KR101133229B1

KR101133229B1 - 비스-제라닐레이티드 찰콘 구조를 가진 프로레펜신의 제조방법

Info

Publication number: KR101133229B1
Application number: KR20100028746A
Authority: KR
Inventors: 이용록
Original assignee: 영남대학교 산학협력단
Priority date: 2010-03-30
Filing date: 2010-03-30
Publication date: 2012-04-05
Also published as: KR20110109150A

Abstract

본 발명에 따라서, 보호된 비스-제라닐레이티드 찰콘을 탈보호시키는 것을 포함하는 프로레펜신의 제조 방법이 제공된다. 구체적으로 보호된 비스-제라닐레이티드 찰콘을 메탄올 중에서 염산으로 탈보호시킴으로써 프로레펜신이 제조된다. 한편, 보호된 비스-제라닐레이티드 찰콘은 1-[3-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-2-히드록시-4-메톡시메톡시페닐]에탄온과 3,4-비스(메톡시메톡시)-5-(3,7-디메틸옥타-2,6-디에닐)벤즈알데히드를 축합반응시켜 얻어지며, 여기서 1-[3-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-2-히드록시-4-메톡시메톡시페닐]에탄온과 3,4-비스(메톡시메톡시)-5-(3,7-디메틸옥타-2,6-디에닐)벤즈알데히드는 각각 2,4-디히드록시아세토페논과 3-브로모-4,5-디히드록시벤즈알데히드를 출발물질로 하여 얻어진다.

Description

비스-제라닐레이티드 찰콘 구조를 가진 프로레펜신의 제조방법{METHOD FOR PREPARATION OF PROREPENSIN WITH A BIS-GERANYLATED CHALCONE}

본 발명은 프로레펜신의 제조방법에 관한 것이며, 구체적으로 비스-제라닐레이티드 찰콘을 포함한 프로레펜신을 제조하는 방법에 관한 것이다.

제라닐레이티드 찰콘(geranylated chalcone)은 자연계에 널리 분포하는 플라보노이드(flavonoid)의 한 종류이다. 제라닐레이티드 찰콘은 항균성(Inamori, Y.; Baba, K.; Tsujibo, H.; Taniguchi, M.; Nakata, K.;Kozawa, M. Chem . Pharm . Bull. 1991, 39, 1604), 항진균성(Jayasinghe, L.; Balasooriya, B. A. I. S.; Padmini, W. C.; Hara, N.; Fujimoto, Y. Phytochemistry 2004, 65, 1287), 항종양(Kimura, Y.; Baba, K. Int. J. Cancer 2003, 106, 429), 항전이(antimetastatic)(Kimura, Y. Taniguchi, M.; Baba, K. Planta Med. 2004, 70, 211), 화학적 암 예방(cancer chemopreventive)(Akihisa, T.; Tokuda, H.; Hasegawa, D.; Ukiya, M.; Kimura, Y.; Enjo, F.; Suzuki, T.; Nishino, H. J. Nat. Prod. 2006, 69, 38), 항-HIV(Rosselli, S.; Bruno, M.; Maggio, A.; Bellone, G.; Formisano, C.; Mattia, C. A.; Di Micco, S.; Bifulco, G. Eur. J. Org. Chem. 2007, 2504), 항-혈관수축(Murakami, S.; Kijima, H.; Isobe, Y.; Muramatsu, M.; Aihara, H.;Otomo, S.; Baba, K.; Kozawa, M. J. Pharm. Pharmacol. 1990, 42, 723) 및 항당뇨 활성(Enoki, T.; Ohnogi, H.; Nagamine, K.; Kudo, Y.; Sugiyama, K.;Tanabe, M.; Kobayashi, E.; Sagawa, H.; Kato, I. J. Agric. Food Chem. 2007, 55, 6013) 등의 다양한 생물학적 특성을 보이며, 전통적인 약제로 사용되어 오고있다.

특히, 찰콘 골격 내 제라닐 기의 존재가 상응하는 생물활성을 상당히 증가시킨다고 보고되었다(Nikaido, T.; Ohmoto, T.; Kinoshita, T.; Sankawa, U.; Delle Monache, F.; Botta, B.; Tomimori, T.; Miyaichi, Y.; Shirataki, Y.; Yokoe, I.; Komatsu, M. Chem. Pharm. Bull. 1989, 37, 1392). 이러한 중요한 생물학적 활성 및 특성이 천연에 존재하는 제라닐레이티드 찰콘의 합성에 대한 관심을 불러 일으켰다. 아프리카의 약용 식물로부터 새로운 생물학적 활성을 갖는 선도 화합물을 찾는 체계적인 연구의 일환으로, 화학식 1의 프로레펜신이 도스테니아 프로레펜스(Dorstenia prorepens)및 D. 픽타(D. picta)로부터 별도로 분리되었다(Abegaz, B. M.; Ngadjui, B. T.; Dongo, E.; Ngameni, B.; Nindi, M. N.; Bezabih, M. Phytochemistry 2002, 59, 877, 및 Vouffo, B.; Hussain, H.; Eyong, K. O.; Dongo, E.; Folefoc, G. N.; Nkengfack, A. E.; Krohn, K. Biochem. System. Ecol. 2008, 36, 730).

이러한 중요한 생물학적 활성 및 특성 때문에, 프로레펜신의 전 합성에 대한 연구를 시작하였다. 그러나, 비스-제라닐레이티드 찰콘을 이용하여 천연에 존재하는 프로레펜신을 전 합성하는 방법은 아직 보고된 바가 없다.

따라서, 본 발명의 목적은 비스-제라닐레이티드 찰콘 골격을 가진 프로레펜신을 효과적이며 유효하게 전 합성하는 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명에 따라서, 비스-제라닐레이티드 찰콘을 포함하는 화학식 1의 구조를 갖는 프로레펜신의 제조 방법이 제공된다.

여기서, 화학식 1의 합성은 비스-제라닐레이티드 찰콘 구조를 가진 화학식 11의 구조에서 찾는다.

(상기 식에서, MOM은 메톡시메틸기를 가리킨다.)

바람직하게는, 비스-제라닐레이티드 찰콘을 메탄올 중에서 염산으로 탈보호시킴으로써 프로레펜신을 제조할 수 있다.

한편, 비스-제라닐레이티드 찰콘을 가진 화학식 4의 1-[3-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-2-히드록시-4-메톡시메톡시페닐]에탄온과 화학식 10의 3,4-비스(메톡시메톡시)-5-(3,7-디메틸옥타-2,6-디에닐)벤즈알데히드를 축합반응시켜서 제조할 수 있다.

(상기 식에서, MOM은 메톡시메틸기를 가리킨다.)

(상기 식에서, MOM은 메톡시메틸기를 가리킨다.)

상기 1-[3-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-2-히드록시-4-메톡시메톡시페닐]에탄온은 화학식 2의 구조를 갖는 2,4-디히드록시아세토페논을 출발물질로 하여 얻을 수 있다.

구체적으로, 1-[3-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-2-히드록시-4-메톡시메톡시페닐]에탄온은 2,4-디히드록시아세토페논을 제라닐화 반응시키고 메톡시메틸 클로라이드로 두 페놀 기 중 하나를 선택적으로 단일-보호하여 제조할 수 있다.

보다 구체적으로, 1-[3-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-2-히드록시-4-메톡시메톡시페닐]에탄온은 2,4-디히드록시아세토페논을 제라닐화 반응시켜 화학식 3의 구조를 갖는 3-제라닐-2,4-디히드록시아세토페논을 얻고, 3-제라닐-2,4-디히드록시아세토페논의 두 페놀기 중 하나를 메톡시메틸 클로라이드로 선택적 단일-보호하여 제조한다.

이때, 제라닐화 반응은 메탄올 중에서 2,4-디히드록시아세토페논과 제라닐 브로마이드를 무수 수산화칼륨으로 처리하여 이루어지며, 두 페놀기 중 하나의 선택적 단일-보호는 3-제라닐-2,4-디히드록시아세토페논을 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 메톡시메틸 클로라이드로 처리하여 수행한다.

한편, 3,4-비스(메톡시메톡시)-5-(3,7-디메틸옥타-2,6-디에닐)벤즈알데히드는 화학식 5의 구조를 갖는 3-브로모-4,5-디히드록시벤즈알데히드를 출발물질로 하여 제조할 수 있다.

구체적으로, 3-브로모-4,5-디히드록시벤즈알데히드로부터 화학식 6의 구조를 갖는 3-브로모-4,5-디메톡시메톡시벤즈알데히드를 얻고, 이로부터 화학식 7의 구조를 갖는 3-브로모-4,5-디메톡시메톡시벤질 알코올을 얻고, 이로부터 화학식 8의 구조를 갖는 (3-브로모디메톡시메톡시벤질옥시)-t-부틸디메틸실란을 얻고, 이로부터 화학식 9의 구조를 갖는 [3-(3,7-디메톡시메톡시옥타-2,6-디에닐)-4,5-디메톡시페닐]메탄올을 얻으며, 이로부터 3,4-비스(메톡시메톡시)-5-(3,7-디메틸옥타-2,6-디에닐)벤즈알데히드를 얻는다.

(상기 식에서, MOM은 메톡시메틸기를 가리킨다.)

(상기 식에서, MOM은 메톡시메틸기를 가리킨다.)

(상기 식에서, MOM은 메톡시메틸기를 가리키며, TBS는 tert-부틸디메틸실릴 기를 가리킨다.)

(상기 식에서, MOM은 메톡시메틸기를 가리킨다.)

바람직하게는, 수소화나트륨의 존재하에 3-브로모-4,5-디히드록시벤즈알데히드와 메톡시메틸 클로라이드를 반응시켜 3-브로모-4,5-디메톡시메톡시벤즈알데히드를 얻을 수 있다.

이어서, 메탄올 중에서 3-브로모-4,5-디메톡시메톡시벤즈알데히드를 소듐보로하이드라이드로 환원시켜 3-브로모-4,5-디메톡시메톡시벤질 알코올을 얻는다.

이어서, 이미다졸의 존재하에 3-브로모-4,5-디메톡시메톡시벤질 알코올을 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드로 처리하여 (3-브로모디메톡시메톡시벤질옥시)-t-부틸디메틸실란을 얻는다.

이어서, (3-브로모디메톡시메톡시벤질옥시)-t-부틸디메틸실란을 할로겐-메탈 교환시키고, 테트라히드로퓨란 중에서 n-BuLi를 이용하여 제라닐 브로마이드와 알킬화 반응시키고, 이어서 테트라히드로퓨란 중에서 tetra-n-부틸 암모늄 플루오라이드로 분해하여 [3-(3,7-디메톡시메톡시옥타-2,6-디에닐)-4,5-디메톡시페닐]메탄올을 얻는다.

마지막으로, 메틸렌 클로라이드 중에서 [3-(3,7-디메톡시메톡시옥타-2,6-디에닐)-4,5-디메톡시페닐]메탄올을 데스-마틴 페리오디난으로 산화시켜 3,4-비스(메톡시메톡시)-5-(3,7-디메틸옥타-2,6-디에닐)벤즈알데히드를 얻는다.

본 발명에 의해 프로레펜신의 효과적이며 유효한 제조방법이 제공된다.

반응식 1은 프로레펜신 합성의 역합성 과정을 보여준다. 찰콘 구조의 합성은 두 적합한 후보군인 1-[3-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-2-히드록시-4-메톡시메톡시페닐]에탄온(4)과 3,4-비스(메톡시메톡시)-5-(3,7-디메틸옥타-2,6-디에닐)벤즈알데히드(10)의 축합에 의해 쉽게 달성될 수 있다. 3-제라닐레이티드 아세토페논(4)은 2,4-디히드록시아세토페논(2)으로부터 제라닐레이션 반응과 메톡시메틸 클로라이드에 의한 두 페놀 기 중 하나의 선택적 보호에 의해 얻어질 수 있다. 3,4-비스(메톡시메톡시)-5-(3,7-디메틸옥타-2,6-디에닐)벤즈알데히드(10)는 3-브로모-4,5-디히드록시벤즈알데히드로(5)부터 제조될 수 있다.

[반응식 1]

구체적으로, 중간체인 1-[3-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-2-히드록시-4-메톡시메톡시페닐]에탄온(4)의 합성은, 반응식 2에 도시된 바와 같이, 먼저 상업적으로 구입이 가능한 2,4-디히드록시아세토페논(2)으로부터 시작된다. 2,4-디히드록시아세토페논(2)과 제라닐 브로마이드를 실온, 메탄올 중에서 수산화칼륨(KOH)으로 24시간 처리하여 3-제라닐-2,4-디히드록시아세토페논(3)을 40% 수율로 얻는다. 3-제라닐-2,4-디히드록시아세토페논(3)을 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)의 존재하에 메톡시메틸 클로라이드(MOMCl) 1 당량으로 보호하면, 1-[3-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-2-히드록시-4-메톡시메톡시페닐]에탄온(4)을 80%의 수율로 얻는다. 1-[3-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-2-히드록시-4-메톡시메톡시페닐]에탄온(4)의 선택적인 단일-메톡시메틸화는 ¹H NMR 스펙트럼의 분석을 통해 확인된다. 1-[3-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-2-히드록시-4-메톡시메톡시페닐]에탄온(4)의 히드록실의 양성자 피크는 δ 12.75 ppm에서 카보닐 기에 결합된 수소 결합과 관련된 단일 피크로 관찰된다. 메톡시메틸 에테르의 메톡시 피크는 δ 3.45 ppm에서 단일 피크로 관찰된다.

[반응식 2]

반응식 3에 도시된 바와 같이, 중간체인 3,4-비스(메톡시메톡시)-5-(3,7-디메틸옥타-2,6-디에닐)벤즈알데히드(10)의 합성은 상업적으로 구입이 가능한 3-브로모-4,5-디히드록시벤즈알데히드(5)로부터 시작된다. 3-브로모-4,5-디히드록시벤즈알데히드(5)와 MOMCl 2.2 당량을 수소화나트륨의 존재하에 반응시켜 3-브로모-4,5-디메톡시메톡시벤즈알데히드(6)를 85%의 수율로 얻는다. 3-브로모-4,5-디메톡시메톡시벤즈알데히드(6)를 메탄올 중에서 보로수소화나트륨으로 환원시켜 3-브로모-4,5-디메톡시메톡시벤질 알코올(7)을 90%의 수율로 얻는다. 3-브로모-4,5-디메톡시메톡시벤질 알코올(7)을 이미다졸의 존재하에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBSCl)로 처리하여 (3-브로모디메톡시메톡시벤질옥시)-t-부틸디메틸실란(8)을 85%의 수율로 얻는다. (3-브로모디메톡시메톡시벤질옥시)-t-부틸디메틸실란(8)을 할로겐-메탈 교환 및 테트라히드로퓨란(THF) 중에서 n-BuLi를 이용하여 제라닐 브로마이드와 알킬화 반응시키고, 이어서 THF 중에서 tetra-n-부틸 암모늄 플루오라이드(TBAF)로 실릴 에테르를 분해하여 [3-(3,7-디메톡시메톡시옥타-2,6-디에닐)-4,5-디메톡시페닐]메탄올(9)을 61%의 수율로 얻는다. [3-(3,7-디메톡시메톡시옥타-2,6-디에닐)-4,5-디메톡시페닐]메탄올(9)을 메틸렌 클로라이드 중에서 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane; DMP)으로 산화시켜 중간체인 3,4-비스(메톡시메톡시)-5-(3,7-디메틸옥타-2,6-디에닐)벤즈알데히드(10)를 98%의 수율로 얻는다.

[반응식 3]

프로레펜신(1)의 전 합성을 완료하기 위하여, 반응식 4의 알돌 반응이 수행된다. 1-[3-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-2-히드록시-4-메톡시메톡시페닐]에탄온(4)을 에탄올성 KOH 중에서 실온에서 48 시간 동안 3,4-비스(메톡시메톡시)-5-(3,7-디메틸옥타-2,6-디에닐)벤즈알데히드(10)과 반응시켜 원하는 비스-제라닐레이티드 찰콘(11)을 57%의 수율로 얻는다. 메탄올 중의 비스-제라닐레이티드 찰콘(11)에 농축 염산(HCl)을 가하고 실온에서 12 시간 동안 탈보호시켜 프로레펜신(1)을 60%의 수율로 얻는다. 프로레펜신(1)의 합성은 이전에 천연물에서 추출해 보고된 것들(예컨대, Abegaz, B. M.; Ngadjui, B. T.; Dongo, E.; Ngameni, B.; Nindi, M. N.; Bezabih, M. Phytochemistry 2002, 59, 877)과의 일치 여부를 확인함으로써, 스펙트럼 데이터로부터 확인할 수 있다.

[반응식 4]

이하 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명이 이 실시예로 한정되는 것은 아니다.

이하 모든 실험은 질소 분위기하에서 이루어졌다.

형광 지시기가 구비된 머크(Merck)사의 기코팅된 실리카 겔 플레이트(Art. 5554)가 분석 박막크로마토그래피(TLC)에 사용되었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 9385를 이용하여 수행되었다. ¹H 및 ¹³C NMR 스펙트럼은 CDCl₃를 사용하여 브루커(Bruker)사 모델 ARX(각각 300 및 75 MHz) 분광계 상에 용매 화학 이동으로서 기록되었다. IR 스펙트럼은 자스코(Jasco)사 FTIR 5300 분광광도계 상에 기록되었다. HRMS 스펙트럼은 한국기초과학지원연구원에서 수행되었다.

실시예 1: 3-제라닐-2,4-디히드록시아세토페논(3)

2,4-디히드록시아세토페논(2)(2.450 g, 16.1 mmol)의 메탄올 용액(50 ml)에 제라닐 브로마이드(3.846 g, 17.7 mmol)와 무수 KOH(9.034 g, 161.0 mmol)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 후, 메탄올을 증발시키고, 2 N HCl 용액(50 ml)을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고(3 × 100 ml), 염수(100 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘(MgSO₄)으로 건조시키고, 용매를 제거한 후, 헥산/에틸아세테이트(7:1)를 이용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 고체상의 3-제라닐-2,4-디히드록시아세토페논(3)을 얻었다(1.875 g, 40% 수율): mp 101 ~ 102℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 13.09 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.36 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.25 (1H, t, J = 6.6 Hz), 5.03 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.43 (2H, d, J = 6.3 Hz), 2.54 (3H, s), 2.15-2.01 (4H, m), 1.80 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.57 (3H, s); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 202.8, 162.7, 161.8, 137.3, 131.4, 130.0, 124.0, 121.3, 114.7, 113.4, 107.6, 39.6, 26.4, 25.9, 25.5, 21.4, 17.5, 16.0; IR (KBr) 3167, 2969, 1624, 1449, 1374, 1274, 1163, 1055, 915, 792, 712, 609 cm^-1; C₁₈H₂₄O₃에 대해 계산된 HRMS m/z (M+): 288.1725. 실측: 288.1722.

실시예 2: 1-[3-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-2-히드록시-4-메톡시메톡시페닐]에탄온(4)

3-제라닐-2,4-디히드록시아세토페논(3)(1.20 g, 4.2 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(3.361 g, 26.0 mmol)의 건조 디클로로메탄(CH₂Cl₂; 20 ml) 용액에 MOMCl(0.335 g, 4.2 mmol)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 물(30 ml)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 CH₂Cl₂(3 × 30 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화암모늄(NH₄Cl) 용액(30 ml)으로 세척하고, 진공 증발시켰다. 헥산/에틸아세테이트(6:1)를 이용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 오일상의 1-[3-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-2-히드록시-4-메톡시메톡시페닐]에탄온(4)을 얻었다(1.106 g, 80% 수율): ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.75 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.62 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.24 (2H, s), 5.20 (1H, t, J = 6.3 Hz), 5.04 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.45 (3H, s), 3.37 (2H, d, J = 6.3 Hz), 2.54 (3H, s), 2.06-1.91 (4H, m), 1.77 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.54 (3H, s); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 202.7, 161.7, 160.5, 134.8, 130.8, 129.6, 124.2, 121.7, 117.9, 114.5, 104.6, 93.5, 55.8, 39.6, 26.5, 25.9, 25.4, 21.5, 17.3, 15.8; IR (neat) 2919, 1629, 1496, 1419, 1370, 1260, 1157, 1054, 988, 797, 688 cm^-1; C₂₀H₂₈O₄에 대해 계산된 HRMS m/z (M+): 332.1988. 실측: 332.1986.

실시예 3: 3-브로모-4,5-디메톡시메톡시벤즈알데히드(6)

0℃에서 3-브로모-4,5-디히드록시벤즈알데히드(5)(2.0 g, 9.2 mmol)의 건조 디메틸포름아미드(DMF; 40 ml) 교반 용액에 수소화나트륨(2.20 g, 92.0 mmol)을 가하고, 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 MOMCl(1.840 g, 23.0 mmol)을 서서히 가하고 1 시간 동안 반응을 진행시켰다. 물(30 ml)을 가하여 반응을 종료시키고, 에틸아세테이트(3 × 50 ml)로 추출하였다. 유기층을 포화 NH₄Cl 용액(30 ml)으로 세척하고, 무수 황산나트륨(Na₂SO₄)으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 잔류물을 얻었다. 이를 헥산/에틸아세테이트(5:1)를 이용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 오일상의 3-브로모-4,5-디메톡시메톡시벤즈알데히드(6)를 얻었다(2.380 g, 85% 수율): ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.80 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.57 (1H, s), 5.26 (2H, s), 5.22 (2H, s), 3.61(3H, s), 3.46 (3H, s); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 189.5, 151.1, 149.2, 133.1, 128.7, 118.3, 115.2, 98.8, 95.1, 58.0, 56.5; IR (neat) 2956, 2833, 1696, 1568, 1478, 1380, 1276, 1158, 1082, 1011, 936, 745, 669 cm^-1; C₁₁H₁₃BrO₅에 대해 계산된 HRMS m/z (M+): 303.9946. 실측: 303.9948.

실시예 4: 3-브로모-4,5-디메톡시메톡시벤질 알코올(7)

0℃에서 3-브로모-4,5-디메톡시메톡시벤즈알데히드(6)(1.0 g, 3.3 mmol)의 메탄올(30 ml) 교반 용액에 보로수소화나트륨(0.186 g, 4.9 mmol)을 소량씩 가하고, 1 시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응 혼합물에 물(30 ml)을 가하여 반응을 종료시키고, 에틸아세테이트(3 × 40 ml)로 추출하였다. 유기층을 포화 NH₄Cl 용액(40 ml)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 잔류물을 얻었다. 이를 헥산/에틸아세테이트(3:1)를 이용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 오일상의 3-브로모-4,5-디메톡시메톡시벤질 알코올(7)을 얻었다(0.90 g, 90% 수율): ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.17 (1H, s), 7.05 (1H, s), 5.15 (2H, s), 5.13 (2H, s), 4.54 (2H, s), 3.62(3H, s), 3.45 (3H, s); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 150.9, 143.2, 138.4, 124.5, 117.8, 114.2, 98.8, 95.2, 64.1, 57.9, 56.4; IR (neat) 3430, 2935, 1569, 1481, 1275, 1157, 1006, 949, 852, 676 cm^-1; C₁₁H₁₅BrO₅에 대해 계산된 HRMS m/z (M+): 306.0103. 실측: 306.0103.

실시예 5: (3- 브로모디메톡시메톡시벤질옥시 )-t- 부틸디메틸실란 (8)

0℃에서 3-브로모-4,5-디메톡시메톡시벤질 알코올(7)(0.80 g, 2.6 mmol)의 건조 DMF(10 ml) 교반 용액에 이미다졸(0.443 g, 6.5 mmol)을 가하고, 10 내지 15 분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 TBSCl(0.471 g, 3.1 mmol)을 조심스럽게 가하고, 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(30 ml)을 가하여 반응을 종료시키고, 에틸아세테이트(3 × 30 ml)로 추출하였다. 유기층을 포화 NH₄Cl 용액(30 ml)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 잔류물을 얻었다. 이를 헥산/에틸아세테이트(4:1)를 이용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 오일상의 (3-브로모디메톡시메톡시벤질옥시)-t-부틸디메틸실란(8)을 얻었다(0.932 g, 85% 수율): ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.14 (1H, s), 7.06 (1H, s), 5.15 (2H, s), 5.14 (2H, s), 4.61 (2H, s), 3.63 (3H, s), 3.46 (3H, s), 0.92 (9H, s), 0.07 (6H, s); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 150.8, 142.7, 138.9, 123.6, 117.5, 113.5, 98.8, 95.2, 63.9, 57.9, 56.2, 25.9, 18.3, -5.3; IR (neat) 2952, 1570, 1479, 1262, 1158, 1093, 1011, 954, 842, 675 cm^-1; C₁₇H₂₉O₅BrSi에 대해 계산된 HRMS m/z (M+): 420.0968. 실측: 420.0970.

실시예 6: [3-(3,7-디메톡시메톡시옥타-2,6-디에닐)-4,5-디메톡시페닐]메탄올(9)

-78℃, (3-브로모디메톡시메톡시벤질옥시)-t-부틸디메틸실란(8)(0.80 g, 1.9 mmol)의 건조 THF(10 ml) 용액에 n-BuLi(0.9 ml, 헥산 중의 2.5 M, 2.3 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 주사기로 제라닐 브로마이드(0.618 g, 2.85 mmol)를 서서히 가하고, 동일 온도에서 반응을 2 시간 동안 진행시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 0℃에서 12 시간 동안 교반하고, 물(30 ml)을 가하여 반응을 종료시키고, 에틸아세테이트(3 × 30 ml)로 추출하였다. 유기층을 포화 NH₄Cl 용액(30 ml)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 잔류물을 얻었다. 이 미정제 잔류물의 THF(10 ml) 용액에 0℃에서 TBAF(1.9 ml, 1.9 mmol, THF 중의 1.0 M)를 가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NH₄Cl 용액(30 ml)을 가하여 반응을 종료시키고, 에틸아세테이트(3 × 30 ml)로 추출하였다. 유기층을 물(30 ml)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 잔류물을 얻었다. 이 미정제 잔류물을 헥산/에틸아세테이트(4:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일상의 [3-(3,7-디메톡시메톡시옥타-2,6-디에닐)-4,5-디메톡시페닐]메탄올(9)을 얻었다(0.423 g, 61% 수율): ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.98 (1H, s), 6.81 (1H, s), 5.28 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.16 (2H, s), 5.07 (3H, s), 4.55 (2H, s), 3.57 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.40 (2H, d, J = 7.2 Hz) 2.14-1.98 (4H, m), 1.69 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.57 (3H, s); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 149.6, 143.9, 137.0, 136.1, 135.9, 131.2, 124.1, 122.4, 121.4, 112.6, 98.9, 94.9, 64.8, 57.3, 56.0, 39.6, 28.3, 26.5, 25.5, 17.5, 16.0; IR (neat) 3456, 2924, 1597, 1447, 1297, 1155, 1042 cm^-1; C₂₁H₃₂O₅에 대해 계산된 HRMS m/z (M+): 364.2250. 실측: 364.2252.

실시예 7: 3,4-비스(메톡시메톡시)-5-(3,7-디메틸옥타-2,6-디에닐)벤즈알데히드(10)

[3-(3,7-디메톡시메톡시옥타-2,6-디에닐)-4,5-디메톡시페닐]메탄올(9)(0.150 g, 0.4 mmol)의 건조 메틸렌 클로라이드(10 ml) 교반 용액에 0℃에서 DMP( 0.174 g, 0.4 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중탄산나트륨(30 ml)을 가하여 반응을 종료시키고, 메틸렌 클로라이드(3 × 30 ml)로 추출하였다. 유기층을 포화 티오황산나트륨(20 ml)과 물(30 ml)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 잔류물을 얻었다. 이를 헥산/에틸아세테이트(4:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일상의 3,4-비스(메톡시메톡시)-5-(3,7-디메틸옥타-2,6-디에닐)벤즈알데히드(10)를 얻었다(0.145 g, 98% 수율): ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.83 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.30 (1H, t, J = 7.0 Hz), 5.22 (2H, s), 5.20 (2H, s), 5.10-5.01 (1H, m), 3.57 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.40 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.14-2.01 (4H, m), 1.70 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.57 (3H, s); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 191.4, 152.6, 149.5, 137.2, 136.3, 132.4, 131.5, 126.3, 124.1, 121.5, 108.4, 98.8, 57.6, 55.8, 39.6, 28.1, 26.5, 25.6, 17.6, 16.1; IR (neat) 3464, 2933, 1691, 1587, 1460, 1297, 1153, 1078, 959, 767, 624, 476 cm^-1; C₂₁H₃₁O₅에 대해 계산된 FAB-HRMS m/z [M+H]+: 363.2171. 실측: 363.2167.

실시예 8: 비스-제라닐레이티드 찰콘(11)

1-[3-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-2-히드록시-4-메톡시메톡시페닐]에탄온(4)(0.120 g, 0.4 mmol)과 3,4-비스(메톡시메톡시)-5-(3,7-디메틸옥타-2,6-디에닐)벤즈알데히드(10)(0.131 g, 0.4 mmol)의 에탄올(10 ml) 용액에 0℃에서 수산화칼륨(0.203 g, 3.6 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물로부터 에탄올을 증발시키고, 2 N HCl 용액(50 ml)을 가하고, 에틸아세테이트(3 × 50 ml)로 추출하고, 염수(50 ml)로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 용매를 제거하고, 헥산/에틸아세테이트(20:1)를 이용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 오일상의 비스-제라닐레이티드 찰콘 화합물(11)을 얻었다(0.139 g, 57% 수율): ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 13.42 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 15.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 15.0 Hz), 7.28 (1H, s), 7.12 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.33-5.22 (2H, m), 5.25 (2H, s), 5.22 (2H, s), 5.15 (2H, s), 5.15-5.01 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.52 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.46-3.39 (4H, m), 2.21-1.93 (8H, m), 1.79 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.55 (3H, s); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 192.2, 163.2, 160.6, 149.9, 147.1, 144.2, 136.9, 136.4, 135.1, 131.4, 131.0, 130.7, 128.7, 124.3, 124.2, 124.0, 121.8, 119.4, 118.4, 114.9, 113.5, 104.7, 98.9, 95.1, 93.7, 57.4, 56.2, 56.0, 39.7, 28.2, 26.6, 25.6, 21.7, 17.6, 17.5, 16.1, 16.0; IR (neat) 2961, 2918, 2852, 2074, 1728, 1633, 1582, 1487, 1433, 1371, 1264, 1155, 1109, 1078, 1046, 960, 795, 661, 609 cm^-1; C₄₁H₅₇O₈에 대해 계산된 FAB-HRMS m/z [M+H]+: 677.4053. 실측: 677.4056.

실시예 9: 프로레펜신(1)

비스-제라닐레이티드 찰콘(11)(0.050 g, 0.1 mmol)의 메탄올(5 ml) 용액에 0℃에서 농축 HCl(5 방울)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(30 ml)로 희석하고, 에틸아세테이트(3 × 30 ml)로 추출하였다. 감압하에서 용매를 제거하여 오일상의 잔류물을 얻고, 이를 헥산/에틸아세테이트(2:1)를 이용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일상 화합물(1)을 얻었다(0.024 g, 60% 수율): ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 13.89 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 15. 3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.06 (1H, s), 6.94 (1H, s), 6.39 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.34-5.26 (2H, m), 5.14-5.01 (2H, m), 3.46 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.37 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.20-2.01 (8H, m), 1.80 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.58 (3H, s); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 192.3, 163.8, 161.8, 145.1, 144.8, 144.2, 139.4, 139.0, 132.1, 132.0, 129.3, 127.8, 127.3, 123.7, 123.6, 121.1, 120.8, 117.9, 114.2, 113.9, 112.4, 107.9, 39.7, 39.6, 29.3, 26.4, 26.3 25.7, 25.6, 21.7, 17.7, 17.6, 16.2, 16.1; IR (neat) 3408, 2918, 2357, 1609, 1492, 1440, 1378, 1277, 1105, 1040, 976, 846, 801, 739, 622 cm^-1; C₃₅H₄₅O₅에 대해 계산된 FAB-HRMS m/z [M+H]+: 545.3267. 실측: 545.3264.

Claims

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하기 화학식 11의 비스-제라닐레이티드 찰콘의 구조를 포함하는 화합물을 탈보호시키는 것을 포함하는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 프로레펜신의 제조 방법이며,
상기 비스-제라닐레이티드 찰콘을 하기 화학식 4의 1-[3-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-2-히드록시-4-메톡시메톡시페닐]에탄온과 하기 화학식 10의 3,4-비스(메톡시메톡시)-5-(3,7-디메틸옥타-2,6-디에닐)벤즈알데히드를 축합 반응시켜서 제조하는 것을 특징으로 하는 프로레펜신의 제조 방법.
[화학식 1]

[화학식 11]

(상기 식에서, MOM은 메톡시메틸기를 가리킨다.)
[화학식 4]

(상기 식에서, MOM은 메톡시메틸기를 가리킨다.)
[화학식 10]

(상기 식에서, MOM은 메톡시메틸기를 가리킨다.)
제3항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물을,
하기 화학식 2의 2,4-디히드록시아세토페논을 제라닐화 반응시켜서 하기 화학식 3의 3-제라닐-2,4-디히드록시아세토페논을 얻는 단계, 및
상기 화학식 3의 화합물의 두 페놀 기 중 하나를 메톡시메틸 클로라이드로 선택적으로 단일-보호하는 단계
를 포함하는 방법에 의하여 제조하는 것을 특징으로 하는 프로레펜신의 제조 방법.
[화학식 2]

[화학식 3]
제4항에 있어서, 상기 제라닐화 반응이 메탄올 중에서 상기 화학식 2의 화합물과 제라닐 브로마이드를 무수 수산화칼륨으로 처리하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 프로레펜신의 제조방법.
제4항에 있어서, 두 페놀기 중 하나의 선택적 단일-보호가 상기 화학식 3의 화합물을 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 메톡시메틸 클로라이드로 처리하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 프로레펜신의 제조 방법.
제3항에 있어서, 상기 화학식 10의 3,4-비스(메톡시메톡시)-5-(3,7-디메틸옥타-2,6-디에닐)벤즈알데히드를,
(1) 하기 화학식 5의 3-브로모-4,5-디히드록시벤즈알데히드를 메톡시메틸 클로라이드와 반응시켜서 하기 화학식 6의 3-브로모-4,5-디메톡시메톡시벤즈알데히드를 얻는 단계;
(2) 상기 화학식 6의 화합물을 환원시켜서 하기 화학식 7의 3-브로모-4,5-디메톡시메톡시벤질 알코올을 얻는 단계;
(3) 상기 화학식 7의 화합물을 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드로 처리하여 하기 화학식 8의 (3-브로모디메톡시메톡시벤질옥시)-t-부틸디메틸실란을 얻는 단계;
(4) 상기 화학식 8의 화합물을 할로겐-메탈 교환시키고, 알킬화 반응시킨 후, tetra-n-부틸 암모늄 플루오라이드로 분해하여, 하기 화학식 9의 [3-(3,7-디메톡시메톡시옥타-2,6-디에닐)-4,5-디메톡시페닐]메탄올을 얻는 단계; 및
(5) 상기 화학식 9의 화합물을 산화시키는 단계
를 포함하는 방법으로 제조하는 것을 특징으로 하는 프로레펜신의 제조 방법.
[화학식 5]

[화학식 6]

(상기 식에서, MOM은 메톡시메틸기를 가리킨다.)
[화학식 7]

(상기 식에서, MOM은 메톡시메틸기를 가리킨다.)
[화학식 8]

(상기 식에서, MOM은 메톡시메틸기를 가리키며, TBS는 tert-부틸디메틸실릴 기를 가리킨다.)
[화학식 9]

(상기 식에서, MOM은 메톡시메틸기를 가리킨다.)
제7항에 있어서, 상기 단계 (1)을 수소화나트륨의 존재하에 수행하는 것을 특징으로 하는 프로레펜신의 제조 방법.
제7항에 있어서, 상기 단계 (2)를 메탄올 중에서 소듐보로하이드라이드를 이용하여 수행하는 것을 특징으로 하는 프로레펜신의 제조 방법.
제7항에 있어서, 상기 단계 (3)을 이미다졸의 존재하에 수행하는 것을 특징으로 하는 프로레펜신의 제조 방법.
제7항에 있어서, 상기 단계 (4)에서, 화학식 8의 화합물을 할로겐-메탈 교환시키고, 테트라히드로퓨란 중에서 n-BuLi를 이용하여 제라닐 브로마이드와 알킬화 반응시키고, 이어서 테트라히드로퓨란 중에서 tetra-n-부틸 암모늄 플루오라이드로 분해하여 화학식 9의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 프로레펜신의 제조 방법.
제7항에 있어서, 상기 단계 (5)에서, 화학식 9의 화합물을 메틸렌 클로라이드 중에서 데스-마틴 페리오디난으로 산화시켜서 화학식 10의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 프로레펜신의 제조 방법.