Antibiotique et procédé pour le préparer.
<EMI ID=1.1>
Cet ester répond à la formule:
<EMI ID=2.1>
et présente la configuration D au niveau de l'atome de carbone marqué d'un astérisque. Ce composé forme des sels d'addition d'acides pharmaçeutiquewent acceptables faisant aussi l'objet de l'invention,qui se répartissent en sels d'addition d'acides minéraux non toxiques, comme le chlorhydrate, le bromhydrate, l'iodhydra te, le sulfate, le sulfamate et le phosphate et en sels d'addition d'acides organiques,comme le maléate, l'acétate, le citrate, l'oxalate, le succinate, le benzoate, le tartrate, le fumarate, le malate,
le mandélate, l'ascorbate etc.
Des esters de la benzylpénicilline sont décrits dans le
<EMI ID=3.1>
tions plus anciennes sur l'hydrolyse des esters. L'ester pivaloyloxyméthylique de l'ampicilline est décrit aussi dans les brevets des
<EMI ID=4.1>
pénicilline sont mentionnés aussi,par exemple,dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n03.528.965 et le brevet anglais n[deg.]1.267.936. Différents esters de l'acide 6-aminopénicillanique ont été décrits,
<EMI ID=5.1>
et 3.399.207. Le p-toluène-sulfonate cristallin du 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle a été décrit aussi par Jackson et al.
<EMI ID=6.1>
cillanate de méthoxyméthyle et certains autres esters de la péni-
<EMI ID=7.1> <EMI ID=8.1>
divers esters spécifiques des pénicillines, notamment les esters méthoxyméthyliques,et suggérant l'acylation de ces esters,parmi d'autres,de l'acide 6-aminopénicillanique au moyen de l'un quelconque des radicaux acyle des chaînes latérales des pénicillines antibactériennes connues et spécialement au moyen du radical de la D-(-)-2-phénylglycine existant dans l'ampicilline.
L'amoxicilline rappelée aussi acide D-6-(p-hydroxy-aaminophénylacétamido)pénicillanique7 est décrite dans les brevets
<EMI ID=9.1>
Des composés apparentés font l'objet de brevets dans différents.pays. Le brevet belge n[deg.]784.800 a de manière générale p.our objet, entre autres, des composés de formule:
<EMI ID=10.1>
où Y représente notamment un radical alkyle inférieur et donne des exemples de. composés dans la formule desquels Y représente un radical éthyle et divers radicaux homologues supérieurs, l'utilisation de l'éther chlorométhylméthylique (Y représente un radical méthyle) étant mentionnée à la page 4.
'La présente invention a pour objet un procédé pour préparer l'amoxicilline, suivant lequel, successivement, a) on forme un ester de pénicilline de formule:
<EMI ID=11.1>
où R représente un radical organique, b) on désacyle l'ester de pénicilline pour obtenir le 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle, c) on acyle à nouveau le. 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle au moyen du radical acyle de la D-(-)-2-p-hydroxyphénylglycine pour obtenir l'ester méthoxyméthylique d'amoxicilline <EMI ID=12.1> acceptables
et en particulier un tel procédé suivant lequel R représente un radical phénoxyméthyle.
L'invention a en particulier pour objet un procédé
<EMI ID=13.1>
composé de formule:
<EMI ID=14.1>
présentant la configuration D au niveau de l'atome de carbone mar-
<EMI ID=15.1>
le radical ester est éliminé par hydrolyse en solution aqueuse aci-
<EMI ID=16.1>
pour objet l'amoxicilline,éventuellement à l'état de sel, d'hydrate ou de sel hydraté, s'obtenant par ce procédé et en particulier l'amoxicilline trihydratée s'obtenant par ce procédé.
De. manière générale,- l'ester méthoxyméthylique de l'amoxicilline peut être obtenu par réaction d'un dérivé estérifiant convenable de l'éther diméthylique, comme un halogéno-
<EMI ID=17.1>
telle que la phénoxyméthylpénicilline, l'ester de phénoxyméthylpénicilline résultant étant ensuite désacylé de manière classique en ester méthoxyméthylique d'acide 6-aminopénicillanique. Cet ester d'acide 6-aminopénicillani que peut alors être mis à réagir avec un agent d'acylation convenable comme décrit ici.
<EMI ID=18.1>
de manière classique en différents esters de pénicilline suivant la nature de l'agent d'acylation. La nature de l'agent d'acylation et les conditions pour la conduite de l'acylation ne sont pas critiques. Le radical amino de l'ester d'acide 6-aminopénicillanique peut être acylé soit par l'acide libre, à savoir la D-(-)-2-p-
<EMI ID=19.1>
d'acylation convenables sont donc l'acide libre et les halogénures correspondants de la fonction acide carboxylique comme le chlorure <EMI ID=20.1>
ou le bromure, les anhydrides de anhydrides mixtes et en particulier les anhydrides sixtes formés avec des acides tels que les monoesters aliphatiques inférieurs de l'acide carbonique, des acides alkylsulfoniques et arylsulfoniques et des acides à encombrement stérique plus accentué tels .que l'acide diphénylacétique.
En outre, on peut prendre un azide d'acide ou un ester ou thioester réactif (par exemple un ester de p-nitrophénol, de 2,4-dinitrophénol, de thiophénol ou d'acide thioacétique) ou bien on peut faire réagir l'acide libre lui-même avec l'ester 'd'acide 6-aminopénicillani que après réaction préalable de l'acide libre avec le chlorure de N,N'-diméthylchloroformiminium �voir le brevet anglais nOl.008.170 et l'article de Novak et Weichet, Experientia XXI/6, 360 (196517 ou bien on peut recourir à des enzymes ou à un N,N'-carbonyldiimidazole ou N,N'-carbonylditriazole
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
valents de l'acide sont les azolides correspondants, c'est-à-dire les amides de l'acide dont l'atome d'azote de la fonction amide fait partie d'un cycle quasi-aromatique pentagonal comprenant au moins deux atomes d'azote, comme il en est dans le cas de l'imidazole, du pyrazole, des triazoles, du benzimidazole, du benzotriazole et de leurs dérivés substitués. Par exemple, suivant un procédé général de préparation d'un azolide, on fait réagir le <EMI ID=27.1>
équimolaires à la température ambiante dans du tétrahydrofuranne, du chloroforme, du diméthylformamide ou un autre solvant inerte semblable pour obtenir l'imidazolide d'acide carboxylique avec un rendement pratiquement quantitatif et dégagement de dioxyde de carbone et de 1 mole d'imidazole. Les acides dicarboxyliques donnent des diimidazolides. Le sous-produit, à savoir l'imidazole,précipite et peut être séparé et l'imidazolide peut être isolé, mais cette opération n'est pas essentielle. Les procédés pour l'exécution
de ces réactions conduisant à une pénicilline et les procédés pour isoler cette pénicilline sont classiques (voir brevets des Etats-
<EMI ID=28.1>
La condensation de l'acide libre avec le 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle au moyen d'enzymes a déjà été mentionnée ci-dessus. Il entre dans le cadre de ces procédés d'utiliser un ester, par exemple l'ester méthylique de l'acide libre, avec des enzymes provenant de divers micro-organismes, par exem-
<EMI ID=29.1>
Lorsque l'agent d'acylation contient un radical amino libre;ainsi qu'il en est ici, il peut être désirable de protéger ce radical à l'aide d'un agent de blocage. De tels radicaux protecteurs sont ceux de la formule générale ROCO - où R représente un radical allyle, benzyle, benzyle substitué, phényle, phényle substitué ou trityle. Il est habituellement préférable toutefois de choisir comme agent d'acylation le chlorhydrate du chlorure de D-(-)-2-p-hydroxyphénylglycyle.
Suivant un autre procédé préféré, a) on acyle le 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle au moyen d'un acide de configuration D répondant à la formule:
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle ou aryle ou représentent des radicaux qui,avec l'atome d'azote,forment un radical pipéridino ou morpholino, ou au moyen d'un agent d'acylation qui en dérive, dans un solvant inerte à une température' inférieure à 0[deg.]C, et b) on élimine le radical protégeant la fonction a-amino.
Pour la conduite de ce procédé, il.est préférable que le stade (a) soit exécuté en présence d'un composé de formule:
<EMI ID=32.1>
où X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou bien X et Y représentent ensemble un radical quelconque
<EMI ID=33.1>
tels catalyseurs sont la N-méthylmorpholine et la N,N-diméthylbenzylamine. Il est préférable que le solvant inerte soit l'acétone ou l'acétone aqueuse ou bien le tétrahydrofuranne et que le dérivé acylant soit un anhydride mixte formé avec un chlorocarbonate d'alkyle.
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
radical méthyle, R<2> représente un atome d'hydrogène et R<3> représente un radical méthoxy, éthoxy ou méthyle, le réactif étant dès lors l'acétoacétate de méthyle, l'acétoacétate d'éthyle ou l'acétylacétone.
Pour l'élimination du radical protégeant la fonction a-amino, il est préférable de prendre un acide minéral fort,comme
<EMI ID=36.1>
De manière générale, le procédé comprend l'estérification d'une pénicilline naturelle de formule:
<EMI ID=37.1>
où R représente un radical organique dont' de nombreux sont connus <EMI ID=38.1>
de formule:
<EMI ID=39.1>
Des exemples de radicaux organiques utiles sont les ra-
<EMI ID=40.1>
dicaux organiques peuvent être substitués de la manière habituelle.
Plus particulièrement, suivant le procédé de l'invention, un sel de phénoxyméthylpénicilline dans un milieu de réaction approprié est mis à réagir avec le chlorométhoxyméthane ou le bromométhoxyméthane à une température d'environ 0 à 50[deg.]C et de préférence d'environ C à 30[deg.]C. Un milieu de réaction préféré est le chlorure de méthylène,qui peut être additionné d'un peu de di-
<EMI ID=41.1>
150 ml de chlorure de méthylène. Le diméthylformamide convient aussi comme milieu de réaction. Le produit de réaction peut être isolé suivant les techniques habituelles.
<EMI ID=42.1>
suite désacylé par voie enzymatique ou bien chimique. La production enzymatique de l'acide 6-aminopénicillanique par désacylation d'une pénicilline est décrite dans le brevet des Etats-Unis
<EMI ID=43.1>
la liaison comprend la formation d'un iminohalogénure par réaction avec un agent d'halogénation, tel que le pentachlorure de phosphore. L'ester est dissous dans un solvant non aqueux, comme le chlorure de méthylène, le benzène ou le chloroforme, qui a été additionné d'une quantité appropriée d'un agent accepteur d'acide, comme la diméthylaniline, la pyridine, la quinoléine ou la lutidine. La quantité d'agent accepteur d'acide doit être. suffisante pour consommer l'acide que dégage la réaction de rupture de liaison. La température pour la chloration doit être maintenue entre environ
-50 et 0[deg.]C en vue d'une chloration complète de l'ester. L'imino- <EMI ID=44.1>
pour la formation d'un iminoéther en milieu anhydre. Le mélange de réaction est additionné d'eau pour l'hydrolyse de l'éther. L'iminoéther peut être formé avec avantage à des températures
<EMI ID=45.1> <EMI ID=46.1>
indique également différents agents d'halogénation, agents accepteurs d'acides, alcools et solvants qui,de manière générale,conviennent pour les esters méthoxyméthyliques décrits dans le présent mémoire. Ainsi, l'ester d'acide 6-aminopénicillanique peut être isolé du milieu de réaction sous la forme de la base libre ou d'un sel d'addition d'acide, par exemple le p-toluènesulfonate.
<EMI ID=47.1>
donnant l'ester méthoxyméthylique d'amoxicilline peut être exécutée suivant des techniques connues, par exemple celles décrites dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n02.985.648 et 3.140.282.
Le p-toluènesulfonate du 6-aminopénicillanate de méthoxymé.thyle précité est alors mis en contact avec un agent d'acylation,comme le chlorhydrate de chlorure de D-(-)-2-p-hydroxyphénylglycyle,dans le chlorure de méthylène anhydre ou dans un milieu aqueux acide à basse température. En règle générale, l'agent
<EMI ID=48.1>
6-aminopénicillanate et la température doit être d'environ -10 à +20[deg.]C.- Le pH du milieu de réaction doit être de moins de 4 et de
<EMI ID=49.1>
milieu de réaction est souvent un mélange d'eau et d'un solvant organique, comme l'acétone, le chlorure de méthylène ou le tétra-
<EMI ID=50.1>
Les solides éventuels sont séparés par filtration de la solution de l'ester d'amoxicilline. L'ester acylé est ensuite recueilli par élévation du pH du mélange de réaction jusqu'à environ
<EMI ID=51.1>
Suivant un procédé préféré, l'ester est dissous dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à la température du bain de glace et généralement à une température de 0 à 5[deg.]C. De !-*eau est alors ajoutée en une faible quantité qui est d'environ 2,5% du volume du solvant organique et qui est de préférence à peu près stoechiométrique. Le mélange résultant est maintenu à environ
0[deg.]C jusqu'à dissolution du chlorure d'acide. Le produit de réaction peut être alors isolé suivant les techniques habituelles.
Cette réaction peut être exécutée en milieu anhydre.
L'ester d'amoxicilline est avantageusement converti
en amoxicilline par hydrolyse du radical ester en milieu acide
ou faiblement alcalin. L'ester peut être hydrolysé dans l'acide <EMI ID=52.1>
l'acide chlorhydrique concentré, le produit est isolé à l'état de chlorhydrate qui peut être facilement redissous dans un solvant convenable, comme l'eau ou un mélange d'eau et d'un liquide organique tel que l'acétone ou la méthylisobutylcétone3 pour en être reprécipité par établissement du pH au point isoélectrique de l'amoxicilline. La précipitation du chlorhydrate peut être favorisée au moyen d'un soluté approprié, tel que le chlorure d'ammonium.
Suivant une forme de réalisation utile du procédé de l'invention, la série continue des réactions est exécutée sans isolement ni collecte des composés intermédiaires . Par exemple, le phénoxyméthylpénicillanate de potassium est estérifié par le bromométhoxyméthane ou le chlorométhoxyméthane dans le chlorure de
<EMI ID=53.1>
dans le chlorure de méthylène est alors additionnée successivement 'de pentachlorure de phosphore, de méthanol et d'eau pour l'élimination complète de la chaîne phénoxyméthyle latérale et la formation d'une solution de 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle dans le chlorure de méthylène. Cette solution est alors utilisée pour _ l'acylation et est additionnée à cette fin de chlorhydrate de chlorure de D-(-)-2-p-hydroxyphénylglycyle, conduisant ainsi à une solution de l'ester d'amoxicilline dans le chlorure de méthylène. Au dernier stade, l'ester d'amoxicilline dissous est hydrolyse en amoxicilline.
L'invention est davantage illustrée sans être limitée par les exemples suivants.
Les températures sont toujours données en [deg.]C.
La résine notée LA-1 est un mélange disponible dans le commerce d'amines secondairesdont chacune répond à la formule:
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
Ce mélange particulier d'amines secondaires appelé parfois "mélange
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
combinaison des acides de 2,5 à 2,7 méq./g, d'une viscosité à 25[deg.]C
<EMI ID=60.1> <EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
EXEMPLE 1 -
<EMI ID=63.1>
On met 38,8 g de phénoxyméthylpénicilline potassique en suspension dans 150 ml de chlorure de méthylène et on refroidit le mélange à environ 5[deg.] au moyen d'un bain réfrigérant,
<EMI ID=64.1>
méthane et 0,5 ml de diméthylformamide. On retire le bain réfrigérant et on agite le mélange pendant environ 90 minutes tandis qu'on le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On lave la solution dans le chlorure de méthylène 4 fois avec
200 ml d'eau à chaque reprise et on la sèche et on en évapore le
<EMI ID=65.1>
thoxyméthylique de pénicilline V se présentant sous la forme d'une
<EMI ID=66.1>
EXEMPLE 2 -
<EMI ID=67.1>
A 100 g, soit 0,257 mole, de phénoxyméthylpénicilline potassique en suspension dans 300 ml de dichlorométhane sec
<EMI ID=68.1>
10 minutes 32,12 g, soit 0,257 mole, de bromométhoxyméthane dans
60 ml de dichlorométhane. Au terme, de l'addition, on ajoute 1 ml
<EMI ID=69.1>
3 heures à une température de 0 à 5[deg.]. La chromatographie en couche mince avec le système acétone/benzène 50/50 indique pour un Rf d'environ 0,7 une zone majeure pour le produit.
On lave le mélangea de réaction 3 fois avec 100 ml d'eau à chaque reprise,puis on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite à environ 40[deg.] pour obtenir une huile. On reprend l'huile dans 30C ml de 2-propanol à environ
<EMI ID=70.1>
dant 12 heures à une température de 0 à 5[deg.]. On recueille par filtration les cristaux blancs qu'on lave avec du 2-propanol,puis avec de l'heptane pour obtenir après séchage à environ 25[deg.] à l'étuve à vide pendant environ 4 heures 68 g, soit environ 67%,d'ester méthoxyméthylique de pénicilline V qui apparaît homogène à la chro-
<EMI ID=71.1> <EMI ID=72.1>
xyméthylique de pénicilline V en solution dans 500 ml de dichlorure de méthylène qu'on a refroidi jusqu'à -30[deg.]. On agite le mélange
<EMI ID=73.1>
indique que le résidu d'ester méthoxyméthylique de pénicilline V est pratiquement nul. On refroidit le mélange jusqu'à environ
-60[deg.] et on y ajoute en une fois 150 ml de méthanol préalablement <EMI ID=74.1>
pendant 2 heures. On ajoute la solution rapidement à 150 ml d'eau
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
Tandis qu'on maintient une température de cet intervalle, on ajuste le pH à 6,9 au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium à 10%. On sépare les couches, puis on lave la solution dans
<EMI ID=77.1>
Après séchage sur'du sulfate de magnésium, on concentre la couche dans le dichlorométhane sous vide à peu près jusqu'à demi-volume,
<EMI ID=78.1>
toluènesulfonique dans 120 ml d'acétone. On ajoute des cristaux d'ensemencement,puis on fait cristalliser le mélange pendant 2 heu-
<EMI ID=79.1>
taux par filtration et les avoir lavés avec 100 ml d'un mélange
50/50 de dichlorométhane et d'heptane,puis les avoir séchés dans une étuve à circulation d'air à 30[deg.] pendant 4 à 6 heures, on obtient 23,7 g, soit 37,8%,de p-toluènesulfonate de 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle.
EXEMPLE 4 -
<EMI ID=80.1>
On ajoute 4,8 ml, soit 4,6 g ou 0,038 mole, de diméthylaniline,puis immédiatement 7,0 g, soit 0,0337 mole,de pentachlorure de phosphore en solution dans 100 ml de chlorure de méthylène à une
<EMI ID=81.1>
pénicilline V dans 100 ml de chlorure de méthylène qu'on a refroidi
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
pendant environ 2 heures. La chromatographie en couche mince indique que la chloration de l'ester de pénicilline V est totale. On re- <EMI ID=84.1>
méthanol préalablement refroidi à -50[deg.]. On conserve le mélange
<EMI ID=85.1>
agitation 100 ml d'eau à la solution jaune résultante. La température du mélange de réaction remonte jusqu'à environ 0[deg.], le pH
du mélange étant d'environ 0,6 à 1,0. Après avoir maintenu le mélange pendant environ 10 à 15 minutes à cette température et à un pH de cet intervalle, on amène le pH à une valeur de 6,5 à 6,8 au moyen d'hydroxyde de sodium dilué. On sépare les couches,puis on lave la couche de chlorure de méthylène avec de l'eau, on y ajoute
du charbon et on la sèche afin d'isoler le 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle recherché. La chromatographie en couche mince indique que la solution contient de la diméthylaniline, du phénoxyacétate de méthyle et du 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle. EXEMPLE ? -
<EMI ID=86.1>
0,005 mole, de triéthylamine à 30 ml de chlorure de méthylène sec à une température de 0 à 5[deg.]. A la solution limpide résultante,
<EMI ID=87.1>
viron 5 minutes 1,33 g,soit 0,005 mole,de l'hémisolvate formé par le dioxanne avec le chlorhydrate de chlorure de D-(-)-p-hydroxyphénylglycyle. Après environ 60 à 90 minutes, lors de la dissolution de pratiquement tout le chlorure d'acide, on verse le mélange de réaction dans 30 ml d'eau froide. On amène le pH à 3,0 au moyen d'une solution de bicarbonate de sodium et on sépare les couches.
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
lène à chaque reprise. On élimine ainsi la majeure partie de la diméthylaniline de manière à laisser subsister le produit dans la couche aqueuse. Au moyen de bicarbonate de sodium, on ajuste à
<EMI ID=90.1>
30 ml de chlorure de méthylène à chaque reprise. On lave le mélange des extraits dans le chlorure de méthylène 2 fois avec 20 ml d'eau à chaque reprise,puis on sèche la phase organique sur du sulfate
de magnésium et, on la concentre sous pression réduite au-dessous
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
mousseux friable qui apparaît homogène à la chromatographie en cou- <EMI ID=93.1>
du composé recherché.
Spectre de résonance magnétique nucléaire dans un mélange de
<EMI ID=94.1>
(2H, singulets chevauchants, H en C-3 3 et de phénylglycyle), 5,35
(quadruplet AB "3H" 0-CH2-0 outre un peu de CH2C12 dans le solvant),
<EMI ID=95.1>
H aromati ques).
Un échantillon de 20 mg de l'ester en solution dans
10 ml d'un mélange 50150 d'acétone et d'un tampon à pH 7,0 accuse
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
EXEMPLE 6 -
<EMI ID=98.1>
hydrate d'amoxicilline
On ajoute 0,5 g d'ester méthoxyméthylique d'amoxicilline obtenu comme décrit ci-dessus dans l'exemple 5 à 4 ml d'acide
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
préparés de chlorhydrate d'amoxicilline et on conserve le mélange
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
on le maintient pendant 5 minutes. On recueille par filtration le solide qu'on lave avec 2 ml d'une solution saturée de chlorure de
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
d'amoxicilline sous la forme de cristaux blancs dont le spectre Infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont compatibles avec ceux du chlorhydrate d'amoxicilline mais indiquent peut-être la présence d'un peu d'ester inchangé.
B. Conversion.-du. chlorhydrate d'amoxicilline en trihydrate d'amoxicilline
On ajoute 0,15 g de chlorhydrate d'amoxicilline à
1,5 ml de résine LA-1 à 35% dans la méthylisobutylcétone et 0,15 ml d'eau. La dissolution est complète. On ajoute des germes cristallins de trihydrate d'amoxicilline pour faire débuter la cristalli-
<EMI ID=105.1>
solides par filtration et on les lave avec 10 ml de méthylisobutylcétone, 1 ml d'eau et 5 [deg.]1 d'acétone. Après 6 heures de séchage à <EMI ID=106.1>
à la chromatographie en couche mince et comparable à un échantill:
<EMI ID=107.1>
spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont bien définis, compatibles et comparables à celui de l'échantillon authentique.
Spectre de résonance magnétique nucléaire relevé sur une solution dans le diméthylsulfoxyde hexadeutéré et l'oxyde de deutérium : il
<EMI ID=108.1>
et H en 7), 6,65-7,50 (4H, m, H aromatiques).
Une solution de 0,025 g du composé dans 10,0 ml
d'un tampon à pH 7,0 accuse à l'essai biologique un titre de
1990 /ug/ml, soit 91,4% de l'activité théorique pour le trihydrate d'amoxicilline.
Le tableau I ci-après indique les concentrations inhib'itrices minimales en /ug/ml à l'égard de divers organismes pour l'ampicilline (colonne A) et l'ester méthoxyméthylique d'amoxicil-
<EMI ID=109.1>
TABLEAU I
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
Jour en plusieurs prisas, par exemple trois ou quatre prises en
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
excipients ou véhicules physiologiquement acceptables. Ces doses sont présentées sous :orne liquide comme des solutions ou suspensions ou sous forme solide comme des comprimés ou capsules.
<EMI ID=119.1>
risé en ce qu'on désestérifie le composé de formule:
<EMI ID=120.1>
ayant la configuration D au niveau de l'atome de carbone marqué d'un astérisque.