CH641168A5 - Separation d'oximes syn et anti. - Google Patents
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Description
Cette invention fournit un procédé de séparation des oximes syn et anti de sorte que l'on peut obtenir les deux isomères avec une pureté supérieure à environ 95%. Cette pureté permet de séparer facilement des quantités industrielles d'oximes anti des oximes syn correspondantes.
Spécifiquement, l'invention fournit un procédé de séparation des isomères syn et anti de composés de formule:
NOH y r2-^— {II î /"NH2 (D
VY
èOaR1
dans laquelle:
R1 est un groupement alkyle en Ci-Cs, et R2 est un groupement phényle ou phényle substitué par un groupement alkyle en Q-C4, alcoxy en C,-C4, un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un groupement nitro ou trifluorométhyle,
caractérisé en ce qu'il consiste à dissoudre un mélange d'oximes syn et anti dans un solvant organique miscible à l'eau choisi entre l'acétone, la méthyléthylcétone, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'acétonitrile, le diméthylacétamide et le diméthylsulfoxyde, à ajouter une quantité suffisante d'eau pour amorcer la cristallisation, et à séparer l'isomère anti de l'oxime qui a précipité.
Un solvant organique préféré pour l'utilisation dans ce procédé est l'acétone. Un aspect particulièrement préféré de l'invention est la séparation des oximes syn et anti de formule précédente dans laquelle R1 est un groupement alkyle en C!-C3 et R2 est un groupement phényle.
L'aspect nettement préféré de cette invention est la séparation des isomères syn et anti de l-isopropylsulfonyI-2-amino-6-(a-hydroxyiminobenzyl)benzimidazole, par dissolution du mélange dans de l'acétone et addition d'eau pour effectuer la cristallisation de l'isomère anti. Selon ce procédé, on recueille le 1-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(anti-a-hydroxyiminobenzyl)benzimidazole avec une pureté supérieure à environ 96%.
Tous les composés que l'on peut purifier selon la procédé de cette invention sont préparés selon les modes opératoires décrits dans le brevet des E.U.A. N° 4118742. Les isomères syn et anti qui sont préparés par le procédé de cette invention ont les formules:
.ïl/YV.
K/Y
S02R1
anti
N-OH /\A R2—S / I 1
vy
èozR1
syn
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
On effectue le procédé de cette invention en dissolvant un mélange d'oximes syn et anti, composés définis par les formules précédentes, dans un solvant organique miscible à l'eau. Les solvants appropriés comprennent les cétones comme l'acétone et la méthyléthylcétone; les alcools comme le méthanol, l'éthanol et l'isopropa-nol; les nitriles comme l'acétonitrile; les amides comme l'acétamide, et les sulfoxydes comme le diméthylsulfoxyde. La quantité de solvant organique n'est pas un facteur critique. Cependant, il faut utiliser suffisamment de solvant organique pour dissoudre complètement l'oxime. Si on le désire, on peut chauffer le solvant organique à une température d'environ 30 à environ 100° C pour faciliter la dissolution. Une fois que l'oxime a été dissoute dans la solution organique, il peut être indiqué de filtrer la solution pour éliminer toute substance étrangère ou toute oxime non dissoute. On peut utiliser, si on le désire, des agents de décoloration et des adjuvants de filtration. On agite ensuite la solution organique de l'oxime à une température d'environ 5 à environ 50° C, de préférence à environ 20-30° C, et l'on ajoute suffisamment d'eau pour amorcer la précipitation. Typiquement, le volume d'eau utilisé est à peu près égal au volume de solvant organique utilisé. Une fois que l'eau a été ajoutée à la solution, on continue généralement à agiter pendant environ 10 à environ 90 min, ou plus si on le désire, de façon à permettre à pratiquement tout l'isomère anti de l'oxime de cristalliser. Un tel isomère anti est ensuite récupéré en filtrant simplement le mélange réaction- • nel, par exemple par gravité ou à l'aide d'une pression réduite. L'oxime anti ainsi recueillie a généralement une pureté supérieure à environ 95% (c'est-à-dire que pas plus d'environ 5% de l'isomère syn n'est mélangé avec l'isomère anti). L'oxime anti peut évidemment être encore purifiée par cristallisation normale à partir de solvants courants comme l'acétonitrile, etc.
Selon le procédé de cette invention, l'isomère syn reste essentiellement dissous, de façon surprenante, dans le mélange de solvant organique et d'eau, ce qui permet de séparer l'isomère anti correspondant avec un rendement pratiquement quantitatif et sous forme-essentiellement pure. L'isomère syn reste dans le filtrat et peut être isolé, si on le désire, en chassant simplement le solvant du filtrat, par exemple par évaporation sous pression réduite et/ou lyophilisation. L'oxime syn peut ensuite être purifiée si nécessaire par recristallisation dans les solvants courants comme l'éthanol, etc. Comme indiqué dans le brevet des E.U.A. N° 4118742, les oximes de formule précédente sont utiles comme agents antiviraux. Les oximes anti sont particulièrement importantes en raison de leur puissance vis-à-vis des virus comme les Coxsackies, le virus Echo, le virus Mengo, les rhinovirus et le virus Polio. Les composés sont donc très utiles pour le traitement des rhumes et des troubles apparentés.
Les exemples détaillés suivants sont illustratifs de l'invention et ne doivent pas être considérés comme la limitant.
641168
Exemple 1 :
l-Isopropylsulfonyl-2-amino-6- ( anti-a-hydroxyiminobenzyl) benz-imidazole
On agite et on chauffe à environ 80° C, pour obtenir une solution limpide, une suspension de 5,0 g d'un mélange comprenant environ 60% de l-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(anti-a-hydroxyiminoben-zyl)benzimidazole et environ 40% de l'isomère syn correspondant dans 100 ml d'acétone. On refroidit à la température ambiante la solution ainsi obtenue et on la filtre par gravité. On lave le filtre avec 10 ml d'acétone fraîche que l'on ajoute directement au filtrat. On agite le filtrat et on lui ajoute 120 ml d'eau par portions en 10 min. Une fois terminée l'addition d'eau, on agite le mélange pendant 20 min supplémentaires à la température ambiante. On recueille par filtration le solide qui a précipité et on le sèche à l'air, ce qui donne 2,4 g de l-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(anti-a-hydroxyimino-benzyl)benzimidazole. Une Chromatographie liquide sous pression élevée du produit montre qu'il contient 95% de l'isomère anti et 5% de l'isomère syn correspondant.
On recristallise l'oxime anti ainsi obtenue dans 150 ml d'acétoni-trile et l'on obtient 1,6 g de l-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(anti-a-hydroxyiminobenzyl)benzimidazole, dont on montre qu'il ne contient pas plus d'environ 2,8% de l'isomère syn correspondant.
Exemple 2:
l-Isopropylsulfonyl-2-amino-6- ( anti-a-hydroxyiminobenzyl) benz-imidazole
On chauffe à 90° C et on agite une solution de 100,0 g d'un mélange 60:40 des isomères anti et syn de l-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxyiminobenzyl)benzimidazole dans 2000 ml d'acétone, tout en ajoutant par portions 10,0 g de charbon décolorant Norite. On agite le mélange pendant 5 min supplémentaires, puis on le filtre par gravité. On refroidit le filtrat à la température ambiante et on l'agite tout en lui ajoutant 2800 ml d'eau par portions en 20 min. On agite le mélange aqueux pendant 1 h, puis on le filtre. On sèche à l'air le précipité ainsi recueilli et on l'identifie par Chromatographie liquide sous pression élevée comme représentant plus de 95% de l-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(anti-a-hydroxyimino-benzyl)benzimidazole.
On recristallise l'isomère anti ainsi formé dans 1600 ml d'acéto-nitrile et l'on obtient du l-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(anti-a-hydroxyiminobenzyl)benzimidazole pur à 98%.
Exemple 3:
On concentre le filtrat acétone-eau de l'exemple 2 et l'on obtient un solide qui, après cristallisation dans l'acétonitrile, est du 1-isopro-pylsulfonyl-2-amino-6-(syn-a-hydroxyiminobenzyl)benzimidazole pur à plus de 95%.
3
5
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45
R
Claims (6)
1. Procédé de séparation des oximes syn et anti de formule
.tif'fV
vy
SO2R1
dans laquelle:
R1 est un groupement alkyle en Cj-Cs, et
R2 est un groupement phényle ou phényle substitué par des radicaux alkyle en CVC4, alcoxy en C1-C4, chloro, bromo, iodo, nitro ou trifluorométhyle,
caractérisé en ce qu'on dissout un mélange des oximes syn et anti dans un solvant organique miscible à l'eau choisi parmi l'acétone, la méthyléthylcétone, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'acétoni-trile, le diméthylacétamide et le diméthylsulfoxyde, on ajoute une quantité d'eau suffisante pour amorcer la cristallisation, et on sépare l'isomère anti de l'oxime qui a précipité.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant organique est l'acétone.
2
REVENDICATIONS
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant organique est le méthanol.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant organique est l'acétonitrile.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R1 est un groupement alkyle en Q-C3 et R2 un groupement phényle.
6. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on dissout dans l'acétone un mélange syn-anti de l-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxyiminobenzyl)benzimidazole, on ajoute suffisamment d'eau pour amorcer la précipitation et on sépare le 1-isopro-pylsulfonyl-2-amino-6-(anti-a-hydroxyiminobenzyl)benzimidazole solide.
Un certain nombre de benzimidazoles substitués ont récemment été découverts qui présentent une activité antivirale inhabituellement bonne; voir par exemple les brevets des E.U.A. Nos 4008243, 4118573 et 4018790. Parmi les plus actifs de ces agents antiviraux de type benzimidazole se trouve un groupe d'oximes qui sont des dérivés de l-sulfonyl-2-amino- (ou acylamino)-5(6)-hydroxyimino-méthylbenzimidazole. Ces composés sont décrits par Paget et al. dans le brevet des E.U.A. N° 4118742. Comme indiqué dans la référence, les oximes sont préparées en faisant d'abord réagir les 1-sulfo-nyl-2-amino- (ou acylamino)-5(6)-acylbenzimidazoles correspondants avec l'hydroxylamine. Comme on peut s'y attendre, un tel mode opératoire fournit un mélange, généralement un mélange 50:50, de l'oxime syn et de l'oxime anti. Bien que les isomères syn et anti présentent tous deux une activité antivirale utile, on a déterminé que l'isomère anti est environ huit fois plus puissant que l'isomère syn correspondant. Il serait donc indiqué d'avoir un procédé efficace pour séparer ces isomères syn et anti. Paget et al. indiquent que les isomères syn et anti d'un 6-(a-acétoxyiminobenzyl)benzimidazole peuvent être séparés par cristallisation sélective dans l'éthanol et le chloroforme. Paget et al. indiquent en outre que l'on peut chromato-graphier 1,0 g de l-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxyimino-benzyl)benzimidazole sur une colonne chromatographique sous pression élevée, en utilisant comme éluant un mélange 50:50 de méthanol et d'eau, ce qui fournit 70 mg de l-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(anti-a-hydroxyiminobenzyl)benzimidazole et 30 mg de l'isomère syn correspondant. Ces procédés présentent plusieurs inconvénients. D'abord, on remarque une perte importante de produit. Deuxièmement, ni l'un ni l'autre des procédés ne fournit un isomère ayant une pureté supérieure à environ 80%. En outre, la séparation chromatographique est longue et ne se prête pas bien à une production à grande échelle.
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