (moolisuhde: 2,8: 6,6 ja vastaavasti 9,5) ja lohkaisi tuotteen (tuotteet). Näiden yhdisteiden määrä määritettiin 60 MHz MNR-spektroskopiatla käyttämällä maleiinihappoa vertailuna (saanto = 13,05%; 25 26,95% ja vastaavasti 41,05%), jolloin saantona oli 6.6- dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidia = 8,7%, 6-alfa-bromipenisillaanihappo-1,1-dioksidia = 22,4% ja 6-bromi-6-metoksipenisillaanihappo-1,1-dioksidia = 31,3%.
6-bromi-6-alfa-metoksipenisillaanihappo-1,1-dioksidin 30 rakenne vahvistettiin tunnistamalla vastaava metyyliesteri alla esitetyllä tavalla: 11 79113 3 g yllä olevia raakoja bromihappoja otettiin eetteriin ja jäähdytettiin 0°C:seen. Sitten lisättiin diatsometaania (eetterissä olevana liuoksena), kunnes keltainen väri jäi pysyväksi. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 45 5 minuuttia. Diatsometaanin ylimäärä hävitettiin lisäämällä jääetikkaa. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Muodostunut tuote otettiin etyyliasetaattiin (60 ml), vettä (10 ml) lisättiin ja liuos jäähdytettiin noin 0°C:seen. Sitten säädettiin 1N NaOH:lla pH arvoon 7,0.
10 Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolavedellä, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa paksuksi öljymäiseksi nesteeksi (2,59 g), joka sisälsi päätuotteina 6,6-di-bromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin, 6-alfa-bromipeni-15 sillaanihappo-1,1-dioksidin ja 6-bromi-6-alfa-metoksi- penisillaanihappo-1,1-dioksidin metyyliestereiden seoksen.
2,2 g tätä seosta kromatografoitiin HPLC:n avulla (Merck Column C) käyttämällä etyyliasetaatti-n-heksaania (1:3) eluenttina. 6-bromi-6-alfa-metoksipenisillaani-20 happo-1,1-dioksidimetyyliesterin sisältävät fraktiot kerättiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa kiinteäksi tuotteeksi, saanto = 0,889 g. IR (CHCl^) 1810, 1760, 1339 cm 1. NMR (CDCl^): delta-arvot ppm:nä TMS, 60 MHz) 1,42 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 25 4,53 (s, 1H), 4,30 (s, 1H). Mass spektrum m/e 355, 357.
Esimerkki 17:
Reaktio suoritettiin esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, mutta käytetyn HBr:n määrä oli 7,83 ml (70,4 mmoolia).
6,6-dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin eristetty 30 saanto = 7,76 g (puhtaus 98,1%), jolloin saannoksi tuli 86,6%.
Esimerkki 18; 12 791 1 3
Reaktio suoritettiin esimerkissä 17 esitetyllä tavalla, mutta käytetyn metanolin määrä oli 3 ml (74,1 mmoolia).
6.6- dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin eristetty 5 saanto = 7,73 g (puhtaus 93,75%), jolloin saannoksi tuli 82,5%.
Esimerkki 19:
Reaktio suoritettiin esimerkissä 17 esitetyllä tavalla, mutta käytetyn metanolin määrä oli 4 ml (98,8 mmoolia).
10 6,6-dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin eristetty saanto = 7,96 g (puhtaus 99,8%), jolloin saannoksi tuli 90,3%.
Esimerkki 20:
Reaktio suoritettiin esimerkissä 17 esitetyllä tavalla, 15 mutta käytetyn metanolin määrä oli 5 ml (123,4 mmoolia).
6.6- dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin eristetty saanto = 8,01 g (puhtaus 96,65%), jolloin saannoksi tuli 88,1%.
Esimerkki 21; 20 Reaktio suoritettiin esimerkissä 17 esitetyllä tavalla, mutta käytetyn metanolin määrä oli 6 ml (148,13 mmoolia).
6.6- dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin eristetty saanto = 8,09 g (puhtaus 96,9%), jolloin saannoksi tuli 89,1%.
25 Esimerkki 22:
Reaktio suoritettiin esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, mutta käytetyn metanolin määrä oli 4 ml (98,8 mmoolia) ja bromivetyhapon määrä oli 1 ml (8,98 mmoolia). 6,6-di- bromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin eristetty saanto = 5,70 g (puhtaus 83,6%), jolloin saannoksi tuli 54,8%.
13 79 1 1 3
Esimerkki 23: 5 Reaktio suoritettiin esimerkissä 22 esitetyllä tavalla, mutta bromivetyhapon määrä oli 2 ml (17,96 mmoolia). 6,6-dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin eristetty saanto = 7,43 g (puhtaus 87,95%), jolloin saannoksi tuli 75,2%.
Esimerkki 24: 10 Reaktio suoritettiin esimerkissä 22 esitetyllä tavalla, mutta bromivetyhapon määrä oli 3 ml (26,94 mmoolia). 6,6-dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin eristetty saanto = 7,63 g (puhtaus 89,55%), jolloin saannoksi tuli 78,6%.
Esimerkki 25: 15 Reaktio suoritettiin esimerkissä 22 esitetyllä tavalla, mutta bromivetyhapon määrä oli 4,63 ml (41,56 mmoolia).
6.6- dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin eristetty saanto = 7,81 g (puhtaus 93,95%), jolloin saannoksi tuli 84,4%.
20 Esimerkki 26:
Reaktio suoritettiin esimerkissä 22 esitetyllä tavalla, mutta bromivetyhapon määrä oli 5,3 ml (47,56 mmoolia).
6.6- dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin eristetty saanto = 7,77 g (puhtaus 95,7%), jolloin saannoksi tuli 25 85,6%.
Esimerkki 27: 14 791 1 3
Reaktio suoritettiin esimerkissä 22 esitetyllä tavalla, mutta bromivetvhapon määrä oli 6,4 ml (57,56 mmoolia).
6.6- dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin eristetty 5 saanto = 7,84 g (puhtaus 95,2%), jolloin saannoksi tuli 85%.
Esimerkki 28:
Reaktio suoritettiin esimerkissä 22 esitetyllä tavalla, mutta bromivetvhapon määrä oli 9,17 ml (82,35 mmoolia).
10 6,6-dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin eristetty saanto = 7,79 g (puhtaus 97,35%), jolloin saannoksi tuli 86,1%.
Esimerkki 29; Tämä suoritettiin kuten esimerkki 1 käyttämällä 6-beta-15 aminopenisillaanihappo-1,1-dioksidia (31 g; puhtaus HPLC:llä = 90%; 112,5 mmoolia), dikloorimetaania (375 ml), bromia (30 g; 187,5 mmoolia) joka oli dikloorimetaanissa (125 ml), bromivetyhappoa (35,4 ml, 318 mmoolia), metano-lia (20 ml; 493,8 mmoolia), natriumnitriittiä (10,25 g; 20 148,5 mmoolia), natriummetabisulfiittia (18 g 180 ml:ssa vettä) ja suolavettä (2 x 500 ml).
6.6- dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidin eristetty saanto 39,65 g (puhtaus 99,3%), jolloin saannoksi tuli 89,6%.
25 Esimerkki 30:
Reaktio suoritettiin esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, mutta käytetyn metanolin määrä oli 4 ml (98,75 mmoolia), bromivetyhapon määrä oli 7,46 ml (67 mmoolia) ja pentyyli-nitriittiä, 3,95 ml (29,7 mmoolia) käytettiin natrium- 15 791 1 3 nitriitin sijasta. 6,6-dibromipenisillaanihappo-1,1 -dioksidin eristetty saanto = 7,0 g (puhtaus 93,75%), jolloin saannoksi tuli 75,5%.
Esimerkki 31 ; 5 Reaktio suoritettiin esimerkissä 12 esitetyllä tavalla, mutta käytetyn 6-beta-aminopenisillaanihappo-1,1-dioksidin määrä oli 6,2 g (puhtaus HPLCtllä = 88%; 22 mmoolia) ja metaanisulfonihappoa (7,5 ml; 67 mmoolia) käytettiin bromivetyhapon (7,46 ml; 67,0 mmoolia) sijasta. Eris tetty 10 saanto = 1,06 g.
Esimerkki 32:
Reaktio suoritettiin esimerkissä 31 esitetyllä tavalla, käyttämällä H^BO^a (4,14 g, 67 mmoolia) metaanisulfoni-hapon sijasta. Eristetty saanto = 3,65 g.
15 Esimerkki 33;
Reaktio suoritettiin esimerkissä 31 esitetyllä tavalla, mutta käytettiin fosforihappoa = 7,5 ml (67 mmoolia) metaanisulfonihapon sijasta. Eristetty saanto = 5,98 g.
Esimerkki 34: 20 Reaktio suoritettiin esimerkissä 31 esitetyllä tavalla, mutta käytettiin rikkihappoa (7,5 ml, 67 mmoolia) metaanisulfonihapon sijasta. Eristetty saanto = 2,97 g.
Esimerkki 35:
Reaktio suoritettiin esimerkissä 12 esitetyllä tavalla 25 käyttämällä 6-beta-aminopenisillaanihappo-1,1-dioksidia « 79113 (6,2 g, puhtaus HPLC:llä = 88%, 22 mmoolia) ja kloroformia liuottimena dikloorimetaanin sijasta. Eristetty saanto = 7,15 g.
Esimerkki 36: 5 Reaktio suoritettiin esimerkissä 35 esitetyllä tavalla, mutta liuottimena käytettiin etyyliasetaattia kloroformin sijasta. Eristetty saanto = 5,68 g, joka sisälsi noin 6% 6-alfa-bromipenisillaanihappo-1,1-dioksidia. Kantaliuos sisälsi tuotteen eristämisen jälkeen (HPLC:llä) 10 6,5% ja 3,7% 6,6-dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidia ja vastaavasti 6-alfa-bromi-penisillaanihappo-1,1-dioksidia 1,52 g:n kokonaispainosta liuottimen haihduttamisen jälkeen.
Esimerkki 37: 15 Reaktio suoritettiin esimerkissä 35 esitetyllä tavalla käyttämällä liuottimena asetonitriiliä kloroformin sijasta. Eristetty saanto = 7,15 g, joka sisälsi noin 4% 6-alfa-bromipenisillaanihappo-1,1-dioksidia (HPLC:llä).
Esimerkki 38: 20 Reaktio suoritettiin esimerkissä 35 esitetyllä tavalla, mutta liuottimena käytettiin tetrahydrofuraania kloroformin sijasta. Edelleen puhdasta bromia lisättiin reaktioseokseen (-5...-0°C:ssa) bromin liuottimessa olevan liuoksen sijasta. Eristetty saanto = 3,17 g, joka sisälsi 25 noin 3,5% 6-alfa-bromipenisillaanihappo-1,1-dioksidia.
Kantaliuos sisälsi tuotteen eristämisen jälkeen myös noin 4,1% ja vastaavasti 58% 6-alfa-bromipenisillaanihappo-1,1 -dioksidia ja vastaavasti 6,6-dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidia 1,58 g:n kokonaispainosta liuottimen haihdutta-30 misen jälkeen (puhtaus määritettiin HPLC:llä).
Esimerkki 39; 17 79113
Reaktio suoritettiin esimerkissä 35 esitetyllä tavalla, mutta liuottimena käytettiin nitrometaania kloroformin sijasta. Eristetty saanto = 5,75 g, joka sisälsi noin 5 1,2% 6-alfa-bromipenisillaanihappo-1,1-dioksidia. Kanta- liuos sisälsi tuotteen eristämisen jälkeen 1,3% ja vastaavasti 41% 6-alfa-bromipenisillaanihappo-1,1-dioksidia ja vastaavasti 6,6-dibromipenisillaanihappo-1,1-dioksidia 1,44 g:n kokonaispainosta liuottimen haihduttamisen 10 jälkeen.
Esimerkki 40;
Reaktio suoritettiin esimerkissä 12 esitetyllä tavalla, mutta käytettiin 6-beta-aminopenisillaanihappo-1,1-dioksidia (6,29 g; puhtaus HPLC:llä = 86,5%; 21,62 mmoolia) ja 15 etanolia (96%; 5,6 ml; 98,9 mmoolia) metanolin sijasta.
Eristetty saanto = 6,98 g.
Esimerkki 41;
Reaktio suoritettiin esimerkissä 12 esitetyllä tavalla, mutta käytetyn 6-beta-aminopenisillaanihappo-1, 1-rdioksidin 20 määrä oli 6,2 g (puhtaus HPLCillä = 88%; 22 mmoolia) ja n-butanolia (9 ml; 98,9 mmoolia) käytettiin metanolin sijasta. Eristetty saanto = 6,84 g.
Esimerkki 42:
Reaktio suoritettiin esimerkissä 41 esitetyllä tavalla 25 käyttämällä isopropanolia (7,6 ml; 98,9 mmoolia) n-buta-nolin sijasta. Eristetty saanto = 6,66 g.
Esimerkki 43: 18 791 1 3
Reaktio suoritettiin esimerkissä 41 esitetyllä tavalla käyttämällä isobutanolia (9,13 ml; 98,9 mmoolia) n-buta-nolin sijasta. Eristetty saanto = 6,37 g.
5 Esimerkki 44:
Reaktio suoritettiin esimerkissä 41 esitetyllä tavalla käyttämällä sykloheksanolia (10,3 ml; 98,9 mmoolia) n-butanolin sijasta. Eristetty saanto = 5,4 g.
Esimerkki 45: 10 Reaktio suoritettiin esimerkissä 41 esitetyllä tavalla käyttämällä 1,2-propaanidiolia (7,26 ml; 98,9 mmoolia) n-butanolin sijasta. Eristetty saanto = 7,02 g.
Claims (8)
1. Menetelmä 6,6-dibromi-penisillaanihappo-l,1-dioksidin valmistamiseksi saattamalla 6-beta-aminopenisillaanihappo-l,1-dioksidi reagoimaan nitrosointiaineen kanssa epäorgaanisen tai vahvan orgaanisen hapon ja bromin läsnäollessa, tunnettu siitä, että reaktioseoksessa on läsnä 1-10 ekvivalenttia (suhteessa 6-beta-aminopenisillaanihappoon) alka-nolia tai syklistä alkoholia, joissa kummassakin on yksi tai useampia OH-ryhmiä.
2. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktioseoksessa on läsnä 1-4 hiiliatomia sisältävä alkanoli tai alkaanidioli, mieluimmin metanoli.
3. Patenttivaatimusten 1-2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että metanolin määrä on 2-6 ekvivalenttia, etenkin 4 ekvivalenttia.
4. Patenttivaatimusten 1-3 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että nitrosointiaine on alkalimetallinitriitti, mieluimmin natriumnitriitti.
5. Patenttivaatimusten 1-3 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että nitrosointiaine on alkyylinitriitti.
6. Patenttivaatimusten 1-5 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että epäorgaaninen happo on bromivetyhappo.
7. Patenttivaatimusten 1-6 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että reaktio suoritetaan metyleenikloridissa.
8. Patenttivaatimusten 1-7 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että reaktio suoritetaan 0-5°C:n lämpötilassa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP83201496A EP0139047A1 (en) | 1983-10-18 | 1983-10-18 | Process for the preparation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide |
| EP83201496 | 1983-10-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI844050A0 FI844050A0 (fi) | 1984-10-15 |
| FI844050L FI844050L (fi) | 1985-04-19 |
| FI79113B FI79113B (fi) | 1989-07-31 |
| FI79113C true FI79113C (fi) | 1989-11-10 |
Family
ID=8191001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI844050A FI79113C (fi) | 1983-10-18 | 1984-10-15 | Foerfarande foer framstaellning av 6,6-dibrompenicillansyra-1,1-dioxid. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4576754A (fi) |
| EP (2) | EP0139047A1 (fi) |
| JP (1) | JPS60120882A (fi) |
| KR (1) | KR870001068B1 (fi) |
| AU (1) | AU561307B2 (fi) |
| CA (1) | CA1233171A (fi) |
| DE (1) | DE3470161D1 (fi) |
| DK (1) | DK168867B1 (fi) |
| ES (1) | ES536877A0 (fi) |
| FI (1) | FI79113C (fi) |
| GR (1) | GR80672B (fi) |
| HU (1) | HU192477B (fi) |
| NL (1) | NL179821C (fi) |
| NZ (1) | NZ209823A (fi) |
| PT (1) | PT79315B (fi) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN149747B (fi) * | 1977-06-07 | 1982-04-03 | Pfizer | |
| SE449103B (sv) * | 1979-03-05 | 1987-04-06 | Pfizer | Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav |
| US4420426A (en) * | 1979-03-05 | 1983-12-13 | Pfizer Inc. | 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides |
| US4397783A (en) * | 1979-03-05 | 1983-08-09 | Pfizer Inc. | Process for converting 6,6-disubstituted penicillanic acid derivatives to the 6-β-congeners |
| US4432970A (en) * | 1979-11-23 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | 6-beta-Halopenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
| NL7908867A (nl) * | 1979-12-10 | 1981-07-01 | Gist Brocades Nv | Werkwijze voor het bereiden van 6-aminopenicillaanzuur- -1,1-dioxide en zijn zouten. |
| US4360463A (en) * | 1981-09-02 | 1982-11-23 | Pfizer Inc. | Pure 6,6-diiodopenicillanic acid and process for its preparation |
| PT76526B (en) * | 1982-04-19 | 1986-01-21 | Gist Brocades Nv | Preparation of 6-alpha-bromo- and/or 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxides |
-
1983
- 1983-10-18 EP EP83201496A patent/EP0139047A1/en not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-10-03 PT PT79315A patent/PT79315B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-10-04 AU AU33828/84A patent/AU561307B2/en not_active Ceased
- 1984-10-09 NZ NZ209823A patent/NZ209823A/en unknown
- 1984-10-10 US US06/659,089 patent/US4576754A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-12 KR KR1019840006323A patent/KR870001068B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-10-15 FI FI844050A patent/FI79113C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-10-16 NL NLAANVRAGE8403145,A patent/NL179821C/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-10-16 GR GR80672A patent/GR80672B/el unknown
- 1984-10-17 DK DK496284A patent/DK168867B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-10-17 CA CA000465598A patent/CA1233171A/en not_active Expired
- 1984-10-17 HU HU843885A patent/HU192477B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-10-18 JP JP59219333A patent/JPS60120882A/ja active Granted
- 1984-10-18 ES ES536877A patent/ES536877A0/es active Granted
- 1984-10-18 DE DE8484201515T patent/DE3470161D1/de not_active Expired
- 1984-10-18 EP EP84201515A patent/EP0138283B1/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8507553A1 (es) | 1985-09-01 |
| EP0138283A3 (en) | 1985-06-19 |
| FI844050L (fi) | 1985-04-19 |
| ES536877A0 (es) | 1985-09-01 |
| EP0139047A1 (en) | 1985-05-02 |
| FI79113B (fi) | 1989-07-31 |
| NZ209823A (en) | 1988-03-30 |
| KR850002985A (ko) | 1985-05-28 |
| FI844050A0 (fi) | 1984-10-15 |
| HU192477B (en) | 1987-06-29 |
| GR80672B (en) | 1985-02-18 |
| DK496284D0 (da) | 1984-10-17 |
| HUT35683A (en) | 1985-07-29 |
| JPH0142954B2 (fi) | 1989-09-18 |
| NL179821C (nl) | 1986-11-17 |
| KR870001068B1 (ko) | 1987-05-27 |
| AU561307B2 (en) | 1987-05-07 |
| NL8403145A (nl) | 1985-05-17 |
| PT79315B (en) | 1986-09-08 |
| NL179821B (nl) | 1986-06-16 |
| PT79315A (en) | 1984-11-01 |
| US4576754A (en) | 1986-03-18 |
| CA1233171A (en) | 1988-02-23 |
| AU3382884A (en) | 1985-04-26 |
| DK168867B1 (da) | 1994-06-27 |
| DE3470161D1 (en) | 1988-05-05 |
| DK496284A (da) | 1985-04-19 |
| EP0138283B1 (en) | 1988-03-30 |
| EP0138283A2 (en) | 1985-04-24 |
| JPS60120882A (ja) | 1985-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4557866A (en) | Process for the synthesis of pyrido-imidazo rifamycins | |
| US7105659B2 (en) | Process for preparing cefdinir | |
| US4788282A (en) | Deprotection of allylic esters and ethers | |
| AU659282B2 (en) | Process for the production of pharmaceutically acceptable salts of clavulanic acid | |
| US4528135A (en) | Process for the preparation of penicillanic acid 1,1-dioxides | |
| EP0061206B1 (en) | 6-aminopenicillanic acid esters and their use for producing new ampicillin esters | |
| US4588532A (en) | Preparation of para-acyloxybenzene sulfonates | |
| FI79113C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6,6-dibrompenicillansyra-1,1-dioxid. | |
| US5631366A (en) | Process for making 3-formylcephem derivatives | |
| US4158012A (en) | Steroid synthesis process using mixed anhydride | |
| EP0273321B1 (en) | 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same | |
| US4051129A (en) | Process for preparing 7-methoxycephalosporin compounds | |
| US5536830A (en) | Process for P-nitrobenzyl ester cleavage in cephalosporin | |
| US4417047A (en) | Novel tetrazole-5-thiol ester and process for preparing cefamandole using same | |
| FR2495157A1 (fr) | Procede nouveau de preparation des tetrahydro-5, 6, 7, 7a 4h-thieno (3, 2-c) pyridinones-2 | |
| US4446069A (en) | Process for the preparation of β-lactam antibiotics | |
| US4366098A (en) | Process for preparing aminopenicillins | |
| US4338259A (en) | Alpha-halogeno-beta-aminopropionitriles or the mineral acid salts thereof, and processes for production thereof | |
| HU194198B (en) | Process for preparing n-methyl-s-methyl-n'-square brackets open 2-(2-dimehtylaminomethyl-thiazol-4-yl-methyl-thio)-ethyl square brackets closed-isothiourea | |
| CA2096709C (en) | Process for the cleavage of cephalosporin prodrug esters to 7-amino-3-methoxymethylceph-3-em-4-carboxylic acid | |
| Alpegiani et al. | Expeditious Synthesis of 4-(tert-Butylcarbonyl)-7α-methoxy-3-methyl-Δ3-cephem 1, 1-Dioxide. Convenient Access to 7-Substituted Analogues | |
| BE827858A (fr) | Antibiotique et procede pour le preparer | |
| GB2035298A (en) | Preparation of beta -lactam compounds | |
| KR980001999A (ko) | 디엘-3-메칠-시클로펜타데칸-1-온의 제조방법 | |
| JPS61115086A (ja) | ピペラシリン類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GIST-BROCADES N.V. |