CN102408401A

CN102408401A - 一种剑叶龙血素b的合成方法

Info

Publication number: CN102408401A
Application number: CN2011101223018A
Authority: CN
Inventors: 戴康; 温秋玲; 刘向明; 陈素
Original assignee: South Central University for Nationalities
Current assignee: South Central Minzu University
Priority date: 2011-05-12
Filing date: 2011-05-12
Publication date: 2012-04-11
Anticipated expiration: 2031-05-12
Also published as: CN102408401B

Abstract

本发明提供一种具有镇痛活性的天然产物-剑叶龙血素B的化学全合成方法。该方法以间二苯酚为起始原料，通过傅-克酰基化反应制得2，4-二羟基苯乙酮，然后经过选择性甲基化反应以及ELBS氧化制得2，5-二羟基-4-甲氧基苯乙酮，然后和对羟基苯甲醛进行羟醛缩合反应，并加氢还原，随后在路易斯酸的催化下环合，最后通过克莱孟森还原制得I。剑叶龙血素B经发现有很好的镇痛活性，是血竭中主要的镇痛活性成分，其化学全合成路径的确立为新的镇痛药的研发和生产打下了良好的基础。

Description

一种剑叶龙血素B的合成方法

技术领域

本发明涉及黄酮类衍生物高异黄烷的有机化学合成技术领域，具体是一种剑叶龙血素B(即7-甲氧基-6，4-二羟基高异黄烷)的合成方法。

背景技术

剑叶龙血素B(7-甲氧基-6，4‘-二羟基高异黄烷)是卢文杰等人从剑叶龙血树树皮的氯仿提取物分离得到的高异黄烷(卢文杰，王雪芬，陈家源.剑叶龙血树氯仿部位化学成分的研究[J].药学学报，1988，33(10)：755-758.)。在植物化学领域，不少的高异黄酮从植物中分离得到，而高异黄烷却是非常少见。

高异黄烷经药理实验发现其具有良好的镇痛作用(刘向明，陈素，张玉霞，张凡，血竭对背根神经节细胞河豚毒素不敏感型钠电流的调制及其药效物质的确定，中国科学C辑生命科学2006，36(1)：76-85)，在血竭资源逐渐枯竭的现实条件下，对剑叶龙血素B进行化学全合成将对深入研究血竭镇痛作用，以及开发新的非成瘾性的镇痛药有重要的意义。

高异黄烷的合成在有机合成是一个难点，尤其是类似于剑叶龙血素B的多酚羟基的高异黄烷。

发明内容

本发明的目的在于提供一种剑叶龙血素B的合成方法，可以在血竭资源逐渐枯竭的条件下，利用合成的剑叶龙血素B开发出非成瘾性的镇痛药。

一种剑叶龙血素B的合成方法，包括如下步骤：

剑叶龙血素B(I)经发现有很好的镇痛活性，是血竭中主要的镇痛活性成分，本发明提供的化学全合成路径为新的非成瘾性镇痛药的研发发打下了良好的基础，可以在血竭资源逐渐枯竭的条件下，利用合成的剑叶龙血素B开发出非成瘾性的镇痛药。

具体实施方式

下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

步骤1：以间二苯酚II为原料，通过傅-克酰基化反应制得2，4-二羟基苯乙酮III。

在装有回流冷凝管、磁力搅拌子、温度计的三口瓶中，加入20ml冰乙酸(AcOH)、14g氯化锌(ZnCl₂)，在100摄氏度的油浴中加热搅拌使溶解，一次性加入II(11.00g，0.1mol)，升温至回流，用薄层色谱监控，到达反应终止点后停止反应，反应液趁热倾入100ml50％盐酸(V∶V)，冷却析晶，抽虑得黄色固体，将其置于100m110％稀盐酸中加热纯化，冷却析晶，有淡黄色晶体生成。抽虑，滤渣在红外灯下干燥。该粗品在以石油醚-丙酮为洗脱剂的柱层析色谱中得白色固体粉末III8.36g，收率为55％。其中冰乙酸(AcOH)和14g氯化锌(ZnCl2)在反应中作为催化剂，在另外的实施例中也可使用盐酸和三氯化铝。

III的光谱数据：¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ_H2.49(3H，s，-COCH₃)，6.23(1H，d，J＝2.28Hz，H-3)，6.36(1H，dd，J＝2.28Hz，J＝8.8Hz，H-5)，7.73(1H，d，J＝8.8Hz，H-6)，10.53(1H，s，OH-2)，12.60(1H，s，OH-4)。

步骤2：将2，4-二羟基苯乙酮III经过选择性甲基化反应制得IV。

在250ml的三口圆底烧瓶中加入III(7.6g，0.05mol)和80ml丙酮，搅拌使溶解，冰水浴中冷却至室温，加入6.9g碳酸钾，强烈搅拌，控制温度在室温，缓慢滴加6.3g硫酸二甲酯(简称DMS)，移至恒温50摄氏度油浴中加热反应，用薄层色谱监控，到达反应终止点后停止反应。抽虑浓缩滤液得红色油状物，加入80ml30％乙醇-水，冰箱中冷却析晶，过夜，抽虑得白色针状析晶IV5.90g，产率为71％。其中丙酮、碳酸钾和硫酸二甲酯作为甲基化试剂，在其他实施例中也可以选用碳酸二甲酯和碘化钾，只是价格较贵。

IV的光谱数据：¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ_H 2.54(3H，s，-COCH₃)，3.80(3H，s，-OCH₃)，6.44(1H，d，J＝2.36Hz，H-3)，6.36(1H，m，H-5)，7.80(1H，d，J＝8.9Hz，H-6)，12.64(1H，s，OH-2)。

步骤3：将IV经过ELBS氧化制得2，5-二羟基-4-甲氧基苯乙酮V。

IV(16.6g，0.1mol)混悬于100ml40％的氢氧化钠溶液中，冷却至室温以下，搅拌，滴加含有54.1g(0.02mol)的过硫酸钾(K₂S₂O₈)饱和溶液中，一个小时内滴毕，形成棕色透明溶液，温度在20～80℃(本实施例控制在60℃)温度条件下搅拌反应10小时，其中过硫酸钾用于对IV进行ELBS氧化(酚被碱性过二硫酸钾氧化为对位二酚)，在其他实施例中也可以使用过硫酸钠、过硫酸铵等过硫酸盐；所述氢氧化钠(NaOH)溶液作为碱性催化剂，在其他实施例中也可以使用氢氧化钾KOH溶液作为碱性催化剂。然后加入250ml浓盐酸水解，温度在50～120℃。接着抽虑除去不溶物，滤液于油浴中加热搅拌80分钟，然后在室温下自然冷却析晶，抽虑，干燥。干燥的产物用300ml氯仿溶解，抽滤除去不溶物，浓缩滤液得淡黄色固体粉末，经柱层析分离，收集组分旋蒸得淡黄色粉末V6.37g，产率为35％。

V的光谱数据：¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ_H2.49(3H，s，-COCH₃)，3.82(3H，s，-OCH₃)，6.47(1H，s，H-3)，7.16(1H，s，H-6)，8.82(1H，s，OH-5)，12.30(1H，s，OH-2)。¹³C-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δC26.70(C-CH₃)，55.89(C-OCH₃)，100.06(C-3)，111.82(C-1)，115.21(C-6)，138.94(C-5)，155.59(C-4)，157.46(C-2)，202.64(C＝O)。HRMS-ESI：m/z181(M-H)^-。

步骤4：将V与对羟基苯甲醛进行羟醛缩合制得VI。

在100ml三口圆底烧瓶中加入V(18g，0.1mol)，对羟基苯甲醛(12g，0.1mol)，硼酸(23g，0.38mol)和200ml二甲基亚砜(DMSO)，于加热至60～150℃(本实施例为120℃)反应8小时，加入500ml水稀释反应液并用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后浓缩除去溶剂，所得残余物经柱层析分离，馏分浓缩后得橙黄色粉末状固体V111.5g，产率达到39％。其中硼酸作为酸性催化剂，在其他实施例中也可以选用质子酸、路易斯酸等，路易斯酸可采用三氯化铝、氯化锌、三氟化硼、三氯化铁等；二甲基亚砜(DMSO)作为反应介质，在在其他实施例中也可以选用DMF等非质子极性溶剂。

VI的光谱数据：¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δH3.85(3H，s，-OCH₃)，6.52(1H，s，H-3′)，6.83(2H，d，J＝8.44Hz，H-3，5)，7.58-7.75(1H，H-2，6，6′，α，β)，8.68(1H，s，OH-2′)，10.14(1H，s，OH-4)，13.31(1H，s，OH-5′)。¹³C-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δc55.97(C-OCH3)，100.23(C-3′)，112.18(C-1′)，114.78(C-6)，115.90(C-3，5)，117.63(C-α)，125.80(C-1)，131.28(C-2，6)，138.92(C-5′)，144.38(C-β)，155.76(C-4′)，159.28(C-4)，160.32(C-2′)，191.57(C＝O)。HRMS-ESI：m/z285(M-H)^-。

步骤5：对VI进行加氢还原制得VII。

取VI(28g，0.1mol)，用500ml乙醇在室温下溶解，缓慢升温，并加入3g10％Pd/C和甲酸铵(50g，0.8mol)，加热至回流，保温反应5小时，抽虑，滤液浓缩滤液得淡黄色固体，用丙酮溶解抽虑除去未反应的原料，得到浓缩的淡黄色固体VII26.6g，产率为95％。甲酸铵的分子式为NH₄CO₂H，其中Pd/C作为催化剂，在其他实施例中也可选用5％Pd/C、氢氧化钯碳、雷尼镍(RANEY Ni)等，甲酸铵作为还原剂，在其他实施例中也可选用氢气或化学供氢体，化学供氢体可采用水合肼、甲酸铵或环己烯等

VII的光谱数据：¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ_H2.78(2H，t，J＝15.08Hz，-CH₂-)，3.14(2H，t，J＝15.12Hz，-CH₂-)，3.80(3H，s，-OCH₃)，6.48(1H，s，H-3′)，6.65(2H，d，J＝8.36Hz，H-3，5)，7.04(2H，d，J＝8.32Hz，H-2，6)，7.20(1H，s，H-6′)，8.82(1H，s，OH-5′)，9.17(1H，s，OH-4)，12.29(1H，s，OH-2′)。¹³C-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δc29.01(C-α)，39.84(C-β)，55.89(C-OCH₃)，100.22(C-3′)，112.50(C-1′)，114.46(C-6)，115.08(C-3，5)，129.24(C-2，6)，131.04(C-1)，139.01(C-5′)，155.45(C-4)，155.52(C-4′)，157.45(C-2′)，203.69(C＝O)。HRMS-ESI：m/z287(M-H)^-。

步骤6：将VII在路易斯酸的催化下环合制得VIII。

在一50ml的三口瓶中加入VII(2.88g，0.01mol)，加入三氟化硼-乙醚(即BF3的Et₂O溶液)20ml，冰水浴中滴加20ml二甲基甲酰胺(DMF)，然后缓慢加入4.7g五氯化磷，搅拌至全溶解后移至恒温55℃的油浴中加热1小时，得黄色溶液，其中三氟化硼作为酸性催化剂，在其他实施例中可选取三氯化铝、氯化锌、三氯化铁等，五氯化磷作为脱水剂，在其他实施例中可选取三氯化磷、三氯氧磷、五氧化二磷等含磷干燥剂，二甲基甲酰胺作为供碳试剂，在其他实施例中可选取甲酸乙酯、原甲酸乙酯、原甲酸等；将该溶液趁热滴至三口瓶中，搅拌，滴毕，使其在室温下搅拌反应4h，冷却析晶，得薄片状透明晶体，抽虑，滤渣用50ml二甲基亚砜(DMSO)溶解后，加入热的稀盐酸稀释冷却析晶，可得白色粉末VIII1.50g，产率为50％。

VIII的光谱数据：¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ_H 3.53(2H，s，H-11)，3.86(3H，s，-OCH₃)，6.63(2H，d，J＝8.31Hz，H-3′，5′)，7.05(2H，d，J＝8.30Hz，H-2′，6′)，7.08(1H，s，H-8)，7.27(1H，s，H-2)，8.11(1H，s，H-5)，9.17(1H，s，OH-6)，9.73(1H，s，OH-4′)。¹³C-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δC30.01(C-11)，56.21(-OCH₃)，100.29(C-8)，107.16(C-5)，114.99(C-3′，5′)，116.92(C-3)，122.99(C-10)，129.53(C-2′，6′)，129.78(C-1′)，145.08(C-6)，151.18(C-9)，152.97(C-2)，153.54(C-7)，155.59(C-4′)，175.33(C＝O)。HRMS-ESI：m/z297(M-H)^-。

步骤7：VIII通过克莱孟森还原制得I。

取VIII(1.5g，0.5mmol)，溶于50ml冰乙酸中，加入40g锌汞齐，同时加入20ml浓盐酸，在60～150℃(本实施例为120℃)的恒温油浴中加热反应3h，随时补充浓盐酸，反应结束后，反应液用100ml水稀释，并用碳酸钠调pH至中性，用50ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经柱层析得0.51g白色粉末I，产率为35％。其中锌汞齐作为还原剂，在其他实施例中可选取锌粉等；冰乙酸作为反应溶媒，在其他实施例中可选取甲醇、乙醇等。

I的光谱数据：¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ_H2.07(1H，m，H-3)，2.29(1H，m，H-4)，2.42-2.53(3H，m，H-11，11，4)，3.58(1H，m，H-2)，3.66(3H，s，-OCH₃)，3.96(1H，d，J＝8.80Hz，H-2)，6.31(1H，s，H-8)，6.37(1H，s，H-5)，6.67(2H，d，J＝8.41Hz，H-3′，5′)，6.98(2H，d，J＝8.39Hz，H-2′，6′)，8.29(1H，s，OH-4′)，9.19(1H，s，OH-6)；13C-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δC29.72(C-4)，33.98(C-3)，36.42(C-11)，55.55(-OCH₃)，69.09(C-2)，100.74(C-8)，112.25(C-5)，115.56(C-3′，5′)，115.73(C-10)，129.57(C-1′)，129.80(C-2′，6′)，140.02(C-6)，146.60(C-7)，146.71(C-9)，155.58(C-4′)。HRMS-ESI：m/z285(M-H)^-。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。

Claims

1.一种剑叶龙血素B(I)的合成方法，包括如下步骤：

2.如权利要求1所述的剑叶龙血素B的合成方法，其特征在于：化合物III的合成为以间二苯酚II为原料，通过傅-克酰基化反应制得2，4-二羟基苯乙酮III，其中催化剂包括冰乙酸和氯化锌，或者盐酸和三氯化铝。

3.如权利要求1所述的剑叶龙血素B的合成方法，其特征在于：化合物IV的合成为将2，4-二羟基苯乙酮III经过选择性甲基化反应制得IV，其中甲基化试剂包括丙酮、碳酸钾和硫酸二甲酯，或者碳酸二甲酯和碘化钾。

4.如权利要求1所述的剑叶龙血素B的合成方法，其特征在于：化合物V的合成为使用过硫酸盐对化合物IV进行ELBS氧化，其中碱性催化剂包括NaOH或KOH溶液，温度控制在20～80℃。

5.如权利要求4所述的剑叶龙血素B的合成方法，其特征在于：在过硫酸盐对化合物IV进行ELBS氧化后，加入浓盐酸进行水解，温度在50～120℃。

6.如权利要求1所述的剑叶龙血素B的合成方法，其特征在于：化合物VI的合成为酸催化下的羟醛缩合，催化剂采用酸性催化剂，所述酸性催化剂包括硼酸、质子酸或路易斯酸，反应介质为非质子极性溶剂，所述非质子极性溶剂包括DMSO或DMF，温度在60～150℃。

7.如权利要求1所述的剑叶龙血素B的合成方法，其特征在于：化合物VII合成为催化转移加氢，反应中的催化剂为5％或10％的Pd-C、氢氧化钯碳、氢氧化钯碳或雷尼镍，还原剂采用氢气或化学供氢体，所述化学供氢体包括水合肼、甲酸铵或环己烯。

8.如权利要求1所述的剑叶龙血素B的合成方法，其特征在于：化合物VIII的合成为酸催化体系下的环合反应，其中酸性催化剂包括三氟化硼、三氯化铝、氯化锌或三氯化铁，环合所需要的脱水剂包括三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷或五氧化二磷，供碳试剂包括二甲基甲酰胺、甲酸乙酯、原甲酸乙酯或原甲酸。

9.如权利要求1所述的剑叶龙血素B的合成方法，其特征在于：最终产物I的合成为克莱孟森还原反应，还原剂包括锌汞齐或锌粉，反应溶媒包括冰乙酸、甲醇或乙醇，化合物VIII、还原剂和反应溶媒在60～150℃的恒温油浴中反应。