KR20220101508A - 피세틴 또는 피세틴 유도체의 제조 방법 - Google Patents

피세틴 또는 피세틴 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 대량 생산이 가능한 피세틴 또는 피세틴 유도체의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 피세틴 또는 피세틴 유도체의 제조 방법은 컬럼 크로마토그래피 공정과 같은 정제 공정 없이 피세틴 또는 피세틴 유도체를 대량으로 제조할 수 있다.

Description

피세틴 또는 피세틴 유도체의 제조 방법 {METHOD OF MANUFACTURING FISETIN OR ITS DERIVATIVES}
본 발명은 피세틴 또는 피세틴 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 대량 생산이 가능한 피세틴 또는 피세틴 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
플라보놀의 일종으로서 하기 화학식 1의 구조를 갖는 피세틴은 현재 다양한 질병의 치료제로 연구되고 있으며, 항암, 신경 보호, 항산화 활성 등 다양한 치료 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 특히 알츠하이머 병에서 β-아밀로이드 응집을 억제하는 작용을 하는 잠재적 치료제로 보고되고 있다. β-아밀로이드 응집은 신경 손상을 유발하며, 피세틴은 해마의 신호 경로를 활성화하여 기억력을 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 또한 수명을 늘리고 조직의 연령 표지를 줄이며 노화 관련을 줄이는 것으로 보고되었다.
[화학식 1]
Figure pat00001
피세틴 관련 연구에는 피세틴이 다량으로 필요하지만, 천연 공급원에서 추출할 수 있는 피세틴의 양은 제한적이다. 기존의 피세틴 합성 방법은 파에오놀 또는 케르세틴을 출발 물질로 사용하였다.
그러나 이러한 방법은 고가의 출발 물질과 컬럼 크로마토그래피에 의한 각 단계에서 화합물 분리가 필요하기 때문에 피세틴의 대량 생산에 적합하지 않아 필연적으로 제품 수율이 감소하여 효율적인 피세틴 합성법 개발이 필요한 실정이다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 피세틴 또는 피세틴 유도체를 대량으로 생산할 수 있는 제조방법을 제공하는 것이다.
다만, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 상기 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 하기의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 1-(2,4-디하이드록시-페닐)-에탄온을 메틸화하여 1-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-에탄온 및 1-(2,4-디메톡시-페닐)-에탄온을 포함하는 제1혼합물을 제조하는 단계; 상기 제1혼합물 및 하기 화학식 2로 표시되는 벤즈알데하이드 화합물을 염기성 용액에 첨가하고 반응시켜 찰콘 화합물을 포함하는 제2혼합물을 제조하는 단계; 및 상기 제2혼합물에 과산화수소를 첨가하여 하기 화학식 3으로 표시되는 피세틴 유도체를 제조하는 단계; 를 포함하는 피세틴 또는 피세틴 유도체의 제조방법이 제공된다:
[화학식 2]
Figure pat00002
[화학식 3]
Figure pat00003
상기 화학식 2 및 상기 화학식 3에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 선형 또는 분지형 알킬기 또는 탄소수 3 내지 6의 고리형 알킬기를 포함하는 알콕시기; 또는 수소 원자;이다.
본 발명의 일 구현예에 따른 피세틴 또는 피세틴 유도체의 제조방법은 중간 정제 과정을 별도로 수행하지 않고도 고순도 및 고수율로 피세틴 또는 피세틴 유도체를 제공할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따른 피세틴 또는 피세틴 유도체의 제조방법은 컬럼 크로마토그래피 대신 재결정 공정을 이용하여 고순도 및 고수율로 피세틴 또는 피세틴 유도체를 제공할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따른 피세틴 또는 피세틴 유도체의 제조방법은 중간 생성물인 찰콘 화합물을 별도로 정제하여 분리하지 않아 고순도 및 고수율로 피세틴 또는 피세틴 유도체를 제공할 수 있다.
본 발명의 효과는 상술한 효과로 한정되는 것은 아니며, 언급되지 아니한 효과들은 본원 명세서 및 첨부된 도면으로부터 당업자에게 명확히 이해될 수 있을 것이다.
본 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서, 단위 "중량부"는 각 성분간의 중량의 비율을 의미할 수 있다.
본원 명세서 전체에서, "A 및/또는 B"는 "A 및 B, 또는 A 또는 B"를 의미한다.
본 명세서 전체에서, “반응을 수행한다”고 할 때, 반응 혼합물을 특정 온도 범위 내로 유지하면서 특정 시간동안 교반하는 것을 의미할 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 1-(2,4-디하이드록시-페닐)-에탄온을 메틸화하여 1-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-에탄온 및 1-(2,4-디메톡시-페닐)-에탄온을 포함하는 제1혼합물을 제조하는 단계; 상기 제1혼합물 및 하기 화학식 2로 표시되는 벤즈알데하이드 화합물을 염기성 용액에 첨가하고 반응시켜 찰콘 화합물을 포함하는 제2혼합물을 제조하는 단계; 및 상기 제2혼합물에 과산화수소를 첨가하여 하기 화학식 3으로 표시되는 피세틴 유도체를 제조하는 단계; 를 포함하는 피세틴 또는 피세틴 유도체의 제조방법이 제공된다:
[화학식 2]
Figure pat00004
[화학식 3]
Figure pat00005
상기 화학식 2 및 상기 화학식 3에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 선형 또는 분지형 알킬기 또는 탄소수 3 내지 6의 고리형 알킬기를 포함하는 알콕시기; 또는 수소 원자;이다.
본 발명의 일 구현예에 따른 피세틴 또는 피세틴 유도체의 제조방법은 중간 정제 과정을 별도로 수행하지 않고도 고순도 및 고수율로 피세틴 또는 피세틴 유도체를 제공할 수 있고, 컬럼 크로마토그래피 대신 재결정 공정을 이용하여 고순도 및 고수율로 피세틴 또는 피세틴 유도체를 제공할 수 있으며, 중간 생성물인 찰콘 화합물을 별도로 정제하여 분리하지 않아 고순도 및 고수율로 피세틴 또는 피세틴 유도체를 제공할 수 있다.
이하, 본 발명의 제조방법의 각 단계에 대하여 더욱 상세하게 설명한다.
우선, 1-(2,4-디하이드록시-페닐)-에탄온을 준비한다. 상기 1-(2,4-디하이드록시-페닐)-에탄온은 시판되는 것을 구입하여 준비할 수 있으며, 직접 제조하여 준비할 수도 있다. 1-(2,4-디하이드록시-페닐)-에탄온을 제조하는 경우, 해당 기술 분야에서 사용되는 방법으로 1-(2,4-디하이드록시-페닐)-에탄온을 제조하는 것일 수 있으며 특별히 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 1-(2,4-디하이드록시-페닐)-에탄온은, 레조르시놀을 프리델-크래프트 아실화 반응하고 재결정하여 제조되는 것일 수 있다.
프리델-크래프트 아실화 반응은 방향족 고리를 아실화 하는 반응으로서, 친전자성 방향족 치환 반응일 수 있다. 상기 레조르시놀은 1,3-디하이드록시 벤젠으로서, 프리델-크래프트 아실화 반응을 통해 아실화 되어 1-(2,4-디하이드록시-페닐)-에탄온을 제조할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 레조르시놀을 삼불화붕소-디에틸에테르 존재 하에 아세트산 무수물과 프리델-크래프트 아실화 반응시켜 1-(2,4-디하이드록시-페닐)-에탄온을 제조할 수 있다. 상기 삼불화붕소-디에틸에테르는 프리델-크래프트 아실화 반응의 촉매로서 첨가되는 것일 수 있다.
구체적으로, 상기 레조르시놀, 아세트산 무수물 및 유기 용매를 포함하는 용액에, 삼불화붕소-디에틸에테르 및 유기 용매를 포함하는 용액을 적가하고 50 ℃ 내지 100 ℃ 의 온도에서 10 시간 내지 15 시간 동안 교반하여 아실화 반응시키는 것일 수 있다. 상기 유기 용매는 해당 기술 분야에서 사용되는 것을 이용할 수 있으며, 예를 들어 에틸 아세테이트를 사용할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
아실화 반응이 완료된 후, 결과물을 물로 희석하고 유기 용매로 추출하는 단계; 유기층을 세척하는 단계; 유기층으로부터 물을 제거하는 단계; 여과물을 감압 농축하는 단계; 및 농축물을 재결정하는 단계;를 통해 1-(2,4-디하이드록시-페닐)-에탄온을 수득할 수 있다.
상기 결과물을 물로 희석함으로써, 물에 용해도가 높은 촉매 및 부산물들을 제거할 수 있고, 유기 용매로 목적 생성물인 1-(2,4-디하이드록시-페닐)-에탄온을 분리해 낼 수 있다. 상기 추출하는 단계는 1회 또는 2회 이상 수행되는 것일 수 있으며, 수 회 수행하는 경우 고수율로 1-(2,4-디하이드록시-페닐)-에탄온을 수득할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 유기층을 세척하는 단계는 약염기 수용액을 사용하여 유기층을 세척하는 것일 수 있으며, 1회 또는 2회 이상 수행되는 것일 수 있다. 상기 약염기 수용액은 NaHCO3 포화 수용액일 수 있고, pH가 약 8 내지 10일 수 있다. 상기와 같이 유기층을 세척하는 경우 상기 아실화 반응 중에 부산물로서 생성될 수 있는 아세트산을 제거할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 유기층으로부터 물을 제거하는 단계는 MgSO4를 이용하는 것일 수 있으나, 상기로 제한되지 아니하고 다른 흡습성 화합물을 이용하거나 기타 건조 방법을 통해 수행되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 여과물을 감압 농축하는 단계는 잔류하는 유기 용매 및 물을 제거하는 것일 수 있고, 해당 기술 분야에서 사용되는 방법으로 수행될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 농축물은 재결정되는 것일 수 있다. 종래에는 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물인 1-(2,4-디하이드록시-페닐)-에탄온을 수득하였으나, 컬럼 크로마토그래피 공정은 수행 시간이 굉장히 길고 소요 비용이 많은 것에 비해 제조되는 화합물의 양이 최대 그램(g) 단위에 불과하여 대량 생산에는 다소 적합하지 않았으나, 본 발명의 일 구현예에 따르면 재결정을 통하여 부산물을 손쉽게 제거하여 처리할 수 있고 1-(2,4-디하이드록시-페닐)-에탄온 및 최종적으로 생성되는 피세틴 및 그의 유도체의 대량 생산이 가능할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 재결정은 헥산, 펜테인, 에틸 에테르 및 석유 에테르 중에서 선택되는 유기 용매를 이용하여 수행되는 것일 수 있고, 바람직하게는 헥산을 이용하여 수행되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 1-(2,4-디하이드록시-페닐)-에탄온을 메틸화하여 1-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-에탄온 및 1-(2,4-디메톡시-페닐)-에탄온을 포함하는 제1혼합물을 제조한다. 상기 1-(2,4-디하이드록시-페닐)-에탄온을 메틸화하는 경우, 페닐 고리의 C-4 위치의 하이드록시기가 메틸화되며, C-2 위치의 하이드록시기는 메틸화 되기도 하고(1-(2,4-디메톡시-페닐)-에탄온), 그렇지 않을 수도 있다(1-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-에탄온).
페닐 고리의 C-2 위치의 하이드록시기가 메틸화되는 경우(1-(2,4-디메톡시-페닐)-에탄온), 후술하는 공정에서 하이드록시기에 의한 고리화 반응이 수행될 수 없어 이는 부산물에 해당한다. 기존에는 이러한 부산물을 정제하여 제거한 다음, 1-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-에탄온, 즉 파에오놀만을 이용하여 피세틴 또는 피세틴 유도체를 제조하였다.
그러나 본 발명의 일 구현예에 따르면 상기 1-(2,4-디메톡시-페닐)-에탄온은 후행하는 반응의 후처리 중에 제거될 수 있고, 이에 따라 별도의 정제 공정 없이도 피세틴 또는 피세틴 유도체를 제조할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 메틸화는 디메틸황산, 무기 염기 및 유기용매를 포함하는 용액 중에서 수행되는 것일 수 있다. 상기 디메틸황산은 메틸기의 공급원일 수 있고, 무기 염기는 화합물이 유기 용매 중에서 이온화되면서 약염기 성질을 갖는 것일 수 있고, 예를 들어 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘 등을 사용할 수 있다. 상기 유기용매는 특별히 제한되지 않으며, 극성 또는 비극성일 수 있고, 예를 들어 아세톤을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 메틸화는 50 내지 100 ℃의 온도에서 5 내지 15 시간동안 수행되는 것일 수 있다. 상기 범위 내의 온도 및 시간 조건으로 메틸화 반응을 수행하는 경우, 반응이 원활하게 진행될 수 있다.
상기 제1혼합물은 1-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-에탄온 및 1-(2,4-디메톡시-페닐)-에탄온을 포함하고, 1-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-에탄온 100 중량부에 대하여 1-(2,4-디메톡시-페닐)-에탄온은 5 내지 15 중량부로 제1혼합물에 포함되는 것일 수 있다. 상기 범위 내의 함량으로 1-(2,4-디메톡시-페닐)-에탄온이 포함되는 경우, 후행하는 반응의 후처리 중에 1-(2,4-디메톡시-페닐)-에탄온이 제거될 수 있고, 이에 따라 별도의 정제 공정 없이도 피세틴 또는 피세틴 유도체를 제조할 수 있다.
다음으로, 상기 제1혼합물 및 하기 화학식 2로 표시되는 벤즈알데하이드 화합물을 염기성 용액에 첨가하고 반응시켜 찰콘 화합물을 포함하는 제2혼합물을 제조한다.
[화학식 2]
Figure pat00006
상기 화학식 2에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 선형 또는 분지형 알킬기 또는 탄소수 3 내지 6의 고리형 알킬기를 포함하는 알콕시기; 또는 수소 원자;이다. 즉, 상기 벤즈알데하이드 화합물은 벤즈알데하이드, 디메톡시 벤즈알데하이드, 메톡시 벤즈알데하이드, 디에톡시 벤즈알데하이드, 에톡시 벤즈알데하이드, 디프로폭시 벤즈알데하이드, 프로폭시 벤즈알데하이드, 이소프로폭시 벤즈알데하이드, 디부톡시 벤즈알데하이드, 부톡시 벤즈알데하이드, 시클로프로폭시 벤즈알데하이드, 디시클로부톡시 벤즈알데하이드, 시클로펜톡시 벤즈알데하이드 또는 시클로헥실옥시 벤즈알데하이드일 수 있다. 그러나 상기 열거한 화합물로 한정되는 것은 아니며, 바람직하게는 디메톡시 벤즈알데하이드, 메톡시 벤즈알데하이드 또는 벤즈알데하이드를 사용할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 찰콘 화합물은 1-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-에탄온 및 벤즈알데하이드 화합물의 알돌 축합 반응을 통해 생성되는 것일 수 있다. 구체적으로, 1-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-에탄온의 아실기 및 벤즈알데하이드 화합물의 알데하이드기가 반응하여 α,β-불포화 카르보닐기를 포함하는 찰콘 화합물을 생성할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 찰콘 화합물은 하기 화학식 5로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식 5]
Figure pat00007
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 선형 또는 분지형 알킬기 또는 탄소수 3 내지 6의 고리형 알킬기를 포함하는 알콕시기; 또는 수소 원자;이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 염기성 용액은 유기 용매와 염기성 화합물을 포함하는 것일 수 있고, 상기 유기 용매는 극성 유기 용매로서 메탄올, 에탄올 등을 사용할 수 있으며, 상기 염기성 화합물로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 사용할 수 있으나 이것으로 제한되지는 않는다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 염기성 용액은 0.1 N 내지 1.0 N 농도로 염기성 화합물을 포함하는 것일 수 있다. 상기 범위 내의 농도로 염기성 화합물을 포함하는 경우, 높은 수율로 생성물을 수득할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 알돌 축합 반응은 80 ℃ 내지 120 ℃의 온도에서 40 시간 내지 55 시간 동안 수행되는 것일 수 있다. 상기 범위 내의 온도 및 시간으로 반응을 수행하는 경우, 성공적으로 찰콘 화합물이 형성되는 것일 수 있다.
알돌 축합 반응이 완료된 후, 결과물을 실온으로 냉각시킬 수 있다.
상기 반응이 완료된 후, 찰콘 화합물을 포함하는 제2혼합물은 별도의 정제 과정을 거치지 않고 그대로 사용되는 것일 수 있다. 기존에는 부산물들을 제거하기 위해 컬럼 크로마토그래피를 이용하였으나, 본 발명의 일 구현예에 따르면 부산물들이 존재하더라도 수율에 큰 영향이 없고, 고수율로 피세틴 또는 피세틴 유도체를 제조할 수 있다.
다음으로, 찰콘 화합물을 포함하는 제2혼합물에 과산화수소를 첨가하여 하기 화학식 3으로 표시되는 피세틴 유도체를 제조한다.
[화학식 3]
Figure pat00008
상기 화학식 3에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 선형 또는 분지형 알킬기 또는 탄소수 3 내지 6의 고리형 알킬기를 포함하는 알콕시기; 또는 수소 원자;이다.
상기 과산화수소를 첨가하는 경우, 찰콘 화합물은 과산화수소와 Algar-Flynn-Oyamada 반응하여 C-3 위치에 하이드록시기가 도입되고, 고리화 반응을 통해 상기 화학식 3으로 표시되는 피세틴 유도체를 제조할 수 있다. 구체적으로, 상기 찰콘 화합물에 포함된 하이드록시기와 C-4 위치의 탄소가 결합하여 고리를 형성할 수 있고, C-3 위치에는 하이드록시기가 도입된 형태로서 상기 화학식 3으로 표시되는 피세틴 유도체를 제조할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 과산화수소는 수용액 형태로 첨가되는 것일 수 있고, 과산화수소를 첨가하기 전에 염기성 수용액을 먼저 첨가하는 것일 수 있다. 상기 Algar-Flynn-Oyamada 반응은 염기성 분위기에서 보다 원활하게 수행될 수 있으므로, 상기와 같이 염기성 분위기를 먼저 조성해 준 후 과산화수소를 첨가하는 것일 수 있다.
상기 Algar-Flynn-Oyamada 반응은 실온에서 20시간 내지 30시간 동안 수행되는 것일 수 있다. 상기 반응은 교반되면서 수행될 수 있으며, 상기 범위 내의 시간동안 반응을 수행하는 경우 피세틴 유도체가 성공적으로 제조될 수 있다.
상기 화학식 3으로 표시되는 피세틴 유도체를 제조한 다음, 강산 화합물을 첨가하여 중화하는 단계; 및 여과하는 단계;를 통해 화학식 3으로 표시되는 피세틴 유도체를 수득할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 강산 화합물은 용액 형태로 첨가되는 것일 수 있고, 종류는 특별히 제한되지 않으며 예를 들어 염산을 사용할 수 있다. 상기 강산 화합물은 중화를 위해 pH가 7이 될 때까지 첨가되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 여과를 통해 화학식 3으로 표시되는 피세틴 유도체를 고형분으로서 수득할 수 있고, 상기 여과는 해당 기술 분야에서 사용되는 방법으로 수행되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 3으로 표시되는 피세틴 유도체를 탈알킬화하여 하기 화학식 4로 표시되는 피세틴 또는 피세틴 유도체를 제조하는 단계;를 더 포함하는 것일 수 있다.
[화학식 4]
Figure pat00009
상기 화학식 4에 있어서, 상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 하이드록시기 또는 수소 원자이다.
상기 화학식 4에 있어 R3 및 R4가 하이드록시기인 경우, 화학식 4로 표시되는 화합물은 피세틴일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 탈알킬화는 피리딘 하이드로클로라이드를 상기 화학식 3으로 표시되는 피세틴 유도체와 반응시켜 수행되는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 화학식 3으로 표시되는 피세틴 유도체 및 피리딘 하이드로클로라이드 고체를 혼합하여 고형분 혼합물 형태로서 탈알킬화 반응이 수행되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 디메틸화를 통해 1-(2,4-디하이드록시-페닐)-에탄온으로부터 유래한 메톡시기의 메틸기가 제거되어 하이드록시기로 변환될 수 있고, 벤즈알데하이드 화합물로부터 유래한 알콕시기(R1 및/또는 R2)의 알킬기가 제거되어 하이드록시기로 변환될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 디메틸화는 130 ℃ 내지 180 ℃의 온도에서 10 시간 내지 15 시간동안 수행되는 것일 수 있다. 상기 범위 내의 온도에서 디메틸화 반응을 수행하는 경우, 높은 수율로 피세틴 또는 피세틴 유도체를 수득할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따른 피세틴 또는 피세틴 유도체의 제조방법에 따르면 피세틴 또는 피세틴 유도체를 80 % 내지 99 %, 90 % 내지 99 %, 97 % 내지 99 %의 고수율로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래에서 기술하는 실시예들에 한정되는 것으로 해석되지 않는다. 본 명세서의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
사용한 재료 및 공통 반응조건
반응물 및 용매는 시그마 알드리치 社, TCI 社, 삼천화학 社, 알파-애사르 社로부터 구입하여 별도의 정제 없이 사용하였다. 반응은 0.5 mm Merck 실리카겔 플레이트 (60F25) 상에서 254 nm의 자외선을 조사하여 박막 크로마토그래피로 모니터하였다. 1H NMR 스펙트럼은 JEOL 초전도자석 JMTC-400/54/JJ/YH (400 MHz)을 이용하였다. 화학적 이동(Chemical shifts) 은 ppm 단위로 기록되었고, 테트라메틸실란(TMS) downfield, 및 커플링 상수 (J) 는 Hertz 단위이다.
1-(2,4-디하이드록시-페닐)-에탄온의 제조
1,3-디하이드록시 벤젠 (20.0 g, 181.7 mmol) 및 아세트산 무수물(18.55 g, 181.7 mmol) 을 에틸 아세테이트 80 mL에 용해하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 중의 BF3-Et2O (51.6 g, 363.4 mmol) 를 실온에서 한방울씩 적가하고, 반응혼합물을 60 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 결과물을 물 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 2회 추출하였다. 유기층을 NaHCO3 포화 수용액 200 mL로 2회 세척하였다. 유기층으로부터 MgSO4를 이용하여 물을 제거하고 여과하였다. 여과물을 감압 농축하여 기름진 잔류물을 얻고, 헥산으로 재결정하여 1-(2,4-디하이드록시-페닐)-에탄온을 얻었다 (26.3 g, 95%). 1H-NMR(400 MHz, DMSO) δ : 2.47(3H, m), 6.20(1H, d, J= 2.32 Hz), 6.35(1H, dd, J = 8.8, 2.32 Hz), 7.73(1H, d, J=8.8Hz), 10.60(1H, s), 12.57(1H, s).
1-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-에탄온 및 1-(2,4-디메톡시-페닐)-에탄온 의 혼합물 제조
포타슘 카보네이트 (17.0 g, 122.9 mmol) 를 아세톤 (100 mL) 중의 1-(2,4-디하이드록시-페닐)-에탄온 (18.7 g, 122.9 mmol) 용액에 첨가하였다. 디메틸 황산(17.1 g, 135.2 mmol) 를 반응 베젤에 3번에 나누어 1시간 동안 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 진공에서 결과혼합물로부터 아세톤을 제거하였다. 그 다음 물 (200 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 2회 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기층으로부터 MgSO4를 이용하여 물을 제거하고 여과하였다. 여과물을 감압 농축하여 1-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-에탄온 및 1-(2,4-디메톡시-페닐)-에탄온의 혼합물 (22.3 g) 을 얻었다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ : 2.54(3H, s), 3.82(3H, s), 6.44(2H, dd, J = 2.16, 1.86 Hz), 7.63(1H, d, J= 8.68 Hz), 12.74(1H, s).
실시예 1
2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-하이드록시-7-메톡시-크로멘-4-온(화학식 3-1)의 제조
[화학식 3-1]
Figure pat00010
1-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-에탄온 및 1-(2,4-디메톡시-페닐)-에탄온의 오일 혼합물 (22.3 g, 134.2 mmol) 및 3,4-디메톡시벤즈알데하이드 (29.0 g, 174.4 mmol) 를 메탄올 (350 mL) 중의 포타슘 하이드록사이드 (113.0 g, 2013 mmol) 용액에 첨가하고 90 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 소듐 하이드록사이드 (0.5 N, 580 mL) 및 과산화수소 (35%, 43 mL) 를 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고 농축 HCl로 pH가 7이 될 때까지 첨가하여 중화하였다. 결과물을 여과하고 고형분의 2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-하이드록시-7-메톡시-크로멘-4-온 (17.0 g, 1-(2,4-디하이드록시-페닐)-에탄온에 대하여 42%)을 얻었다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO) δ : 3.82(6H, d, J= 2.12 Hz), 3.89(3H, s), 7.02(1H, dd, J = 2.08, 2.04 Hz), 7.12(1H, d, J= 8.68 Hz), 7.27(1H, d, J= 1.88 Hz), 7.77(1H, d, J=1.36Hz), 7.84(1H, dd, J = 1.56, 1.56 Hz), 7.96(1H, d, J= 8.92 Hz), 9.28(1H, s).
2-(3,4-디하이드록시-페닐)-3,7-디하이드록시-크로멘-4-온(피세틴, 화학식 1)의 제조
[화학식 1]
Figure pat00011
2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-하이드록시-7-메톡시-크로멘-4-온 (17.0 g, 51.78 mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드 (35.0 g) 를 추가하고 160 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고형분 혼합물에 물 (600 mL) 를 추가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 결과혼합물을 여과하여 고형분의 피세틴(14.4 g, 97%)을 얻었다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO) δ : 6.87(3H, t, J= 7.12 Hz), 7.51(1H, dd, J = 1.72, 1.68 Hz), 7.64(1H, s), 7.89(1H, d, J= 9.32 Hz), 8.98(1H, s), 9.21(1H, s), 9.44(1H, s), 10.68(1H, s); HRMS(ES+) calcd for C15H10O6: 286.0477, Found:287.0544
실시예 2
3-하이드록시-7-메톡시-2-(4-메톡시-페닐)-크로멘-4-온(화학식 3-2)의 제조
[화학식 3-2]
Figure pat00012
1-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-에탄온 및 1-(2,4-디메톡시-페닐)-에탄온의 오일 혼합물 (3.0 g, 18.05 mmol) 및 4-메톡시벤즈알데하이드 (3.2 g, 23.47 mmol) 를 메탄올 (70 mL) 중의 포타슘 하이드록사이드 (15.2 g, 270.1 mmol) 용액에 첨가하고 90 ℃ 에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 소듐 하이드록사이드 (0.5 N, 80 mL) 및 수소 퍼옥사이드 (35%, 6 mL) 를 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고 농축 HCl로 pH가 7이 될 때까지 첨가하여 중화하였다. 결과 혼합물을 여과하여 고형분의 3-하이드록시-7-메톡시-2-(4-메톡시-페닐)-크로멘-4-온 (2.0 g, 40.4 %)을 얻었다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO) δ : 3.81(3H, s), 3.88(3H, s), 7.02(1H, dd, J = 2.24, 2.2 Hz), 7.10(2H, d, J= 8.96 Hz), 7.25(1H, d, J= 2.16 Hz), 7.96(1H, d, J=8.92 Hz), 8.17(2H, d, J= 8.96 Hz), 9.30(1H, s).
3,7-디하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-크로멘-4-온(화학식 4-1)의 제조
[화학식 4-1]
Figure pat00013
3-하이드록시-7-메톡시-2-(4-메톡시-페닐)-크로멘-4-온 (1.0 g, 3.39 mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드 (6.0 g) 를 추가하고 160 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고형분 혼합물에 물 (50 mL) 를 추가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 결과혼합물을 여과하여 고형분의 3,7-디하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-크로멘-4-온 (889 mg, 97%)를 얻었다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO) δ : 6.85(1H, d, J= 2.0 Hz), 6.87(1H, s), 6.90(2H, t, J = 2.16 Hz), 7.89(1H, d, J= 8.64 Hz), 8.02(2H, d, J= 8.8 Hz), 9.04(1H, s), 9.99(1H, s), 10.71(1H, s).
실시예 3
3-하이드록시-7-메톡시-2-페닐-크로멘-4-온 (화학식 3-3)의 제조
[화학식 3-3]
Figure pat00014
1-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-에탄온 및 1-(2,4-디메톡시-페닐)-에탄온의 오일 혼합물 (3.0 g, 18.05 mmol) 및 벤즈알데하이드 (3.8 g, 36.10 mmol) 를 메탄올 (70 mL) 중의 포타슘 하이드록사이드 (15.2 g, 270.1 mmol) 용액에 첨가하고 90 ℃ 에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 소듐 하이드록사이드 (0.5 N, 80 mL) 및 수소 퍼옥사이드 (35%, 6 mL) 를 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고 농축 HCl로 pH가 7이 될 때까지 첨가하여 중화하였다. 결과 혼합물을 여과하여 고형분의 3-하이드록시-7-메톡시-2-페닐-크로멘-4-온 (1.85 g, 41.6 %)을 얻었다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO) δ : 3.88(3H, s), 7.03(1H, dd, J = 2.24, 2.24 Hz), 7.26(1H, d, J= 2.16 Hz), 7.47(1H, t, J= 7.24 Hz), 7.55(2H, t, J= 7.28 Hz), 7.98(1H, d, J= 8.92 Hz), 8.19(2H, d, J= 7.6 Hz), 9.48(1H, s).
3,7-디하이드록시-2-페닐-크로멘-4-온 (화학식 4-2)의 제조
[화학식 4-2]
Figure pat00015
3-하이드록시-7-메톡시-2-페닐-크로멘-4-온 (1.0 g, 3.39 mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드 (6.0 g) 를 추가하고 160 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고형분 혼합물에 물 (50 mL) 를 추가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 결과혼합물을 여과하여 고형분의 3,7-디하이드록시-2-페닐-크로멘-4-온 (836 mg, 97%)을 얻었다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO) δ : 6.90(1H, dd, J = 2.24, 2.24 Hz), 6.92(1H, d, J= 2.04 Hz), 7.46(1H, m), 7.54(2H, m), 7.93(1H, d, J= 8.72 Hz), 8.13(1H, t, J = 1.36 Hz), 8.15(1H, t, J = 1.44 Hz), 9.33(1H, s), 10.78(1H, s).
이상에서 본 발명은 비록 한정된 실시예에 의해 설명되었으나, 본 발명은 이것에 의해 한정되지 않으며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 본 발명의 기술사상과 아래에 기재될 특허청구범위의 균등범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능함은 물론이다.

Claims (9)

1-(2,4-디하이드록시-페닐)-에탄온을 메틸화하여 1-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-에탄온 및 1-(2,4-디메톡시-페닐)-에탄온을 포함하는 제1혼합물을 제조하는 단계;
상기 제1혼합물 및 하기 화학식 2로 표시되는 벤즈알데하이드 화합물을 염기성 용액에 첨가하고 반응시켜 찰콘 화합물을 포함하는 제2혼합물을 제조하는 단계; 및
상기 제2혼합물에 과산화수소를 첨가하여 하기 화학식 3으로 표시되는 피세틴 유도체를 제조하는 단계; 를 포함하는 피세틴 또는 피세틴 유도체의 제조방법:
[화학식 2]
Figure pat00016

[화학식 3]
Figure pat00017

상기 화학식 2 및 상기 화학식 3에 있어서,
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 선형 또는 분지형 알킬기 또는 탄소수 3 내지 6의 고리형 알킬기를 포함하는 알콕시기; 또는 수소 원자;이다.
제1항에 있어서,
상기 1-(2,4-디하이드록시-페닐)-에탄온은, 레조르시놀을 프리델-크래프트 아실화 반응하고 재결정하여 제조되는 것인 피세틴 또는 피세틴 유도체의 제조 방법.
제2항에 있어서,
상기 재결정은 헥산, 펜테인, 에틸 에테르 및 석유 에테르 중에서 선택되는 유기 용매를 이용하여 수행되는 것인 피세틴 또는 피세틴 유도체의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 메틸화는 디메틸황산, 무기 염기 및 유기용매를 포함하는 용액 중에서 수행되는 것인 피세틴 또는 피세틴 유도체의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 메틸화는 50 내지 100 ℃의 온도에서 5 내지 10 시간동안 수행되는 것인 피세틴 또는 피세틴 유도체의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 찰콘 화합물은 1-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-에탄온 및 벤즈알데하이드 화합물의 알돌 축합 반응을 통해 생성되는 것인 피세틴 또는 피세틴 유도체의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 염기성 용액은 0.1 N 내지 1.0 N 농도로 염기성 화합물을 포함하는 것인 피세틴 또는 피세틴 유도체의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 화학식 3으로 표시되는 피세틴 유도체를 탈알킬화하여 하기 화학식 4로 표시되는 피세틴 또는 피세틴 유도체를 제조하는 단계;를 더 포함하는 것인 피세틴 또는 피세틴 유도체의 제조 방법:
[화학식 4]
Figure pat00018

상기 화학식 4에 있어서,
상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 하이드록시기 또는 수소 원자이다.
제8항에 있어서,
상기 탈알킬화는 피리딘 하이드로클로라이드를 상기 화학식 3으로 표시되는 피세틴 유도체와 반응시켜 수행되는 것인 피세틴 또는 피세틴 유도체의 제조 방법.
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