CS216950B2

CS216950B2 - Method of preparation of 5-+l dihydroxyphenoxy p-1h-tetrazoles

Info

Publication number: CS216950B2
Application number: CS811205A
Authority: CS
Inventors: Wiilliam L Garbrecht
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1980-02-22
Filing date: 1981-02-19
Publication date: 1982-12-31
Also published as: PT72540A; DD156531A5; ES499671A0; NZ196309A; RO86246B; AU6744981A; DE3160213D1; EP0034925B1; ATE3181T1; AU536205B2; IL62175A; GR73869B; EP0034925A1; KR840000499B1; SU1066461A3; DK76981A; KR830005168A; RO81927A; JPS56133274A; IL62175A0

Description

Rada sloučenin je navržena a/nebo používána jako nevýživná sladidla. Tyto sloučeniny nemají kalorickou hodnotu, ale vyvolávají sladkou chuť. Tyto sloučeniny umožňují lidem, kteří musí omezovat příjem přírodních sacharidů, kontrolovat různé zdravotní stavy, včetně diabetes a obezity. Mnohé z těchto sloučenin nebo sladidel mají určité nevýhody, jako jsou hořká pachuť nebo toxické vedlejší účinky při koncentracích nutných pro vyvolání sladkého účinku. Pouze dva typy nevýživných sladidel se používají ve velké míře: sacharinový typ a cyklamátový typ.

Ostatní sladidla jsou popsána v US patentech číslo 3 087 821, 3 294 551, 3 515 727,

597 234 a 3 899 592. US patent 3 087 821 popisuje použití dihydrochalkonových sloučenin jakožto sladidel. V US patentu číslo 3 294 551 Herbst nárokuje použití 5-karbocyklických aminotetrazolových sloučenin a jejich solí, jakožto sladidel. US patenty číslo 3 515 727 a 3 597 234 popisují jako sladidla monohydroxyfenoxytetrazolové sloučeniny a jejich soli. US patent č. 3 899 592 ukazuje, že pravotočivé enantiomery určitých 6-substituovaných tryptofanových sloučenin se mohou použít jako sladidla.

Protože je dobře známo, že i malé změny v chemické struktuře často odstraní sladivý účinek, pak dosud známá sladidla neumožňují odborníkům předvídat chemické struktury ostatních sladidel.

Předložený vynález se týká způsobu přípravy nových 5-(dihydrofenoxy)-lH-tetrazolů obecného vzorce I

a jejich netoxických fyziologicky vhodných solí, který se vyznačuje tím, že se demethyluje odpovídající 5-(dimethoxyfenoxy)-lH-tetrazol obecného vzorce II

(II } použitím demethylačního činidla a případně se získaná volná báze převede na odpovídající sůl nebo se získaná sůl převede na odpovídající volnou bázi.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou použitelné jako sladidla nebo jako náhražky cukru. Tyto sloučeniny a/nebo _ jejich soli se mohou kombinovat s chuťovými přísadami, léčivy a/nebo jinými sladidly. Rovněž tak se sloučeniny vzorce I nebo jejich soli mohou přidávat k výživným nebo nevýživným látkám a dodávat jim sladkou chuť.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou:

5- (2,3d ihydr oxyf enoxy ) -lH-tetrazol, 5- ( 2,4-dihydr oxyf enoxy ) -lH-tetrazol, 5- (2,5-dihydroxyf enoxy j -lH-tetrazol,

5- (2,6-dihydroxyfenoxy ) -lH-tetrazol,

5- (3,4-dihydroxyf enoxy) -lH-tetrazol a

5- (3,5-dihydroxyf enoxy) -lH-tetrazol.

Výhodnou sloučeninou je 5-(2,3-dihydroxyfenoxy) -ÍH-tetrá'zol.

Demethylace se může · provádět různými způsoby. Například podle jednoho způsobu se používá pyridin hydrochlorid a reakční směs sestávající z 5-(dimethoxyfenoxy )-lH-tetrazolu obecného vzorce II a pyridinhydrochloridu se zahřívá na teplotu asi 200 °C. Při druhém ' způsobu demethylace se používá bromid boritý v methylenchloridu. Po běžném zpracování se 5-(dihydr oxyf enoxy )-lH-tetrazol obecného vzorce I čistí krystalizací z vodného roztoku. Podle třetího způsobu demethylace se používá 30- až 48% kyselina bromovodíková v kyselině octové při teplotě varu. Podle modifikace tohoto způsobu se při · použití kyseliny bromovodíkové používá katalyzátor fázového přenosu při teplotě asi 115 °C po dobu asi pěti hodin. Při čtvrtém způsobu demethylace se používá jod a borohydrid sodný v methylenchloridu při teplotě místnosti a reakce se provádí po· dobu asi 24 hodin. Produkt se hydrolyzuje vodou a extrahuje se ethylacetátem.

Dalším způsobem demethylace sloučenin vzorce II je reakce s jodidem lithným v kolidinu, jakožto rozpouštědle po dobu asi 18 hodin, načež se · produkt hydrolyzuje vodou, okyselí kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje ethylacetátem a odpaří k suchu. Jiným způsobem demethylace je zahřívání se směsí kyanidu sodného v dimethylsulfoxidu při teplotě asi 170 až 180 °C po· dobu asi 5 hodin. Reakční směs· se pak zředí vodou, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se ethylacetátem a odpaří k suchu. Dále je také známo, že pro demethylační reakce se používají různé silylační reakce. Například jedna reakce využívá hexamethyldisilan a jood v chloroformu, reakce se provádí iasi 20 až 2(3 hodin, načež se provede hydrolýza vodou, extrakce vodné fáze ethylacetátem a odpařením k suchu. Ostatní reakce používají silyljodid nebo silan v přítomnosti jodu. Viz Morita aj., · J. Chem. Soc. Chem. Comm., str. 874 (1978); Jung aj., J. Org.

Chem. 42, 3761 (1977); Ho aj., Synthesis, str. 417 (1977).

Ostatní demethylační reakce jsou následující: Použijí se asi až 4 moly methioninu s· methansulfonovou kyselinou jako rozpouštědlo, reakce se provádí při teplotě místno<sti až asi 75 “O po dobu asi 24 až 72 hodin, pak se zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem a odpaří k suchu. Podle jiné reakce se použije methylenchlorid při teplotě asi —60 cc a přidá se bromid boritý. Reakční směs se pak ohřeje na teplotu místnosti během 24 hodin, provede se hydrolýza směsí 30 % methanolu a vody a zahřívá se dvě hodiny · při asi 36 °C. Organická rozpouštědla se oddestilují, provede se extrakce ethylacetátem a odpaření k suchu.

Podle výhodného· způsobu demethylace se používá bezvodý chlorid hlinitý v inertním organickém rozpouštědle, jako· je benzen, chlorbenzen, toluen · a methylenchlorid. Výhodným rozpouštědlem je benzen. Optimální čistota · 5- (dihydr oxyf enoxy) -lH-tetrazolových sloučenin vzorce I se získá při teplotě od teploty místnosti · do teploty varu reakční směsi, s výhodou se · používá teplota kolem 60 °C, přičemž se používá dva až · pět molů · bezvodého chloridu · hlinitého, s výhodou tři až čtyři moly. Reakční doba není rozhodující · a reakce se provádí tak dlouho, · až ·je u konce, coíž obvykle trvá asi jednu až dvacetčtyřl hodiny. Reakční směs se pak hydrolyzuje směsí alkoholu a vody, s výhodou se používá 30% methanol ve vodě. Produkt se pak extrahuje rozpouštědlem, jako· je ethylacetát nebo ether, rozpouštědlo se odpaří. Produkt se krystaluje z vody, nitroethanu nebo jiného vhodného· rozpouštědla.

Node aj., Chemistry Letters, str. 97 (1979) popisuje obměnu reakce s chloridem hlinitým. 5- (dimethoxyfenoxy )-lH-tetrazol obecného vzorce II se nechá reagovat s asi dvěma až asi pěti moly chloridu hlinitého ve směsi 5 až · 10 % ethanthiolu v dichlormethanu. Teplota reakce se pohybuje od asi 0 °C do teploty varu směsi a reakce probíhá · od · asi půl hodiny do asi šesti hodin. Produkt · se · zpracovává stejným způsobem, jaký byl popsán v předcházejícím odstavci u druhé reakce s chloridem hlinitým.

Výchozí 5- (dimethoxyfenoxy) -lH-tetrazoly vzorce II, použité ve všech výše popsaných demethylačních reakcích, se připravují z odpovídajících obchodně dostupných dimethoxyfenolů. Triethylamin se přidá k fenolu a bromkyanu v organickém rozpouštědle, jako je ether nebo ethylacetát, načež se přidá · vodný roztok azidu sodného. Vodná fáze · obsahující tetrazolový produkt ve formě sodné soli se oddělí z reakční směsi, okyselí se a extrahuje příslušným rozpouštědlem. Po odpaření rozpouštědla se produkt, 5- (dimethoxyfenoxy) -lH-tetrazol, · obecného vzorce II, krystaluje.

Následující příklady označené písmeny objasňující přípravu výchozích dimethoxy216 9'5 O '

6 sloučenin a číslované příklady - přípravu 5-(díhydroxyfenoxy')-lH-lelrazolů ' 'obecného vzorce I. ' Sloučeniny obecného ' vzorce I byly identifikovány vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Chromatografická -kolona (25 cm x 4 mm.) ' se naplní silikagelem vázaným na alifatický řetězec s 18 atomy uhlíku (Waterš Bondapak C/18) a sloučenina se sleduje v ultrafialovém světle při 254 ' nm. V příkladech se molekulární ' hmotnost ' stanoví titrací použitím běžných technik.

Výchozí sloučeniny

Příklad A

5- (2,3-dimethoxyfenoxy)-lH-tetrazol

K míchané směsi 50 g 2,3-dimethoxyfenolu, 35 g bromkyanátu a ' 300 . ml etheru se při 10 až 15 °C přikape ' během ' 30 minut 47 ml lrieΊhylamínu. Pak se rychle přidá roztok 25 g azidu sodného- v 100 ml vody - a reakční směs se zahřívá jednu hodinu _ za míchání k varu pod , zpětným chladičem.

Vodná fáze se oddělí a okyselí koncentrovanou kyselinou ' chlorovodíkovou. Těžký ' ole se oddělí od vodné fáze a olej se extrahuje etherem. Ether se odpaří, přidá se chlor benzen a produkt, 5-(2,3-dimethoxy- fenoixy)-lH-tetrazol, vykrystaluje. - - Produkt ' taje při asi 94 až 95 °C a získá se ve výtěžku 17,3 g, tj. 23 %. Titrace bází 'v 66%' .dimethylformamidu poskytuje následující 'výsledky: pKa = 4,58 a zdánlivá molekulární hmotnost 221 (teorie 222). Elementární analýza poskytla následující výsledky:

Pro C9H10O3N4 vypočteno:

48,65 % C, 4,54 % H, 25,2 % N.

nalezeno:

48,63 % C, 4,31 % H, ' 25,1 % N.

Příklad B

5- (2,6-dimethoxyf enoxy) -lH-tetrazol

Postupem podle příkladu 1 se 5-( 2,6-dimethoxyfenoxy)-lH-tetrazol připraví z 2,6-dimethoxyfenolu' jako výchozího- materiálu. Získaný produkt 5-(2,6-Oimelhoyyfenoxy )-lH-tetrazol táje při asi 180 až 182 °C. Výtěžek 62 - g, (87 %). Molekulární hmotnost stanovená. titrací ' je - 226 (teorie 222).

Ostatní 5-0jmethoyyfenoyy-lH-letгazoly, které se připraví výše popsanou metodou, jsou:

5-(2,4- a 2,5-dimethoxyfenOxy piH-tetrazol a

5-(3,4- a 3₁5-dimethoyyfenoyy)-dH-lel·razol.

Konečně produkty

Určité isomery 5-(dihydroyyfenoyy)-lH ·,;·;'-tetrazolů obecného vzorce I se připraví ve formě směsi s ostatními isomery. Vzhledem k orthohyflroxyskupinám ' probíhá isomerlžace mezi 5-(2,3-dihydroxyfenoxyf··lH-tetrat zolem a 5-(2,6-dihydr oxyf enoxy plH-tettazolem a mezi 5-(2,4-dihydroyyfenoyy)tlH-tetrazolem a 5-(2,5-dihydroyyfenóxy)-lH-tetrazolem.

Směs 2,3- ' a '2,6-isomerů se může připravit běžně známými metodami' popsanými- níže, v příkladu 1. Směs 2,3- a 2,6--somerů se získá buď z výchozího -5-(2,3-dimethoyyf enoxy )-lH-tetrazoiu, ' nebo - 5-(2,6-dimethoyyfenoxy^lH-tetrazolu. Isomery se navzájem převádějí v protickém rozpouštědle, které- ' je zapotřebí pro štěpení komplexu s chloridem hlinitým a ' pro izolaci' produktu. Výhodnými protickými rozpouštědly jsou voda a nízké alkoholy. Poměr 2,3-isomeru k ' 2,6-isomeru je -od asi 40 do- 60 ku asi 60 do 40- v roztoku. Jestliže se isomery krystalují z vodného roztoku, pak poměr isomeru 2,3- k isomeru 2,6je -asi 75 ku 25, protože 2,3-isomer je méně rozpustný než 2,6-isomer a krystaluje jako první.

Rovnovážná směs - obou isomerů v suchém stavu se může připravit také sušením rozprašováním ' roztoku' - směsi ' obou ' isomerů,' který byl ohříván několik hodin.

Příklad 1

5-(2,3-dihydroxyfenιooyf)lI^tetrazol -a

5- (ž^-dihydroxylenoxy) -lH-tetrazol

Směs 22 g ' 5-(2,3-dimethoxyfenoxy)-1H-tetrazolu nebo ' - 5-(2,6-dimethoxyfen.oxy)-lH-tetrazolu, 40 g bezvodého chloridu ' hli- ' 1 ' nitého a ' 300 ml benzenu ' se zahřívá dvě' hodiny za intenzivního míchání na 60°C.' Reakční směs ' se rozloží 'opatrným ' přidáním 200 ml vodného methanolu (30% methanol), aby se -. produkt uvolnil z komplexu s chloridem - hlinitým.

Produkt se extrahuje ethy^cete-tem. - Ethylacetát -se odpaří a -odparek se rozpustí v 15 ml horké vody. Pak se odparek -odbarví' aktivním uhlím, přefiltruje - se a -ochladí se. Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů teploty tání asi 195 až 200 °C, hmotnosti

9,5 g (9 9 %)- Podee nukteářn' magnettcké rezonance, 13c nukleární magnetické rezonance, elementární analýzy, titrace a vysokotlaké kapalinové chro-matografie ' je produkt identický se směsí 5-(2,3-dihydroxyfenoxy)-lH-tetrazolu a 5-(2,6-О111уОг oxyf enoxy )-lH-tetrazolu. Titrace -bází v 66% dimethylformamidu poskytuje následující - výsledky: pKa rovná se 5,04 a '11,87 a zdánlivá molekulá-rní hmotnost je 200 (teorie 194). Elementární analýza:

Pro C7H6O3N4 vypočteno: 28,9 % N, nalezeno: 28,44 % N.

Příklad 2

I

5-( 3,5-dihydroxyf enoxy )-lH-tetrazol

Směs 38,5 g 5-(3,5-dimethoxyfenoxy)-lH•tetrazolu, 68 g bezvodého chloridu hlinitého a 400 ml benzenu se zahřívá к varu pod ipětným chladičem po dobu asi 90 minut. X reakční směsi se pak pomalu přidá směs L'50 ml vody a 30 ml methanolu. Roztok se níchá a nechá vychladnout. Vodná fáze se jddělí a extrahuje ethylacetátem. Po odpaření ethylacetátu se produkt krystaluje z zody. Získá se 28,2 g 5-(3,5-dihydroxyfenocyj-lH-tetrazolu, teploty tání 191 až 193 °C.

Elementární analýza pro C7H6O3N4.3 H2O: zypočteno: 24,3 % N, íalezeno: 24,25 % N.

>říklad 3 í- (2,3-dihydroxyf enoxy) -lH-tetrazol a i- (2,6-dihydnoxyfenoxy ) -lH-tetražol

К směsi 21,1 g jodidu lithného v 100 ml polidinu se za míchání v atmosféře dusíku iřidá 10 g 5-(2,6-dimethoxyfenoxy)-lH-tetazolu. Směs se zahřívá asi 18 hodin к varu )od zpětným chladičem, načež še ochladí. ’řidá se 400 ml vody a pak se okyselí kon:entrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Reikční směs se třikrát extrahuje ethylacetáem, vysuší, odbarví, přefiltruje. Odpařením e získá 4,5 g žlutého sirupu. Produkt je dentický podle chromatografie na tenké -rstvě se směsí 5-(2,6-dihydroxyf enoxy )lH-tetrazoilu a 5-(2,3-dihydnoxyfenoxy)-lHtetrazolu. Rovněž tak vzniká malé množství nonomethylovaného produktu.

’ ř í к 1 a d 4

- (2,3-dihydroxyf enoxy) -lH-tetrazol a

- (2|,6-dihydroxyfenoxy ) -lH-tetrazol

Směs 10 g 5-(2,6-dimethoxyfenoxy)-lHtetrazolu a 11,0 g kyanidu sodného v 100 ml Umethylsulfoxidu se zahřívá n>a asi 170 až 80 °C po dobu asi 5 hodin. Reakční směs se ichladí na teplotu mísitnosti a nechá se stát isl 16 hodin. Reakční směs se pak zředí asi 1 objemy vody, okyselí se koncentrovanou íyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se dhylacetátem, vysuší a zahuštěním se získá

9,6 g sirupovitého produktu. Vysokotlakou kapalinovou chromatografii bylo nalezeno, e směs sestává z 5-(2,3-dihydroxyf enoxy )lH-tetrazolu a 5-(2,6'-dihydroxyfenoxy)lH-tetrazolu. V produktu byl nalezen také nonoomethylderivát.

• říklad 5 ·-(2,3-dihydroxyf enoxy )-lH-tetrazol a >- (2,6-dihydroxyf enoxy j -lH-tetrazol

Chloroform (250 ml) эе suší asi 16 hodin. Reakce musí probíhat za naprosto bezvodých podmínek. К reakční směsi 6,6 g hexamethyldisilanu, 22,9 g jodu a 250 ml chloroformu se najednou přidá 10 g 5-(2,6-dimethoxyfenoxy)-lH-tetrazolu. Reakční směs se zahřívá asi 22 hodin к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se pak hydrolyzuje 200 ml vody, extrahuje se chloroformem a pak vodou. Extrakty se spojí, provede se dvakrát extrakce ethylaceitátem, jednou vodou, vysuší se a zahuštěním se získá 12 g temné sirupovité pevné látky. Vysokotlakou kapalinovou chromatografii bylo nalezeno, že produkt sestává ze směsi 5-(2,3-dihydroxyfenoxy)-lH-te'trazolu a 5-(2,6-dihydroxy•f enoxy) -1 H-te trazolu.

P ř i к 1 a d 6

5-(2,3-dihydroxyf enoxy )-lH-tetrazol a

5- (2,6-dihydroxyf enoxy) -lH-tetrazol

Směs 2,2 g 5-(2,3-dimethoxyfenoxy)-lH-ttetrazolu, 5,9 g methioninu a 13 ml methansulfonové kyseliny se zahřívá na asi 75 °C po dobu asi 52 hodin. Reakční směs se zředí asi 4 objemy vody, dvakrát se extrahuje ethylacetátem, vysuší se a zahuštěním se získá 1,86 g téměř bílého produktu. Vysokotlakou kapalinovou chromatografii bylo nalezeno, že produkt sestává z 5-(2,3-dihydroxyfenoxyj-lH-tetrazolu a 5-(2,6-dihydroxyfenoxy )-lH-tétrazolu.

Příklad 7

5-(2,3-dihyd'roxyfenoxy)-lH-tetrazol a

5- (2,6-dihydroxyf enoxy )-lH-tetrazol

Reakce probíhá za téměř bezvodých podmínek. Reakční složky, například methylenchlorid, se proto před použitím vysuší. Methylenchlorid (350 ml) se ochladí směsí bezvodého ledu a acetonu na teplotu asi —60 °C a přidá se 25,0 g bromidu boritého. Ke směsi se za míchání přidá 11,0 g 5-(2,6-dimethoxyfenoxy)-lH-tetrazolu. V míchání se pokračuje po dobu asi 90 minut, načež se provede hydrolýza 200 ml 30% methanolu. Reakční směs se zahřívá asi 2 hodiny při asi 36 °C. Organická rozpouštědla se oddestilují, zbylá vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, vysuší a zahuštěním se získá 12 g bílého pevného produktu. Vysokotlakou kapalinovou chromatografii bylo nalezeno, že produkt sestává z 5-(2,3-dihydroxyf enoxy )-lH-tetrazolu a 5-(2,6-dihydroxyfenoxy)-lH-tetrazolu.

Soli 5-(dihydroxyfenoxy)-lH-tetrazolu obecného vzorce I jsou také účinnými sladidly. Vzhledem ke kyselým vlastnostem těchto sloučenin эе pro tvorbu těchto solí mohou použít jak anorganické, tak organické báze dostatečné bazicity. Z anorganických kationtu se s výhodou používají sodík, váp216950

10 nik a 'amonium, z organických bází se používají například aminy a alkaloidy. Pod výrazem „soli“ se proto rozumí anorganické a organické kationty v kombinaci s tetrazolovými sloučeninami obecného vzorce I.

Zejména výhodné jsou ve vodě rozpustné soli obsahující zejména sodík, vápník a amonium vzhledem k rozpustnosti ve vodě, které je žádoucí pro jejich použití jakožto sladidel. Tetrazolové soli obecného vzorce I se připravují reakcí derivátu tetrazolu s vybranou bází ve vhodném rozpouštědle. Následující příklady objasňují přípravu solí.

Příklad 8

Směs sodných solí 5-(2,3-dihydroxyfenoxyj-ÍH-tetrazolu a 5-(2,6-dihydroxyfenoxy) -lH-tetrazolu

Roztok 9,7 g směsi 5-(2,3-dihydroxyf enoxy )-lH-tetrazolu a 5-(2,6-dihydroxyfenoxy)-lH-tetrazolu a 4,2 g hydrogenuhličitanu sodného v · 100 ml vody se zahustí ve vakuu. Získaný pevný odparek byl identifikován jako směs· sodných solí isomerních tetrazolů elementární analýzou a vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Bylo· získáno 10,8 g pevného· podílu, jehož teplota tání je větší než 300 °C za rozkladu. Elementární analýza:

Pro NaC7H50sN4 vypočteno: 25,9 % N, nalezeno: 25,5 % N.

Příklad 9

Sodná sůl 5-(2,3-dihydroxyfenoxy)-lH-tetrazolu

Směs 9,7 g 5-(2,3-dihydroxyfenoxy)-l-H-tetrazolu a 5-(2,6-dihydroxyf enoxy)-lH-tetrá'zolu, 4,2 g hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml ethanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem až do skončení vývinu kysličníku uhličitého a vzniku roztoku. Po ochlazení se •oddělí krystalický podíl, který se odfiltruje a vysuší. Získá se 3,8 g produktu, který za rozkladu taje při teplotě vyšší než 250 °C. Vysokotlakou kapalinovou chromatografií byl identifikován jako sodná sůl

5-(2,3-dihydroxyf enoxy )-lH-tetrazolu. Utrácí bází v 66% dimethylformamidu byly získány následující hodnoty pKa = 4,77 a 11,71 a molekulární hmotnost 219 ('teorie 216).

Příklad 10

Vápenatá sůl 5-(2,3-dihydroxyf enoxy )-lH-tetrazolu

Směs 9,7 g 5-(2,3-dihydroxyf enoxy )-lH-tetrazolu a 5-(2,6-dihydroxyf enoxy)-lH-tetrazolu, 2,5 g uhličitanu vápenatého, 100 ml ethanolu a 25 ml vody se zahřívá k varu pod zpětným chladičem až do skončení vývinu kysličníku uhličitého a vzniku roztoku. Roztok se přefiltruje a pak ochladí. Získá se tak 5,5 g krystalického produktu, který vysokotlakou kapalinovou chromatografií byl identifikován jako vápenatá sůl 5- (2,3-dihydroxyf enoxy) -ΙΗ-tetrazolu, teploty tání větší než 300 °C.

Výtěžek výhodné sloučeniny, 5-(2,3-dihydroxyfenoxy)-lH-tetrazolu se může vhodně maximalizovat ze směsi 2,3- a 2,6-is(omerů tvorbou soli. Sodná a vápenatá sůl 2,3-isomeru selektivně krystaluje. Pak jestliže se sůl znovu okyselí a rychle zpracuje, izoluje se téměř 100 % 5-(2,3-dihydroxyf enoxy )-lH-tetrazol. Následující příklad objasňuje převedení soli na 2,3-isomer.

Příklad 11

5- (2,3-dihydroxyf enoxy) -lH-tetrazol

Směs 2,0 g vápenaté soli 5-(2,3-dihydroxyfenoxy )-lH-tetrazolu a 4,0 ml vody se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklý krystalický podíl (1,3 g) taje za rozkladu při asi 198 až 200 °C. 1³C nukleární magnetickou rezonancí a vysokotlakou kapalinovou chromatografií byl pevný podíl identifikován jako 5-(2,3-dihydroxyf enoxy) -lH-tetrazol.

Sloučeniny podle vynálezu se používají pro slazení orálně používaných látek tím, že se k nim přidává účinné množství sladkého činidla nebo sladidla obecného· vzorce I

(I)

Sloučeniny podle vynálezu, které se aplikují teplokrevným živočichům v účinném množství spolu s orálně používanými látkami, poskytují těmto látkám sladkou chuť. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít pro přípravu směsí obsahujících orálně · používanou látku, chuťové činidlo· a účinné množství sladidla obecného vzorce I.

Totožnost orálně používané látky ve smyslu používaném v předloženém vynálezu není rozhodující. Obecně se výraz „orálně používaná látka“ používá zde pro označení jakékoli látky, která se částečně nebo úplně vkládá do· dutiny ústní a která není toxická. Látka může zůstávat v ústech nebo na ústech po určitou dobu a pak se může odstranit, jako· jsou žvýkací guma, zubní pasta, kosmetické přípravky na rty, ústní vody, ústní spreje, látky používané dentisty pro čištění zubů, žvýkací tabák a ostatní tabákové produkty. Pod pojmem orálně používaná látka se také rozumí hračky prb zvířata, jako- jsou například gumové psí kosti, jakož i ostatní mechanická zařízení, která se po určitou dobu uchovávají v ústech. Rovněž tak lepidla pro známky a obálky se považují za orálně používané látky. Altenativně -se jako orálně používané látky rozumí ty, které se nejen vkládají do úst, ale též ty, které se za nebo bez žvýkání polykají.

Zatímco -orálně používané látky podle předloženého vynálezu mohou být kterékoliv z výše ^: uvedeného širokého smyslu, včetně mechanických struktur výhodnými -orálně používanými látkami, jsou aromatizační látky. Aromatizační látky mohou být takové, které tvoří nedílnou část potravin nebo aromatizační látka se může specificky přidávat k látce, jako je například aromatizační látka přidávaná ke žvýkací gumě. Toto· -dvojí použití výrazu „aromatizační činidlo“ identifikované buď jako potrava, nebo jako látka přidávaná k potravě je v souhlasu s terminologií používanou v oboru (viz Kirk-Othmer Encyklopedla of Chemical Technology, 2. vydání, Interscience Publishers, Division of John Wiley & Sons, lne., New York, - 1966, díl 9, str. - 347 a následující).

Existuje- samozřejmě řada orálně používaných látek, ve kterých jedna nebo- hlavní přísada, kromě ostatních inertních látek, jako- je voda, -zahuštovadlo ' ' apod., je aromatizační látkou, jako je například káva a - čaj. Tak podle předloženého vynálezu se káva, ovocné šťávy nebo obdobné nevýživné kapaliny, u kterých podstatnou charakteristikou je aromatizační činidlo, mohou sladit aktivní látkou obecného vzorce I. Dále existují nevýživné pevné nebo- polopevné směsi, jako jsou nálevy do -salátů, u nichž hlavní a podstatnou složkou je - aromatizační činidlo. Tyto směsi se mohou -sladit aktivní látkou vzorce I. Aktivní činidlo- vzorce I se může také přidávat k nápojům s kysličníkem uhličitým, u kterých primární přísadou nebo- jedinou přísadou kromě vody s kysličníkem uhličitým je aromatizační činidlo. V tomto smyslu se výraz „aromatizační činidlo“ používá pro popis látky, která má rozeznatelné a požadované -aroma v koncentraci v kapalině 250 ppm nebo méně i se může použít vyšší koncentrace v -ostatních specializovaných aplikacích, jako jsou žvýkací guma, vysoce -aromatizovaná pečivá.

Příklady -aromatizačních látek jsou koření -a byliny, -aromatické oleje a jejich extrakty, aromatické látky odvozené z ovoce, rostlinné extrakty, jako je například cola, kofein -a syntetické aromatizační látky včetně těch, které simulují nebo -duplikují účinek složek -aromatizačních látek předcházejících kategorií. Viz Food Technology 19, díl 2, -str. 155 (1965], - kde je uveden seznam látek obecně uznaných jako bezpečných pro použití za přísady do potravin, včetně aromatických látek, jakož i ostatních přísad do potravin, které -slouží jako - činidla pro - zvětšení objemu.

Aromatizační činidla, - se kterými se - - sladidlo obecného vzorce I smísí, mohou - být rovněž -výživnou -složkou - potravy. V tomto smyslu -se pak jedná o sladidlo podle vynálezu -a potravinu, jejíž součástí je aromatizační činidlo.

Tak například potravina může - být pevnou živinou. Jako pevné živiny se - rozumí kterékoli z velkého počtu potravin včetně pečivá, jako je chleba, sušenky, - - preclíky, cukrářské pečivo nebo koláče, produkty z obilí, mléčné produkty, jako jsou zmrzliny, krémy a ostatní pudinky, - želatinové produkty -a zpracované zeleniny - a - ovoce, - jako- - jsou například konzervovaná - rajčata - - a - mražená zelenina. Takovéto potraviny zahrnují - - také produkty -z masa, do kterých se sladidla- - přidávají během zpracování, - jako - je například šunka a slanina. Pevné - živiny ve smyslu tohoto vynálezu také zahrnují připravené „směsi“, jako- jsou -směsi pro přípravu pudinků, koláčů a cukrářského pečivá a cukrářské produkty, jako jsou ’ -například - pražená kukuřice, arašídové bonbóny, - - čokoládové bonbóny, želatinové bonbóny, - drops, cukrovinkové cigarety, karamely a - lékořice. Dále se v rozsahu předloženého - vynálezu pod výrazem pevná živina rozumí také přírodní cukr -a glycin -a -ostatní aminokyseliny, kíteré mají výživný charakter. Pevnými živinami jsou také krmivá, jako - ' jsou- krmivá typu - obilovin nebo- siláží nebo jiná _ krmivá používaná pro teplokrevné živočichy. - Aktivní činidlo vzorce I podle vynálezu se může také přidávat k specializovaným typům -krmiv pro teplokrevné živočichy, jako jsou slané olizy, a mohou - se použít - v pastách - jako atraktanty. V případě domácích - živočichů, jako jsou psi -a kočky, -se aktivní činidla * mohou přidávat - k regulérní potravě nebo ke komerční potravě - pro domácí - - zvířata.

Potraviny, které obsahují - aromatizační činidla, mohou být také -výživné kapaliny. Příklady těchto kapalin jsou ovocné -a zeleninové džusy, alkoholické nápoje, jako je pivo, víno, koktejly a míšené koktejly, mléčné nápoje, jako jsou mléčné koktejly, přičemž tyto nápoje -s výživným charakterem a kysličníkem uhličitým obsahují aromatizační látky.

Aktivní sloučeniny vzorce I - - podle vynálezu se mohou také přidávat k léčivým látkám, které se aplikují orálně. Tyto- léčivé látky mohou být ve formě pevné, jako jsou tablety, kapsle, prášky nebo pastilky, včetně kapek proti kašli. Léčiva mohou být také ve formě kapalné, jako jsou nálevy, sirupy nebo - suspenze. Ve smyslu „léčivé látky“ jsou zahrnuty též veterinární látky -pro teplokrevná -zvířata.

Způsob úpravy látek není rozhodující. - Nevýživná činidla vzorce I podle vynálezu se s- výhodou upravují do formy tablet nebo čtyř základních chutí, jmenovitě hořkosti, kyselosti, 'Slanosti a sladkosti.

Chuťová porota stanovila tyto prahové hodnoty sladkosti vztažené na sacharózu:

Sloučenina Hodnota kapslí a v této formě jsou zejména vhodná pro použití s kapalnými látkami. Tak například se požadovaný účinek dosáhne přidáním příslušného množství tablet ke kapalině, jako je například káva. Takovéto přidávání se může provádět v individuálním množství na šálek nebo skleničku. Nevýživné činidlo vzorce I se stejně dobře může používat ve formě kapalné, běžně ve formě vodného roztoku, přičemž vhodné množství se může přidávat к pevné nebo kapalné potravě a smísit s nimi před požitím. Navíc se nevýživná sladidla vzorce I s výhodou připravují ve formě prášků, kterými se pak posypou orálně používané látky, nebo se kterými se případně smísí. Rovněž tak je možné přidávat aktivní sloučeniny vzorce I do předem připravených směsí, jako jsou směsi pro přípravu koláčů a pudinkové směsi pro domácí a/nebo průmyslovou přípravu. Dále se nevýživné sladidlo může použít při přípravě látek, které se orálně používají před nebo po zpracování, jako například je možno uvést šunku a tabákové produkty.

Aby aktivní činidlo vzorce I poskytlo sladký účinek orálně používaným látkám, je nutné, aby se nevýživné sladidlo vzorce I dostalo do ústní dutiny v podstatě ve stejnou dobu jako orálně používaná látka. Je proto výhodné, iaby látka a sladidlo se před vložením do· ústní dutiny smísily, i když toto není rozhodující.

Množství nevýživného sladidla vzorce I, které ise má používat, není rozhodující a je nutné pouze to, aby se použilo účinné množství. Obecně účinné množství je takové, které vyvolává pocit sladkosti srovnatelný s pocitem, který vyvolá sacharóza ve známém konvenčním množství. Sacharóza se ovšem používá ve velmi širokém rozmezí koncentrací u různých orálně používaných látek. Tak například v cukrovinkářských produktech může koncentrace sacharčzy dosáhnout 100 procent, zatímco v mnohých běžných potravinách a kapalinách koncentrace (sacharózy může být jednoprocentní nebo i nižší, dokonce tak nízká, že je nepatrná. Tomu odpovídá, že i množství aktivní látky vzorce I, které vyvolává sladkou chuť ekvivalentní chuti sacharózy, se pohybuje v širokém rozmezí. Používané množství aktivní sloučeniny vzorce I také závisí na tom, kterému živočichu se činidlo podává a na účelu slazení. 5-(dihydroxyfenoxy)-lH-tetrazolové sloučeniny vzorce I jsou 100- až 600krát sladší než sacharóza. Výhodná sloučenina 5-(2,3-dihydroxyfenoxy)-IH-tetrazol, je asi 1200krát sladší než sacharóza.

Koncentrace sacharózy se (srovnávají s •různými koncentracemi tetrazolových sloučenin podle vzorce I chuťovou porotou, která stanoví relativní sladivost tetrazolů. Chuťová porota 15- až 25členná se sestavuje z vybraných jednotlivců s vynikající schopností identifikovat a přesně nebo téměř přesně rozlišit stanovené prahové hodnoty sacharóza1

5- {3-hydroxyfenoxy ] -IH-tetrazol (známá sloučenina)170 směs 5-(2,6-dihydroxyfenoxy )-lH-tetrazolu a 5-(2,3-dihydroxyfe.noxy }-lH -tetrazolů575

Relativní sladkost stanovená porotou, vztažená na prahové hodnoty, pro různé fenoxytetrazoly je následující.

Sloučenina Hodnota sacharóza1

5- (2-hydr oxyfenoxy) -IH-tetrazol (známá sloučenina)100

5- (4-hydroxyf enoxy) -IH-tetrazol (známá sloučenina)100

5- (3-hydroxyfenoxy) -IH-tetrazol (známá sloučenina )200 směs 5-(2,6ndihydroxyfenoxy)-lH-tetrazolu a 5-(2,3-dihydroxyf enoxy)-lH-tetrazolu600

5- (2,3-dihydroxyf enoxy) -1H-tetrazol1200

5- (3,4-dihydroxyf enoxy) -1H-tetrazol100

5- [ 3,5-dihydroxyf enoxy) -1H-tetrazol200

Sloučeniny vzorce I ise mohou použít jako samostatná sladidla nebo se mohou použít spolu s ostatními sladidly, jako· jsou sladidla sacharinového typu, cyklamátového typu, dihydrochalkonového typu, monohydroxyfenoxy-lH-tetrazolových sloučenin, 5^karbocyklických aminotetrazolových sloučenin a dextroenantiomorfních 6^substituovaných tryptofanů.

Jestliže se aktivní činidlo vzorce I používá ve spojení s jiným nevýživným sladidlem, není přesný poměr složek rozhodující a může se značně měnit v závislosti na živočichu, typu orálně používané látky a jiných faktorech. Jestliže se kombinují nevýživná sladidla, pozoruje se často synergický účinek. Tak například, jestliže se použije samotná sodná sůl sacharinu, je nutná pro dosažení požadované sladké chuti koncentrace 0,1 °/o hmot, a jestliže se používá samotná sodná sůl cyklamátu, vyžaduje se koncentrace 0,25 procenta hmot. Jestliže se kombinují, pak stejná sledkost se dosáhne při koncentraci 0,01 % sodné soli isacharinu a 0,1 % sodné soli cyklamátu, kde obě koncentrace jsou hmotnostní (US patent č. 2 803 551).

Je známo, že použití sacharinu jako sladidla, je provázeno' hořkou pachutí, kterou rozeznává určitá část populace. Vzhledem к mnoha aplikacím je sloučenina ideálně vhodná pro použití jako sladidla a byly studovány způsoby snížení pachutě. jako příklady je možné uvést britský patent číslo 1 091 154 a US patent č. 3 329 508. Proto v těch případech, kde aktivní látka vzorce I je spojena s pachutí, je možno použít známých metod pro snížení těchto pachutí. Dále se tyto metody mohou také použít, jest16 liže se sloučenina vzorce I kombinuje se sacharinem a/nebo jinými nevýživnými sladidly.

Rovněž tak je možné kombinovat aktivní činidlo vzorce I se sacharózou nebo jinými výživnými sladidly a získá se tak sladká substance se sníženou kalorickou hodnotou.

Claims

PftEDMÉT VYNÁLEZU

1. Způsob přípravy 5-(dihydroxyfenoxyj-ΙΗ-tetrazolů obecného vzorce I (II nebo jejich směsí isomerů a jejich netoxických fyziologiokých 'solí, vyznačený tím, že se sloučeniny obecného vzorce II

СНзО

СНзО (II ) nechají reagovat s demethylačním činidlem a případně se získaná volná báze převede na odpovídající sůl nebo se získaná sůl převede na odpovídající volnou bázi.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako demethylační činidlo použije bezvodý chlorid hlinitý.
3. Způsob podle bodu 1 pro přípravu směsi 5-(2,3-dihydroxyfenoxy)-lH-tetrazolu a

5- (2,6-dihy droxyf enoxy) -lH-tetrazolu, vyznačený tím, že se 5-(2,3-dimethoxyfehoxy) -lH-tetrazoil nebo 5-(2,6-dimethoxyfencixyJ-lH-tetrazol nechá reagovat s bezvodým chloridem hlinitým.
4. Způsob podle bodu 1 pro přípravu směsi 5-(2,3-dihydroxyfenoxy]-lH-tetrazolu a 5-(2,6-dihydroxyfenoxy j-lH-tetrazolu, vyznačený tím, že se 5-(2,6-dlmethoxyfenoxyj

-lH-tetrazol nechá reagovat s jodidem lithným v kolidinu.
5. Způsob podle bodu 1 pro přípravu směsi 5-(2,3-dihydroxyfenoxy]-lH-tetrazolu a 5- (2,6-dihydroxyfenoxy) -ΙΗ-tetrazolu, vyznačený tím, že se 5-(2,6-dimethoxyfenoxyj-lH-tetrazol nechá reagovat s kyanidem sodným v dimethylsulfoxidu.
6. Způsob podle bodu 1 pro přípravu směsi 5-(2,3-dihydroxyfenoxy)-lH-tetrazolu a 5-(2,6-dihy droxyf enoxy}-ΙΗ-tetrazolu, vyznačený tím, že 5-(2,6-dimethoxyfenoxyj-lH-tetrazol se nechá reagovat s hexamethyldisilanem a jodem v chloroformu.
7. Způsob podle bodu 1 pro přípravu směsi 5-(2,3-dihydroxyfenoxy j-lH-tetrazolu a 5- (2,6-dihydroxyfenoxy j -lH-tetrazolu, vyznačený tím, že se 5-(2,3-dimethoxyfenoxy)-ΙΗ-tetrazol nechá reagovat s methioninem a methansulfonovou kyselinou.
8. Způsob podle bodu 1 pro přípravu směsi S-íZ.S-dihydroxyfenoxyj-lH-tetrazolu a 5- (2,6-dihydroxyfenoxy) -lH-tetrázolu, vyznačený tím, že se 5-(2,6-dimethoxyfenoxyj-lH-tetrazol nechá reagovat s bromidem boritým a methylenchloridem při teplotě —60° Celsia.
9. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se směs 5-( 2,3-dihydroxyfenoxy )-lH-tetrazolu a 5-(2,6-dihydroxyfe.noxy)-lH-tetrazolu nechá dále reagovat s hydrogenuhličitanem sodným za vzniku sodné soli 5- (2,3-dihydr oxyf enoxy ] -ΙΗ-tetr azolu.
10. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že směs 5-(2,3-dihydroxyfenoxy J-lH-tetrazolu a 5-(2,6-dihydroxyfenoxy)-lH-tetrazolu se dále nechá reagovat s uhličitanem vápenatým za vzniku vápenaté soli 5-(2,3dihydroxyfenoxy ) -lH-tetrazolu.
11. Způsob podle bodu 10, vyznačený tím, že vápenatá sůl 5-(2,3-dihydroxyfenoxy )-ΙΗ-tetrazolu se dále nechá reagovat s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou za vzniku volné báze 5-(2,3-dihydroxyfenoxy )-lH-tetrazolu.