KR20210080345A - 수성 안과용 조성물 및 보존 효력 향상 방법 - Google Patents
수성 안과용 조성물 및 보존 효력 향상 방법 Download PDFInfo
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Abstract
아황산염 또는 티오황산염과, 비이온성 계면활성제를 포함하는, 보존 효력이 우수한 조성물 및 보존 효력 향상 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 수성 안과용 조성물 및 보존 효력 향상 방법에 관한 것이다.
수성 안과용 조성물은 개봉 후도 계속적으로 사용하는 것이 예상되기 때문에 미생물 오염 등에 의한 제품의 부패가 방지되어 있는 것이 바람직하다. 그 때문에 부패를 방지하기 위해서 방부제 등의 살균 작용이나 항균 작용이 있는 성분을 배합 할 필요가 있다. 아황산염, 티오황산염은 항균 작용을 갖는 첨가물의 하나인 것이 알려져 있다. 그러나, 아황산염, 티오황산염은 안과용 조성물의 방부제로서는 사용되고 있지 않다.
한편, 안과용 조성물은 다양한 성분을 함유하고 있기 때문에 석출을 방지하기 위해서 비이온성 계면활성제를 배합하는 경우가 많다.
본 발명은 본 과제를 감안하여 이루어진 것이며, 아황산염 또는 티오황산염과, 비이온성 계면활성제를 포함하는 보존 효력이 우수한 조성물 및 보존 효력 향상 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 아황산염, 티오황산염은 안과용 조성물의 방부제로서 사용한 결과, 보존 효력이 불충분한 것, 또한 비이온성 계면활성제는 아황산염의 항균 효과를 저하시키는 작용을 갖는 것을 지견했다.
본 발명자들은 상기 문제를 해결하기 위해서 아황산염 또는 티오황산염과, 비이온성 계면활성제를 포함하는 조성물에, 유동 파라핀 및 바셀린으로부터 선택되는 1종 이상을 배합함으로써 목적으로 하는 보존 효력이 얻어지는 것을 지견하고, 본 발명을 이루기에 도달한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 수성 안과용 조성물 및 보존 효력 향상 방법을 제공한다.
1. (A) 아황산염 및 티오황산염으로부터 선택되는 1종 이상,
(B) 비이온성 계면활성제, 및
(C) 유동 파라핀 및 바셀린으로부터 선택되는 1종 이상을 함유하는 수성 안과용 조성물.
2. 수성 안과용 조성물 중의 에멀션의 평균 입자경이 100nm 이하인 1에 기재된 수성 안과용 조성물.
3. (A) 아황산염 및 티오황산염으로부터 선택되는 1종 이상과, (B) 비이온성 계면활성제를 함유하는 수성 안과용 조성물에,
(C) 유동 파라핀 및 바셀린으로부터 선택되는 1종 이상을 배합하는 상기 수성 안과용 조성물의 보존 효력 향상 방법.
(발명의 효과)
본 발명에 의하면 보존 효력이 우수한, 아황산염 또는 티오황산염과, 비이온성 계면활성제를 포함하는 수성 안과용 조성물을 제공할 수 있다.
이하, 본 발명에 대해서 상세하게 설명한다.
[(A)성분]
본 발명의 (A)성분은 아황산염 및 티오황산염으로부터 선택되는 1종 이상이며, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적당히 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 아황산염으로서는 제제상 허용되는 아황산염을 들 수 있다. 예를 들면, 아황산나트륨, 아황산칼륨, 건조 아황산나트륨(무수아황산나트륨), 피로아황산나트륨, 피로아황산칼륨, 아황산수소나트륨, 아황산수소칼륨 등을 들 수 있다. 본 발명의 티오황산염으로서는 예를 들면, 티오황산나트륨, 티오황산암모늄을 들 수 있다. 그 중에서도 보존 효력이 양호한 관점으로부터 건조 아황산나트륨, 피로아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 티오황산나트륨이 바람직하다. 특히, 일본 약국방에 수재된 것이 적합하다.
(A)성분의 배합량은 보존 효력의 점으로부터 수성 안과용 조성물 중(이하, 조성물로 기재하는 경우가 있음) 0.005w/v%(질량/체적%, g/100mL) 이상이 바람직하고, 안자극의 관점으로부터 0.5w/v% 이하가 바람직하다. 0.01~0.4w/v%가 보다 바람직하고, 0.02~0.2w/v%가 더욱 바람직하다.
비이온성 계면활성제를 포함하는 조성물에서는 비이온성 계면활성제의 산화 분해에 의한 포름알데히드의 발생(분해물)이라는 과제가 생긴다. 아황산염 또는 티오황산염은 이 산화 분해를 억제할 수 있다. 이 점으로부터는 (A)성분의 배합량은 조성물 중 0.01w/v% 이상이 바람직하고, 상술한 바와 같이 안자극의 관점으로부터 0.5w/v% 이하가 바람직하다. 0.02~0.4w/v%가 보다 바람직하고, 0.05~0.2w/v%가 더욱 바람직하다.
[(B)성분]
본 발명의 (B)성분은 비이온성 계면활성제이며, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적당히 조합하여 사용할 수 있다. 구체적으로는 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르(POE 소르비탄지방산에스테르), 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜(POEPOP 글리콜), 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다. 그 중에서도 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜이 바람직하다.
폴리옥시에틸렌 피마자유(POE 피마자유)는 피마자유에 산화에틸렌(EO)을 부가 중합함으로써 얻어지는 화합물이며, 산화에틸렌의 평균 부가 몰수가 다른 몇 개의 종류가 알려져 있다. 폴리옥시에틸렌 피마자유에 있어서의 산화에틸렌의 평균 부가 몰수에 대해서는 특별히 한정은 없지만, 3~60몰이 예시된다. 구체적으로는 폴리옥시에틸렌 피마자유 3(EO 평균 부가 몰수 3), 폴리옥시에틸렌 피마자유 10(EO 평균 부가 몰수 10), 폴리옥시에틸렌 피마자유 20(EO 평균 부가 몰수 20), 폴리옥시에틸렌 피마자유 35(EO 평균 부가 몰수 35), 폴리옥시에틸렌 피마자유 40(EO 평균 부가 몰수 40), 폴리옥시에틸렌 피마자유 50(EO 평균 부가 몰수 50), 폴리옥시에틸렌 피마자유 60(EO 평균 부가 몰수 60) 등을 들 수 있다. 그 중에서도 폴리옥시에틸렌 피마자유 35가 바람직하다.
폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(POE 경화 피마자유)는 수첨한 피마자유에 산화에틸렌을 부가 중합함으로써 얻어지는 화합물이며, 산화에틸렌의 평균 부가 몰수가 다른 몇 개의 종류가 알려져 있다. 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유에 있어서의 산화에틸렌의 평균 부가 몰수에 대해서는 특별히 한정은 없지만, 5~100몰이 예시된다. 구체적으로는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 5(EO 평균 부가 몰수 5), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 10(EO 평균 부가 몰수 10), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 20(EO 평균 부가 몰수 20), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 30(EO 평균 부가 몰수30), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 40(EO 평균 부가 몰수 40), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50(EO 평균 부가 몰수 50), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60(EO 평균 부가 몰수 60), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 80(EO 평균 부가 몰수 80), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 100(EO 평균 부가 몰수 100) 등을 들 수 있다. 그 중에서도 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60이 바람직하다.
폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르(POE 소르비탄지방산에스테르)로서는 모노라우르산폴리옥시에틸렌(20)소르비탄(폴리소르베이트 20), 모노팔미트산폴리옥시에틸렌(20)소르비탄(폴리소르베이트 40), 모노스테아르산폴리옥시에틸렌(20)소르비탄(폴리소르베이트 60), 트리스테아르산폴리옥시에틸렌(20)소르비탄(폴리소르베이트 65), 모노올레산폴리옥시에틸렌(20)소르비탄(폴리소르베이트 80)을 들 수 있다. 그 중에서도 모노올레산폴리옥시에틸렌(20)소르비탄(폴리소르베이트 80)이 바람직하다.
폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜(POEPOP 글리콜)은 폴리옥시에틸렌쇄(POE)와 폴리옥시프로필렌쇄(POP)로 이루어지는 블록 공중합체이며, 산화에틸렌(EO)과 산화프로필렌(PO)의 평균 부가 몰수가 다른 몇 개의 종류가 알려져 있다. 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜에 있어서의 산화에틸렌과 산화프로필렌의 평균 부가 몰수에 대해서는 특별히 한정은 없지만, 각각 평균 부가 몰수 5~200몰이 예시된다. 구체적으로는 폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜(EO 평균 부가 몰수 200, PO 평균 부가 몰수 70), 폴리옥시에틸렌(196)폴리옥시프로필렌(67)글리콜(EO 평균 부가 몰수 196, PO 평균 부가 몰수 67), 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜(EO 평균 부가 몰수 160, PO 평균 부가 몰수 30), 폴리옥시에틸렌(120)폴리옥시프로필렌(40)글리콜(EO 평균 부가 몰수 120, PO 평균 부가 몰수 40), 폴리옥시에틸렌(42)폴리옥시프로필렌(67)글리콜(EO 평균 부가 몰수 42, PO 평균 부가 몰수 67), 폴리옥시에틸렌(54)폴리옥시프로필렌(39)글리콜(EO 평균 부가 몰수 54, PO 평균 부가 몰수 39), 폴리옥시에틸렌(20)폴리옥시프로필렌(20)글리콜(EO 평균 부가 몰수 20, PO 평균 부가 몰수 20) 등을 들 수 있다. 그 중에서도 폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜이 바람직하다.
모노스테아르산폴리에틸렌글리콜은 스테아르산에 산화에틸렌을 부가 중합함으로써 얻어지는 화합물이며, 산화에틸렌의 평균 부가 몰수가 다른 몇 개의 종류가 알려져 있다. 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜에 있어서의 산화에틸렌의 평균 부가 몰수에 대해서는 특별히 한정은 없지만, 5~100몰이 예시된다. 구체적으로는 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜 10(EO 평균 부가 몰수 10), 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜 25(EO 평균 부가 몰수 25), 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜 40(EO 평균 부가 몰수 40), 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜 45(EO 평균 부가 몰수 45), 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜 55(EO 평균 부가 몰수 55), 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜 100(EO 평균 부가 몰수 100) 등을 들 수 있다. 그 중에서도 스테아르산폴리에틸렌글리콜 40이 바람직하다.
(B)성분의 배합량은 조성물 중 0.001~10w/v%가 바람직하고, 0.01~5w/v%가 보다 바람직하고, 0.1~1w/v%가 더욱 바람직하다.
폴리옥시에틸렌 피마자유 또는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유를 배합하는 경우, 그 배합량은 조성물 중 0.001~10w/v%가 바람직하고, 0.01~5w/v%가 보다 바람직하고, 0.1~1w/v%가 더욱 바람직하다.
폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르를 배합하는 경우, 그 배합량은 조성물 중 0.005~10w/v%가 바람직하고, 0.05~5w/v%가 보다 바람직하고, 0.5~1w/v%가 더욱 바람직하다.
폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜을 배합하는 경우, 그 배합량은 조성물 중 0.002~10w/v%가 바람직하고, 0.02~5w/v%가 보다 바람직하고, 0.2~1w/v%가 더욱 바람직하다.
[(C)성분]
본 발명의 (C)성분은 유동 파라핀 및 바셀린으로부터 선택되는 1종 이상이며, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적당히 조합하여 사용할 수 있다. (C)성분에 의해 (A) 아황산염 또는 티오황산염과, (B) 비이온성 계면활성제를 포함하는 조성물의 보존 효력이 향상된다.
유동 파라핀은 포화 지질이 증가한 불안정한 누액 유층에 대하여, 누액 유층 안정화 효과가 높은 성분이다. 유동 파라핀은 트리글리세리드로 이루어지는 식물유나 탄화수소 중에서도 탄소쇄 길이가 짧은 스쿠알란 등과 비교해서 극성이 낮은 유분이다. 또한, 유동 파라핀은 원유로부터 얻어지는 탄화수소류의 혼합물이며, 상온에서 액체이다. 예를 들면, 원유의 상압 증류 잔유를 원료에 감압 증류, 용제탈력 처리를 행하고, 그 후 용제 정제법 또는 수소화 분해법 처리를 행하는 방법 등에 의해 제조된다. 본 발명에 사용되는 유동 파라핀에 특별히 제한은 없고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적당히 조합하여 사용할 수 있다. 구체적으로는 탄화수소의 탄소쇄 길이에 특별히 제한은 없지만, 15~45의 것이 적합하게 사용된다. 또한, 탄화수소에 있어서의 이중 결합의 유무에 대해서 특별히 제한은 없지만, 포화 탄화수소를 많이 포함하는 것이 적합하게 사용된다. 또한, 탄화수소의 구조로서는 직쇄, 분기쇄 및 환상 구조 중 어느 것을 포함하고 있어도 좋고, 어느 비중의 유동 파라핀이어도 사용할 수 있다. 특히, 일본 약국방에 수재된 유동 파라핀 및 경질 유동 파라핀 등이 적합하다. 또한, 안정제로서 적당한 형태의 토코페롤을 포함하고 있어도 좋다.
유동 파라핀의 점도는 그 분자량과 상관하고 있으며, 제 17 개정 일본 약국방 제 1 법(37.8℃)의 측정 방법에 있어서, 점도 30~100㎟/s의 것이 바람직하고, 점도 37~88㎟/s의 것이 보다 바람직하고, 74~88㎟/s의 것이 더욱 바람직하다.
바셀린은 석유로부터 증류 정제했을 때에 남는 반고형의 유지성 물질이며, 고형 탄화수소와 액상 탄화수소로 이루어진다. 상온에서는 반고형이며, 고체와 액체가 공존한다. 어느 비중의 바셀린이어도 사용할 수 있고, 본 발명에 사용되는 바셀린에 특별히 제한은 없고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적당히 조합하여 사용할 수 있다.
상기 탄화수소의 탄소쇄 길이에 특별히 제한은 없지만, 15 이상의 것이 적합하게 사용된다. 또한, 탄화수소에 있어서의 이중 결합의 유무에 대해서 특별히 제한은 없지만, 포화 탄화수소를 많이 포함하는 것이 적합하게 사용된다. 또한, 탄소쇄는 직쇄, 분기 및 환상 중 어느 것이어도 좋지만, 대부분이 분기쇄를 갖는 파라핀(이소파라핀)이다.
바셀린으로서는 일본 약국방에 수재된 백색 바셀린 및 황색 바셀린이 적합하다. 또한, 안정제로서 적당한 형태의 토코페롤을 포함하고 있어도 좋다.
(C)성분의 배합량은 조성물 중 0.0001~1w/v%가 바람직하고, 0.005~0.5w/v%가 보다 바람직하고, 0.01~0.2w/v%가 더욱 바람직하다.
유동 파라핀을 배합하는 경우, 0.001~1w/v%가 바람직하고, 0.005~0.5w/v%가 보다 바람직하고, 0.01~0.2w/v%가 더욱 바람직하고, 0.02~0.2w/v%이 특히 바람직하다.
바셀린을 배합하는 경우, 0.0001~0.1w/v%가 바람직하고, 0.001~0.05w/v%가 보다 바람직하고, 0.001~0.01w/v%가 더욱 바람직하다.
각 성분의 하기에서 나타내어지는 배합 질량비는 이하와 같다. 또한, 상기 비율은 w/v% 비이지만, 질량비와 같은 값이 된다.
[(B)/(A)]
1.5≤(B)/(A)≤100이 바람직하고, 1.8≤(B)/(A)≤37.5가 보다 바람직하고, 3.0≤(B)/(A)15가 더욱 바람직하다. 1.5 미만이 되면 아황산염에 의해 점안 시에 자극감을 느낄 가능성이 높아지고, 보존 효력 및 (B)성분의 분해물 억제 효과의 점으로부터 100 이하가 바람직하다.
[(B)/(C)]
(C)가 유동 파라핀인 경우, 0.5≤(B)/(C)≤100이 바람직하고, 3≤(B)/(C)≤75가 보다 바람직하고, 5≤(B)/(C)≤50이 더욱 바람직하다.
(C)가 바셀린인 경우, 5≤(B)/(C)≤1,000이 바람직하고, 10≤(B)/(C)≤100이 보다 바람직하다. 상기 바람직한 범위의 하한 미만이 되면 조성물에 백탁이 생기기 쉬워지고, 상기 바람직한 범위의 상한을 초과하면 점안 시에 자극감을 일으킬 가능성이 높아진다.
[그 외의 성분]
본 발명의 조성물에는 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서 안과용 조성물에 배합되는 그 외의 성분을 적당량 배합할 수 있다. 그 외의 성분으로서는 유성분, 방부제, 당류, 완충제, pH 조정제, 등장화제, 안정화제, 청량화제, 다가 알코올, 점조제, 약물 등을 들 수 있다. 이들의 성분은 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적당히 조합하여 배합할 수 있다. 하기에 나타내는 성분의 배합량은 배합하는 경우의 바람직한 범위이다.
유성분으로서, 예를 들면 피마자유, 대두유, 올리브유, 참깨유, 콘유, 야자유, 아몬드유, 중쇄 지방산 트리글리세리드, 믹스 토코페롤, 왁스 에스테르, 스테롤에스테르 등을 들 수 있다. 유성분을 배한하는 경우, 그 배합량은 조성물 중 0.001~1.0w/v%가 바람직하고, 0.001~0.5w/v%가 보다 바람직하고, 0.001~0.25w/v%가 더욱 바람직하고, 0.1w/v% 이하가 가장 바람직하다.
본 발명의 조성물은 (A), (B), (C)성분에 의해 보존 효력을 얻는 것이지만, 방부제를 배합할 수도 있다. 방부제로서는 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 소르브산, 티메로살, 페닐에틸알코올, 알킬아미노에틸글리신, 클로르헥시딘글루콘산, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸 등을 들 수 있다. 이들은 조성물 중에 0.1w/v% 이하 배합할 수 있고, 0.01w/v% 이하가 바람직하고, 0.001w/v% 이하가 보다 바람직하고, 0.0001w/v% 이하가 더욱 바람직하고, 배합하지 않는 것이 가장 바람직하다.
당류로서는, 예를 들면 글루코오스, 시클로덱스트린, 크실리톨, 소르비톨, 만니톨 등을 들 수 있다. 또한, 이들은 d체, l체 또는 dl체 중 어느 것이어도 좋다. 당류를 배합하는 경우, 그 배합량은 조성물 중 0.001~5.0w/v%가 바람직하고, 0.001~1w/v%가 보다 바람직하고, 0.001~0.1w/v%가 더욱 바람직하다.
완충제로서는, 예를 들면 붕산 또는 그 염(붕사 등), 트로메타몰, 시트르산 또는 그 염(시트르산나트륨 등), 인산 또는 그 염(인산수소나트륨, 인산이수소나트륨 등), 주석산 또는 그 염(주석산나트륨 등), 글루콘산 또는 그 염(글루콘산나트륨 등), 아세트산 또는 그 염(아세트산나트륨 등), 탄산 또는 그 염(탄산수소나트륨 등), 각종 아미노산류(엡실론-아미노카프로산, 아스파라긴산칼륨, 아미노에틸술폰산 , 글루탐산, 글루탐산나트륨) 등을 들 수 있다. 보존 효력의 관점으로부터 붕산, 붕사, 트로메타몰이 바람직하다. 완충제를 배합하는 경우, 그 배합량은 조성물 중 0.001~5.0w/v%가 바람직하고, 0.001~2w/v%가 보다 바람직하고, 0.001~1w/v%가 더욱 바람직하다.
pH 조정제로서는 무기산 또는 무기 알칼리제를 들 수 있다. 예를 들면, 무기산으로서는 (희)염산을 들 수 있다. 무기 알칼리제로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다. 조성물의 pH는 3.5~8.0이 바람직하고, 5.5~8.0이 보다 바람직하다. 또한, pH의 측정은 25℃에서 pH 미터(HM-25R, DKK-TOA CORPORATION)를 사용하여 행한다.
등장화제로서는, 예를 들면 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 건조 탄산나트륨, 황산마그네슘, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨 등을 들 수 있다. 누액 유층 불안정화를 일으키는 여러 증상을 보다 개선하는 점으로부터 염화나트륨 또는 염화칼륨을 배합하고, 등장화되어 있는 것이 바람직하다. 조성물의 생리식염수에 대한 침투압비는 0.60~2.00이 바람직하고, 0.60~1.55이 보다 바람직하고, 0.83~1.20이 가장 바람직하다. 또한, 침투압의 측정은 25℃에서 자동 침투압계(A2O, ADVANCE INSTRUMENTS Inc.)를 사용하여 행한다.
안정화제로서는, 예를 들면 에틸렌디아민사아세트산(EDTA), 에데트산나트륨, 에데트산나트륨 수화물, 시클로덱스트린, 디부틸히드록시톨루엔 등을 들 수 있다. 그 중에서도 보존 효력과 (B)성분의 분해물 억제 효과의 관점으로부터 에틸렌디아민사아세트산(EDTA)이 바람직하다. 안정화제를 배합하는 경우, 그 배합량은 조성물 중 0.001~5.0w/v%가 바람직하고, 0.001~1w/v%가 보다 바람직하고, 0.001~0.1w/v%가 더욱 바람직하다.
청량화제로서는, 예를 들면 멘톨, 캄퍼, 보르네올, 게라니올, 시네올, 리날로올 등을 들 수 있다. d체, l체 또는 dl체 중 어느 것이어도 좋다. 청량화제를 배합하는 경우, 그 배합량은 조성물 중 0.0001~0.2w/v%가 바람직하다.
다가 알코올로서는, 예를 들면 글리세린, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다. 다가 알코올을 배합하는 경우, 그 배합량은 조성물 중 0.001~5.0w/v%가 바람직하고, 0.001~1w/v%가 보다 바람직하고, 0.001~0.1w/v%가 더욱 바람직하다.
점조제로서는, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 히알루론산나트륨, 콘드로이틴황산나트륨, 폴리아크릴산, 카르복시비닐폴리머 등을 들 수 있다. 점조제를 배합하는 경우, 그 배합량은 조성물 중 0.001~5.0w/v%가 바람직하고, 0.001~1w/v%가 보다 바람직하고, 0.001~0.1w/v%가 더욱 바람직하다.
약물(약학적 유효 성분)로서는, 예를 들면 충혈 제거 성분(예를 들면, 에피네프린, 염산에피네프린, 에페드린염산염, 염산테트라히드로졸린, 나파졸린염산염, 나파졸린질산염, 페닐레프린염산염, dl-메틸에페드린염산염 등), 소염·수렴제(예를 들면, 네오스티그민메틸황산염, 엡실론-아미노카프로산, 알란토인, 베르베린염화물 수화물, 베르베린황산염 수화물, 아줄렌술폰산나트륨, 글리시리진산이칼륨, 황산아연, 락트산아연, 리소자임염산염 등), 항히스타민제(예를 들면, 디펜히드라민염산염, 클로르페니라민말레산염 등), 수용성 비타민류(플라빈아데닌디뉴클레오티드나트륨, 시아노코발라민, 피리독신염산염, 판테놀, 판토텐산칼슘, 판토텐산나트륨 등), 아미노산류(예를 들면, L-아스파라긴산칼륨, L-아스파라긴산마그네슘, L-아스파라긴산칼륨·마그네슘(등량 혼합물), 아미노에틸술폰산, 콘드로이틴황산나트륨 등), 술파제 등을 들 수 있다. 약물을 배합하는 경우, 약물의 배합량은 각 약물의 유효한 적성량을 선택할 수 있지만, 조성물 중 0.001~5w/v%가 바람직하고, 0.001~1w/v%가 보다 바람직하고, 0.001~0.1w/v%가 더욱 바람직하다.
[제조 방법]
본 발명의 조성물의 제조 방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 (C)성분 등의 유성 성분과, (B)성분 등의 계면활성제 성분의 혼합 용액을, (A)성분 등의 수성 성분을 포함하는 수용액과 혼합하고, 혼합하여 유화시키고, pH 조정 후, 총 체적을 물에 의해 조정함으로써 얻을 수 있다. 각 액체의 혼합 방법은 일반적인 방법이어도 좋고, 펄세이터, 프로펠러 날개, 패들 날개, 터빈 날개 등을 사용하여 적당히 행해지지만, 회전수는 특별히 한정되지 않고, 격렬하게 거품이 일지 않는 정도로 설정하는 것이 바람직하다. 각 액체의 혼합 온도는 특별히 한정되지 않지만, 유성 성분과 계면활성제 성분이 함께 융해 온도 이상인 것이 바람직하고, 구체적으로는 40~95℃의 범위로부터 적당히 선정된다.
에멀션의 평균 입자경을 작게 하기 위해서 바람직하게는 고압 유화에 의한 미세화 공정을 행한다. 고압 유화 조건은 분사압은 100~245MPa가 바람직하고, 200~245MPa가 보다 바람직하다. 또한, 배압을 인가하는 것이 바람직하고, 배압은 3~10MPa가 바람직하고, 3~5MPa가 보다 바람직하다. 또한, 패스 횟수는 1~10회가 바람직하고, 1~5회가 보다 바람직하다.
또한, 얻어진 조성물을 수지제 용기에 충전 후, 추가로 포장체에 의해 밀봉하고, 상기 용기와 상기 포장체 사이에 형성된 공간의 불활성 가스를 봉입해도 좋고, 안과용 조성물을 수지제 용기에 충전하고, 탈산소제와 함께 포장체에 의해 밀봉해도 좋다.
[수성 안과용 조성물]
본 발명의 조성물은 「수성 안과용 조성물」이다. 본 발명에 있어서, 「수성 안과용 조성물」이란, 매질이 물인 안과용 조성물을 말한다. 수성 안과용 조성물로 함으로써 누액과 조성물의 혼합을 용이하게 하고, (C)성분에 의한 누액 유층 안정성을 높일 수 있다. 또한, 물의 배합량은 조성물 중 90.0~99.3w/v%가 바람직하고, 93.0~99.0w/v%가 보다 바람직하고, 95.0~97.5w/v%가 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물 중에 포함되는 에멀션 입자((B)성분과 (C)성분의 회합체)의 평균 입자경은 100nm 이하가 바람직하고, 10~50nm가 보다 바람직하고, 20~40nm가 더욱 바람직하다. 이러한 입경으로 함으로써 보존 효력이 보다 향상된다.
또한, 본 발명에 있어서 평균 입자경이란, 광자 상관법으로 구한 자기 상관 함수로부터 큠란트법으로 산출한 평균 입자경(메디안경)을 가리킨다. 입자경은 동적 광 산란 등의 원리를 응용한 각종 측정 장치에 의해 항온조를 사용하여 25℃ 일정 온도 조건 하에 측정한다. 예를 들면, 입자경 측정 장치(ELSZ-200ZS, OTSUKA ELECTRONICS CO., Ltd.제)로 측정할 수 있다.
본 발명의 조성물의 투과율은 10~100%가 바람직하고, 80~100%가 보다 바람직하다. 본 발명의 투과율은 분광 광도계(예를 들면, UV-1800, Shimadzu Corporation)를 사용하여 측정한 파장 600nm의 투과율을 말한다.
본 발명의 조성물은 눈에의 적응을 용이하게 하는 점으로부터 액체가 바람직하고, 20mPa·s 이하가 바람직하고, 10mPa·s 이하가 보다 바람직하고, 5mPa·s 이하가 더욱 바람직하다. 또한, 점도의 측정 방법은 콘 플레이트형 점도계(DV2T, EKO INSTRUMENTS CO., Ltd.)를 사용하여 행한다.
본 발명의 조성물은 그대로 약제로 해도 좋고, 겔제 등으로 조제해도 좋다. 사용 형태로서는, 구체적으로는 점안제(예를 들면, 일반용 점안제, 콘택트렌즈용 점안제 등), 세안(洗眼)제(일반용 세안제, 콘택트렌즈를 뺀 후에 사용하는 세안제 등), 콘택트렌즈 장착액, 콘택트 빼냄액 등을 들 수 있다. 그 중에서도 콘택트렌즈용 점안제, 콘택트렌즈를 뺀 후에 사용하는 세안제, 콘택트렌즈 장착액, 콘택트 빼냄액 등의 콘택트렌즈용 안과용 조성물로서 적합하다. 콘택트렌즈로서는 하드 콘택트렌즈, O2 하드 콘택트렌즈, 소프트 콘택트렌즈, 실리콘하이드로겔 콘택트렌즈 등 특별히 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물은 점안제 또는 콘택트렌즈용 점안제로서 사용하는 경우, 1회당 10~100μL를 1~3방울, 1일당 1~6회 점안하는 것이 바람직하고, 1회당 10~50μL를 1~3방울, 1일당 1~6회가 보다 바람직하다. 1회당 10~30μL를 1~3방울, 1일당 1~6회가 더욱 바람직하다. 세안제로서 사용하는 경우, 1회당 3~6mL, 1일당 3~6회 세안하는 것이 바람직하다.
[방부제 조성물]
본 발명은 아황산염 또는 티오황산염과, 비이온성 계면활성제를 포함하는 조성물에, 유동 파라핀 및 바셀린으로부터 선택되는 1종 이상을 배합함으로써 목적으로 하는 보존 효력이 얻어지는 점에서 이하와 같은 발명을 제공한다.
(A) 아황산염 및 티오황산염으로부터 선택되는 1종 이상 및 (B) 비이온성 계면활성제를 함유하는 수성 안과용 조성물 배합용이며, (C) 유동 파라핀 및 바셀린으로부터 선택되는 1종 이상을 함유하는 방부제 조성물. 적합한 성분, 배합량 등은 상기와 같다.
[보존 효력 향상 방법]
본 발명은,
(A) 아황산염 및 티오황산염으로부터 선택되는 1종 이상과, (B) 비이온성 계면활성제를 함유하는 수성 안과용 조성물에,
(C) 유동 파라핀 및 바셀린으로부터 선택되는 1종 이상을 배합하는 수성 안과용 조성물의 보존 효력 향상 방법을 제공한다.
적합한 성분, 배합량 등은 상기와 같다.
실시예
이하, 실시예 및 비교예를 나타내어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 하기의 실시예에 제한되는 것은 아니다. 조성의 「%」는 w/v%(g/100mL), 비율은 질량비(w/v% 비와 같은 값)를 나타낸다.
[표 중에 고압 유화 없음으로 기재된 실시예 및 비교예]
(A)성분 및 각 수성 성분을 90mL의 물에 용해하고, 90℃ 15분간 가온 혼합하여 수성 성분 수용액을 얻었다. 동시에, (C) 등의 유성 성분과 (B) 비이온성 계면활성제의 프리믹스를 제작하고, 90℃ 15분간 가열 혼합했다. 이어서, 프리믹스를 상기 수성 성분 수용액에 소정량 첨가하고, 90℃ 15분간 더 가열 혼합했다. 그 후, 실온까지 냉각하고, pH 조정을 행하고, 전체량이 100mL가 되도록 물을 첨가했다.
[표 중에 고압 유화 있음으로 기재된 실시예 및 비교예]
(A)성분 및 각 수성 성분을 90mL의 물에 용해하고, 90℃ 15분간 가온 혼합하여 수성 성분 수용액을 얻었다. 동시에, (C) 등의 유성 성분과 (B) 비이온성 계면활성제의 프리믹스를 제작하고, 90℃ 15분간 가열 혼합했다. 이어서, 프리믹스를 상기 수성 성분 수용액에 소정량 첨가하고, 90℃ 15분간 더 가열 혼합했다. 그 후, 실온까지 냉각하고, pH 조정을 행하고, 전체량이 100mL가 되도록 물을 첨가했다. 얻어진 것에 고압 유화기(Star Burst Mini, SUGINO MACHINE LIMITED CO., LTD.)를 사용하여 분사압 200MPa 배압 3MPa로 5회 처리를 행하여 수성 안과용 조성물을 조제했다. 얻어진 수성 안과용 조성물에 대해서 하기 평가를 행했다.
[보존 효력]
표 1에 나타내는 실시예 1, 비교예 1에 대해서 제 17 개정 일본 약국방·참고 정보의 보존 효력 시험법에 준하여 보존 효력 시험을 실시했다. 피검 균주는 이하에 나타내는 세균 및 진균의 5종을 사용하여 각 예의 시료 1mL당이 105개가 되도록 균을 첨가하고, 25℃로 정치했다. 7일 후에 각 시료 1mL를 한천 배지에서 5일간 배양하고, 생균수를 측정했다.
초발균수(105개/mL)에 대한 잔존율(%)을 산출했다. 조작은 무균적으로 행했다. 표 2의 판정 기준을 만족하는 것을 적합, 만족하지 않는 것을 부적합으로 했다.
실시예 1에서는 모든 균종에 있어서 기준에 적합했다. 비교예 1은 4균종에서 기준에 적합했지만, 황색 포도구균에서는 부적합이었다.
이상의 점에서 (A) 아황산염 및 티오황산염으로부터 선택되는 1종 이상과 (B) 비이온성 계면활성제를 함유하는 조성물의 보존 효력의 판정에는 황색 포도구균이 최적이라고 판단되고, 하기 표에 나타내는 조성의 실시예 및 비교예에 대해서 황색 포도구균만으로 평가했다.
[분해물의 농도]
하기 실시예에 대해서는 하기 방법으로 보존 후의 분해물량을 평가했다.
각 수성 안과용 조성물을 조제하고, 20mL의 유리제 앰플에 충전 후 밀폐하고, 70℃에서 6일간 보존했다. 보존 후의 포름알데히드량을 이하의 방법에 따라 정량했다.
<포름알데히드 정량법>
보존 후의 수성 안과용 조성물 중의 포름알데히드 함량을 고속 액체 크로마토그래피법(컬럼: 내경 약 4.6mm, 길이 약 15cm의 스테인레스관에 약 5μm의 액체 크로마토그래피용 옥타데실실릴화실리콘 폴리머 피복 실리카 겔을 충전, 이동상: 물/아세토니트릴 혼액(4:1), 검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장: 413nm))에 의해 측정하고, 포름알데히드 함량을 산출했다.
비교예 11과 실시예 19~23을 비교함으로써 (A)성분에 분해물 억제 효과가 있고, (A)의 농도의 증가에 따라 분해물 억제 효과가 높아지는 것이 확인되었다.
상기 예에서 사용한 원료를 하기에 나타낸다. 또한, 특별히 명기가 없는 한, 표 중의 각 성분의 양은 순분 환산량이다.
유동 파라핀: 제 17 개정 일본 약국법 제 1 법(37.8℃) 점도 76.6㎟/s(74~88㎟/s)(KAYDOL, SHIMA TRADING CO., LTD.제)
백색 바셀린(일본 약국방 백색 바셀린, KENEI Pharmaceutical Co., Ltd.제)
정제 라놀린(일본 약국방 정제 라놀린, KENEI Pharmaceutical Co., Ltd.제)
레티놀팔미트산에스테르(레티놀팔미트산에스테르, DSM사제)
폴리옥시에틸렌 경화 피마자유: 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60(HCO60(의약용), NIPPON SURFACTANT INDUSTRIES CO., LTD.제)
POE 피마자유: 폴리옥시에틸렌 피마자유 35(UNIOX C35, NOF CORPORATION제)
POE 소르비탄지방산에스테르: 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄지방산에스테르(RHEODOL TW-O120V, Kao Corporation제)
POEPOP 글리콜: 폴리옥시에틸렌(196)폴리옥시프로필렌(67)글리콜(Lutrol F127, BASF Japan사제)
붕산(KANTO KAGAKU.제)
붕사(KOZAKAI PHARMACEUTICAL CO., LTD.제)
염화나트륨(Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.제)
염화칼륨(Ako Kasei Co., Ltd.제)
수산화나트륨(와코준야쿠코교사제)
건조 아황산나트륨(건조 아황산나트륨 「제조 전용」(일본 약국방), KOKUSAN CHEMICAL CO., LTD.제)
아황산수소나트륨(아황산수소나트륨 「제조 전용」(일본 약국방), FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation제)
Claims (3)
- (A) 아황산염 및 티오황산염으로부터 선택되는 1종 이상,
(B) 비이온성 계면활성제, 및
(C) 유동 파라핀 및 바셀린으로부터 선택되는 1종 이상을 함유하는 수성 안과용 조성물. - 제 1 항에 있어서,
수성 안과용 조성물 중의 에멀션의 평균 입자경이 100nm 이하인 수성 안과용 조성물. - (A) 아황산염 및 티오황산염으로부터 선택되는 1종 이상과, (B) 비이온성 계면활성제를 함유하는 수성 안과용 조성물에,
(C) 유동 파라핀 및 바셀린으로부터 선택되는 1종 이상을 배합하는 상기 수성 안과용 조성물의 보존 효력 향상 방법.
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