PL125343B1

PL125343B1 - Process for preparing novel 5-/dihydroxyphenoxy/-1h-tetrazoles

Info

Publication number: PL125343B1
Application number: PL1981229765A
Authority: PL
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1980-02-22
Filing date: 1981-02-19
Publication date: 1983-04-30
Also published as: ES8207162A1; RO81927A; IL62175A0; SU1066461A3; IL62175A; RO86246A; EP0034925B1; PH16216A; KR830005168A; ZA811114B; KR840000499B1; CS216950B2; RO86246B; JPS56133274A; AU536205B2; US4309446A; BG35897A3; NZ196309A; GB2070599A; FI810525L

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 5-(dwuhydroksyfenoksy)-lH- tetrazoli.Jako nieodzy wcze substancje slodzace proponowano i/lub stosowano liczne substancje, które nie daja efektu kalorycznego, lecz daja slodki smak. Substancje te umozliwaja ludziom, którzy musza ograniczyc ilosc spozywanych cukrów naturalnych zwalczac rózne przypadki chorobowe, co dotyczy diabetyków i ludzi otylych. Wiele z tych substancji slodzacych ma powazne wady. takie jak gorzki posmak lub toksyczne efekty uboczne, przy stezeniach koniecznych do zapewnienia slodkiego smaku. Tylkodwóch rodzajów nieodzywczych substancji slodzacych uzywa sie w kazdej ilosci, a mianowicie substancji slodzacych typu sacharyny i typu soli kwasu cykloheksyloamido- sulfonowego.Inne substancje slodzace ujawniaja opisy patentowe St. Zjedn. Am. nr 3 087 821, 3 294 551, 3 515 727 i 3 899 592. Opis patentowy St. Zjedn. Am. ujawnia uzycie jako substancji slodzacych zwiazków typu dwuwodorochalkonu. W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 294 551 ujawniono uzycie zwiazków typu 5-karbocykloaminoterazoli i ich soli. Opisy patentowe St. Zjedn. Am. nr 3 515 727 i 3 597234 ujawniaja jako substancje slodzace zwiazki typu monohydroksyfenoksytetra- zoli. Opis patentowy St. Zjedn. Am. ujawinia, ze jako substancje slodzace mozna stosowac prawoskretne enancjomery pewnych podstawionych w pozycji 6 zwiazków typu tryptofanu.Dobrze wiadomo, ze nawet male zmiany struktury chemicznej czasteczki powoduja czesto zanik jej wlasnosci slodzacych, dlatego tez fachowcy nie moga przewidziec nowych substancji slodzacych na podstawie budowy substancji znanych.Sposobem wedlug wynalazku, wytwarza sie nowe 5-(dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazole o ogólnym wzorze 1, w którym kazdy z podstawników R oznacza grupe hydroksylowa, a takze ich nietoksyczne, fizjologicznie dopuszczalnych sole, a cecha tego sposobu jest to, ze 5- (dwumetoksyfenoksy)-lH-tetrazol o ogólnym wzorze 2, w którym kazdy z podstawników R1 oznacza grupe metoksylowa, poddaje sie reakcji ze srodkiem demetylujacym.Zwiazków o wzorze 1 uzywa siejako substancji slodzacych czyli substytów cukrów.Zw iazki te i/lub ich sole mozna laczyc ze srodkami smakowymi, srodkami leczniczymi i innymi srodkami slodzacymi. Zwiazki o wzorze 1 lub ich sole mozna podawac takze z substancjami odzywczymi lub nieodzywczymi, którym nadaja one slodki smak.2 125343 Zwiazkami o wzorze 1 sa 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazol, 5-(2,4-dwuhydroksyfe- noksy)-lH-tetrazol, 5-(2,5-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazol, 5-(2,6-dwuhydroksyfenoksy)-lH- tetrazol, 5-(3,4-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazol i 5-(3,5-dwuhydroksyfenokdy)-lH-tetrazol.Korzystnym zwiazkiem o wzorze l jest 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazol.Odszczepienia grupy metylowej mozna dokonac róznymi sposobami. Dla przykladu jednym z nich jest uzycie chlorowodorku pirydyny i ogrzewanie z nim 5-(dwumetoksyfenoksy)-lH-tetrazolu o wzorze 2 w temperaturze okolo 200°C. Drugim sposobem odszczepiania grupy metylowej jest reakcja z trójbromkiem boru w chlorku metylenu. Po zastosowaniu wlasciwej obróbki 5- (dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazol mozna oczyszczac za pomoca krystalizacji z roztworu wod¬ nego. Trzecim sposobem odczczepiania grupy metylowej jest uzycie 30-48% kwasu bromowodorowego w kwasie octowym w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Modyfi¬ kacja metody z kwasem bromowodorowym jest uzycie katalizatora miedzyfazowego w temperatu¬ rze okolo 115°C w ciagu okolo 5 godzin. Czwartym sposobem jest uzycie bromowodorku sodowego i jodu w chlorku metylenu w temperaturze bliskiej pokojowej w ciagu okolo 24 godzin.Produkt hydrolizuje sie w wodzie i ekstrahuje octanem etylu.Inna metoda odszczepienia grupy metylowej w zwiazkach o wzorze 2 jest reakcja z jodkiem litowym w trójmetylopiperydynie jako rozpuszczalniku w ciagu okolo 8 godzin, hydroliza pro¬ duktu w wodzie, zakwaszenie kwasem solnym, ekstrakcja octanem etylu i odparowanie do sucha.Innym sposobem jest ogrzewanie zwiazku o wzorze 2 z mieszanina cyjanku sodowego w dwumety- losulfotlenku w temperaturze okolo 170-180°C w ciagu okolo 5 godzin, nastepnie rozcienczenie mieszaniny reakcyjnej woda, zakwaszenie kwasem solnym, ekstrakcja octanem etylu i odparowa¬ nie do sucha.Znane sa rózne reakcje grup sililowych uzyteczne przy odszczepianiu grupy metylowej. Na przyklad w jednej z reakcji stosuje sie szesciometylodwusilan i jod w chloroformie w ciagu okolo 20-23 godzin, nastepnie produkt hydrolizuje sie w wodzie, ekstrahuje warstwa wodna octanem etylu i odparowuje do sucha. W innych reakcjach stosuje sie jodek sililu lub silan w obecnosci jodu [patrz Morita i wspólpracownicy, J. Chem. Soc. Chem. Comm., str. 874/1978/, Jung i wspólpra¬ cownicy, J. Org. Chem. 42, 3761 /1977/, Ho i wspólpracownicy, Synthesis, str. 417 /czerwiec, 1977/].Ponizej przedstawiono jeszcze inne metody odszczepiania grupy metylowej. Jedna z nich polega na uzyciu okolo 1-4 moli metioniny w kwasie metanosulfonowym jako rozpuszczalniku w temperaturze od bliskiej pokojowej do temperatury okolo 75°C w ciagu okolo 24-72 godzin, nastepnie rozcienczeniu mieszaniny reakcyjnej woda, ekstrakcji octanem etylu o odparowaniu do sucha. Winnej metodzie stosuje sie w temperaturze okolo -60°C chlorek metylenu, do którego dodaje sie trójbromku boru. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury pokojo¬ wej w ciagu 24 godzin, hydrolizuje w 30% roztworze metanolu w wodzie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w temperaturze okolo 36°C w ciagu 2 godzin. Rozpuszczalnik organiczny oddestylowuje sie, a pozostalosc ekstrahuje octanem etylu i odparowuje do sucha.W korzystnym sposobie odszczepienia grupy metylowej stosuje sie bezwodny chlorek gliny w obojetnym rozpuszczalniku organicznym takim jak benzen, toluen lub chlorek metylenu. Korzyst¬ nym rozpuszczalnikim jest benzen. Najwyzsza czystosc 5-(dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazoli o wzorze ogólnym 1 uzyskuje sie prowadzac reakcje w temperaturze od bliskiej pokojowej do bliskiej temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, korzystnie w temperaturze okolo 60, stosujac 2-5 moli bezwodnego chlorku glinowego, korzystnie 3-4 mole. Czas reakcji nie ma znaczenia i reakcja w zasadzie biegnie do konca, zwykle w ciagu okolo 1-24 godzin. Mieszanine reakcyjna poddaje sie nastepnie hydrolizie w wodnym roztworze alkoholu, korzystnie w 30% roztworze metanolu w wodzie. Produkt ekstrahuje sie rozpuszczalnikiem, takim jak octan etylu i nastepnie rozpuszczalnik odparowuje sie. Produkt krystalizuje sie z wody, nitroetanu lub innych odpowiednich rozpuszczalników.Node i wspólpracownicy w Chemistry Letters, str. 97, (1979), opisuja rózne reakcje chlorku glinowego 5-(dwumetoksyfenoksy)-lH-tetrazole o ogólnym wzorze 2 reaguja z okolo 2-5 molami chlorku glinowego w 5-10% roztworze etanotiolu w dwuchlorometanie jako rozpuszczalniku.Utrzymuje sie temperature reakcji okolo 0°C do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy125343 3 czym czas reakcji wynosi okolo 0,5-6 godzin. Produkt poddaje sie identycznej obróbce jak to opisano poprzednio przy innych reakcjach chlorku glinowego.Zwiazki wyjsciowe, to jest 5-(dwumatoksyfenoksy)-lH-tetrazole o ogólnym wzorze 2 stoso¬ wano we wszystkich powyzszych reakcjach odszczepiania grupy metylowej, otrzymuje sie z odpo¬ wiednich dostepnych w handlu dwumetoksyfenoli. Do fenolu i bromocyjanu w rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter lub octan etylu dodaje sie sie trójetyloamine, a nastepnie v\odny roztwór azydku sodowego. Z mieszaniny reakcyjnej oddziela sie faze wodna zawierajaca produkt tetrazolowy w postaci soli sodowej, zakwasza sieja i ekstrahuje wlasciwym rozpuszczalnikiem. Po odparowaniu rozpuszczalnika produkt krystalizuje sie stanowiacy produkt 5-(dwumetoksyfeno- ksy)-lH-tetrazol o wzorze 2.Poszczególne izomery zwiazków 5-(dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazoli o wzorze 1 otrzymuje sie w mieszaninie z innymi izomerami. Ze wzgledu na grupe hydroksylowa w polozeniu orto izomeryzacja zachodzi pomiedzy 5-(2,3-dwuhydroksytenoksy)-lH-tetrazolema 5-(2,4-dwuhydro- ksyfenoksy)-lH-tetrazolem oraz pomiedzy 5-(2,4-dwuhydroksytenoksy)-lH-tetrazolem a 5-(2,5- dwuhydroksyfenoksy)- IH-tetrazolem.Mieszanine izomerów 2,3 i 2,6 wytwarza sie sposobem podanym w przykladzie III. Mieszanine izomerów 2,3 i 2,6 otrzymuje sie niezaleznie od tego czy jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazol czy 5-(2,6-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazol. Izomery ulegaja wewnetrznemu przeksztalceniu w rozpuszczalniku prozonowym, który to rozpuszczalnik potrzebny jest do rozerwania kompleksu chlorku glinowego i wyodrebnienia produktu. Korzyst¬ nymi rozpuszczalnikami protonowymi sa woda i nizsze alkohole. Stosunek izomeru 2,3 do izomeru 2,6 w roztworze wynosi od okolo 40-60 do okolo 60-40. Jezeli izomery krystalizuje sie z wody, to wówczas stosunek izomeru 2,3 do izomeru 2,6 wynosi okolo 75-25 poniewaz izomer 2,3jest slabiej rozpuszczalny niz izomer 2,6 i krystalizuje jako pierwszy.Sucha mieszanine równowaznikowa dwóch izomerów mozna równiez wytworzyc za pomoca suszenia xozpryskowego lub odparowania pod zmniejszonym cisnieniem roztworu zawierajacego dwa izomery po ogrzewaniu roztworu w ciagu kilku godzin.Równiez sole 5-(dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazoli sa skutecznymi substancjami slodzacymi.Ze wzgledu na kwasowy charakter tych zwiazków do wytwarzania soli mozna stosowac zarówno zasady nieorganiczne jak i zasady organiczne o odpowiedniej zasadowosci. Jako kationy nieorga¬ niczne mozna stosowac sód, wapn i kation amonowy, natomiast zasadami organicznymi moga byc np. aminy lub alkaloidy. Takwiec okreslenie „sole" oznacza kationy organiczne lub nieorganiczne polaczone ze zwiazkiem typu tetrazolu o wzorze 1.Szczególnie korzystne sa sole rozpuszczalne w wodzie, a szczególnie sole sodowe, wapniowe i amonowe, poniewaz rozpuszczalnosc w wodzie jest wymagana cecha w typowym zastosowaniu substancji slodzacej. Sole tetrazolu o wzorze 1 wytwarza sie poddajac reakcji tetrazol z wybrana zasada w odpowiednim rozpuszczalniku.Sposób slodzenia za pomoca zwiazków o wzorze 1 polega na dodawaniu slodzaco skutecznej ilosci zwiazku o wzorze 1 do substancji nadajacej sie do podawania doustnego. Zwierzetom stalocieplnym substancje taka i zwiazek o wzorze 1 mozna podawac zasadniczo równoczesnie dla uzyskania wrazenia slodkiego smaku. Sporzadzac mozna równiez preparaty zawierajace substan¬ cje nadajaca sie do podawania doustnego, srodek smakowy oraz slodzaco skuteczna ilosc zwiazku o wzorze 1.Rodzaj substancji nadajacej sie do podawania doustnego nie ma znaczenia. Ogólnie terminu „substancja nadajaca sie do podawania doustnego" uzywa sie tutaj w celu okreslenia dowolnej substancji, która bierze sie czesciowo lub calkowicie do jamy ustnej i która w takim przypadku nie wykazuje jakiejkolwiek bezposredniej znacznej toksycznosci. Substancja ta moze pozostawac w ustach lub na ustach w ciagu pewnego okresu czasu, skad nastepnie sieja usuwa, jak np. gume do zucia, paste do zebów, kosmetyki do warg, plyn do ust, aerozole do ust, substancje uzywane w dentystyce do czyszczenia zebów, dentystyczne srodki lecznicze, tyton do zucia i inne produkty tytoniowe. Zabawki zwierzat domowych, na przyklad gumowe kosci dla psów, tak jak inne urzadzenia mechaniczne trzymane ciagle w ustach, sa takze substancjami nadajacymi sie do podawania doustnego. Podobnie, substancjami takimi sa kleje i przylepce, których uzywa sie na znaczkach i kopertach. Alternatywnie substancjami nadajacymi sie do podawania doustnego moga byc substancje, które nie tylko bierze sie do ust, ale które po lub bez przezucia polyka sie.4 125343 Korzystna substancja nadajaca sie do podawania doustnego jest srodek smakowy. Srodek smakowy moze byc zawarty w pozywieniu jako jego nieodlaczna czesc lub mozna go specjalnie dodawac, tak jak np. srodek smakowy dodawany do gumy do zucia. Tadwoistosc pojecia „srodek smakowy", jako identyfikujacego zarówno pozywienie jak i substancje dodana do pozywienia, zgadza sie z terminologia stosowana w tej dziedzinie (patrz. Kirk-Othmer Encyklopedia of Chemi¬ cal Technology, wydanie II, Interscience Publishers, Division of John Wiley and Sons, Inc., New York, 1966, tom 9, strona 347 i nastepne).Istnieja oczywiscie liczne substancje nadajace sie do podawania doustnego, w którychjednym lub glównym skladnikiem, innym niz substancje obojetne (takie jak woda, srodki zageszczajace, itp), jest srodek smakowy, czego przykladem jest kawa i herbata. Tak wiec kawe, herbate, lub podobne nieodzywcze plyny, których zasadnicza cecha jest obecnosc srodka smakowego, mozna slodzic zwiazkiem o wzorze 1 wytwarzanym sposobem wedlug wynalazku. Ponadto istnieja nie¬ odzywcze stale lub pólstale praparaty, takie jak przyprawy salat, których glównym i zasadniczym skladnikiem jest srodek smakowy. Takie preparaty równiez mozna slodzic zwiazkami o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1 mozna takze dodawac do napojów musujacych, których glównym lub jedynym skladnikiem innym niz woda sodowa jest srodek smakowy. W tym przypadku pojecia „srodek smakowy" uzywa sie do okreslenia substancji, która przy stezeniu w plynach 250 ppm lub mniejszym posiada wyróznialny i pozadany smak. Mozna jej wiec uzywac w wyzszych stezeniach nawet w innych specjalnych zastosowaniach, takich jak guma do zucia i wypieki o duzej zawartosci srodków smakowych.Przykladowymi srodkami smakowymi sa wonne korzenie i ziola, esencje olejowe i ich eks¬ trakty, substancje smakowe pochodzenia owocowego, ekstrakty roslin, takie jak na przyklad kola, kofeina oraz substancje smakowe syntetyczne obejmujace substancje podobne lub takie same jak skuteczne skladniki srodków smakowych poprzednio omówionych radzajów. W Food Techno¬ logy, 19, czesc 2, strona 155 (1965), wyszczególniano substancje ogólnie uznane za bezpieczne jako dodatki do pozywienia, obejmujace zarówno srodki smakowe jak i inne dodatki, które sluza jako srodki objetosciowe.Srodek smakowy, który laczy sie ze slodzacym zwiazkiem o wzorze 1 moze byc takze skladnikiem odzywczym pozywienia. W tym przypadku wyzej wspomniany preparat zawiera zwiazek o wzorze 1 oraz pozywienie wraz z jego nierozlaczna czescia jaka jest srodek smakowy.Pozywienie moze byc cialem stalym o wlasciwosciach odzywczych, takich jak wypieki, np. chleb, krakersy, precle, ciastka lub ciasta, produkty zbozowe, produkty mlekopochodne, takie jak lody, sorbety, mleczne kremy pieczone lub inne budynie, produkty galaretowate oraz przetwory owocowe i warzywne, jak np. puszkowane pomidory lub mrozone warzywa. Stale pokarmy odzywcze obejmuja tez produkty miesne, do których substancje slodzace wprowadza sie podczas wytwarzania, np. szynke i bekon. Odzywcze stale ciala stanowia takze „mieszanki", takie jak mieszanki do budyniów, ciast i ciastek, a takze wyroby cukiernicze, np. prazona kukurydze, orzeszki kandyzowane, cukierki czekoladowe, galaretki fasolowe, cukierki gumowe, cukrowe papierosy, toffi i lukrecje.Ponadto odzywcze cialo stale stanowi cukier naturalny i glicyna oraz inne odzywcze aminok¬ wasy. Odzywczym cialem stalym moze byc równiez takie pozywieniejak odzywcza pasza typu zbóz przchowywana w stanie swiezym lub inne pozywienie zwierzat stalocieplnych. Substancje czynna czyli zwiazek o wzorze 1 wytwarzany sposobem wedlug wynalazku mozna równiez dodawac do specjalnych typówpozywienia dla zwierzat stalocieplnych, takich jak lizawki oraz moznaja uzywac jako przynete lub jako srodek uatrakcyjniajacy pozywienie. W przypadku zwierzat domowych, takich jak psy i koty, substancje czynna mozna dodawac do normalnego pozywienia lub pozywie¬ nia specjalnie dla nich przeznaczonego.Pozywienie, które zawiera srodek smakowy moze byc rówiez plynem. Przykladowymi ply¬ nami sa soki owocowe i warzywne, napoje alkoholowe, takie jak piwo, wino, koktajle lub miesza¬ niny koktajlowe, napoje mleczne, takie jak zimne napoje z mleka i lodów oraz mocne piwo, a takze plyny musujace o charakterze odzywczym zawierajace srodki smakowe.Substancje czynna, czyli zwiazek o wzorze 1 wytwarzany sposobem wedlugwynalazku mozna równiez laczyc z substancja lecznicza, takajak substancja dopuszczalna do podawania doustnego.' Takasubstancja lecznicza moze byc cialo stale, a wiec tabletka, kapsulka, proszek lub pastylka do125 343 5 ssania, a takze pastylka od kaszlu. Substancjami leczniczymi moga byc równiez plyny np. eliksir, syrop i zawiesina. W tym znaczeniu „substancja lecznicza" oznacza równiez substancje weteryna¬ ryjna dla zwierzat stalocieplnych.Sposób podawania nie ma znaczenia. Nieodzywczy srodek czyli zwiazek o wzorze 1 wytwa¬ rzany sposobem wedlug wynalazku formuje sie dogodnie w tabletki lub kapsulki i w tej postaci jest on szczególnie korzystny do stosowania z substancja plynna. Tak wiec np. pozadane korzysci osiaga sie dodajac tabletke zawierajaca odpowienia ilosc zwiazku o wzorze 1 do plynu np. kawy.Zwiazki o wzorze 1 mozna dozowac w zaleznosci od indywidulanych potrzeb. Zwiazki te sa przyswajane równie dobrze w postaci plynów, zwykle roztworów wodnych przy czym odpowiednia ilosc zwiazku mozna dodawac do pozywienia stalego lub plynnego lub ich mieszanin przed spozyciem. Ponadto nieodzywcza substancje slodzaca czyli zwiazek o wzorze 1 mozna dogodnie przygotowac w postaci sypkiego proszku, który mozna nastepnie wytrzasac i w razie potrzeby zmieszac z substancja nadajaca sie do podawania dousnego. Mozna równiez polaczyc substancje czynna, czyli zwiazek o wzorze 1, ze wstepnie przygotowanymi mieszankami, takimi jak mieszanki do ciast i mieszanki do budyniów, stosowanymi w domowym i/lub przemyslowym wytwarzaniu pozywienia.Ponadto zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac podczas przetwarzania substancji, które sa dopuszczalne do podawania doustnego przed lub po przetworzeniu (np. szynka, produkty tytoniowe).Po to aby substancja czynna, czyli zwiazek o wzorze 1, dostarczala pozadanego efektu slodzacego substancji nadajacej sie do podawania doustnego, konieczne jest wprowadzenie do jamy ustnej obu tych substancji w zasadniczo tym samym czasie. Korzystne jest zmieszanie substancji i srodka slodzacego przed wzieciem do ust, ale nie ma to istotnego znaczenia.Nie ma równiez znaczenia ilosc nieodzywczego srodka slodzacego, czyli zwiazku o wzorze 1, konieczne jest jedynie stosowanie ilosci slodzaco skutecznej. Na ogól iloscia slodzaco skutecznajest ta ilosc, która dostarcza efektu slodzacego porównywalnego z osiaganym przy stosowaniu sacha¬ rozy w podanej ilosci. Oczywiscie sacharozy uzywa sie w bardzo szerokim zakresie stezen w róznorodnych substancjach nadajacych sie do podawania doustnego. Takwiec np. w produktach cukierniczych stezenie sacharozy moze wynosic 100%, podczas gdy w wielu produktach zywnoscio¬ wych i plynach stezenie sacharozy moze wynosic 1% lub mniej, a nawet moze byc tak niskie,ze nie ma ono znaczenia. Ilosc zwiazku o wzorze 1 dajaca równowazny efekt slodzacy do osiaganego przy zastosowaniu sacharozy znacznie sie rózni. Ilosc zwiazku o wzorze 1 zalezy równiez od takich czynników jak gatunek zwierzecia przyjmujacego substancje i powód slodzenia. Zwiazki o wzorze 1 sa okolo 100-600 razy slodsze od sacharozy. Korzystny zwiazek to jest 5-(2,3-dwuhydroksyfeno- ksy)-lH-tetrazol, jest okolo 1200 razy slodszy od sacharozy.Stezenia sacharozy porównal z róznymi stezeniami zwiazków typu tetrazoli o wzorze 1 zespól degustatorów okreslajacy wzgledna slodkosc tetrazoli. Zespól degustatorów skladajacy sie z 15-25 czlonków utworzono wybierajac osoby z najwyzsza zdolnoscia identyfikacji i prawidlowego rozró¬ zniania smaków przy ustalonych wartosciach progowych lub blisko ustalonych wartosci progo¬ wych dla czterech podstawowych smaków, to jest gorzkiego, kwasnego, slonego i slodkiego.Zespól degustatorów dokonal nastepujacego porównania slodkosci wzgledem sacharozy przy wartosciach progowych: Zwiazek Wartosc Sacharoza 1 5-(3-hydroksyfenoksy)-lH-tetrazol /zwiazek znany/ 170 mieszanina 5-(2,6-dwuhydroksyfenoksy)- lH-tetrazolu i 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu 575 Wzgledne slodkosci okreslone przez zespól oparte na wartosciach progowych dla kilku fenoksytetrazoli sa nastepujace: Zwiazek Wartosc Sacharoza 1 5-(2-hydroksyfenoksy)-lH-tetrazol /zwiazek znany/ 100 5-(4-hydroksyfenoksy)-lH-tetrazol /zwiazek znany/ 1006 125343 5-(3-hydroksyfenoksy)-lH-tetrazol /zwiazek znany/ 200 mieszanina 5-(2,6-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu i 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu 600 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazol 1200 5-(3,4-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazol 100 5-(3,5-dwuhydroksy)-lH-tetrazoI 200 Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowacjako pojedyncze substancje slodzace lub moznaje laczyc z innymi substancjami slodzacymi, takimi jak substancje slodzace typu sacharozy, typu soli kwasu cykloheksylosulfonowego lub typu dwuwodorochalkonu, monohydroksyfenoksy-lH-tetrazole, 5-karbocykloaminotetrazole i prawoskretne enancjomery podstawionych w pozycji 6 zwiazków typu tryptofanu.W przypadku kiedy substancje czynna, czyli zwiazek o wzorze 1, uzywa sie w polaczeniu z innymi nieodzywczymi srodkami slodzacymi, nie ma znaczenia dokladny stosunek obu skladni¬ ków i moze on róznic sie znacznie w zaleznosci od gatunku zwierzecia, rodzaju substancji nadajacej sie do podawania doustnego i innych czynników. Podczas nieodzywczych srodków slodzacych zauwaza sie czesto efekt synergiczny. Tak wiec na przyklad przy uzyciu samego sacharynianu sodowego do uzyskania pozadanego slodkiego smaku konieczne jest stezenie 0,1% wagowego a samego cykloheksyloamidosulfonianu sodowego stezenie 0,25% wagowych. Po polaczeniu ten sam efekt osiaga sie przy stezenieu 0,01% wagowego sacharynianu sodowego i 0,1% cykloheksyloami¬ dosulfonianu sodowego (patrz opis patnentowy St. Zj. Am. nr 2803 551).Wiadomo, ze uzycie sacharyny jako srodka slodzacego wiaze sie u pewnej czesci populacji z odczuwaniem gorzkiego posmaku. Poniewaz srodek jest idealny dla wielu zastosowan, badano metody zmniejszenia tego posmaku (patrz np. brytyjski opis patentowy nr 1 091 154 i opis paten¬ towy St. Zjedn. Am. nr 3 329 508). Takwiec w tych niezwykle rzadkich przypadkach, gdy zwiazek o wzorze 1 ma posmak, mozna stosowac znane sposoby zmniejszenia tego posamaku. Ponadto sposoby te mozna stosowac takze wtedy, gdy zwiazek o wzorze 1 wytwarzany sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w polaczeniu z sacharyna lub innymi nieodzywczymi srodkami slodzacymi.Mozliwe jest takze polaczenie zwiazku o wzorze 1 z sacharoza lub innymi odzywczymi srodkami slodzacymi w celu otrzymania srodka slodzacego o obnizonej wartosci kalorycznej.Przyklady I i II przedstawiaja wytwarzanie wyjsciowych zwiazków dwumetoksylowych o wzorze ogólnym 2, natomiast przyklady III-IX przedstawiaja wytwarzanie 5-(dwuhydroksyfeno- ksy)-lH-tetrazoli o wzorze ogólnym 1. Zwiazki o wzorze 1 identyfikuje sie za pomoca wysokocis¬ nieniowej chromatografii cieczowej. Kolumna chromatograficzna napelnia sie krzemionka zwiazana ze zwiazkiem zawierajacym lancuch alifatyczny o 18 atomach wegla (Water's Bonda- pak)/18/ a zwiazki wykrywa sie za pomoca swiatla ultrafioletowego przy dlugosci fali 252 nm. W przykladach tych pozorny ciezar czasteczkowy (amw) okresla sie za pomoca miareczkowania typowymi metodami.Przyklad I. Wytwarzanie 5-(2,3-dwuetoksyfenoksy)-lH-tetrazolu.Do mieszaniny 50 g 2,3-dwumetoksyfenolu, 35 g bromkudwucyjanu i 300 ml eteru w tempera¬ turze 10-15°C wkrapia sie podczas mieszania 47ml trójetyloaminy wciagu 30 minut. Nastepnie dodaje sie szybko roztwór 25 gazydku sodowego w 100 ml wody i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie mieszajac w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu godziny. Oddziela sie warstwe wodna i zakwaszaja stezonym kwasem solnym. Z warstwy wodnej oddziela sie ciezki olej, który zbiera sie za pomoca ekstrakcji eterem. Eter odparowuje sie po czym dodaje sie chlorobenzen otrzymujac krystaliczny produkt, 5-(2,3-dwumetoksyfenoksy)-lH-tetrazol o temperaturze topnie¬ nia okolo 94-95°C z wydajnoscia 17,3g lub 23% wydajnosci teoretycznej. Miareczkujacprodukt zasada w 66% dwumetyloformamidzie otrzymuje sie nastepujace wyniki: pKa=4,58 oraz pozorny ciezar czasteczkowy (amw) = 221 (teoretycznie 222).Analiza elementarna dla C9H uO3N4: Obliczono: C, 48,65; H, 4,54; N, 25,2 Stwierdzono: C, 48,63; H, 4,31; N, 25,1125343 7 Przyklad II. Wytwarzanie 5-(2,6-dwumetoksyfenoksy)-lH-tetrazolu.Stosujac tok postepowania z przykladu I wytwarza sie 5-(2,6-dwumetoksyfenoksy)-IH- tetrazol uzywajac jako materialu wyjsciowego 2,6-dwumetoksyfenol. Otrzymuje sie 62 g (87% wydajnosci teoretycznej) tytulowego produktu o temperaturze topnienia okolo 180-182°C. W wyniku miareczkowania otrzymuje sie amw produktu 226 (teoretycznie 222).Stosujac wyzej opisany tok postepowania wytwarza sie inne 5-dwumetoksyfenoksy-lH- tetrazole takie jak 5-(2,4-dwumetoksyfenoksy)-lH-tetrazoi, 5-(2,5-dwumetoksyfenoksy)-lH- tetrazol, 5-(3,4-dwumetoksyfenoksy)-lH-tetrazol i 5-(3,5-dwumetoksyfenoksy)-lH-tetrazol.Przyklad III. Wytwarzanie 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolui 5-(2,6-dwuhydro- ksyfenoksy)-lH-tetrazolu.Mieszanine 22g 5-(2,3-dwumetoksyfenoksy)-lH-tetrazolu lub 5-(2,6-dwumetoksyfenoks lH-tetrazolu, 40 g bezwodnego chlorku glinowego i 300 ml benzenu ogrzewa sie podczas szbkiego mieszania w temperaturze 60°C w ciagu 2 godzin. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie ostroznie 200 ml 30% wodnego roztworu metanolu w celu uwolnienia produktu z kompleksu z chlorkiem glinowym.Produkt ekstrahuje sie octanem etylu. Octan etylu odparowuje sie i pozostalosc rozpuszcza w 15 ml goracej wody. Nastepnie do pozostalosci dodaje sie wegiel odbarwiajacy, przesacza ja i oziebia. Otrzymuje sie 9,5 g (49% wydajnosci teoretycznej) produktu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia okolo 195-200°C. Stosujac analize produktu za pomoca NMR, 13C NMR, analizy elementarnej, miareczkowania i wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej identyfikuje sie go jako mieszanine 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu i 5-(2,6- dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu. Miareczkujac produkt zasada w 66% dwumetyloformami- dzie otrzymuje sie nastapnie wyniki: pKa = 5,04 i 11,87 oraz amw = 200 (teoretycznie 194).Analiza elementarna dla C7H6O3N4: Obliczono: N, 28,9 Stwierdzono: N, 28,44 Przyklad IV. Wytwarzanie 5-(3^5-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu.Mieszanine 38,3 g 5-(3,5-dwumetoksyfenoksy)-lH-tetrazolu, 68 g bezwodnego chlorku glino¬ wego i 400 ml benzenu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu okolo 1 3/4 godziny. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie powoli mieszanine 150 ml wody i 30 ml metanolu, po czym roztwór miesza sie i pozostawia do oziebienia. Warstwe wodna oddziela sie i ekstrahuje octanem etylu. Po odparowaniu octanu etylu produkt krystalizuje sie z wody. Otrzy¬ muje sie 28,2g 5-(3,5-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu o temperaturze topnienia 191-193°C.Analiza elementarna dla C7H603N4-2H20: Obliczono: N, 24,3 Stwierdzono: N, 24,25 Przyklad V. Wytwarzanie 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu i 5-(2,6-dwuhydro- ksyfenoksy)-lH-tetrazolu.Wytwarza sie mieszanine 21,1 g LiJ ze 100 ml kolidyny. Do tej mieszaniny dodaje sie podczas mieszania w atmosferze azotu 10 g 5-(2,6-dwumetoksyfenoksy)-lH-tetrazolu. Mieszanine reak¬ cyjna ogrzewa sie w temperaturze pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin, po czym oziebia.Dodaje sie 100ml wody i zakwasza mieszanine stezonym HCL. Nastepnie ekstrahuje sieja trzykrotnie octanem etylu, suszy, odbarwia, przesacza i zateza otrzymujac 4,5 g syropu zóltej barwy. Produkt identyfikuje sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej jako mieszanine 5-(2,6-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu i 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu. Wytwa¬ rza sie równiez pewna ilosc produktu monometylowego.Przyklad VI. Wytwarzanie 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolui 5-(2,6-dwuhydro- ksyfenoksy)- lH-tetrazolu.Mieszanine 10g5-(2,6-dwumetoksyfenoksy)-lH-tetrazolui 11,0 gcyjanku sodowego w 100 ml dwumetylosulfotlenku ogrzewa sie do temperatury okolo 170-180°C w ciagu okolo 5 godzin.Mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury pokojowej i pozostawia stojaca w ciagu okolo 16 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna rozciera sie uzywajac okolo 4 objetosci wody, zakwasza8 125 343 stezonym HCL, ekstrahuje octanem etylu, suszy i zateza otrzymujac 19,6g syropu. Cisnieniowa chromatografia cieczowa wykazuje obecnosc 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu i 5-(2,6- dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu. Wytwarza sie równiez pewna ilosc produktu monometylo- wego.Przyklad VII. Wytwarzanie 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu i 5-(2,6-dwuhy- droksyfenoksy)- lH-tetrazolu.Suszy sie 250 ml chloroformu w ciagu 16 godzin. Duza uwage nalezy zwrócic na prowadzenie reakcji w zasadniczo bezwodnych warunkach. Do mieszaniny 6,6 gszesciometylodwusilanu, 22,9 g Jz i 250 ml chloroformu dodaje sie w jednej porcji 10 g 5-(2,6-dwumetoksyfenoksy)-lH-tetrazolu.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 22 godzin. Nastepnie mieszanine hydrolizuje sie 200 ml wody, ekstrahuje chloroformem i woda, laczy sie ekstrakty, ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu, raz woda, suszy i zateza otrzymujac 12 g ciala stalego o konsystencji syropu ciemnej barwy. Cisnieniowa chromatografia cieczowa wskazuje na obecnosc 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu i 5-(2,6-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu.Przyklad VIII. Wytwarzanie 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu i 5-(2,6-dwuhy- droksyfenoksy)-1 H-tetrazolu.Mieszanine 2,2g 5-(dwumetoksyfenoksy)-lH-tetrazolu, 5,9g metioniny i 13ml kwasu meta- nosulfonowego ogrzewa sie do temperatury okolo 75°C w ciagu okolo 52 godzin. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie okolo 4 objetosciami wody, ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu, suszy i zateza otrzymujac 1,86 g ciala stalego barwy zblizonej do bialej. Cieczowa chromatografia cisnie¬ niowa wskazuje na obecnosc 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu i 5-(2,6-dwuhydroksyfe- noksy)- lH-tetrazolu.Przy klad IX. Wytwarzenie 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu i 5-(2,6-dwuhydro- ksyfenoksy)-lH-tetrazolu.Reakcje prowadzi sie w zasadniczo bezwodnych warunkach. Takwiec reagenty np. dwuchlo- rek metylenu suszy sie przed uzyciem. 350 ml dwuchlorku metylenu oziebia sie stosujac laznie suchy lód/aceton do temperatury -60°C i dodaje 25,0g BBr3. Do tej mieszaniny dodaje sie podczas mieszania ll,0g 5-(2,6-dwumetoksyfenoksy)-lH-tetrazolu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1,5 godzin, po czym hydrolizuje 200 ml 30% metanolu. Nastepnie ogrzewa sie ja pod chlodnica zwrotna w temperaturze okolo 36°C w ciagu okolo 2 godzin. Rozpuszczalniki organiczne oddestylowuje sie a pozostala wodna mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu, suszy i zateza otrzymujac 12 g ciala stalego bialej barwy. Chromatografia cienkowarstwowa wskazuje na obec¬ nosc 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu i 5-(2,6-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu.Przyklad X. Wytwarzanie mieszaniny soli sodowej 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH- tetrazolu i soli sodowej 5-(2,6-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu.Roztwór 9,7g mieszaniny 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu i 5-(2,6-dwuhydroksy- fenoksy)-lH-tetrazolu i 4,2 g wodoroweglanu sodowego w 100 ml wody zateza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostale cialo stale identyfikuje sie jako mieszanine soli sodowej izomerów tetrazoli stosujac analize elementarna i wysokocisnieniowa chromatografie cieczowa. Otrzymuje sie 10,8 g produktu topniejacego z rozkladem w temperaturze ponad 300°C.Analiza elementarna dla NaCTHsChN^ Obliczono: N, 25,9 Stwierdzono: N, 25,5 Przyklad XI. Wytwarzanie soli sodowej 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu.Mieszanine 9,7 g 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu i 5-(2,6-dwuhydroksyfenoksy)- lH-tetrazolu, 4,2 g wodoroweglanu sodowego i 100 ml etanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna do zaprzestania wydzielania sie dwutlenku wegla i roztwór pozostawia sie. Po oziebieniu oddziela sie krystaliczny produkt, który zbiera sie i suszy. Otrzymuje sie 3,8 g produktu topniejacego z rozkladem w temperaturze powyzej 250 °C. Produkt identyfikuje sie jako sól sodowa 5-(2,3- dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu za pomoca wysokocisniowej chromatografii cieczowej. Mia¬ reczkowanie zasadna w 66% dwumetyloformamidzie daje nastepujace wyniki: pKa = 4,77 i 11,71 i amw = 219 (teoretycznie 216).Przyklad XII. Wytwarzanie soli wapniowej 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu.Mieszanine 9,7 g 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu i 5-(2,6-dwuhydroksyfenoksy)- lH-tetrazolu, 2,5g weglanu wapnia, 100ml etanolu i 25 ml wody ogrzewa sie pod chlodnica125343 9 zwrotna do zaprzestania wydzielania sie dwutlenku wegla i otrzymania roztworu. Roztwór przesa¬ cza sie i oziebia. Otrzymuje sie 5,5 g krystalicznego produktu. Produkt ten identyfikuje sie za pmoca wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC) jako sól wapniowa 5-(2,3-dwuhydroksyfe- noksy)-lH-tetrazolu o temperaturze topnienia powyzej 300°C.Wydajnosc korzystnego zwiazku, 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu, mozna maksy¬ malizowac w mieszaninie izomerów 2,3 i 2,6 poprzez wytworzenie soli. Sole sodowe i wapniowe izomeru 2,3 — krystalizuja selektywnie. Nastepnie jezeli sól ponownie zakwasi sie i szybko przetworzy, mozna wyodrebnic prawie 100% 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu. Przyklad XIII ilustruje przemiane soli w izomer 2,3.Przyklad XIII. Wytwarzanie 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu.Mieszanine 2,0g soli wapniowej 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu i 4,0 ml wody zakwasza sie stezonym kwasem solnym. Otrzymuje sie 1,3 g krystalicznego ciala stalego topnieja¬ cego z rozkladem w temperaturze 198-200°C. Produkt identyfikuje sie za pomoca 13CNMR i HPLC jako 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazol.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 5-(dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazoli o wzorze ogólnym 1, w którym kazdy z podstawiników R oznacza grupe hydroksylowa, a takze ich mieszanin izomery¬ cznych i ich nietoksycznych fizjologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym kazdy z podstawników R1 oznacza grupe metoksylowa, poddaje sie rakcji ze srodkiem demetylujacym. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek demetylujacy stosuje sie bez¬ wodny chlorek glinowy. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia mieszaniny 5-(2,3- dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu i 5-(2,6-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu, poddaje sie 5- (2,3-dwumetoksyfenoksy)-lH-tetrazol lub 5-(2,6-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazol reakcji z bezwodnym chlorkiem glinowym. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia mieszaniny 5-(2,3- dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu i 5-(2,6-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu, poddaje sie 5- (2,6-dwumetoksyfenoksy)-lH-tetrazol reakcji z LiJ w kolidynie. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia mieszaniny 5-(2,3- dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu i 5-(2,6-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu poddaje sie 5- (2,6-dwumetoksyfenoksy)-lH-tetrazol reakcji z cyjankiem sodowym w dwumetylosulfotlenku. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia mieszaniny 5-(2,3- dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu i 5-(2,6-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu poddaje sie 5- (2,6-dwumetoksyfenoksy)-lH-tetrazol reakcji z szesciometylodwusilanem ijodem w chloroformie. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia mieszaniny 5-(2,3- dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu i 5-(2,6-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu poddaje sie 5- (2,3-dwumetoksyfenoksy)-lH-tetrazol reakcji z metionina i kwasem metanosulfonowym. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia mieszaniny 5-(2,3- dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu i 5-(2,6-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu poddaje sie 5- (2,6-dwumetoksyfenoksy)-lH-tetrazoI reakcji z dwuchlorkiem metylenu i trójbromkiem boru w temperaturze -60°C. 9. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze mieszanine 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH- tetrazolu i 5-(2,6-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu poddaje sie dalszej reakcji z wodorowegla¬ nem sodowym w celu otrzymania soli sodowej 5-(2,3-dwuhydroksy)-lH-tetrazolu. 10. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze mieszanine 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)- IH- tetrazolu i 5-(2,6-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu poddaje sie dalszej reakcji z weglanem wap¬ niowym w celu otrzymania soli wapniowej 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazoIu. 11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze sól wapniowa 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)- lH-tetrazolu poddaje sie dalszej reakcji ze stezonym kwasem solnym w celu otrzymania 5-(2,3- dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu w postaci wolnej zasady.125 343 R R N-N rt Wzór 1 R1 \_ N-N R u N« /Y/tf/^ Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 5-(dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazoli o wzorze ogólnym 1, w którym kazdy z podstawiników R oznacza grupe hydroksylowa, a takze ich mieszanin izomery¬ cznych i ich nietoksycznych fizjologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym kazdy z podstawników R1 oznacza grupe metoksylowa, poddaje sie rakcji ze srodkiem demetylujacym.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek demetylujacy stosuje sie bez¬ wodny chlorek glinowy.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia mieszaniny 5-(2,3- dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu i 5-(2,6-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu, poddaje sie 5- (2,3-dwumetoksyfenoksy)-lH-tetrazol lub 5-(2,6-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazol reakcji z bezwodnym chlorkiem glinowym.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia mieszaniny 5-(2,3- dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu i 5-(2,6-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu, poddaje sie 5- (2,6-dwumetoksyfenoksy)-lH-tetrazol reakcji z LiJ w kolidynie.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia mieszaniny 5-(2,3- dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu i 5-(2,6-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu poddaje sie 5- (2,6-dwumetoksyfenoksy)-lH-tetrazol reakcji z cyjankiem sodowym w dwumetylosulfotlenku.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia mieszaniny 5-(2,3- dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu i 5-(2,6-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu poddaje sie 5- (2,6-dwumetoksyfenoksy)-lH-tetrazol reakcji z szesciometylodwusilanem ijodem w chloroformie.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia mieszaniny 5-(2,3- dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu i 5-(2,6-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu poddaje sie 5- (2,3-dwumetoksyfenoksy)-lH-tetrazol reakcji z metionina i kwasem metanosulfonowym.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia mieszaniny 5-(2,3- dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu i 5-(2,6-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu poddaje sie 5- (2,6-dwumetoksyfenoksy)-lH-tetrazoI reakcji z dwuchlorkiem metylenu i trójbromkiem boru w temperaturze -60°C.

9. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze mieszanine 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH- tetrazolu i 5-(2,6-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu poddaje sie dalszej reakcji z wodorowegla¬ nem sodowym w celu otrzymania soli sodowej 5-(2,3-dwuhydroksy)-lH-tetrazolu.

10. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze mieszanine 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)- IH- tetrazolu i 5-(2,6-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu poddaje sie dalszej reakcji z weglanem wap¬ niowym w celu otrzymania soli wapniowej 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazoIu.

11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze sól wapniowa 5-(2,3-dwuhydroksyfenoksy)- lH-tetrazolu poddaje sie dalszej reakcji ze stezonym kwasem solnym w celu otrzymania 5-(2,3- dwuhydroksyfenoksy)-lH-tetrazolu w postaci wolnej zasady.125 343 R R N-N rt Wzór 1 R1 \_ N-N R u N« /Y/tf/^ Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 100 zl PL PL