KR840000499B1 - 5-(디하이드록시페녹시)테트라졸의 제조방법 - Google Patents

5-(디하이드록시페녹시)테트라졸의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR840000499B1
KR840000499B1 KR1019810000571A KR810000571A KR840000499B1 KR 840000499 B1 KR840000499 B1 KR 840000499B1 KR 1019810000571 A KR1019810000571 A KR 1019810000571A KR 810000571 A KR810000571 A KR 810000571A KR 840000499 B1 KR840000499 B1 KR 840000499B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
tetrazole
dihydroxyphenoxy
formula
mixture
dimethoxyphenoxy
Prior art date
Application number
KR1019810000571A
Other languages
English (en)
Other versions
KR830005168A (ko
Inventor
리 가브렛트 윌리암
Original Assignee
일라이 릴리 앤드캄파니
아더 알. 웨일
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 일라이 릴리 앤드캄파니, 아더 알. 웨일 filed Critical 일라이 릴리 앤드캄파니
Publication of KR830005168A publication Critical patent/KR830005168A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR840000499B1 publication Critical patent/KR840000499B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/20—Synthetic spices, flavouring agents or condiments
    • A23L27/205—Heterocyclic compounds
    • A23L27/2054—Heterocyclic compounds having nitrogen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/30—Artificial sweetening agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

5-(디하이드록시페녹시)테트라졸의 제조방법
본 발명은 감미제로 유용한 신규의 다음 구조식(I)의 5-(디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸 화합물 및 이의 생리학적으로 무독한 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서, R은 하이드록시이다.
이제까지 영양이 없는 감미제로서 여러가지 물질이 제시 또는 사용되어 왔다. 이 물질들은 열량효과는 갖지 않으나 맛을 돋구는 역활을 수행하였다. 또한 이런 물질들은 여러가지 건강상태를 조절하기 위해 천연 설탕의 섭취를 제한하여야 하는 사람(당뇨병 및 비만증 환자)에게 유용하다. 그러나, 이런물질 또는 감미제의 대부분은 감미효과를 얻는데 필요한 농도로 섭취하였을 때 뒷맛이 쓰거나 독성등의 부작용을 일으켰다. 다음 두가지 형태의 비영양성 감미제는 어느정도 사용되어 왔다. : 사카린-형 및 사이클라메이트-형.
다른 감미제들은 미합중국특허 제3,087,821호, 제3,294,551호, 제3,515,727호, 제3,597,234호 및 제3,899,592호에 기술되어 있는데 미합중국특허 제3,087,821호에는 감미제로서 디하이드로칼콘-화합물이;헤르스트의 미합중국특허 제3,294,551호에는 5-카보사이클릭아미노테트라졸 화합물 및 이의 염이;미합중국특허 제3,515,727호 및 제3,597,234호에는 모노하이드록시 페녹시테트라졸 화합물이; 미합중국제3,899,592호에는 어떤 6-치환된 트립토판 화합물의 덱스트로 에난티오머가 기술되어 있다.
화학적 구조상에 조그만 변화가 일어나도 감미효과가 파괴된다는 것은 공지의 사실이므로 기지의 감미제는 이 분야의 숙련가로 하여금 다른 감미제의 화학적 구조를 예견할 수 없게 하였다.
본 발명은 5-(디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸 화합물 및 이의 생리학적으로 무독한 염의 제조방법에 관한 것으로 다음과 같이 제조한다. 즉 다음 구조식(II)의 5-(디메톡시페녹시)-1H-테트라졸 화합물을 탈메틸화제로 탈메틸화시켜 제조한다.
Figure kpo00002
상기 구조식에서 R'는 메톡시이다.
구조식(I)의 화합물은 감미제 또는 설탕 대용물로 유용하다. 이화합물 및 이의 염은 풍미제, 의약품 또는 다른 감미제와 함께 혼합할 수 있다. 또는 단맛을 내는 영양물 또는 비영양물질과 함께 투여할 수 있다.
구조식(I) 화합물에는 다음과 같은 화합물에 있다 :
5-(2,3-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸,
5-(2,4-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸,
5-(2,5-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸,
5-(2,6-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸,
5-(3,4-디하이드록시)-1H-페녹시테트라졸 및
5-(3,5-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸.
이중 바람직한 화합물은 5-(2,3-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸이다.
탈메틸화 반응은 여러가지 방법으로 방법으로 수행할 수 있다. 첫째 방법은 피리딘 하이드로클로라이드 사용하는 것으로써 구조식(II)의 5-(디메톡시페톡시)-1H-테트라졸과 피리딘 하이드로클로라이드를 약 200℃에서 가열하는 것이다. 둘째방법은 메틸렌 클로라이드에 녹인 삼브롬화붕소를 사용하는 것이다. 끝처리후, 구조식(I)의 5-(디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸은 수용액으로 결정화시켜 정제할 수 있다. 세째 방법은 아세트산에 녹인 30 내지 48% 브롬산을 사용하는 것으로서 환류온도에서 수행하며 이 브롬산의 변형은 약 115℃에서 약 5시간동안 상-전환촉매를 사용하여 수행한다. 넷째 방법은 요오드와 메틸렌클로라이드에 녹인 수소화 붕소나트륨을 사용하느 것으로써 실온서 약 24시간동안 수행한다. 생성물은 물로 가수분해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다.
다른 방법에서는 구조식(II)의 화합물을 용매로서 콜리딘을 사용하여 Li I과 약8시간 반응시킨 후 얻어진 생성물을 물로 가수분해하고 HCl을 가하여 산성화 시킨다음 에틸아세테이트로 추출하고 증발, 건조시킨다. 또 다른 방법에서는 구조식(II)의 화합물을 디메틸 설폭사이드에 녹인 시안화 나트륨과 함께 170 내지 180℃에서 약 5시간 가열한 후 반응혼액을 물로 희석하고 HCl을 가하여 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하고 증발, 건조시킨다. 또한 탈메틸화반응에는 여러가지 실릴 반응도 포함된다. 예를들면 한방법으로, 헥사메틸디실란과 클로로포름에 녹인 요오드를 사용하여 20 내지 23시간 반응시킨 후 물로 가수분해하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 증발, 건조시킨다. 또한 다른 방법으로, 요오드 존재하에 실린요오다이드 또는 실란을 사용하는 방법도 있다. [참조 : Morita 등의 J. Chem. Soc. Chem, Comm, P874(1978); Jung 등의 J. Org. Chem 42, 3761(1977); Ho 등의 Synthesis, P417(June, 1977)]
기타의 탈메틸화 반응에는 다음과 같은 것도 포함된다. 용매로서 메탄설폰산과 함께 1 내지 4몰의 메티오닌을 사용하여 실온 내지 약 75℃에서 약 24 내지 72시간 반응시키고 물로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출하고 증발, 건조시킨다. 또한 다른 방법으로, 메틸렌 클로라이드를 사용하여 약 -60℃에서 반응시킨 후 BBr3를 가하는 것으로써 이 반응은 실온으로 24시간동안 가온한 후 30% 메탄올/물로 가수분해하고 36℃에서 2시간 환류시킨 다음 유기용매를 증류시키고 에틸아세테이트로 추출한 후 증발, 건조시킨다.
탈메틸화 반응중 바람직한 것은 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔 및 메틸렌 클로라이드 같은 용매내에서 무수염화 알루미늄을 사용하는 것이다. 용매로는 벤젠이 바람직하다. 구조식(I) 5-(디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸의 최적의 순도는 실온내지 환류온도, 바람직하게는 약 60℃에서 2 내지 5몰의 무수 염화 암모늄, 바람직하게는 3 내지 4몰을 사용함으로써 수득된다. 반응시간을 일정치 않으나 실질적으로 완전히 반응시키는 것으로 보통 약 1 내지 약 24시간 정도가 필요하다. 반응 혼액을 물에 녹인 알콜용액, 바람직하게는 물에 녹인 30% 메탄올 용액으로 가수분해 시킨후 생성물을 에틸아세테이트 또는 에테르 같은 용매로 추출하고 용매를 증발시킨 다음 물, 니트로에탄 또는 기타 적합한 용매로 결정화시킨다.
[Node 등의 Chrmistry Letters p97(1979)]에는 여러가지 염화 알루미늄 반응이 기술되어 있다. 즉 구조식(II)의 5-(디메톡시페녹시)-1H-테트라졸은, 디클로로메탄에 녹인 5 내지 10% 에탄티올용매 존재하에 약 2 내지 5몰의 염화 알루미늄과 0℃ 내지 환류온도에서 1½내지 6시간동안 반응시킨다. 생성물은 전술한 다른 염화 알루미늄 반응에서와 같은 방법으로 처리한다.
상기 모든 디메틸화 반응에 출발물질로 사용된 구조식(II)의 5-(디메톡페녹시)-1H-테트라졸은 쉽게 구할 수 있는 디메톡시페놀로부터 제조된다. 즉, 트리에틸아민을 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 유기용매내에서 페놀 또는 브롬화 시아노겐에 가한후 나트륨 아지드의 수용액을 가한다. 나트륨염 형태의 테트라졸 생성물을 함유하는 수성상을 반응혼핵으로 분리시키고 산성화시킨 후 적합한 용매로 추출한다. 용매를 증발시켜 생성물인 구조식(II)의 5-(디메톡시페녹시)-1H-테트라졸을 결정화시킨다.
다음의 문자로 표시된 실시예는 출발물질인 구조식(II)의 디메톡시 화합물의 제조방법에 관한 것이고 숫자로 표시된 실시예는 구조식(I)의 5-(디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 구조식(I)의 화합물은 고압액체 크로마토그라피로 확인한다. 크로마토그라피컬럼은 탄소수18의 지방족 쇄에 결합된 실리카(Water's Bondapakc/18)로 충진시키며 화합물은 254nm에서 자외선에 의해 검출된다. 이들 실시예에서 어림치의 분자량(amw,apparent molecular weight)은 표준적정법으로 측정한다.
출발물질의 제법
[실시예 A]
5-(2,3-디메톡시페녹시)-1H-테트라졸.
50g의 2,3-디메톡시페놀, 35g의 브롬화시아노겐 및 300ml의 에테르로 이루어진 혼합물에 온도를 10 내지 15℃로 유지시키면서, 47ml의 트리에틸아민을 30분에 걸쳐 적가한다. 25g의 나트륨아지드를 100ml의 물에 녹인 용액을 급히 가하고 혼합물을 교반하면서 1시간동안 환류하에 가열한다.
수성층을 분리시키고 농염산으로 산성화시킨다. 중유를 수성층으로 부터 분리시키고 오일을 에테르로 추출하여 모은다. 에테르를 증발시키고 클로로벤젠을 가하여 생성물인 5-(2,3-디메톡시페녹시)-1H-테트라졸 17.3g(23%)을 결정화시킨다. 융점 : 94 내지 95℃ 66% 디메틸포름아미드내에서 염기로 적정한 결과는 다음과 같다 :
pka=4.58 amw=221(이론치 222)
원소분석 : C9H10O3H4
이론치 : C 48.65, H 4.54, N 25.2
실측치 : 48.63, 4.31, 25.1
[실시 예 B]
5-(2,6-디메톡시페녹시)-1H-테트라졸
실시예 1의 방법으로, 2, 6-디메톡시페놀을 출발물질로 사용하여 5-(2,6-디메톡시페녹시)-1H-테트라졸 62g(87%)을 수득한다. 융점 : 180℃ 내지 182℃
적정에 의한 amw : 226(이론치 222)
상술한 방법으로, 5-(2,4-및 2,5-디메톡시페녹시)-1H-테트라졸 및 5-(3,4-및 3,5-디메톡시페녹시)-1H-테트라졸도 제조할 수 있다.
최종 생성물
구조식(I)의 5-(디하드록시페녹시)-1H-테트라졸의 어떤 이성체는 다른 이성체와의 혼합물 형태로 수득된다. 즉, 0-하이드록시 그룹으로 인해, 5-(2,3-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸과 5-(2,6-디하이드록시페녹시) 사이, 5-(2,4-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸과 5-(2,5-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸 사이에서 이성화 현상이 일어난다.
2,3-및 2,6-이성체의 혼합물은 후술한 실시예 1의 방법으로 제조되며 출발물질로 5-(2,3-디메톡시페녹시)-1H-테트라졸을 사용하던지 5-(2,6-디메톡시페녹시)-1H-테트라졸을 사용하든지간에 수득된다. 이성체들은 염화 알루미늄 착화합물을 분해시켜 최종생성물을 유리시킬 수 있는 프로틱 용매내에서 상호 전환된다. 바람직한 프로틱 용매로는 물 및 저급 알콜이 있다.
2,3 : 2,6-이성체의 비는 용액내에서 40 : 60 내지 60 : 40이다. 이성체들이 이수용액으로부터 경정화된 경우 2,3- : 2,6-이성체의 비는 75 : 25인데 그 이유는 2,3-이성체가 2,6-이성체보다 덜 용해되고 먼저 결정화되기 때문이다. 또한, 두 이성체의 용액 혼합물을 분무-건조시키거나 진공하에 증발시켜 제조할 수 있다.
[실시예 1]
5-(2,3-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸 및 5-(2,6-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸
22g의 5-(2,3-디메톡시페녹시)-1H-테트라졸 또는 5-(2,6-디메톡시페녹시)-1H-테트라졸, 40g의 무수 염화나트륨 및 300ml의 벤젠으로 이루어진 혼합물을 격렬히 교반하여 60℃에서 2시간 가열한다. 반응혼합물에 200ml의 수성 메탄올(30% 메탄올) 울 조심스럽게 가하여 반응혼합물을 분해시켜 염화알루미늄과 함께 형성된 착화합물로부터 생성물을 유리시킨다.
생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 에틸 아세테이트를 증발시킨 후 잔사를 15ml의 뜨거운 물에 녹인다. 잔사를 탈색용 탄소로 처리하고 여과한 후 냉각시키면 융점이 195℃내지 200℃인 생성물 9.5g(수율 49%)이 무색 결정으로서 수득된다. NMR, 탄소 13 NMR, 원소분석, 적정법 및 고압액체 크로마토그라피로 생성물이 5-2,3-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸 및 5-(2,6-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸의 혼합물임이 확인된다. 66% 디메틸포름아미드에서 염기로 적정한 결과는 다음과 같다. :
Figure kpo00003
[실시예 2]
5-(3,5-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸
38.3g의 5-(3,5-디메톡시페녹시)-1H-테트라졸, 68g의 무수 염화알루미늄 및 400ml의 벤젠으로 이루어진 혼합물을 1 내지 1.5시간 동안 환류하에 가열한 다음 이 혼합물에 150ml의 물 및 30ml의 메탄올로 구성된 혼합물을 서서히 가하고 교반한 후 냉각시킨다. 수성층을 분리시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트를 증발시키고 생성물을 물로 결정화시킨다. 수득된 5-(3,5-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸의 수득량은 28.2g이다. 융점 : 191 내지 193℃
원소분석 : C7H6O3N4· 2H2O
이 론 치 : N24.3
실 측 치 : 24.25
[실시예 3]
5-(2,3-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸- 및 5-(2,6-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸
21.1g의 Lil와 100ml의 콜리딘으로된 혼합물에, 교반하면서 대기하에 10g의 5-(2,6-디메톡시페녹시)-1H-테트라졸을 가하고 혼합물을 약 18시간 환류시킨 후 냉각시킨다. 400ml의 물을 가한 다음 농 HCL을 가하여 산성화시키고 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출 한 후 건조, 탈색, 여과 및 농축시켜 4.5g의 황색 시럽을 수득한다. 이 생성물은 TCL에 의해 5-(2,6-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸과 5-(2,3-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸과의 혼합물임이 확인된다. 모노메틸 생성물도 약간 생성된다.
[실시예 4]
5-(2,3-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸 및 5-(2,6-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸
10g의 5-(2,6-디메톡시페녹시)-1H-테트라졸, 11.0g의 시안화나트륨 및 100ml 의 디메틸설폭사이드로된 혼합물을 170내지 180℃로 약 5시간 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 16시간 방치한 다음 4배 용적의 물로 희석하고 농 HCL로 산성화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하고 건조농축시켜 19.6g의 시럼을 수득한다. HPLC에 의해 생성물이 5-(2,3-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸과 5-(2,6-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸의 혼합물임이 확인된다. 모노메틸 생성물도 약간 생성된다.
[실시예 5]
5-(2,3-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸 및 5-(2,6-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸
250ml의 클로로포름을 16시간동안 건조시킨다. 반응은 무수 조건하에 수행되어야하므로 주의를 기울여야한다. 6.6g의 헥사메틸디실란, 22.9g의 I2및 250ml의 클로로포름으로 된 혼합물에 10g의 5-(2,6-디메톡시페녹시)-1H-테트라졸을 한번에 가한다. 반응혼합물을 22시간 동안 환류하에 가열하고 200ml의 물로 가수분해한 후 클로로포름 및 물로 차례로 추출한다. 추출물을 합하고 에틸 아세테이크로 2회, 물로 1회 추출한 후 건조시키고 농축시켜 12g의 검은색 시럼상 고체를 수득한다. HPLC에 의해 5-(2,3-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸과 5-(2,6-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸임이 확인된다.
[실시예 6]
5-(2,3-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸 및 5-(2,6-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸
2.2g의 5-(2,3-디메톡시페녹시)-1H-테트라졸, 5.9g의 메티오닌 및 13ml의 메탄설폭산으로 이루어진 혼합물을 75℃로 52시간 가열하고 반응혼액을 약 4배양의 물로 희석한 후 에틸아세테이트로 2회 추출한 다음 건조, 농축시켜 회백색의 고체상의 5-(2,3-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸 및 5-(2,6-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸(HPCL로 확인) 1.86g을 수득한다.
[실시예 7]
5-(2,3-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸 및 5-(2,6-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸
이 반응은 무수조건하에서 수행되어야 하므로 메틸렌디클로라이드와 같은 사람들은 사용전에 건조시켜야 한다. 350ml의 메틸렌염화클로라이드를 드라이 아이스/아세톤욕으로 -60℃로 냉각시카고 25.0g의 BBr3를 가한다. 이 혼합물에 11.0g의 5-(2,6-디메톡시페녹시)-1H-테트라졸을 교반하며 가한다.
Figure kpo00004
시간 교반하고 200ml의 30% 메탄올로 가수분해한 후 반응 혼합물을 약 36℃에서 2시간 환류시킨다. 유기 용매를 증류제거하고 잔류의 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후 건조, 농축시켜 12g의 백색 고체를 수득한다. TLC에 의해 생성물이 5-(2,3-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸 및 5-(2,6-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸임이 확인된다.
구조식(I) 5-(디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸의 염도 담미체로 유용하다. 이 화합물은 산성을 띠므로 강한 염기성인 무기 및 유기염기와 반응시켜 염을 형성할 수 있다. 무기 양이온으로는 나트륨, 칼슘 및 암모늄이 있고 유기 염기로는 아엔 및 알칼로이드가 있다. 따라서 "염"이란 구조식(I)의 테트라화합물과 결함한 무기 및 유기 양이온을 포함한다. 특히 수용성염, 특히 나트륨, 칼슘 및 암모늄을 함유하는 염이 바람직한데 이는 수용성인 것이 담미제로서 바람직하기 때문이다. 구조식(I)의 테졸라염은 테트라졸 화합물을 적합한 용매내에서 적합한 염기와 반응시켜 제조한다. 다음 실시예는 염의 제법에 관한 것이다.
[실시예 8]
5-(2,3-디하이드록시페녹시)-1H-테트라조르 나트륨 및 5-(2,6-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸, 나트륨염의 혼합물
5-(2,3-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸과 5-(2,6-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸과의 혼합물 9.7g과 4.2g의 중탄산나트륨을 100ml의 물에 녹이고 진공하에 농축시킨다. 잔류 고체를 원소분석 및 고압 액체 크로마트그라피한 결과 이성체 테트라졸의 나트륨염의 혼합물임이 확인된다.
수 득 량 : 10.8g
융 점 : 300℃ 이상 (분해)
원소분석 : NaC7H5O3N4
이 론 치 : N25.9
실 측 치 : 25.5
[실시예 9]
5-(2,3-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸 나트륨염
5-(2,3-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸과 5-(2,6-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸과의 혼합물 9.7g과 4.2g의 중탄산나트륨을 100ml의 에탄올에 녹이고 이산화탄소 발생이 중지될 때 까지 환류하에 가열하면 용액이 형성된다. 냉각시켜 결정성 물질을 분리, 수집하고 건조시킨다.
수 득 량 : 3.8g
융 점 : 250℃ 이상(분해)
HPLC에 의해 생성물은 5-(2,3-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸의 나트륨염이 확인된다. 66% 디메틸포름아미드 내에서 염기로 적정한 결과는 다음과 같다.
pka = 4.77 및 11.77
amw=219(이론치 216)
[실시예 10]
5-(2,3-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸, 칼슘염
5-(2,3-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸 및 5-(2,6-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸의 혼합물 9.7g 및 2.5g의 탄산칼슘을 100ml의 에탄올 및 25ml의 물에 녹이고 이산화탄소 발생이 중지될 때까지 환류하에 가열시켜 용액을 얻는다. 이 용액을 여과하고 냉각시켜 5.5g의 결정성 생성물을 수득한다.
HPLC에 의해 이 생성물이 5-(2,3-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸의 칼슘염임이 확인된다.
융점 : 300℃이상
바랍직한 화합물, 5-(2,3-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸의 수율은 2,3- 및 2,6- 이성체의 혼합물을 염으로 형성시킬 때 최고가 된다. 2.3-이성체의 나트륨 및 칼슘염은 선택적으로 결정화된다. 염을 재산성시키고 급히 반응시키면 거의 100% 수율의 5-(2,3-디하이드록시)-1H-테트라졸이 회수된다. 다음 실시예는 염을 2,3-이성체로 전환시키는 방법에 관한 것이다.
[실시예 11]
5-(2,3-디하이드로시페녹시)-1H-테트라졸
5-(2,3-디하이드로시페녹시)-1H-테트라졸, 칼슘염 2.0g 및 4.0ml의 물로된 혼합물을 농염산으로 산성화시킨다. 생성된 결정성 고체의 수득량을 1.3g이고 융점은 198°내지 200℃(분해)이다. 탄소13NMR 및 HPLC에 의해 이 고체는 5-(2,3-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸임이 확인된다.
본 발명은 구조식(I)우ㅏ 검마채 유효량을 경구용 물질에 투여하여 맛을 돋구는 방법도 제공하고, 경구용 물잘과 구조식(I)의 화합물 유효량을 반드시 동시에 온혈동물에게 투여하여 맛을 돋구는 방법도 제공하여 또한 경구투여용 물질, 풍미제 및 (구조식(I)의 감마재 유효량으로 이루어진 조성물도 제공한다.
본 발명에 따른 경구투여용 물질은 정해져 있는 것은 아니다. 일반적으로 경구투여용 물질이란 직접적인 독성 없이 구강에 부분적 또는 전체적으로 취할 수 있는 물질을 말하며, 이 믈질에는 입안에 어느정도의 시간 동안 있다가 제거되는 츄잉검, 치약, 입술연지, 구세액, 구간 분무액, 치아세척액, 의치처리액, 씹는 담배 및 다른 담배 제품이 포함된다. 유사하게 가축의 장난감( 예 : 고무로 만든 개뼈) 및 기타 일시작으러 입안에 남아있는 기계적 장치도 본 발명에 따른 경구투여용 물질에는 구강내에 취할 수 있을 뿐 만 아니라 삭히거나 또는 삭히지 않아도 삼킬 수 있는 물질도 포함된다.
본 발명에 따른 경구투여용 물질은 상술한 바와 같이 범위가 넓지만 바람직한 경구투여용 물질은 풍미제로 사용되는 것이다. 풍미제는 고유의 맛을 내는 물질로서 식품에 함유되어 있는 것이나 물질에 특수하게 첨가되는 것, 예를 들어 츄잉검에 가하는 풍미제가 있다.
이 "풍미제"의 이중 사용 (즉 식품 자체를 의미하거나 식품에 첨가하는 물질을 의미)은 이 분야의 용어법에 따른 것이다. [참조 : Kirk-Othmer Encyclopedia Of Chemical Technology, 2nd Edition, Interscience Publisher, division of John Wi ley & Sons, Inc, New York, 1966, Volume 9, Page 347이하]
물론 물, 중량제 등과 같은 불활성물질 이외에 독점성분 또는 주성분이 풍미제인 경구투여용 물질(예를 들어 커피 및 티)이 무수히 많다. 따라서 본 발명에 따라, 커피, 티, 과일즙, 또는 주특징이 풍미제인 유사한 비영양액은 구조식(I)의 본 발명 화합물오 맛을 돋굴 수 있다. 더욱이 주성분이 풍미제인 샐러드 드레싱 같은 반-고체 조성물은 구조식(I)의 본 발명 화합물로 맛을 돋굴 수 있다. 또한 구조식(I)의 활성제는 주성분 또는 탄화수 이외의 독점성분이 풍미제인 탄화 음료수에 가할 수 있다. 이경우 "풍미제"란 다른 특수한 경우 예를 들어 츄잉검 맛이 강한 구운 식품에서는 더 높은 농도를 사용할 수 있지만 250ppm 또는 그 이하의 농도에서 식별할 수 있는, 원하는 맛을 내는 물질을 뜻한다. 대표적인 풍미제에는 항료 및 식용식물 : 정유 또는 그의 추출물; 과일에서 유도된 향료; 식물 추출물(예 : 콜라, 카페인) ; 합성 향료(전술한 범주내의 풍미제의 유효성분과 동일하거나 유사한 물질포함) 등이 포함된다.
[참조 : Food Technology, 19, part 2, p 55(1965)]. 이 참조문헌에는 맛을 보조하기 위한 것으로서 알려진 물질(풍미제 및 증량제와 같은 역활을 하는 기타 식품보조제 포함)이 열거되어 있다. 또한 구조식(Ⅰ)의 감미제와 혼합한 풍미제는 식품의 영양성분일 수도 있다. 이 경우 본 발명은 본 발명의 감미제와 고유의 맛으로서 풍미제를 함유하는 제제도 제공한다. 따라서, 예를 들어 이런 식품은 고체 영양식품일 수 있는데 이런 고체 영양식품에는 종류가 무수히 많다 ; 빵, 크랙커, 비스켓, 페이스트리 또는 케이크와 같은 고운 식품; 아이스크림, 아이스 밀크, 샤베트, 커스타드 및 다른 푸딩류와 같은 우유식품; 젤라틴 식품; 가공된 채소 및 과일류(예 : 캔토마토 및 냉동채소). 이런 고체 영양식품에는 감미제가 가공시 첨가된 육류식품, 예를 들어 햄 및 베이컨도 포함된다. 본 발명에 따르면 고체 영양식품은 푸딩, 케이크 및 페이스트리에 사용되는 혼합물; 팝콘, 땅콩캔디, 쪼코렛캔디, 젤리빈, 드롭프르검, 담배켄디, 태피(taffy) 및 감초같은 당과제품도 포함한다. 더욱이 고체 영양식품에는 천연설탕, 글리신 및 기타 영양이 있는 아미노산류가 포함되며, 또한 온혈동물을 위한 곡류형태의 사료 사일리지 또는 사료도 포함된다. 구조식(Ⅰ)의 활성제를 특수한 형태의 온혈동물먹이(예 : 염분 저장소)에가할 수도 있으며 동물을 유인하기 위한 미끼에 사용할 수 이다. 개 및 고양이와 같은 가축동물의 경우, 활성성분을 정규적인 먹이 또는 가벼운 먹이에 가할 수 있다.
풍미제를 함유하는 식품은 액체형태의 영양 식품일 수도 있다. 대표적인 액체 영양식품에는 과일 및 야채쥬스; 맥주, 와인, 칵테일 또는 혼합물 같은 알콜성 음료수 ; 밀크세이크 같은 밀크음료수 ;노그스(nogs) 및 향미료를 함유한 영양이 있는 탄화음료수가 포함된다.
본 발명의 구조식(Ⅰ)의 활성제는 경구투여용 물질로서 약학적 물질과 함께 혼합할 수 있다. 이런 약학적 물질로는 정제, 캡슐, 분제, 마름모꼴정제 및 코프드롭제 같은 고체일 수 있으며 엑릭서, 시럽 및 현탁액 같은 액체일 수도 있다. 이런 경우, "약학적 물질"은 온혈동물을 위한 수의학적 물질도 포함된다.
투여방법은 정해져 있는 것은 아니다. 본 발명의 구조식(Ⅰ)의 비영양제는 보통 정제 또는 캡슐같이 제형하며 이런 형태는 액체물질과 함께 사용할 때 특히 적합하다. 예를들어, 본 발명의 소기의 효과는 적합한 양의 정제를 커피같은 액체에 가하여 수득된다. 가하는 것은 컵당 또는 글래스당으로 기준하여 가한다. 구조식(Ⅰ)의 비영양제는 액체제제, 전형적으로는 수성제제로 제형할 수도 있으며 고체 또는 액체식품에 적합한 양을 가하되 소비하기전에 식품과 혼합한다. 덧붙여, 구조식(Ⅰ)의 비영양 감미제는 자유-유동성분제로 제형할 수도 있다. 이는 진탕할 수 있고 필요한 경우 경구투여용 물질에 혼합할 수 있다. 물론 구조식(Ⅰ)의 활성제를 가정용 또는 공업용 식품에 사용되는 케이크 혼합물 및 푸딩혼합물 같은 제조전(前) 혼합물에 첨가할 수도 있다. 더욱이 본 발명의 비영양 감미제는 경구투영용 물질제조 초기에 또는 제조후 사용할 수 있다(예 : 햄 및 담배제품).
구조식(Ⅰ)의 본 발명 활성제의 감미효과를 얻으려면, 구조식(Ⅰ)의 비영양 감미제가, 경구투여용 물질이 구강에 함입됨과 동시에 함입되어야 한다. 즉 물질과 감미제를 혼합하여 구강에 함입하는 것이 바람직하나 반드시 그런것은 아니다.
구조식(Ⅰ)의 비영양 감미제의 양은 정해져 있는 않으며 유효량만을 사용하여야 한다. 일반적으로 유효량은 주어진 사용비율에서 슈크로즈로 얻을 수 있는 효과에 비해 우수한 감미효과를나타내는 양을 말한다. 물론 슈크로즈도 여러가지 경구투여용 물질에 여러가지 농도로 사용한다. 예를들어, 당과 식품에서 슈크로즈 농도는 100%인 반면, 보통식품이나 음료수에서는 1% 또는 그 이하로 무시할 수 있을 정도로 낮다. 상응하여, 슈크로즈로 얻을 수 있는 감미효과와 동등한 감미효과를 얻을 수 있는 본 발명 감미제의 양도 다양하다. 구조식(Ⅰ)감미제의 양은 감미제를 섭취하는 동물의 종류와 감미목적에 따라 다르다. 구조식(Ⅰ)의 5-(디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸 화합물은 슈크로즈의 100내지 600배의 감미효과를 나타내며 바람직한 화합물인 5-(2,3-디하이드록시페녹시)-1H-테트라졸은 슈크로즈의 1200배의 감미효과를 나타낸다.
구조식(Ⅰ)테트라졸 화합물의 감미효과를 측정하기 위해 미각검사(taste panel)를 통해 슈크로즈의 농도와 구조식(Ⅰ)화합물의 여러가지 농도를 비교하였다. 4가지의 기본적인 맛(즉, 쓴맛, 신맛, 단맛 및 짠맛)에 대한 역치(threshold value), 또는 그 정도에서 정확히 식별, 평가할 수 있는 능력을 가진 사람을 선택하여 15내지 25회의 미각검사를 실시하였다.
미각 검사결과 역치에서 슈크로즈에 대한 감미효능은 다음과 같다.
Figure kpo00005
역치를 기준한 것에 의해 측정된 여러가지 페녹시 테트라졸의 상대적인 감미는 다음과 같다.
Figure kpo00006
구조식(Ⅰ)의 화합물은 감미제로서 단독으로 사용될 수도 있고 다음과 같은 다른 감미제와 함께 사용할 수도 있다. 사카린-형; 사이클라메이트-형; 디하이드로칼로-형; 모노하이드록시페녹시-1H-테트라졸화합물; 5-카보사이클릭아미노테트라졸 화합물; 6-치환된 트립토판화합물의 덱스트로 에난티오머.
구조식(Ⅰ)의 활성제를 다른 비영양 감미제와 혼합하여 사용할 경우 이 성분들의 비는 정해져 있는 것이 아니고 동물의종류, 경구투여용 물질의 종류 및 기타 인자에 따라 달라진다. 비영양 감미제와 혼합하여 사용할 경우 상승효과가 나타난다. 예를 들어 나트륨 사카린을 단독으로 사용할 경우 원하는 감미효과를 얻기 위해서는 0.1중량%의 농도가 필요하고 나트륨 클라메이트를 단독으로 사용할 경우 0.25중량%의 농도가 필요하나 혼합할 경우 동일한 정도의 감미효과를 얻기 위해서는 나트륨 사카린 0.01중량%와 나트륨 클라메이트 0.1중량%의 농도가 필요하다(참조 : 미합중국 특허제2,803,551호).
감미제로서 사카린을 사용하면 뒷맛이 쓰다는 것은 공지의 사실이다. 여러가지에 사용하여 본 결과 이 물질은 감미제로 사용하기에 적합하기 때문에 뒷맛을 제거하는 방법이 연구되어 왔었다 [참조 : 영국특허 제1,091,154호 및 미합중국특허 제3,329,508호]. 따라서, 구조식(Ⅰ)의 활성제를 사용하여 뒷맛이 수반되는 경우(아주 드뭄), 이런 뒷맛을 제거하는 공지방법을 사용할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 구조식(Ⅰ)화합물은 사카린 및/또는 기타 비영양 감미제와 함께 혼합하여 사용하여도 뒷맛이 제거된다.
칼로리값이 적은 감미제를 얻기위해 본 발명의 구조식(Ⅰ)화합물과 슈크로즈 또는 기타 영양감미제를 혼합할 수도 있다.

Claims (1)

  1. 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 탈메틸화시켜 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 이성체 혼합물 및 이의 생리학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00007
    상기 구조식에서 R은 하이드록시이고 R1은 메톡시이다.
KR1019810000571A 1980-02-22 1981-02-21 5-(디하이드록시페녹시)테트라졸의 제조방법 KR840000499B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US123,859 1980-02-22
US123859 1980-02-22
US06/123,859 US4309446A (en) 1980-02-22 1980-02-22 5-(Dihydroxyphenoxy)tetrazoles and use as sweeteners for medical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR830005168A KR830005168A (ko) 1983-08-03
KR840000499B1 true KR840000499B1 (ko) 1984-04-16

Family

ID=22411323

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019810000571A KR840000499B1 (ko) 1980-02-22 1981-02-21 5-(디하이드록시페녹시)테트라졸의 제조방법

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4309446A (ko)
EP (1) EP0034925B1 (ko)
JP (1) JPS56133274A (ko)
KR (1) KR840000499B1 (ko)
AR (1) AR225344A1 (ko)
AT (1) ATE3181T1 (ko)
AU (1) AU536205B2 (ko)
BG (1) BG35897A3 (ko)
CA (1) CA1153003A (ko)
CS (1) CS216950B2 (ko)
DD (1) DD156531A5 (ko)
DE (1) DE3160213D1 (ko)
DK (1) DK76981A (ko)
ES (1) ES8207162A1 (ko)
FI (1) FI810525L (ko)
GB (1) GB2070599B (ko)
GR (1) GR73869B (ko)
IL (1) IL62175A (ko)
NZ (1) NZ196309A (ko)
PH (1) PH16216A (ko)
PL (1) PL125343B1 (ko)
PT (1) PT72540B (ko)
RO (2) RO81927A (ko)
SU (1) SU1066461A3 (ko)
ZA (1) ZA811114B (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4356207A (en) * 1980-02-22 1982-10-26 Eli Lilly And Company Sweetening with 5-(dihydroxyphenoxy) tetrazoles
WO1989000563A1 (en) * 1987-07-17 1989-01-26 The Nutrasweet Company High potency sweetening agents
KR900701177A (ko) * 1988-07-12 1990-12-01 원본미기재 고농도 감미제
US5637618A (en) * 1990-06-01 1997-06-10 Bioresearch, Inc. Specific eatable taste modifiers
ATE322831T1 (de) * 2001-05-23 2006-04-15 Nutricopia Inc Gefrorene ernährungssüssspeisen und verfahren zu ihrer herstellung
WO2003020048A1 (en) 2001-08-31 2003-03-13 Nutricopia, Inc. Nutritional frozen dessert and methods of menufacture
US20050230459A1 (en) * 2004-04-16 2005-10-20 Johnson Gregory L Envelope adhesives with flavors and scents
PL239788B1 (pl) 2019-09-11 2022-01-10 Reac Poland Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Podnośnik, zwłaszcza do zmiany położenia siedziska w wózku inwalidzkim

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3087821A (en) * 1961-11-28 1963-04-30 Robert M Horowitz Dihydrochalcone derivatives and their use as sweetening agents
US3294551A (en) * 1964-02-24 1966-12-27 Lilly Co Eli 5-carbocyclicaminotetrazole sweetening agents
US3515727A (en) * 1967-04-14 1970-06-02 Lilly Co Eli Substituted tetrazole
US3597234A (en) * 1967-04-14 1971-08-03 Lilly Co Eli Novel substituted tetrazole and use thereof
US3899592A (en) * 1968-04-08 1975-08-12 Lilly Co Eli Sweetening agent
US4031265A (en) * 1975-06-18 1977-06-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Method of reducing bitterness in citrus juices

Also Published As

Publication number Publication date
GB2070599B (en) 1983-11-23
AR225344A1 (es) 1982-03-15
KR830005168A (ko) 1983-08-03
PT72540B (en) 1982-02-10
DD156531A5 (de) 1982-09-01
RO81927A (ro) 1983-06-01
IL62175A (en) 1984-08-31
GB2070599A (en) 1981-09-09
RO81927B (ro) 1983-05-30
ATE3181T1 (de) 1983-05-15
EP0034925B1 (en) 1983-05-04
FI810525L (fi) 1981-08-23
PL125343B1 (en) 1983-04-30
US4309446A (en) 1982-01-05
AU6744981A (en) 1981-08-27
RO86246A (ro) 1985-03-15
RO86246B (ro) 1985-04-01
CA1153003A (en) 1983-08-30
ZA811114B (en) 1982-10-27
NZ196309A (en) 1983-11-18
ES499671A0 (es) 1982-09-01
PT72540A (en) 1981-03-01
IL62175A0 (en) 1981-03-31
GR73869B (ko) 1984-05-09
JPS56133274A (en) 1981-10-19
DK76981A (da) 1981-08-23
PL229765A1 (ko) 1981-09-18
DE3160213D1 (en) 1983-06-09
CS216950B2 (en) 1982-12-31
EP0034925A1 (en) 1981-09-02
ES8207162A1 (es) 1982-09-01
PH16216A (en) 1983-08-05
AU536205B2 (en) 1984-04-19
SU1066461A3 (ru) 1984-01-07
BG35897A3 (en) 1984-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6014640B2 (ja) レバウジオシドａ誘導体生成物及び製作方法
JP2548516B2 (ja) 甘味減少用およびフレーバ増強用経口組成物
JP4619659B2 (ja) バッファー安定化水性脱アシル化方法
EP2340719B1 (en) Aroma composition comprising o-coumaric acid to reduce or suppress undesirable taste impressions of sweeteners
IE42684L (en) Glucopyranosido-1,6-mannitol, sugar substitute
GB2093677A (en) Sweetened edible formulations
US4015023A (en) Foods with substituted succinic acid compounds
KR840000499B1 (ko) 5-(디하이드록시페녹시)테트라졸의 제조방법
US4356207A (en) Sweetening with 5-(dihydroxyphenoxy) tetrazoles
US4119738A (en) Sweet material
FR2548875A1 (fr) Produits alimentaires contenant des modificateurs de douceur et procede de modification du gout sucre d'un produit alimentaire
US4013801A (en) Edibles sweetened with flavanones
JP3060385B2 (ja) 新規なラクチトール無水物結晶及びそれを含有する含蜜結晶並びにそれらの製造方法
US3515727A (en) Substituted tetrazole
JPS62252754A (ja) 新規アミノ酸誘導体および甘味剤組成物
JPS61291596A (ja) Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アラニン−（＋），β−フエンチルエステル
US20020197381A1 (en) Caffeine complexes with enhanced taste, process for their preparation and their use
US3597234A (en) Novel substituted tetrazole and use thereof
JP3044465B2 (ja) キシロビイトール結晶及びそれを含有する含蜜結晶並びにそれらの製造方法及び用途
JP3044466B2 (ja) キシロテトライトール結晶及びそれを含有する含蜜結晶並びにそれらの製造方法及び用途
JPH02196794A (ja) 新規なラクチトール一水和物結晶及びそれを含有する含蜜結晶並びにそれらの製造方法
MURRAY 11 Features of alitame as a new high intensity sweetener ME HENDRICK, HL MITCHELL and
FR2690315A1 (fr) Agent édulcorant dérivant de l'acide L-aspartique et son procédé de préparation.