TWI475963B - 甜菊糖苷ａ衍生性產物以及製造彼的方法 - Google Patents

甜菊糖苷ａ衍生性產物以及製造彼的方法 Download PDF

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Description

甜菊糖苷A衍生性產物以及製造彼的方法
本發明概括關於甜菊糖苷A衍生性產物以及製備甜菊糖苷A衍生性產物的方法。
甜菊糖苷A係高效能二萜類糖苷甜味料，其具有下列化學結構：
甜菊糖苷A與其他的甜菊醇糖苷一起從甜菊(Stevia rebaudiana(Bertoni))植物(〝甜菊(Stevia)〞)單離及萃取，這些植物係栽種於日本、新加坡、台灣、馬來西亞、南韓、中國、以色列、印度、巴西、澳洲及巴拉圭之經濟作物。甜菊糖苷A為天然的無熱量甜味料，其具有優於許多其他無熱量甜味料之功能及感官性質。加工過的甜菊型式可具有高出糖的70至400倍效能；然而，甜菊亦具有苦味組份。在甜菊中存在的4種主要的二萜類糖苷甜味料中，甜菊糖苷A被鑑證為最少澀味、最少苦味且具有最少的持續餘味者。然而，甜菊糖苷A仍展現使其不同於糖的氣味及味道特徵。據此，可能希望修改甜菊糖苷A以獲得用作甜味料組成物之新穎化合物，但展現比甜菊糖苷A更希望的氣味及/或時間分布(temporal profile)。
本發明之示例性具體例係藉由提供一種製備用作增甜組成物之甜菊糖苷A衍生性產物的方法及由其所製造之甜菊糖苷A衍生性產物來滿足上述鑑證之需求。
特定言之，本文所提供之具體例包括一種製備甜菊糖苷A衍生性產物的方法，該製備係藉由將甜菊糖苷A溶液與無機酸在約50℃至約110℃下加熱足以完成反應之時間且藉此獲得甜菊糖苷A衍生性產物。
在其他的具體例中提供包含甜菊糖苷A衍生性產物之甜味料。甜菊糖苷A衍生性產物包含具有化學式I之甜菊糖苷A衍生性化合物：
其中R1 可為單醣、包含二或三個糖之寡醣、烷基或羥基；其中R2 可為氫、羥基或烷氧基；其中R3 可為氫、羥基、烷氧基、烯基、炔基，直鏈、支鏈或環狀烷基、烯基或炔基，芳基、雜芳基、雜環或醯基，其經取代或未經取代；其中x可為單鍵或雙鍵；其中n為0或1；及其中當x為單鍵時，則n為1及R2 可為氫、羥基或烷氧基；且其中當x為雙鍵時，則n為0。
在其中x為單鍵及n為1之式I之甜菊糖苷A衍生性產物的特殊具體例中，甜菊糖苷A衍生性產物包含具有化學式IA之甜菊糖苷A衍生性化合物：
其中R1 可為單醣、包含二或三個糖之寡醣、烷基或羥基；其中R2 可為氫、羥基或烷氧基；及其中R3 可為氫、羥基、烷氧基、烯基、炔基，直鏈、支鏈或環狀烷基、烯基或炔基，芳基、雜芳基、雜環或醯基，其經取代或未經取代。
在其中x為雙鍵及n為0之式I之甜菊糖苷A衍生性產物的另一特殊具體例中，甜菊糖苷A衍生性產物包含具有化學式IB之甜菊糖苷A衍生性化合物：
其中R1 可為單醣、包含二或三個糖之寡醣、烷基或羥基；及其中R3 可為氫、羥基、烷氧基、烯基、炔基，直鏈、支鏈或環狀烷基、烯基或炔基，芳基、雜芳基、雜環或醯基，其經取代或未經取代。
在另一具體例中，甜菊糖苷A衍生性產物包含具有下列化學式之甜菊糖苷A衍生性化合物：
其中R4 可為單醣。
在又另一具體例中，甜菊糖苷A衍生性產物包含具有下列化學式之甜菊糖苷A衍生性化合物：
其中R1 可為單醣、包含二或三個糖之寡醣、烷基或羥基；其中R3 可為氫、羥基、烷氧基、烯基、炔基，直鏈、支鏈或環狀烷基、烯基或炔基，芳基、雜芳基、雜環或醯基，其經取代或未經取代。
在又另一具體例中，甜菊糖苷A衍生性產物包含具有下列化學式之甜菊糖苷A衍生性化合物：
本發明的其他目的、特性及優勢將從下列的詳細說明、圖形及申請專利範圍明白。除非有其他的定義，在本文所使用的所有技術與科學術語及縮寫均具有與一般熟習本發明相關技藝者之一共同瞭解的意義相同。雖然可將與那些本文所述者類似或同等的方法及組成物用於本發明的實際應用，但是適合的方法及組成物係經說明而不意欲以任何此等方法及組成物限制本發明。
本發明的詳細說明
現將詳細參考本發明目前提出之具體例。各個實例係以解釋本發明的具體例為方式所提供，而非限制本發明。事實上，那些熟習本技藝者明白可在本發明進行各種修改及變化而不違背本發明的精神或範圍。例如，以一個具體例的一部分例證或說明之特性可用於另一具體例，以得到又另一具體例。因此，本發明意欲涵蓋這些修改及變化在所附之申請專利範圍及其同等物範圍內。
簡言之，本發明的具體例包括甜菊糖苷A衍生性產物及用於製備甜菊糖苷A衍生性產物的方法。特定言之，本文所提供之具體例包括適合用作甜味料的甜菊糖苷A衍生性產物。
I.製備甜菊糖苷A衍生性產物的方法
在特殊的具體例中提供一種製備甜菊糖苷A衍生性產物的方法。
用於製備甜菊糖苷A衍生性產物之方法概括地包含製備包含甜菊糖苷A化合物及無機酸或鹼之粗或實質上純甜菊糖苷A組成物之溶液，將溶液加熱或施壓或二者之組合至足以使甜菊糖苷A化合物反應的溫度及壓力經足以獲得甜菊糖苷A衍生性產物之時間；及回收甜菊糖苷A衍生性產物。在一個具體例中，足以使甜菊糖苷A化合物反應的溫度係在約50℃至約110℃之範圍內，更特別地從約65℃至約95℃，且還更特別地從約75℃至約85℃。可使用那些熟習本技藝者所知的任何適合於加熱的方式加熱溶液，該加熱的非限制性實例包括日照或上升的周圍溫度。在一個具體例中，足以使甜菊糖苷A化合物反應的時間係在約0.5小時至約24小時之範圍內。
適合於本文的具體例中使用之無機酸的非限制性實例包括磷酸、亞磷酸、多磷酸、氫氯酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸二氫鈉及其組合物。適合於本文的具體例中使用之無機鹼的非限制性實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸鈣及其組合物。不想受到任何理論的束縛，咸信酸的使用將造成烯水解及/或酯裂解，但是鹼的使用將造成需要加入無機酸的皂化反應，再形成羧酸。
如本文所使用之粗甜菊糖苷A組成物包含以乾量基準計少於約80重量%，以乾量基準計少於約70重量%，或以乾量基準計少於約60重量%之甜菊糖苷A化合物的甜菊糖苷A化合物純度水平。
如本文所使用之實質上純甜菊糖苷A組成物包含以乾量基準計等於或大於80重量%至以乾量基準計至多約100重量%，以乾量基準計大於約90重量%，以乾量基準計大於約97重量%，以乾量基準計大於約98重量%，或以乾量基準計大於約99重量%之甜菊糖苷A化合物的甜菊糖苷A化合物純度水平。如本文所使用之純度代表具有未加工或純化形式之甜菊糖苷A化合物或甜菊糖苷A衍生性化合物之重量百分比。將純化粗甜菊糖苷A化合物以獲得實質上純甜菊糖苷A組成物之方法說明於下。
所得甜菊糖苷A衍生性產物通常包含上層清液與沉澱物之混合物。在特殊的具體例中，回收甜菊糖苷A衍生性產物的步驟包含單離上層清液、沉澱物或其組合物。甜菊糖苷A衍生性產物可使用任何適合的固體-液體單離技術回收。例如，上層清液及沉澱物之衍生性產物可藉由從沉澱物傾析上層清液而相互單離。其他的分離技術可利用離心力，其之非限制性實例包括直立及水平式多孔籃式離心、轉鼓式離心、傾析器離心、刮刀型離心、推料型離心、海肯(Heinkel)型離心、碟堆式離心及旋風分離。另外，上層清液及沉澱物中的甜菊糖苷A衍生性產物的分離可藉由任何壓力、真空及重力過濾法增強，這些方法包括但不限於使用帶式、鼓式、納邱(nutsche)型、葉片式、板式、羅森蒙德(Rosenmund)型、煙火型及袋式濾器及壓濾機。
從上層清液回收之甜菊糖苷A衍生性產物可隨意地以水性有機溶液淨化，而從沉澱物回收之甜菊糖苷A衍生性產物可隨意地溶解在水性有機溶液中(例如，甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇或混合物)。
那些熟習本技藝者應理解甜菊糖苷A衍生性產物在其製備之後通常不具有純化形式。據此，在特殊的具體例中，甜菊糖苷A衍生性產物可包含以重量計從約0.5%至約50%之甜菊糖苷A衍生性化合物量或任何介於其間的量(亦即從約0.5%至約45%，從約0.5%至約40%，從約0.5%至約35%，從約0.5%至約30%，從約0.5%至約25%，從約0.5%至約15%，從約0.5%至約10%，從約0.5%至約5%及類似量)。
在其他特殊的具體例中，製備甜菊糖苷A衍生性產物的方法進一步包含純化甜菊糖苷A衍生性產物。例如，甜菊糖苷A衍生性產物可藉由正相及/或反相管柱層析法從上層清液或沉澱物純化。適合於純化甜菊糖苷A衍生性產物的管柱可由一般熟習本技藝者之一以無須過度實驗而決定。在特殊的具體例中，可將所得甜菊糖苷A衍生性產物流份再處理(例如，使用管柱層析法或其他的純化方法)，以進一步純化甜菊糖苷A衍生性產物。在又其他的具體例中，可將所得甜菊糖苷A衍生性產物流份使用那些一般熟習本技藝者所知的任何適合的濃縮方法(例如，高性能液相層析法)濃縮。
因此，特殊的具體例可包含具有所欲之純度水平的甜菊糖苷A衍生性產物。例如，在一個具體例中，甜菊糖苷A衍生性產物可包含以重量計從約50%至約99.5%(以乾量基準計)之甜菊糖苷A衍生性化合物，從約75%至約99.5%，從約80%至約99.5%，從約85%至約99.5%，從約90%至約99.5%，從約95%至約99.5%，從約97%至約99.5%，從約98%至約99.5%，或從約99%至約99.5%。
如本文所使用之詞句〝甜菊糖苷A衍生性產物〞為〝甜菊糖苷A降解產物〞之同義詞，且包括個別的甜菊糖苷A衍生性化合物及甜菊糖苷A衍生性化合物之組合物二者。例如，所得甜菊糖苷A衍生性產物的特殊具體例可包含個別的甜菊糖苷A衍生性化合物、兩種甜菊糖苷A衍生性化合物之組合物、三種甜菊糖苷A衍生性化合物之組合物、四或更多種甜菊糖苷A衍生性化合物之組合物及類似物。所得甜菊糖苷A衍生性產物亦可包括殘餘的甜菊糖苷A(亦即未降解之甜菊糖苷A)。
II.甜菊糖苷A衍生性產物
在特殊的具體例中提供具有化學式I之甜菊糖苷A衍生性化合物：
其中R1 可為單醣、包含二或三個糖之寡醣、烷基或羥基；其中R2 可為氫、羥基或烷氧基；其中R3 可為氫、羥基、烷氧基、烯基、炔基，直鏈、支鏈或環狀烷基、烯基或炔基，芳基、雜芳基、雜環或醯基，其經取代或未經取代；其中x可為單鍵或雙鍵；其中n為0或1；及其中當x為單鍵時，則n為1及R2 可為氫、羥基或烷氧基；且其中當x為雙鍵時，則n為0。
一般熟習本技藝者之一應該理解本文所提供之甜菊糖苷A衍生性產物的具體例可具有複數個以(R,S)表示之立體中心，如關於具有化學式I之甜菊糖苷A衍生性化合物所例證：
本文展望甜菊糖苷A衍生性化合物的具體例包含一或多個立體中心，各立體中心可取決於原子在空間中的排列及方向而為R或S組態。除非有其他的指示，應瞭解本文所提供之甜菊糖苷A衍生性化合物的具體例可包含任何適合的立體化學組態。例如，在特殊的具體例中，具有化學式I之甜菊糖苷A衍生性化合物具有下列的化學結構：
在其中x為單鍵及n為1之式I之甜菊糖苷A衍生性產物的一個具體例中，甜菊糖苷A衍生性化合物具有化學式IA：
其中R1 可為單醣、包含二或三個糖之寡醣、烷基或羥基；其中R2 可為氫、羥基或烷氧基；及其中R3 可為氫、羥基、烷氧基、烯基、炔基，直鏈、支鏈或環狀烷基、烯基或炔基，芳基、雜芳基、雜環或醯基，其經取代或未經取代。
在其中R1 包含含有三個糖之寡醣，R2 包含羥基及R3 包含以羧基取代之醣的式IA之甜菊糖苷A衍生性化合物的子具體例中，甜菊糖苷A衍生性產物包含具有化學式II之甜菊糖苷A衍生性化合物：
在其中R1 包含含有三個糖之寡醣，R2 包含羥基及R3 包含羧基之式IA之甜菊糖苷A衍生性化合物的另一子具體例中，甜菊糖苷A衍生性產物包含具有化學式III之甜菊糖苷A衍生性化合物：
在其中x為雙鍵及n為0之式I之甜菊糖苷A衍生性化合物的一個具體例中，甜菊糖苷A衍生性化合物具有化學式IB：
其中R1 可為單醣、包含二或三個糖之寡醣、烷基或羥基；及其中R3 可為氫、羥基、烷氧基、烯基、炔基，直鏈、支鏈或環狀烷基、烯基或炔基，芳基、雜芳基、雜環或醯基，其經取代或未經取代。
在其中R1 為包含三個糖之寡醣及R3 包含以羧基取代之醣的式IB之甜菊糖苷A衍生性產物的子具體例中，甜菊糖苷A衍生性產物包含具有化學式IV之甜菊糖苷A衍生性化合物：
在其中R1 為包含三個糖之寡醣及R3 為羧基之式IB之甜菊糖苷A衍生性產物的另一子具體例中，甜菊糖苷A衍生性產物包含具有化學式V之甜菊糖苷A衍生性化合物：
如上所述，甜菊糖苷A衍生性產物可具有那些一般熟習本技藝者所知的任何適合的立體化學組態。例如，具有化學式II、III、IV及V之上述化合物的特殊立體化學組態可包含分別具有化學式II’、III’、IV’及V’之立體化學組態的化合物：
在另一具體例中，甜菊糖苷A衍生性產物包含具有化學式VI之化合物：
其中R4 可為單醣。
在其中R4 為葡萄糖之化學式VI之甜菊糖苷A衍生性產物的子具體例中，甜菊糖苷A衍生性產物包含具有化學式VII之甜菊糖苷A衍生性化合物：
在另一具體例中，甜菊糖苷A衍生性產物包含具有化學式VIII之甜菊糖苷A衍生性化合物：
其中R1 可為單醣、包含二或三個糖之寡醣、烷基或羥基；及其中R3 可為氫、羥基、烷氧基、烯基、炔基，直鏈、支鏈或環狀烷基、烯基、炔基，芳基、雜芳基、雜環或醯基，其經取代或未經取代。
在其中R1 為甲基及R3 為葡萄糖之化學式VIII之甜菊糖苷A衍生性產物的子具體例中，甜菊糖苷A衍生性產物包含具有化學式IX之甜菊糖苷A衍生性化合物：
在又另一具體例中，甜菊糖苷A衍生性產物包含具有化學式X之甜菊糖苷A衍生性化合物：
如上所述，上述甜菊糖苷A衍生性產物可具有那些一般熟習本技藝者所知的任何適合的立體化學組態。例如，具有化學式VII、IX及X之化合物的特殊立體化學組態可包含分別具有化學式VII’、IX’及X’之立體化學組態的化合物：
如先前所陳述，特殊的具體例可包含具有任何所欲之純度水平的甜菊糖苷A衍生性產物。例如，在一個具體例中，甜菊糖苷A衍生性產物可包含任何適合的純度水平之具有化學式I之甜菊糖苷A衍生性化合物、具有化學式II之甜菊糖苷A衍生性化合物、具有化學式III之甜菊糖苷A衍生性化合物、具有化學式IV之甜菊糖苷A衍生性化合物、具有化學式V之甜菊糖苷A衍生性化合物、具有化學式VI之甜菊糖苷A衍生性化合物、具有化學式VII之甜菊糖苷A衍生性化合物、具有化學式VIII之甜菊糖苷A衍生性化合物、具有化學式IX之甜菊糖苷A衍生性化合物、具有化學式X之甜菊糖苷A衍生性化合物、或其任何組合物。
例如，在一個具體例中，甜菊糖苷A衍生性產物可包含以重量計從約50%至約99.5%(以乾量基準計)之具有化學式II之甜菊糖苷A衍生性化合物，從約75%至約99.5%，從約80%至約99.5%，從約85%至約99.5%，從約90%至約99.5%，從約95%至約99.5%，或介於其間的任何量。在一個具體例中，甜菊糖苷A衍生性產物可包含以重量計從約50%至約99.5%(以乾量基準計)之具有化學式III之甜菊糖苷A衍生性化合物，從約75%至約99.5%，從約80%至約99.5%，從約85%至約99.5%，從約90%至約99.5%，從約95%至約99.5%，或介於其間的任何量。在一個具體例中，甜菊糖苷A衍生性產物可包含以重量計從約50%至約99.5%(以乾量基準計)之具有化學式IV之甜菊糖苷A衍生性化合物，從約75%至約99.5%，從約80%至約99.5%，從約85%至約99.5%，從約90%至約99.5%，從約95%至約99.5%，或介於其間的任何量。在一個具體例中，甜菊糖苷A衍生性產物可包含以重量計從約50%至約99.5%(以乾量基準計)之具有化學式V之甜菊糖苷A衍生性化合物，從約75%至約99.5%，從約80%至約99.5%，從約85%至約99.5%，從約90%至約99.5%，從約95%至約99.5%，或介於其間的任何量。在一個具體例中，甜菊糖苷A衍生性產物可包含以重量計從約50%至約99.5%(以乾量基準計)之具有化學式VII之甜菊糖苷A衍生性化合物，從約75%至約99.5%，從約80%至約99.5%，從約85%至約99.5%，從約90%至約99.5%，從約95%至約99.5%，或介於其間的任何量。在一個具體例中，甜菊糖苷A衍生性產物可包含以重量計從約50%至約99.5%(以乾量基準計)之具有化學式IX之甜菊糖苷A衍生性化合物，從約75%至約99.5%，從約80%至約99.5%，從約85%至約99.5%，從約90%至約99.5%，從約95%至約99.5%，或介於其間的任何量。在一個具體例中，甜菊糖苷A衍生性產物可包含以重量計從約50%至約99.5%(以乾量基準計)之具有化學式X之甜菊糖苷A衍生性化合物，從約75%至約99.5%，從約80%至約99.5%，從約85%至約99.5%，從約90%至約99.5%，從約95%至約99.5%，或介於其間的任何量。
III.甜菊糖苷A的純化法
甜菊糖苷A衍生性產物可從甜菊植物萃取之未加工形式或純化形式之粗甜菊糖苷A組成物獲得。在特殊的具體例中，甜菊糖苷A組成物係在其衍生物之前使用在2007年5月21日申請之美國專利申請案第11/751,627號中所揭示之方法純化，該專利主張在2006年6月19日申請之美國臨時申請案第60/805,216號及2007年2月12日申請之美國臨時申請案第60/889,318號之優先權，將該等以其全文倂入本文以供參考。
簡言之，粗甜菊糖苷A組成物可藉由再結晶純化。由HPLc鑑證之主要雜質為杜爾可苷(dulcoside)A、甜菊苷(stevioside)、甜菊醇二苷(steviolbioside)、甜菊糖苷B、甜菊糖苷C、甜菊糖苷D及甜菊糖苷F。甜菊糖苷D雜質可藉由增加在水性有機再結晶溶劑中的水量來移除；然而，在再結晶溶劑中過多的水含量造成較低的甜菊糖苷A回收率。甜菊糖苷B雜質可藉由粗甜菊糖苷A組成物在水性有機溶液中漿化或經由陰離子交換樹脂處理粗甜菊糖苷A而顯著地減少。據此，純化方法係取決於粗甜菊糖苷A起始材料中存在的雜質。
在示例性具體例中，甜菊糖苷A組成物可藉由將粗甜菊糖苷A組成物與水性有機溶液組合以形成甜菊糖苷A溶液而純化。水性有機溶液包含以重量計從約10%至約25%之水量及至少一種有機溶劑。另外，水性有機溶液包含以重量計從約15%至約20%之水量及至少一種有機溶劑。
如本文所使用之水性有機溶劑係指水與至少一種有機溶劑之混合物。有機溶劑的非限制性實例包括醇、酮及乙腈。本文所使用之醇係指與至少一個羥基部分連接之任何直鏈、支鏈或環狀；經取代或未經取代之烷基、烯基或炔基。醇的非限制性實例包括乙醇、甲醇、異丙醇、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、第三丁醇及異丁醇。
在示例性具體例中，水性有機溶液包含水與至少一種有機溶劑之混合物。在另一示例性具體例中，至少一種有機溶劑包含醇，該醇包含乙醇、甲醇或其混合物。在其中至少一種有機溶劑包含乙醇與甲醇之混合物的示例性具體例中，乙醇與甲醇係以從約20份至約1份乙醇對約1份甲醇之重量比範圍組合於水性有機溶劑中。在另一示例性具體例中，乙醇與甲醇可以從約3份至約1份乙醇對約1份甲醇之重量比範圍組合於水性有機溶劑中。
在示例性具體例中，甜菊糖苷A溶液包含以從約10至約4份水性有機溶劑對約1份粗甜菊糖苷A組成物之重量比範圍的水性有機溶劑及粗甜菊糖苷A組成物。在另一示例性具體例中，甜菊糖苷A溶液包含以從約5至約3份水性有機溶劑對約1份粗甜菊糖苷A組成物之重量比範圍的水性有機溶液及粗甜菊糖苷A組成物。
在示例性具體例中，該方法可在近室溫下進行。在另一具體例中，該方法進一步包含加熱甜菊糖苷A溶液之步驟。在具體例中，加熱甜菊糖苷A溶液之步驟包含將甜菊糖苷A溶液加熱至從約20℃至約70℃之溫度範圍內，更希望在從約20℃至約50℃之範圍內，且又更希望在從約20℃至約40℃之範圍內。在另一具體例中，加熱甜菊糖苷A溶液之步驟包含將甜菊糖苷A溶液加熱至回流溫度。加熱甜菊糖苷A溶液之步驟包含將甜菊糖苷A溶液加熱約0.25小時至約8小時。在其中純化甜菊糖苷A的方法包含加熱甜菊糖苷A溶液之步驟的另一示例性具體例中，該方法進一步包含將甜菊糖苷A溶液冷卻之步驟。在具體例中，冷卻甜菊糖苷A溶液之步驟包含將甜菊糖苷A溶液冷卻至從約4℃至約25℃之溫度範圍內。冷卻甜菊糖苷A溶液之步驟包含將甜菊糖苷A溶液冷卻約0.5小時至約24小時。
用於純化甜菊糖苷A的方法進一步包含以單一步驟從甜菊糖苷A溶液結晶包含以乾量基準計大於約95重量%之甜菊糖苷A化合物量的實質上純甜菊糖苷A組成物之步驟。在其他的示例性具體例中，實質上純甜菊糖苷A組成物包含以乾量基準計大於約97重量%，以乾量基準計大於約98重量%，或以乾量基準計大於約99重量%之甜菊糖苷A化合物的甜菊糖苷A純度水平。在單一結晶步驟期間的甜菊糖苷A溶液可經攪拌或未經攪拌。
在示例性具體例中，該方法進一步包含在適當的溫度下以足以促進甜菊糖苷A結晶的實質上純甜菊糖苷A晶體接種於甜菊糖苷A溶液，以形成純甜菊糖苷A之步驟(隨意的步驟)。足以促進實質上純甜菊糖苷A結晶之甜菊糖苷A量包含以重量計從約0.0001%至約1%之存在溶液中的甜菊糖苷A。在另一具體例中，足以促進甜菊糖苷A結晶形成實質上純甜菊糖苷A組成物之甜菊糖苷A量包含以重量計從約0.01%至約1%之甜菊糖苷A量。適合於接種步驟的溫度包含從約18℃至約35℃之溫度範圍。
在另一示例性具體例中，該方法進一步包含分離及清洗實質上純甜菊糖苷A組成物之步驟。實質上純甜菊糖苷A組成物可藉由各種利用離心力之固體-液體分離技術而從水性有機溶液分離，該分離技術包括但不限於直立式及水平式多孔籃式離心、轉鼓式離心、傾析器離心、刮刀型離心、推料型離心、海肯型離心、碟堆式離心及旋風分離。另外，分離可藉由任何壓力、真空及重力過濾法增強，該方法包括但不限於使用帶式、鼓式、納邱型、葉片式、板式、羅森蒙德型、煙火型及袋式濾器及壓濾機。甜菊糖苷A的固體-液體分離裝置可以連續、半連續或分批模式操作。實質上純甜菊糖苷A組成物亦可在分離裝置上使用各種水性有機溶劑及其混合物清洗。實質上純甜菊糖苷A組成物可在分離裝置上使用任何數量的氣體(包括但不限於氮氣及氬氣)部份或完全乾燥，以蒸發殘餘的液體溶劑。實質上純甜菊糖苷A組成物可藉由使用液體、氣體或機械方式溶解固體或維持固體形式而從分離裝置自動或手動移出。
在又另一示例性具體例中，該方法進一步包含乾燥實質上純甜菊糖苷A組成物之步驟。此等方法為那些熟習本技藝者所知，且包括但不限於使用旋轉真空乾燥器、流動床乾燥器、旋轉隧式乾燥器、板式乾燥器、盤式乾燥器、諾塔(Nauta)型乾燥器、噴霧乾燥器、急速乾燥器、微米乾燥器、圓盤乾燥器、高速與低速漿式乾燥器及微波乾燥器。在示例性具體例中，乾燥步驟包含將實質上純甜菊糖苷A組成物在從約40℃至約60℃之溫度範圍下使用氮氣或氬氣沖洗約5小時至約100小時以移除殘餘溶劑而乾燥。
在其中粗甜菊糖苷A混合物實質上不包含甜菊糖苷D雜質的又另一具體例中，該方法進一步包含在乾燥實質上純甜菊糖苷A組成物的步驟之前，將實質上純甜菊糖苷A組成物以水性有機溶劑漿化之步驟。漿液為包含固體及水性有機溶劑或有機溶劑之混合物，其中固體包含實質上純甜菊糖苷A組成物且僅略溶於水性有機或有機溶劑中。在具體例中，實質上純甜菊糖苷A組成物及水性有機溶劑係以從約15至約1份水性有機溶劑對約1份實質上純甜菊糖苷A組成物之重量比範圍存在於漿液中。在一個具體例中，使漿液維持於室溫下。在另一具體例中，漿化步驟包含將漿液加熱至從約20℃至約40℃之溫度範圍。實質上純甜菊糖苷A組成物係經約0.5小時至約24小時漿化。
在又另一示例性具體例中，該方法進一步包含從漿液的水性有機溶劑分離實質上純甜菊糖苷A組成物及清洗實質上純甜菊糖苷A組成物之步驟，隨後為乾燥實質上純甜菊糖苷A組成物之步驟。
如果希望進一步純化，則可重複本文所述之純化甜菊糖苷A的方法或實質上純甜菊糖苷A組成物可使用替代的純化方法(諸如管柱層析法)進一步純化。
如本文使用之純度代表在未加工或純化形式之甜菊糖苷A組成物中存有的甜菊糖苷A之重量百分比。在一個具體例中，甜菊糖苷A組成物包含具有特別純度之甜菊糖苷A，而組成物的其餘部份包含其他甜菊醇糖苷的混合物或不是甜菊糖苷A的任何組份。組成物的純度可使用那些一般熟習本技藝者所知的方法測量。一種此方法包括高性能液相層析法(HPLC)。那些一般熟習本技藝者亦應理解樣品中的水份可能影響純度測量的準確性。據此，特別希望實質上無水的組成物。如本文所使用之實質上無水組成物包含至多約10%重量之水分。
IV.甜菊糖苷A衍生性產物的應用
甜菊糖苷A衍生性產物可單獨或與適當的載劑或膨鬆劑組合使用，如Prakash等人於2006年11月2日申請之美國專利申請案第11/555,962號中所述，將其完整的揭示內容倂入本文以供參考。另外，甜菊糖苷A衍生性產物的時間及/或氣味分布可藉由甜菊糖苷A衍生性產物與一或多種甜味改進組成物組合而修改，以改進氣味及味道特徵更像糖。甜味料與甜味改進組成物的組合係說明於美國專利申請案第11/561,148號及第11/561,158號中，二者皆由Prakash等人於2006年11月17日所申請，將其完整的揭示內容倂入本文以供參考。而且，甜菊糖苷A衍生性產物可單獨或與其他的天然及/或合成甜味料及隨意的甜味改進組成物組合使用於可增甜組成物中。
如本文所使用之〝可經口攝食之組成物〞及〝可增甜之組成物〞為同義詞且意謂與人類或動物的嘴接觸之物質，包括送入嘴中及接著從嘴放出之物質，以及可飲用、吃、吞嚥或以另外方式攝食且在一般可接受之範圍內使用時對人類及動物消費為安全之物質。這些組成物包括食物、飲料、醫藥、煙草、營養品、經口保健/美容產品及類似物。這些產品的非限制性實例包括非碳酸化及碳酸化飲料，諸如可樂、薑汁汽水、沙士、蘋果汁、水果調味之清涼飲品(例如，柑橘調味之清涼飲品，諸如檸檬或柳橙)、粉狀清涼飲品及類似物；源自於水果或蔬菜中的果汁、包括榨汁或類似物之果汁、含有果粒之果汁、水果飲料、果汁飲料、含果汁之飲料、具有水果調味之飲料、蔬菜汁、含蔬菜之果汁及含有水果與蔬菜之混合果汁；運動飲品、能量飲品、似水及類似飲品(例如，具有天然或合成調味劑之水)；茶類型或喜好型飲料，諸如咖啡、可可、紅茶、綠茶、烏龍茶及類似物；含牛奶組份之飲料，諸如牛奶飲料、含牛奶組份之咖啡、拿鐵咖啡、奶茶、水果牛奶飲料、可飲用優格、乳酸菌飲料或類似物；奶製品；烘焙產品；甜點，諸如優格、果凍、可飲用果凍、布丁、巴伐利亞(bavarian)布丁、牛奶凍、蛋糕、布朗尼(brownie)、多泡沫奶油甜點及類似物；在午茶或進餐之後吃的增甜食品；冷凍食物；冷式調製品，例如冰淇淋類型，諸如冰淇淋、冰牛奶、牛奶冰淇淋及類似物(其中將甜味料及各種其他類型的原材料加入牛奶產品中，並將所得混合物攪動及冷凍之食品)以及冰式調製品，諸如果汁牛奶凍、冰點心及類似物(其中將各種其他類型的原材料加入含糖液體中，並將所得混合物攪動及冷凍之食品)；冰淇淋；一般的調製品，例如烘培之調製品或蒸煮之調製品，諸如蛋糕、薄脆餅乾、餅乾、有豆沙餡的圓糕點及類似物；年糕及小點心；桌上(table top)產品；一般的糖調製品，諸如口香糖(例如，包括含有實質上不熔於水、可咀嚼膠基底，諸如糖膠樹膠或其取代物，包括結圖隆(jetulong)、古塔凱(guttakay)橡膠或某些可食用之天然合成樹脂或蠟)、硬糖果、軟糖果、薄荷、牛軋糖、跳跳糖及類似物；醬汁，包括果味醬汁、巧克力醬汁及類似物；可食用膠；乳製品，包括奶油、麵糊、鮮奶油及類似物；果醬，包括草莓果醬、橘子果醬及類似物；麵包，包括甜麵包及類似物或其他澱粉產品；調味香料；一般的佐料，包括在烤肉、烤禽、燒肉及類似燒烤時使用的調過味醬油，以及蕃茄醬、醬汁、麵湯及類似物；寵物、動物及獸醫用產品；加工過的農產品、家畜產品或海鮮；加工過的肉製品，諸如香腸及類似物；蒸煮袋食品、漬菜、在醬油中煮沸之保藏食品、美味食品、小菜；小點心，諸如洋芋片、甜餅乾或類似物；穀物產品；經口投予或在口腔中使用的藥物或類似藥物(例如，維它命、咳嗽糖漿、咳嗽滴劑、可咀嚼藥片、胺基酸、苦味藥物或醫藥劑、酸化劑或類似物)，其中藥物可為固體、液體、凝膠或氣體形式，諸如藥丸、藥錠、噴霧劑、膠囊、滴劑、片劑、藥粉及類似物；個人護理產品，諸如在口腔中使用的其他經口組成物，諸如口腔清新劑、漱口劑、口腔沖洗劑、牙膏、磨牙粉、牙粉、口腔噴霧劑、牙齒淨白劑及類似物；膳食增補劑；煙草產品，包括有煙及無煙之煙草產品，諸如鼻煙、香煙、煙管及雪茄煙，以及所有的煙草形式，諸如煙絲、煙葉、煙葉莖、煙葉桿、均化之烤煙葉、來自薄片、小粒或其他形式之煙草粉末、細料或其他來源之重組結合料與重組煙草、從非煙草材料、浸泡或咀嚼煙草調配之煙草替代品；動物食料；及營養品，其包括可提供醫學或健康利益的任何食物或食物的一部分，該利益包括疾病的預防及治療(例如，心血管疾病及在血液中的高膽固醇水平、糖尿病、骨質疏鬆症、發炎或自身免疫性病症)。
通常在增甜組成物中存在的甜味料量係取決於特殊類型的可增甜組成物及其所欲之甜度而廣泛地變動。那些熟習本技藝者可輕易地確定放入可增甜組成物中適當的甜味料量。在特殊的具體例中，可將甜味料以每公斤或公升之可增甜組成物計從約0.5毫克至約50毫克之量範圍加入增甜組成物中。在其他特殊的具體例中，那些熟習本技藝者可使用在以下所附之實施例中所提供之示例性感知數據及所計算之效能測定甜菊糖苷A衍生性產物的量，以達成所欲之甜度。
本發明進一步以下列的實例例證，不以任何方式將其解釋成對本發明範圍的限制。相對地，在閱讀本文的說明之後，應清楚地瞭解可能訴諸於暗示那些熟習本技藝者的各種其他具體例、修飾及其同等物，而不違背本發明的精神及/或所附之申請專利範圍。除非有其他的指明，%係以重量計。
實例
實例1
甜菊糖苷A溶液係藉由將甜菊糖苷A組成物(5公克，>97%純度)溶解在pH 2之0.1M磷酸溶液(200毫升)中而製備。將製備之溶液在80±5℃下經24小時降解。一經降解時，將上層清液從其餘的白色沉澱物傾析及接著以25-50毫升甲醇(MeOH)淨化。將沉澱物單獨地溶解在100毫升MeOH中，並事先以水稀釋成200毫升總體積。
上層清液及沉澱物的初步分析係使用維持在55℃之Synergi Hydro管柱及三移動相系統進行。用於分析的條件總結於表2中。HPLc分析係使用與Waters 996光二極體陣列(PDA)偵檢器或ESA電暈充電之氣溶膠偵檢器(CAD)組合之Waters 2695 Alliance System執行。最終的樣品分析係使用Phenomenex Synergi Hydro(4.6x250毫米)管柱執行。
標的組份的逗留時間及其在降解時的相對濃度係從上述之初步分析測定且總結在表3中。
將從衍生性甜菊糖苷A之上層清液及沉澱物單離之上層清液及沉澱物以與設定在215奈米之UV-Vis偵檢器組合的2000/4000型Waters Delta Prep LC處理。反相HPLC分離係使用Waters Symmetry C18(10微米)管柱(77x250毫米)以預混合之移動相(A)75:25之水/乙腈(MeCN)及(B)60:40之水/MeCN進行，而正相分離係使用兩個Azko Novel Kromasil Silica(10微米)管柱(77x250毫米及77x300毫米)執行。該方法係由150毫升/分鐘之流速從100%A至100%B之60分鐘梯度所組成。在溶解上層清液及沉澱物之後，將溶液使用連線的20微米不銹鋼濾器直接注射在製備性管柱上。在純化時收集具有下列的組成分析物的這些製備性流份：(1)衍生性產物1，(2)衍生性產物2及3與殘餘的甜菊糖苷A之混合物，及(3)衍生性產物4與殘餘的甜菊糖苷A之混合物。四種衍生性產物的化學結構如下。第一個號碼代表樣品的鑑證號(例如，衍生性產物1、2、3或4)，而羅馬號代表對應於以上陳述之化學式號碼。
衍生性產物4主要係從沉澱物單離，而其餘的分析物(1、2及3)主要係從上層清液單離。從製備性純化法所收集之流份以固相萃取法(SPE)進一步濃縮。將水溶液直接裝載在以95:5之水/MeCN平衡之77毫米Symmetry C18管柱上。將管柱以一個管柱體積的95:5之水/MeCN清洗，並接著將樣品以15:85之水/MeCN從管柱溶析。接著將流份使用R-114型Buchi旋轉蒸發器在30-35℃下的真空中濃縮。將樣品使用Kihetics Flexi-Dry Personal或Savant SuperModulo Freeze乾燥器經最少12小時凍乾。
在純化各衍生性產物之後，將各化合物以1 H、13 C、COSY(關聯光譜學)與HSQC(異核單量子關聯)核磁共振光譜學(NMR)及質譜儀分析(MS)特徵化。NMR數據係在具有10微米流槽之反偵測式毛細管探針的Bruker DRX 500MHz儀器上所產生。將從100微克至0.5毫克大小範圍內的各衍生性產物樣品溶解在0.5毫升CD3 OD中，且光譜係參考殘餘溶劑訊號(CD3 OD之δH 3.30，δC 49.0)。質譜儀數據係以配備TurbolonSpray游離源之Sciex API 2000 LC/MS/MS三重四極質譜儀所產生。各衍生性產物以1:1:0.01之乙腈-H2 O-HOAc稀釋且經由使用機上注射泵灌入方式引入。將樣品稀釋，得到好的s/n，典型地0.1毫克/毫升。
衍生性產物1之純化法
使用上述反相所獲得的分析物的第一流份提供具有>95%純度(曲線下的面積)之衍生性產物1。接著將溶液在真空中濃縮且凍乾。在最終的凍乾之前，將樣品溶解在250毫升80:20之水/乙醇(EtOH)中及經由不銹鋼篩過濾，從樣品移出微粒。
衍生性產物1被鑑證為13-[(2-O-β-D-吡喃葡萄糖基-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基-β-D-吡喃葡萄糖基)氧基]-16-羥基貝殼杉-18-酸-β-D-吡喃葡萄糖酯。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ0.86(m,1H,C1 -H),0.90(m,1H,C9 -H),0.98(s,3H,C20 -H),1.07(m,1H,C3 -H),1.10(m,1H,C5 -H),1.20(s,3H,C19 -H),1.25(s,3H,C17 -H),1.36(m,1H,C7 -H),1.42(d,J=13.7Hz,1H,C15 -H),1.43(m,1H,C2 -H),1.58(m,1H,C7 -H),1.58(d,J=13.7Hz,1H,C15 -H),1.64(m,1H,C11 -H),1.74(m,1H,C12 -H),1.79(m,1H,C6 -H),1.80(m,1H,C11 -H),1.83(m,1H,C1 -H),1.84(m,1H,C14 -H),1.92(m,1H,C2 -H),1.97(m,1H,C6 -H),1.98(m,1H,C12 -H),2.02(d,J=11.5Hz,1H,C14 -H),2.05(d,J=11.9Hz,1H,C3 -H),3.15(m,1H,C40 -H),3.27(m,1H,C34 -H),3.37(m,1H,C22 -H),3.65(m,1H,C28 -H),3.73(m,1H,C29 -H),4.67(d,J=7.8Hz,1H,C33 -H),4.70(d,J=8.2Hz,1H,C27 -H),4.88(d,J=7.8Hz,1H,C39 -H),5.37(d,J=8.2Hz,1H,C21 -H);13 C NMR(125MHz,CD3 OD)δ16.0,19.8,20.5,22.1,22.8,28.6,30.6,38.7,41.5,42.3,43.0,44.7,55.7,56.1,58.1,75.1,75.7,78.7,79.9,87.5,87.9,95.4,96.9,103.6,103.9,178.3;MS(ESI)；以C44 H72 O24 計算之MS(ESI):985.03，實測值：([M]+ )985.5，([M]- )983.6。
衍生性產物2及3之純化法
將含有衍生性產物2及3與殘餘的甜菊糖苷A之分析物的第二流份凍乾。經製備之凍乾物以250毫克等份量溶解於25毫升50:50之水/EtOH中用於再處理。該溶液使用預充填之Waters Symmetry C18管柱(50x250毫米)及73:27之水/MeCN的等位移動相條件的反相二次純化法處理。將流速維持在70毫升/分鐘。從二次純化法收集三種純化之流份：(1)衍生性產物3，(2)未降解之甜菊糖苷A及(3)衍生性產物2。將單離之衍生性產物2及3流份在真空中濃縮且接著凍乾。在最終的凍乾之前，將各樣品溶解在150毫升水中及經由不銹鋼篩過濾，從樣品移出微粒。
衍生性產物2被鑑證為13-[(2-O-β-D-吡喃葡萄糖基-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基-β-D-吡喃葡萄糖基)氧基]貝殼杉-15-烯-18-酸-β-D-吡喃葡萄糖酯。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ0.85(m,1H,C1 -H),0.86(m,1H,C9 -H),0.97(s,3H,C20 -H),1.05(m,1H,C3 -H),1.11(m,1H,C5 -H),1.21(s,3H,C19 -H),1.42(m,1H,C2 -H),1.48(m,1H,C7 -H),1.50(m,2H,C6 -H,C11 -H),1.6(m,1H,C7 -H),1.62(m,1H,C12 -H),1.66(m,2H,C11 -H,C12 -H),1.67(m,1H,C14 -H),1.71(s,3H,C17 -H),1.83(m,1H,C6 -H),1.84(m,1H,C1 -H),1.96(m,1H,C2 -H),2.13(d,J=12.2Hz,1H,C3 -H),2.22(d,J=9.6Hz,1H,C14 -H),3.25(m,1H,C40 -H),3.27(m,1H,C34 -H),3.35(m,1H,C22 -H),3.38(m,2H,C30 -H,C41 -H),3.46(m,1H,C23 -H),3.61(m,1H,C28 -H),3.73(m,1H,C29 -H),4.64(d,J=8.5Hz,1H,C27 -H),4.66(d,J=7.8Hz,1H,C33 -H),4.80(d,J=8.2Hz,1H,C39 -H),5.12(s,1H,C15 -H),5.39(d,J=8.9Hz,1H,C21 -H);13 CNMR(125MHz,CD3 OD)δ12.1,15.8,19.9,21.5,28.7,30.5,38.8,40.5,41.6,48.4,48.9,57.9,75.2,79.9,87.2,95.4,96.9,103.4,104.0,136.9;MS(ESI)；以C44 H70 O23 計算之MS(ESI):967.01，實測值：([M]+ )967.4，([M]- )965.8。
衍生性產物3被鑑證為13-[(2-O-β-D-吡喃葡萄糖基-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基-β-D-吡喃葡萄糖基)氧基]-16-羥基貝殼杉-18-酸。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ0.86(m,1H,C1 -H),0.93(t,J=7.8Hz,1H,C9 -H),0.98(s,3H,C20 -H),1.0(m,1H,C3 -H),1.04(m,1H,C12 -H),1.07(m,1H,C5 -H),1.17(s,3H,C19 -H),1.27(s,3H,C17 -H),1.37(m,1H,C7 -H),1.42(m,1H,C2 -H),1.42(d,J=13.7Hz,1H,C15 -H),1.58(m,1H,C7 -H),1.60(d,J=13.7Hz,1H,C15 -H),1.65(m,1H,C11 -H),1.8(m,1H,C12 -H),1.82(m,1H,C6 -H),1.84(m,1H,C14 -H),1.85(m,1H,C11 -H),1.86(m,1H,C1 -H),1.94(m,1H,C2 -H),1.97(m,1H,C6 -H),1.98(d,J=10.0Hz,1H,C14 -H),2.12(d,J=12.6Hz,1H,C3 -H),3.12(dd,J=8.2 and 8.9Hz,1H,C40 -H),3.25(m,1H,C34 -H),3.64(m,1H,C28 -H),3.74(t,J=8.5Hz,1H,C29 -H),4.66(d,J=7.8Hz,1H,C33 -H),4.75(d,J=7.8Hz,1H,C27 -H),4.91(d,J=8.2Hz,1H,C39 -H);MS(ESI)；以C38 H62 O19 計算之MS(ESI):822.89，實測值：([M]+ )823.6，([M]- )821.7。
衍生性產物4之純化法
在含有衍生性產物4與殘餘的甜菊糖苷A的分析物流份一經濃縮時，在溶液中形成白色沉澱物。將溶液在真空下使用Qualitative Whatman 1號濾紙過濾。將過濾物在40℃下經5小時乾燥。經製備之樣品以250毫克等份量以音波溶解於13:87之二氯甲烷(DCM)/EtOH中用於再處理。在注射之前，將樣品以庚烷進一步稀釋成250毫升。將溶液以使用0.1%乙酸之70:30庚烷/EtOH的等位條件之Asko Novel Kromasil Silica(10微米)管柱(77毫米)處理。將流速維持在140毫升/分鐘。將單離之衍生性產物4流份在真空中濃縮且接著凍乾。在最終的凍乾之前，將樣品溶解在350毫升13:87之DCM/EtOH中及經由不銹鋼篩過濾，從樣品移出微粒。
衍生性產物4被鑑證為13-[(2-O-β-D-吡喃葡萄糖基-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基-β-D-吡喃葡萄糖基)氧基]貝殼杉-15-烯-18-酸。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ0.86(m,2H,C1 -H,C9 -H),0.99(s,3H,C20 -H),1.02(m,1H,C3 -H),1.08(m,1H,C5 -H),1.17(s,3H,C19 -H),1.42(m,1H,C2 -H),1.50(m,2H,C7 -H,C11 -H),1.52(m,1H,C6 -H),1.58(m,1H,C7 -H),1.68(m,1H,C12 -H),1.69(m,1H,C11 -H),1.72(s,3H,C17 -H),1.83(m,1H,C6 -H),1.86(m,1H,C1 -H),1.90(m,1H,C2 -H),2.10(d,J=11.9Hz,1H,C3 -H),2.23(d,J=10.0Hz,1H,C14 -H),3.13(t,J=7.8Hz,1H,C40 -H)),3.26(m,1H,C34 -H),3.35(m,1H,C41 -H),3.39(m,1H,C30 -H),3.60(m,1H,C28 -H),3.72(t,J=7.9Hz,1H,C29 -H),4.65(d,J=7.8Hz,1H,C33 -H),4.66(d,J=7.8Hz,1H,C27 -H),4.82(d,J=7.8Hz,1H,C39 -H),5.14(s,1H,C15 -H);13 C NMR(125MHz,CD3 OD)δ12.2,16.1,19.9,21.6,29.0,30.4,38.7,40.4,41.8,41.2,44.4,47.9,48.8,57.4,70.0,75.1,76.0,80.1,87.5,91.4,96.6,103.4,104.0,137.0,143.7,181.4;MS(ESI)；以C38 H60 O18 計算之MS(ESI):804.87，實測值：([M]+ )805.6，([M]-)803.6。
衍生性產物甜味料的特徵
這些甜菊糖苷A衍生性產物係以具有強烈的增甜效能為特徵。特定言之，測定在500、1,000及5,000ppm之甜菊糖苷A衍生性產物3及4的甜度效能，且發現與等甜度水平之蔗糖相比具有約100至約300倍之甜度效能，但是在500、1,000及5,000ppm之甜菊糖苷A衍生性產物1及2的甜度效能係經發現與等甜度水平之蔗糖相比具有約5至約25倍之甜度效能。另外，甜菊糖苷A衍生性產物3及4展現類似於糖的單純甜味道。因此，甜菊糖苷A衍生性產物適合用作可增甜組成物之甜味料。
實例2
甜菊糖苷A溶液(100毫克，>97%純度)係以pH2之0.1M水性磷酸(200毫升)製備。將溶液加熱至80℃經24小時。接著使用LC-MS(液相層析法-質譜法)分析衍生性混合物的樣品。LC-MS分析係以配備以正離子型式操作之離子噴霧游離源的Sciex API150 EX單四極質譜儀與在50℃及3.5巴下操作之Sedere Sedex 75 ELSD(蒸發光散射偵檢器)執行。總結在表4中的LC-MS方法係使用Waters dC18 (4.6x250毫米，5微米)管柱。
ELSD偵檢出在10.58、15.52及20.22分鐘處的單波峰，其分別代表衍生性產物1、4及5。衍生性產物2及3在12.80-13.00分鐘處產生寬且較不清晰的波峰。以後續的特徵化技術(包括表1中所述之NMR及MS方法)確認這些波峰的認定。
各樣品的純化法係以HPLC執行。使用Phenomenex Prodigy C18 (10x250毫米)管柱(10微米)，且以表5總結HPLC方法的條件。以ELSD連線上的少量注射液顯示類似於以LC-MS所觀察之層析圖。將ELSD離線及將降解混合物溶解在15毫升MeCN-H2 O(1:1)中以進行單離。降解混合物經各2.0毫升的8次注射過程分離。
在表5中的HPLC僅產生4個出現在11.4、12.9、14.6及18.2分鐘處的波峰。以後續的特徵化顯示衍生性產物1及4分別對應於11.4及14.6分鐘處的波峰。收集10.6毫克衍生性產物1及4.6毫克衍生性產物4。衍生性產物5係在18.2分鐘處溶析，且收集4.2毫克。如以上所述，衍生性產物5的結構係以NMR及MS推論。衍生性產物5的結構被鑑證如下：
衍生性產物5被鑑證為13-甲基-16-酮基-17-降貝殼杉-18-酸-β-D-吡喃葡萄糖酯。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ0.81(s,3H,C17 -H),0.94(s,3H,C20 -H),0.97(m,1H,C1 -H),1.08(m,1H,C3 -H),1.22(m,1H,C5 -H),1.23(m,4H,C11 -H,C19 -H),1.24(m,1H,C9 -H),1.38(m,1H,C2 -H),1.43(m,1H,C12 -H),1.45(m,1H,C14 -H),1.49(m,1H,C7 -H),1.53(m,1H,C12 -H),1.56(m,1H,C14 -H),1.68(m,2H,C7 -H,C11 -H),1.71(m,1H,C1 -H),1.84(m,1H,C15 -H),1.90(m,3H,C2 -H,C6 -H),2.18(d,J=13.7Hz,1H,C3 -H),2.63(dd,J=3.3,18.9Hz,1H,C15 -H),3.33(m,1H,C22 -H),3.68(dd,J=3.0,12.2Hz,1H,C26 -H),3.82(d,J=12.2Hz,1H,C26 -H),5.39(d,J=8.2Hz,1H,C21 -H);13 C NMR(125MHz,CD3 OD)δ13.8,19.6,19.9,21.2,22.4,28.8,38.6,38.4,40.6,42.2,49.2,54.9,55.5,58.3,62.2,95.3；C26 H40 O8 之([M]+ ):480.59。實測值：MS(ESI)：([M]+ )481.1，([M]- )479.0。
在12.4分鐘處的HPLC波峰代表衍生性產物2及3與未降解之甜菊糖苷A。據此，使用第二回HPLC方法以單離衍生性產物2及3。第二回HPLC方法為上述第一回方法的修改。第二回方法使用施予40分鐘之80:20(A:B)至70:30(A:B)的極淺性梯度。將從第一回HPLC方法的12.4分鐘處所收集之材料的10毫克等份量溶解在2.0毫升MeOH中，並於每一回注射1.0毫升該溶液。進行兩次注射，並收集及乾燥以ELSD及UV所觀察的兩個波峰。在32.4及35.4分鐘處的波峰分別對應於衍生性產物3及2。該第二回HPLC方法得到3毫克衍生性產物3及3.3毫克衍生性產物2。以上述的後續特徵化技術(包括NMR及MS)確認所有波峰的認定。
實例3
以甜菊糖苷A製備仿製飲料樣品，以模擬在市售清涼飲品中所使用之調配物。仿製飲料係藉由將預驟冷之去離子水、乾成分、磷酸及甜菊糖苷A(500毫克/公升)組合在具有螺旋槳混合器的不銹鋼鍋中至pH2.8而製備。接著將仿製飲料以冷填充至容器中、碳酸化及封蓋。將仿製飲料樣品貯存在40℃下10週。貯存之仿製飲料樣品得到兩種額外的衍生性產物：衍生性產物6及7。
將衍生性產物6及7從該10週之仿製飲料溶液單離，該單離係藉由先組合5小瓶10週之仿製飲料溶液(總體積~250毫升)及將樣品以在減壓下操作之旋轉蒸發器乾燥。使用一系列液相層析法步驟單離衍生性產物6及7。在以HPLC分離之前，先將濃縮材料溶解在6.0毫升H2 O中。HPLC分析係以Phenomenex Prodigy C18 管柱(250x10毫米，10微米)進行。HPLC分析的條件總結在表6中。
經觀察衍生性產物6係在20.9分鐘處溶析及經觀察衍生性產物7係在28.3分鐘處溶析。收集兩種HPLC波峰且在N2 下乾燥。各波峰係以LC-MS分析。LC-MS分析係以具有以負離子型式操作之離子噴霧游離源的Sciex API150 MCA單四極質譜儀進行。使用在50℃及3.5巴下操作的Sedere Sedex 75 ELS偵檢器。樣品的分析係使用Phenomenex Synergi Hydro RP管柱(4.6x250毫米，4微米)執行。表7總結LC-MS方法。
雖然LC-MS確認含有殘餘的甜菊糖苷A之衍生性產物7及衍生性產物6之純度。因此，使用與上述所使用之相同管柱的第二回HPLC分離來收集衍生性產物6的純樣品。表8總結用於單離衍生性產物6的純樣品的第二回HPLC方法。
在第二回HPLC分析期間，衍生性產物6係在21.2分鐘處溶析。收集及乾燥樣品用於分析。衍生性產物6及7係以如上所述之NMR及MS特徵化。衍生性產物6及7之結構經測定為：
衍生性產物6被鑑證為13-[(3-O-β-D-吡喃葡萄糖基-β-D-吡喃葡萄糖基)氧基]貝殼杉-16-烯-18-酸-β-D-吡喃葡萄糖酯。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ0.85(m,1H,C1 -H),0.98(m,1H,C9 -H),0.99(s,3H,C20 -H),1.06(m,1H,C3 -H),1.12(d,J=11.5Hz,1H,C5 -H),1.21(s,3H,C19 -H),1.42(m,1H,C2 -H),1.43(m,1H,C7 -H),1.46(m,1H,C12 -H),1.54(d,J=12.2Hz,1H,C14 -H),1.55(m,1H,C7 -H),1.67(m,1H,C11 -H),1.81(m,1H,C11 -H),1.83(m,1H,C6 -H),1.87(m,1H,C1 -H),1.94(m,1H,C2 -H),2.02(m,1H,C12 -H),2.05(m,1H,C15 -H),2.08(m,1H,C6 -H),2.14(d,J=16.3Hz,1H,C15 -H),2.16(d,J=12.6Hz,1H,C3 -H),2.27(d,J=12.2Hz,1H,C14 -H),3.13(t,J=7.8Hz,1H,C40 -H)),3.26(m,1H,C34 -H),3.35(m,2H,C22 -H,C41 -H),3.39(m,1H,C30 -H),3.72(t,J=7.9Hz,1H,C29 -H),4.65(d,J=7.8Hz,1H,C33 -H),4.82(s,1H,C17 -H,d,J=7.8Hz,1H,C39 -H),5.11(s,1H,C17 -H),5.36(d,J=8.2Hz,1H,C21 -H);13 C NMR(125MHz,CD3 OD)δ12.2,16.1,19.9,21.6,29.0,30.4,38.7,40.4,41.8,41.2,44.4,47.9,48.8,57.4,70.0,75.1,76.0,80.1,87.5,91.4,96.6,103.4,104.0,137.0,143.7,181.4；C38 H60 O18 之([M]+ )804.87。實測值：MS(ESI):([M]+ )805.6，([M]- )803.16。
衍生性產物7被鑑證為13-羥羥基-貝殼杉-16-烯-18-酸-β-D-吡喃葡萄糖酯。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ0.85(m,1H,C1 -H),0.98(m,1H,C9 -H),0.99(s,3H,C20 -H),1.06(m,1H,C3 -H),1.12(d,J=11.5Hz,1H,C5 -H),1.21(s,3H,C19 -H),1.42(m,1H,C2 -H),1.43(m,1H,C7 -H),1.46(m,1H,C12 -H),1.54(d,J=12.2Hz,1H,C14 -H),1.55(m,1H,C7 -H),1.67(m,1H,C11 -H),1.81(m,1H,C11 -H),1.83(m,1H,C6 -H),1.87(m,1H,C1 -H),1.94(m,1H,C2 -H),2.02(m,1H,C12 -H),2.05(m,1H,C15 -H),2.08(m,1H,C6 -H),2.14(d,J=16.3Hz,1H,C15 -H),2.16(d,J=12.6Hz 1H,C3 -H),2.27(d,J=12.2Hz,1H,C14 -H),3.26(m,1H,C34 -H),3.35(m,1H,C22 -H),3.37(m,1H,C28 -H),4.54(d,J=7.4Hz,1H,C27 -H),4.56(d,J=7.4Hz,1H,C33 -H),4.82(s,1H,C17 -H),5.11(s,1H,C17 -H),5.36(d,J=8.2Hz,1H,C21 -H);13 C NMR(125MHz,CD3 OD)δ16.0,19.9,22.9,28.6,38.7,41.6,42.4,45.0,48.4,54.8,58.4,95.5,98.9,104.6,105.1;C38 H60 O18 之([M]+ )804.87。實測值：MS(ESI):([M]+ )805.3，([M]- )803.5。
實例4
上述甜菊糖苷A衍生性產物的甜度強度係藉由比較具有特殊的蔗糖量之水樣品與具有相同量的甜菊糖苷A衍生性產物之第二水樣品的甜度強度來分析。將所得感知數據及所計算之效能提供於下列表9中。
感知數據顯示甜菊糖苷A衍生性產物之甜強度為從至少30至120倍之蔗糖甜強度範圍。例如，在水中的3.6重量%之甜菊糖苷A衍生性產物1(II)溶液之甜度為至少30倍之具有相同的蔗糖重量百分比之水溶液。據此，咸信衍生性產物1(II)、2(IV)、3(III)及4(V)可與甜菊糖苷A、甜菊苷或其他的甜菊醇糖苷摻合，以調節甜味料的味道。衍生性產物1(II)、2(IV)、3(III)及4(V)亦可與其他的天然無熱量甜味料摻合，諸如羅漢果苷(mogroside)IV、羅漢果苷V、羅漢果(Luo Han Guo)甜味料、莫那甜(monatin)、奇異果甜蛋白(thaumatin)、布拉齊甜蛋白(brazzein)、蜜拉聖果(miraculin)、仙茅甜蛋白(curculin)或其混合物。藉由組合甜菊糖苷A衍生性產物與這些甜味料可減少及/或消除一般歸因於這些甜味料的非所欲之味道或餘味。
亦在室溫下評估甜菊糖苷A衍生性產物1(II)、2(IV)、3(III)及4(V)的甜度品質，且與甜菊糖苷A、甜菊糖苷B、甜菊糖苷F及蔗糖比較。甜味料接受以15點無結構線標度為基準之每一屬性的分數。表10顯示平均分數及在每一甜味料重複兩次之後所計算之每一屬性的ANOVA結果。多重比較試驗：Fisher’s LSD 5%係以分數的比較分析為目標。以相同的字母就特殊的屬性所標示之樣品沒有顯著的不同，具有95%之可靠度。
如上述的結果所例證，甜菊糖苷A衍生性產物1(II)、2(IV)、3(III)及4(V)具有很多種與蔗糖沒有顯著不同的感知屬性(亦即兩種甜菊糖苷A衍生性產物2(IV)及4(V)具有8種與蔗糖沒有顯著不同的特徵)。最特別地，甜菊糖苷A衍生性產物2(IV)的總氣味及甜度可與蔗糖比較，包括其有可能為可輕易地接受之無熱量代甜味料。
雖然本發明已關於其特殊的具體例予以詳細說明，但是應理解那些熟習本技藝者在達成對上述的瞭解時可輕易地構想出這些具體例的替代、變化及同等物。據此，應將本發明的範圍評定為所附之申請專利範圍及其任何同等物。

Claims (10)

  1. 一種甜味料，其包含具有下列化學式之化合物：
  2. 一種甜味料，其包含具有下列化學式之化合物：
  3. 根據申請專利範圍第1項之甜味料，其中該化學式具有下列立體化學組態：
  4. 根據申請專利範圍第2項之甜味料，其中該化學式具有下列立體化學組態：
  5. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之甜味料， 其中該甜味料具有大於約50%之純度。
  6. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之甜味料，其中該甜味料具有大於約75%之純度。
  7. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之甜味料，其中該甜味料具有大於約85%之純度。
  8. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之甜味料，其中該甜味料具有大於約95%之純度。
  9. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之甜味料，其中該甜味料具有大於約97%之純度。
  10. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之甜味料，其中該甜味料具有大於約99%之純度。
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