Antibiotique et procédé pour le préparer.
<EMI ID=1.1>
Cet ester répond à la formule:
<EMI ID=2.1>
et présente la configuration D au niveau de l'atome de carbone marqué d'un astérisque. Ce composé forme des sels d'addition d'acides pharmaçeutiquewent acceptables faisant aussi l'objet de l'invention,qui se répartissent en sels d'addition d'acides minéraux non toxiques, comme le chlorhydrate, le bromhydrate, l'iodhydra te, le sulfate, le sulfamate et le phosphate et en sels d'addition d'acides organiques,comme le maléate, l'acétate, le citrate, l'oxalate, le succinate, le benzoate, le tartrate, le fumarate, le malate,
le mandélate, l'ascorbate etc.
Des esters de la benzylpénicilline sont décrits dans le
<EMI ID=3.1>
tions plus anciennes sur l'hydrolyse des esters. L'ester pivaloyloxyméthylique de l'ampicilline est décrit aussi dans les brevets des
<EMI ID=4.1>
pénicilline sont mentionnés aussi,par exemple,dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n03.528.965 et le brevet anglais n[deg.]1.267.936. Différents esters de l'acide 6-aminopénicillanique ont été décrits,
<EMI ID=5.1>
et 3.399.207. Le p-toluène-sulfonate cristallin du 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle a été décrit aussi par Jackson et al.
<EMI ID=6.1>
cillanate de méthoxyméthyle et certains autres esters de la péni-
<EMI ID=7.1> <EMI ID=8.1>
divers esters spécifiques des pénicillines, notamment les esters méthoxyméthyliques,et suggérant l'acylation de ces esters,parmi d'autres,de l'acide 6-aminopénicillanique au moyen de l'un quelconque des radicaux acyle des chaînes latérales des pénicillines antibactériennes connues et spécialement au moyen du radical de la D-(-)-2-phénylglycine existant dans l'ampicilline.
L'amoxicilline rappelée aussi acide D-6-(p-hydroxy-aaminophénylacétamido)pénicillanique7 est décrite dans les brevets
<EMI ID=9.1>
Des composés apparentés font l'objet de brevets dans différents.pays. Le brevet belge n[deg.]784.800 a de manière générale p.our objet, entre autres, des composés de formule:
<EMI ID=10.1>
où Y représente notamment un radical alkyle inférieur et donne des exemples de. composés dans la formule desquels Y représente un radical éthyle et divers radicaux homologues supérieurs, l'utilisation de l'éther chlorométhylméthylique (Y représente un radical méthyle) étant mentionnée à la page 4.
'La présente invention a pour objet un procédé pour préparer l'amoxicilline, suivant lequel, successivement, a) on forme un ester de pénicilline de formule:
<EMI ID=11.1>
où R représente un radical organique, b) on désacyle l'ester de pénicilline pour obtenir le 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle, c) on acyle à nouveau le. 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle au moyen du radical acyle de la D-(-)-2-p-hydroxyphénylglycine pour obtenir l'ester méthoxyméthylique d'amoxicilline <EMI ID=12.1> acceptables
et en particulier un tel procédé suivant lequel R représente un radical phénoxyméthyle.
L'invention a en particulier pour objet un procédé
<EMI ID=13.1>
composé de formule:
<EMI ID=14.1>
présentant la configuration D au niveau de l'atome de carbone mar-
<EMI ID=15.1>
le radical ester est éliminé par hydrolyse en solution aqueuse aci-
<EMI ID=16.1>
pour objet l'amoxicilline,éventuellement à l'état de sel, d'hydrate ou de sel hydraté, s'obtenant par ce procédé et en particulier l'amoxicilline trihydratée s'obtenant par ce procédé.
De. manière générale,- l'ester méthoxyméthylique de l'amoxicilline peut être obtenu par réaction d'un dérivé estérifiant convenable de l'éther diméthylique, comme un halogéno-
<EMI ID=17.1>
telle que la phénoxyméthylpénicilline, l'ester de phénoxyméthylpénicilline résultant étant ensuite désacylé de manière classique en ester méthoxyméthylique d'acide 6-aminopénicillanique. Cet ester d'acide 6-aminopénicillani que peut alors être mis à réagir avec un agent d'acylation convenable comme décrit ici.
<EMI ID=18.1>
de manière classique en différents esters de pénicilline suivant la nature de l'agent d'acylation. La nature de l'agent d'acylation et les conditions pour la conduite de l'acylation ne sont pas critiques. Le radical amino de l'ester d'acide 6-aminopénicillanique peut être acylé soit par l'acide libre, à savoir la D-(-)-2-p-
<EMI ID=19.1>
d'acylation convenables sont donc l'acide libre et les halogénures correspondants de la fonction acide carboxylique comme le chlorure <EMI ID=20.1>
ou le bromure, les anhydrides de anhydrides mixtes et en particulier les anhydrides sixtes formés avec des acides tels que les monoesters aliphatiques inférieurs de l'acide carbonique, des acides alkylsulfoniques et arylsulfoniques et des acides à encombrement stérique plus accentué tels .que l'acide diphénylacétique.
En outre, on peut prendre un azide d'acide ou un ester ou thioester réactif (par exemple un ester de p-nitrophénol, de 2,4-dinitrophénol, de thiophénol ou d'acide thioacétique) ou bien on peut faire réagir l'acide libre lui-même avec l'ester 'd'acide 6-aminopénicillani que après réaction préalable de l'acide libre avec le chlorure de N,N'-diméthylchloroformiminium �voir le brevet anglais nOl.008.170 et l'article de Novak et Weichet, Experientia XXI/6, 360 (196517 ou bien on peut recourir à des enzymes ou à un N,N'-carbonyldiimidazole ou N,N'-carbonylditriazole
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
valents de l'acide sont les azolides correspondants, c'est-à-dire les amides de l'acide dont l'atome d'azote de la fonction amide fait partie d'un cycle quasi-aromatique pentagonal comprenant au moins deux atomes d'azote, comme il en est dans le cas de l'imidazole, du pyrazole, des triazoles, du benzimidazole, du benzotriazole et de leurs dérivés substitués. Par exemple, suivant un procédé général de préparation d'un azolide, on fait réagir le <EMI ID=27.1>
équimolaires à la température ambiante dans du tétrahydrofuranne, du chloroforme, du diméthylformamide ou un autre solvant inerte semblable pour obtenir l'imidazolide d'acide carboxylique avec un rendement pratiquement quantitatif et dégagement de dioxyde de carbone et de 1 mole d'imidazole. Les acides dicarboxyliques donnent des diimidazolides. Le sous-produit, à savoir l'imidazole,précipite et peut être séparé et l'imidazolide peut être isolé, mais cette opération n'est pas essentielle. Les procédés pour l'exécution
de ces réactions conduisant à une pénicilline et les procédés pour isoler cette pénicilline sont classiques (voir brevets des Etats-
<EMI ID=28.1>
La condensation de l'acide libre avec le 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle au moyen d'enzymes a déjà été mentionnée ci-dessus. Il entre dans le cadre de ces procédés d'utiliser un ester, par exemple l'ester méthylique de l'acide libre, avec des enzymes provenant de divers micro-organismes, par exem-
<EMI ID=29.1>
Lorsque l'agent d'acylation contient un radical amino libre;ainsi qu'il en est ici, il peut être désirable de protéger ce radical à l'aide d'un agent de blocage. De tels radicaux protecteurs sont ceux de la formule générale ROCO - où R représente un radical allyle, benzyle, benzyle substitué, phényle, phényle substitué ou trityle. Il est habituellement préférable toutefois de choisir comme agent d'acylation le chlorhydrate du chlorure de D-(-)-2-p-hydroxyphénylglycyle.
Suivant un autre procédé préféré, a) on acyle le 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle au moyen d'un acide de configuration D répondant à la formule:
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle ou aryle ou représentent des radicaux qui,avec l'atome d'azote,forment un radical pipéridino ou morpholino, ou au moyen d'un agent d'acylation qui en dérive, dans un solvant inerte à une température' inférieure à 0[deg.]C, et b) on élimine le radical protégeant la fonction a-amino.
Pour la conduite de ce procédé, il.est préférable que le stade (a) soit exécuté en présence d'un composé de formule:
<EMI ID=32.1>
où X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou bien X et Y représentent ensemble un radical quelconque
<EMI ID=33.1>
tels catalyseurs sont la N-méthylmorpholine et la N,N-diméthylbenzylamine. Il est préférable que le solvant inerte soit l'acétone ou l'acétone aqueuse ou bien le tétrahydrofuranne et que le dérivé acylant soit un anhydride mixte formé avec un chlorocarbonate d'alkyle.
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
radical méthyle, R<2> représente un atome d'hydrogène et R<3> représente un radical méthoxy, éthoxy ou méthyle, le réactif étant dès lors l'acétoacétate de méthyle, l'acétoacétate d'éthyle ou l'acétylacétone.
Pour l'élimination du radical protégeant la fonction a-amino, il est préférable de prendre un acide minéral fort,comme
<EMI ID=36.1>
De manière générale, le procédé comprend l'estérification d'une pénicilline naturelle de formule:
<EMI ID=37.1>
où R représente un radical organique dont' de nombreux sont connus <EMI ID=38.1>
de formule:
<EMI ID=39.1>
Des exemples de radicaux organiques utiles sont les ra-
<EMI ID=40.1>
dicaux organiques peuvent être substitués de la manière habituelle.
Plus particulièrement, suivant le procédé de l'invention, un sel de phénoxyméthylpénicilline dans un milieu de réaction approprié est mis à réagir avec le chlorométhoxyméthane ou le bromométhoxyméthane à une température d'environ 0 à 50[deg.]C et de préférence d'environ C à 30[deg.]C. Un milieu de réaction préféré est le chlorure de méthylène,qui peut être additionné d'un peu de di-
<EMI ID=41.1>
150 ml de chlorure de méthylène. Le diméthylformamide convient aussi comme milieu de réaction. Le produit de réaction peut être isolé suivant les techniques habituelles.
<EMI ID=42.1>
suite désacylé par voie enzymatique ou bien chimique. La production enzymatique de l'acide 6-aminopénicillanique par désacylation d'une pénicilline est décrite dans le brevet des Etats-Unis
<EMI ID=43.1>
la liaison comprend la formation d'un iminohalogénure par réaction avec un agent d'halogénation, tel que le pentachlorure de phosphore. L'ester est dissous dans un solvant non aqueux, comme le chlorure de méthylène, le benzène ou le chloroforme, qui a été additionné d'une quantité appropriée d'un agent accepteur d'acide, comme la diméthylaniline, la pyridine, la quinoléine ou la lutidine. La quantité d'agent accepteur d'acide doit être. suffisante pour consommer l'acide que dégage la réaction de rupture de liaison. La température pour la chloration doit être maintenue entre environ
-50 et 0[deg.]C en vue d'une chloration complète de l'ester. L'imino- <EMI ID=44.1>
pour la formation d'un iminoéther en milieu anhydre. Le mélange de réaction est additionné d'eau pour l'hydrolyse de l'éther. L'iminoéther peut être formé avec avantage à des températures
<EMI ID=45.1> <EMI ID=46.1>
indique également différents agents d'halogénation, agents accepteurs d'acides, alcools et solvants qui,de manière générale,conviennent pour les esters méthoxyméthyliques décrits dans le présent mémoire. Ainsi, l'ester d'acide 6-aminopénicillanique peut être isolé du milieu de réaction sous la forme de la base libre ou d'un sel d'addition d'acide, par exemple le p-toluènesulfonate.
<EMI ID=47.1>
donnant l'ester méthoxyméthylique d'amoxicilline peut être exécutée suivant des techniques connues, par exemple celles décrites dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n02.985.648 et 3.140.282.
Le p-toluènesulfonate du 6-aminopénicillanate de méthoxymé.thyle précité est alors mis en contact avec un agent d'acylation,comme le chlorhydrate de chlorure de D-(-)-2-p-hydroxyphénylglycyle,dans le chlorure de méthylène anhydre ou dans un milieu aqueux acide à basse température. En règle générale, l'agent
<EMI ID=48.1>
6-aminopénicillanate et la température doit être d'environ -10 à +20[deg.]C.- Le pH du milieu de réaction doit être de moins de 4 et de
<EMI ID=49.1>
milieu de réaction est souvent un mélange d'eau et d'un solvant organique, comme l'acétone, le chlorure de méthylène ou le tétra-
<EMI ID=50.1>
Les solides éventuels sont séparés par filtration de la solution de l'ester d'amoxicilline. L'ester acylé est ensuite recueilli par élévation du pH du mélange de réaction jusqu'à environ
<EMI ID=51.1>
Suivant un procédé préféré, l'ester est dissous dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à la température du bain de glace et généralement à une température de 0 à 5[deg.]C. De !-*eau est alors ajoutée en une faible quantité qui est d'environ 2,5% du volume du solvant organique et qui est de préférence à peu près stoechiométrique. Le mélange résultant est maintenu à environ
0[deg.]C jusqu'à dissolution du chlorure d'acide. Le produit de réaction peut être alors isolé suivant les techniques habituelles.
Cette réaction peut être exécutée en milieu anhydre.
L'ester d'amoxicilline est avantageusement converti
en amoxicilline par hydrolyse du radical ester en milieu acide
ou faiblement alcalin. L'ester peut être hydrolysé dans l'acide <EMI ID=52.1>
l'acide chlorhydrique concentré, le produit est isolé à l'état de chlorhydrate qui peut être facilement redissous dans un solvant convenable, comme l'eau ou un mélange d'eau et d'un liquide organique tel que l'acétone ou la méthylisobutylcétone3 pour en être reprécipité par établissement du pH au point isoélectrique de l'amoxicilline. La précipitation du chlorhydrate peut être favorisée au moyen d'un soluté approprié, tel que le chlorure d'ammonium.
Suivant une forme de réalisation utile du procédé de l'invention, la série continue des réactions est exécutée sans isolement ni collecte des composés intermédiaires . Par exemple, le phénoxyméthylpénicillanate de potassium est estérifié par le bromométhoxyméthane ou le chlorométhoxyméthane dans le chlorure de
<EMI ID=53.1>
dans le chlorure de méthylène est alors additionnée successivement 'de pentachlorure de phosphore, de méthanol et d'eau pour l'élimination complète de la chaîne phénoxyméthyle latérale et la formation d'une solution de 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle dans le chlorure de méthylène. Cette solution est alors utilisée pour _ l'acylation et est additionnée à cette fin de chlorhydrate de chlorure de D-(-)-2-p-hydroxyphénylglycyle, conduisant ainsi à une solution de l'ester d'amoxicilline dans le chlorure de méthylène. Au dernier stade, l'ester d'amoxicilline dissous est hydrolyse en amoxicilline.
L'invention est davantage illustrée sans être limitée par les exemples suivants.
Les températures sont toujours données en [deg.]C.
La résine notée LA-1 est un mélange disponible dans le commerce d'amines secondairesdont chacune répond à la formule:
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
Ce mélange particulier d'amines secondaires appelé parfois "mélange
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
combinaison des acides de 2,5 à 2,7 méq./g, d'une viscosité à 25[deg.]C
<EMI ID=60.1> <EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
EXEMPLE 1 -
<EMI ID=63.1>
On met 38,8 g de phénoxyméthylpénicilline potassique en suspension dans 150 ml de chlorure de méthylène et on refroidit le mélange à environ 5[deg.] au moyen d'un bain réfrigérant,
<EMI ID=64.1>
méthane et 0,5 ml de diméthylformamide. On retire le bain réfrigérant et on agite le mélange pendant environ 90 minutes tandis qu'on le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On lave la solution dans le chlorure de méthylène 4 fois avec
200 ml d'eau à chaque reprise et on la sèche et on en évapore le
<EMI ID=65.1>
thoxyméthylique de pénicilline V se présentant sous la forme d'une
<EMI ID=66.1>
EXEMPLE 2 -
<EMI ID=67.1>
A 100 g, soit 0,257 mole, de phénoxyméthylpénicilline potassique en suspension dans 300 ml de dichlorométhane sec
<EMI ID=68.1>
10 minutes 32,12 g, soit 0,257 mole, de bromométhoxyméthane dans
60 ml de dichlorométhane. Au terme, de l'addition, on ajoute 1 ml
<EMI ID=69.1>
3 heures à une température de 0 à 5[deg.]. La chromatographie en couche mince avec le système acétone/benzène 50/50 indique pour un Rf d'environ 0,7 une zone majeure pour le produit.
On lave le mélangea de réaction 3 fois avec 100 ml d'eau à chaque reprise,puis on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite à environ 40[deg.] pour obtenir une huile. On reprend l'huile dans 30C ml de 2-propanol à environ
<EMI ID=70.1>
dant 12 heures à une température de 0 à 5[deg.]. On recueille par filtration les cristaux blancs qu'on lave avec du 2-propanol,puis avec de l'heptane pour obtenir après séchage à environ 25[deg.] à l'étuve à vide pendant environ 4 heures 68 g, soit environ 67%,d'ester méthoxyméthylique de pénicilline V qui apparaît homogène à la chro-
<EMI ID=71.1> <EMI ID=72.1>
xyméthylique de pénicilline V en solution dans 500 ml de dichlorure de méthylène qu'on a refroidi jusqu'à -30[deg.]. On agite le mélange
<EMI ID=73.1>
indique que le résidu d'ester méthoxyméthylique de pénicilline V est pratiquement nul. On refroidit le mélange jusqu'à environ
-60[deg.] et on y ajoute en une fois 150 ml de méthanol préalablement <EMI ID=74.1>
pendant 2 heures. On ajoute la solution rapidement à 150 ml d'eau
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
Tandis qu'on maintient une température de cet intervalle, on ajuste le pH à 6,9 au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium à 10%. On sépare les couches, puis on lave la solution dans
<EMI ID=77.1>
Après séchage sur'du sulfate de magnésium, on concentre la couche dans le dichlorométhane sous vide à peu près jusqu'à demi-volume,
<EMI ID=78.1>
toluènesulfonique dans 120 ml d'acétone. On ajoute des cristaux d'ensemencement,puis on fait cristalliser le mélange pendant 2 heu-
<EMI ID=79.1>
taux par filtration et les avoir lavés avec 100 ml d'un mélange
50/50 de dichlorométhane et d'heptane,puis les avoir séchés dans une étuve à circulation d'air à 30[deg.] pendant 4 à 6 heures, on obtient 23,7 g, soit 37,8%,de p-toluènesulfonate de 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle.
EXEMPLE 4 -
<EMI ID=80.1>
On ajoute 4,8 ml, soit 4,6 g ou 0,038 mole, de diméthylaniline,puis immédiatement 7,0 g, soit 0,0337 mole,de pentachlorure de phosphore en solution dans 100 ml de chlorure de méthylène à une
<EMI ID=81.1>
pénicilline V dans 100 ml de chlorure de méthylène qu'on a refroidi
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
pendant environ 2 heures. La chromatographie en couche mince indique que la chloration de l'ester de pénicilline V est totale. On re- <EMI ID=84.1>
méthanol préalablement refroidi à -50[deg.]. On conserve le mélange
<EMI ID=85.1>
agitation 100 ml d'eau à la solution jaune résultante. La température du mélange de réaction remonte jusqu'à environ 0[deg.], le pH
du mélange étant d'environ 0,6 à 1,0. Après avoir maintenu le mélange pendant environ 10 à 15 minutes à cette température et à un pH de cet intervalle, on amène le pH à une valeur de 6,5 à 6,8 au moyen d'hydroxyde de sodium dilué. On sépare les couches,puis on lave la couche de chlorure de méthylène avec de l'eau, on y ajoute
du charbon et on la sèche afin d'isoler le 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle recherché. La chromatographie en couche mince indique que la solution contient de la diméthylaniline, du phénoxyacétate de méthyle et du 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle. EXEMPLE ? -
<EMI ID=86.1>
0,005 mole, de triéthylamine à 30 ml de chlorure de méthylène sec à une température de 0 à 5[deg.]. A la solution limpide résultante,
<EMI ID=87.1>
viron 5 minutes 1,33 g,soit 0,005 mole,de l'hémisolvate formé par le dioxanne avec le chlorhydrate de chlorure de D-(-)-p-hydroxyphénylglycyle. Après environ 60 à 90 minutes, lors de la dissolution de pratiquement tout le chlorure d'acide, on verse le mélange de réaction dans 30 ml d'eau froide. On amène le pH à 3,0 au moyen d'une solution de bicarbonate de sodium et on sépare les couches.
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
lène à chaque reprise. On élimine ainsi la majeure partie de la diméthylaniline de manière à laisser subsister le produit dans la couche aqueuse. Au moyen de bicarbonate de sodium, on ajuste à
<EMI ID=90.1>
30 ml de chlorure de méthylène à chaque reprise. On lave le mélange des extraits dans le chlorure de méthylène 2 fois avec 20 ml d'eau à chaque reprise,puis on sèche la phase organique sur du sulfate
de magnésium et, on la concentre sous pression réduite au-dessous
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
mousseux friable qui apparaît homogène à la chromatographie en cou- <EMI ID=93.1>
du composé recherché.
Spectre de résonance magnétique nucléaire dans un mélange de
<EMI ID=94.1>
(2H, singulets chevauchants, H en C-3 3 et de phénylglycyle), 5,35
(quadruplet AB "3H" 0-CH2-0 outre un peu de CH2C12 dans le solvant),
<EMI ID=95.1>
H aromati ques).
Un échantillon de 20 mg de l'ester en solution dans
10 ml d'un mélange 50150 d'acétone et d'un tampon à pH 7,0 accuse
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
EXEMPLE 6 -
<EMI ID=98.1>
hydrate d'amoxicilline
On ajoute 0,5 g d'ester méthoxyméthylique d'amoxicilline obtenu comme décrit ci-dessus dans l'exemple 5 à 4 ml d'acide
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
préparés de chlorhydrate d'amoxicilline et on conserve le mélange
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
on le maintient pendant 5 minutes. On recueille par filtration le solide qu'on lave avec 2 ml d'une solution saturée de chlorure de
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
d'amoxicilline sous la forme de cristaux blancs dont le spectre Infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont compatibles avec ceux du chlorhydrate d'amoxicilline mais indiquent peut-être la présence d'un peu d'ester inchangé.
B. Conversion.-du. chlorhydrate d'amoxicilline en trihydrate d'amoxicilline
On ajoute 0,15 g de chlorhydrate d'amoxicilline à
1,5 ml de résine LA-1 à 35% dans la méthylisobutylcétone et 0,15 ml d'eau. La dissolution est complète. On ajoute des germes cristallins de trihydrate d'amoxicilline pour faire débuter la cristalli-
<EMI ID=105.1>
solides par filtration et on les lave avec 10 ml de méthylisobutylcétone, 1 ml d'eau et 5 [deg.]1 d'acétone. Après 6 heures de séchage à <EMI ID=106.1>
à la chromatographie en couche mince et comparable à un échantill:
<EMI ID=107.1>
spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont bien définis, compatibles et comparables à celui de l'échantillon authentique.
Spectre de résonance magnétique nucléaire relevé sur une solution dans le diméthylsulfoxyde hexadeutéré et l'oxyde de deutérium : il
<EMI ID=108.1>
et H en 7), 6,65-7,50 (4H, m, H aromatiques).
Une solution de 0,025 g du composé dans 10,0 ml
d'un tampon à pH 7,0 accuse à l'essai biologique un titre de
1990 /ug/ml, soit 91,4% de l'activité théorique pour le trihydrate d'amoxicilline.
Le tableau I ci-après indique les concentrations inhib'itrices minimales en /ug/ml à l'égard de divers organismes pour l'ampicilline (colonne A) et l'ester méthoxyméthylique d'amoxicil-
<EMI ID=109.1>
TABLEAU I
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
Jour en plusieurs prisas, par exemple trois ou quatre prises en
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
excipients ou véhicules physiologiquement acceptables. Ces doses sont présentées sous :orne liquide comme des solutions ou suspensions ou sous forme solide comme des comprimés ou capsules.
<EMI ID=119.1>
risé en ce qu'on désestérifie le composé de formule:
<EMI ID=120.1>
ayant la configuration D au niveau de l'atome de carbone marqué d'un astérisque.
Antibiotic and method of preparing it.
<EMI ID = 1.1>
This ester corresponds to the formula:
<EMI ID = 2.1>
and has the D configuration at the carbon atom marked with an asterisk. This compound forms addition salts of pharmaceutically acceptable acids which are also the subject of the invention, which are distributed in addition salts of non-toxic mineral acids, such as hydrochloride, hydrobromide, iodhydra te, sulfate, sulfamate and phosphate and addition salts of organic acids, such as maleate, acetate, citrate, oxalate, succinate, benzoate, tartrate, fumarate, malate,
mandelate, ascorbate etc.
Esters of benzylpenicillin are described in
<EMI ID = 3.1>
older statements on the hydrolysis of esters. The pivaloyloxymethyl ester of ampicillin is also described in the patents of
<EMI ID = 4.1>
penicillin are also mentioned, for example, in US Patent No. 3,528,965 and UK Patent No. [deg.] 1,267,936. Different esters of 6-aminopenicillanic acid have been described,
<EMI ID = 5.1>
and 3,399,207. Crystalline methoxymethyl 6-aminopenicillanate p-toluenesulphonate has also been described by Jackson et al.
<EMI ID = 6.1>
methoxymethyl cillanate and certain other penile esters
<EMI ID = 7.1> <EMI ID = 8.1>
various specific esters of penicillins, including methoxymethyl esters, and suggesting acylation of these and other esters of 6-aminopenicillanic acid by means of any of the acyl groups of the side chains of known antibacterial penicillins and especially by means of the D - (-) - 2-phenylglycine radical existing in ampicillin.
Amoxicillin, also called D-6- (p-hydroxy-aaminophenylacetamido) penicillanic acid7 is described in the patents
<EMI ID = 9.1>
Related compounds are the subject of patents in various countries. Belgian patent n [deg.] 784,800 generally relates to, inter alia, compounds of the formula:
<EMI ID = 10.1>
where Y represents in particular a lower alkyl radical and gives examples of. compounds in the formula of which Y represents an ethyl radical and various higher homologous radicals, the use of chloromethylmethyl ether (Y represents a methyl radical) being mentioned on page 4.
The present invention relates to a process for preparing amoxicillin, according to which, successively, a) a penicillin ester of formula is formed:
<EMI ID = 11.1>
where R represents an organic radical, b) the penicillin ester is deacylated to obtain methoxymethyl 6-aminopenicillanate, c) it is acylated again. Methoxymethyl 6-aminopenicillanate using acyl radical of D - (-) - 2-p-hydroxyphenylglycine to obtain methoxymethyl ester of amoxicillin <EMI ID = 12.1> acceptable
and in particular such a process according to which R represents a phenoxymethyl radical.
The subject of the invention is in particular a method
<EMI ID = 13.1>
compound of formula:
<EMI ID = 14.1>
having the D configuration at the level of the carbon atom mar-
<EMI ID = 15.1>
the ester radical is removed by hydrolysis in aqueous acid solution.
<EMI ID = 16.1>
for object amoxicillin, optionally in the form of salt, hydrate or hydrated salt, obtained by this process and in particular amoxicillin trihydrate obtained by this process.
In general, the methoxymethyl ester of amoxicillin can be obtained by reacting a suitable esterifying derivative of dimethyl ether, such as a halogeno.
<EMI ID = 17.1>
such as phenoxymethylpenicillin, the resulting phenoxymethylpenicillin ester then being deacylated in a conventional manner to a methoxymethyl ester of 6-aminopenicillanic acid. This 6-aminopenicillani acid ester can then be reacted with a suitable acylating agent as described herein.
<EMI ID = 18.1>
conventionally in different penicillin esters depending on the nature of the acylating agent. The nature of the acylating agent and the conditions for carrying out the acylation are not critical. The amino radical of the 6-aminopenicillanic acid ester can be acylated either by the free acid, namely D - (-) - 2-p-
<EMI ID = 19.1>
suitable acylation are therefore the free acid and the corresponding halides of the carboxylic acid function such as chloride <EMI ID = 20.1>
or bromide, the anhydrides of mixed anhydrides and in particular the sixth anhydrides formed with acids such as the lower aliphatic monoesters of carbonic acid, of alkylsulfonic and arylsulfonic acids and more sterically hindered acids such as acid. diphenylacetic.
In addition, one can take an acid azide or a reactive ester or thioester (for example an ester of p-nitrophenol, 2,4-dinitrophenol, thiophenol or thioacetic acid) or the reaction can be reacted. free acid itself with the ester of 6-aminopenicillani acid only after prior reaction of the free acid with N, N'-dimethylchloroformiminium chloride - see UK Patent No. 008.170 and the article de Novak and Weichet, Experientia XXI / 6, 360 (196517 or one can use enzymes or an N, N'-carbonyldiimidazole or N, N'-carbonylditriazole
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
Valents of the acid are the corresponding azolides, that is to say the amides of the acid whose nitrogen atom of the amide function is part of a five-membered quasi-aromatic ring comprising at least two d atoms. nitrogen, as in the case of imidazole, pyrazole, triazoles, benzimidazole, benzotriazole and their substituted derivatives. For example, following a general process for the preparation of an azolide, the <EMI ID = 27.1> is reacted
equimolar at room temperature in tetrahydrofuran, chloroform, dimethylformamide or other similar inert solvent to obtain the carboxylic acid imidazolide in practically quantitative yield and evolution of carbon dioxide and 1 mole of imidazole. Dicarboxylic acids give diimidazolides. The by-product, namely imidazole, precipitates and can be separated and imidazolide can be isolated, but this is not essential. Procedures for execution
of these reactions leading to a penicillin and the methods for isolating this penicillin are conventional (see US Patents
<EMI ID = 28.1>
The condensation of the free acid with methoxymethyl 6-aminopenicillanate by means of enzymes has already been mentioned above. It is within the scope of these methods to use an ester, for example the methyl ester of the free acid, with enzymes from various microorganisms, for example.
<EMI ID = 29.1>
When the acylating agent contains a free amino group, as is the case here, it may be desirable to protect this group with a blocking agent. Such protective radicals are those of the general formula ROCO - where R represents an allyl, benzyl, substituted benzyl, phenyl, substituted phenyl or trityl radical. It is usually preferable, however, to select as the acylating agent D - (-) - 2-p-hydroxyphenylglycyl chloride hydrochloride.
According to another preferred process, a) the methoxymethyl 6-aminopenicillanate is acylated by means of an acid of configuration D corresponding to the formula:
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
hydrogen or an alkyl, aralkyl or aryl radical or represent radicals which, together with the nitrogen atom, form a piperidino or morpholino radical, or by means of an acylating agent derived therefrom, in an inert solvent at a temperature below 0 [deg.] C, and b) removing the radical protecting the α-amino function.
For carrying out this process, it is preferable that step (a) is carried out in the presence of a compound of formula:
<EMI ID = 32.1>
where X represents a hydrogen atom or an alkyl or phenyl radical, Y represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical or else X and Y together represent any radical
<EMI ID = 33.1>
such catalysts are N-methylmorpholine and N, N-dimethylbenzylamine. It is preferable that the inert solvent is acetone or aqueous acetone or tetrahydrofuran and the acylating derivative is a mixed anhydride formed with an alkyl chlorocarbonate.
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
methyl radical, R <2> represents a hydrogen atom and R <3> represents a methoxy, ethoxy or methyl radical, the reagent therefore being methyl acetoacetate, ethyl acetoacetate or acetylacetone.
For the elimination of the radical protecting the α-amino function, it is preferable to take a strong mineral acid, such as
<EMI ID = 36.1>
In general, the process comprises the esterification of a natural penicillin of the formula:
<EMI ID = 37.1>
where R represents an organic radical, many of which are known <EMI ID = 38.1>
of formula:
<EMI ID = 39.1>
Examples of useful organic radicals are the ra-
<EMI ID = 40.1>
organic dicals can be substituted in the usual manner.
More particularly, according to the process of the invention, a salt of phenoxymethylpenicillin in a suitable reaction medium is reacted with chloromethoxymethane or bromomomethoxymethane at a temperature of about 0 to 50 [deg.] C and preferably of ' about C to 30 [deg.] C. A preferred reaction medium is methylene chloride, which can be added with a little di-
<EMI ID = 41.1>
150 ml of methylene chloride. Dimethylformamide is also suitable as a reaction medium. The reaction product can be isolated according to the usual techniques.
<EMI ID = 42.1>
subsequently deacylated enzymatically or chemically. The enzymatic production of 6-aminopenicillanic acid by deacylation of a penicillin is described in the United States patent.
<EMI ID = 43.1>
the bond comprises forming an iminohalide by reaction with a halogenating agent, such as phosphorus pentachloride. The ester is dissolved in a non-aqueous solvent, such as methylene chloride, benzene or chloroform, which has been supplemented with an appropriate amount of an acid scavenger, such as dimethylaniline, pyridine, quinoline or lutidine. The amount of acid acceptor should be. sufficient to consume the acid given off by the bond breaking reaction. The temperature for chlorination should be kept between approximately
-50 and 0 [deg.] C for complete chlorination of the ester. Imino- <EMI ID = 44.1>
for the formation of an iminoether in anhydrous medium. Water is added to the reaction mixture for hydrolysis of the ether. The iminoether can be formed with advantage at temperatures
<EMI ID = 45.1> <EMI ID = 46.1>
also indicates various halogenating agents, acid acceptors, alcohols and solvents which are generally suitable for the methoxymethyl esters described herein. Thus, the 6-aminopenicillanic acid ester can be isolated from the reaction medium in the form of the free base or an acid addition salt, for example p-toluenesulfonate.
<EMI ID = 47.1>
yielding the methoxymethyl ester of amoxicillin can be carried out according to known techniques, for example those described in US Patents Nos.
The aforementioned methoxymethyl 6-aminopenicillanate p-toluenesulfonate is then contacted with an acylating agent, such as D - (-) - 2-p-hydroxyphenylglycyl chloride hydrochloride, in anhydrous methylene chloride or in an acidic aqueous medium at low temperature. As a rule, the agent
<EMI ID = 48.1>
6-aminopenicillanate and the temperature should be about -10 to +20 [deg.] C.- The pH of the reaction medium should be less than 4 and
<EMI ID = 49.1>
reaction medium is often a mixture of water and an organic solvent, such as acetone, methylene chloride or tetra-
<EMI ID = 50.1>
Any solids are separated by filtration from the solution of the amoxicillin ester. The acyl ester is then collected by raising the pH of the reaction mixture to about
<EMI ID = 51.1>
According to a preferred method, the ester is dissolved in a mixture of methylene chloride and acetone at the temperature of the ice bath and generally at a temperature of 0 to 5 [deg.] C. Water is then added in a small amount which is about 2.5% of the volume of the organic solvent and which is preferably approximately stoichiometric. The resulting mixture is maintained at approximately
0 [deg.] C until the acid chloride has dissolved. The reaction product can then be isolated according to the usual techniques.
This reaction can be carried out in an anhydrous medium.
The amoxicillin ester is advantageously converted
into amoxicillin by hydrolysis of the ester radical in an acidic medium
or weakly alkaline. Ester can be hydrolyzed in acid <EMI ID = 52.1>
concentrated hydrochloric acid, the product is isolated as a hydrochloride which can be easily redissolved in a suitable solvent, such as water or a mixture of water and an organic liquid such as acetone or methyl isobutyl ketone3 to be reprecipitated therefrom by establishing the pH at the isoelectric point of amoxicillin. The precipitation of the hydrochloride can be promoted by means of a suitable solute, such as ammonium chloride.
In accordance with a useful embodiment of the process of the invention, the continuous series of reactions is carried out without isolation or collection of the intermediates. For example, potassium phenoxymethylpenicillanate is esterified by bromomethoxymethane or chloromethoxymethane in chloride.
<EMI ID = 53.1>
in methylene chloride is then added successively 'of phosphorus pentachloride, methanol and water for the complete elimination of the side phenoxymethyl chain and the formation of a solution of methoxymethyl 6-aminopenicillanate in methylene chloride. This solution is then used for acylation and is added for this purpose with D - (-) - 2-p-hydroxyphenylglycyl chloride hydrochloride, thus resulting in a solution of the amoxycillin ester in methylene chloride. . At the last stage, the dissolved amoxicillin ester is hydrolyzed to amoxicillin.
The invention is further illustrated without being limited by the following examples.
Temperatures are always given in [deg.] C.
The resin denoted LA-1 is a commercially available mixture of secondary amines, each of which corresponds to the formula:
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
This particular mixture of secondary amines is sometimes called a "mixture
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
combination of acids from 2.5 to 2.7 meq. / g, viscosity at 25 [deg.] C
<EMI ID = 60.1> <EMI ID = 61.1>
<EMI ID = 62.1>
EXAMPLE 1 -
<EMI ID = 63.1>
38.8 g of phenoxymethylpenicillin potassium are suspended in 150 ml of methylene chloride and the mixture is cooled to about 5 [deg.] By means of a cooling bath,
<EMI ID = 64.1>
methane and 0.5 ml of dimethylformamide. The cooling bath was removed and the mixture stirred for about 90 minutes while allowed to warm to room temperature. The methylene chloride solution is washed 4 times with
200 ml of water each time and dried and evaporated
<EMI ID = 65.1>
penicillin V thoxymethyl in the form of a
<EMI ID = 66.1>
EXAMPLE 2 -
<EMI ID = 67.1>
A 100 g, or 0.257 mol, of phenoxymethylpenicillin potassium suspended in 300 ml of dry dichloromethane
<EMI ID = 68.1>
10 minutes 32.12 g, or 0.257 mol, of bromomethoxymethane in
60 ml of dichloromethane. At the end of the addition, 1 ml is added
<EMI ID = 69.1>
3 hours at a temperature of 0 to 5 [deg.]. Thin layer chromatography with the acetone / benzene 50/50 system indicates for an Rf of about 0.7 a major zone for the product.
The reaction mixture was washed 3 times with 100 ml of water each time, then dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to about 40 [deg.] To obtain an oil. The oil is taken up in 30C ml of 2-propanol at approximately
<EMI ID = 70.1>
for 12 hours at a temperature of 0 to 5 [deg.]. The white crystals are collected by filtration and washed with 2-propanol, then with heptane to obtain, after drying at about 25 [deg.] In a vacuum oven for about 4 hours, 68 g, or about 67 %, of methoxymethyl ester of penicillin V which appears homogeneous to the
<EMI ID = 71.1> <EMI ID = 72.1>
xymethyl penicillin V dissolved in 500 ml of methylene dichloride which was cooled to -30 [deg.]. We stir the mixture
<EMI ID = 73.1>
indicates that the residue of penicillin V methoxymethyl ester is practically zero. The mixture is cooled to approximately
-60 [deg.] And 150 ml of methanol are added at once <EMI ID = 74.1>
during 2 hours. The solution is quickly added to 150 ml of water
<EMI ID = 75.1>
<EMI ID = 76.1>
While maintaining a temperature in this range, the pH is adjusted to 6.9 using 10% sodium hydroxide solution. The layers are separated, then the solution is washed in
<EMI ID = 77.1>
After drying over magnesium sulfate, the layer is concentrated in dichloromethane under vacuum to approximately half the volume,
<EMI ID = 78.1>
toluenesulfonic acid in 120 ml of acetone. Seed crystals are added, then the mixture is crystallized for 2 hours.
<EMI ID = 79.1>
filtration rate and have them washed with 100 ml of a mixture
50/50 of dichloromethane and heptane, then having them dried in an oven with air circulation at 30 [deg.] For 4 to 6 hours, 23.7 g, or 37.8%, of p- are obtained. methoxymethyl 6-aminopenicillanate toluenesulfonate.
EXAMPLE 4 -
<EMI ID = 80.1>
4.8 ml, or 4.6 g or 0.038 mole, of dimethylaniline are added, followed immediately by 7.0 g, or 0.0337 moles, of phosphorus pentachloride dissolved in 100 ml of methylene chloride at a
<EMI ID = 81.1>
penicillin V in 100 ml of methylene chloride which has been cooled
<EMI ID = 82.1>
<EMI ID = 83.1>
for about 2 hours. Thin layer chromatography indicates that the chlorination of the penicillin V ester is complete. We re <EMI ID = 84.1>
methanol previously cooled to -50 [deg.]. We keep the mixture
<EMI ID = 85.1>
stirring 100 ml of water to the resulting yellow solution. The temperature of the reaction mixture rises to about 0 [deg.], The pH
of the mixture being about 0.6 to 1.0. After maintaining the mixture for about 10 to 15 minutes at this temperature and at a pH of this range, the pH is brought to a value of 6.5 to 6.8 by means of dilute sodium hydroxide. The layers are separated, then the methylene chloride layer is washed with water, added to it
charcoal and dried to isolate the desired methoxymethyl 6-aminopenicillanate. Thin layer chromatography indicates that the solution contains dimethylaniline, methyl phenoxyacetate and methoxymethyl 6-aminopenicillanate. EXAMPLE? -
<EMI ID = 86.1>
0.005 mol, of triethylamine to 30 ml of dry methylene chloride at a temperature of 0 to 5 [deg.]. To the resulting clear solution,
<EMI ID = 87.1>
about 5 minutes 1.33 g, or 0.005 moles, of the hemisolvate formed by dioxane with D - (-) - p-hydroxyphenylglycyl chloride hydrochloride. After about 60 to 90 minutes, upon dissolving substantially all of the acid chloride, the reaction mixture is poured into 30 ml of cold water. The pH is brought to 3.0 using sodium bicarbonate solution and the layers are separated.
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
lene each time. The major part of the dimethylaniline is thus removed so as to leave the product in the aqueous layer. Using sodium bicarbonate, we adjust to
<EMI ID = 90.1>
30 ml of methylene chloride each time. The mixture of extracts is washed in methylene chloride 2 times with 20 ml of water each time, then the organic phase is dried over sulfate.
of magnesium and, it is concentrated under reduced pressure below
<EMI ID = 91.1>
<EMI ID = 92.1>
crumbly foamy which appears homogeneous on color chromatography- <EMI ID = 93.1>
of the desired compound.
Nuclear magnetic resonance spectrum in a mixture of
<EMI ID = 94.1>
(2H, overlapping singlets, C-3 H and phenylglycyl), 5.35
(quadruplet AB "3H" 0-CH2-0 in addition to a little CH2C12 in the solvent),
<EMI ID = 95.1>
Aromatics).
A 20 mg sample of the ester dissolved in
10 ml of a 50150 mixture of acetone and a pH 7.0 buffer
<EMI ID = 96.1>
<EMI ID = 97.1>
EXAMPLE 6 -
<EMI ID = 98.1>
amoxicillin hydrate
0.5 g of methoxymethyl ester of amoxicillin obtained as described above in Example 5 is added to 4 ml of acid
<EMI ID = 99.1>
<EMI ID = 100.1>
prepared with amoxicillin hydrochloride and keep the mixture
<EMI ID = 101.1>
<EMI ID = 102.1>
it is maintained for 5 minutes. The solid is collected by filtration and washed with 2 ml of a saturated solution of sodium chloride.
<EMI ID = 103.1>
<EMI ID = 104.1>
amoxicillin in the form of white crystals whose infrared spectrum and nuclear magnetic resonance spectrum are compatible with those of amoxicillin hydrochloride but may indicate the presence of a little unchanged ester.
B. Conversion.-from. amoxicillin hydrochloride to amoxicillin trihydrate
0.15 g of amoxicillin hydrochloride is added to
1.5 ml of 35% LA-1 resin in methyl isobutyl ketone and 0.15 ml of water. The dissolution is complete. Amoxicillin trihydrate seed crystals are added to initiate crystallization.
<EMI ID = 105.1>
solids by filtration and washed with 10 ml of methyl isobutyl ketone, 1 ml of water and 5 [deg.] 1 of acetone. After 6 hours of drying at <EMI ID = 106.1>
thin layer chromatography and comparable to a sample:
<EMI ID = 107.1>
infrared spectrum and nuclear magnetic resonance spectrum are well defined, compatible and comparable to that of the genuine sample.
Nuclear magnetic resonance spectrum recorded on a solution in hexadeuterated dimethyl sulfoxide and deuterium oxide: it
<EMI ID = 108.1>
and H at position 7), 6.65-7.50 (4H, m, aromatic H).
A solution of 0.025 g of the compound in 10.0 ml
of a buffer at pH 7.0 shows in the bioassay a titre of
1990 µg / ml, or 91.4% of the theoretical activity for amoxicillin trihydrate.
Table I below shows the minimum inhibitory concentrations in µg / ml against various organisms for ampicillin (column A) and amoxymethyl ester of amoxicil.
<EMI ID = 109.1>
TABLE I
<EMI ID = 110.1>
<EMI ID = 111.1>
<EMI ID = 112.1>
<EMI ID = 113.1>
<EMI ID = 114.1>
<EMI ID = 115.1>
<EMI ID = 116.1>
Day in several prisas, for example three or four
<EMI ID = 117.1>
<EMI ID = 118.1>
physiologically acceptable excipients or vehicles. These doses are presented in: liquid form such as solutions or suspensions or in solid form such as tablets or capsules.
<EMI ID = 119.1>
ized in that the compound of formula is deesterified:
<EMI ID = 120.1>
having the D configuration at the carbon atom marked with an asterisk.