KR101747693B1

KR101747693B1 - 1,3-치환된 다이페닐프로펜 화합물 합성방법

Info

Publication number: KR101747693B1
Application number: KR1020160010195A
Authority: KR
Inventors: 전종갑; 정종운
Original assignee: 한림대학교 산학협력단
Priority date: 2016-01-27
Filing date: 2016-01-27
Publication date: 2017-06-15

Abstract

과제: 생물활성이 있는 천연 1,3-치환된 다이페닐프로펜 화합물을 효율적으로 합성하는 방법을 제공하려는 것
해결수단: 본 발명자들은 프리델-크라프트 알킬화 반응을 주요 단계로 하여 1,3-치환된 다이페닐프로펜 화합물 1~4를 합성하는 효과적인 방법을 최초로 발명하였다.

Description

1,3-치환된 다이페닐프로펜 화합물 합성방법 {Synthetic method of 1,3-substituted Diphenylpropenes}

본 발명은 1,3-치환된 다이페닐프로펜 화합물 합성방법에 관한 것으로서, 프리델-크라프트 알킬화 반응을 주요 단계로 하여 1,3-치환된 다이페닐프로펜 화합물 1~4를 합성하는 효과적인 방법에 관한 것이다.

플라보노이드는 자연에서 얻어지는 저분자량 파이토케미컬로서, 인간의 건강에 유용한 많은 생물학적 특성을 가진다 [1]. 1,3-치환된 다이페닐프로펜 (1,3-Diphenylpropenes)(cinnamylphenols)은 C₆+C₃+C₆과 같은 화학적 단위를 가지며, 플라보노이드에 속하는, 자연에서 만들어지는 생물활성 화합물이다. 이 작은 화합물들은 항암 [2], 항산화 [3], 항염 [4], 항혈소판 [5] 및 항말라리아 [6] 기능을 포함하는 약학적 특성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 이 화합물들은 천연화합물 합성 및 생물학적으로 활성을 나타내는 화합물의 진화에서 중요한 중간물질의 기능도 할 수 있다 [7]. 최근, 이 특별한 구조물의 합성에 관하여 전세계적으로 관심이 증가하고 있다 [8].

1,3-치환된 다이페닐프로펜의 화학식은 도 1과 같다. 아이소뮤크로누스티렌 (Isomucronustyrene) (화합물 1)은 달베르기아 오도리페라 (Dalbergia odorifera) (Leguminosae)의 심재에서 분리되었고 [4], 달파르비넨 (dalparvinene) (화합물 2)은 달베르기아 파르비플로라 (Dalbergia parviflora)에서 [9], 그리고 달베라틴 (dalberatins) A-D (각각 화합물 7, 8, 3 및 4)도 달베르기아 속에서 분리되었다 [10]. 뮤크로누스티렌 (Mucronustyrene) (화합물 5)은 마카에리움 뮤크로눌라툼 (Machaerium mucronulatum) (Fabaceae)의 나무에서 분리되었고, 반면 화합물 6은 뮤크로눌라스티렌 (mucronulastyrene)의 합성 E-아이소머이다 [11].

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본 발명의 과제는 생물활성이 있는 천연 1,3-치환된 다이페닐프로펜 화합물을 효율적으로 합성하는 방법을 제공하려는 것이다.

생물활성이 있는 화합물들과 그 유사체들의 합성에 대한 지속적인 관심의 하나로, 본 발명자들은 천연 화합물 1,3-치환된 다이페닐프로펜 화합물 1~4의 효율적인 합성방법을 발명하였다.

1,3-치환된 다이페닐프로펜 화합물 1~4의 합성은 도 2에 나타내었다. 도 2는 2,6-다이메톡시페놀 (syringol) (화합물 20) (B 링) 유래 1,3-치환된 다이페닐프로펜, 즉, 화합물 1~4의 합성에 관한 것이다. 화합물 1~4의 합성은 4-하이드록시벤즈알데하이드 (화합물 9), 2-메톡시 3-하이드록시벤즈알데하이드 (화합물 10) 및 2-하이드록시 5-메톡시벤즈알데하이드 (화합물 11)의 보호기화 단계에서 시작한다. 아세톤 용매 내에서 K₂CO₃/TBAI 시스템을 이용하여 화합물 9~11을 클로로메틸에틸에테르 (EOM-Cl)로 처리하여 EOM 보호기화된 알데하이드 화합물 12~14를 얻었다. 알데하이드 화합물 12~14와 벤즈알데하이드 (화합물 15)는 비닐마그네슘 브로마이드와 그리냐드 반응을 하여 해당 알릴알콜 화합물 16~19가 높은 수율로 얻어진다. 화합물 20은 4 위치에서 프리델-크라프트 알킬화 반응을 피하기 위해 아세틸기로 보호되었다. 다음은 모델 반응으로, 화합물 17과 화합물 21 간의 FC 알킬화반응을 고려하였다. 1당량의 화합물 17에 촉매로서 다양한 금속 트리플레이트 (metal triflates) (표 1) 1당량과 물 제거인자로서 4Å분자체 (MS)를 이용하여 2당량의 화합물 21을 처리하여 화합물 24를 얻었고, 가장 좋은 결과는 Cu(OTf)₂를 이용하여 60% 수율을 얻은 것이다. 촉매를 적게 넣으면 수율이 낮아졌다. 다음으로, 반응은 0.1당량의 Cu(OTf)₂를 촉매로 이용하여 CH₂Cl₂, CHCl₃, THF 및 다이에틸에테르 용매 내에서 진행하였고, CH₂Cl₂내에서 좋은 수율을 얻었다. 그리하여, 본 발명자들은 0.1당량의 Cu(OTf)₂를 촉매로 이용하고 CH₂Cl₂를 용매로 이용하여 나머지 1,3-치환된 다이페닐프로펜을 제조하였다. 알릴알콜 19, 17 및 18에 대하여 화합물 21로 프리델-크라프트 알킬화 반응을 진행하였고, 해당 산물 22, 23 및 25를 적절한 수율로 얻었다. 화합물 22~25를 탈아세틸화하면 뮤크로누스티렌 (화합물 1)과 화합물 26~28이 높은 수율로 얻어진다. 최종적으로, 무수 MeOH 내에서 Dowex® 수지를 이용하여 화합물 26~28를 EOM기 탈보호기화하여 천연 1,3-치환된 다이페닐프로펜 2~4가 분리되었다.

모든 표적 화합물 1~4는 NMR (¹H-과 ¹³C-) 및 MS 데이타로 확인하였다.

결론적으로, 본 발명자들은 프리델-크라프트 알킬화 반응을 주요 단계로 하여 1,3-치환된 다이페닐프로펜 화합물 1~4를 합성하는 효과적인 방법을 최초로 발명하였다.

본 발명의 방법에 의하면 천연 1,3-치환된 다이페닐프로펜 화합물을 간단한 공정으로 높은 수율로 합성할 수 있다.

도 1은 1,3-치환된 다이페닐프로펜 화합물의 화학구조식이다.
도 2는 본 발명의 1,3-치환된 다이페닐프로펜 화합물 합성방법을 나타낸 화학반응식이다.
시약과 반응조건: a) EOM = -CH₂OEt chloromethylethylether (EOM-Cl), TBAI, K₂CO₃, 무수 아세톤, 상온, 4h. b) 1.0 M 비닐마그네슘 브로마이드 용액, 무수 THF, 0℃ ~ 상온, 2h. c) 무수 초산, DMAP, Et₃N, 무수 CH₂Cl₂, 상온, 밤새 반응. d) Cu(OTf)₂, 4A^oMS, 무수 CH₂Cl₂, 0℃, 5-6 h. e) 수용성 K₂CO₃, MeOH, 상온, 2h, f) Dowex® 수지, 무수 MeOH, 40℃, 48 h.

아래에서는 구체적인 실시예를 들어 본 발명의 구성을 좀 더 자세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위가 실시예의 기재에만 한정된 것이 아님은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명하다.

모든 화학제품은 특별한 언급이 없는 한 구입한 그대로 정제하지 않고 사용하였다. 반응에 사용된 모든 용매는 질소 가스 하에서 적절한 탈수제로 증류하였다. 크로마토그래피에 사용한 모든 용매는 구입하여 별도의 정제 없이 바로 사용하였다. 박막 크로마토그래피 (TLC)는 DC-Plastikfolien 60, F₂₅₄(Merck, 층 두께 0.2 mm) 플라스틱 판에 실리카젤을 입힌 플레이트를 이용하였고, UV (254 nm)를 이용하여 관찰하거나 또는 p-아니스알데하이드와 포스포몰리브딕산 (PMA)으로 염색하여 관찰하였다. 크로마토그래피 정제는 Kieselgel 60 (60-120 mesh, Merck)을 이용하여 수행하였다. NMR 스펙트럼은 Varian Mercury에 300 MHz FT-NMR 및 ¹³C에 대해서는 75 MHz로 기록하였고, 화학적 이동 (δ)은 TMS에 대하여 ppm (parts per million)로 나타내었고, 커플링 상수 (J)는 Hz로 인용하였다. CDCl₃는 용매 및 내부 스탠다드로 이용하였다. 질량 스펙트럼은 JMS-700 (JEOL) spectrometer를 이용하여 기록하였다. 녹는점은 MEL-TEMP Ⅱ 장치에서 측정하고, 보정하지 않았다. 피크가 쪼개진 패턴은 약자로 다음과 같이 나타낸다: s (singlet), br s (broad singlet), d (doublet), dd (doublet of doublets), t (triplet) 및 m (multiplet). CDCl₃/CD₃OD/ CD₃COCD₃는 용매 및 내부 스탠다드로 이용하였다. 질량 스펙트럼은 Agilent-5977E spectrometer를 이용하여 기록하였다. 녹는점은 MEL-TEMP Ⅱ 장치에서 측정하고, 보정하지 않았다.

3- 하이드록시 -2- 메톡시벤즈알데하이드 {3- Hydroxy -2-methoxybenzaldehyde} (화합물 10):

2,3-다이하이드록시벤즈알데하이드 (1.00g, 7.24mmol)를 무수 DMF 20㎖에 넣고 교반한 용액에 K₂CO₃ (1.00g, 7.24mmol)에 가하고 30분간 상온에서 교반하였다. 그 후 CH₃I (0.54mL, 8.68mmol)를 상기 혼합물에 서서히 가하고 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 1N HCl을 가하여 중화하고 에테르 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 혼합 유기용매층은 물 (3 x 40 mL), 식염수 (3 x 40 mL)로 세척한 후 무수 Na₂SO₄ 하에서 건조하고 진공농축하였다. 조화합물은 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:Hexane=1:4)로 정제하여 백색 고체 화합물 10을 얻었다 (0.80g, 73%). R_f= 0.20 (EtOAc:hexane=1:4); 녹는 점 113~115 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.3 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.82 (1H, s), 3.99 (3H, s); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 189.5, 149.3, 148.9, 128.9, 125.0, 121.7, 121.6, 64.0

EOM 보호기화의 일반적인 절차

하이드록시벤즈알데하이드 (1.0 mmol, 1.0 eq.)를 무수 아세톤 (7 mL)에 넣고 교반한 용액에 K₂CO₃ (1.5 mmol, 1.5 eq.)를 가하고 0℃에서 20분간 교반하였다. 클로로메틸에틸에테르 (1.2 mmol, 1.2 eq.)를 서서히 가한 다음, 혼합물에 tert-부틸암모늄아이오다이드 (TBAI) (0.1 mmol, 0.1 eq.)의 무수 아세톤 (2 mL) 용액을 가하여 상온으로 올렸다. 반응 혼합액은 8시간 동안 교반한 다음 Celite® 패드로 여과하고 아세톤 (15 mL)으로 씻었다. 여과물은 감압농축하였다. 조화합물은 EtOAc (35 mL)에 녹이고 H₂O (2 x 20 mL)와 식염수 (2 x 25 mL)로 씻고, 무수 Na₂SO₄로 건조한 후 진공농축하였다. 조화합물은 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:Hexane=1:4)로 정제하여 EOM-보호기화 알데하이드를 얻었다.

4-( 에톡시메톡시 ) 벤즈알데하이드 {4-( Ethoxymethoxy ) benzaldehyde } (화합물 12): 수율: 98%; R_f= 0.49 (EtOAc:hexane=1:5); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.8 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.26 (2H, s), 3.73 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.22 (3H, t, J = 6.9 Hz); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 190.9, 162.5, 132.0, 130.8, 116.4, 93.0, 65.0, 15.4

3-( 에톡시메톡시 )-2- 메톡시벤즈알데하이드 {3-( Ethoxymethoxy )-2-methoxybenzaldehyde} (화합물 13): 수율: 87%; 무색 액체; R_f= 0.56 (EtOAc:hexane=1:4); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.40 (1H, s), 7.46 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.11 (1H, t, J = 8.1 Hz), 5.30 (2H, s), 4.00 (3H, s) 3.78 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.25 (3H, t, J = 6.9 Hz); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 189.7, 153.0, 150.5, 129.8, 124.1, 122.3, 120.5, 93.8, 64.7, 62.5, 15.1

2-( 에톡시메톡시 )-5- 메톡시벤즈알데하이드 {2-( Ethoxymethoxy )-5-methoxybenzaldehyde} (화합물 14): K₂CO₃, TBAI 및 아세톤 대신 Cs₂CO₃, KI 및 무수 DMF를 사용하였고, 화합물 10 제조방법을 따라 수행하였다. 수율: 98%; R_f= 0.72 (EtOAc:hexane=1:3); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.4 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 5.28 (2H, s), 3.80 (3H, s) 3.76 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 189.7, 154.6, 154.4, 125.9, 123.7, 117.4, 109.9, 94.2, 65.0, 56.0, 15.5

2,6- 다이메톡시페닐아세테이트 {2,6- Dimethoxyphenyl acetate} (화합물 21):

2,6-다이메톡시페놀 (화합물 20) (1g, 6.486 mmol), 다이메틸아미노피리딘 (dimethylaminopyridine; DMAP) (0.079g, 0.649 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (20 mL)에 넣고 교반한 용액에 트리에틸렌아민 (1.81mL, 12.97 mmol)을 가하고 상온에서 30분간 교반하였다. 무수 초산 (0.73mL, 7.784 mmol)을 상기 혼합물에 서서히 가하고 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, H₂O (20 mL)를 가하고 메틸렌 클로라이드 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기용매층은 식염수 ( 2 x 30 mL)로 씻고, 무수 Na₂SO₄로 건조한 후 진공농축하였다. 조화합물은 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:Hexane=1:3)로 정제하여 무색 액체 화합물 (1.23 g, 97%)을 얻었다. R_f= 0.41 (EtOAc:hexane=1:1); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.12 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.61 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.82 (6H, s), 2.35 (3H, s); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 168.5, 152.0, 128.4, 126.1, 104.6, 56.0, 20.5

그리냐드 반응의 일반적인 절차:

알데하이드 (1.0 mmol)를 무수 THF (6 mL)에 넣고 교반한 용액에 1.0 M 비닐마그네슘브로마이드 (vinylmagnesium bromide)의 THF 용액 (1.2 mL, 1.2 mmol)을 0℃에서 서서히 가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 두 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 수용성 포화 NH₄Cl 용액 (2 mL)을 서서히 가하고 15분간 교반하였다. 반응 혼합물은 EtOAc (2 x 35 mL)로 추출하였다. 혼합 유기용매층은 식염수 (2 x 40 mL)고 씻고, 무수 Na₂SO₄로 건조한 후 진공농축하였다. 조화합물은 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:Hexane=1:5-1:4)로 정제하여 화합물을 얻었다.

1-(4-( 에톡시메톡시 ) 페닐 ) 프로프 -2-엔-1-올 {1-(4-(Ethoxymethoxy)phenyl)prop-2-en-1-ol} (화합물 16): 수율: 93%; 무색 액체; R_f= 0.28 (EtOAc:hexane=1:5); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.26 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.07-5.96 (1H, m) 5.31(1H, dt, J = 16.8, 1.2 Hz) 5.19 (2H, s) 5.15 (1H, dd, J = 10.2, 1.2 Hz) 3.71 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.12 (1H, br s) 1.21 (3H, t, J = 6.9 Hz); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 157.1, 140.5, 136.1, 127.8, 166.5, 115.0, 93.4, 75.1, 64.5, 15.5

1-(3-( 에톡시메톡시 )-2- 메톡시페닐 ) 프로프 -2-엔-1-올 {1-(3-(Ethoxymethoxy)-2-methoxyphenyl)prop-2-en-1-ol} (화합물 17): 수율: 90%; 무색 액체; R_f= 0.28 (EtOAc:hexane=1:4); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.11 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 7.02 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 6.15-6.04 (1H, m), 5.42 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.33 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.26 (2H, s), 5.19 (1H, d, J = 10.2 Hz), 3.88 (3H, s), 3.76 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.71 (1H, d, J = 6.0 Hz), 1.24 (3H, t, J = 6.9 Hz); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 150.1, 146.9, 140.0, 136.3, 124.0, 120.2, 115.9, 114.3, 93.6, 70.9, 64.4, 60.8, 15.1.

1-(2-( 에톡시메톡시 )-5- 메톡시페닐 ) 프로프 -2-엔-1-올 {1-(2-(Ethoxymethoxy)-5-methoxyphenyl)prop-2-en-1-ol} (화합물 18): 수율: 76%; 무색 액체; R_f= 0.35 (EtOAc:hexane=1:3); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 6.13-6.02 (1H, m) 5.41 (1H, s) 5.31 (1H, dt, J = 17.1, 1.5 Hz), 5.18 (2H, s), 5.15 (1H, t, J = 1.5 Hz) 3.76 (3H, s) 3.71 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.82 (1H, d, J = 3.9 Hz) 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 154.8, 148.7, 139.4, 133.0, 116.3, 114.8, 113.6, 113.1, 94.4, 71.2, 64.7, 55.9, 15.4.

1- 페닐프로프 -2-엔-1-올 {1- Phenylprop -2-en-1- ol } (화합물 19): 수율: 78%; 무색 액체; R_f=0.50 (EtOAc:hexane=1:3); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.35-7.23 (5H, m), 6.08-5.97 (1H, m), 5.33 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.20-5.16 (2H, m), 2.06 (1H, d, J = 3.6 Hz); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 142.4, 170.0, 128.4, 127.6, 126.2, 115.0, 75.3.

프리델 - 크라프트 알킬화 반응 ( Friedel -Crafts alkylation )의 일반적인 절차:

알릴알콜 (allylalcohol) (1.0 mmol)과 화합물 21 (0.392 g, 2.0 mmol)을 무수 CH₂Cl₂ (8 mL)에 넣어 교반한 용액에 Cu(OTf)₂ (0.036 g, 0.1 mmol)와 분자체 4 A^o (0.39 g)를 질소 분위기 하 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물은 5~6시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 수용성 포화 NH₄Cl 용액 (2 mL)을 서서히 가하고 CH₂Cl₂ (2 x 30 mL)로 추출하였다. 혼합 유기용매층은 식염수 (2 x 30 mL)고 씻고, 무수 Na₂SO₄로 건조한 후 진공농축하였다. 조화합물은 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:Hexane=1:20-1:10)로 정제하였다 [발명자 주: 알릴알콜과 화합물 37의 프리델-크라프트 반응은 0℃ 대신 상온에서 세 시간 동안 수행하였다].

( E )-3- 신나밀 -2,6- 다이메톡시페닐 아세테이트 {( E )-3- Cinnamyl -2,6-dimethoxyphenyl acetate} (화합물 22): 수율: 61%; 무색 액체; R_f=0.44 (EtOAc:hexane=1:4); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.34-7.14 (5H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.41 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.30 (1H, dt, J = 15.6, 6.3 Hz), 3.78 (6H, s), 3.50 (2H, d, J = 6.3Hz), 2.35 (3H, s); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 168.9, 151.0, 137.7, 133.4, 131.2, 129.2, 128.8, 128.7, 127.3, 127.2, 126.5, 126.3, 107.7, 61.7, 56.5, 33.1, 21.0.

( E )-3-(3-(4-( 에톡시메톡시 ) 페닐 )알릴)-2,6- 다이메톡시페닐 아세테이트 {( E )-3-(3-(4-(Ethoxymethoxy)phenyl)allyl)-2,6-dimethoxyphenyl acetate} (화합물 23): 수율: 61%; 무색 액체; R_f=0.48 (EtOAc:hexane=1:2); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.4 Hz) 6.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.35 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.17 (1H, dt, J = 15.6, 6.3 Hz) 5.19 (2H, s) 3.79 (3H, s), 3.78(3H, s), 3.70 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.48 (2H, d, J = 6.3 Hz), 2.35 (3H, s) 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 168.8, 156.7, 152.5, 151.0, 131.6, 130.5, 127.4, 127.3, 127.1, 126.5, 116.5, 107.7, 105.1, 93.4, 64.5, 61.6, 56.4, 33.0, 20.8, 15.5.

( E )-3-(3-(3-( 에톡시메톡시 )-2- 메톡시페닐 )알릴)-2,6- 다이메톡시페닐 아세테이트 {( E )-3-(3-(3-( Ethoxymethoxy )-2- methoxyphenyl ) allyl )-2,6-dimethoxyphenyl acetate} (화합물 24): 수율: 60%; 무색 액체; R_f= 0.32 (EtOAc:hexane=1:3); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.12 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.96 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.33 (1H, dt, J = 15.9, 6.9 Hz), 5.27 (2H, s), 3.82 (9H, s), 3.77 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.56 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.37 (3H, s), 1.25 (3H, t, J = 6.9 Hz); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 168.4, 150.6, 150.4, 146.7, 132.9, 131.6, 130.1, 126.6, 126.0, 124.9, 123.8, 119.1, 114.9, 107.2, 93.6, 64.2, 61.1, 60.8, 56.1, 33.1, 20.5, 15.1.

( E )-3-(3-(2-( 에톡시메톡시 )-5- 메톡시페닐 )알릴)-2,6- 다이메톡시페닐 아세테이트 {( E )-3-(3-(2-( Ethoxymethoxy )-5- methoxyphenyl ) allyl )-2,6-dimethoxyphenyl acetate} (화합물 25): 수율: 59%; 무색 액체; R_f= 0.30 (EtOAc:hexane=1:5); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.76 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.68 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.27 (1H, dt, J = 15.9, 6.9 Hz) 5.14 (2H, s), 3.79 (6H, s), 3.75 (3H, s), 3.71 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.52 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.36 (3H, s), 1.22 (3H, t, J = 6.9 Hz); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 168.5, 154.4, 150.6, 148.3, 133.0, 129.7, 128.3, 126.7, 126.1, 125.4, 116.8, 113.3, 111.0, 107.2, 94.4, 64.1, 61.3, 56.1, 55.6, 33.1, 20.6, 15.2.

아세틸기 탈보호기화의 일반적인 절차:

아세틸기로 보호된 1,3-치환된 다이페닐프로펜 (0.4 mmol)을 MeOH (4 mL)에 넣고 교반한 용액에 수용성 0.7 M K₂CO₃ (3.43 mL)를 가하고 상온에서 두 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, MeOH를 감압 하에 제거하고 1N HCl로 pH를 6으로 맞추었다. 조화합물은 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 혼합 유기용매층은 식염수 (2 x 30 mL)로 씻고, 무수 Na₂SO₄로 건조한 후 진공농축하였다. 조화합물은 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:Hexane=1:4-1:2)로 정제하였다.

3- 신나밀 -2,6- 다이메톡시페놀 {3- Cinnamyl -2,6- dimethoxyphenol } (isomucronustylene) (화합물 1): 수율: 98%; 무색 오일; R_f= 0.42 (EtOAc:hexane=1:2); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.30 (5H, m), 6.63 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.36 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.29 (1H, dt, J = 15.6, 5.4 Hz), 4.90 (1H. s), 3.79 (6H, s), 3.43 (2H, d, J = 5.4 Hz); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 147.5, 146.0, 139.4, 137.9, 130.4, 129.5, 128.3, 126.7, 126.0, 125.8, 119.2, 107.1, 59.8, 55.6, 32.9; EI-MS m/z 270 (M⁺, base), 239, 207.

( E )-3-(3-(4-( 에톡시메톡시 ) 페닐 )알릴)-2,6- 다이메톡시페놀 {( E )-3-(3-(4-(Ethoxymethoxy)phenyl)allyl)-2,6-dimethoxyphenol} (화합물 26): 수율: 98%; 연노란색 오일; R_f= 0.50 (EtOAc:hexane=1:2); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.7 Hz) 6.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.35 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.19 (1H, dt, J = 15.9, 6.3 Hz) 5.55 (1H, s) 5.19 (2H, s) 3.86 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.70 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.47 (2H, d, J = 6.3 Hz), 1.21 (3H, t, J = 6.9 Hz); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 156.7, 146.5, 145.5, 138.9, 131.7, 130.2, 127.8, 127.3, 126.7, 119.3, 116.5, 106.7, 93.5, 64.5, 61.0, 56.6, 33.2, 15.5.

( E )-3-(3-(3-( Ethoxymethoxy )-2- methoxyphenyl ) allyl )-2,6-dimethoxyphenol {( E )-3-(3-(3-( 에톡시메톡시 )-2- 메톡시페닐 )알릴)-2,6- 다이메톡시페놀 } (화합물 27): 수율: 98%; 무색 오일; R_f= 0.65 (EtOAc:hexane=1:2); ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 6.92 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.68-6.60 (3H, m), 6.34 (1H, dt, J = 16.2, 6.6 Hz), 5.21 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.66 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.47 (2H, d, J = 6.6 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz); ¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 150.6, 147.5, 147.0, 146.0, 139.4, 132.0, 131.0, 126.0, 124.4, 123.9, 119.1, 115.2, 107.0, 93.7, 64.4, 60.1, 59.8, 55.5, 33.3, 14.4.

( E )-3-(3-(2-( 에톡시메톡시 )-5- 메톡시페닐 )알릴)-2,6- 다이메톡시페놀 {( E )-3-(3-(2-(Ethoxymethoxy)-5-methoxyphenyl)allyl)-2,6-dimethoxyphenol} (28): 수율: 96%; 무색 오일; R_f= 0.38 (EtOAc:hexane=1:3); ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.94 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 6.65 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.31 (1H, dt, J = 15.9, 6.6 Hz) 5.08 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.64 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.44 (2H, dd, J = 6.6, 1.2 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz); ¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 155.9, 149.5, 148.5, 147.0, 140.4, 131.5, 130.0, 127.1, 126.0, 120.3, 118.1, 114.1, 112.0, 108.1, 95.6, 65.3, 60.9, 56.6, 55.9, 34.3, 15.5.

EOM 기 탈보호기화의 일반적인 절차:

EOM 기로 보호되는 1,3-치환된 다이페닐프로펜 (0.15 mmol)을 무수 MeOH (4 mL)에 가하여 교반한 용액에 질소 분위기, 상온에서 Dowex® 수지 (150% w/w)를 가하였다. 반응 혼합물은 31~48시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물은 여과하고 MeOH (5 mL)로 씻고, 여과물은 진공농축하였다. 조화합물은 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:Hexane=1:4-1:3)로 정제하였다.

( E) -3-(3-(4- 하이드록시페닐 )알릴)-2,6- 다이메톡시페놀 {( E) -3-(3-(4-Hydroxyphenyl)allyl)-2,6-dimethoxyphenol} ( dalparvinene ) (화합물 2): 수율: 76%; 연노란색 액체; R_f= 0.33 (EtOAc:hexane=1:2); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.1 Hz) 6.59 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.33 (1H, d, J = 16.2 Hz), 6.16 (1H, dt, J = 16.2, 6.3 Hz) 5.57 (1H, s) 5.13 (1H, s) 3.87 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.47 (2H, d, J = 6.3 Hz); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 154.6, 146.2, 145.1, 138.6, 130.5, 130.0, 127.3, 127.1, 126.5, 119.6, 115.3, 106.5, 60.8, 56.3, 32.9; EI-MS m/z 286 (M⁺, base), 255, 223.

( E )-3-(3-(3- 하이드록시 -2- 메톡시페닐 )알릴)-2,6- 다이메톡시페놀 {( E) -3-(3-(4-Hydroxyphenyl)allyl)-2,6-dimethoxyphenol} ( dalberatin C) (화합물 3): 수율: 74%; 연노란색 액체; R_f= 0.23 (EtOAc:hexane=1:1); ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 6.89 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 6.82 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.60 (1H, d, J = 17.1 Hz), 6.32 (1H, dt, J = 17.1, 6.6 Hz), 3.81 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.46 (2H, d, J = 6.6 Hz); ¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 150.1, 147.5, 146.0, 145.0, 139.4, 131.6, 130.7, 126.0, 124.7, 124.31, 119.2, 116.8, 114.7, 107.0, 60.1, 59.8, 55.5, 33.2; EI-MS m/z 316 (M⁺, base), 285, 253.

( E )-3-(3-(2- 하이드록시 -5- 메톡시페닐 )알릴)-2,6- 다이메톡시페놀 {( E )-3-(3-(2-Hydroxy-5-methoxyphenyl)allyl)-2,6-dimethoxyphenol} ( dalberatin D) (화합물 4): 수율: 77%; 연노란색 액체; R_f= 0.20 (EtOAc:hexane=1:4); ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 6.85 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.1, 3.0 Hz), 6.60 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.28 (1H, dt, J = 15.6, 6.9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.44 (2H, dd, J = 6.9, 1.8 Hz); ¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 153.2, 148.2, 147.4, 146.0, 139.3, 129.4, 126.3, 125.5, 125.4, 119.3, 116.1, 113.4, 110.9, 107.1, 59.9, 55.5, 55.0, 33.4; EI-MS m/z 316 (M⁺, base), 285, 253.

Claims

가) 화학식 31로 표시되는 화합물 9~11을 클로로메틸에틸에테르 (EOM-Cl), 무수 아세톤 및 K₂CO₃로 처리하여 화학식 32로 표시되는 EOM 보호기화된 알데하이드 화합물 12~14를 얻되, 화합물 9로부터는 화합물 12를, 화합물 10으로부터는 화합물 13을, 화합물 11로부터는 화합물 14를 각각 얻는 단계;
나) 상기 가)에서 얻은 화학식 32로 표시되는 EOM 보호기화된 알데하이드 화합물 12~14 및 화합물 15를 비닐마그네슘 브로마이드와 그리냐드 반응시켜 화학식 33으로 표시되는 알릴알콜 화합물 16~19를 얻되 화합물 12로부터는 화합물 16을, 화합물 13으로부터는 화합물 17을, 화합물 14로부터는 화합물 18을, 화합물 15로부터는 화합물 19를 얻는 단계;
다) 화학식 20으로 표시되는 화합물 20에 초산을 가하여 아세틸화 반응으로 화학식 21로 표시되는 화합물 21을 얻는 단계;
라) 상기 다)에서 얻은 화합물 21과 상기 나)에서 얻은 화학식 33으로 표시되는 알릴알콜 화합물 16~19에 촉매로서 0.1당량의 Cu(OTf)₂를 이용하고, 물 제거인자를 이용하여 CH₂Cl₂용매내에서 프리델-크라프트 알킬화반응을 진행하여 화학식 34로 표시되는 화합물 22~25를 얻되, 화합물 16으로부터 화합물 23을, 화합물 17로부터 화합물 24를, 화합물 18로부터 화합물 25를, 화합물 19로부터 화합물 22를 얻는 단계; 및
마) 상기 라)에서 얻은 화학식 34로 표시되는 화합물 22~25를 탈아세틸화하여 화학식 35로 표시되는 화합물 1, 26~28을 얻되, 화합물 22로부터 화합물 1을, 화합물 23으로부터 화합물 26을, 화합물 24로부터 화합물 27을, 화합물 25로부터 화합물 28을 각각 얻는 단계;를 포함하는 1,3-치환된 다이페닐프로펜 합성방법.
<화학식 20>

<화학식 21>

<화학식 31>

<화학식 32>

<화학식 33>

<화학식 34>

<화학식 35>
청구항 1에 있어서,
상기 라) 단계 이후
마) 상기 라) 단계에서 얻은 화학식 35로 표시되는 화합물 26~28을 무수 MeOH 내에서 EOM기 탈보호기화하여 화학식 35로 표시되는 화합물 2~4를 얻되, 화합물 26으로부터 화합물 2를, 화합물 27로부터 화합물 3을, 화합물 28로부터 화합물 4를 각각 얻는 단계;를 더 포함하는 1,3-치환된 다이페닐프로펜 합성방법.
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