CN112939920A - 一种龙血竭红素a或龙血竭红素b的制备方法 - Google Patents

一种龙血竭红素a或龙血竭红素b的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及天然产物全合成领域，具体涉及一种龙血竭红素A或龙血竭红素B的制备方法。本发明巧妙地设计了式V的结构，和式VI直接一步反应即可得到龙血竭红素，而且根据本发明提供的式V的制备方法，不需要进行频繁的官能团保护与转换。本发明巧妙地利用傅克反应的机理，直接使式III和式IV在路易斯酸催化下选择性地得到了式IV甲氧基邻位取代的产物V。采用本发明的设计思路，结合已商业化的原料，只需4步反应即可得到龙血竭红素，且本发明提供的制备方法原子经济性高，操作简单，具有较好的工业化前景。
Figure DDA0002941397870000011

Description

一种龙血竭红素A或龙血竭红素B的制备方法
技术领域
本发明涉及天然产物全合成领域，具体涉及一种龙血竭红素A或龙血竭红素B的制备方法。
背景技术
龙血竭在亚洲、非洲和美洲等地区广泛分布，在多种文明中具有悠久的药用历史。在我国，云南南部的傣族用龙血竭来治疗创伤及止血。龙血竭来源众多，以血红色为其“优形”特征；龙血竭红素是作为其颜色特征的花青素类化合物。
Figure BDA0002941397850000011
龙血竭红素A和B由我国科学家从剑叶龙血树中分离得到(Bull.KoreanChem.Soc.2012,33,4204-4206)；其化学结构独特，可作为龙血竭现代化研究的重要物质基础。但是龙血竭红素在龙血竭中的含量低，提取困难，就龙血竭红素A来讲，从公斤级的原料中仅能提取出毫克级的龙血竭红素A。
而龙血竭红素除止血效果外，还具有其他功效，如中国专利申请CN111195247A公开了一种龙血竭红素在降血糖药物或功能食品中的应用。
从龙血竭红素化学结构上看，包括多个羟基，在含有多个羟基的化合物的全合成过程中，往往需要多次对羟基的保护基进行转换才能得到目标产品。龙血竭红素结构中包含的花青素核心的合成尤其困难。如中国专利申请CN105601604A公开了一种血竭素的制备方法，同样涉及花青素核心的合成，所述制备方法以间苯三酚三甲醚为原料，包括甲酰化反应、黄鸣龙还原反应、甲基醚脱甲基反应、使用苄基卤在酚羟基上引入苄基、以碳酸二甲酯作为甲基化试剂在酚羟基上引入甲基、脱去羟基的苄基保护基或甲基保护基以及醛酮缩合生成血竭素前体化合物血竭素盐酸盐的步骤，还包括由血竭素盐酸盐获取血竭素的步骤。
Figure BDA0002941397850000021
虽然所述制备方法在此类结构的合成中具有一定的参看价值，但是对于龙血竭红素这样的复杂结构来说，还需考虑其他取代基的构建与拼合，因此参考价值并不大，而且所述制备方法步骤繁多，操作复杂，对于进一步工业化来说也具有一定的阻碍。
目前还未见报道关于龙血竭红素的合成方法。
发明内容
鉴于龙血树资源匮乏以及提取分离效率低下，本发明提供一种龙血竭红素A或龙血竭红素B的化学全合成制备方法。
本发明的目的通过以下技术方案实现。
一种龙血竭红素的制备方法，包括下式的反应
Figure BDA0002941397850000022
其中R1为H或-CH3。
进一步地，所述反应是在质子酸存在的情况下进行。
进一步地，所述反应条件为AcOH做溶剂，HPF6做催化剂。
进一步地，所述反应中，按摩尔当量计，式V为1eq，式VI为0.5-1.5eq，HPF6为0.1-0.5eq。
进一步地，所述反应中，式V的起始浓度为0.01-0.3mol/L。
一种如式V所示化合物的制备方法，包括下式的反应
Figure BDA0002941397850000031
其中R1为H或-CH3。
进一步地，所述反应在路易斯酸存在的情况下进行。
进一步地，所述路易斯酸选自BF3·Et2O或H+。
进一步地，所述H+来源为磷酸二酯。
进一步地，所述磷酸二酯选自磷酸二苯酯或下式结构的化合物
Figure BDA0002941397850000032
进一步地，所述路易斯酸的用量为0.1-0.5eq，优选为0.1-0.2eq。
进一步地，所述反应的溶剂选自Et2O、DCM、toluene和乙腈中的至少一种
进一步地，所述反应在有机溶剂中进行，反应温度为-75℃～反应溶剂的回流温度。
一种如式III所示化合物的制备方法，包括下式的反应
Figure BDA0002941397850000033
其中R1为H或-CH3；
R2为H、-CH3或苄基；
所述反应是式IX和H2在Pd催化剂存在下进行。
进一步地，所述反应溶剂为乙酸乙酯、甲醇和乙醇中的至少一种。
进一步地，所述H2的压力为1.5-3psi
所述氢气压力来源可以是本领域技术人员所知的氢化反应设备或者氢气球(hydrogen balloon)。
进一步地，所述Pd催化剂选自Pd/C，优选为5-10％Pd/C。
进一步地，按重量计，所述Pd催化剂：式IX＝0.1-0.3：1。
进一步地，所述反应中，式IX的初始浓度为0.05-0.2mol/L。
进一步地，式IX中，当R2为苄基或-CH3时，式IX的制备方法包括下式的反应
Figure BDA0002941397850000041
所述反应在碱金属氢氧化物存在下进行。
进一步地，所述碱金属氢氧化物选自LiOH、NaOH和KOH中的至少一种。
进一步地，按摩尔当量计，所述碱金属氢氧化物的用量为2-5eq。
进一步地，所述反应的溶剂为甲醇、乙醇、DMF、DMSO和水中的至少一种。
一种龙血竭红素的制备方法，包括下式的反应路线，
Figure BDA0002941397850000042
包括以下步骤：
步骤1)：式VII和式VIII在碱金属氢氧化物存在的情况下反应得到式IX；
步骤2)：式IX和H2在Pd催化剂存在的情况下反应得到式III；
步骤3)：式III和式IV在路易斯酸存在的情况下反应得到式V；
步骤4)：式V和式VI在AcOH做溶剂，HPF6做催化剂的条件下反应得到龙血竭红素A或龙血竭红素B。
进一步的，所述制备方法中，制备式IX、式III、式V和龙血竭红素的的反应条件如前文所述。
本发明的优势在于：
1.本发明巧妙地设计了式V的结构，和式VI直接一步反应即可得到龙血竭红素，而且根据本发明提供的式V的制备方法，不需要进行频繁的官能团保护与转换。
2.本发明巧妙地利用傅克反应的机理，直接使式III和式IV在路易斯酸催化下选择性得得到了式IV甲氧基邻位单取代的产物V。
由于式IV在进行此步骤的反应时存在2位碳、4位碳和6位碳三个反应位点，为了得到本发明式V的产物，需要考虑反应的区域选择性问题，本发明意外地发现，使用磷酸二酯作为H+来源时，可以使反应具有更好地得到式V的区域选择性。
3.采用本发明的设计思路，结合已商业化的原料，只需4步反应即可得到龙血竭红素，且本发明提供的制备方法原子经济性高，操作简单，具有较好的工业化前景。
附图说明
图1：IXa的1HNMR(400MHz,CDCl3)谱图；
图2：IIIa的1HNMR(400MHz,MeOD)谱图；
图3：Va的1HNMR(400MHz,MeOD)谱图；
图4：龙血竭红素A的1HNMR(400MHz,MeOD)谱图；
图5：IXb的1HNMR(400MHz,CDCl3)谱图；
图6：IIIb的1HNMR(400MHz,MeOD)谱图；
图7：Vb的1HNMR(400MHz,MeOD)谱图；
图8：龙血竭红素B的1HNMR(400MHz,MeOD)谱图。
具体实施方式
如无特殊说明，本发明所使用的物料均为商业化来源。
本发明实施例中所使用术语“室温”采用《中国药典》2015年版的规定，具体是指10-30℃，采用术语“室温”时，则指在室温范围内进行实验，对实验结果没有影响。
实施例1-1
Figure BDA0002941397850000051
VIIa(2.1g,8.85mmol)和VIII(2.0g,8.85mmol)溶于25mL乙醇中，降温到零度。向该反应液中滴加10％NaOH(10.6mL)。室温搅拌直到反应完全。浓缩去除乙醇，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取。有机相经Na2SO4干燥、浓缩、柱层析得到产物IXa(3.6g,90％)。
HRMS-ESI(m/z):[M+H]+calculated for C30H27O4,451.1909；found 451.1897.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝15.7Hz,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(d,J＝10.3Hz,1H),7.57(d,J＝3.1Hz,1H),7.48–7.47(m,1H),7.47–7.44(m,4H),7.43–7.41(m,2H),7.41–7.40(m,1H),7.40–7.38(m,1H),7.37–7.34(m,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),6.61(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.57(d,J＝2.0Hz,1H),5.12(s,2H),5.09(s,2H),3.86(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ189.2,162.2,162.0,160.3,139.6,136.4,136.3,131.8,130.8,130.7,128.7,128.7,128.2,128.2,127.6,127.5,120.1,117.4,114.5,106.1,99.3,70.2,70.0,55.5.
实施例1-2
Figure BDA0002941397850000061
和实施例1-1的区别在于，使用式VIIb替换VIIa，反应得到IXb(92％)。
HRMS-ESI(m/z):[M+H]+calculated for C24H23O4,375.1596；found 375.1595.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(t,J＝12.3Hz,3H),7.58(d,J＝2.7Hz,1H),7.55(d,J＝4.4Hz,1H),7.47–7.32(m,5H),7.04(d,J＝8.7Hz,2H),6.53(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.47(d,J＝2.2Hz,1H),5.13(s,2H),3.88(s,3H),3.84(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ189.4,162.9,162.3,160.4,139.7,136.4,131.9,130.9,130.8,128.7,128.3,127.6,120.2,117.3,114.6,105.4,98.5,70.1,55.6,55.5.
实施例2-1：
Figure BDA0002941397850000062
IXa(1.25g,2.78mmol)溶于28mL乙酸乙酯中。向该反应液中加入10％Pd/C(295mg)。在2psi氢气条件下，室温搅拌6小时。反应液经硅藻土过滤、浓缩、柱层析纯化得到IIIa(639.8mg,84％)。
HRMS-ESI(m/z):[M-H]-calculated for C16H17O4,273.1127；found 273.1131.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.13(d,J＝8.5Hz,2H),6.83(d,J＝8.1Hz,1H),6.74(d,J＝8.5Hz,2H),6.35(d,J＝2.2Hz,1H),6.27(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),4.46(t,J＝6.8Hz,1H),3.66(s,3H),2.57–2.46(m,1H),2.45–2.33(m,1H),2.01–1.90(m,1H),1.89–1.78(m,1H).
13C NMR(101MHz,MeOD)δ159.5,157.5,157.4,137.0,131.1,128.5,122.3,116.0,108.0,99.7,74.7,55.5,40.2,27.2.
实施例2-2
Figure BDA0002941397850000071
和实施例2-1的区别在于，使用式IXb替换IXa，反应得到IIIb(97％)。
HRMS-ESI(m/z):[M-H]-calculated for C17H19O4,287.1283；found 287.1291.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.15(d,J＝7.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),6.75(d,J＝7.8Hz,2H),6.45(s,1H),6.39(d,J＝8.2Hz,1H),4.48(t,J＝6.7Hz,1H),2.62–2.52(m,1H),2.49–2.39(m,1H),2.02–1.92(m,1H),1.91–1.81(m,1H).
13C NMR(101MHz,MeOD)δ160.7,159.6,157.7,137.2,131.0,128.5,123.7,115.9,105.2,99.3,74.7,55.7,55.7,40.2,27.3.
实施例3-1
Figure BDA0002941397850000072
IIIa(516.2mg,1.880mmol)和IV(264mg,1.880mmol)溶于12mL乙醚中，降温到-10℃。向该反应液中加入BF3·Et2O(28μL,0.226mmol)。在-10℃搅拌直到反应完全。反应液经饱和Na2CO3水溶液淬灭、乙酸乙酯萃取、浓缩、柱层析纯化得到Va(335.0mg,45％)。
HRMS-ESI(m/z):[M-H]-calculated for C23H23O6,395.1495；found 395.151.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.13(d,J＝8.5Hz,2H),6.77(d,J＝8.1Hz,1H),6.58(d,J＝8.5Hz,2H),6.32(d,J＝2.1Hz,1H),6.23(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),5.93(d,J＝2.0Hz,1H),5.91(d,J＝2.0Hz,1H),4.37(t,J＝7.2Hz,1H),3.68(s,3H),3.59(s,3H),2.44–2.26(m,3H),2.23–2.12(m,1H).
13C NMR(101MHz,MeOD)δ161.0,159.6,157.8,157.4,157.2,155.3,138.8,131.1,130.0,123.8,115.1,112.7,107.4,99.6,96.7,92.4,55.7,55.6,40.1,34.5,29.7.
本发明还针对实施例3-1的反应进行了多种反应条件的尝试，结果见表1。
表1
Figure BDA0002941397850000081
实施例3-2
Figure BDA0002941397850000082
和实施例3-1的区别在于，使用式IIIb替换IIIa，反应得到Vb(48％)。
HRMS-ESI(m/z):[M-H]-calculated for C24H25O6,409.1651；found 409.1675.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.12(d,J＝8.5Hz,2H),6.86(d,J＝8.2Hz,1H),6.57(d,J＝8.5Hz,2H),6.41(d,J＝2.4Hz,1H),6.34(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),5.92(d,J＝2.2Hz,1H),5.91(d,J＝2.2Hz,1H),4.36(t,J＝7.4Hz,1H),3.72(s,3H),3.71(s,3H),2.44–2.14(m,4H).
13C NMR(101MHz,MeOD)δ161.1,160.4,159.7,157.9,157.5,155.4,138.8,131.0,130.0,125.1,115.2,112.6,105.0,99.2,96.8,92.4,55.8,55.7,55.7,40.2,34.5,29.8.
由于式IV在进行此步骤的反应时存在2位碳、4位碳和6位碳三个反应位点，为了得到本发明式V的产物，需要考虑反应的区域选择性问题，本发明意外地发现，使用磷酸二酯作为H+来源时，可以使反应具有更好地得到式V的区域选择性。
实施例4-1
Figure BDA0002941397850000091
Va(122.1mg,0.308mmol)和VI(80.2mg,0.308mmol)溶于18毫升醋酸。向该反应液中滴加HPF6(60％in water；5.5μL,0.037mmol)。室温反应5天。反应液倒入乙醚中，红色固体析出。过滤所得粗产品经柱层析纯化得到龙血竭红素A(64.5mg,40％)。
HRMS-ESI(m/z):[M-H]-calculated for C32H27O7,523.1757；found 523.1767.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),6.95(d,J＝7.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),6.72(d,J＝8.1Hz,1H),6.65(d,J＝8.5Hz,2H),6.17(d,J＝2.3Hz,1H),6.16(s,1H),6.11(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),4.67(m,1H),3.91(s,3H),3.46(s,3H),2.60–2.32(m,4H).
13C NMR(101MHz,MeOD)δ185.4,164.1,163.2,159.5,158.7,157.5,156.9,156.2,138.0,136.9,131.1,130.0,129.5,123.2,122.7,117.2,116.5,116.3,115.8,107.4,105.4,102.7,99.4,56.5,55.3,39.1,33.0,29.5.
本发明还针对实施例3的反应进行了多种反应条件的尝试，结果见表2。
表2
实验序号 HPF<sub>6</sub>当量(eq) 反应浓度 反应时间(h) 收率
1 1 0.5M 48 <5％
2 0.4 0.16M 48 20％
3 0.2 0.25M 48 30％
实施例4-2
Figure BDA0002941397850000092
和实施例4-1的区别在于，使用式Vb替换Va，反应得到龙血竭红素B(66.2mg,40％)。
HRMS-ESI(m/z):[M-H]-calculated for C33H29O7,537.1913；found 537.1926.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.00(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),6.94(d,J＝7.8Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),6.79(d,J＝8.2Hz,1H),6.65(d,J＝8.5Hz,2H),6.23(d,J＝2.3Hz,1H),6.18(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),6.15(s,1H),4.67–4.59(m,1H),3.90(s,3H),3.60(s,3H),3.48(s,3H),2.59–2.39(m,4H).
13C NMR(101MHz,MeOD)δ185.2,164.0,163.3,160.4,159.5,158.7,156.8,156.3,138.1,136.9,131.1,130.0,129.6,123.8,123.0,117.1,116.4,115.8,104.9,102.7,98.8,56.5,55.5,55.4,39.0,32.5,29.5.
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (14)

1.一种龙血竭红素的制备方法，包括下式的反应
Figure FDA0002941397840000011
其中R1为H或-CH3；
所述反应是在质子酸存在的情况下进行。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应条件为AcOH做溶剂，HPF6做催化剂。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应中，按摩尔当量计，式V为1eq，式VI为0.5-1.5eq，HPF6为0.1-0.5eq。
4.一种如式V所示化合物的制备方法，包括下式的反应
Figure FDA0002941397840000012
其中R1为H或-CH3；
所述反应在路易斯酸存在的情况下进行。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸选自BF3·Et2O或H+。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述H+来源为磷酸二酯；
优选地，所述磷酸二脂选自磷酸二苯酯或下式结构的化合物
Figure FDA0002941397840000013
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸的用量为0.1-0.5eq，优选为0.1-0.2eq；所述反应的溶剂选自Et2O、DCM、toluene和乙腈中的至少一种；所述反应的温度为-75℃～反应溶剂的回流温度。
8.一种如式III所示化合物的制备方法，包括下式的反应
Figure FDA0002941397840000021
其中R1为H或-CH3；
R2为H、-CH3或苄基；
所述反应是式IX和H2在Pd催化剂存在下进行。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为乙酸乙酯、甲醇和乙醇中的至少一种；所述H2的压力为1.5-3psi；所述Pd催化剂选自Pd/C。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，式IX中，当R2为苄基或-CH3时，式IX的制备方法包括下式的反应
Figure FDA0002941397840000022
所述反应在碱金属氢氧化物存在下进行。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述碱金属氢氧化物选自LiOH、NaOH和KOH中的至少一种，按摩尔当量计，式VIII为1eq，所述碱金属氢氧化物的用量为2-5eq；所述反应的溶剂为甲醇、乙醇、DMF、DMSO和水中的至少一种。
12.一种龙血竭红素的制备方法，包括下式的反应路线，
Figure FDA0002941397840000031
所述制备方法中包括以下步骤：
步骤1)：式VII和式VIII在碱金属氢氧化物存在的情况下反应得到式IX；
步骤2)：式IX和H2在Pd催化剂存在的情况下反应得到式III；
步骤3)：式III和式IV在路易斯酸存在的情况下反应得到式V；
步骤4)：式V和式VI在AcOH做溶剂，HPF6做催化剂的条件下反应得到龙血竭红素A或龙血竭红素B。
13.一种如下式所示的化合物，
Figure FDA0002941397840000032
14.一种如权利要求1-12任一项所述的制备方法或权利要求13所述的化合物的应用，所述应用为在制备龙血竭红素A或龙血竭红素B中的应用。
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