KR101010742B1 - 말로토필리펜 유도체 화합물을 제조하는 신규 제조방법 - Google Patents

말로토필리펜 유도체 화합물을 제조하는 신규 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다양한 약리 활성을 갖는 말로토필리펜 유도체를 제조하는 방법에 관한 것으로, 구체적으로는 에틸렌다아민 디아세테이트를 촉매로 사용한 벤조피란 생성 반응 및 염기성-촉매 알돌 반응을 이용한 말로토필리펜 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
말로토필리펜 유도체, 에틸렌다아민 디아세테이트, 벤조피란 생성 반응, 염기성-촉매 알돌 반응

Description

말로토필리펜 유도체 화합물을 제조하는 신규 제조방법 {A Novel Method for Preparing Mallotophilippens Derivatives}
본 발명은 다양한 약리 활성을 갖는 말로토필리펜(Mallotophilippens) 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
[문헌 1] Wagner H, et al., In The Flavonoids, Academic Press, New York, p127, 1975
[문헌 2] Gripenberg J, et al., In The Chemistry of Flavonoid Compounds , MacMillan, New York, p409, 1962
[문헌 3] Wollenweber E, et al., In The Flavonoids, Chapman&Hall, London, p 259, 1994
[문헌 4] Harborne J B, et al., In The Handbook of Natural Products , John Wiley & Sons Ltd, London, Vol . 2, p1, 1999
[문헌 5] Welton A F, et al., In Plant Flavnoids in Biology and Medicine
[문헌 6] Miranda C L, et al., Food Chem . Toxicol , 37, p271, 1999
[문헌 7] HanA -R, et al., J. Nat . Chem. 69, p719, 2006
[문헌 8] Daikonya, A, et al., Chem . Pharm . Bull. 52, p1326, 2004
[문헌 9] Daikonya A, et al., Chem . Pharm . Bull., 50, p1566, 2002
[문헌 10] Gupta S S, et al., Indian J. Physiol . Pharmacol., 19, p103, 1984
[문헌 11] Daikonya A, et al., Chem . Pharm . Bull., 52, p1326, 2004
[문헌 12] Li Y, et al., TetrahedronLett, 47, p4153, 2006
[문헌 13] Lee Y R, et al., Tetrahedron Lett, 46 , p7539, 2005
[문헌 14] Lee Y R, et al., Synlett ,p2232, 2007
[문헌 15] Wang X, et al., Synthesis , p3044, 2007
[문헌 16] Wang X, et al., Tetrahedron Lett, 48, p6275, 2007
[문헌 17] Lee Y R, et al., Synthesis, p853, 2006
본 발명은 다양한 약리 활성을 갖는 말로토필리펜 유도체를 제조하는 방법에 관한 것으로, 구체적으로는 에틸렌다아민 디아세테이트(ethylenediamine diacetate)를 촉매로 사용한 벤조피란 생성 반응 (benzopyran formation reaction) 및 염기성-촉매 알돌 반응(base-catalyzed aldol reaction)을 이용한 말로토필리펜 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
피라노찰콘 (Pyranochalcone) 유도체들은 플라보노이드 화합물중 자연계에서 가장 많은 비중을 차지하는 부류이다 ((a) Wagner H, et al., In The Flavonoids, Academic Press, New York, p127, 1975; (b) Gripenberg J, et al., In The Chemistry of Flavonoid Compounds , MacMillan, New York, p409, 1962; (c) Wollenweber E, et al., In The Flavonoids, Chapman&Hall, London, p 259, 1994; (d) Harborne J B, et al., In The Handbook of Natural Products , John Wiley & Sons Ltd, London, Vol. 2, p1, 1999).
일부 피라노찰콘계 화합물들은 항변이원성 작용, 항균작용, 항-궤양작용, 및 항암작용을 나타내고 중국 및 카나다 등지에서 전통 약물로 사용되고 있다 ((a) Welton A F, et al., In Plant Flavnoids in Biology and Medicine; (b)Miranda C L, et al., Food Chem . Toxicol , 37, p271, 1999; (c) HanA -R, et al., J. Nat . Chem. 69, p719, 2006).
이러한 다양한 범위의 생리 활성을 갖는 상기 화합물들에 대한 다양한 합성 법들이 주목되고 있다. 이중에서, 피라노찰콘 골격을 갖는 말로토필리펜 유도체(Mallotophilippens), 즉, 말로토필리펜(Mallotophilippens) C(1), 말로토필리펜(Mallotophilippens) D(2),말로토필리펜(Mallotophilippens) E(3)은 열대 아시아, 호주 및 필리핀 등지에 분포하는 말로토스 필리피넨시스(Mallotus philippinensis)로부터 분리되었다 (Daikonya, A, et al., Chem . Pharm . Bull. 52, p1326, 2004). 이들의 선형 모(glandular hair)로 구성된 적색을 띤 “카마라(Kamara)"는 민간에서 구충제 및 변비약으로 사용되어 왔다 ((a) Daikonya A, et al., Chem . Pharm . Bull., 50, p1566, 2002; (b) Gupta S S, et al., Indian J. Physiol . Pharmacol., 19, p103, 1984).
이러한 말로토필리펜(Mallotophilippens) C(1), 말로토필리펜(Mallotophilippens) D(2),말로토필리펜(Mallotophilippens) E(3), 등의 말로토필리펜 유도체(Mallotophilippens)들은 인터페론 γ에 의해 유도되는 산화질소(NO)의 생성 및 LPS-활성화 RAW 264.7 세포 생성을 강력하게 억제하는 것으로 보고되었으며, 유도성 산화질소 합성 (iNOS), 시클로옥시게나제 2(Cyclooxygenase 2; COX-2), 인터루킨-6 (IL-6) 및 인터루킨-1β (IL-1β ) mRNA 발현을 또한 강력하게 억제하는 것으로 보고된 바 있다. (Daikonya A, et al., Chem . Pharm . Bull., 52, p1326, 2004) 및 화학식 1 참조),
[화학식 1]
Figure 112008052356676-pat00001
이러한 약리 효과는 과잉 NO 생성 기전과 관련있는 류마티스성 관절염을 치료하기 위한 치료제로서의 개발에 사용될 가능성이 기대된다.
상기 유도체중 말로토필리펜(Mallotophilippens) C(1)을 제조하는 하나의 합성방법이 보고된 바 있지만, 이 합성법은 지나친 다단계공정(11단계)으로 인하여 합성법으로 적절하지 않은 단점을 보이고 있다 (Li Y, et al., TetrahedronLett, 47, p4153, 2006)
따라서, 상기 생물학적으로 흥미로운 화합물을 제조하기 위한 보다 구체적이고 효율적인 합성방법이 요구되고 있으며, 특히, 생물학적으로 유용한 프레닐기(Prenyl)를 갖는 말로토필리펜 E (3)에 대한 합성법은 아직 보고된 바도 없다.
최근들어, 본 발명자들은 레소시놀 (resorcinols)과 α,β-불포화 알데히드를 에틸렌디아민 디아세테이트-촉매 아래서 다양한 벤조피란들을 제조하는 유용한 제조방법을 개발한바 있다 ((a) Lee Y R, et al., Tetrahedron Lett, 46 , p7539, 2005; (b) Lee Y R, et al., Synlett ,p2232, 2007; (c) Wang X, et al., Synthesis, p3044, 2007; (d) Wang X, et al., Tetrahedron Lett, 48, p6275, 2007; (e) Lee Y R, et al., Synthesis, p853, 2006).
본 발명자는 말로토필리펜(Mallotophilippens) C(1), 말로토필리펜(Mallotophilippens) D(2),말로토필리펜(Mallotophilippens) E(3), 등의 말로토필리펜 유도체(Mallotophilippens)들을 합성하는데 있어 상기에서 논의된 에틸렌디아민 디아세테이트 촉매를 적용하여 시도하였으며, 상기한 문헌 내용의 어디에도 에틸렌다아민 디아세테이트를 촉매를 사용한 벤조피란 생성 반응 및 염기성-촉매 알돌 반응을 이용한 말로토필리핀 유도체를 제조하는 방법에 관한 기술내용이 개시되거나 교시된 바도 없다.
이에 본 발명자는 에틸렌다아민 디아세테이트를 촉매로 사용한 벤조피란 생성 반응과 염기성-촉매 알돌 반응을 이용한 말로토필리펜 유도체를 제조방법은 종래 기술보다 합성반응 단계가 적고, 수율의 증가로 보다 경제적임을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 구조식 (a)의 2,4,6-트리히드록시아세토페논(trihydroxy acetophenone)을 일반식 (VIII)의 할로겐화물과 반응시키는 3-알킬화 반응을 수행하여 일반식 (VII)의 5-알킬화된 화합물을 수득하는 제 1단계; 상기 제 1단계의 5-알킬화체를 일반식 (VI)의 알데히드와 반응시키는 고리화반응을 수행하여 일반식 (V) 벤조피란 화합물을 수득하는 제 2단계; 상기 제 2단계의 벤조피란 화합물의 5위치 히드록시기를 보호하는 보호반응을 수행하여 일반식 (IV)의 보호체를 수득하는 제 3단계: 상기 제 3단계에서 얻은 일반식 (IV)의 보호체를 일반식 (III)의 알데히드와 축합 반응시켜 일반식 (II)의 피라노 찰콘 화합물을 수득하는 제 4단계; 제 4단계에서 얻은 피라노 찰콘 화합물의 보호기를 제거하는 탈보호 반응을 수행하여 보호기를 제거하는 최종단계를 포함하는 일반식 (I)의 말로토필리펜 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112008052356676-pat00002
(a)
[화학식 3]
Figure 112008052356676-pat00003
(VIII)
[화학식 4]
Figure 112008052356676-pat00004
(VII)
[화학식 5]
Figure 112008052356676-pat00005
(VI)
[화학식 6]
Figure 112008052356676-pat00006
(V)
[화학식 7]
Figure 112008052356676-pat00007
(IV)
[화학식 8]
Figure 112008052356676-pat00008
(III)
[화학식 9]
Figure 112008052356676-pat00009
(II)
[화학식 10]
Figure 112008052356676-pat00010
(I)
상기 식에서,
R1 은 수소원자, 히드록시기 또는 C1 내지 C5 저급 알콕시기이며;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소원자, 또는
Figure 112008052356676-pat00011
이며;
X는 할로겐 원자이며;
Prot는 보호기를 의미한다.
상기 일반식 (I)의 바람직한 화합물 군으로는, R1 은 수소원자, 또는 히드록시기이며, X는 염소원자 또는 브롬 원자인 화합물 군이며, 가장 바람직한 화합물 군으로는, 말로토필리펜(Mallotophilippens) C(1), 말로토필리펜(Mallotophilippens) D(2) 또는 말로토필리펜(Mallotophilippens) E(3)이다.
상기 일반식 (I)의 제조 방법 중의 제 1단계에서의 3-알킬화 반응은 K2CO3, K2CO3 , DBU, NaH 등의 염기 및 THF, 아세톤 등의 유기 용매 하에서 약 30분 내지 48시간, 바람직하게는 약 12시간 내지 24시간 동안 환류 반응을 수행함이 바람직하며; 제 2단계의 고리화 반응은 1 내지 50 mol%, 바람직하게는 20 내지 30 몰%의 에틸렌디아민 디아세테이트 (EDDA) 등의 반응 촉매 및 메틸렌 디클로라이드 등의 반응 용매하에서 하기 일반식 (V2)와 같은 반응 부산물의 양을 현저하게 감소시키는 현저한 선택성(regio-seletvity)을 발휘하게 되며 이 부산물은 간단한 컬럼크로마토그래피법으로 분리가능하며; 제 3단계의 5-OH 보호 반응은 약 1.0 내지 2.0 당량에 해당하는 메톡시메틸 클로라이드(MOM-Cl), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (SEM-Cl) 등을 디이소플로필에틸아민(DIPEA) 등의 염기 및 디메틸렌 클로라이드 등의 유기용매 존재하에서 약 0℃ 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 약 1시간 내지 24시간, 바람직하게는 약 3 시간 내지 10시간 동안 반응을 수행함이 바람직하 며; 제 4단계의 축합 반응은 에탄올성 KOH 용액 등의 용매 조건하에서 약 0℃ 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 약 1시간 내지 1주일, 바람직하게는 약 12 시간 내지 48시간 동안 반응을 수행함이 바람직하며; 제 5단계의 탈보호 반응은 메탄올 등의 알콜 용액중 1N 내지 10N, 바람직하게는 2 내지 5N 염산, 황산 등의 강산 조건하에서 약 0℃ 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 약 30분 내지 24시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 2시간 동안 반응을 수행함이 바람직하다.
본 발명의 목적은 약리 활성을 갖는 말로토필리펜 유도체 유도체를 제조하는 제조방법을 제공하는 것으로, 하기의 반응식들에 도시된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
하기의 반응식들은 본 발명의 화합물의 제조방법을 제조 단계별로 나타내는 것으로 본 발명의 화합물은 반응식의 합성과정에서 사용되는 시약, 용매 및 반응 순서를 바꾸는 등의 작은 변경으로 제조될 수 있다.
먼저 본 발명의 반응 단계는 하기한 반응식에 기재된 도식에 의하여 설명된다.
Figure 112008052356676-pat00012
구체적으로, 상기 반응식 1은 2,4,6-트리히드록시아세토페논(4)을 건조 아세톤 중 무수 탄산 칼륨 등의 염기하에서 제라닐 브로마이드(geranyl bromide)와 약 24시간 동안 반응시켜 화합물 (5)를 수득하는 제 1단계; 화합물 (5)를 약 20 mol% 메틸렌클로라이드 중 에틸렌디아민 디아세테이트 존재하에 3-메틸-2-부테날(3-methyl-2-butenal)과 약 5시간 동안 반응시켜 벤조피란 (6)을 수득하는 제 2단계; 상기 벤조피란 화합물 (6)을 약 1.1 당량의 메톡시메틸 클로라이드 등의 보호기로 5-OH를 보호하는 보호 반응을 통하여 화합물 (7)을 수득하는 제 3단계; 전 단계에서 얻은 화합물 (7)을 에탄올성 KOH 등의 조건하에서 알데히드 (8)과 실온에서 약 48시간 동안 반응시켜 피라노 찰콘 화합물 (9)을 수득하는 제 4단계; 전 단계에서 얻은 피라노 찰콘 화합물 (9)의 보호기를 메탄올 중 염산 등의 산성 조건하에 가수분해를 시켜 탈보호반응을 수행함으로서 목적하는 말로토필리펜 C (1)을 수득할 수 있다.
Figure 112008052356676-pat00013
상기 반응식 1과 유사한 방법으로, 구체적으로, 상기 반응식 2는 2,4,6-트리히드록시아세토페논(4)을 수산화 칼륨 또는 탄산 칼륨 등의 존재하에 프레닐 브로마이드 (prenyl bromide)를 반응시켜 화합물 (10)을 수득하거나 THF 중 DBU 등의 반응시약 존재하에 프레닐 브로마이드와 반응시켜 화합물 (10)을 수득하는 제 1단계; 화합물 (10)를 약 20 mol%의 메틸렌클로라이드 중 에틸렌디아민 디아세테이트 존재하에 시트랄(citral)과 실온에서 약 8시간 동안 반응시켜 화합물 (11) 및 화합물 (12) 혼합물을 수득하는 제 2단계, 여기에서 상기 혼합물 중 화합물 (11)은 간 단한 컬럼 크로마토그래피법을 추가로 수행하여 정제할 수 있으며; 상기 벤조피란 화합물 (11)을 약 1.1 당량의 SEMCl 등의 보호기로 5-OH를 보호하는 보호 반응을 통하여 화합물 (13)을 수득하는 제 3단계; 전 단계에서 얻은 화합물 (13)을 에탄올성 KOH 등의 조건하에서 알데히드 (14)과 실온에서 약 48시간 동안 반응시켜 피라노 찰콘 화합물 (15)을 수득하는 제 4단계; 전 단계에서 얻은 피라노 찰콘 화합물 (15)의 보호기를 메탄올 중 염산 등의 산성 조건하에 가수분해를 시켜 탈보호반응을 수행함으로서 목적하는 말로토필리펜 E (3)을 수득할 수 있다.
본 발명의 에틸렌다아민 디아세테이트를 촉매로 사용한 벤조피란 생성 반응과 염기성-촉매 알돌 반응을 이용한 말로토필리펜 유도체의 제조방법은 종래 기술보다 입체 이성체 혼합물이 적게 생성되고, 항변이원성 작용, 항균작용, 항-궤양작용, 및 항암작용 등의 약리활성을 나타내는 말로토필리펜 유도체들을 총 5단계의 간단한 제조공정으로 제조하고 있어 고수율이 가능하며 경제적으로 대량생산이 가능하다.
이하, 본 발명은 하기 실시예에 의거하여 좀 더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 여기에 제한되거나 한정되고자 함은 아니다.
참고예 1. 반응 조건
모든 반응은 질소하에서 수행하였으며, 분석용 TLC로는 형광성 지시자가 장착된 실리카겔 플레이트(Art. 5554, Merck)를 사용하였고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에는 실리카겔 9385 (Merck)를 사용하였으며, 1H-NMR 및 13C-NMR은 브루커사(각각 ARX 300MHz 및 75MHz, Bruker Model) 광학기기로 용매는 CDCl3 를(각각 δ= 7.24 및 77.0) 사용하였고, IR 스펙트럼은 자스코사 (Jasco FTIR 5300)을 사용하였고, HRMS 및 MS 스펙트럼은 한국기초과학연구원(Korea Basic Science Institute)에서 측정하였다.
실시예 1. 말로토필리펜 C(mallotophilippens C)(1)의 제조
1-1. 화합물 (5) [1-{3-(3,7- dimethylocta -2,6- dienyl )-2,4,6- trihydroxyphenyl}ethanone]의 제조
아세톤(50ml) 용매에 2,4,6-트리히드록시아세토페논(4; 1.009g, 6.0 mmol), 제라닐 브로마이드 (Geranyl bromide; 1.303g, 6.0mmol) 및 K2CO3 (1.659g, 12.0 mmol)를 넣고 24시간 동안 환류 시킨다. 아세톤을 증류 한 후, 2N-HCl 용액 (30 ml)을 가하여 에틸아세테이트로 추출(3x 50ml)하고 건조시킨 다음, 용매를 제거하고 전개용매 (헥산:에틸아세테이트=7:1)을 이용하여 플래쉬 컬럼크로마토그래피법을 통해 하기 물성치를 갖는 고체상의 화합물 (5)을 수득하였다(1.352g, 74%).
mp 113-114 oC;
1H- NMR (300 MHz, CDCl3): δ 11.67 (1H, s), 9.70 (1H, s), 5.94 (1H, s), 5.20 (1H, t, J=7.0Hz), 5.02 (1H,t, J=6.8Hz), 3.27 (2H, d, J=7.0Hz), 2.61 (3H, s), 2.20-1.84 (4H, m), 1.75 (3H, s), 1.62 (3H,s), 1.54(3H,s);
13C-NMR (75MHz, CDCl3): δ 203.7, 161.3, 140.1, 132.2, 123.5, 121.4, 105.4, 105.2, 95.3, 39.7, 32.8, 26.2, 25.7, 21.5, 17.7, 16.2; IR (KBr) 3407, 2920, 1628, 1597, 1559, 1453, 1402, 1372, 1289 cm-1;
EIMS m/z (%) 304 (M+,38), 289(3), 261(9), 235(25), 219(22), 181(100);
HRMS m/z(M+) calcd for C18H24O4: 304.1675. Found:304.1677.
1-2. 화합물 (6) [ 1-{6-(3,7- dimethylocta -2,6- dienyl )-5,7- dihydroxy - 2,2-dimethyl-2H-cheomen-8-yl}ethanone]의 제조
CH2Cl2 (20ml) 용매에 화합물 5( 0.850g, 2.79mmol), 3-메틸-2-부테날(0.469g, 5.58 mmol)과 에틸렌디아민 디아세테이트 (0.101g, 0.58mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증류하고 전개용매 (헥산:에틸아세테이트= 20:1)을 이용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피법 을 수행하여 하기 물성치를 갖는 고체상의 화합물 (6)을 수득하였다(0.683g, 66%).
mp 63-65 oC;
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ 14.1 (1H, s), 6.52 (1H, d, J=9.9Hz),6.38(1H, s), 5.40 (1H, d, J=9.9Hz), 5.24 (1H, t, J=7.0Hz), 5.01 (1H, t, J=6.8Hz), 3.37 (2H, d, J=7.0Hz), 2.68 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.21-2.02 (4H, m), 1.79 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.46 (6H, s);
13C-NMR(75MHz, CDCl3):δ 203.4, 162.9, 157.6, 155.3, 140.3, 132.3, 124.8, 123.5, 121.7, 116.6, 105.7, 105.2, 102.0, 77.7, 39.7, 33.2, 30.9, 27.9, 26.1, 25.7, 21.5, 17.7, 16.1;
IR (KBr): 3297, 2971, 2924, 1645, 1607, 1564, 1466, 1427, 1381, 1317, 1256, 1200, 1175, 1132, 1094 cm-1;
EIMS m/z (%) 370 (M+,58), 356 (13), 355(52), 301(35), 285(24), 247(42), 246(15), 232(15), 231(100), 219(10), 213(16), 115(14);
HR MS m/z(M+) calcd for C23H30O4: 370.2144. Found:370.2145.
1-3. 화합물 (7) [1-{6-(3,7- dimethylocta -2,6- dienyl )-7- hydroxy -5- methoxymethoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-8-yl}ethanone]의 제조
메톡시메틸 클로라이드 (0.121g, 1.50 mmol)을 건조된 CH2Cl2 (10ml) 에 녹인 후, 화합물 6(0.505g, 1.36mmol)과 디이소프로필 에틸아민(0.879g, 6.80 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고 물 (20ml)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 CH2Cl2 로 추출하고(3x 30ml), 수집된 유기성 추출물을 포화 NH4Cl 용액(20ml)으로 세척하고 감압 하에 용매를 증발시켰다. 여기서 수득한 잔유물을 전개용매 (헥산:에틸아세테이트= 20:1)을 이용하여 플래쉬 실리카겔 컬럼크로마토그래피법을 수행하여 하기 물성치를 갖는 오일상의 화합물 (7)을 수득하였다(0.530g, 94%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 13.72 (1H, s), 6.48 (1H, d, J=9.9Hz), 5.44 (1H, d, J=9.9Hz), 5.18 (1H, t, J=7.0Hz), 5.02 (1H, t, J=6.8Hz), 4.96(2H, s), 3.51 (3H, s), 3.27 (2H, d, J=6.2Hz), 2.65 (3H,s), 2.01-1.95 (4H, m), 1.73 (3H, s), 1.69 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.45 (6H, s);
13C-NMR (75MHz, CDCl3): δ 204.6, 163.8, 158.5, 155.2, 135.6, 131.7, 126.2, 124.8, 123.1, 118.3, 115.5, 108.8, 107.1, 100.5, 58.3, 40.1, 34.0, 28.1, 27.0, 26.1, 22.9, 18.1, 16.6;
IR (neat): 2930, 1616, 1424, 1364, 1287, 1161, 1134, 1049 cm-1;
EIMS m/z(%) 414(M+,66), 399(22), 370(17), 369(58), 367(11), 313(10), 291(17), 285(25), 271(26), 259(12), 247(54), 246(15), 245(12), 232(15), 231 (100), 217 (14), 213 (13), 69 (14);
HRMS m/z (M+) calcd for C25H34O5:414.2406.Found:414.2408.
1-4. 화합물 (9) [1-{6-(3,7- dimethylocta -2,6- dienyl )-7- hydroxy -5- methoxymethoxy -2,2- dimethyl -2H- chromene -8- yl }-3-{4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl}propenone]의 제조
KOH (0.306g, 5.45 mmol)와 화합물 8 [4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)benzaldehyde] (0.331g, 1.31 mmol)을 에탄올(10ml)에 녹인후 상기 화합물 7 (0.450g, 1.09 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 용액의 에탄올을 증류 제거하고 2N HCl (30ml)를 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하고(3x 50ml), 염수로(30ml)로 세척하고 용매를 제거하였다. 여기서 수득한 잔유물을 전개용매 (헥산:에틸아세테이트= 20:1)을 이용하여 플래쉬 실리카겔 컬럼크로마토그래피법을 수행하여 하기 물성치를 갖는 오일상의 화합물 (9)을 수득하였다(0.538g, 76%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 13.96 (1H, s), 7.97 (1H, d, J= 15.6Hz), 7.76 (1H, d, J=15.6Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8Hz), 7.06 (2H, d, J=8.8Hz), 6.52 (1H, d, J=9.9Hz), 5.50 (1H, d, J=9.9Hz), 5.49 (2H, s), 5.25 (2H, s), 5.20 (1H, t, J= 7.0Hz), 5.04 (1H, t, J=6.8Hz), 3.74 (2H, dd, J= 8.4,8.3Hz), 3.57 (3H, s), 3.31 (2H, d, J=6.3Hz), 2.06-1.97 (4H, m), 1.75 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.55 (3H, s) 1.52 (6H, s), 0.94 (2H, dd, J=8.4,8.3Hz), -0.03(9H, s);
13C-NMR (75MHz,CDCl3):δ 194.0, 164.0, 159.4, 158.4, 154.6, 142.8, 135.5, 132.2, 131.6, 130.3, 129.6, 126.0, 124.8, 123.3, 118.5, 117.0, 116.7, 115.8, 109.3, 107.4, 100.6, 94.6, 94.5, 78.0, 58.3, 56.7, 56.6, 40.1, 28.2, 27.1, 26.1, 23.1, 18.1, 16.7;
IR (neat): 3447, 2957, 1632, 1589, 1549, 1510, 1418, 1341, 1235, 1144, 1090 cm-1;
EI-MS m/z (%) 648 (M+,2), 414(23), 370(16), 369(20), 355(11), 285(13), 271(10), 247(32), 231(55), 219(12), 183(55), 129(13), 115(100), 91(10);
HR-MS m/z(M+) calcd for C38H52O7Si: 648.3482. Found:648.3486.
1-5. 말로토필리펜 C(1)의 제조
에탄올(10ml) 용매에 상기 화합물 9 (0.405g, 0.62 mmol)을 녹인 후 염산 (5방울)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응용액을 포화 NaHCO3 용액 (30ml)로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다(3x 30ml). 용매를 제거하고 여기서 수득한 잔유물을 전개용매 (헥산:에틸아세테이트= 10:1)을 이용하여 플래쉬 실리카겔 컬럼크로마토그래피법을 수행하여 하기 물성치를 갖는 오일상의 말로토필리펜 C (1)을 수득하였다(0.191g, 65%).
1H-NMR (300MHz,CDCl3):δ 14.6, (1H, s), 8.00 (1H, d, J=15.6Hz), 7.73(1H, d, J= 15.6Hz), 7.48(2H, d, J=8.6Hz), 6.85 (2H, d, J=8.6Hz), 6.57(1H, d, J=9.9Hz), 6.41(1H, s), 5.61(1H, s), 5.45(1H, d, J=9.9Hz), 5.28(1H, t, J=7.0Hz), 5.03(1H, t, J=6.8Hz), 3.41(2H, d, J=7.1Hz), 2.17-2.09 (4H, m), 1.80 (3H, s), 1.67(3H, s), 1.58(3H, s), 1.51(6H, s);
13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ 193.0, 163.8, 157.7, 157.5, 154.7, 142.1, 140.3, 132.4, 130.2, 128.6, 125.5, 124.8, 123.5, 121.8, 116.8, 116.2, 106.2, 105.5, 102.4, 77.8, 39.8, 28.0, 26.3, 25.7, 21.7, 17.6, 16.1;
IR (neat): 3450, 2975, 1605, 1537, 1452, 1350, 1263, 1166 cm-1;
EI-MS: m/z(%) 474 (M+,91), 460(22), 459(69), 405(20), 391(14), 389(15), 352(26), 351(96), 339(18), 335(18), 323(12), 286(10), 285(52), 269(16), 243(12), 232(14), 232(82), 230(14), 229(12), 216(14), 215(100), 189(15), 183(18), 149(14), 147(16), 135(11), 115(35), 69(29);
HR-MS m/z(M+) calcd for C30H34O5: 474.2406.Found:474.2405.
실시예 2. 말로토필리펜 E (3)의 제조
1-1. 화합물 (10) [1-{2,4,6- trihydroxy -3-(3- methylbut -2- enyl ) phenyl } ethanone 의 제조
건조된 THF (50ml) 용매에 2,4,6-트리히드록시아세토페논(4; 2.018g, 12.0 mmol), 프레닐 브로마이드 (Prenyl bromide; 1.788g, 12.0mmol) 및 DBU (1.827g, 12.0 mmol)를 차례로 가한 후, 그 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 2N-HCl 용액 (50 ml)을 상기 반응 용액에 첨가하고 에틸아세테이트로 추출한 후에(3x 50ml) 용매를 제거하고 전개용매 (헥산:에틸아세테이트=5:1)을 이용하여 플래쉬 컬럼크로마토그래피법을 수행하여 하기 물성치를 갖는 고체상의 화합물 (10)을 수득하였다(1.134g, 40%).
mp 166-167 oC;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.82 (1H, s), 5.22 (1H, t, J=7.0Hz), 3.33 (2H, d, J=7.1Hz), 2.64 (3H, s), 1.80 (3H, s), 1.75 (3H, s);
13C-NMR (75MHz, CDCl3): δ 203. 6, 163.5, 162.1, 160.5, 132.4, 122.9, 106.5, 104.9, 94.7, 32.8, 25.9, 21.4, 17.9;
IR (KBr): 3418, 1634, 1402, 1370, 1285, 1235, 1150, 1073 cm-1;
EI-MS m/z (%): 236 (M+,60), 221(29), 193(29), 181(100), 165(40), 153(17), 69(24);
HR-MS m/z(M+) calcd for C13H16O4: 236.1049.Found:236.1050.
2-2. 화합물 (11) [1-{5,7- dihydroxy -2- methyl -6-(3- methylbut -2- enyl ) -2-(4-methylpent-3-enyl)-2H-chromen-8-yl}ethanone 및 화합물 (12) [1-{5,7- dihydroxy -2- methyl -8-(3- methylbut -2- enyl )-2-(4- methylpent -3- enyl )-2H- chromen -6-yl}ethanone의 제조
CH2Cl2 (20ml) 용매에 화합물 10(0.795g, 3.36mmol)과 시트랄 (1.023g, 6.72 mmol)을 가하고, 에틸렌디아민 디아세테이트 (0.121g, 0.67mmol)에 연이어 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 증류하고 전개용매 (헥산:에틸아세테이트= 20:1)을 이용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피법을 수행하여 하기 물성치를 갖는 화합물 11(10.971g, 78%) 및 화합물 12(0.212g, 17%)을 각각 수득하였다.
화합물 11
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 14.1 (1H, s), 6.56 (1H, d, J=9.9Hz), 6.30 (1H,s), 5.37 (1H, d, J=9.9Hz), 5.24 (1H, t, J=7.1Hz), 5.07 (1H, t. J=7.1Hz), 3.36 (2H, d, J=7.2Hz), 2.64 (3H, s), 2.17-2.03 (2H, m), 1.85-1.80 (2H, m), 1.81 (3H, s), 1.76(3H, s), 1.64(3H, s), 1.55(3H, s),1.41(3H, s);
13C-NMR (75MHz,CDCl3): δ 203.3, 162.9, 157.4, 155.5, 136.5, 132.1, 123.7, 123.4, 121.7, 117.0, 80.5, 41.5, 33.3, 26.5, 25.9, 25.6, 23.1, 21.5, 17.9, 17.6;
IR (neat): 3349, 2930, 1615, 1429, 1372, 1294 cm-1;
EI-MS: m/z (%) 370 (M+,34), 355(13), 315(12), 303(29), 288(20), 287(100), 285(10), 247(11), 235(12), 232(11), 231(68), 219(14), 213(10);
HR-MS: m/z(M+) calcd for C23H30O4:370.2144.Found:370.2146.
화합물 12
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 13.55 (1H, s), 6.66 (1H, d, J= 9.9Hz), 5.39 (1H, d, J=9.9Hz), 5.17(1H, t, J=7.1Hz), 5.06 (1H, t. J=7.1Hz), 3.31 (2H, d ,J=7.2Hz), 2.63 (3H, s), 2.10-2.0(2H, m), 1.82(3H, s), 1.81-1.70(2H, m), 1.75(3H, s), 1.63(3H, s),1.55(3H, s), 1.36(3H, s);
13C-NMR (75MHz,CDCl3):δ 203.5, 159.3, 158.5, 157.4, 135.8, 131.8, 124.2, 123.8, 122.9, 121.5, 116.6, 105.0, 102.1, 80.3, 41.5, 33.0, 26.8, 25.8, 25.6, 22.6, 21.2, 17.8, 17.6;
IR (neat) 2974, 1615, 1429, 1370, 1294 cm-1;
EI-MS: m/z (%) 370 (M+,45), 369(10), 355(22), 331(10), 318(21), 315(21), 304(13), 303(62), 301(13), 289(10), 288(22), 287(100), 285(21), 273(11), 259(10), 247(23), 235(26), 233(12), 232(11), 231(62), 219(21),81(13);
HR-MS: m/z (M+) calcd for C23H30O4:370.2144.Found:370.2145.
2-3. 화합물 (13) [1-{7- hydroxy -2- methyl -6-(3- methylbut -2- enyl ) -2-(4- methylpent -3- enyl )-5-(2- trimethylsilanylethoxymethoxy )-2H- chromen -8-yl}ethanone 의 제조
2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (0.233g, 1.40 mmol)을 건조 CH2Cl2 (10ml) 용매에 녹인 후 화합물 11(0.470g, 1.27mmol)과 디이소프로필 에틸아민(0.821g, 6.35 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 물 (20ml)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 CH2Cl2 로 추출하고(3x 30ml), 수집된 유기성 추출물을 포화 NH4Cl 용액(30ml)으로 세척하고 감압 증류하였다. 여기서 수득한 잔유물을 전개용매 (헥산:에틸아세테이트= 30:1)을 이용하여 플래쉬 실리카겔 컬럼크로마토그래피법을 수행하여 하기 물성치를 갖는 오일상의 화합물 (13)을 수득하였다(0.591g, 93%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 13.72 (1H, s), 6.55 (1H, d, J=10.0Hz), 5.40 (1H, d, J= 10.0Hz), 5.18 (1H, t, J=6.6Hz), 5.05 (1H, t. J=6.6Hz), 5.00(2H, s), 3.80 (2H, dd, J=7.7, 7.5Hz), 3.26 (2H, d, J=6.5Hz), 2.64 (3H, s), 2.17-2.04(2H, m), 1.86-1.70(2H, m), 1.73(3H, s), 1.66 (3H, s), 1.61(3H, s), 1.52(3H, s), 1.40(3H, s), 0.95(2H, dd, J=7.7, 7.5Hz), -0.02(9H, s);
13C-NMR (75MHz, CDCl3): δ 203.7, 163.3, 157.9, 154.9, 131.8, 131.1, 124.1, 123.5, 122.9, 118.4, 114.8, 108.0, 106.4, 98.2, 80.0, 67.6, 53.3, 41.2, 33.4, 26.1, 25.6, 25.5, 23.0, 22.4, 18.0, 17.7, 17.4, -1.63;
IR (neat): 3567, 2971, 1616, 1422, 1283, 1055 cm-1;
EI-MS: m/z(%) 500(M+,4), 427(17), 360(26), 359(100), 213(11), 73(20);
HR-MS: m/z (M+) calcd for C29H44O5Si: 500.2958.Found:500.2961.
2-4. 화합물 (15) [3-{3,4- bis -(2- trimethylsilanylethoxymethoxy ) phenyl }-1-{7-hydroxy-2-methyl-6-(3-methylbut-2-enyl) -2-(4- methylpent -3- enyl )-5-(2- trimethylsilanylethoxymethoxy )-2H-chromen-8-yl}propenone]의 제조
KOH (0.219g, 3.90 mmol)와 알데히드 14 [3,4-bis-(2-trimethyl silanylethoxymethoxy)benzaldehyde] (0.373g, 0.94 mmol)를 에탄올(10ml)에 녹인후 상기 화합물 13 (0.390g, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 용액의 에탄올을 증류 제거하고 2N HCl (30ml)를 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하고(3x 50ml), 염수로(30ml)로 세척하고 용매를 제거하였다. 여기서 수득한 잔유물을 전개용매 (헥산:에틸아세테이트= 30:1)을 이용하여 플래쉬 실리카겔 컬럼크로마토그래피법을 수행하여 하기 물성치를 갖는 오일상의 화합물 (15)을 수득하였다(0.495g, 72%).
1H- NMR (300 MHz, CDCl3):δ 14.08 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=15.5Hz), 7.74(1H, d, J=15.5Hz), 7.45(1H, s), 7.30-7.20 (2H, m), 6.57(1H, d, J=10.0Hz), 5.45(1H, d, J=10.0Hz), 5.31(2H, s),5.30(2H, s),5.20(1H, t, J=6.6Hz),5.03(3H, m),3.85-3.75(6H, m),3.30(2H, d, J=6.0Hz), 2.14-2.10(2H, m), 1.89-1.70(2H, m), 1.75(3H, s), 1.67(3H, s),1.59(3H, s), 1.51(3H, s), 1.43(3H, s), 0.98-0.91(6H, m), 0.00(27H, s);
13C-NMR(75MHz, CDCl3):δ 193.2, 165.5, 159.4, 155.9, 150.7, 148.9, 144.1, 133.3, 132.7, 130.8, 127.1, 125.7, 124.9, 124.6, 124.2, 119.7, 117.0, 116.5, 116.3, 109.8, 107.8, 99.4, 94.5, 81.0, 68.7, 67.4, 67.3, 41.9, 27.1, 26.3, 26.2, 23.5, 23.3, 18.7, 18.6, 18.5, 18.4, 18.1, -1.0;
IR: (neat) 2955, 1632, 1589, 1553, 1508, 1416, 1381, 1341, 1254, 1094 cm-1;
EI-MS: m/z (%) 881 (M+,23), 798(21), 667(11), 343(24), 215(14), 103(11), 75(10), 73(100), 69(10);
HR-MS: m/z(M+) calcd for C48H76O9Si3: 880.4797.Found:880.4800.
2-5. 말로토필리펜 E (3)의 제조
에탄올(10ml) 용매에 상기 화합물 15 (0.320g, 0.36 mmol)을 녹인후 염산 (5방울)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응용액을 포화 NaHCO3 용액 (30ml)로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다(3x 30ml). 용매를 제거하고 여기서 수득한 잔유물을 전개용매 (헥산:에틸아세테이트= 20:1)을 이용하여 플래쉬 실리카겔 컬럼크로마토그래피법을 수행하여 하기 물성치를 갖는 오일상의 말로토필리펜 E (3)을 수득하였다(0.099g, 56%).
1H-NMR (300 MHz, benzene-d6):δ 15.4 (1H, s), 8.23 (1H, d, J=15.5Hz), 8.00 (1H, d, J=15.6Hz), 7.05-6.96(2H, m), 6.87(1H, d, J=10.0Hz), 6.62(1H, brs), 6.30(1H, brs), 5.16 (1H, d, J=10.0Hz), 5.18-5.11(2H, m), 3.47(2H, d, J=7.1Hz), 2.28-2.14(2H, m), 1.87-1.67(2H, m), 1.61(3H, s), 1.49(3H, s), 1.45(6H, s), 1.31(3H, s);
13C-NMR (75MHz, benzene-d6):δ 193.9, 165.2, 158.3, 155.9, 147.3, 145.0, 143.5, 136.2, 132.5, 129.7, 126.5, 124.8, 124.2, 123.2, 122.8, 118.2, 116.2, 115.5, 107.2, 106.6, 102.8, 80.9, 42.0, 26.8, 26.1, 25.9, 23.8, 22.4, 18.0, 17.9;
IR: (neat) 23389, 2973, 1597, 1520, 1447, 1354, 1283, 1152 cm-1;
EI-MS; m/z(%) 490(M+,53), 475(13), 435(10), 408(26), 407(100), 271(15), 215(41);
HR-MS: m/z(M+) calcd for C30H34O6:490.2355.Found:490.2353.

Claims (8)

  1. 하기 구조식 (a)의 2,4,6-트리히드록시아세토페논(trihydroxy acetophenone)을 일반식 (VIII)의 할로겐화물과 K2CO3, DBU, 또는 NaH 염기 및 THF, 또는 아세톤 유기 용매 하에서 30분 내지 48시간 동안 환류 반응을 수행하는 3-알킬화 반응을 수행하여 일반식 (VII)의 5-알킬화된 화합물을 수득하는 제 1단계; 상기 제 1단계의 5-알킬화된 화합물을 일반식 (VI)의 알데히드와 1 내지 50 mol% 에틸렌디아민 디아세테이트 (EDDA)의 반응 촉매 및 메틸렌 디클로라이드의 반응 용매하에서 반응시키는 고리화반응을 수행하여 일반식 (V) 벤조피란 화합물을 수득하는 제 2단계; 상기 제 2단계의 벤조피란 화합물의 5위치 히드록시기를 1.0 내지 2.0 당량에 해당하는 메톡시메틸 클로라이드(MOMCl), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (SEMCl)를 디이소플로필에틸아민(DIPEA)의 염기 및 디메틸렌 클로라이드의 유기용매 존재하에서 0℃ 내지 50℃에서 1시간 내지 24시간 동안 반응을 수행하여 보호하는 보호반응을 수행하여 일반식 (IV)의 보호체를 수득하는 제 3단계; 상기 제 3단계에서 얻은 일반식 (IV)의 보호체를 일반식 (III)의 알데히드와 에탄올성 KOH 용액 용매 조건하에서 0℃ 내지 50℃에서 1시간 내지 1주일 동안 축합 반응시켜 일반식 (II)의 피라노 찰콘 화합물을 수득하는 제 4단계; 제 4단계에서 얻은 피라노찰콘 화합물의 보호기를 메탄올 중 1N 내지 10N 염산 조건하에서 0℃ 내지 50℃에서 30분 내지 24시간 반응으로 제거하는 탈보호 반응을 수행하여 보호기를 제거하는 최종단계를 포함하는 일반식 (I)의 말로토필리펜 유도체를 제조하는 제조방법:
    Figure 112010070969859-pat00014
    (a)
    Figure 112010070969859-pat00015
    (VIII)
    Figure 112010070969859-pat00016
    (VII)
    Figure 112010070969859-pat00017
    (VI)
    Figure 112010070969859-pat00018
    (V)
    Figure 112010070969859-pat00019
    (IV)
    Figure 112010070969859-pat00020
    (III)
    Figure 112010070969859-pat00021
    (II)
    Figure 112010070969859-pat00022
    (I)
    상기 식에서,
    R1 은 히드록시기 또는
    Figure 112010070969859-pat00024
    이며;
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소원자, 또는
    Figure 112010070969859-pat00023
    이며;
    X는 할로겐 원자이며;
    Prot는 보호기를 의미한다.
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