KR830002350B1 - 1-설포닐-2-아미노벤즈 이미다졸류의 신 및 안티옥심의 분리방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은(syn) 및 안티(ANTI)옥심을 개개 이성체가 약 95% 이상의 순도로 수득될 수 있도록 분리하는 방법에 관한 것이다.
최근에, 매우 탁월한 항바이러스 활성을 나타내는 몇 종의 치환된 벤즈이미다졸이 발견되었다.
〔참조 예 : 미합중국 특허 제4,008,243호, 4,118,573호 및 4,018,790호〕. 이러한 벤즈이미다졸 항바이러스제 중에서 가장 활성이 있는 것은 1-설포닐-2-아미노(또는 아실아미노)-5(6)-하이드록시이미노 메틸벤즈 아미다졸 유도체인 옥심의 그룹이다. 이러한 화합물은 파게트(Paget) 등에 의해 미합중국 특허 제4,118,742호에 기술되었다. 이 참고문헌에 기술된 바에 따르면, 옥심은 일차적으로 1-설포닐-2-아미노(또는 아실아미노)-5(6)-아실벤즈 이미다졸과 하이드록실아민을 반응시켜 제조한다. 기대했던 바와 같이 이러한 공정에서는 신 옥심 및 안티 옥심의 혼합물, 일반적으로는 50 : 50 혼합물이 생성된다. 신 및 안티 이성체는 둘 다 유용한 항바이러스 활성을 나타내지만, 안티 이성체가 상응하는 신 이성체에 비하여 약 8배 이상의 강력한 활성을 나타내는 것으로 측정되었다. 그러므로 이러한 신 및 안티 이성체를 분리하는 효율적인 공정이 필요하게 되었다. 파게트 등은6-(
-아세톡시이미노벤질)벤즈 이미다졸의 신 및 안티 이성체를 에탄올 및 클로로포름으로 선택적 결정화시켜 분리할
첫째로, 다량의 생성물 손실이 일어난다. 둘째로, 어떤 공정에서도 순도 약 80% 이상의 이성체를 수득할 수 없다. 또한 크로마토그라피 분리방법은 시간의 소모가 많으며, 대규모 생산공정에는 이용할 수 없다.
본 발명은 이러한 신 및 안티 옥심을, 개개 이성체가 약 95% 이상의 순도로 수득될 수 있도록 분리하는 방법을 제공한다. 이러한 순도는 상응하는 신 옥심으로부터 안티 옥심이 대량으로 분리될 수 있도록 한다.
본 발명은 특히 신 및 안티 옥심의 혼합물을 아세톤, 메틸에틸게톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드 및 디메틸설폭사이드 중에서 선택된 수혼화성 유기용매에 용해시키고, 충분량의 물을 가하여 결정화를 일으켜 침전된 안티 옥심 이성체를 분리함을 특징으로 하여, 다음 일반식 (Ⅰ)의 신 및 안티 이성체를 분리하는 방법을 제공한다.
상기식에서,
R1은 C1내지 C5알킬이고,
R2는 페닐 또는 C1내지 C4알킬, C1내지 C4-알콕시, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐이다.
본 발명의 공정에 사용하는 바람직한 유기용매는 아세톤이다. 본 발명의 특히 바람직한 관점은 R1이 C1내지 C3알킬이고, R2가 페닐인 상기 일반식 (Ⅰ)의 신 및 안티 옥심을 분리하는 것이다.
본 발명의 가장 바람직한 관점은 1-이소프로필설포닐-2-아미노-6-(
-하이드록시이미노벤질)벤즈이미다졸의 신 및 안티 이성체 혼합물을 아세톤에 용해시키고 물을 가하여 안티 이성체를 결정화시켜 1-이소프로필설포닐-2-아미노-6-(
-하이드록시이미노벤질)벤즈이미다졸의 신 및 안티 이성체를 분리하는 방법이다. 이러한 방법에 따라, 1-이소프로필설포닐-2-아미노-6-(안티-
-하이드록시이미노벤질)벤즈이미다졸은 약 96% 이상의 순도로 회수된다.
본 발명의 공정에 따라 정제되는 모든 화합물은 미합중국 특허 제4,118,742호에 기술된 방법으로 제조된다. 본 발명의 공정에 의해 제조된 신 및 안티 옥심은 다음 일반식으로 표시된다.
본 발명의 공정은 상기 일반식으로 정의된 화합물인 신 및 안티 옥심 혼합물을 수혼화성 유기용매에 용해시켜 수행한다. 적합한 용매에는 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤 ; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 알콜 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴 ; 아세트아미드와 같은 아미드 ; 및 디메틸 설폭사이드와 같은 설폭사이드가 포함된다. 유기용매의 양은 중요한 요인은 아니다. 그러나, 옥심을 완전히 용해시키기에 충분한 양의 유기용매를 사용하여야 한다. 경우에 따라, 유기용매는 용해를 촉진시키기
본 발명의 공정에 따르면, 신 옥심 이성체는 놀라웁게도 유기용매 및 물의 혼합물에 거의 용해된 상태로 남기 때문에 상응하는 안티 옥심 이성체를 거의 정량적인 수율 및 거의 순수한 형태로 분리할 수 있다. 신 이성체는 여액중에 존재하며, 경우에 따라, 예를 들어 감압하에 증발시키고/시키거나 동결 건조시켜 여액으로부터 용매를 간단히 제거하여 분리할 수 있다. 원한다면 신 옥심은 메탄올과 같은 통상의 용매로 재결정시켜 더 정제할 수 있다. 미합중국 특허 제4,118,742호에 기술된 바와 같이, 상기 일반식의 옥심은 항바이러스제로 유용하다. 안티 옥심은 콕사키(coxsackie) 바이러스, 에코바이러스(echovirus), 멩고(Mengo) 바이러스, 리노바이러스(rhinovirus) 및 폴리오(polio) 바이러스와 같은 바이러스들에 대해 효력을 나타내기 때문에 특히 중요하다. 그러므로 본 발명의 화합물은 감기 및 관련 질환의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명은 다음의 상세한 실시예에 의해 설명되나, 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
1-이소프로필설포닐-2-아미노-6-(안티-
-하이드록시이미노벤질)-벤즈이미다졸.
아세톤 100ml 중의, 1-이소프로필설포닐-2-아미노-6-(안티-
-하이드록시이미노벤질)벤즈이미다졸 약 60%와 상응하는 신 이성체 약 40%의 혼합물 5.0g의 슬러리를 등명한 용액이 되도록 교반하고 약 80℃로 가열한다. 이렇게 하여 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고 중력 여과한다.
여과기를 새로운 아세톤 10ml로 세척하여 이것을 여액에 직접 가한다. 여액을 교반하고 여기에 물 120ml를 10분에 걸쳐 조금씨 가한다. 물의 첨가가 완결되면, 혼합물을 실온에서 추가로 20분 동안 교반한다. 형성된 고체 침전을 여과하여 모으고, 공기 건조시켜 1-이소프로필설포닐-2-아미노-6-(안티-
-하이드록시이미노벤질)벤즈이미다졸 2.4g을 수득한다.
생성물은 고압 액체 크로마토그라피에 의해 안티 이성체 95% 및 상응하는 신 이성체 5%로 이루어짐을 확인한다.
이렇게 하여 수득한 안티 옥심을 아세토니트닐 150ml로부터 재결정시켜 1-이소프로필설포닐-2-아미노-6-(안티-
-하이드록시이미노벤질)벤즈이미다졸 1.6g를 수득하며, 이것은 약 2.8% 이하의 상응하는 신 이성체를 함유하는 것으로 확인된다.
[실시예 2]
1-이소프로필설포닐-2-아미노-6-(안티-
-하이드록시이미노벤질)벤즈이미다졸
아세톤 2000ml중의 1-이소프로필설포닐-2-아미노-6-(
-하이드록시이미노벤질)벤즈이미다졸의 60 : 40 안티-신 혼합물 100.0g의 용액을 90℃로 가열하고 노리트(Norite) 탈색용 탄소 10.0g을 조금씨 가하면서 교반한다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반한 다음 중력 여과한다. 여액을 실온으로 냉각시키고 물 2800ml를 20분에 걸쳐 조금씩 가하면서 교반한다. 수성 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 여과한다. 이렇게 하여 수집된 침전을 공기 건조시키고 고압 액체 크로마토그라피에 의해 95% 이상의 1-이소프로필설포닐-2-아미노-6-(안티-
-하이드록시이미노벤질)벤즈이미다졸로 이루어짐을 확인한다.
이렇게 하여 형성된 안티 이성체를 아세토니트닐 1600ml로 재결정하여 순도 98%의 1-이소프로필설포닐-2-아미노-6-(안티-
-하이드록시이미노벤질)벤즈이미다졸을 수득한다.
[실시예 3]
실시예 2에서 얻은 아세톤-물 여액을 농축하여 고체를 얻고, 이것을 아세토니트릴로 결정화시켜 순도 95% 이상의 1-이소프로필설포닐-2-아미노-6-(신-
-하이드록시이미노벤질)벤즈이미다졸임을 확인한다.
Claims (1)
- 다음 일반식 (Ⅰ)의 신 및 안티 옥심의 혼합물을 아세톤, 메틸에틸케톤, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 디메틸아세트 아미드 및 디메틸설폭사이드 중에서 선택된 수혼화성 유기용매에 용해시키고, 충분량의 물을 가하여 결정화시킨 후, 침전된 안티 옥심 이성체를 분리함을 특징으로 하는 다음 일반식 (Ⅰ)의 신 및 안티 옥심을 분리하는 방법.
상기식에서, R1은 C1내지 C5알킬이며, R2는 페닐 또는 C1내지 C4알킬, C1내지 C4-알콕시, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로 또는 트리플루오로 메틸로 치환된 페닐이다.
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