TW202015734A - 水性眼科用組成物及保存效力提高方法 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種包含亞硫酸鹽或硫代硫酸鹽以及非離子性界面活性劑、且保存效力優異的組成物及保存效力提高方法。

Description

水性眼科用組成物及保存效力提高方法

本發明是有關於一種水性眼科用組成物及保存效力提高方法。

關於水性眼科用組成物，期待在開封後亦繼續使用，因此理想的是防止由微生物污染等引起的製品腐敗。因此，為了防止腐敗，必須調配防腐劑等具有殺菌作用或抗菌作用的成分。已知亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽是具有抗菌作用的添加物之一。然而，亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽未曾用作眼科用組成物的防腐劑。

另一方面，眼科用組成物含有多種成分，因此為了防止析出，多調配非離子性界面活性劑。 [現有技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]日本專利特開2008-222638號公報

[發明所欲解決之課題] 本發明是鑑於本課題而成，其目的在於提供一種包含亞硫酸鹽或硫代硫酸鹽以及非離子性界面活性劑、且保存效力優異的組成物及保存效力提高方法。 [解決課題之手段]

本發明者等人將亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽用作眼科用組成物的防腐劑，結果發現保存效力不充分，進而發現，非離子性界面活性劑具有使亞硫酸鹽的抗菌效果降低的作用。 本發明者等人發現，為解決所述問題，藉由於包含亞硫酸鹽或硫代硫酸鹽以及非離子性界面活性劑的組成物中調配選自液態石蠟及凡士林中的一種以上，可獲得目標保存效力，從而完成了本發明。

因此，本發明提供下述水性眼科用組成物及保存效力提高方法。 1.一種水性眼科用組成物，含有： （A）選自亞硫酸鹽及硫代硫酸鹽中的一種以上； （B）非離子性界面活性劑；及 （C）選自液態石蠟及凡士林中的一種以上。 2.如1所述的水性眼科用組成物，其中水性眼科用組成物中的乳液的平均粒徑為100 nm以下。 3. 一種保存效力提高方法，其為水性眼科用組成物的保存效力提高方法，所述水性眼科用組成物含有（A）選自亞硫酸鹽及硫代硫酸鹽中的一種以上、以及（B）非離子性界面活性劑， 所述保存效力提高方法於所述水性眼科用組成物中調配（C）選自液態石蠟及凡士林中的一種以上。 [發明的效果]

根據本發明，可提供一種保存效力優異的包含亞硫酸鹽或硫代硫酸鹽以及非離子性界面活性劑的水性眼科用組成物。

以下，對本發明進行詳細說明。 [（A）成分] 本發明的（A）成分為選自亞硫酸鹽及硫代硫酸鹽中的一種以上，可單獨使用一種或適宜組合使用兩種以上。 作為本發明的亞硫酸鹽，可列舉製劑上允許的亞硫酸鹽。例如可列舉亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、乾燥亞硫酸鈉（無水亞硫酸鈉）、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀等。作為本發明的硫代硫酸鹽，例如可列舉硫代硫酸鈉、硫代硫酸銨。其中，就保存效力良好的觀點而言，較佳為乾燥亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉。尤其較佳為收錄於日本藥典中者。

就保存效力的方面而言，（A）成分的調配量於水性眼科用組成物中（以下有時記載為組成物）較佳為0.005 w/v%（質量/體積%、g/100 mL）以上，就眼刺激的觀點而言，較佳為0.5 w/v%以下。更佳為0.01 w/v%～0.4 w/v%，進而較佳為0.02 w/v%～0.2 w/v%。

於包含非離子性界面活性劑的組成物中，會產生因非離子性界面活性劑的氧化分解而產生甲醛（分解物）的課題。亞硫酸鹽或硫代硫酸鹽可抑制該氧化分解。就該方面而言，（A）成分的調配量於組成物中較佳為0.01 w/v%以上，如上所述，就眼刺激的觀點而言，較佳為0.5 w/v%以下。更佳為0.02 w/v%～0.4 w/v%，進而較佳為0.05 w/v%～0.2 w/v%。

[（B）成分] 本發明的（B）成分為非離子性界面活性劑，可單獨使用一種或適宜組合使用兩種以上。具體而言，可列舉聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯（POE（polyoxyethylene）山梨糖醇酐脂肪酸酯）、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇（POEPOP（polyoxyethylene polyoxypropylene）二醇）、單硬脂酸聚乙二醇等。其中，較佳為聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇。

聚氧乙烯蓖麻油（POE蓖麻油）為藉由對蓖麻油加成聚合氧化乙烯（ethylene oxide，EO）而獲得的化合物，且已知有氧化乙烯的平均加成莫耳數不同的若干種類。聚氧乙烯蓖麻油中的氧化乙烯的平均加成莫耳數並無特別限定，可例示3莫耳～60莫耳。具體而言，可列舉：聚氧乙烯蓖麻油3（EO平均加成莫耳數為3）、聚氧乙烯蓖麻油10（EO平均加成莫耳數為10）、聚氧乙烯蓖麻油20（EO平均加成莫耳數為20）、聚氧乙烯蓖麻油35（EO平均加成莫耳數為35）、聚氧乙烯蓖麻油40（EO平均加成莫耳數為40）、聚氧乙烯蓖麻油50（EO平均加成莫耳數為50）、聚氧乙烯蓖麻油60（EO平均加成莫耳數為60）等。其中，較佳為聚氧乙烯蓖麻油35。

聚氧乙烯氫化蓖麻油（POE氫化蓖麻油）為藉由對氫化的蓖麻油加成聚合氧化乙烯而獲得的化合物，且已知有氧化乙烯的平均加成莫耳數不同的若干種類。聚氧乙烯氫化蓖麻油中的氧化乙烯的平均加成莫耳數並無特別限定，可例示5莫耳～100莫耳。具體而言，可列舉：聚氧乙烯氫化蓖麻油5（EO平均加成莫耳數為5）、聚氧乙烯氫化蓖麻油10（EO平均加成莫耳數為10）、聚氧乙烯氫化蓖麻油20（EO平均加成莫耳數為20）、聚氧乙烯氫化蓖麻油30（EO平均加成莫耳數為30）、聚氧乙烯氫化蓖麻油40（EO平均加成莫耳數為40）、聚氧乙烯氫化蓖麻油50（EO平均加成莫耳數為50）、聚氧乙烯氫化蓖麻油60（EO平均加成莫耳數為60）、聚氧乙烯氫化蓖麻油80（EO平均加成莫耳數為80）、聚氧乙烯氫化蓖麻油100（EO平均加成莫耳數為100）等。其中，較佳為聚氧乙烯氫化蓖麻油60。

作為聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯（POE山梨糖醇酐脂肪酸酯），可列舉：單月桂酸聚氧乙烯（20）山梨糖醇酐（聚山梨糖醇酯20）、單棕櫚酸聚氧乙烯（20）山梨糖醇酐（聚山梨糖醇酯40）、單硬脂酸聚氧乙烯（20）山梨糖醇酐（聚山梨糖醇酯60）、三硬脂酸聚氧乙烯（20）山梨糖醇酐（聚山梨糖醇酯65）、單油酸聚氧乙烯（20）山梨糖醇酐（聚山梨糖醇酯80）。其中，較佳為單油酸聚氧乙烯（20）山梨糖醇酐（聚山梨糖醇酯80）。

聚氧乙烯聚氧丙烯二醇（POEPOP二醇）為包含聚氧乙烯鏈（POE）與聚氧丙烯鏈（POP）的嵌段共聚物，且已知有氧化乙烯（EO）與氧化丙烯（PO）的平均加成莫耳數不同的若干種類。聚氧乙烯聚氧丙烯二醇中的氧化乙烯與氧化丙烯的平均加成莫耳數並無特別限定，可分別例示平均加成莫耳數5莫耳～200莫耳。具體而言，可列舉：聚氧乙烯（200）聚氧丙烯（70）二醇（EO平均加成莫耳數200，PO平均加成莫耳數70）、聚氧乙烯（196）聚氧丙烯（67）二醇（EO平均加成莫耳數196，PO平均加成莫耳數67）、聚氧乙烯（160）聚氧丙烯（30）二醇（EO平均加成莫耳數160，PO平均加成莫耳數30）、聚氧乙烯（120）聚氧丙烯（40）二醇（EO平均加成莫耳數120，PO平均加成莫耳數40）、聚氧乙烯（42）聚氧丙烯（67）二醇（EO平均加成莫耳數42，PO平均加成莫耳數67）、聚氧乙烯（54）聚氧丙烯（39）二醇（EO平均加成莫耳數54，PO平均加成莫耳數39）、聚氧乙烯（20）聚氧丙烯（20）二醇（EO平均加成莫耳數20，PO平均加成莫耳數20）等。其中，較佳為聚氧乙烯（200）聚氧丙烯（70）二醇。

單硬脂酸聚乙二醇為藉由對硬脂酸加成聚合氧化乙烯而獲得的化合物，且已知有氧化乙烯的平均加成莫耳數不同的若干種類。單硬脂酸聚乙二醇中的氧化乙烯的平均加成莫耳數並無特別限定，可例示5莫耳～100莫耳。具體而言，可列舉：單硬脂酸聚乙二醇10（EO平均加成莫耳數10）、單硬脂酸聚乙二醇25（EO平均加成莫耳數25）、單硬脂酸聚乙二醇40（EO平均加成莫耳數40）、單硬脂酸聚乙二醇45（EO平均加成莫耳數45）、單硬脂酸聚乙二醇55（EO平均加成莫耳數55）、單硬脂酸聚乙二醇100（EO平均加成莫耳數100）等。其中，較佳為硬脂酸聚乙二醇40。

（B）成分的調配量於組成物中較佳為0.001 w/v%～10 w/v%，更佳為0.01 w/v%～5 w/v%，進而較佳為0.1 w/v%～1 w/v%。 於調配聚乙烯蓖麻油或聚乙烯氫化蓖麻油的情況下，其調配量於組成物中較佳為0.001 w/v%～10 w/v%，更佳為0.01 w/v%～5 w/v%，進而較佳為0.1 w/v%～1 w/v%。 於調配聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的情況下，其調配量於組成物中較佳為0.005 w/v%～10 w/v%，更佳為0.05 w/v%～5 w/v%，進而較佳為0.5 w/v%～1 w/v%。 於調配聚氧乙烯聚氧丙烯二醇的情況下，其調配量於組成物中較佳為0.002 w/v%～10 w/v%，更佳為0.02 w/v%～5 w/v%，進而較佳為0.2 w/v%～1 w/v%。

[（C）成分] 本發明的（C）成分為選自液態石蠟及凡士林中的一種以上，可單獨使用一種或適宜組合使用兩種以上。藉由（C）成分，包含（A）亞硫酸鹽或硫代硫酸鹽以及（B）非離子性界面活性劑的組成物的保存效力提高。

液態石蠟為相對於飽和脂質增加的不穩定的淚液油層而淚液油層穩定化效果高的成分。液態石蠟為與包含三酸甘油酯的植物油或烴中碳鏈長較短的角鯊烯（squalene）等相比較而言極性亦低的油分。另外，液態石蠟為自原油獲得的烴類的混合物，於常溫下為液體。例如，可藉由使原油的常壓蒸餾殘油作為原料來進行減壓蒸餾、溶劑脫瀝青處理，之後進行溶劑純化法處理或氫化分解法處理的方法等來製造。本發明中所使用的液態石蠟並無特別限制，可單獨使用一種或適宜組合使用兩種以上。具體而言，烴的碳鏈長並無特別限制，可較佳地使用碳鏈長15～45者。另外，烴的雙鍵的有無並無特別限制，可較佳地使用包含大量的飽和烴者。進而，作為烴的結構，可包含直鏈、分支鏈及環狀結構的任一者，亦可使用任一比重的液態石蠟。尤其較佳為收錄於日本藥典中的液態石蠟及輕質液態石蠟等。再者，亦可包含適當類型的生育酚作為穩定劑。

液態石蠟的黏度與其分子量相關，於日本藥典第十七版第一法（37.8℃）的測定方法中，較佳為黏度30 mm² /s～100 mm² /s者，更佳為黏度37 mm² /s～88 mm² /s者，進而較佳為74 mm² /s～88 mm² /s者。

凡士林是於自石油進行蒸餾純化時殘留的半固態油脂性物質，包含固態烴與液態烴。於常溫下為半固態，即固體與液體共存。可使用任一比重的凡士林，本發明中所使用的凡士林並無特別限制，可單獨使用一種或適宜組合使用兩種以上。 所述烴的碳鏈長並無特別限制，可較佳地使用碳鏈長15以上者。另外，烴的雙鍵的有無並無特別限制，可較佳地使用包含大量的飽和烴者。進而，碳鏈可為直鏈、分支及環狀的任一者，大部分為具有支鏈的烷烴（異烷烴（isoparaffin））。 作為凡士林，較佳為收錄於日本藥典中的白色凡士林及黃色凡士林。再者，亦可包含適當類型的生育酚作為穩定劑。

（C）成分的調配量於組成物中較佳為0.0001 w/v%～1 w/v%，更佳為0.005 w/v%～0.5 w/v%，進而較佳為0.01 w/v%～0.2 w/v%。 於調配液態石蠟的情況下，較佳為0.001 w/v%～1 w/v%，更佳為0.005 w/v%～0.5 w/v%，進而較佳為0.01 w/v%～0.2 w/v%，尤佳為0.02 w/v%～0.2 w/v%。 於調配凡士林的情況下，較佳為0.0001 w/v%～0.1 w/v%，更佳為0.001 w/v%～0.05 w/v%，進而較佳為0.001 w/v%～0.01 w/v%。

各成分的由下述所表示的調配質量比如下。再者，所述比率為w/v%比，但與質量比為相同的值。 [（B）/（A）] 較佳為1.5≦（B）/（A）≦100，更佳為1.8≦（B）/（A）≦37.5，進而較佳為3.0≦（B）/（A）≦15。若未滿1.5，則由於亞硫酸鹽而於滴眼時感到刺激感的可能性變高，就保存效力及（B）成分的分解物抑制效果的方面而言，較佳為100以下。

[（B）/（C）] 於（C）為液態石蠟的情況下，較佳為0.5≦（B）/（C）≦100，更佳為3≦（B）/（C）≦75，進而較佳為5≦（B）/（C）≦50。 於（C）為凡士林的情況下，較佳為5≦（B）/（C）≦1,000，更佳為10≦（B）/（C）≦100。若未滿所述較佳範圍的下限，則組成物中容易產生白濁，若超過所述較佳範圍的上限，則於滴眼時產生刺激感的可能性變高。

[其他成分] 於無損本發明的效果的範圍內，本發明的組成物中可調配適量的眼科用組成物中所調配的其他成分。作為其他成分，可列舉：油成分、防腐劑、糖類、緩衝劑、pH調整劑、張度劑、穩定劑、清涼劑、多元醇、黏稠劑、藥物等。該些成分可單獨調配一種或適當組合調配兩種以上。下述所示的成分的調配量為調配時的較佳的範圍。

作為油成分，例如可列舉：蓖麻油、大豆油、橄欖油、芝麻油、玉米油、椰子油、杏仁油、中鏈脂肪酸三酸甘油酯、混合生育酚、蠟酯、硬脂醇酯等。於調配油成分的情況下，其調配量於組成物中較佳為0.001 w/v%～1.0 w/v%，更佳為0.001 w/v%～0.5 w/v%，進而較佳為0.001 w/v%～0.25 w/v%，最佳為0.1 w/v%以下。

本發明的組成物藉由（A）、（B）、（C）成分而獲得保存效力，但亦可調配防腐劑。作為防腐劑，可列舉：氯化苯銨（benzalkonium chloride）、氯化苯釷（benzethonium chloride）、山梨酸、乙汞硫柳酸鈉（thimerosal）、苯基乙基醇、烷基胺基乙基甘胺酸、葡萄糖酸氯己定、對氧苯甲酸甲酯、對氧苯甲酸乙酯等。該些可於組成物中調配0.1 w/v%以下，較佳為0.01 w/v%以下，更佳為0.001 w/v%以下，進而較佳為0.0001 w/v%以下，最佳為不調配。

作為糖類，例如可列舉：葡萄糖、環糊精、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇等。再者，該些可為d體、l體或dl體的任一種。於調配糖類的情況下，其調配量於組成物中較佳為0.001 w/v%～5.0 w/v%，更佳為0.001 w/v%～1 w/v%，進而較佳為0.001 w/v%～0.1 w/v%。

作為緩衝劑，例如可列舉：硼酸或其鹽（硼砂等）、胺丁三醇（Trometamol）、檸檬酸或其鹽（檸檬酸鈉等）、磷酸或其鹽（磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉等）、酒石酸或其鹽（酒石酸鈉等）、葡萄糖酸或其鹽（葡萄糖酸鈉等）、乙酸或其鹽（乙酸鈉等）、碳酸或其鹽（碳酸氫鈉等）、各種胺基酸類（ε-胺基己酸、天冬醯胺酸鉀、胺基乙基磺酸、麩胺酸、麩胺酸鈉）等。就保存效力的觀點而言，較佳為硼酸、硼砂、胺丁三醇。於調配緩衝劑的情況下，其調配量於組成物中較佳為0.001 w/v%～5.0 w/v%，更佳為0.001 w/v%～2 w/v%，進而較佳為0.001 w/v%～1 w/v%。

作為pH調整劑，可列舉無機酸或無機鹼劑。例如作為無機酸，可列舉（稀）鹽酸。作為無機鹼劑，可列舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。組成物的pH較佳為3.5～8.0，更佳為5.5～8.0。再者，pH的測定是於25℃下使用pH計（HM-25R，東亞DKK（股））來進行。

作為張度劑，例如可列舉：氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、碳酸氫鈉、碳酸鈉、乾燥碳酸鈉、硫酸鎂、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀等。就進一步改善淚液油層不穩定化所引起的各種症狀的方面而言，較佳為調配氯化鈉或氯化鉀來進行張度化。組成物的相對生理鹽水滲透壓比較佳為0.60～2.00，更佳為0.60～1.55，最佳為0.83～1.20。再者，滲透壓的測定是於25℃下使用自動滲透壓計（A2O，先進儀器（Advanced Instruments）公司）來進行。

作為穩定劑，例如可列舉：乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA）、依地酸鈉、依地酸鈉水合物、環糊精、二丁基羥基甲苯等。其中，就保存效力與（B）成分的分解物抑制效果的觀點而言，較佳為乙二胺四乙酸（EDTA）。於調配穩定劑的情況下，其調配量於組成物中較佳為0.001 w/v%～5.0 w/v%，更佳為0.001 w/v%～1 w/v%，進而較佳為0.001 w/v%～0.1 w/v%。

作為清涼劑，例如可列舉：薄荷醇、樟腦、冰片、香葉醇、桉油精、沈香醇等。可為d體、l體或dl體的任一種。於調配清涼劑的情況下，其調配量於組成物中較佳為0.0001 w/v%～0.2 w/v%。

作為多元醇，例如可列舉：甘油、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇等。於調配多元醇的情況下，其調配量於組成物中較佳為0.001 w/v%～5.0 w/v%，更佳為0.001 w/v%～1 w/v%，進而較佳為0.001 w/v%～0.1 w/v%。

作為黏稠劑，例如可列舉：聚乙烯基吡咯啶酮、羥基乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基醇、玻尿酸鈉、軟骨素硫酸鈉、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物等。於調配黏稠劑的情況下，其調配量於組成物中較佳為0.001 w/v%～5.0 w/v%，更佳為0.001 w/v%～1 w/v%，進而較佳為0.001 w/v%～0.1 w/v%。

作為藥物（藥學的有效成分），例如可列舉：充血去除成分（例如，腎上腺素（epinephrine）、鹽酸腎上腺素、麻黃素鹽酸鹽、鹽酸四氫唑啉、萘甲唑啉（naphazoline）鹽酸鹽、萘甲唑啉硝酸鹽、苯腎上腺素（phenylephrine）、dl-甲基麻黃素鹽酸鹽等）、消炎收斂劑（例如，新斯的明甲基硫酸鹽、ε-胺基己酸、尿囊素、小蘖鹼氯化物水合物、小蘖鹼硫酸鹽水合物、薁磺酸鈉、甘草酸二鉀、硫酸鋅、乳酸鋅、溶菌酶（lysozyme）鹽酸鹽等）、抗組胺劑（例如，苯海拉明（diphenhydramine）鹽酸鹽、氯苯那敏馬來酸鹽（chlorpheniramine maleate）等）、水溶性維生素類（黃素腺嘌呤二核苷酸鈉（flavin adenine dinucleotide sodium）、氰鈷胺（cyanocobalamin）、吡哆醇鹽酸鹽（pyridoxine hydrochloride）、泛醯醇（panthenol）、泛酸鈣、泛酸鈉等）、胺基酸類（例如，L-天冬醯胺酸鉀、L-天冬醯胺酸鎂、L-天冬醯胺酸鉀-鎂（等量混合物）、胺基乙基磺酸、軟骨素硫酸鈉等）、磺胺劑（sulfa drug）等。於調配藥物的情況下，藥物的調配量可選擇各藥物的有效的適應性量，但於組成物中較佳為0.001 w/v%～5 w/v%，更佳為0.001 w/v%～1 w/v%，進而較佳為0.001 w/v%～0.1 w/v%。

[製造方法] 本發明的組成物的製造方法並無特別限定，例如可藉由以下方式而獲得：將（C）成分等油性成分和（B）成分等界面活性劑成分的混合溶液與包含（A）成分等水性成分的水溶液混合而使其混合乳化，於pH調整後，利用水對總體積進行調整。各液體的混合方法可為一般的方法，可使用波輪（pulsator）、螺旋槳葉、槳片、渦輪葉片等適宜進行，轉速並無特別限定，較佳設定為不會激烈地起泡的程度。各液體的混合溫度並無特別限定，較佳為油性成分與界面活性劑成分均為熔解溫度以上，具體而言適宜選自40℃～95℃的範圍中。

為了減小乳液的平均粒徑，較佳為進行藉由高壓乳化的微細化步驟。關於高壓乳化條件，噴射壓力較佳為100 MPa～245 MPa，更佳為200 MPa～245 MPa。進而較佳為施加背壓，背壓較佳為3 MPa～10 MPa，更佳為3 MPa～5 MPa。進而，通過次數較佳為1次～10次，更佳為1次～5次。

另外，亦可於將所獲得的組成物填充至樹脂製容器中後，進而利用包裝體進行密封，並封入形成於所述容器與所述包裝體之間的空間的惰性氣體，亦可將眼科用組成物填充至樹脂製容器中，與去氧劑一起利用包裝體進行密封。

[水性眼科用組成物] 本發明的組成物為「水性眼科用組成物」。本發明中，所謂「水性眼科用組成物」，是指媒介物為水的眼科用組成物。藉由製成水性眼科用組成物，可使淚液與組成物的混合變得容易，提高（C）成分所帶來的淚液油層穩定性。再者，水的調配量於組成物中較佳為90.0 w/v%～99.3 w/v%，更佳為93.0 w/v%～99.0 w/v%，進而較佳為95.0 w/v%～97.5 w/v%。

本發明的組成物中所含的乳液粒子（（B）成分與（C）成分的締合體）的平均粒徑較佳為100 nm以下，更佳為10 nm～50 nm，進而較佳為20 nm～40 nm。藉由設為此種粒徑，保存效力進一步提高。

再者，本發明中，所謂平均粒徑是指根據利用光子相關法而求出的自相關函數，並藉由累積量（cumulant）法而算出的平均粒徑（中值直徑）。粒徑是利用應用動態光散射等原理的各種測定裝置，使用恆溫槽，於25℃固定的溫度條件下進行測定。例如可藉由粒徑測定裝置（ELSZ-200ZS，大塚電子公司製造）來測定。

本發明的組成物的透過率較佳為10%～100%，更佳為80%～100%。本發明的透過率是指使用分光光度計（例如，UV-1800，島津製作所（股））而測定的波長600 nm的透過率。

就容易適應於眼的方面而言，本發明的組成物較佳為液體，黏度較佳為20 mPa·s以下，更佳為10 mPa·s以下，進而較佳為5 mPa·s以下。再者，黏度的測定方法是使用錐板式黏度計（DV2T，英弘精機（股））來進行。

本發明的組成物可直接製成液劑，亦可製備成凝膠劑等。作為使用形態，具體而言可列舉滴眼劑（例如一般用途滴眼劑、隱形眼鏡用滴眼劑等）、洗眼劑（一般用途洗眼劑、於摘下隱形眼鏡後使用的洗眼劑等）、隱形眼鏡配戴液、隱形眼鏡摘取液等。其中，較佳用作隱形眼鏡用滴眼劑、於摘下隱形眼鏡後使用的洗眼劑、隱形眼鏡配戴液、隱形眼鏡摘取液等用於隱形眼鏡的眼科用組成物。作為隱形眼鏡，可列舉硬性隱形眼鏡、O₂ 硬性隱形眼鏡、軟性隱形眼鏡、矽水凝膠隱形眼鏡等，並無特別限定。

本發明的組成物於用作滴眼劑或隱形眼鏡用滴眼劑的情況下，較佳為每一天滴1次～6次，且每一次1滴～3滴的10 μL～100 μL，更佳為每一天滴1次～6次，且每一次1滴～3滴的10 μL～50 μL。進而較佳為每一天滴1次～6次，且每一次1滴～3滴的10 μL～30 μL。於用作洗眼劑的情況下，較佳為每一天洗眼3次～6次，且每一次3 mL～6 mL。

[防腐劑組成物] 本發明藉由於包含亞硫酸鹽或硫代硫酸鹽以及非離子性界面活性劑的組成物中調配選自液態石蠟及凡士林中的一種以上，可獲得目標保存效力，因此提供如下發明。 一種防腐劑組成物，用於調配水性眼科用組成物，所述水性眼科用組成物含有（A）選自亞硫酸鹽及硫代硫酸鹽中的一種以上、及（B）非離子性界面活性劑，所述防腐劑組成物含有（C）選自液態石蠟及凡士林中的一種以上。 較佳的成分、調配量等與上述相同。

[保存效力提高方法] 本發明提供一種保存效力提高方法，其為水性眼科用組成物的保存效力提高方法， 所述水性眼科用組成物含有（A）選自亞硫酸鹽及硫代硫酸鹽中的一種以上、以及（B）非離子性界面活性劑， 所述保存效力提高方法於所述水性眼科用組成物中調配（C）選自液態石蠟及凡士林中的一種以上。較佳的成分、調配量等與上述相同。 [實施例]

以下示出實施例及比較例來對本發明進行具體說明，但本發明並不受下述的實施例限制。組成的「%」表示w/v%（g/100 mL），比率表示質量比（與w/v%比為相同的值）。

[表中記載為無高壓乳化的實施例及比較例] 將（A）成分及各水性成分溶解於90 mL的水中，進行90℃、15分鐘加溫混合，獲得水性成分水溶液。同時，製作（C）等油性成分與（B）非離子性界面活性劑的預混料（premix），進行90℃、15分鐘加熱混合。接著，於所述水性成分水溶液中加入規定量的預混料，進一步進行90℃、15分鐘加熱混合。然後冷卻至室溫，進行pH調整，加入水使總量成為100 mL。

[表中記載為有高壓乳化的實施例及比較例] 將（A）成分及各水性成分溶解於90 mL的水中，進行90℃、15分鐘加溫混合，獲得水性成分水溶液。同時，製作（C）等油性成分與（B）非離子性界面活性劑的預混料，進行90℃、15分鐘加熱混合。接著，於所述水性成分水溶液中加入規定量的預混料，進一步進行90℃、15分鐘加熱混合。然後冷卻至室溫，進行pH調整，加入水使總量成為100 mL。對於所得物，使用高壓乳化機（星爆微型（Star Burst Mini）、速技能機械（Sugino Machine）（股）），於噴射壓200 MPa、背壓3 MPa下進行5次處理，製備水性眼科用組成物。對所獲得的水性眼科用組成物進行下述評價。

[保存效力] 依照日本藥典第十七版參考資訊的保存效力試驗法，對表1所示的實施例1、比較例1實施保存效力試驗。被檢測菌株使用以下所示的5種細菌及真菌，以各例的每1 mL試樣中為10⁵ 個的方式加入菌，於25℃下靜置。7天後，將各試料1 mL於瓊脂培養基中培養5天，測定活菌數。 算出相對於初發菌數（10⁵ 個/mL）的殘存率（%）。操作是於無菌條件下進行的。將滿足表2的判定標準者設為符合，將不滿足表2的判定標準者設為不符合。

[表1]

[表2]

實施例1中，於所有菌種中均符合基準。比較例1於4個菌種中符合基準，但於金黃色葡萄球菌中不符合基準。 根據以上所述判斷出，於含有選自（A）亞硫酸鹽及硫代硫酸鹽中的一種以上以及（B）非離子性界面活性劑的組成物的保存效力的判定中，金黃色葡萄球菌最合適，對於下表所示的組成的實施例及比較例，僅利用金黃色葡萄球菌進行評價。

[表3]

[表4]

[表5]

[表6]

[表7]

[分解物的濃度] 對於下述實施例，藉由下述方法評價保存後的分解物量。 製備各水性眼科用組成物，並於填充至20 mL的玻璃製安瓿中後密閉，於70℃下保存6天。依照以下方法對保存後的甲醛量進行定量。 ＜甲醛定量法＞ 藉由高效液相層析法（管柱：於內徑約4.6 mm、長度約15 cm的不鏽鋼管中填充約5 μm的液相層析用十八烷基矽烷基化矽酮聚合物包覆矽膠，流動相：水/乙腈混和液（4：1），檢測器：紫外吸光光度計（測定波長：413 nm）），測定保存後的水性眼科用組成物中的甲醛含量，以算出甲醛含量。

[表8]

藉由對比較例11與實施例19～實施例23進行比較，確認到（A）成分具有分解物抑制效果，藉由（A）的濃度增加，分解物抑制效果提高。

將所述例中使用的原料示於以下。再者，只要無特別明確記載，則表中的各成分的量為純度換算量。 液態石蠟：日本藥典第十七版第一法（37.8℃）黏度76.6 mm² /s（74 mm² /s～88 mm² /s）（凱多爾（KAYDOL），島貿易公司製造） 白色凡士林（日本藥典 白色凡士林，健榮製藥公司製造） 精製羊毛脂（日本藥典 精製羊毛脂，健榮製藥公司製造） 視黃醇棕櫚酸酯（視黃醇棕櫚酸酯，DSM公司製造） 聚氧乙烯氫化蓖麻油：聚氧乙烯氫化蓖麻油60（HCO60（醫藥用），日本界面活性劑（surfactant）工業公司製造） POE蓖麻油：聚氧乙烯蓖麻油35（尤尼奧科思（Unioxs）C35，日油公司製造） POE山梨糖醇酐脂肪酸酯：聚氧乙烯（20）山梨糖醇酐脂肪酸酯（萊奧多（Rheodol）TW-O120V，花王公司製造） POEPOP二醇：聚氧乙烯（196）聚氧丙烯（67）二醇（盧托爾（Lutrol）F127，日本巴斯夫（BASF Japan）公司製造） 硼酸（關東化學公司製造） 硼砂（小堺製藥公司製造） 氯化鈉（富田製藥公司製造） 氯化鉀（赤穗化成公司製造） 氫氧化鈉（和光純藥工業公司製造） 乾燥亞硫酸鈉（乾燥亞硫酸鈉「製造專用」（日本藥典），國產化學公司製造） 亞硫酸氫鈉（亞硫酸氫鈉「製造專用」（日本藥典），富士軟片和光純藥公司製造）

無

無

Claims (3)

1. 一種水性眼科用組成物，含有： （A）選自亞硫酸鹽及硫代硫酸鹽中的一種以上； （B）非離子性界面活性劑；及 （C）選自液態石蠟及凡士林中的一種以上。
2. 如申請專利範圍第1項所述的水性眼科用組成物，其中所述水性眼科用組成物中的乳液的平均粒徑為100 nm以下。
3. 一種保存效力提高方法，其為水性眼科用組成物的保存效力提高方法，所述水性眼科用組成物含有（A）選自亞硫酸鹽及硫代硫酸鹽中的一種以上、以及（B）非離子性界面活性劑， 所述保存效力提高方法於所述水性眼科用組成物中調配（C）選自液態石蠟及凡士林中的一種以上。