LU81815A1 - Separation d'oximes syn et anti - Google Patents
Separation d'oximes syn et anti Download PDFInfo
- Publication number
- LU81815A1 LU81815A1 LU81815A LU81815A LU81815A1 LU 81815 A1 LU81815 A1 LU 81815A1 LU 81815 A LU81815 A LU 81815A LU 81815 A LU81815 A LU 81815A LU 81815 A1 LU81815 A1 LU 81815A1
- Authority
- LU
- Luxembourg
- Prior art keywords
- syn
- organic solvent
- water
- amino
- acetone
- Prior art date
Links
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 title claims description 25
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title claims description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- -1 chloro, bromo, iodo Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 claims 1
- IWKXBHQELWQLHF-UHFFFAOYSA-N n-[(2-amino-3-propan-2-ylsulfonylbenzimidazol-5-yl)-phenylmethylidene]hydroxylamine Chemical compound C1=C2N(S(=O)(=O)C(C)C)C(N)=NC2=CC=C1C(=NO)C1=CC=CC=C1 IWKXBHQELWQLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710185 Mengo virus Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
SEPARATION D'OXIMES SYN ET ΑΝΤΙ Un certain nombre de benzimidazoles substitués ont récemment été découverts qui présentent une activité antivirale inhabituellement bonne ; voir par exemple les 5 brevets des E.U.A. N° 4.008.243, 4.118.573 et 4.018.790.
Parmi les plus actifs de ces agents antiviraux de type benzimidazole, se trouve un groupe d'oximes qui sont des dérivés de l-sulfonyl-2-amino (ou acylaraino)-5(6)-hydroxy-iminométhylbenzimidazole. Ces composés sont décrits par Paget 10 et al. dans le brevet des E.U.A. N° 4.118.742. Comme indiqué , dans la référence, les oximes sont préparées en faisant d'abord réagir les l-sulfonyl-2-amino (ou acylamino)-5(6)-acylbenz-imidazoles correspondants avec 1'hydroxylamine. Comme on peut s'y attendre, un tel mode opératoire fournit un mélange, 15 généralement un mélange 50:50, de l'oxime syn et de l'oxime anti. Bien que les isomères syn et anti présentent tous deux une activité antivirale utile, on a déterminé que l'isomère anti est environ huit fois plus puissant .que l'isomère syn correspondant. Il serait donc indiqué d'avoir un procédé 20 efficace pour séparer ces isomères syn et anti. Paget et al indiquent que les isomères syn et anti d'un 6-(a-acétoxyimino-benzyl)benzimidazole peuvent être séparés par cristallisation sélective dans l'éthanol et le chloroforme. Paget et al indiquent en outre que l'on peut chromatographier 1,0 g de 25 l-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(α-hydroxyiminobenzyl)benzimidazole sur une colonne chromatographique sous pression élevée, en utilisant comme éluant un mélange 50:50 de méthanol et d'eau, ce qui fournit 70 mg de l-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(anti-a-hydroxyiminobenzyl)benzimidazole et 30 mg de l'isomère 30 syn correspondant. Ces procédés présentent plusieurs inconvénients. D'abord, on remarque une perte importante de produit. Deuxièmement, ni l'un ni l'autre des procédés ne fournissent un isomère ayant une pureté supérieure à environ 80 %. En outre, la séparation chromatographique est longue 35 et ne se prête pas bien à une production à grande échelle.
Cette invention fournit un procédé de séparation des oximes syn et anti de sorte que l'on peut obtenir les deux isomères avec une pureté supérieure à environ 95 %. Cette 2 pureté permet de séparer facilement des quantités industrielles d'oximes anti des oximes syn correspondantes.
Spécifiquement, l'invention fournit un procédé de séparation des isomères syn et anti de composés de formule 5
|0H / V/V
R2-C- (Il T \-NHZ I
vy 10 SOaR1 i> dans laquelle : R1 est un groupement alkyle en C -CL ; K est un groupement phényle ou phênyle substitué par 15 un groupement alkyle en C^-C^, alcoxy en C^-C^, un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un groupement nitro ou trifluoro- méthyle, caractérisé en ce qu'il consiste à dissoudre un mélange d'oximes syn et anti dans un solvant organique miscible à l'eau choisi entre l'acétone, la méthyléthylcétone, 20 le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol, l'acëtonitrile, le diméthylacétamide et le dimêthyl sulfoxyde ; à ajouter une quantité suffisante d'eau pour amorcer la cristallisation ; et à séparer l'isomère anti de l'oxime qui a précipité.
% Un solvant organique préféré pour l'utilisation dans 25 ce procédé est l'acétone. Un aspect particulièrement préféré de l'invention est la séparation des oximes syn et anti de formule précédente dans laquelle R"*" est un groupement alkyle 2 en C1~C3 et R est un groupement phényle.
L'aspect nettement préféré de cette invention est la 30 séparation des isomères syn et anti de l-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxyiminobenzyl)benzimidazole, par dissolution du mélange dans de l'acétone et addition d’eau pour effectuer la cristallisation de l'isomère anti. Selon ce procédé, on recueille le l-isopropylsulfonyl-2~amino-6-(anti-a-hydroxy-35 iminobenzyl)benzimidazole avec une pureté supérieure à environ 96 %.
Tous les composés que l'on peut purifier selon le procédé de cette invention sont préparés selon les modes 4 3 opératoires décrits dans le brevet des E.U.A. N° 4.118.742.
Les isomères syn et anti qui sont préparés par le procédé de cette invention ont les formules h™ fA\ ΑΛ r24- Il I >-NHa k-0— Il >NH2
v Y v Y
io2R1 èOaR1 10 anti syn
On effectue le procédé de cette invention en dissolvant un mélange d'oximes syn et anti, composés définis 15 par les formules précédentes, dans un solvant organique miscible à l'eau. Les solvants appropriés comprennent les cêtones comme l'acétone et la mêthylêthylcétone ; les alcools comme le méthanol, l'éthanol et 1'isopropanol ; les nitriles comme 1'acêtonitrile ; les amides comme l'acétamide ; et les 20 sulfoxydes comme le dimëthylsulfoxyde. La quantité de solvant organique n'est pas un facteur critique. Cependant, il faut utiliser suffisamment de solvant organique pour dissoudre complètement l'oxime. Si on le désire, on peut chauffer le , solvant organique à une température d'environ 30 à environ 25 100°C pour faciliter la dissolution. Une fois que l’oxime a été dissoute dans la solution organique, il peut être indiqué de filtrer la solution pour éliminer toute substance étrangère ou toute oxime non dissoute. On peut utiliser si on le désire des agents de décoloration et des adjuvants de filtration.
30 On agite ensuite la solution organique de l'oxime à une température d'environ 5 à environ 50°C, de préférence à environ 20-30°C, et l'on ajoute suffisamment d'eau pour amorcer la précipitation. Typiquement, le volume d’eau utilisé est à peu
F
près égal au volume de solvant organique utilisé. Une fois que 35 l'eau a été ajoutée à la solution, on continue généralement à agiter pendant environ 10 à environ 90 minutes, ou plus si on le désire, de façon à permettre à pratiquement tout l’isomère anti de l'oxime de cristalliser. Un tel isomère anti est ensuite 4 récupéré en filtrant simplement le mélange réactionnel/ par exemple par gravité ou à l'aide d'une pression réduite.
L'oxime anti ainsi recueillie a généralement une pureté supérieure à environ 95 % (c'est-à-dire que.pas plus 5 d'environ 5 % de l'isomère syn n'est mélangé avec l'isomère anti). L'oxime anti peut évidemment être encore purifiée par cristallisation normale à partir de solvants courants comme l'acétonitrile, etc.
Selon le procédé de cette invention, l'isomère syn 10 reste essentiellement dissous, de façon surprenante, dans le mélange de solvant organique et d’eau, ce qui permet de séparer l'isomère anti correspondant avec un rendement pratiquement quantitatif et sous forme essentiellement pure. L'isomère syn reste dans le filtrat et peut être isolé, si on 15 le désire, en chassant simplement le solvant du filtrat, par exemple par évaporation sous pression réduite et/ou lyophilisation. L'oxime syn peut ensuite être purifiée si nécessaire par recristallisation dans les. solvants courants comme l'éthanol, etc. Comme indiqué dans le brevet des E.U.A.
20 N° 4.118.742, les oximes de formule précédente sont utiles comme agents antiviraux. Les oximes anti sont particulièrement importantes en raison de leur puissance vis-à-vis des virus comme les Coxsackie, le virus Echo, le virus Mengo, les rhinovirus et le virus Polio. Les composés sont donc très 25 utiles pour le traitement des rhumes et des troubles apparentés.
Les exemples détaillés suivants sont illustratifs de l'invention et ne doivent pas être considérés comme la limitant.
30 EXEMPLE 1 l-Isopropylsulfonyl-2-amino~6-(anti-a-hydroxyiminobenzyl)-benzimidazole
On agite et on chauffe à environ 80°C pour obtenir une solution limpide,une suspension de 5,0 g d’un mélange 35 comprenant environ 60 % de l-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(anti-a-hydroxyiminobenzyl)benzimidazole et environ 40 % de l'isomère syn correspondant dans 100 ml d'acétone. On refroidit à la température ambiante la solution ainsi obtenue et on la -<β 5 filtre par gravité. On lave le filtre avec 10 ml d'acétone fraîche que l'on ajoute directement au filtrat. On agite le filtrat et on lui ajoute 120 ml d'eau par portions en 10 minutes. Une fois terminée l'addition d'eau, on agite le 5 mélange pendant 20 minutes supplémentaires à la température ambiante. On recueille par filtration le solide qui a précipité et on le sèche à l'air, ce qui donne 2,4 g de 1-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(anti-a-hydroxyiminobenzyl)benz-imidazole. Une chromatographie liquide sous pression élevée 10 du produit montre qu'il contient 95 % de l'isomère anti et 5 % „ de l'isomère syn correspondant.
On r’ecristallise l'oxime anti ainsi obtenue dans 150 ml d'acétonitrile et l'on obtient 1,6 g de 1-isopropyl-sulfonyl-2-amino-6-(anti-a-hydroxyiminobenzÿl)benzimidazole, 15 dont on montre qu'il ne contient pas plus d'environ 2,8 % de l'isomère syn correspondant.
EXEMPLE 2 l-Isopropylsulfonyl“2-amino-6- (anti-cr-hydroxyiminobenzyl) -benzimidazole 20 On chauffe à 90°C et on agite une solution de 100,0 g d'un mélange 60:40 des isomères anti et syn de 1-isopropyl-sulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxyiminobenzyl)benzimidazole dans 2000 ml d'acétone, tout en ajoutant par portions 10,0 g de , charbon décolorant Norite. On agite le mélange pendant 5 25 minutes supplémentaires puis on le filtre par gravité. On refroidit le filtrat à la température ambiante et on l'agite tout en lui ajoutant 2800 ml d'eau par portions en 20 minutes. On agite le mélange aqueux pendant une heure puis on le filtre. On sèche à l'air le précipité ainsi recueilli et on 30 l'identifie par chromatographie liquide sous pression élevée comme représentant plus de 95 % de l-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(anti-a-hydroxyiminobenzyl)benzimidazole.
On recristallise l'isomère anti ainsi formé dans 1600 ml d1acétonitrile et l'on obtient du 1-isopropylsulfonyl-35 2-amino-6-(anti-a-hydroxyiminobenzyl)benzimidazole pur à 98 %.
EXEMPLE 3
On concentre le filtrat acétone-eau de l'Exemple 2 et l'on obtient un solide qui, après cristallisation dans 6 l'acétonitrile, est du l-isopropylsulfonyl-2-aniino-6- (syn-a-hydroxyiminobenzyl)benzimidazole pur à plus de 95 %.
À *
Claims (6)
1. Procédé de séparation des oximes syn et anti de formule 5 (fH \ /\ R2-U- i ! I )·-ΝΗ2 νγ èOzR1 1° dans laquelle : « 1 R est un groupement alkyle en C^-C^ ; et R^ est un groupement phényle ou phényle substitué par des radicaux alkyle en C^-C^, alcoxy en C-^-C^, chloro, 15 bromo, iodo, nitro ou trifluorométhyle, caractérisé en ce qu'on dissout un mélange des oximes syn et anti dans un solvant organique miscible à l'eau choisi parmi l'acétone, la méthylëthylcétone, le méthanol, l'éthanol, 1’isopropanol, 1'acétonitrile, le diméthyl-20 acétamide et le dimëthylsulfoxyde, on ajoute une quantité d'eau suffisante pour amorcer la cristallisation, et on sépare l'isomère anti de l'oxime qui a précipité.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant organique est l'acétone.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant organique est le méthanol.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant organique est 1'acétonitrile.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 30 1 à 4, caractérisé en ce que R* est un groupement alkyle en 2 C1_C:3 e*- R un groupement phenyle.
6. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on dissout dans de l'acétone un mélange syn-anti de 1-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(α-hydroxyiminobenzyl)benz- 35 imidazole, on ajoute suffisamment d'eau pour amorcer la précipitation et on sépare le l-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(anti-a-hydroxyiminobenzyl)benzimidazole solide.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/019,526 US4191832A (en) | 1979-03-12 | 1979-03-12 | Separation of syn and anti oximes of 1-sulfonyl-2-aminobenzimidazoles |
| US1952679 | 1979-03-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LU81815A1 true LU81815A1 (fr) | 1980-01-25 |
Family
ID=21793673
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LU81815A LU81815A1 (fr) | 1979-03-12 | 1979-10-24 | Separation d'oximes syn et anti |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4191832A (fr) |
| EP (1) | EP0015339A1 (fr) |
| JP (1) | JPS55120569A (fr) |
| KR (1) | KR830002350B1 (fr) |
| AR (1) | AR228845A1 (fr) |
| BE (1) | BE879551A (fr) |
| CA (1) | CA1118428A (fr) |
| CH (1) | CH641168A5 (fr) |
| FR (1) | FR2451369A1 (fr) |
| GB (1) | GB2044249B (fr) |
| HU (1) | HU180233B (fr) |
| IE (1) | IE49094B1 (fr) |
| IL (1) | IL58531A (fr) |
| LU (1) | LU81815A1 (fr) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4492708A (en) * | 1982-09-27 | 1985-01-08 | Eli Lilly And Company | Antiviral benzimidazoles |
| FR2593177B1 (fr) * | 1986-01-20 | 1988-04-01 | Novapharme | Nouveaux benzimidazo |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE795098A (fr) * | 1972-02-09 | 1973-08-07 | Bayer Ag | Nouveaux 1-aminosulfonyl-2-amino-benzimidazoles, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
| NZ181789A (en) * | 1975-08-28 | 1979-01-11 | Lilly Co Eli | 5(6)-substituted-1-hydrocarbylulphanyl-2-amino-bezimidazoles |
| US4008243A (en) * | 1975-11-19 | 1977-02-15 | Eli Lilly And Company | Antiviral thiazolinyl or thiazinyl benzimidazole esters |
| US4118573A (en) * | 1975-11-24 | 1978-10-03 | Eli Lilly And Company | Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles |
-
1979
- 1979-03-12 US US06/019,526 patent/US4191832A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-10-19 EP EP79302272A patent/EP0015339A1/fr not_active Withdrawn
- 1979-10-19 GB GB7936425A patent/GB2044249B/en not_active Expired
- 1979-10-19 HU HU79EI886A patent/HU180233B/hu unknown
- 1979-10-22 BE BE1/9579A patent/BE879551A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-22 FR FR7926164A patent/FR2451369A1/fr active Granted
- 1979-10-23 IL IL58531A patent/IL58531A/xx unknown
- 1979-10-23 AR AR278590A patent/AR228845A1/es active
- 1979-10-23 CA CA000338192A patent/CA1118428A/fr not_active Expired
- 1979-10-24 LU LU81815A patent/LU81815A1/fr unknown
- 1979-10-25 KR KR1019790003713A patent/KR830002350B1/ko active IP Right Grant
- 1979-10-25 CH CH959479A patent/CH641168A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-25 IE IE2046/79A patent/IE49094B1/en unknown
- 1979-10-25 JP JP13861779A patent/JPS55120569A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR830001245A (ko) | 1983-04-29 |
| IE49094B1 (en) | 1985-07-24 |
| KR830002350B1 (ko) | 1983-10-24 |
| FR2451369B1 (fr) | 1983-05-27 |
| HU180233B (en) | 1983-02-28 |
| IL58531A0 (en) | 1980-01-31 |
| AR228845A1 (es) | 1983-04-29 |
| CA1118428A (fr) | 1982-02-16 |
| FR2451369A1 (fr) | 1980-10-10 |
| EP0015339A1 (fr) | 1980-09-17 |
| BE879551A (fr) | 1980-04-22 |
| US4191832A (en) | 1980-03-04 |
| IE792046L (en) | 1980-09-12 |
| GB2044249B (en) | 1983-02-09 |
| GB2044249A (en) | 1980-10-15 |
| CH641168A5 (fr) | 1984-02-15 |
| IL58531A (en) | 1984-11-30 |
| JPS55120569A (en) | 1980-09-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2472574A1 (fr) | Derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant | |
| EP0662971B1 (fr) | DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT | |
| EP0709383B1 (fr) | Dérivés de la diosmétine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0162776A2 (fr) | Dérivés hétérocycliques, leurs procédés de préparation,médicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose réductase | |
| LU81815A1 (fr) | Separation d'oximes syn et anti | |
| CH637918A5 (fr) | Derives ioniques polyiodes du benzene, utilisables comme produits opacifiants pour la radiographie. | |
| EP0833635A1 (fr) | Nouvelle application de derives du pyrrole | |
| JP4514017B2 (ja) | 塩酸エピナスチンの製造方法 | |
| BE639292A (fr) | ||
| BE500993A (fr) | ||
| CH625519A5 (fr) | ||
| BE706623A (fr) | ||
| BE479227A (fr) | ||
| BE696488A (fr) | ||
| CH306786A (fr) | Procédé de purification du chlorhydrate de chlorotétracycline. | |
| BE520816A (fr) | ||
| BE552107A (fr) | ||
| BE630571A (fr) | ||
| FR2668487A1 (fr) | Procede economique de reduction de la zearalenone en zearalanol. | |
| BE830298A (fr) | Production de derives d'aminotetraline | |
| BE497580A (fr) | ||
| BE534975A (fr) | ||
| BE631714A (fr) | ||
| BE525622A (fr) | ||
| BE519969A (fr) |