KR20210088612A - 질량분석을 위한 범용 나노칩 및 이의 제조 방법과 응용 - Google Patents

질량분석을 위한 범용 나노칩 및 이의 제조 방법과 응용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 질량분석법 기술 분야에 관한 것으로, 질량분석을 위한 범용 나노칩 및 상기 나노칩의 제조 방법과 임상 응용을 제공한다. 나노칩의 호스트 재료(2)는 실리콘계 반도체 재료이고, 호스트 재료(2)의 표면에는 어레이형 스팟팅홀(spotting hole)(1)이 분포하고, 스팟팅홀(1)의 내표면은 나노 구조이다. 호스트 재료(2)의 표면은 영역성 소수성 개질을 구비하며, 어레이형 스팟팅홀(1) 내부는 친수 영역이고, 스팟팅홀(1) 외부는 소수 영역이거나, 또는 스팟팅홀(1) 내부는 소수 영역이고, 스팟팅홀(1) 외부는 친수 영역이다. 상기 나노 구조는 검사할 생물학적 조직 샘플 표면의 분자를 추출하고, 레이저 에너지 흡수 및 이용률을 향상시켜 이온화 효율을 높이고 질량 스펙트럼 신호를 향상시킬 수 있다. 상기 나노칩은 임상검사 분야에 광범위하게 응용될 수 있다.

Description

질량분석을 위한 범용 나노칩 및 이의 제조 방법과 응용
본 발명은 질량분석법 기술 분야에 관한 것으로, 보다 상세하게는 질량분석을 위한 범용 나노칩 및 이의 제조 방법과 응용에 관한 것이다.
MALDI-TOF-MS(matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry)의 원리는 다음과 같다. 즉, 레이저 에너지를 흡수할 수 있는 매트릭스 화합물과 측정할 샘플을 혼합하여 공결정을 형성하고, 매트릭스는 에너지를 흡수한 후 측정할 샘플에 전달하여 측정할 샘플을 이온화하며, 이온은 전기장에서 가속되어 비행 파이프라인을 비행한다. 검출기에 도달하는 비행 시간이 다르면 검출되는 비전하(mass-to-charge ratio, m/z)가 다르다. MALDI-TOF는 부드러운 이온화 기술로서, 단백질, 펩타이드, 미생물, SNP 유전자 검출 등에 응용할 수 있는 약물 스크리닝 및 임상 진단에서 중요한 검출 수단이다.
샘플 타깃 플레이트는 MALDI-TOF 질량분석기의 가장 중요한 소모재 중 하나이다. 상용 일반 타깃 플레이트는 스테인리스강 재질이 채택되며, 반복 사용이 가능하나 다음과 같은 문제가 있다. (1) 사용 후 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올 등 유기 시약 초음파 세척이 필요해 과정이 번거롭다. (2) 타깃 플레이트 표면에 샘플 잔류물 및 스크래치가 발생하기 쉬워 교차 오염으로 인해 타깃 플레이트의 평탄도와 매트릭스 결정 효과에 영향을 미치며, 나아가 임상 샘플 감정 정확도에 영향을 미친다. (3) 소분자 샘플 검출 시 매트릭스 피크 간섭을 받기 쉬우며, 핵산 샘플 검출 시 매트릭스 결정이 불균일하다. 또한 신호 대 잡음비가 비교적 낮고 조직 샘플 이미징 질량분석을 수행할 수 없어 응용 범위가 좁다. (4) 제조비용이 비교적 높아 고속 임상 질량분석 검출 분야에서 대규모 보급이 어렵다. 현재 일회용 타깃 플레이트는 대부분이 비전도성 플라스틱, 섬유로 제작되므로 샘플 이온화 및 질량분석 피크에 유익하지 않다. 특허 CN107907585는 섬유질 여과지를 타깃 플레이트 기본 재료로 사용하고, 여과지 표면의 왁스 코팅층은 소수 성능을 구현한다. 특허 CN202230053은 전도성 플라스틱을 타깃 플레이트 호스트로 사용하며, 표면은 한 층의 소수성 필름으로 덮는다. 이 2가지의 일회용 타깃 플레이트는 비용이 비교적 낮지만 타깃 플레이트 표면이 미세 구조를 갖지 못하며, 타깃 플레이트 표면 샘플 홀이 샘플 캐리어 역할만 하며, 질량 스펙트럼 신호의 피크 기여도가 비교적 낮고 스테인리스강 타깃 플레이트에 비해 질량 스펙트럼 신호가 크게 개선되지 않는다. 특허 CN107515243은 스테인리스강 타깃 플레이트 표면에 이산화티타늄 나노 결정층을 소결하여, 20K Da 이상의 질량 스펙트럼 신호 강도를 향상시키지만, 미생물 감정, 펩타이드 및 핵산 시험 분자량 영역은 20K Da 이하이다. 특히 CN106884156은 스테인리스강 타깃 플레이트 표면에 한 층의 이산화티타늄 나노 필름을 증착하며, 이는 인산화펩티드를 정제하는 분야에서만 사용된다. 전도성 물질로 금속을 도핑하거나 표면 개질한 나노 재료의 일회성 타깃 플레이트는 제작 공정이 복잡하고 비용이 더욱 증가하며 검출 샘플이 단일하고 응용 영역이 제한적이다.
본 발명의 목적은 질량분석을 위한 범용 나노칩 및 이의 제조 방법과 응용을 제공함으로써, 에너지 흡수 및 이용률을 향상시키고 이온화 효율을 향상시키며 질량 스펙트럼 신호를 강화하여 임상 검사 분야에 광범위하게 응용시키는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은 하기의 기술적 해결책을 제공한다.
질량분석을 위한 범용 나노칩에 있어서, 나노칩의 호스트 재료는 실리콘계 반도체 재료이고, 호스트 재료의 표면에는 어레이형 스팟팅홀(spotting hole)이 분포하고, 스팟팅홀의 내표면은 나노 구조이며, 호스트 재료의 표면은 영역성 소수성 개질을 구비하며, 소수 영역은 어레이형 스팟팅홀 내부 또는 어레이형 스팟팅홀 외부의 호스트 재료 표면인 것을 특징으로 한다.
더 나아가, 나노 구조의 두께는 0.2 내지 5μm이다.
더 나아가, 나노 구조는 나노와이어, 나노섬유, 나노로드, 나노피라미드, 나노입자 및 나노다공성 중 어느 하나 이상을 포함한다.
더 나아가, 실리콘계 반도체 재료는 단결정 실리콘, 다결정 실리콘, 실리콘 기판 에피택셜 금속, 비금속 단원소 물질 및 산화물 중 어느 하나 이상을 포함한다.
더 나아가, 소수성 영역의 표면 개질은 화학 기상 증착 또는 액상 화학 개질을 채택하며, 사용하는 시약에는 실란(silane)류, 실록산(siloxane)류, 티올(thiol)류 및 말단 올레핀(terminal olefin)류 중 어느 하나 이상이 포함된다.
더 나아가, 어레이형 스팟팅홀의 형상은 원형 또는 정사각형이다.
질량분석을 위한 범용 나노칩의 제조 방법은 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
S1: 호스트 재료의 다이싱(dicing)은 무진실에서 레이저 또는 그라인딩 휠을 사용하여 호스트 재료에 대한 다이싱을 수행한다.
S2: 호스트 재료의 세척은 다이싱된 호스트 재료를 진한 황산/과산화수소 혼합 용액에 넣고 초음파 세척을 수행한 다음, 탈이온수를 이용해 호스트 재료 표면의 용액을 세척하고, 호스트 재료를 순차적으로 에탄올, 이소프로판올 용액에 넣고 초음파 세척을 수행한다.
S3: 어레이형 스팟팅홀의 패턴화는 금속 인장법, 포토리소그래피법, 청색 필름법 및 스크린 인쇄법 중 어느 하나 이상의 방법을 채택하여 호스트 재료의 표면에서 패턴화 설계를 구현한다.
S4: 어레이형 스팟팅홀 내표면 나노 구조의 구축은 호스트 재료 표면의 도형에 따라, 반응 이온 에칭, 화학 기상 증착, 물리 기상 증착, 원자층 증착, 습식 화학 에칭, 템플릿법, 수열법(hydrothermal method) 및 드롭 코팅(drop coating) 중 어느 하나 이상의 방법을 채택하여 대응하는 어레이형 스팟팅홀의 위치에서 나노 구조를 제조한다.
S5: 호스트 재료 표면의 소수성 개질을 수행한다.
질량분석을 위한 범용 나노칩의 응용에 있어서, 임상 미생물, 진균 등 샘플의 신속한 감정; 땀, 타액, 지문, 세포, 조직 등 생물학적 샘플 중 소분자 대사산물의 신속한 검출; 항생제의 약제감수성 시험; 조직 샘플의 신속한 이미징 질량분석; SNP 유전자 검출; 혈청 단백질, 펩타이드 검출 측면을 포함하는 것을 특징으로 한다.
종래 기술과 비교할 때 본 발명의 유익한 효과는 하기와 같다.
1. 본 발명의 어레이형 스팟팅홀 내표면은 나노 구조이며, 나노 구조는 꼭대기단 강화 효과를 나타낸다. 그 표면의 바늘형 모양은 고에너지 전기장을 생성하여 피분석물 이온화를 촉진하기 용이하다. 따라서 스팟팅홀 내의 나노 구조는 질량 스펙트럼 피크 신호 대 잡음비를 향상시키고 질량 스펙트럼 신호를 강화시킨다.
2. 종래의 질량 스펙트럼 금속 타깃 플레이트는 매트릭스에 의존하여 에너지를 측정할 샘플에 전달해야 하므로 매트릭스는 측정할 샘플과 공결정화되어 매트릭스의 저분자 물질 측정에 대한 간섭을 피할 수 없다. 본 발명의 나노칩 스팟팅홀 내의 나노 구조는 현저한 전자기장 강화 효과 및 전하 전이 능력을 가지므로, 추가적으로 유기 매트릭스를 첨가하지 않고도 항생제(약물 소분자), 리포솜, 아미노산, 비타민 등의 소분자 물질(<1000Da)에 대한 매트릭스 없는 검출을 구현할 수 있다.
3. 종래의 상용 금속 타깃 플레이트는 일반적으로 반복 사용하므로 잔류 샘플에 영향을 미치기 쉽고, 임상 시험의 경우 끊임없이 세척해야 하기 때문에 시간과 노력이 들고 검출 처리량이 감소하여 임상 수요를 충족시킬 수 없다. 그러나 본 발명에 사용되는 원재료 및 사용하는 장비는 모두 일반적이고 제조 방법이 간단하다. 따라서 인력, 물력 비용이 비교적 낮고 칩의 일회성 처리 가능 성능을 구현하였으며, 타깃 플레이트 세척의 번거로운 단계를 줄였고, 샘플 시험의 교차 오염도 방지하여 질량 스펙트럼 검출의 편의성과 처리량을 향상시켰다.
4. 본 발명의 임상 응용이 광범위하여 임상 미생물, 진균 등 샘플의 신속한 감정, 소분자 대사산물의 신속한 검출, 저분자 항생제의 약제감수성 시험, 조직 샘플의 신속한 이미징 질량분석 및 SNP 유전자 검출 등에 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 나노칩의 구조도이다.
도 2는 임상 미생물 감정에서 본 발명에 따른 나노칩의 시험 결과도이다.
도 3은 본 발명의 나노와이어 타깃 플레이트와 종래의 금속 타깃 플레이트의 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)에 대한 질략 스펙트럼 비교도이다.
도 4는 나노칩 동일 타깃(55) 홀 내에서 대장균의 감정 점수도이다.
도 5는 나노칩 피크 위치 변이율의 모식도이다.
도 6은 나노칩과 스테인리스강 타깃 플레이트 상에서 동일한 농도 핵산의 질량 스페트럼 비교도이다.
도 7a는 스테인리스강 타깃 플레이트와 나노칩 상에서 시프로플록사신(Ciprofloxacin)을 시험하여 획득한 질량 스펙트럼 비교도이다.
도 7b는 스테인리스강 타깃 플레이트와 나노칩 상에서 에리트로마이신(erythromycin)을 시험하여 획득한 질량 스펙트럼 비교도이다.
도 8a는 나노칩 상에서 손가락 땀 중 소분자 대사산물을 시험하여 획득한 질량 스펙트럼이다.
도 8b는 나노칩 상에서 마우스 신장 조직 리포솜을 시험하여 획득한 질량 스펙트럼이다.
도 9a는 나노칩에서 획득한 마우스 신장 조직 리포솜 음이온 모드 질량 스펙트럼이다.
도 9b는 마우스 신장 조직의 6개 질량 스펙트럼 피크의 MSI 이미지이다.
도 10은 나노칩에서 측정한 혈청 펩티드 맵핑이다.
도면에서 1은 어레이형 스팟팅홀이고, 2는 호스트 재료이다.
이하에서는 본 발명의 실시예 중 기술적 해결책을 명확하고 완전하게 설명한다. 설명된 실시예는 본 발명의 전체가 아닌 일부 실시예에 불과하다. 본 발명의 실시예를 기반으로 본 발명이 속한 기술분야의 당업자가 창조적 노동 없이 획득한 모든 기타 실시예는 본 발명의 보호 범위에 속한다.
본 발명은 질량분석을 위한 범용 나노칩을 제공한다. 나노칩의 호스트 재료는 실리콘계 반도체 재료이며, 여기에는 단결정 실리콘, 다결정 실리콘, 실리콘 기반 에피택셜 금속, 비금속 단원소 물질 및 산화물이 포함된다. 또한 실리콘 기반 에피택셜 금속은 철, 구리, 알루미늄 및 금 등을 포함하고, 비금속 단원소 물질은 그래핀, 탄소 나노 구조 재료를 포함하고, 산화물은 SiO2, Al2O3, TiO2 및 ZnO 등을 포함한다. 상기 호스트 재료의 표면에는 어레이형 스팟팅홀이 분포하며, 스팟팅홀의 형상은 원형 또는 정사각형이다. 어레이형 스팟팅홀 내에는 시험할 샘플이 거치되며, 특정 시험 응용에서는 매트릭스를 첨가해야 한다.
상기 스팟팅홀의 내표면은 나노 구조이며, 여기에는 나노와이어, 나노섬유, 나노로드, 나노피라미드, 나노입자 및 나노 다공성이 포함되고, 나노 구조의 두께는 0.2 내지 5μm이다. 나노 구조 표면의 바늘 형태는 강화된 전기장과 전자 전이의 기능을 가지며, 레이저 에너지를 흡수한 후 전하가 분리되어 고에너지 전기장을 생성하고 피분석물의 이온화를 촉진하며 신호의 강도와 감도를 크게 향상시킨다. 나노 구조의 첨단은 미세 추출 헤드로 볼 수 있으며, 이는 분석물과 접촉하면 분석물 표면의 분자에 대한 샘플링을 수행할 수 있다. 따라서 미생물 시험 데이터로 볼 때 신호 강도가 종래의 스테인리스강 타깃보다 우수하며, 항생제 및 대사 소분자 데이터에서 매트릭스 보조가 없는 경우 레이저 아래 직접 이온화 분석을 통해 추출된 화학 물질이 더욱 효과적으로 검출될 수 있는 것을 알 수 있다. 나노 구조는 비교적 큰 비표면적을 가지며, 샘플 및 매트릭스 용액은 나노 구조의 표면에서 더욱 휘발되기 쉬워 건조 과정을 가속화하며 나아가 검출 처리량을 향상시킨다.
한정(confinement)을 구현하기 위해, 상기 호스트 재료의 표면은 영역성 소수성 개질을 갖는다. 도 1에 도시된 바와 같이, 소수 영역 어레이형 스팟팅홀(1) 내부 또는 어레이형 스팟팅홀 외부의 호스트 재료(2) 표면이다. 상기 소수 영역의 표면 개질은 화학 기상 증착 또는 액상 화학 개질을 채택하며, 채택된 시약은 실란(silane)류, 실록산(siloxane)류, 티올(thiol)류 및 말단 올레핀(terminal olefin)류이다.
실시예 1:
본 실시예에서 나노칩의 호스트 재료는 실리콘 기반 에피택셜 금속을 채택하며, 구체적으로 알루미늄을 채택한다. 호스트 재료의 표면에는 8x12의 어레이형 스팟팅홀이 분포하며, 스팟팅홀의 형상은 원형이다. 상기 나노와이어 구조의 두께는 0.2μm이며, 어레이형 스팟팅홀 외부의 호스트 재료(2) 표면은 소수 영역이다. 소수 영역의 개질 방법은 화학 기상 증착법을 채택한다.
실시예 2:
본 실시예에서 나노칩의 호스트 재료는 실리콘 기반 에피택셜 비금속 단원소 물질을 채택하며, 구체적으로 그래핀을 채택한다. 호스트 재료의 표면에는 8x12의 어레이형 스팟팅홀이 분포하며, 스팟팅홀의 형상은 원형이다. 상기 나노와이어 구조의 두께는 1.5μm이며, 어레이형 스팟팅홀(1)의 내표면은 소수 영역이고, 소수 영역의 개질 방법은 액상 화학 개질법을 채택한다.
실시예 3:
본 실시예는 질량분석을 위한 범용 나노칩의 제조 방법을 더 제공하며, 여기에는 하기 단계가 포함된다.
S1: 호스트 재료의 다이싱(dicing)은 무진실에서 레이저 또는 그라인딩 휠을 사용하여 호스트 재료에 대한 다이싱을 수행한다. 다이싱 치수는 질량분석기 타깃 홀더 크기 및 샘플홀 수(96홀 또는 384홀)에 따라 다르며, 일반적인 치수는 54mm*36mm이다.
S2: 호스트 재료의 세척은 다이싱된 호스트 재료를 진한 황산/과산화수소 혼합 용액에 넣고 초음파 세척을 수행하며, 용액에서 진한 황산과 과산화수소의 비율은 1:1 내지 10:1 사이이다. 그 다음 탈이온수를 이용해 호스트 재료 표면의 용액을 세척한 후, 호스트 재료를 순차적으로 에탄올, 이소프로판올 용액에 넣고 초음파 세척을 수행한다. 호스트 재료 표면의 유기물, 먼지 등을 제거하며, 마지막으로 질소를 이용해 호스트 재료의 표면을 건조시킨다.
S3: 어레이형 스팟팅홀의 패턴화는 금속 인장법, 포토리소그래피법, 청색 필름법 및 스크린 인쇄법을 채택하여 호스트 재료의 표면에서 패턴화 설계를 구현한다. 여기에서 스팟팅홀의 직경 치수는 필요에 따라 20μm 내지 3mm 범위에 있다. 예를 들어 청색 필름법은 필요에 따라 적합한 치수, 형상을 가진 스팟팅홀 패턴의 청색 필름을 맞춤제작하고, 60℃ 온도까지 가열하여 청색 필름을 호스트 재료의 표면에 밀착시키면 된다. 다시 0.01 내지 0.2g의 AgNO3 고체를 칭량하여 10 내지 50ml의 HF 용액에 용해시키며, HF 용액의 농도는 3 내지 5M이고, 패턴화가 완료된 단결정 실리콘 웨이퍼를 상기 용액에 넣어 10 내지 60분 동안 반응시킨다. 에칭 종료 후 실리콘 웨이퍼를 질산 용액으로 옮겨 은을 제거하며, 반응 시간은 30 내지 60분이다. 완료 후 탈이온수를 이용해 실리콘 웨이퍼를 세척하고 질소로 건조시켜 어레이형 스팟팅홀을 획득한다.
S4: 어레이형 스팟팅홀 내표면 나노 구조의 구축은 호스트 재료 표면의 도형에 따라, 반응 이온 에칭, 화학 기상 증착, 물리 기상 증착, 원자층 증착, 습식 화학 에칭, 템플릿법, 수열법(hydrothermal method) 및 드롭 코팅(drop coating)을 채택하여 대응하는 어레이형 스팟팅홀의 위치에서 나노 구조를 제조한다. 화학 기상 증착법의 경우, 관상로(tube furnace) 내에 800 내지 950℃ 온도에서 실란 가스를 붓고 5분 내지 1시간 동안 반응시키면 호스트 재료의 스팟팅홀 내에 나노와이어 구조가 성장한다.
S5: 호스트 재료 표면의 소수성 개질을 수행한다. 개질 방법은 액상 화학 개질법을 채택하며, 톨루엔 또는 아세톤을 용매로 사용하고 운데실렌산(undecylenic acid)의 농도는 1 내지 20%이며 5 내지 30분간 가열 환류한다.
실시예 4: 임상 미생물 감정에서 나노칩의 응용
박테리아 코팅법은 10μL 피펫 팁(pipette tip)을 사용하여 플레이트에서 소량의 콜로니를 골라서 각각 나노칩과 스테인리스강 타깃 상에 가볍게 도포하고, 2μL 50%의 포름산 용액을 첨가한 후 건조되면 1μL CHCA 매트릭스를 점적하고, 실온에서 건조기에 넣어 건조시킨다. MALDI-TOF 질량분석기를 사용하여 시험하며, 시험은 선형 양이온 모드를 채택하고, 시험 분자량은 2 내지 20kDa이며, 지연 추출을 채택한다. 시험 결과는 도 2에 도시된 바와 같이, 9개의 일반적인 임상 병원균은 상업용 스테인리스강 타깃 플레이트와 나노칩 상에서의 감정에서 나노칩 감정 결과 정확률이 높고 점수가 스테인리스강 타깃보다 높아 미생물 감정에서 나노칩의 경쟁력을 구현하였음을 알 수 있다.
도 3은 아시네토박터 바우마니의 질량 스펙트럼이며, 나노칩 상의 피크 수가 스테인리스강 타깃보다 현저하게 많고, 비교적 높은 피크 효율은 나노칩의 미생물 감정 점수와 정확률이 스테인리스강 타깃보다 높게 만든다. 대장균을 이용해 나노칩 스팟팅홀 간의 감정 반복성을 시험하였다. 결과는 도 4에 도시된 바와 같이 나노칩은 55홀이며 감정 점수는 모두 2.0 이상이고 홀 간 반복성이 매우 우수하다. 도 5에 도시된 바와 같이, 대장균의 5가지 표준 피크 위치를 이용하여 나노칩 홀 내부와 홀 간의 분자량 변이율을 평가하였다. 금속 타깃에 비해 나노칩 홀 내 피크 위치 변이율이 300ppm 이하로 더욱 낮았다. 나노칩 홀 간 피크 위치 변이율은 600ppm 이하였다. 분자량이 5000의 4개 피크 위치 변이율보다 약간 높지만, 전체적으로 나노칩 홀 내와 홀 간의 분자량 변이율은 모두 600ppm 이하로 미생물 감정 요건을 충족시킨다.
실시예 5: SNP 검출에서 나노칩의 응용
PCR을 통해 SNP 부위가 포함된 DNA 단편을 증폭한 후 DNA를 정제하여 시스템 중 유리 dNTP를 제거한다. 그런 다음 단일 염기 연장 반응을 수행하고 추가로 수지 정제를 수행하여 염 등과 같은 불순물을 제거한다. 완료 후, 증폭된 DNA 시료를 본 발명의 타깃 플레이트 스팟팅 영역에 떨어뜨릴 수 있으며, 시험은 선형 양이온 또는 음이온 모드를 채택하고, 시험 분자량은 2 내지 10KDa이며 지연 추출을 채택한다. 도 6에 도시된 바와 같이, 피험 핵산(서열: CTA CAG GTG AAG GTG, 분자량: 4657.09Da)은 음이온 모드 하에서 본 발명의 나노칩을 채택해 검출된 질량 스펙트럼 피크 강도가 상업용 금속 타깃보다 훨씬 높았으며, 나노칩 질량 스펙트럼 타깃의 검출 감도가 현저하게 개선된 것으로 확인되었다.
실시예 6: 항생제 약제감수성 실험에서 나노칩의 응용
먼저 항생제 시프로플록사신과 에리트로마이신을 각각 LB 액체 배지와 혼합하며, 농도는 0.05mg/ml이다. 스테인리스강 금속 타깃 상에 먼저 항생제와 LB 혼합액을 스팟팅하여 건조시킨 후 다시 CHCA 매트릭스를 점적한다. 나노칩 상에 직접 항생제와 LB 혼합액을 점적하며 매트릭스 없이 건조시킨 후 질량분석 시험을 수행한다. 시험은 선형 양이온 모드를 채택하며 시험 분자량은 <1000Da이고 지연 추출을 채택하였다. 도 7a 및 도 7b에 도시된 바와 같이, 시프로플록사신 또는 에리트로마이신을 불문하고 나노칩 상에서의 상대 신호가 금속 타깃보다 강하였고, 배지의 간섭이 감소하였으며 매트릭스 없이 고품질의 항생제 스펙트럼을 획득할 수 있었다.
실시예 7: 소분자 검출에서 나노칩의 응용
나노칩 상의 나노와이어 꼭대기단 미세 추출 작용을 이용하여 땀과 조직 샘플 중의 대사 정보를 획득할 수 있다. 손가락 끝을 탈이온수로 세척하고 건조시켜 주먹을 5분간 움켜쥐어 지문 땀을 획득한다. 그 다음 손가락 끝으로 가볍게 나노칩을 15초 누른 후 곧바로 질량분석 시험을 수행한다. 시험은 반사 음이온 모드를 채택하며, 시험 분자량은 <1000Da이고, 지연 추출을 채택한다. 도 8a에 도시된 바와 같이, 매트릭스가 없는 상황에서 땀 중의 대사산물 소분자 정보를 획득할 수 있다.
나노칩으로 마우스 신장 조직 실체 또는 절편 표면을 30초간 누른 후 탈이온수로 세척하여 여분의 조직 실체를 제거한다. 건조시킨 후 곧바로 질량분석 시험을 수행한다. 시험은 반사 음이온 모드를 채택하며, 시험 분자량은 <1000Da이고, 지연 추출을 채택한다. 도 8b에 도시된 바와 같이, 매트릭스가 없는 상황에서 마우스 신장 조직 표면의 리포솜 정보를 획득할 수 있다.
실시예 8: 이미징 질량분석에서 나노칩의 응용
나노칩은 신속하게 생체 조직 표면의 대사산물 정보를 획득하고 이미징 질량분석을 구현할 수 있다. 본 발명의 나노칩은 조직을 직접 눌러 샘플을 채취할 수 있으며, 복잡한 동결 절편을 제작하기 위해 몇 시간을 소비할 필요가 없고, 시험 과정에서 매트릭스가 필요하지 않다. 예시의 구체적인 과정은 다음과 같다. 즉, 누드 마우스 신장 조직을 유리 슬라이드에 놓고, 나노칩의 정면에 직접 접촉하여 신장 조직 표면을 30초 동안 누른 후, 순수(pure water)로 칩 표면을 철저히 세척하여 건조시킨 후 곧바로 질량분석 시험을 수행한다. 시험은 반사 음이온 모드를 채택하며, 시험 분자량은 <1000Da이고, 레이저 펄스는 500shots이며, 지연 추출을 채택한다. 도 9a에 도시된 마우스 신장 조직 리포솜 음이온 모드 질량 스펙트럼 및 도 9b에 도시된 6개의 질량 스펙트럼 피크의 이미지를 획득하였다. 신장 조직 표면의 대사산물이 효과적으로 검출되었으며 신호가 명확하였다. 질량 스펙트럼 피크 776.5와 778.5는 주로 신장 피질 영역에 분포하였고, 질량 스펙트럼 피크 856.5, 878.5, 906.6은 주로 신수질층에 집중되었다. 이미징 질량분석에서 표징 대사산물의 조직 분포 특성을 얻을 수 있었다.
실시예 9: 혈청 펩티드 맵핑 검출에서 나노칩의 응용
혈청 시료를 완충액으로 10배 희석한 후, 적당량을 취하여 나노칩에 점적하고 자연 바람으로 건조한 후 1μL CHCA(α-cyano-4-hydroxycinnamic acid) 질량분석 매트릭스를 덮어 공결정화를 수행하고, 자연 건조 후 직접 MALDI-TOF 질량 분석 검출을 수행한다. 시험은 선형 양이온 모드를 채택하고 시험 분자량은 1 내지 10KDa이며 레이저 펄스는 1000shots이며 지연 추출을 채택한다. 도 10은 나노칩으로 측정한 혈청 펩티드 맵핑이며 신호 강도가 강하고 신호 대 잡음비가 높다.
본 발명이 속한 기술분야의 당업자는 본 발명이 상기 예시적인 실시예의 상세 내용에 한정되지 않으며, 본 발명의 사상 또는 기본 특성을 벗어나지 않고 다른 구체적인 형식으로 본 발명을 구현할 수 있음을 이해한다. 따라서 어떠한 경우에도 실시예는 제한적인 것이 아니라 시범적인 것으로 이해해야 한다. 본 발명의 범위는 상기 설명이 아닌 첨부된 청구범위에 의해 한정되므로, 청구범위에 포함되는 등가의 요소의 함의와 범위 내의 모든 변경은 본 발명에 속하는 것으로 해석되어야 한다.
1: 어레이형 스팟팅홀
2: 호스트 재료

Claims (8)

  1. 질량분석을 위한 범용 나노칩에 있어서,
    나노칩의 호스트 재료는 실리콘계 반도체 재료이고, 상기 호스트 재료의 표면에는 어레이형 스팟팅홀(spotting hole)이 분포하고, 상기 스팟팅홀의 내표면은 나노 구조이며; 상기 호스트 재료의 표면은 영역성 소수성 개질을 구비하며, 소수 영역은 어레이형 스팟팅홀 내부 또는 어레이형 스팟팅홀 외부의 호스트 재료 표면인 것을 특징으로 하는 질량분석을 위한 범용 나노칩.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 나노 구조의 두께는 0.2 내지 5μm인 것을 특징으로 하는 질량분석을 위한 범용 나노칩.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 나노 구조는 나노와이어, 나노섬유, 나노로드, 나노피라미드, 나노입자 및 나노다공성 중 어느 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 질량분석을 위한 범용 나노칩.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 실리콘계 반도체 재료는 단결정 실리콘, 다결정 실리콘, 실리콘 기판 에피택셜 금속, 실리콘 기판 에피택셜 비금속 단원소 물질 및 실리콘 기판 에피택셜 산화물 중 어느 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 질량분석을 위한 범용 나노칩.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 소수성 영역의 표면 개질은 화학 기상 증착 또는 액상 화학 개질을 채택하며, 사용하는 시약에는 실란(silane)류, 실록산(siloxane)류, 티올(thiol)류 및 말단 올레핀(terminal olefin)류 중 어느 하나 이상이 포함되는 것을 특징으로 하는 질량분석을 위한 범용 나노칩.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 어레이형 스팟팅홀의 형상은 원형 또는 정사각형인 것을 특징으로 하는 질량분석을 위한 범용 나노칩.
  7. 제1항에 따른 질량분석을 위한 범용 나노칩의 제조 방법에 있어서,
    하기 단계,
    S1: 호스트 재료의 다이싱(dicing)은 무진실에서 레이저 또는 그라인딩 휠을 사용하여 호스트 재료에 대한 다이싱을 수행한느 단계;
    S2: 호스트 재료의 세척은 다이싱된 호스트 재료를 진한 황산/과산화수소 혼합 용액에 넣고 초음파 세척을 수행한 다음, 탈이온수를 이용해 호스트 재료 표면의 용액을 세척하고; 호스트 재료를 순차적으로 에탄올, 이소프로판올 용액에 넣고 초음파 세척을 수행하는 단계;
    S3: 어레이형 스팟팅홀의 패턴화는 금속 인장법, 포토리소그래피법, 청색 필름법 및 스크린 인쇄법 중 어느 하나 이상의 방법을 채택하여 호스트 재료의 표면에서 패턴화 설계를 구현하는 단계;
    S4: 어레이형 스팟팅홀 내표면 나노 구조의 구축은 호스트 재료 표면의 도형에 따라, 반응 이온 에칭, 화학 기상 증착, 물리 기상 증착, 원자층 증착, 습식 화학 에칭, 템플릿법, 수열법(hydrothermal method) 및 드롭 코팅(drop coating) 중 어느 하나 이상의 방법을 채택하여 대응하는 어레이형 스팟팅홀의 위치에서 나노 구조를 제조하는 단계;
    S5: 호스트 재료 표면의 소수성 개질을 수행하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 질량분석을 위한 범용 나노칩의 제조 방법.
  8. 제1항에 따른 질량분석을 위한 범용 나노칩의 응용에 있어서,
    임상 미생물 샘플의 신속한 감정; 생물학적 샘플 중 소분자 대사산물의 신속한 검출; 항생제의 약제감수성 시험; 조직 샘플의 신속한 이미징 질량분석; SNP 유전자 검출; 혈청 단백질, 펩타이드 검출 측면을 포함하는 것을 특징으로 하는 응용.
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