KR20210071979A - 뎅기열 백신 단위 용량 및 이의 투여 - Google Patents
뎅기열 백신 단위 용량 및 이의 투여 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20210071979A KR20210071979A KR1020217009759A KR20217009759A KR20210071979A KR 20210071979 A KR20210071979 A KR 20210071979A KR 1020217009759 A KR1020217009759 A KR 1020217009759A KR 20217009759 A KR20217009759 A KR 20217009759A KR 20210071979 A KR20210071979 A KR 20210071979A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- dengue
- serotype
- pfu
- concentration
- strain
- Prior art date
Links
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 title claims abstract description 1280
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 title claims abstract description 1196
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 title claims abstract description 1167
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 397
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 375
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 328
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 claims abstract description 310
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 75
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims description 112
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims description 112
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 108
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 108
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 claims description 83
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 claims description 81
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 80
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 55
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 52
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 claims description 24
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 claims description 22
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 claims description 22
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 21
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 20
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 12
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 11
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 claims description 9
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 claims description 7
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 claims 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 claims 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 21
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 69
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 67
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 54
- 208000009714 Severe Dengue Diseases 0.000 description 52
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 46
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 43
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 42
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 41
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 39
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 34
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 34
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 34
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 34
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 33
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 28
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 28
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000008859 change Effects 0.000 description 26
- 201000002950 dengue hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 26
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 25
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 25
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 24
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 24
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229940032047 Tdap vaccine Drugs 0.000 description 23
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 23
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 23
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 23
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229940029583 inactivated polio vaccine Drugs 0.000 description 23
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 23
- 201000009892 dengue shock syndrome Diseases 0.000 description 22
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 22
- 230000037432 silent mutation Effects 0.000 description 22
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 21
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 21
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 20
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 20
- 229960004443 hemophilus influenzae b vaccines Drugs 0.000 description 20
- 229960002566 papillomavirus vaccine Drugs 0.000 description 20
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 229960001515 yellow fever vaccine Drugs 0.000 description 18
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical group C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 17
- 206010060933 Adverse event Diseases 0.000 description 16
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 description 16
- 229940124724 hepatitis-A vaccine Drugs 0.000 description 16
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 16
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 16
- 101710158312 DNA-binding protein HU-beta Proteins 0.000 description 15
- 101710128560 Initiator protein NS1 Proteins 0.000 description 15
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 15
- 101710144127 Non-structural protein 1 Proteins 0.000 description 15
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 15
- 230000004044 response Effects 0.000 description 14
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 13
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 13
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 13
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 13
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;dihydrate Chemical compound O.O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N 0.000 description 11
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 11
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 11
- 108010021711 pertactin Proteins 0.000 description 11
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 10
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 10
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 10
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 10
- 108091092724 Noncoding DNA Proteins 0.000 description 10
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 10
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 10
- 229940124900 Boostrix Drugs 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 9
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 9
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 9
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 9
- 229940045808 haemophilus influenzae type b Drugs 0.000 description 9
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 9
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 101150013191 E gene Proteins 0.000 description 8
- 101710204837 Envelope small membrane protein Proteins 0.000 description 8
- 229940124914 Havrix Drugs 0.000 description 8
- 101710145006 Lysis protein Proteins 0.000 description 8
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 8
- 101800001030 Non-structural protein 2A Proteins 0.000 description 8
- 101710144121 Non-structural protein 5 Proteins 0.000 description 8
- 230000034994 death Effects 0.000 description 8
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 7
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 7
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940124910 Pentacel Drugs 0.000 description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940124937 Vaqta Drugs 0.000 description 7
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 208000015220 Febrile disease Diseases 0.000 description 6
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 6
- 101800001020 Non-structural protein 4A Proteins 0.000 description 6
- 101150038760 Ns3 gene Proteins 0.000 description 6
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 6
- 229940124962 ActHIB Drugs 0.000 description 5
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 5
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 5
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 5
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 5
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 5
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 5
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 4
- 241000710829 Dengue virus group Species 0.000 description 4
- 206010014596 Encephalitis Japanese B Diseases 0.000 description 4
- 229940124897 Gardasil Drugs 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010022061 Injection site erythema Diseases 0.000 description 4
- 206010022086 Injection site pain Diseases 0.000 description 4
- 206010053425 Injection site swelling Diseases 0.000 description 4
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 4
- 201000005807 Japanese encephalitis Diseases 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 4
- 101150064860 PRM gene Proteins 0.000 description 4
- 241000845082 Panama Species 0.000 description 4
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 4
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- MULUIWRRACLLNZ-UHFFFAOYSA-K [Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.OOP(O)([O-])=O Chemical compound [Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.OOP(O)([O-])=O MULUIWRRACLLNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 4
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 4
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 4
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 4
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 4
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 4
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 4
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 241000256118 Aedes aegypti Species 0.000 description 3
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 3
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 3
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 3
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 3
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 3
- 229940124915 Infanrix Drugs 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 101710144111 Non-structural protein 3 Proteins 0.000 description 3
- 101800001019 Non-structural protein 4B Proteins 0.000 description 3
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 3
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 3
- 229940124928 YF-Vax Drugs 0.000 description 3
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- -1 saliva Substances 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHEJDBBHZGISGW-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(3-oxo-1h-2-benzofuran-1-yl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(F)=CNC(=O)N1C1C2=CC=CC=C2C(=O)O1 LHEJDBBHZGISGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150111062 C gene Proteins 0.000 description 2
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 2
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 2
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 2
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 241000134253 Lanka Species 0.000 description 2
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 2
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 2
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 2
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 2
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000710888 St. Louis encephalitis virus Species 0.000 description 2
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 description 2
- 241000710771 Tick-borne encephalitis virus Species 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 206010044684 Trismus Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 241000907316 Zika virus Species 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007698 birth defect Effects 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 210000003837 chick embryo Anatomy 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 210000001840 diploid cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 2
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 2
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 2
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 description 2
- 229940031351 tetravalent vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 2
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 2
- QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-L (5-bromo-4-chloro-1h-indol-3-yl) phosphate Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=C2C(OP([O-])(=O)[O-])=CNC2=C1 QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 241000256173 Aedes albopictus Species 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 1
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 241000710815 Dengue virus 2 Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 241000711557 Hepacivirus Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010019772 Hepatitis fulminant Diseases 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 241000709701 Human poliovirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000709704 Human poliovirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000709727 Human poliovirus 3 Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940124862 Measles virus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000712045 Morbillivirus Species 0.000 description 1
- 101710159910 Movement protein Proteins 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methylheptanamide (6S)-N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methyloctanamide sulfuric acid Polymers OS(O)(=O)=O.CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O.CC[C@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 101710144117 Non-structural protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000009608 Papillomavirus Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 1
- 241000710778 Pestivirus Species 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 101100388690 Plasmodium falciparum (isolate K1 / Thailand) MEF-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 108010026552 Proteome Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 229940124968 Rubella virus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 241000710801 Rubivirus Species 0.000 description 1
- 241001533467 Rubulavirus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 241000710924 Togaviridae Species 0.000 description 1
- 208000011312 Vector Borne disease Diseases 0.000 description 1
- 108700022715 Viral Proteases Proteins 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010087302 Viral Structural Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 229940124832 acellular pertussis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000836 acute liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 229940102614 adacel Drugs 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 235000005550 amino acid supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000025698 brain inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 208000030303 breathing problems Diseases 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000001609 comparable effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- KAKKHKRHCKCAGH-UHFFFAOYSA-L disodium;(4-nitrophenyl) phosphate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-][N+](=O)C1=CC=C(OP([O-])([O-])=O)C=C1 KAKKHKRHCKCAGH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002409 epiglottis Anatomy 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 229940102767 gardasil 9 Drugs 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 1
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001036 haemophilus b conjugate vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000028802 immunoglobulin-mediated neutralization Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229960002191 live attenuated rubella Drugs 0.000 description 1
- 229940124590 live attenuated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940023012 live-attenuated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000010871 livestock manure Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000018773 low birth weight Diseases 0.000 description 1
- 231100000533 low birth weight Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012092 media component Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000007392 microtiter assay Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108700023195 montirelin Proteins 0.000 description 1
- 241000609532 mosquito-borne viruses Species 0.000 description 1
- 229940097879 mumpsvax Drugs 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 229940053050 neomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229960003548 polymyxin b sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000003019 respiratory muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000012770 revaccination Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000010979 ruby Substances 0.000 description 1
- 229910001750 ruby Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000009589 serological test Methods 0.000 description 1
- 208000026425 severe pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 208000026843 stiff neck Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000029556 susceptibility to dengue virus Diseases 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 125000000647 trehalose group Chemical group 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 208000037911 visceral disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
- A61K39/0018—Combination vaccines based on acellular diphtheria-tetanus-pertussis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/295—Polyvalent viral antigens; Mixtures of viral and bacterial antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/76—Viruses; Subviral particles; Bacteriophages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5254—Virus avirulent or attenuated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/572—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 cytotoxic response
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/575—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 humoral response
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/20011—Papillomaviridae
- C12N2710/20034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/24011—Flaviviridae
- C12N2770/24111—Flavivirus, e.g. yellow fever virus, dengue, JEV
- C12N2770/24122—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/24011—Flaviviridae
- C12N2770/24111—Flavivirus, e.g. yellow fever virus, dengue, JEV
- C12N2770/24134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/24011—Flaviviridae
- C12N2770/24111—Flavivirus, e.g. yellow fever virus, dengue, JEV
- C12N2770/24171—Demonstrated in vivo effect
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/32011—Picornaviridae
- C12N2770/32411—Hepatovirus, i.e. hepatitis A virus
- C12N2770/32434—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
본 발명은 뎅기병을 예방하기 위한 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 방법 및 용도 및 대상체 또는 대상체 집단에서 4개의 뎅기 바이러스 혈청형 모두에 대한 면역 반응을 자극하기 위한 방법에 관한 것이다. 뎅기 백신 조성물의 단위 용량은 뎅기 감염으로부터의 보호를 개선시키기 위해서 각각의 뎅기 혈청형, 예컨대, TDV-1, TDV-2, TDV-3 및 TDV-4의 작제물을 다양한 농도로 포함한다.
Description
본 발명은 뎅기병(dengue disease)에 대한 안전하고 효과적인 접종 방법 및 상응하는 안전하고 효과적인 뎅기 백신에 관한 것이다. 특히 본 발명은 혈청상태에 무관한 뎅기병에 대한 안전하고 효과적인 접종 방법 및 상응하는 안전하고 효과적인 뎅기 백신에 관한 것이다. 본 발명은 또한 단위 용량의 뎅기 백신 조성물 및 단위 용량의 뎅기 백신 조성물을 넓은 연령 군의 대상체 또는 대상체 집단을 투여하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 특정 공동 투여 요법에 관한 것이며, 여기서 단위 용량/백신 조성물은 황열병(yellow fever: YF) 백신, A형 간염 백신, 인간 유두종바이러스(human papillomavirus: HPV) 백신, 복합 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진(combined measles, mumps and rubella)(MMR) 백신, 복합 파상풍, 디프테리아 및 백일해(combined tetanus, diphtheria and pertussis(백일 기침(whooping cough))(Tdap) 백신 및/또는 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자에 대한 복합 백신(combined vaccine for diphtheria, tetanus, pertussis, poliomyelitis and Haemophilus influenzae type b)(DTap/IPV/Hib) 및 상기에 언급된 공동 투여 요법 중 임의의 조합물 중 하나 이상과 공동 투여된다. 본 발명에 따른 단위 용량은 뎅기 바이러스의 모든 혈청형, 즉, DENV-1, DENV-2, DENV-3 및 DENV-4에 대한 면역 반응을 제공한다
바이러스 감염에 대한 보호를 위한 백신은 인간 질환의 발병을 감소시키기 위해서 효과적으로 사용되어 왔다. 바이러스 백신의 가장 성공적인 기술 중 하나는 약화되거나 약독화된 바이러스 균주("약독화 생 바이러스(live attenuated virus)")로 동물이나 인간을 면역화하는 것이다. 면역화 후 복제가 제한되기 때문에, 약독화된 바이러스 균주는 질환을 일으키지 않는다. 그러나, 제한된 바이러스 복제는 바이러스 항원의 전체 레퍼토리를 발현하기에 충분하며, 바이러스에 대해 강력하고 오래 지속되는 면역 반응을 생성할 수 있다. 따라서, 병원성 바이러스 균주에 대해서 후속 노출될 때 면역화된 개체는 질환으로부터 보호된다. 이러한 약독화 생 백신은 공중 보건에서 사용되는 가장 성공적인 백신 중 하나이다.
뎅기병은 뎅기 바이러스 감염으로 인한 모기 매개 질환이다. 뎅기 바이러스 감염은 갑작스런 고열, 두통, 관절 및 근육통, 메스꺼움, 구토 및 피부 발진을 포함하여 쇠약하고 고통스러운 증상을 유발할 수 있다. 현재까지, 뎅기 바이러스의 4개의 혈청형이 확인되었다: 뎅기-1(DENV-1), 뎅기-2(DENV-2), 뎅기-3(DENV-3) 및 뎅기-4(DENV-4). 뎅기 바이러스 혈청형 1 내지 4는 또한 뎅기 출혈열(dengue hemorrhagic fever: DHF) 및 뎅기 쇼크 증후군(DSS)을 유발할 수 있다. 가장 심각한 경우 DHF와 DSS는 생명을 위협할 수 있다. 뎅기 바이러스는 매년 5천만 내지 1억 건의 쇠약 뎅기열, 5십만 건의 DHF/DSS, 2만 건 초과의 사망을 유발하며, 그 중 다수는 어린이이다. 4개의 뎅기 바이러스 혈청형은 모두 전 세계 열대 지역에 고유하며, 그곳에서 인간에게 가장 심각한 모기 매개 바이러스 위협이다. 뎅기 바이러스는 주로 애데스 애깁티(Aedes aegypti) 모기뿐만 아니라 애데스 알보픽투스(Aedes albopictus) 모기에 의해 인간에게 전염된다. 하나의 뎅기 바이러스 혈청형으로 감염되면 그 혈청형에 의한 재감염으로부터 평생 보호되지만, 다른 3개의 뎅기 바이러스 혈청형 중 하나에 의한 2차 감염을 예방하지는 않는다. 사실, 이전에 하나의 뎅기 바이러스 혈청형에 감염된 경우 다른 혈청형으로의 2차 감염 시 심각한 질환(DHF/DSS) 위험이 증가할 수 있다.
현재까지 황열병 골격에 기초한 4가 뎅기 백신인 CYD-TDV(Dengvaxia®, 사노피 파스테르사(사노피 파스테르사), 프랑스 리온 소재)는 아시아 및 라틴 아메리카의 어린이에서 56 내지 61%의 바이러스학적으로-확인된 뎅기열(VCD)에 대한 전체 백신 효능(vaccine efficacy: VE)의 임상 입증에 기초하여 몇몇 국가에서 허가되었다(Capeding MR et al. Clinical efficacy and safety of a novel tetravalent dengue vaccine in healthy children in Asia: a phase 3, randomised, observer-masked, placebo-controlled trial. Lancet 2014, 384:1358-65; Villar LA et al. Safety and immunogenicity of a recombinant tetravalent dengue vaccine in 9-16 year olds: a randomized, controlled, phase II trial in Latin America. Pediatr Infect Dis J 2013, 32:1102-9). 그러나, 임상 시험은 Dengvaxia®가 뎅기 바이러스에 이전에 감염되지 않았던 개체(혈청반응음성(seronegative) 집단)에서 뎅기 감염으로 인한 심각한 질환의 위험을 감소시키기 보다는 증가시킬 수 있다는 것을 나타내었다. 따라서 Dengvaxia®는 적어도 하나의 뎅기 바이러스 혈청형에 이전에 감염된 적이 있는 개체(혈청반응양성(seropositive) 집단)에게만 사용되도록 권고된다. 보다 구체적으로, 제품에 대한 유럽 의학 기관의 공공 평가 보고서(European Public Assessment Report)에 따르면 Dengvaxia®는 이전에 뎅기열 바이러스에 감염된 적이 있고, 이러한 감염이 풍토병인 지역에 거주하는 9세 내지 45세의 사람에게만 사용할 수 있다. 풍토병 지역은 이 질환이 일년 내내 정기적으로 발생하는 지역이다. 또한 문헌[Sridhar S et al. Effect of Dengue Serostatus on Dengue Vaccine Safety and Efficacy. N Engl J Med 2018, 379:327-40; 및 World Health Organization. Dengue vaccine: WHO position paper - September 2018. Wkly. Epidemiol. Rec. 2018, 93:457-476. S.R. Hadinegoro et al. report in the New England Journal of Medicine, Vol. 373, page 1195, in "Efficacy and Long-Term Safety of a Dengue Vaccine in Regions of Endemic Disease" a pooled risk of hospitalization for virologically-confirmed dengue disease among those under the age of 9 years of 1.58 indicating an increased risk for the vaccinated group with respect to severe dengue]을 참고하기 바란다. 이로 인해 발병 지역에 거주하는 뎅기-미경험 집단, 뎅기에 대한 어떠한 혈청반응양성 반응도 발생시키지 않을 수 있거나 뎅기에 노출되지 않았던 더 어린 개체 및 비-유행 지역으로부터의 여행자 및 개체를 포함하는, 뎅기-미경험 개체 및 혈청반응 양성 개체 둘 다에서 양호한 안전성 프로파일을 갖는 효과적인 벡신에 대한 실질적인 충족되지 않은 요구가 존재한다. 또한 1회만 투여한 후 뎅기 위험을 감소시키는 발병 통제 또는 여행 백신접종이 또한 필요하다.
현재 유일하게 승인된 뎅기 백신인 Dengvaxia®의 또 다른 단점은 이전에 뎅기 바이러스(EPAR)에 감염된 것으로 확인된 양성 검사 결과를 갖는 사람, 즉, 뎅기에 대해서 혈청상태를 알고 있는 개체에게만 제공되어야 한다는 것이다. 따라서 뎅기에 대한 혈청상태를 알지 못하는 개체는 Dengvaxia®로 백신접종될 수 없다.
따라서, 더 넓은 연령군, 특히 또한 9세 이하의 대상체에 대해서 안전한, 모든 뎅기 혈청형에 대한 면역 반응, 바람직하게는 모든 혈청형에 대한 균형을 이룬 면역 반응을 자극하고, 혈청반응음성 집단 및 혈청반응양성 집단 둘 다에서 임의의 중증도(DSS, DHF 포함)의 뎅기병에 대해서 보호하는 뎅기 백신 및 상응하는 접종 방법이 필요하다. 혈청반응음성 집단 및 혈청반응양성 집단 둘 다를 포함한 모든 집단, 특히 풍토병 환경에서 그리고 여행을 목적으로 하는 어린이 및 청년 및 노인 대상체를 포함한 모든 집단을 보호할 수 있는 안전하고 효과적인 백신의 개발은 이러한 세계적인 질환의 예방 및 통제에 대한 중요한 접근 방식을 나타낸다.
따라서, 혈청상태에 관계없이 그리고 넓은 연령군에서 안전하고, 효능적인 뎅기 백신 및 상응하는 접종 방법에 대한 의학적 필요성이 존재한다. 비용과 시간 소모적인 혈청상태 검사 또는 혈청학적 유병률(seroprevalence) 고려 사항을 회피하는 뎅기 백신 및 상응하는 접종 방법이 필요하다. 발병 상황에서 사용될 수 있는 뎅기 백신 및 상응하는 접종 방법이 필요하다. 추가로, 안전하고, 효과적일 뿐만 아니라 뎅기 혈청상태를 알 수 없는 개체, 9세 미만의 어린이 및 혈청반응음성인 개체에게도 투여될 수 있는 뎅기 백신에 대한 의학적 필요성이 존재한다.
또한, 6개월 간격의 3회 용량의 현재 Dengvaxia® 투여 일정보다 적은 용량으로 투여되는 백신, 예컨대, 단지 2회 용량 또는 1회 용량으로 효능이 있게 투여될 수 있는 백신에 대한 필요성이 존재한다.
상기 목적은 WHO(문헌[Dengue Vaccine: WHO position paper - September 2018 (Wkly. Epidemiol. Rec. 2018, 93:457-476])에 의해서 제공된 연구 우선순위에 해당한다.
황열병(YF)은 애데스 애깁티 종의 감염된 모기에 의해 전염되는 급성 바이러스 출혈성 질환이다. 황열병의 증상은 발생하는데 3 내지 6일이 걸리며, 발열, 두통, 황달, 근육통, 메스꺼움, 구토 및 피로를 포함한다. 바이러스에 감염된 소수의 환자(약 15%)는 출혈, 쇼크, 장기 부전, 때로는 사망으로 이어질 수 있는 심각한 질환이 발생한다. 이 바이러스는 아프리카 및 중남미의 열대 지역에서 풍토병이다.
뎅기열 및 황열(YF) 바이러스는 플라비비리대(flaviviridae)의 동일한 패밀리에 속하고, 항원 결정기를 공유하는데, 이는 교차 반응 항체를 초래할 수 있다. 이들은 둘 다 모기(주로 애데스 애깁티)에 의해 인간 사이에 전염되며, 아프리카와 라틴 아메리카의 열대 지역에서 풍토병이고, 공중 보건에 큰 영향을 미친다.
오늘날, 약독화 생 바이러스 균주를 기반으로 하는 황열 백신(YF-17D 백신)이 존재하며, 이것은 단일 피하 주사로 투여되는 유일한 상업적으로 이용 가능한 YF 백신이다. YF-17D 백신은 매우 효과적이며(100%에 근접), 일반적으로 매우 드문 백신-연관 신경성 및 내장성 질환의 경우를 제외하고는 안전하다. YF에 대한 백신접종은 국제 보건 규정에 따라 특정 국가를 여행하는 여행자에게도 필요하며, 지속적이거나 주기적인 YF 바이러스 전염의 증거가 있는 지역을 여행하는 모든 대상체에 대해서 WHO에서 권고된다. YF-17D 백신은 사노피사(Sanofi)로부터 제품명 YF-VAX®로 입수 가능하다.
황열병 백신은 풍토병 지역에 거주하거나, 풍토병 지역을 여행하는 9개월 이상의 사람, 요구되는 국가를 여행하거나, 경유하는 사람에게 권고된다. 피하로 투여되는 황열병 백신의 단일 용량은 일반적으로 황열병에 대한 지속적인 평생 보호 면역을 부여하기에 충분하다. 그러나 여전히 위험에 처한 사람의 경우 10년마다 추가 접종이 권고된다.
따라서, 뎅기열과 황열병을 동시에 예방할 수 있는 안전하고 효과적인 방법이 필요하다.
A형 간염은 A형 간염 바이러스(HAV)에 의한 간 질환이다. 바이러스는 주로 감염되지 않은(그리고 백신접종되지 않은) 사람이 감염된 사람의 대변으로 오염된 음식이나 물을 섭취할 때 전염된다. 이 질환은 안전하지 않은 물 또는 음식, 부적절한 위생 및 열악한 개인 위생과 밀접한 관련이 있다. 바이러스는 감염된 사람과의 밀접한 신체 접촉을 통해서도 전염될 수 있다. B형 및 C형 간염과 달리, A형 간염 감염은 만성 간 질환을 유발하지 않으며 치명적이지는 않지만 쇠약 증상 및 전격성 간염(급성 간부전)을 유발할 수 있다. A형 간염은 전 세계적으로 산발적으로 발생하며, 주기적으로 재발하는 경향이 있다.
A형 간염 바이러스는 음식 매개 감염의 가장 흔한 원인 중 하나이다. 오염된 음식 또는 물과 관련된 전염병은 예컨대, 약 300,000명의 사람에게 영향을 미친 1988년의 상하이에서의 전염병과 같이 폭발적으로 발생할 수 있다. A형 간염 바이러스는 환경에 지속되며, 박테리아 병원체를 비활성화 및/또는 제어하기 위해 일상적으로 사용되는 음식-생산 과정을 견딜 수 있다. 이 질환은 지역 사회에 심각한 경제적, 사회적 결과를 초래할 수 있다. 질병에서 회복된 사람이 직장, 학교 또는 일상 생활로 돌아가려면 몇 주 또는 몇 개월이 걸릴 수 있다. 바이러스가 확인된 식품 시설 및 일반적으로 지역 생산성에 미치는 영향은 상당할 수 있다. 위생 상태가 불량하고, 위생 관행이 좋지 않은 개발 도상국에서는 대부분의 어린이(90%)가 10세 이전에 A형 간염 바이러스에 감염되었다.
최근 수 십 년 동안 해외 여행객의 수가 크게 증가하였다. 유엔 세계 관광기구(United Nations World Tourism Organization: UNWTO)에 따르면 2014년에 11억 명이 넘는 관광객이 해외를 여행하였다. 해외 여행 중 질병에 걸릴 위험은 방문한 세계 지역, 여행 기간, 여행 기간 및 계획된 활동의 다양성과 같은 다수의 인자에 좌우된다. 백신 권고사항은 해외 여행 전 건강 준비의 중요한 부분이다. A형 간염 바이러스에 대한 백신접종은 일반적으로 아시아, 아프리카 및 라틴 아메리카를 포함한 전 세계 위험 지역을 여행하는 여행자에게 권고된다.
정기적인 A형 간염 백신접종의 경우, 특히 A형 간염에 걸릴 위험이 큰 여행자 및 면역력이 약한 개체의 경우 2회 투여 일정이 권고된다. 그러나, 건강한 개체에서, 단일 용량으로 대등한 효과를 얻을 수 있다. 어린이/청소년(12개월 내지 18세) 및 성인(19세 이상)의 백신접종 일정은 근육내로 투여되는 1차 용량 투여 및 6 내지 18개월 후 근육내로 투여되는 추가 부스터 용량으로 이루어진다.
이용 가능한 A형 간염 백신은 HAVRIX® 및 VAQTA®를 포함한다.
따라서, 뎅기병과 A형 간염을 동시에 예방할 수 있는 안전하고 효과적인 방법이 필요하다.
인간 유두종바이러스(HPV)는 성행위 동안 피부 대 피부 접촉을 통해 한 사람에게서 다른 사람에게 전염되는 흔한 바이러스이다. 대부분의 성적으로 활동적인 사람은 평생 동안 HPV에 감염되며, 감염은 10대 후반과 20대 초반의 사람에게 가장 흔하다. 남성 및 여성의 생식기 부위를 감염시킬 수 있는 약 40개 유형의 HPV가 있다. 대부분의 HPV 유형은 증상을 일으키지 않고, 신체의 면역 체계에 의해 제거되지만, 일부 HPV 유형은 지속적이며 여성의 자궁 경부암 및 다른 덜 일반적인 암, 예컨대, 항문, 음경, 질, 외음부 및 구인두암 또는 생식기 사마귀라고 불리는 남성 및 여성의 생식기 부위의 사마귀를 유발할 수 있다.
HPV 백신접종은 HPV-연관 자궁경부암뿐만 아니라 항문, 외음부, 질 및 구인두의 HPV-연관 암을 예방한다. 백신 접종은 HPV-연관 생식기 사마귀를 예방할 수도 있다. HPV 백신접종은 특히 11세와 12세 소녀에게 권고된다. 또한 아직 백신접종을 받지 않았거나 백신 시리즈를 완료하지 않은 13세 내지 26세의 소녀 및 여성에게도 권고된다. HPV 백신은 9세 이상의 여아에게도 제공될 수 있다. CDC는 11 내지 12세 소녀에게 HPV로 인한 암을 예방하기 위해 HPV 백신 2회 용량을 제공하는 것이 권고된다. 보다 최근에는, 동일한 연령의 소년의 백신접종이 또한 권고된다.
15세 생일 이전에 백신접종 시리즈를 시작하는 청소년을 위한 일상적인 HPV 백신접종 일정은 HPV 백신의 2회 용량을 포함한다. 2회의 용량은 일반적으로 6개월에서 12개월로 분리된다. 투여 간격은 최소 5개월이다. 15세 생일 또는 그 이후에 시리즈를 시작하는 대상체 및 특정 면역저하 상태(예컨대, 암, HIV 감염 또는 면역억제제 복용)를 가진 대상체에게 3회 용량 일정이 권고된다. 제2 용량은 일반적으로 제1 용량 1 내지 2개월 후이고, 제3 용량은 제1 용량 6개월 후이다. 백신의 제1 용량과 제2 용량 사이의 최소 간격은 보통 4주이다. 백신의 제2 용량과 제3 용량 사이의 최소 간격은 보통 12주이다. 제1 용량과 제3 용량 사이의 최소 간격은 보통 5개월이다. 백신접종 시리즈가 중단되면, 시리즈를 다시 시작할 필요가 없다.
입수 가능한 HPV 백신은 HPV 혈청형 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 및 58을 예방하기 위한 재조합 9가 HPV(9vHPV) 백신인 Gardasil® 9를 포함한다. HPV 백신은 어떠한 생 HPV 또는 불활성화된 HPV도 포함하지 않지만, 각각의 HPV 혈청형의 L1 단백질을 포함한다.
따라서, 뎅기병과 HPV-연관 암 또는 생식기 사마귀를 동시에 예방하는 안전하고 효과적인 방법이 필요하다.
홍역은 홍역 바이러스, 파라믹소비리대(Paramyxoviridae) 과 모르빌리바이러스(Morbillivirus) 속의 단일 가닥 네거티브-센스, 피막(enveloped)(비-분절) RNA 바이러스에 의해 발생하는 전염성이 높은 감염성 질환이다. 합병증은 약 30%의 사례에서 발생하며, 설사, 실명, 뇌 염증, 폐렴 등을 포함할 수 있다. 뇌염은 보고된 2000건 중 약 1 건에서 발생하고; 생존자들은 종종 영구적인 뇌 손상과 정신 지체를 겪는다. 주로 호흡기 및 신경학적 원인으로 인한 사망은 보고된 홍역 사례 3000건 중 1건에서 발생한다. 사망 위험은 어린이와 청소년보다 유아와 성인에서 더 크다. 임신 중 홍역에 걸리면 태아 위험이 증가한다. 가장 일반적으로, 이러한 위험은 조기 진통을 수반하며, 자연 유산 및 저체중 출생률을 약간 증가시킨다. 중추 신경계의 느린 바이러스 감염인 아급성 경화성 범뇌염은 홍역 바이러스와 관련이 있다. 홍역은 감염된 사람의 기침과 재채기를 통해 쉽게 전염되는 공기 매개 질환이며, 타액 또는 비강 분비물과의 접촉을 통해서도 전염될 수 있다.
유행성 이하선염은 유행성 이하선염 바이러스, 파라믹소비리대 과의 루불라바이러스(Rubulavirus) 속의 단일 가닥 네거티브-센스 RNA 바이러스에 의해 유발되는 소아 및 청소년의 급성 질환이다. 유행성 이하선염 바이러스는 감염된 사람의 약 1/3에서 증상이 없다. 임상 반응이 있는 환자에서, 선 및 신경 조직이 가장 자주 영향을 받으며, 가장 흔한 증상은 발열 및 이하선의 부종을 포함한다. 합병증은 수막염(15%), 췌장염(4%), 심장 염증 또는 영구 난청을 포함할 수 있다. 빈번한 바이러스뇨 및 비정상적인 신장 기능은 유행성 이하선염 바이러스가 신장을 감염시킬 수 있음을 시사한다. 유행성 이하선염은 전염성이 높으며, 호흡기 비말 또는 감염된 사람과의 직접 접촉에 의해 밀접하게 함께 사는 사람들 사이에서 빠르게 퍼진다.
풍진(독일 홍역)은 토가비리대(Togaviridae) 과 루비바이러스(Rubivirus) 속의 단일 가닥 포지티브-센스 RNA 바이러스인 풍진 바이러스에 의한 감염이다. 이 바이러스는 일반적으로 약간의 체질적 증상을 동반하는 경미한 질병을 일으키며, 가장 흔하게 어린 시절에 발생한다. 그러나 임신 초기 여성에게서 감염이 발생하면 바이러스가 태반을 통과하여 태아에 도달할 수 있으며, 이로 인해 감염이 선천적 결함을 유발할 수 있다. 이러한 결함은 심각하고 영구적이며, 선천성 심장 질환, 백내장 형성, 청각 장애 및 정신 지체를 포함한다. 풍진은 일반적으로 감염된 사람의 기침을 통해 공기를 통해 전파된다.
홍역, 유행성 이하선염 및 풍진용 복합 백신(MMR)은 개별 백신에 비해 장점이 있기 때문에, 세계 특정 지역의 어린이 예방 접종에 널리 사용된다. 복합 백신은 3개의 감염에 대해 동시에 어린이에게 적절한 면역 반응을 유발한다.
MMR 백신은 12개월 이상의 개체에서 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진에 대한 동시 백신접종에 사용된다. 12개월 이상에 처음 백신접종된 개체는 초등학교 입학 전에 다시 백신접종을 받아야 한다. 재백신접종은 제1 투여에 반응하지 않는 사람들을 혈청전환시키기 위한 것이다. 예방 접종 자문 위원회(Advisory Committee on Immunization Practices: ACIP)는 12 내지 15개월에 1차 접종을, 그리고 4 내지 6세에 2차 접종을 권고한다.
따라서, 뎅기병과 홍역, 볼거리와 풍진을 동시에 예방할 수 있는 안전하고 효과적인 방법이 필요하다.
파상풍은 토양, 타액, 먼지 및 분뇨에서 흔히 발견되는 박테리아 클로스트리디움 테타니(Clostridium tetani)에 감염되어 발생한다. 박테리아는 일반적으로 오염된 물체에 의해 베인 상처나 찔린 상처와 같은 피부의 틈을 통해 체내로 들어간다. 박테리아는 근육 수축을 방해하는 독소를 생성하여 근육 경련의 전형적인 징후를 나타낸다. 그것은 뇌와 신경계에 영향을 미치고 일반적으로 몸 전체에 극도로 고통스러운 근육 경련을 유발한다. 턱 경련은 입을 열 수 없게 만들 수 있으며, 이를 "잠금 턱(lockjaw)"이라고 한다. 파상풍은 이 질병에 감염된 사람 10명 중 1명을 죽인다.
디프테리아는 주로 인후 및 상기도를 감염시키고 다른 기관에 영향을 미치는 독소를 생성하는 박테리아 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae)에 의한 감염이다. 디프테리아는 급성 발병이 있으며, 주요 특징은 인후통, 저열 및 목의 땀샘 부종이다. 독소는 심한 경우 심근염 또는 말초 신경 병증을 유발할 수 있다. 디프테리아 독소는 죽은 조직의 막이 인후와 편도에 쌓이게 하여 호흡과 삼키는 것을 어렵게 만든다. 디프테리아는 전염성이 매우 강한 감염이며 박테리아는 일반적으로 직접 접촉하거나 공기를 통해 사람 사이에 퍼지지만 오염된 물체에 의해 퍼질 수도 있다.
박테리아 보르데텔라 퍼투시스(Bordetella pertussis)에 의해 유발되는 백일해 또는 백일 기침은 특히 영아에서 심각한 호흡 문제를 일으킬 수 있는 극도로 전염성있는 호흡기 감염을 초래하는 공기 매개 질환이다. 백일해는 처음에는 보통의 감기처럼 보이지만 그 후에는 호흡 곤란, 구토 및 수면 장애를 유발할 수 있는 강렬하고 통제할 수 없는 기침을 유발한다. 기침이 너무 심해서 구토를 하거나, 갈비뼈가 부러지거나 그 노력으로 인해 매우 피곤해질 수 있다. 1세 미만의 소아는 기침이 거의 또는 전혀 없을 수 있으며 무호흡 기간이 있다. 기침 후 숨을 쉬려고 할 때 고음의 "?g(whoop)" 소리가 들린다. 합병증은 폐렴 또는 사망을 포함한다. 백일해는 모든 연령의 사람에게 영향을 미칠 수 있지만, 1세 미만의 영아에게는 매우 심각하고 치명적일 수 있다.
Tdap은 잠재적으로 생명을 위협하는 3가지 세균성 질환인 파상풍, 디프테리아 및 백일해(백일 기침)로부터 보호하는 복합 백신이다. Tdap은 무세포 백일해가 있는 파상풍 및 디프테리아 톡소이드를 나타낸다. Tdap은 죽은 박테리아를 사용하여 생산되는 불활성 백신이다. 파상풍, 디프테리아 및 백일해에 대한 예방 접종은 글락소스미스클라인사(GlaxoSmithKline)의 INFANRIX®와 같은 특정 디프테리아 톡소이드, 파상풍 톡소이드 및 무세포 백일해 흡수 백신을 사용하여 영아기(7세 미만 어린이)에 실시하는 것이 권고된다. 파상풍, 디프테리아 및 백일해에 대한 면역력이 성인이 될 때까지 유지되도록 10세 이상의 어린이에게 추가 부스터 Tdap 백신이 권고된다. 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착)를 결합한 Tdap 부스터 백신은 글락소 스미스클라인사로부터 상표명 BOOSTRIX®로 입수 가능하다. Tdap 백신접종은 단회 용량으로 근육 내로 투여된다.
따라서, 뎅기열과 파상풍, 디프테리아 및 백일해를 동시에 예방할 수 있는 안전하고 효과적인 방법이 필요하다.
디프테리아, 파상풍 및 백일해 이외에, 종종 소아마비 또는 유아 마비로 불리는 소아마비는 폴리오바이러스(poliovirus)에 의해 유발되는 감염성이 높은 바이러스 질환이다. 그것은 신경계를 침범하여 몇 시간 안에 완전한 마비를 일으킬 수 있다. 이 바이러스는 주로 대변-구강 경로를 통해 전염되거나 덜 빈번하게는 일반적인 비히클(예를 들어, 오염된 물 또는 음식)에 의해 전염되며, 장에서 증식한다. 초기 증상은 발열, 피로, 두통, 구토, 목의 경직 및 사지의 통증이다. 감염 200명 중 1명은 돌이킬 수 없는 마비(보통 다리)로 이어진다. 마비된 사람들 중 5% 내지 10%는 호흡 근육이 움직이지 않는 경우 사망한다. 소아마비는 주로 5세 미만의 어린이에게 영향을 미친다. 소아마비에 대한 치료법은 없으며 예방만 할 수 있다.
b형 해모필루스 인플루엔자(Hib)는 거의 5세 미만의 소아에서 중증 폐렴, 수막염 및 기타 침습성 질환을 일으키는 박테리아이다. 감염된 개체에서 감염되기 쉬운 개체에게 호흡기를 통해 전염된다. Hib은 또한 얼굴, 입, 혈액, 후두개, 관절, 심장, 뼈, 복막 및 기관에 잠재적으로 심각한 염증성 감염을 일으킨다. 이러한 문제는 전 세계적으로 발생하지만, Hib병의 부담은 국가 예방 접종 프로그램에 백신을 도입하기 전에 자원이 부족한 국가에서 상당히 높았다. 2000년에 Hib은 심각한 2 내지 3백만 건의 질환, 특히 폐렴 및 수막염을 유발했으며, 어린 아이들에게는 386,000건의 사망을 초래한 것으로 추정된다. Hib병은 세계 모든 지역에서 관찰되지만, 항생제 치료를 받지 않은 환자에 대해서는 신속한 검사가 필요하기 때문에 확인하기가 어렵다.
상업적으로 입수 가능한 복합 DTaP/IPV/Hib 백신은 Hib 접합체 백신과 조합된 복합 디프테리아 톡소이드, 파상풍 톡소이드, 무세포 백일해(흡착) 및 불활성화 폴리오바이러스를 기반으로 하는 Pentacel®을 포함한다.
따라서, 뎅기병과 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자에 의한 질환을 동시에 예방할 수 있는 안전하고 효과적인 방법이 필요하다.
더욱이, 뎅기 바이러스에 감염된 노인 대상체는 종종 비정형적인 것으로 보고되어 있는데, 여기서 열이 유일한 증상일 수 있고, 열과 함께, 골 통증, 근육통, 관절통, 안와 후 통증, 두통 및 황반 구진 발진(Lee et al. (2013) Am. J. Emerg. Med. 31(5): 783-787) 중 적어도 하나로서 정의될 수 있는 뎅기열의 전형적인 증상 및 징후를 나타낼 가능성이 낮다. 그러나, 노인은 젊은 대상체에 비해 심각한 뎅기 및 DHF/DSS가 발생할 위험이 높다(Liu et al. (2008) Am. J. Infect. Dis. 4(1): 10-17; Lin et al. (2012) Emerg. Infect. Dis. 18(10): 2003-1009; Rowe et al. (2014) PloS Negl. Trop. Dis. 8(4)). 생리학적 및 면역 기능 손상, 2차 뎅기열에 걸릴 확률 증가, 노인(예를 들어, 60 세 이상)의 만성 질환 및 기타 합병증 유병률 증가와 같은 노인의 심각한 질환에 기여할 수 있는 몇 가지 이유가 논의되어 있다(문헌[Lin et al. (2017) Expert Review of Anti-infective Therapy 15(8): 729-735)]에서의 논의 참고).
본 발명의 목적은 뎅기-풍토병 및 뎅기 비-풍토병 집단을 위한 그리고 광범위한 연령, 특히 2개월 내지 60세의 대상체를 위한, 그리고 뎅기 바이러스에 대한 이전 노출 및 백신접종 전에 상응하는 혈청반응양성 또는 혈청반응음성 상태에 독립적인, 뎅기 바이러스의 모든 혈청에 대해서 안전하고 효과적인 백신 및 상응하는 접종 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 뎅기에 이전에 노출된 적이 없거나 백신접종 전에 뎅기에 혈청반응음성인 개체 및 어린이에서 백신접종 후에 DENV-1, DENV-2, DENV-3 또는 DENV-4로의 감염에 의해서 유발되는 DHF 및 DSS의 위험을 최소화하는 것이다.
본 발명의 목적은 뎅기 발생 상황을 통제하기 위한 백신 및 상응하는 접종 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 뎅기의 임상적 관리와 친숙하지 않은 설정 또는 자원이 풍족하지 않은 설정에 유용한 백신 및 상응하는 접종 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 집단 백신접종될 대상의 지역에서 개별 접종 또는 혈청학적 유병률 비율을 분석하기 전에 개체 혈청상태를 검사할 필요가 없는 백신 및 상응하는 접종 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 추후의 항체 의존적 향상에 대한 위험을 감소 및/또는 회피하는 백신 및 상응하는 접종 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 뎅기 NS1 중독증을 감소시키고/거나 회피하는 백신 및 상응하는 접종 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 교차 반응성 다형 항체 및/또는 세포 매개 면역을 유도하는 백신 및 상응하는 접종 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 하나의 목적은 뎅기병 및 황열병에 대한 안전하고 효과적인 보호를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 뎅기병 및 A형 간염에 대한 안전하고 효과적인 보호를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 뎅기병 및 HPV-연관 암 또는 생식기 사마귀에 대한 안전하고 효과적인 보호를 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 목적은 뎅기병 및 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진에 대한 안전하고 효과적인 보호를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 뎅기병 및 파상풍, 디프테리아, 및 백일해에 대한 안전하고 효과적인 보호를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 뎅기병 및 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자에 의해서 유발되는 질환에 대한 안전하고 효과적인 보호를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기에 언급된 질환의 임의의 조합에 대한 안전하고 효과적인 보호를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 대상체, 특히 노인 대상체(즉, 60세 초과)에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 균형을 이룬 면역 반응을 자극하는 백신을 제공하는 것이다.
따라서 본 발명은 부분적으로 혈청상태의 개별 검사 또는 혈청학적 유병률 비율의 사전 평가 없이 집단 백신접종하는 방법을 위한 뎅기 백신에 관한 것이다. 이러한 집단 백신접종은 발생 지역을 포함하는 풍토병 지역뿐만 아니라 여행자를 위한 비-풍토병 지역을 포함한다.
따라서 본 발명은 혈청형 1, 혈청형 2, 혈청형 3 및 혈청형 4를 나타내는 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물에 관한 것이며, 여기서 바람직하게는 4가 뎅기 바이러스 조성물은 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주 및 뎅기 혈청형 2 균주 및 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주 및 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주를 포함하고, 바람직하게는 뎅기 혈청형 2 균주는 야생형 바이러스 균주 DEN-2 16681(서열번호 11로 표현됨)로부터 유래되고, 하기와 같이 적어도 3개의 뉴클레오타이드가 야생형과 상이하고:
- 5'-비암호 영역 (NCR)-57(nt-57 C-대-T)
- NS1-53 Gly-대-Asp(nt-2579 G-대-A)
- NS3-250 Glu-대-Val(nt-5270 A-대-T); 및
- 3개의 키메라 뎅기 균주는 혈청형 2 균주로부터의 구조 단백질 prM 및 E를 다른 뎅기 혈청형으로부터의 상응하는 구조 단백질로 대체함으로써 혈청형 2 균주로부터 유래되어, 하기 키메라 뎅기 균주를 생성한다:
- DENV-2/1 키메라,
- DENV-2/3 키메라 및
- DENV-2/4 키메라.
본 발명은 특히 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, 하기를 포함하는 조성물 또는 동결건조된 단위 용량에 관한 것이다:
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 1,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 2,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 3, 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 4.
본 발명은 또한 특히 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 10% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 적어도 8% 또는 바람직하게는 적어도 10% 또는 적어도 12% 또는 적어도 14% 또는 적어도 16% 또는 적어도 18%인, 이러한 조성물 및 단위 용량에 관한 것이다.
본 발명은 또한 특히 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 2% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 적어도 6%인 이러한 방법 및 용도에 관한 것이다.
따라서 본 발명은 혈청형 1, 혈청형 2, 혈청형 3 및 혈청형 4를 나타내는 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하는 방법 및 이의 상응하는 용도에 관한 것이며, 이 방법은 대상체를 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병에 대해서 접종하는 것에 관한 것이고, 여기서 특히 4가 뎅기 바이러스 조성물은 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주 및 뎅기 혈청형 2 균주 및 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주 및 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주를 포함하고, 특히 뎅기 혈청형 2 균주는 야생형 바이러스 균주 DEN-2 16681(서열번호 11로 표현됨)로부터 유래되고, 하기와 같이 적어도 3개의 뉴클레오타이드가 야생형과 상이하고:
d) 5'-비암호 영역 (NCR)-57(nt-57 C-대-T)
e) NS1-53 Gly-대-Asp(nt-2579 G-대-A)
f) NS3-250 Glu-대-Val(nt-5270 A-대-T); 및
3개의 키메라 뎅기 균주는 혈청형 2 균주로부터의 구조 단백질 prM 및 E를 다른 뎅기 혈청형으로부터의 상응하는 구조 단백질로 대체함으로써 혈청형 2 균주로부터 유래되어, 하기 키메라 뎅기 균주를 생성한다:
- DENV-2/1 키메라,
- DENV-2/3 키메라 및
- DENV-2/4 키메라.
본 발명은 특히 단위 용량이 동결건조되고, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, 하기를 포함하는 이러한 방법 및 용도에 관한 것이다:
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 1,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 2,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 3, 및
(ii) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 4.
본 발명은 또한 특히 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 10% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 적어도 8% 또는 적어도 10% 또는 적어도 12% 또는 적어도 14% 또는 적어도 16% 또는 적어도 18%이고, 대상체는 바람직하게는 2 내지 17세 또는 4 내지 16세인, 이러한 방법 및 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 특히 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 2% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 적어도 6%이고, 대상체는 18 내지 60세인, 이러한 방법 및 용도에 관한 것이다.
따라서 본 발명은, 방법이
(A) 4가 뎅기 바이러스 조성물의 제1 단위 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 및
(B) 4가 뎅기 바이러스 조성물의 제2 단위 용량을 제1 단위 용량의 투여 3개월 이내에 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 단지 2개의 단위 용량의 투여를 사용한 1차 백신접종을 포함하는, 방법 및 상응하는 용도에 관한 것이며,
여기서, 바람직하게는 방법은 단위 용량의 투여 전에 대상체에서 이전 뎅기 감염이 존재하였는지를 결정하는 단계를 포함하지 않거나, 또는 대상체의 혈청상태는 단위 용량의 투여 전에 알려져 있지 않거나, 또는 방법 및 용도는 바람직하게는 투여 단계 전, 투여 단계 동안 또는 투여 단계 후 어느 시간에도 대상체에서 이전 뎅기 감염을 결정하는 단계를 포함하지 않거나, 또는 대상체의 혈청상태는 바람직하게는 투여 단계, 투여 단계 동안 또는 투여 단계 후 어느 시간에도 알려져 있지 않다.
일 실시형태에 따라서, 이러한 방법 및 용도는 제1-단위 용량 및 제2-단위 용량의 투여 후 대상체의 열성(febrile) 질병에 대해서 능동 감시하는 단계를 포함하지 않는다. 능동 감시 동안, 열성 질병(연속 3일 중 임의의 2일에 38℃ 이상의 열로서 정의됨)을 갖는 임의의 대상체는 조사자에 의한 뎅기열 평가를 위해서 현장으로 되돌아오도록 요구될 것이다. 대상체/보호자는 열성 질병의 경우 현장으로 되돌아 갈 의무를 대상체/보호자에게 상기시킴으로써 열성 질병의 명확한 식별을 보장하기 위해 적어도 매주 연락받을 것이다. 이러한 연락은 각 시험 현장에서 달라질 수 있는 적절한 방법(예를 들어, 전화, 문자 메시지, 가정 방문, 학교 기반 감시)을 통해 구현될 것이다.
일 실시형태에 따라서 이러한 방법 및 용도는 뎅기 중화 항체에 대한 GMT를 포함하는 백신 면역원성 분석을 포함하지 않는다.
일 실시형태에 따라서 이러한 방법 및 용도는 반응원성 분석을 포함하지 않는다. 이러한 반응원성 분석은 요청된(solicited) 국소 AE(주사 부위 통증, 주사 부위 홍반, 및 주사 부위 종창) 및 요청된 전신 AE(6세 미만의 어린이: 발열, 과민성/소란, 졸음 및 식욕부진; 6세 이상의 어린이: 무력증, 발열, 두통, 불쾌감 및 근육통)에 관한 것이며, 이것은 예를 들어, 각각의 백신접종 후 7일 내지 14일 동안(백신접종일 포함) 다이어리 카드의 수집을 통해서 평가될 것이다.
본 발명에 따른 방법은 백신접종 전에 혈청상태의 검사가 필요하지 않기 때문에, 즉시 치료 및 발생 제어가 가능하다. 특정 실시형태에 따라서 본 발명은 대상체가 뎅기 발생에 노출된 방법 및 용도에 관한 것이다. 이러한 특정 실시형태에서 발생은 뎅기 혈청형 2로 인한 것이고/이거나 뎅기 혈청형 1로 인한 것이다.
특정 실시형태에 따라서 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병에 대한 접종 방법은 뎅기 혈청형 2로 인한 것이고/이거나 뎅기 혈청형 1로 인한 것이다.
일 실시형태에 따라서 방법은
(A) 이전 뎅기 감염을 결정하지 않고 뎅기 감염에 대한 보호의 필요 시에 4가 뎅기 바이러스 조성물의 단위 용량의 투여를 위해서 대상체를 선택하는 단계, 및
(B) 4가 뎅기 바이러스 조성물의 제1 단위 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 및
(C) 4가 뎅기 바이러스 조성물의 제2 단위 용량을 제1 단위 용량의 투여 3개월 이내에 대상체에게 투여하는 단계로 이루어진 1차 백신접종을 포함한다.
따라서 접종 방법은 이전 뎅기 감염을 결정하지 않고 마무리된다. 방법은 추가로 선택적으로 적어도 1년 후 단위 용량의 부스터 용량인 제2 단위 용량을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에 따라서 방법 및 용도는, 대상체를 혈청형 1, 혈청형 2, 혈청형 3 및 혈청형 4를 나타내는 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물로 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병에 대해서 접종하는 방법에 관한 것이며, 뎅기 혈청형 2 균주는 야생형 바이러스 균주 DEN-2 16681(서열번호 11로 표현됨)로부터 유래되고, 하기와 같이 적어도 3개의 뉴클레오타이드가 야생형과 상이하고:
a) 5'-비암호 영역 (NCR)-57(nt-57 C-대-T)
b) NS1-53 Gly-대-Asp(nt-2579 G-대-A)
c) NS3-250 Glu-대-Val(nt-5270 A-대-T);
3개의 키메라 뎅기 균주는 혈청형 2 균주로부터의 구조 단백질 prM 및 E를 다른 뎅기 혈청형으로부터의 상응하는 구조 단백질로 대체함으로써 혈청형 2 균주로부터 유래되어, 하기 키메라 뎅기 균주를 생성한다:
- DENV-2/1 키메라,
- DENV-2/3 키메라 및
- DENV-2/4 키메라.
방법은,
(A) 이전 뎅기 감염이 존재하였는지를 결정하지 않고 뎅기 감염에 대한 보호의 필요 시에 4가 뎅기 바이러스 조성물의 단위 용량의 투여를 위해서 대상체를 선택하는 단계, 및
(B) 4가 뎅기 바이러스 조성물의 제1 단위 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 및
(C) 4가 뎅기 바이러스 조성물의 제2 단위 용량을 제1 단위 용량의 투여 3개월 이내에 대상체에게 투여하는 단계로 이루어진 1차 백신접종을 포함한다.
따라서 접종 방법은 이전 뎅기 감염을 결정하지 않고 마무리된다. 방법은 추가로 선택적으로 적어도 1년 후 단위 용량의 부스터 용량인 제2 단위 용량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따라서 방법 및 용도는 모든 부류의 연령의 대상체에게 적용 가능하다. 본 발명은 특히 대상체가 9세 미만 또는 4 내지 5세 또는 6 내지 11세 또는 12 내지 16세 또는 6 내지 16세 또는 4 내지 16세 또는 2 내지 17세 또는 9세 또는 9세 초과 또는 9 내지 17세 또는 18 내지 60세 또는 18 내지 45세 또는 46 내지 60세 또는 60세 초과인, 이러한 방법 및 용도에 관한 것이다.
특히 본 발명은 방법이 안전한 이러한 용도에 관한 것이다.
특히 본 발명은, 방법이 양측 95% 신뢰 구간으로 4개의 혈청형 모두에 대해서 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기에 대해서 조합된 백신 효능을 제공하며, 하한은 투여 일정의 제1 투여에서부터 투여 일정의 마지막 투여 후 12 내지 18개월까지 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 4 내지 16세의 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 65% 초과인, 이러한 용도에 관한 것이다.
특히 본 발명은 방법이 효과적인 이러한 용도에 관한 것이다.
특히 본 발명은, 방법이 양측 95% 신뢰 구간으로 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 제공하고, 하한은 투여 일정의 제1 투여에서부터 투여 일정의 마지막 투여 후 18개월까지 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 그리고 14 내지 16세인 적어도 5,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 60% 초과인, 이러한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 부분적으로 대상체에게 적어도 제1 및 제2 단위 용량의 뎅기 백신 조성물을 연속적으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 재구성된 뎅기 백신 조성물에 관한 것이며, 여기서, 상기 제1 및 제2 단위 용량은 3개월 이내에 적어도 4주 간격으로, 선택적으로 약 1일 및 약 90일에 피하로 투여되고, 뎅기 백신 조성물은 뎅기 혈청형 1, 뎅기 혈청형 2, 뎅기 혈청형 3 및 뎅기 혈청형 4를 나타내는 4개의 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물이고, 선택적으로 뎅기 바이러스 균주는 생 약독화된 것이며, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시,
(i) 뎅기 혈청형 1은 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖ 및 선택적으로 5.0 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(ii) 뎅기 혈청형 2는 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖ 및 선택적으로 4.9 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iii) 뎅기 혈청형 3은 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖ 및 선택적으로 5.7 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iv) 뎅기 혈청형 4는 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖ 및 선택적으로 6.2 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖는다.
따라서 본 발명은 부분적으로 대상체에게 적어도 제1 및 제2 단위 용량의 뎅기 백신 조성물을 연속적으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병(VCD)을 예방하는 방법에 사용하기 위한 뎅기 백신 조성물에 관한 것이며, 여기서, 상기 제1 및 제2 단위 용량은 3개월 이내에 적어도 4주 간격으로, 선택적으로 약 1일 및 약 90일에 피하로 투여되고, 뎅기 백신 조성물은 뎅기 혈청형 1, 뎅기 혈청형 2, 뎅기 혈청형 3 및 뎅기 혈청형 4를 나타내는 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물이고, 약독화된 뎅기 바이러스 균주는 키메라 뎅기 바이러스 및 바람직하게는 적어도 하나의 비-키메라 뎅기 바이러스를 포함하고, 뎅기 혈청형 1 및 뎅기 혈청형 2는 pfu/0.5㎖의 단위의 총 농도에 기초하여 서로 5%-포인트 이내이고/이거나 함께 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도의 약 10% 미만인 농도로 각각 존재하고, 특히 뎅기 혈청형 3은 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도의 적어도 약 10%이고, 특히 뎅기 혈청형 4는 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도의 적어도 약 70%이다.
따라서 본 발명은 부분적으로 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 이의 용도에 관한 것이며, 단위 용량은,
하기 4개의 생 약독화 뎅기 혈청형(예를 들어, 바이러스 균주)을 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물:
(i) 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주),
(ii) 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주),
(iii) 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주),
(iv) 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주),
및 이의 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
추가로 본 발명은 부분적으로 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 이의 용도에 관한 것이며, 단위 용량은,
하기 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 바이러스 조성물:
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주),
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주),
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주), 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주),
및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
추가로 본 발명은 부분적으로 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 이의 용도에 관한 것이며, 단위 용량은,
4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 바이러스 조성물을 포함하되, 상기 단위 용량은 동결건조되고, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로 재구성 시,
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주),
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주),
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주), 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주)를 포함한다.
본 발명은 추가로 부분적으로 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 이의 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 단위 용량은 동결건조되고,
하기 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 바이러스 조성물:
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주),
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주),
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주), 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주),
및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 0.5㎖의 용액을 동결시킴으로써 얻어진다.
본 발명은 특히 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 10% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 적어도 8% 또는 적어도 10% 또는 적어도 12% 또는 적어도 14% 또는 적어도 16% 또는 적어도 18%이고, 특히 pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 적어도 10%인, 이러한 단위 용량 및 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 2% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 적어도 6%인, 이러한 단위 용량 또는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 부분적으로 재구성된 단위 용량을 제조하기 위한 키트 및 이의 용도에 관한 것이고, 키트는 하기 성분:
a) 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 동결건조된 단위 용량, 및
b) 재구성을 위한 약제학적으로 허용 가능한 희석제를 포함한다.
본 발명은 추가로 부분적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 1 내지 10회의 단위 용량을 포함하는 용기, 예컨대, 바이알에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 예를 들어, 피하 주사에 의해서 대상체에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 뎅기병의 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 예를 들어, 피하 주사에 의해서 대상체에서 뎅기병을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 예를 들어, 피하 주사에 의해서 대상체에서 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 대상체 집단에서 뎅기병을 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체 집단에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 백신 조성물의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체 집단은 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성이다. 상기 방법에서 기하 평균 중화 항체 역가(geometric mean neutralizing antibody titer: GMT)는 적어도 상기 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 상기 단위 용량의 제2 투여 후 적어도 40 또는 적어도 50 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 뎅기 혈청형 2의 GMT 대 뎅기 혈청형 4의 GMT(GMT DENV-2:GMT DENV-4)에 대해서 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율, 그리고 선택적으로 뎅기 혈청형 2의 GMT 대 뎅기 혈청형 1의 GMT(GMT DENV-2:GMT DENV-1)에 대해서 20 이하의 비율, 그리고 선택적으로 뎅기 혈청형 2의 GMT 대 뎅기 혈청형 3의 GMT(GMT DENV-2:GMT DENV-3)에 대해서 20 이하의 비율을 제공할 수 있다.
본 발명은 추가로 대상체에서 뎅기병을 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 백신 조성물의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성이다. 상기 방법에서 중화 항체 역가는 적어도 상기 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 상기 단위 용량의 제2 투여 후 대상체에서 시험되는 경우, 뎅기 혈청형 4의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율, 그리고 선택적으로 뎅기 혈청형 1의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율, 그리고 선택적으로 뎅기 혈청형 3의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율을 제공할 수 있다.
바람직한 일 실시형태에서, 본 발명의 뎅기병의 예방 방법은 예컨대, 9세 이하의 어린이 또는 혈청반응음성 개체에서 요청된 전신 이상 반응의 증가 가능성과 연관되지 않는다.
따라서 본 발명은 부분적으로 뎅기병뿐만 아니라 황열병을 예방하는 방법에 관한 것이다.
따라서 본 발명은 부분적으로 뎅기병뿐만 아니라 A형 간염을 예방하는 방법에 관한 것이다.
따라서 본 발명은 부분적으로 뎅기병뿐만 아니라 HPV-연관 암 또는 생식기 사마귀를 예방하는 방법에 관한 것이다.
따라서 본 발명은 부분적으로 뎅기병뿐만 아니라 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진을 예방하는 방법에 관한 것이다.
따라서 본 발명은 부분적으로 뎅기병뿐만 아니라 파상풍, 디프테리아, 및 백일해를 예방하는 방법에 관한 것이다.
따라서 본 발명은 부분적으로 뎅기병뿐만 아니라 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자에 의해서 유발되는 질환을 예방하는 방법에 관한 것이다.
따라서 본 발명은 또한 부분적으로 상기에 언급된 질환의 임의의 조합을 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 부분적으로 예를 들어, 피하 주사에 의해서 대상체에서 뎅기병을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물/4가 뎅기 바이러스 조성물의 재구성된 단위 용량의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 부분적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 대상체에서 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물/4가 뎅기 바이러스 조성물의 재구성된 단위 용량에 관한 것이다.
정의
본 발명의 설명에서, 하기 용어를 하기에 제시된 바와 같이 사용한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단수 표현은 그 문맥이 명확기 달리 나타내지 않은 한 복수 대상을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "뎅기 백신 조성물의 단위 용량", "단위 용량" 및 "본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량"은 단일 용량으로 대상체에게 투여되는 뎅기 백신의 양을 지칭한다. 일 실시형태에서, 하나의 단위 용량이 바이알에 존재하고, 이 단위 용량은 예를 들어, 선택적으로 재구성 후 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, 뎅기 백신 조성물의 하나 초과의 단위 용량이 바이알에 존재할 수 있어서, 하나의 바이알의 내용물로 1명을 초과하는 대상체가 백신접종될 수 있다.
"동결건조된 단위 용량"또는 "동결건조된 형태의 단위 용량"은 0.5㎖와 같은 액체 뎅기 백신 조성물의 주어진 부피를 동결건조시킴으로써 얻어지는 단위 용량을 지칭한다. 따라서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 4개의 뎅기 바이러스 균주, 바람직하게는 TDV-1 내지 TDV-4를 포함하는 뎅기 바이러스 조성물을 배합함으로써 생성되는 뎅기 백신 조성물의 수성 제형이 동결건조되어 동결건조된 단위 용량을 얻는다.
"재구성된 단위 용량" 또는 "재구성된 형태의 단위 용량"은 약제학적으로 허용 가능한 희석제로 재구성함으로써 동결건조된 용량으로부터 수득된다. 희석제는 뎅기 바이러스를 포함하지 않는다. 재구성 단위 용량은 예를 들어, 피하 주사와 같은 주사에 의해 대상체에게 투여될 수 있는 액체이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "0.5㎖로 재구성 시"는 0.5㎖의 희석제를 사용하여 수행되는 재구성으로 제한되는 것이 아니라, 0.5㎖의 희석제가 재구성을 위해서 사용되는 경우 재구성된 용량에 존재할 뎅기 바이러스의 농도를 지칭한다. 재구성을 위해 다른 부피(예를 들어, 0.8㎖)를 사용하면, 재구성된 단위 용량에서 다른 농도의 뎅기 바이러스가 생성되지만, 단위 용량의 총 부피(예를 들어, 0.8㎖)의 투여는 동일한 총량의 뎅기 바이러스의 투여를 야기할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "적어도 X log10pfu/0.5㎖의 농도"는 0.5㎖ 중의 뎅기 혈청형의 농도를 지칭하지만, 단위 용량이 0.5㎖인 것으로 제한되지 않는다. 단위 용량이 0.5㎖와 상이한 부피를 갖거나, 0.5㎖와 상이한 부피로부터 동결건조되거나, 0.5㎖와 상이한 부피로 재구성되는 경우, 상기 농도는 "적어도 X log10pfu/0.5㎖의 농도"와 상이할 것이다. 그러나, 단위 용량이 0.5㎖의 부피를 갖거나, 0.5㎖의 부피로부터 동결건조되거나, 0.5㎖의 부피로 재구성되는 경우, 상기 농도는 "적어도 X log10pfu/0.5㎖의 농도"일 것이다. 따라서, 농도가 상이할 수 있지만, 단위 용량 중의 바이러스의 총량은 동일하게 유지된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "뎅기 혈청형"은 세포 표면 항원에 의해서 정의되고, 따라서 당업계에 공지된 혈청학적 방법에 의해서 구별될 수 있는 뎅기 바이러스의 종을 지칭한다. 현재, 뎅기 바이러스의 4개의 혈청형, 즉, 뎅기 혈청형 1(DENV-1), 뎅기 혈청형 2(DENV-2), 뎅기 혈청형 3(DENV-3) 및 뎅기 혈청형 4(DENV-4)이 공지되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "4가 뎅기 바이러스 조성물"은 4개의 상이한 뎅기 혈청형 DENV-1, DENV-2, DENV-3 및 DENV-4로부터의 4개의 상이한 면역원성 성분, 바람직하게는 각각 하나의 뎅기 혈청형을 나타내는 4개의 상이한 생 약독화 뎅기 바이러스를 포함하는 뎅기 바이러스 조성물을 지칭하며, 이것은 4개의 뎅기 혈청형에 대한 면역 반응을 자극하려는 목적이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "생 약독화 뎅기 바이러스"는 감소된 발병력(virulence)을 제공하도록 돌연변이된 살아있는 뎅기 바이러스를 지칭한다. 생 약독화 뎅기 바이러스는 모든 성분이 동일한 뎅기 혈청형으로부터 유래된 뎅기 바이러스일 수 있거나, 그것은 2종 이상의 뎅기 혈청형으로부터의 부분을 갖는 키메라 뎅기 바이러스일 수 있다.
"바이러스 균주" 및 특히 "뎅기 바이러스 균주"는 특정 핵산 서열을 특징으로 하는 바이러스, 특히 뎅기 바이러스의 유전적 아형이다. 뎅기 혈청형은 동일한 세포 표면 항원을 갖는 상이한 핵산 서열을 갖는 상이한 균주를 포함할 수 있다. 뎅기 바이러스 균주는 모든 성분이 동일한 뎅기 혈청형으로부터 유래된 뎅기 바이러스일 수 있거나, 그것은 2종 이상의 뎅기 혈청형으로부터의 부분을 갖는 키메라 뎅기 바이러스일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "TDV-2"는 생 약독화 DEN-2 PDK-53 바이러스 균주로부터 유래된 분자적으로 특징규명되고, 클로닝된 뎅기 혈청형 2 균주를 지칭한다. PDK-53 균주는 예를 들어, 문헌[Bhamarapravati et al. (1987) Bulletin of the World Health Organization 65(2): 189-195]에 기재되어 있다. 일 실시형태에서, TDV-2 균주는 TDV-1, TDV-3 및 TDV-4 균주로부터의 일부가 도입된 키메라 TDV-1, TDV-3 및 TDV-4 균주에 대한 골격으로서 역할을 하였다.
"비-키메라 뎅기 바이러스" 또는 "비-키메라 뎅기 혈청형 균주" 또는 "비-키메라 뎅기 균주"는 하나의 뎅기 혈청형으로부터의 부분만을 포함한다. 특히, 비-키메라 뎅기 바이러스는 상이한 플라비바이러스, 예컨대, 황열병 바이러스, 지카 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 세인트 루이스 뇌염 바이러스, 진드기-매개 뇌염 바이러스로부터의 부분을 포함하지 않는다. TDV-2는 비-키메라 뎅기 바이러스의 예이다.
"키메라 뎅기 바이러스" 또는 "키메라 뎅기 혈청형 균주" 또는 "키메라 뎅기 균주"는 적어도 2개 상이한 뎅기 혈청형의 부분을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 키메라 뎅기 바이러스는 상이한 플라비바이러스, 예컨대, 황열병 바이러스, 지카 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 세인트 루이스 뇌염 바이러스, 진드기-매개 뇌염 바이러스로부터의 부분을 포함하지 않는다. 특히, 본 명세서에 기재된 키메라 뎅기 바이러스는 황열병 바이러스의 일부를 포함하지 않는다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주" 또는 "DENV-2/1 키메라" 또는 "TDV-1"은 DENV-2 및 DENV-1 둘 다로부터의 부분을 포함하는 뎅기 바이러스 키메라 작제물을 지칭한다. 특히, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주에서 DENV-1의 prM 및 E 단백질은 하기에 설명된 바와 같이 DENV-2의 prM 및 E 단백질을 대체한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주" 또는 "DENV-2/3 키메라" 또는 "TDV-3"은 DENV-2 및 DENV-3 둘 다로부터의 부분을 포함하는 뎅기 바이러스 키메라 작제물을 지칭한다. 특히, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주에서 DENV-3의 prM 및 E 단백질은 하기에 설명된 바와 같이 DENV-2의 prM 및 E 단백질을 대체한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주" 또는 "DENV-2/4 키메라" 또는 "TDV-4"은 DENV-2 및 DENV-4 둘 다로부터의 부분을 포함하는 뎅기 바이러스 키메라 작제물을 지칭한다. 특히, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주에서 DENV-4의 prM 및 E 단백질은 하기에 설명된 바와 같이 DENV-2의 prM 및 E 단백질을 대체한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "TDV"는 각각 4개의 뎅기 혈청형 DENV-1, DENV-2, DENV-3 및 DENV-4로부터의 표면 항원을 발현하는 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주 TDV-1, TDV-2, TDV-3 및 TDV-4의 혼합물을 포함하는 4가 생 약독화 뎅기 백신을 지칭한다. 일 실시형태에서(예를 들어, 또한 실시예에서), TDV-1은 서열번호 1에 따른 뉴클레오타이드 서열 및/또는 서열번호 2에 따른 아미노산 서열을 갖는다. 일 실시형태에서, TDV-2는 서열번호 3에 따른 뉴클레오타이드 서열 및/또는 서열번호 4에 따른 아미노산 서열을 갖는다. 일 실시형태에서, TDV-3은 서열번호 5에 따른 뉴클레오타이드 서열 및/또는 서열번호 6에 따른 아미노산 서열을 갖는다. 일 실시형태에서, TDV-4는 서열번호 7에 따른 뉴클레오타이드 서열 및/또는 서열번호 8에 따른 아미노산 서열을 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "뎅기병"은 뎅기 바이러스로의 감염에 의해서 유발되는 질환을 지칭한다. 뎅기병의 증상은 갑작스런 고열, 두통, 관절 및 근육통, 메스꺼움, 구토 및 피부 발진을 포함한다. 용어 뎅기병은 또한 뎅기 출혈열(DHF) 및 뎅기 쇼크 증후군(DSS)의 더 중증 형태를 포함한다. DHF의 증상은 혈관 투과성 증가, 혈액량 감소 및 비정상적인 혈액 응고 기전을 포함한다. DHF를 갖는 대상체는 혈장 누출 및 출혈의 심각한 증상을 나타낼 수 있다. DHF를 갖는 대상체가 쇼크를 경험하면, 그들은 DSS가있는 것으로 분류된다. DSS의 증상은 피부의 작은 혈액 반점 및 피부 아래의 더 큰 혈액 패치로 나타날 수 있는 출혈을 포함한다. 장기간의 쇼크는 사망으로 이어질 수 있는 대규모 위장 출혈을 포함한 합병증과 관련된 주요 인자이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, DHF 사례는 WHO 1997 DHF 기준을 충족하는 VCD 사례로 정의된다. 노인 대상체에서 뎅기병 예방과 관련하여, 용어 "뎅기병을 예방하는"은 바람직하게는 DHF 및/또는 DSS 예방을 포함한다. 노인 대상체에서 뎅기병 예방과 관련하여, 용어 "뎅기병을 예방하는"은 바람직하게는 간 비대 및 급성 신부전과 같은 뎅기의 심각한 말단 기관 발현을 예방하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "뎅기병을 예방하는"은 뎅기 바이러스 감염으로 인해서 대상체가 뎅기병의 하나 이상의 증상을 발병시키는 것을 예방하는 것을 의미한다. 특히, 뎅기병을 예방하는 것은 대상체를 뎅기 백신 조성물, 예컨대, 본 명세서에 기재된 재구성된 단위 용량으로 백신접종하거나 접종함으로써 달성된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "뎅기병을 예방적으로 치료하는"는 "뎅기병을 예방하는"과 동일하다. 특정 실시형태에서, 뎅기병의 예방은 DHS 및/또는 DSS의 예방을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "바이러스학적으로-확인된 뎅기병", "VCD 사례" 또는 "VCD 열"은 양성 혈청형-특이적 역전사효소 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR)을 사용하여 뎅기병으로 임상적으로 의심되는 질병 또는 열성 질병을 지칭한다. 용어 "바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기"병은 열성 질병 또는 임상적으로 뎅기병으로 의심되는 질병을 갖는 대상을 지칭하며, 여기서 예를 들어, RT-PCR을 사용하여 대상체를 시험하는 것은 적어도 하나의 뎅기 혈청형의 존재를 확인할 수 있다. 심각한 형태의 VCD 열은 다음과 같이 식별될 것이다: 뎅기 출혈열(DHF)은 WHO 1997 기준에 따라 정의되었다. 중증 뎅기는 차터(charter)에 재정의된 기준에 기초하여 입원한 모든 VCD 사례(중증/비-중증)를 평가할 독립적인 뎅기 사례 판정위원회(Dengue Case Adjudication Committee)의 평가를 통해 정의되었다. 입원하지 않은 모든 사례는 심각하지 않은 것으로 간주된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "열성 질병"은 연속 3일 중 임의의 2일에 38℃ 이상의 온도로 정의된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기병"은 중증 뎅기의 대용물로 간주되고 "입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기병의 발생률"은 안전성 파라미터로 사용된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기병에 대한 상대 위험"은, 입원이 동반된 바이러스학적으로 확인된 뎅기병의 사건의 수를 위약으로 처리된 대상체의 수로 나눈 값에 대한, 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기병의 사건의 수를 본 명세서에 개시된 바와 같은 단위 용량으로 처리된 대상체의 수로 나눈 값을 의미한다. "입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기병에 대한 상대 위험"이 1 이하인 경우, 백신은 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기병에 대해 위약과 동일하거나 더 적은 위험을 제공하며 "안전한"것으로 간주된다. 이러한 맥락에서 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기병의 위험은 또한, 특히, 4 내지 16세 대상체의 연령군, 4 내지 9세 이하 대상체의 연령군, 2 내지 9세 이하 대상체의 연령군, 4 내지 5세 대상체의 연령군, 6 내지 11세 대상체의 연령군 및 12 내지 16세 대상체의 연령군으로부터 선택된 연령군에서 결정되는 경우, 그리고 특히 제2 투여 후 30일부터 제2 투여 후 12개월까지 결정되는 경우, 0.9 이하, 0.8 이하, 0.7 이하, 0.6 이하, 0.5 이하, 0.4 이하, 0.3 이하, 0.2 이하 또는 0.1 이하일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 대안적으로 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기병에 대한 백신 효능(VE)이 0% 이상인 경우 백신은 "안전한"것으로 간주된다. 이는 백신이 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기병에 대해 위약과 동일한 가능성 또는 그 미만을 제공함을 의미한다. 특히, 양측 95% 신뢰 구간으로 4개의 혈청형 모두에 대해서 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기에 대한 조합된 백신 효능은, 하한이 특히, 상기 단위 용량 또는 상기 위약이 대략적으로 제1 투여로부터 6개월 미만 이내에, 예컨대, 3개월 이내에 또는 제2 투여 또는 투여 일정의 마지막 투여 후 30일로부터 제2 투여 또는 투여 일정의 마지막 투여 후 적어도 12개월까지, 12 내지 18개월까지, 12개월까지, 또는 18개월까지 적어도 2회 투여되는 경우, 특히, 기준선에서의 모든 혈청형에 대해서 혈청반응 음성이거나 기준선에서 적어도 하나의 혈청형에 대해서 혈청반응 양성인 적어도 1,500 또는 적어도 2,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우(특히, 4 내지 16세 대상체의 연령군, 4 내지 9세 이하 대상체의 연령군, 2 내지 9세 이하 대상체의 연령군, 4 내지 5세 대상체의 연령군, 6 내지 11세 대상체의 연령군 및 12 내지 16세 대상체의 연령군으로부터 선택된 연령군에서 측정되는 경우), 25% 초과인 경우, "안전한" 것으로 간주된다. 특히, 하한은 30% 초과, 40% 초과, 50% 초과, 60% 초과, 65% 초과, 66% 초과, 67% 초과, 68% 초과, 70% 초과, 또는 75% 초과일 수 있다. 특히, 혈청반응양성 대상체와 혈청반응음성 대상체를 비교하는 경우 4개의 혈청형 모두에 대한 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기의 조합된 백신 효능의 양측 95% 신뢰 구간은 10% 포인트 이내 또는 15% 포인트 이내 또는 20% 포인트 이내인 양측 신뢰 구간의 하한을 제공한다. 특별한 실시형태에서, "안전한"은, 하한이 투여 일정의 제1 투여에서부터 투여 일정의 마지막 투여 후 12 내지 18개월까지 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 4 내지 16세의 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정될 때 65% 초과인 경우, 양측 95% 신뢰 구간으로 4개의 혈청형 모두에 대해서 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기에 대해서 조합된 백신 효능을 제공하는 것을 의미한다.
용어 "안전한"에 대해 상기에서 정의된 기준 중 하나가 충족되면, 백신은 본 발명의 의미 내에서 안전한 것으로 간주된다. 이와 관련하여, 특히 안전한이란 기준선에서 혈청상태에 관계없이 모든 대상체에 대해서 안전한 백신을 지칭한다. 이는 투여 전에 대상체에서 이전 뎅기 감염의 발생을 결정할 필요없이 백신이 투여될 수 있음을 의미한다. 바람직하게는, 백신은 4세부터 시작하는 모든 연령군에 대해서, 상기에 정의된 바와 같이, 바람직하게는 특히 4세 내지 60세 또는 4세 내지 16세에서 혈청상태와 관계없이 안전하다. 이와 관련하여, 관련된 하위군은 9세 미만, 2세 내지 9세 미만, 4세 내지 9세 미만, 4 내지 5세, 6 내지 11세 및 12 내지 16세 또는 4 내지 16세 이내의 임의의 연령군이다. 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기병에 대한 VE의 추가 정의를 위해, 특정 치료 방법과 관련하여 아래의 내용을 참고하기 바란다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "백신 효능" 또는 "VE"는 백신접종된 사람 중의 사례에서 비례하는 감소를 측정한다. 백신 효능(VE)은 백신접종된 사람과 백신접종되지 않은 사람의 질환 위험을 계산하고, 백신접종되지 않은 사람에 비해 백신접종된 사람의 질환 위험 감소 백분율을 결정하여 측정된다. 백신접종된 군에서 질병의 감소 백분율이 높을수록 백신 효능이 크다. 예를 들어, 90%의 VE는 백신접종된 군 중 질환 발생률이 90% 감소하거나, 백신접종되지 않은 경우 예상되는 사례의 수에서 90% 감소함을 나타낸다. 백신 효율은 하기 식에 의해서 계산된다: 100 * (1 - HR), 식 중, HR은 백신의 위험률(λv)을 위약의 위험률(λc)로 나눔으로써 정의되는 위험률, 즉, HR = λv/λc이다. λv는 본 명세서에 개시된 바와 같은 4가 뎅기 백신 조성물로 백신접종된 대상체에 대한 위험률을 나타내고, λc는 백신접종되지 않은 대상체, 즉 위약을 제공받은 대상체에 대한 위험률을 나타낸다. 위험률 비 HR은 연구 백신을 인자로서 사용하여 연령에 따라 조정되고, 지역별로 계층화된 Cox 비례 위험 모델에서 추정된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "4개의 혈청형 모두에 대한 조합된 백신 효능"은 바이러스학적으로-확인된 뎅기병 및 대상체 기준선 혈청상태에 책임이 있는 혈청형에 관계없이 뎅기병의 위험과 관련된 백신 효능으로서 정의된다. 백신은 조합된 백신 효능이 30%를 초과하는 경우 "효과적"이라고 간주된다. 이와 관련하여, 조합된 백신 효능은 또한, 특히, 4 내지 16세 대상체의 연령군, 4 내지 9세 이하 대상체의 연령군, 2 내지 9세 이하 대상체의 연령군, 4 내지 5세 대상체의 연령군, 6 내지 11세 대상체의 연령군 및 12 내지 16세 대상체의 연령군으로부터 선택된 연령군에서 결정되는 경우, 그리고 특히 제2 투여 후 30일부터 제2 투여 후 12개월 또는 제2 백신접종 후 18개월까지 결정되는 경우, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 72% 이상 또는 80% 이상일 수 있다. 이와 관련하여, 특히 효과적인이란 기준선에서 혈청상태에 관계없이 모든 대상체에 대해서 효과적인 백신을 지칭한다. 바람직하게는, 백신은 4세부터 시작하는 모든 연령군에 대해서 그리고 바람직하게는 혈청상태에 관계없이, 특히 4세 내지 60세 또는 4세 내지 16세에서 그리고 혈청상태와 관계없이 효과적이다. 이와 관련하여, 관련된 하위군은 9세 미만, 2세 내지 9세 미만, 4세 내지 9세 미만, 4 내지 5세, 6 내지 11세 및 12 내지 16세 또는 4 내지 16세 이내의 임의의 연령군이다. 특정 실시형태에서, "효과적인"은 양측 95% 신뢰 구간으로 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 제공하는 것을 의미하며, 여기서 하한은 투여 일정의 제1 투여에서부터 투여 일정의 마지막 투여 후 18개월까지 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 그리고 4 내지 16세인 적어도 5,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 60% 초과이다. 추가 특정 효능이 정의될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "혈청반응음성 대상체에서 4개의 혈청형 모두에 대한 조합된 백신 효능"은 기준선에서 혈청반응음성인 대상체에서 측정된 효능을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "특정 혈청형, 예를 들어, 혈청형 1에 대한 백신 효능"은 바이러스학적으로-확인된 뎅기병에 책임이 있는 특정 혈청형과 관련한 효능을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기에 대한 4개의 혈청형 모두에 대한 조합된 백신 효능"은 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기 사례만 고려되는 효능을 지칭한다. 이러한 백신 효능은 기준선에서 그리고 상이한 연령군에 대해 혈청반응음성 또는 혈청반응양성인 대상체와 관련하여 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "상대 위험"은, 바이러스학적으로 확인된 뎅기병의 사건의 수를 위약으로 처리된 대상체의 수로 나눈 값에 대한, 바이러스학적으로-확인된 뎅기병의 사건의 수를 본 명세서에 개시된 바와 같은 단위 용량으로 처리된 대상체의 수로 나눈 값을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "4개의 혈청형 모두에 대한 조합된 상대 위험"은 바이러스학적으로-확인된 뎅기병 및 대상체 기준선 혈청상태에 책임이 있는 혈청형에 관계없이 뎅기병의 위험과 관련된 상대 위험으로서 정의된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "백신접종하는" 또는 "접종하는"은 대상체가 질환의 하나 이상의 증상을 발달시키는 것을 방지하기 위한 목적으로 대상체에게 백신을 투여하는 것을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "뎅기병에 대해 백신접종하는" 또는 "뎅기병에 대해 접종하는"은 대상체가 뎅기병의 하나 이상의 증상을 발달시키는 것을 방지하기 위한 목적으로 대상체에게 뎅기 백신 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. 원칙적으로, 방법은 1차 백신접종 및 선택적으로 1회 이상의 부스터 백신접종을 포함한다. 1차 백신접종은 보호 면역 반응을 확립하기 위해 본 명세서에 개시된 바와 같은 조성물 또는 단위 용량을 투여하기 위한 1차 투여 일정으로 정의되며, 예를 들어, 3개월 이내의 2회 투여로 이루어진다. 투여가 본 명세서에서 언급될 때마다, 이러한 투여는 부스터 백신접종으로 명시되지 않는 한 1차 백신접종을 지칭한다. 부스터 백신접종은 1차 백신접종 후, 예를 들어, 1차 백신접종 일정의 마지막 투여, 예를 들어, 제2 투여 후 적어도 1년 또는 심지어는 5년 또는 10년 후 발생하는 투여 또는 투여 일정을 지칭한다. 부스터 투여는 1차 백신접종의 면역 반응을 향상시키거나 재확립하려는 시도이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체" 또는 "대상체들"은 인간 대상체(예를 들어, 영아, 어린이 또는 성인)로 제한된다. 용어 "노인 대상체" 또는 "노인 대상체들"은 60세 초과, 예컨대, 61세 내지 100세, 61세 내지 90세, 61세 내지 80세, 61세 내지 75세 또는 61세 내지 70세의 연령의 대상체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "대상체 집단"은 대상체의 군을 지칭한다. 대상체 집단은 적어도 40명의 대상체, 적어도 50명의 대상체, 적어도 60명의 대상체, 적어도 100명의 대상체 또는 적어도 1000명의 대상체를 지칭하고, 특정 파라미터에 의해서 정의된다. 대상체 집단을 정의하는데 사용될 수 있는 파라미터는 대상체가 뎅기 풍토병 지역 출신이든지 뎅기-풍토병 지역 출신이든지에 관계 없이 대상체의 연령 및 대상체의 혈청상태를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "풍토병 지역"은 질환 또는 감염원이 지속적으로 존재하고/하거나 이 지역 내의 집단에서 일반적으로 만연하는 지역을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "비-풍토병 지역"은 질환이 없거나 일반적으로 만연하지 않는 지역을 지칭한다. 따라서 "뎅기 풍토병 지역"은 뎅기 바이러스로의 감염이 기준선 수준으로 지속적으로 유지되는 지리적 지역을 지칭한다. "뎅기 비-풍토병 지역"은 뎅기 바이러스로의 감염이 기준선 수준으로 지속적으로 유지되지 않는 지리적 지역을 지칭한다. 따라서, "뎅기 풍토병 지역" 출신 또는 "뎅기 비-풍토병 지역" 출신 대상체 집단 또는 대상체는 상기에 정의된 바와 같은 지리적 지역에 거주하는 대상체 집단을 지칭한다. 지리적 지역 또는 대상체 집단이 뎅기-풍토성인지의 여부는 문헌[Bhatt et al. (2013) Nature 496 (7446): 504-507] 및 보충 문헌 및 문헌[Stanaway et al. (2016) Lancet Infect Dis. 16(6): 712-723] 및 보충 문헌에 기재된 것과 같은 상이한 계산 방법에 의해서 결정될 수 있다. 뎅기 풍토병 지역 및 뎅기 전염병학의 개요는 예를 들어, WHO 또는 CDC에 의해서 정기적으로 공개된다. 전형적인 뎅기-풍토병 지역은 라틴 아메리카, 동남아시아 및 태평양 섬에 존재하며, 뎅기-풍토병 국가는 호주, 브라질, 방글라데시, 콜롬비아, 중국, 도미니카 공화국, 인도네시아, 인도, 멕시코, 말레이시아, 니카라과, 나이지리아, 파키스탄, 파나마, 필리핀, 푸에르토리코, 싱가포르, 스리랑카, 태국 및 베트남을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 지역의 감염력은 혈청학적 유병률 비율로 제공되는 혈청학적 유병률 조사로 측정된다. 감염력이 매우 높은 지역은 혈청학적 유병률 비율이 80% 이상인 것으로 간주된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "지역"은 혈청학적 유병률 비율과 관련하여 혈청학적 유병률 비율이 결정될 수 있거나, 공지된 지리적 지역, 예를 들어, 마을, 도시, 시, 지역, 자치주, 주, 지방 또는 전술한 일부 또는 전체 국가를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "혈청상태"는 특정 감염원, 특히, 뎅기 바이러스와 관련하여 대상체가 갖는 항체의 양을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "혈청반응음성"또는 "혈청반응미경험"은 대상체가 혈청에서 뎅기 혈청형 DENV-1, DENV-2, DENV-3 및 DENV-4 중 어느 하나에 대한 중화 항체를 갖지 않음을 의미한다. 혈청반응음성 또는 혈청반응미경험 대상체 또는 대상체 집단은 4개의 뎅기 혈청형 각각에 대해 10 미만의 중화 항체 역가로 정의된다. 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해 10 이상의 중화 항체 역가를 갖는 대상체 또는 대상체 집단은 상기 뎅기 혈청형과 관련하여 "혈청 양성"인 것으로 정의된다. 기준선에서의 혈청상태는 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 투여 전 혈청상태를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "중화 항체 역가"는 각각의 뎅기 혈청형을 중화시키는 대상체의 혈청 내 항체의 양을 지칭한다. DENV-1, DENV-2, DENV-3 및 DENV-4에 대한 중화 항체 역가는 공지된 방법, 예컨대, WHO 지침(World Health Organization Department of Immunization Vaccines Biologicals (2007) Guidelines for plaque reduction neutralization testing of human antibodies to dengue viruses, WHO/IVB/07.07)에 기재된 바와 같은 플라크 감소 중화 시험(plaque reduction neutralization test: PRNT) 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 마이크로중화(MNT50) 검정을 사용하여 대상체의 혈청 샘플에서 결정된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "뎅기 혈청형 4의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율"은 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가를 뎅기 혈청형 4의 중화 항체 역가로 나누고, 이렇게 얻은 비율은 20 이하인 것을 의미한다. 즉, 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가는 대상체에서 뎅기 혈청형 4의 중화 항체 역가보다 20배 이하만큼 더 높다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "기하 평균 중화 항체 역가" 및 "GMT"는 대상체 집단의 대상체 혈청에서 상응하는 뎅기 혈청형에 대한 중화 항체의 역가의 기하 평균값을 지칭한다. 기하 평균값은 널리 알려진 수학식으로 계산된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "뎅기 혈청형 2의 GMT 대 뎅기 혈청형 4의 GMT에 대한 20 이하의 비율"은 뎅기 혈청형 2의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-2)를 뎅기 혈청형 4의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-4)로 나눈 값을 의미하고, 이렇게 얻은 비율은 20 이하이다. 즉, 뎅기 혈청형 2의 기하 평균 중화 항체 역가는 대상체 집단에서 뎅기 혈청형 4의 기하 평균 중화 항체 역가보다 20배 이하만큼 더 높다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "면역 반응"은 뎅기 백신의 투여에 대한 대상체의 반응을 지칭한다. 특히, 면역 반응은 하나 이상의 뎅기 혈청형에 대한 중화 항체의 형성을 포함한다. 그것은 또한 세포-매개 반응의 자극 또는 NS1과 같은 비-구조적 단백질에 대한 항체의 형성을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 뎅기 바이러스 혈청형 및 바람직하게는 4개의 뎅기 바이러스 혈청형 모두에 대한 중화 항체의 역가가 상기 단위 용량의 상기 투여 후 증가되는 경우, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량의 투여에 의해 면역 반응이 자극된다. 상기 단위 용량의 상기 투여 후에 뎅기 바이러스 단백질로부터의 펩타이드로 자극된 말초 혈액 단핵 세포에 의한 인터페론 감마의 분비가 증가되는 경우, 면역 반응은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량의 투여에 의해 자극된다. NS1과 같은 비-구조적 단백질에 대한 항체 역가가 상기 단위 용량의 상기 투여 후에 증가되는 경우, 면역 반응은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량의 투여에 의해 자극된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 투여는 하나 이상의 뎅기 혈청형에 대한 중화 항체의 형성, 세포-매개 반응 및 NS1과 같은 비-구조적 단백질에 대한 항체의 형성을 자극한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "균형을 이룬 면역 반응"은 4개의 뎅기 혈청형에 대한 면역 반응이 4개의 뎅기 혈청형 모두에 의한 감염에 대한 보호를 제공하기에 충분하며, 바람직하게는 4개의 뎅기 혈청형에 대한 면역 반응이 유사한 강도를 갖는다는 것을 의미한다. 특히, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 4개의 뎅기 혈청형에 대한 중화 항체 역가는 유사하고, 즉, 그것은 30배 미만, 25배 미만 또는 20배 미만이다.
4가 뎅기 백신의 각각의 개별 성분에 대한 백분율 농도 계산을 위한 기본값으로 사용되는 "pfu/0.5㎖의 총 농도"는, 3.60 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 1, 4.00 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 2, 4.60 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 3 및 5.11 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 4를 포함하는 하나의 예시적인 4가 백신 조성물에 대해서 제시된다.
주로, 농도의 로그 값은 수치 값으로 변환된다. 이러한 변환의 결과는 혈청형 1의 경우 4×103pfu/0.5㎖, 혈청형 2의 경우 1×104pfu/0.5㎖, 혈청형 3의 경우 4×104pfu/0.5㎖ 그리고 혈청형 4의 경우 1.3×105pfu/0.5㎖이다. pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도는 1.84×105pfu/0.5㎖가 되는 이전 수치 값의 합이다.
각각의 혈청형 1, 2, 3 및 4에 대한 "백분율 농도"는 개별 혈청형의 수치 농도 값(pfu/0.5㎖ 단위로 표현됨)을 총 농도(pfu/0.5㎖ 단위로 표현됨)로 나누고, 그 결과에 100을 곱해서 얻어진다:
혈청형 1의 백분율 농도 = (4×103pfu/0.5㎖ ÷ 1.84×105pfu/0.5㎖)×100 = 2%
혈청형 2의 백분율 농도 = (1×104pfu/0.5㎖ ÷ 1.84×105pfu/0.5㎖)×100 = 5%
혈청형 3의 백분율 농도 = (4×104pfu/0.5㎖ ÷ 1.84×105pfu/0.5㎖)×100 = 22%
혈청형 4의 백분율 농도 = (1.3×105pfu/0.5㎖ ÷ 1.84×105pfu/0.5㎖)×100 = 71%.
백분율 농도는 정수로 반올림된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 백신의 "공동"투여는 2개 이상의 백신의 조합 투여를 지칭한다. 본 발명의 일부와 관련하여, 2개 이상의 백신의 조합 투여는 뎅기 백신, 예컨대, 본 발명의 단위 용량의 투여 일정을, 황열 백신, 예컨대, YF-17D 및/또는 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA® 및/또는 HPV 백신, 예컨대, 9vHPV 백신 및/또는 복합 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진(MMR) 백신 및/또는 복합 Tdap 백신, 예컨대, 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX® 및/또는 DTaP/IPV/HIB 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®의 투여 일정과 조합하는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "동시" 투여는 적어도 2종의 상이한 백신, 예컨대, 뎅기 백신과 황열 백신 또는 뎅기 백신과 A형 간염 백신 또는 뎅기 백신과 HPV 백신 또는 뎅기 백신과 MMR 백신 또는 뎅기 백신과 Tdap 백신 또는 뎅기 백신과 DTaP/IPV/Hib 백신을 같은 날에 투여하는 것을 의미한다. 동시 투여는 동일한 의학적 약속 동안과 같이 동일한 의사에 의해 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "순차적" 투여는 적어도 2종의 상이한 백신, 예컨대, 뎅기 백신과 황열 백신 또는 뎅기 백신과 A형 간염 백신 또는 뎅기 백신과 HPV 백신 또는 뎅기 백신과 MMR 백신 또는 뎅기 백신과 Tdap 백신 또는 뎅기 백신과 DTaP/IPV/Hib 백신을 추후의 날에, 예컨대, 90일 이내에, 그러나 뎅기 백신과 황열 백신의 투여를 포함하는 조합 투여 일정으로 투여하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "HPV-연관 암 또는 생식기 사마귀"는 각각 HPV 감염에 의해 발생하는 암 및 생식기 사마귀를 지칭한다. "고위험" HPV 혈청형이라고도 지칭되는 HPV 혈청형 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58은 자궁경부암에서 가장 흔한 유형이며, 두 가지 HPV 혈청형 16 및 18이 전 세계적으로 자궁경부암의 약 70%를 유발한다. "저위험" HPV 혈청형이라고도 지칭되는 HPV 혈청형 6 및 11은 생식기 사마귀를 유발한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "9vHPV 백신"은 HPV 혈청형 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 및 58에 대한 보호를 제공하는 9가 HPV 백신을 의미한다. 특히, 9vHPV 백신은 이러한 HPV 혈청형 중 하나 이상에 의해서 유발되는 자궁경부암, 외음부암, 질암 및 항문암, 전암성 또는 이형성 병변 및 생식기 사마귀를 예방하는 데 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "MMR 백신"은 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진에 대한 조합 백신을 의미한다. 여러 MMR 백신이 선행 기술에 공지되어 있으며 M-M-R® II, Priorix®, Tresivac® 및 Trimovax®를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "Tdap 백신"은 파상풍, 디프테리아 및 백일해에 대한 복합 백신을 지칭한다. 선행 기술에 공지된 Tdap 백신은 INFANRIX®(6주부터 7세까지의 어린이 백신접종용), 글락소스미쓰클라인사(GlaxoSmithKline)의 BOOSTRIX® 및 사노피 파스테르사(Sanofi Pasteur)의 Adacel(둘 다 10세 이상의 개체에게 사용)을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "DTaP"는 디프테리아, 파상풍 및 무세포 백일해를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "IPV"는 불활성화 폴리오바이러스를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "Hib"는 b형 해모필루스 인플루엔자를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "DTaP/IPV/Hib 백신"은 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자를 위한 복합 백신을 지칭한다. 선행 기술에 공지된 DTaP/IPV/Hib 백신은 사노피 파스테르사로부터의 Pentacel®을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "만성 질환 또는 병태"는 노인 대상체에서 3개월 이상 지속되는 질환 및 병태를 포함한다. 특히, 그것은 당뇨병, 고혈압, 알레르기, 이전 뇌졸중, 허혈성 심장병, 만성 신장애 및 만성 폐쇄성 폐 질환을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "면역계 손상"은 면역계의 적어도 하나의 성분의 적어도 하나의 기능이 더 젊은 대상체, 즉 60세 미만의 대상체에서보다 약하다는 것을 의미한다. 이러한 기능은 뎅기 바이러스에 의해 유도된 산화 스트레스에 대한 단핵구의 낮은 항산화 반응과 및 뎅기 바이러스 감염에 대한 반응으로 T 세포 반응 및 사이토카인 생성이 감소하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 6세 미만 어린이의 "요청된 전신 이상 반응"은 각각의 백신접종 후 14일 이내에 발생한 발열, 과민성/소란, 졸음 및 식욕부진으로 정의되며, 6세 이상의 어린이는 각각의 예방 접종 후 14일 이내에 발생한 발열, 두통, 무력증, 불쾌감 및 근육통으로 정의된다.
본 명세서에 사용된 "요청된 국소 이상 반응"은 각각의 백신 접종 후 7일 이내에 발생한 주사 부위 통증, 주사 부위 홍반 및 주사 부위 종창이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "비요청된 이상 반응"은 상기에 정의된 바와 같은 요청된 국소 또는 전신 AE가 아닌 임의의 이상 반응(AE)이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "중증 이상 반응" 또는 "SAE"는 임의의 용량에서 사망을 초래하고, 생명을 위협하고, 입원 환자 입원 또는 기존 입원의 연장을 필요로 하고, 지속적인 또는 중대한 장애/무능력, 선천적 기형/선천적 결함이거나 상기에 언급된 기준 이외의 다른 이유로 인해 의학적으로 중요하다.
시험 백신(들)에 대한 요청된 전신 AE(요청된 국소 AE는 관련이 있는 것으로 간주됨)를 포함하는 각각의 AE의 관계는 하기 카테고리를 사용하여 평가될 것이다: 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "IP-관련 AE" 또는 "백신 관련 AE"는 백신과 AE 사이에 관계가 있다는 의심이 있음을 의미하고(확률의 정도를 결정하지 않음); 백신이 AE에 기여했을 가능성이 있음을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "비-IP 관련" 또는 "비-백신 관련"은 백신과 AE 사이에 관계가 있다는 의심이 없음을 의미하고; 다른 가능성이 더 높은 원인이 있으며 백신의 투여가 AE에 기여한 것으로 의심되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "2 내지 17세"인 대상체 또는 대상체 집단은 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 투여 첫날에 2 내지 17세인 대상체 또는 대상체 집단을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "%-포인트"는 %-값 단위의 2개의 %-값의 차이를 의미한다. 예를 들어, 5%-포인트 이내인 % 단위의 두 값은 예를 들어, 하나는 1%이고 두 번째 값은 6%이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "투여 전 대상체에서 이전 뎅기 감염의 결정"은 예를 들어, 본 명세서에 개시된 방법, 예컨대, 실시예 2에 기재된 MNT50 시험 또는 국소 질환 역학에 기초한 특이성 및 교차 반응성의 측면에서 적절한 성능을 갖는 임의의 혈청 시험에 의해서, 실험실에서 확인된 뎅기열 이력이 있거나 적절하게 검증된 혈청학적 검사를 통해 백신 접종 전에 이전 뎅기 감염이 평가되어야 한다는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, % w/v는 % ㎎/㎖를 의미하며, 여기서, 예를 들어 150㎎/㎖는 15% w/v이다.
도 1: TDV에 함유된 4개의 뎅기 균주의 유전자 구조. 채워진 적색 삼각형은 5'NCR, NS1 및 NS3 단백질에 존재하는 3개의 약독화 돌연변이를 나타낸다. TDV-1, TDV-3 및 TDV-4 균주는 키메라 바이러스인데, 여기서 뎅기 혈청형 1, 3 및 4 각각으로부터의 prM 및 E 유전자는 TDV-2 골격 내에 삽입된다.
도 2: 중화 항체의 역가를 결정하는데 사용되는 마이크로중화 시험(MNT)을 설명하는 계락도.
도 3: 시험 전체에서 HD-TDV 군(어두운 색상, 좌측 막대) 및 TDV 군(밝은 색상, 우측 막대)에서 시험의 상이한 시간 지점에서 뎅기 혈청형 각각에 대한 혈청반응양성(상호 중화 역가≥10)인 대상체의 백분율(± 95% 신뢰 구간). 나타낸 시간 지점은 기준선, 15일(d15), 30일(d30), 90일(d90), 180일(d180) 및 365일(d365)이다. 파트 A는 프로토콜 순응 세트 기준선에서 혈청반응양성인 참가자(좌측의 그래프 세트) 및 혈청반응음성인 참가자(우측의 그래프 세트)에 대한 결과를 나타낸다. 파트 B는 프로토콜 순응 세트 전체 시험 집단(모두)에 대한 결과를 나타낸다.
도 4: 프로토콜 순응 세트, 전체 시험 집단(파트 B) 및 기준선에서 혈청반응양성인 참가자 및 혈청반응음성임 참가자(파트 A)에 대한, HD-TDV(삼각형이 있는 어두운 선) 및 TDV(원이 있는 밝은 선) 수용자에 대한 시험 기간 동안 4개의 뎅기 혈청형 각각에 대한 중화 항체의 기하 평균 역가(GMT)(± 95% 신뢰 구간).
도 5: 백신접종 전(기준선) 그리고 TDV의 투여 후 상이한 시간 지점에서 말초 혈액 단핵 세포의 IFNγ ELISpot 분석. 전체 DENV-2 프로테옴에 대한 반응 빈도를 도시한다. 대상체는, DENV-2로부터의 하나 초과의 펩타이드 풀에 대한 반응이 양성(즉, 대조군의 평균의 4배 이상 그리고 50 SFC/106 PBMC 이상)인 경우 반응성이라고 간주되었다.
도 6: 백신접종 전(기준선) 그리고 TDV의 투여 후 상이한 시간 지점에서 말초 혈액 단핵 세포의 IFNγ ELISpot 분석. 제시된 바와 같은 선택된 DENV-유래된 단백질과 매칭하는 펩타이드 풀에 대한 반응 빈도를 도시한다. 대상체는, DENV-2로부터의 하나 초과의 펩타이드 풀에 대한 반응이 양성(즉, 대조군의 평균의 4배 이상 그리고 50 SFC/106 PBMC 이상)인 경우 반응성이라고 간주되었다. A = DENV-2 C; B = DENV-1 prM + E; C = DENV-2 prM + E; D = DENV-3 prM + E; E = DENV-4 prM + E; F = DENV-2 NS1; G = DENV-2 NS2; H = DENV-2 NS3; I = DENV-2 NS4; J = DENV-2 NS5.
도 7: TEER에 의해 결정된 바와 같은 DENV-2 NS1-유도된 과투과성에 대한 TDV이 투여된 혈청반응음성 대상체(A) 및 혈청반응양성 대상체(A)로부터의 혈청의 효과. HPMEC를 트랜스웰 반-투과성 막(Transwell semi-permeable membrane)(0.4㎛ 기공 크기) 상에서 성장시키고, 혈청 샘플(30㎕)을 DENV2 NS1(5㎍/㎖)의 존재 하에서 애피컬 챔버(apical chamber)에 첨가하였다. DENV2 NS1을 사각형으로 도시하고; 0일 혈청 단독을 다이아몬드로 도시하고; 120일 혈청 단독을 삼각형으로 도시하고; 0일 혈청 + DENV2 NS1을 역삼각형으로 도시하고; 120일 혈청 + DENV2 NS1을 X로 도시한다. (^)는 매질 변화를 나타낸다. 내피 투과성을 48시간에 걸쳐 지정된 시점에 측정하였다. 중복하여 수행된 하나의 독립적인 실험으로부터의 상대적인 TEER 값을 플로팅한다. 오차 막대는 평균의 표준 오차(SEM)를 나타낸다.
도 8: NS1-유도된 시알산 및 헤파란 설페이트 분해에 대한 TDV가 투여된 혈청반응음성 대상체 및 혈청반응양성 대상체로부터의 혈청의 효과 공초점 현미경에 의해서 가시화된 바와 같은 시알산- 및 헤파란 설페이트-특이적 형광 항체로의 염색 후 (A) 시알산 및 (B) 헤파란 설페이트 발현의 평균 형광 강도(MFI)의 정량을 도시한다. 값은 NS1 + 양성 대조군 혈청군(100%에서 점선으로 표시)으로부터의 MFI로 정규화되고, 대조군의 백분율로 표현된다. 오차 막대는 SEM을 나타낸다. 각각의 대상체의 좌측 막대는 0일(d0)의 결과를 표시하고, 각각의 대상의 우측 막대는 120일(d120)의 결과를 표시한다.
도 9: 실시예 6의 임상 시험의 흐름도.
도 10: 기준선 혈청상태에 의한 파트 1 연구 기간 동안 시간에 따른 A) 바이러스학적으로-확인된 뎅기 사례 및 B) 입원된 바이러스학적으로-확인된 뎅기 사례의 누적 발생률(안전성 세트 데이터; 18개월에 잘린 데이터). 표는 파트 1 연구 기간이 끝날 때까지 다양한 시간 지점에서 후속 조치 중인 참가자 수를 나타낸다.
도 11: 실시예 6에 기재된 III상 연구의 연구 설계.
도 2: 중화 항체의 역가를 결정하는데 사용되는 마이크로중화 시험(MNT)을 설명하는 계락도.
도 3: 시험 전체에서 HD-TDV 군(어두운 색상, 좌측 막대) 및 TDV 군(밝은 색상, 우측 막대)에서 시험의 상이한 시간 지점에서 뎅기 혈청형 각각에 대한 혈청반응양성(상호 중화 역가≥10)인 대상체의 백분율(± 95% 신뢰 구간). 나타낸 시간 지점은 기준선, 15일(d15), 30일(d30), 90일(d90), 180일(d180) 및 365일(d365)이다. 파트 A는 프로토콜 순응 세트 기준선에서 혈청반응양성인 참가자(좌측의 그래프 세트) 및 혈청반응음성인 참가자(우측의 그래프 세트)에 대한 결과를 나타낸다. 파트 B는 프로토콜 순응 세트 전체 시험 집단(모두)에 대한 결과를 나타낸다.
도 4: 프로토콜 순응 세트, 전체 시험 집단(파트 B) 및 기준선에서 혈청반응양성인 참가자 및 혈청반응음성임 참가자(파트 A)에 대한, HD-TDV(삼각형이 있는 어두운 선) 및 TDV(원이 있는 밝은 선) 수용자에 대한 시험 기간 동안 4개의 뎅기 혈청형 각각에 대한 중화 항체의 기하 평균 역가(GMT)(± 95% 신뢰 구간).
도 5: 백신접종 전(기준선) 그리고 TDV의 투여 후 상이한 시간 지점에서 말초 혈액 단핵 세포의 IFNγ ELISpot 분석. 전체 DENV-2 프로테옴에 대한 반응 빈도를 도시한다. 대상체는, DENV-2로부터의 하나 초과의 펩타이드 풀에 대한 반응이 양성(즉, 대조군의 평균의 4배 이상 그리고 50 SFC/106 PBMC 이상)인 경우 반응성이라고 간주되었다.
도 6: 백신접종 전(기준선) 그리고 TDV의 투여 후 상이한 시간 지점에서 말초 혈액 단핵 세포의 IFNγ ELISpot 분석. 제시된 바와 같은 선택된 DENV-유래된 단백질과 매칭하는 펩타이드 풀에 대한 반응 빈도를 도시한다. 대상체는, DENV-2로부터의 하나 초과의 펩타이드 풀에 대한 반응이 양성(즉, 대조군의 평균의 4배 이상 그리고 50 SFC/106 PBMC 이상)인 경우 반응성이라고 간주되었다. A = DENV-2 C; B = DENV-1 prM + E; C = DENV-2 prM + E; D = DENV-3 prM + E; E = DENV-4 prM + E; F = DENV-2 NS1; G = DENV-2 NS2; H = DENV-2 NS3; I = DENV-2 NS4; J = DENV-2 NS5.
도 7: TEER에 의해 결정된 바와 같은 DENV-2 NS1-유도된 과투과성에 대한 TDV이 투여된 혈청반응음성 대상체(A) 및 혈청반응양성 대상체(A)로부터의 혈청의 효과. HPMEC를 트랜스웰 반-투과성 막(Transwell semi-permeable membrane)(0.4㎛ 기공 크기) 상에서 성장시키고, 혈청 샘플(30㎕)을 DENV2 NS1(5㎍/㎖)의 존재 하에서 애피컬 챔버(apical chamber)에 첨가하였다. DENV2 NS1을 사각형으로 도시하고; 0일 혈청 단독을 다이아몬드로 도시하고; 120일 혈청 단독을 삼각형으로 도시하고; 0일 혈청 + DENV2 NS1을 역삼각형으로 도시하고; 120일 혈청 + DENV2 NS1을 X로 도시한다. (^)는 매질 변화를 나타낸다. 내피 투과성을 48시간에 걸쳐 지정된 시점에 측정하였다. 중복하여 수행된 하나의 독립적인 실험으로부터의 상대적인 TEER 값을 플로팅한다. 오차 막대는 평균의 표준 오차(SEM)를 나타낸다.
도 8: NS1-유도된 시알산 및 헤파란 설페이트 분해에 대한 TDV가 투여된 혈청반응음성 대상체 및 혈청반응양성 대상체로부터의 혈청의 효과 공초점 현미경에 의해서 가시화된 바와 같은 시알산- 및 헤파란 설페이트-특이적 형광 항체로의 염색 후 (A) 시알산 및 (B) 헤파란 설페이트 발현의 평균 형광 강도(MFI)의 정량을 도시한다. 값은 NS1 + 양성 대조군 혈청군(100%에서 점선으로 표시)으로부터의 MFI로 정규화되고, 대조군의 백분율로 표현된다. 오차 막대는 SEM을 나타낸다. 각각의 대상체의 좌측 막대는 0일(d0)의 결과를 표시하고, 각각의 대상의 우측 막대는 120일(d120)의 결과를 표시한다.
도 9: 실시예 6의 임상 시험의 흐름도.
도 10: 기준선 혈청상태에 의한 파트 1 연구 기간 동안 시간에 따른 A) 바이러스학적으로-확인된 뎅기 사례 및 B) 입원된 바이러스학적으로-확인된 뎅기 사례의 누적 발생률(안전성 세트 데이터; 18개월에 잘린 데이터). 표는 파트 1 연구 기간이 끝날 때까지 다양한 시간 지점에서 후속 조치 중인 참가자 수를 나타낸다.
도 11: 실시예 6에 기재된 III상 연구의 연구 설계.
뎅기 바이러스 균주
뎅기 바이러스는 플라비비리대 과의 단일 가닥, 포저티브 센스 RNA 바이러스이다. 분류법은 표 1에 요약되어 있다. 플라비비리대 과는 3개의 속, 플라비바이러스(flavivirus), 헤파시바이러스(hepacivirus) 및 페스티바이러스(pestivirus)를 포함한다. 플라비바이러스 속은 고도로 병원성이거나 잠재적으로 출혈열 바이러스, 예컨대, 황열병 바이러스 및 뎅기 바이러스, 뇌염 바이러스, 예컨대, 일본 뇌염 바이러스, 머리 밸리 뇌염 바이러스 및 웨스트 나일 바이러스 및 다수의 약한 병원성의 바이러스를 포함한다.
플라비바이러스 게놈은 5'에서 3' 방향으로(도 1 참고) 하기를 포함한다:
- 5'-비암호 영역(5'-NCR),
- 캡시드 단백질 (C) 암호 영역,
- 프리-막 단백질(pre-membrane protein: prM) 암호 영역,
- 피막 단백질(E) 암호 영역,
- 비구조 단백질(NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5)을 암호화하는 영역 및
- 3' 비암호 영역(3'-NCR).
바이러스 구조 단백질은 C, prM 및 E이고, 비구조 단백질은 NS1 내지 NS5이다. 구조 단백질 및 비구조 단백질은 단일 폴리단백질로 번역되고, 세포 및 바이러스 프로테아제에 의해서 가공된다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량은 뎅기 혈청형 1, 뎅기 혈청형 2, 뎅기 혈청형 3 및 뎅기 혈청형 4를 나타내는 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 뎅기 바이러스 조성물(4가 뎅기 바이러스 조성물)을 포함한다. 바람직하게는 조성물은 키메라 뎅기 바이러스 및 선택적으로 적어도 하나의 비-키메라 뎅기 바이러스, 특히 분자적으로 특징규명되고, 생 약독화 DEN-2 PDK-53 바이러스 균주(TDV-2)로부터 유래된 클로닝된 뎅기 혈청형 2 균주, 및 TDV-2 균주로부터의 구조 단백질 prM 및 E를 다른 뎅기 혈청형으로부터의 상응하는 구조 단백질로 대체함으로써 TDV-2 균주로부터 유래되어, 하기 키메라 뎅기 균주를 생성하는 3개의 키메라 뎅기 균주를 포함한다:
- DENV-2/1 키메라(TDV-1),
- DENV-2/3 키메라(TDV-3) 및
- DENV-2/4 키메라(TDV-4).
유전자 변형된 4가 뎅기 백신 TDV는 분자적으로 특징규명되고, 클로닝된 뎅기-2 바이러스 균주(TDV-2)에 기초한다. 이러한 약독화 TDV-2 균주는 마히돌 대학교(Mahidol University), 태국 방콕 소재)에서 최초로 단리된 약독화된 실험실 유래된 DEN-2 PDK-53 바이러스 균주의 cDNA 클로닝에 의해서 생성되었다(Kinney et al. (1997) Virology 230(2): 300-308). DEN-2 PDK-53은 32℃에서 1차 개 신장(PDK)에서 53회 연속 계대에 의해서 생성되었다(Bhamarapravati et al. (1987) Bull. World Health Organ. 65(2): 189-195).
약독화 DEN-2 PDK-53 균주(TDV-2의 전구체)는 야생형 바이러스 균주 DEN-2 16681(서열번호 11)로부터 유래되었고, 하기와 같이 9개의 뉴클레오타이드에서 야생형과 상이하다(Kinney et al. (1997) Virology 230(2): 300-308):
(i) 5'-비암호 영역(NCR)-57(nt-57 C-대-T): 주요 약독화 유전자좌
(ii) prM-29 Asp-대-Val(nt-524 A-대-T)
(iii) nt-2055 C-대-T(E 유전자) 침묵 돌연변이
(iv) NS1-53 Gly-대-Asp(nt-2579 G-대-A): 주요 약독화 유전자좌
(v) NS2A-181 Leu-대-Phe(nt-4018 C-대-T)
(vi) NS3-250 Glu-대-Val(nt-5270 A-대-T): 주요 약독화 유전자좌
(vii) nt-5547(NS3 유전자) T-대-C 침묵 돌연변이
(viii) NS4A-75 Gly-대-Ala(nt-6599 G-대-C)
* nt-8571 C-대-T(NS5 유전자) 침묵 돌연변이.
5' 비암호 영역(NCR)(뉴클레오타이드 57)(돌연변이 (i)), NS-1(서열번호 4의 아미노산 828)(돌연변이 (iv)) 및 NS-3 유전자(서열번호 4의 아미노산 1725)(돌연변이 (vi)) 내에 위치된 3개의 뉴클레오타이드 변화는 DEN-2 PDK-53 균주의 약독화 표현형에 기반을 형성한다(Butrapet et al. (2000) J. Virol. 74(7): 3111-3119)(표 2). 이러한 3개의 돌연변이는 본 명세서에서 "약독화 돌연변이"라고 지칭되고, TDV-1, TDV-2, TDV-3 및 TDV-4로 구성된다.
일 실시형태에서, TDV-2는 3개의 약독화 돌연변이 이외에 하기로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다:
a) 143번 위치에서 아스파라긴으로부터 발린으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 524에서 아데닌으로부터 티미딘으로의 prM 유전자 내의 돌연변이 및/또는
b) 뉴클레오타이드 2055에서 사이토신으로부터 티미딘으로의 E 유전자 내의 침묵 돌연변이 및/또는
c) 1308번 위치에서 류신으로부터 페닐알라닌으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 4018에서 사이토신으로부터 티미딘으로의 NS2A 유전자 내의 돌연변이 및/또는
d) 뉴클레오타이드 5547에서 티미딘으로부터 사이토신으로의 NS3 유전자 내의 침묵 돌연변이 및/또는
e) 2168번 위치에서 글리신으로부터 알라닌으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 6599에서 구아닌으로부터 사이토신으로의 NS4A 유전자 내의 돌연변이 및/또는
f) 뉴클레오타이드 900에서 티미딘으로부터 사이토신으로의 prM 유전자 내의 침묵 돌연변이.
DEN-2 PDK-53의 뉴클레오타이드 8571에서 사이토신으로부터 티미딘으로의 NS5 유전자 내의 침묵 돌연변이는 TDV-2 균주에 존재하지 않는다.
또 다른 실시형태에서, TDV-2는 3개의 약독화 돌연변이 이외에 하기로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다:
g) 166번 위치에서 라이신으로부터 글루타민으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 592에서 아데닌으로부터 구아닌으로의 prM 유전자 내의 돌연변이 및/또는
h) 2903번 위치에서 아이소류신으로부터 발린으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 8803에서 아데닌으로부터 구아닌으로의 NS5 유전자 내의 돌연변이.
또 다른 실시형태에서, TDV-2는 3개의 약독화 돌연변이 이외에 돌연변이 a) 및 g), 바람직하게는 돌연변이 a), g), c), e) 및 h), 보다 바람직하게는 돌연변이 a), g), c), e), h) 및 b), 보다 더 바람직하게는 돌연변이 a), g), c), e), h), b) 및 d), 가장 바람직하게는 돌연변이 a) 내지 h)를 포함한다. TDV-2의 뉴클레오타이드 위치 및 아미노산 위치는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 4에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 지칭한다.
뎅기 바이러스 구조 피막(E) 단백질 및 프리-막(prM) 단백질은 중화 보호 항체 반응을 도출하는 1차 항원으로서 식별되어 있다(Plotkin 2001). 4가 뎅기 백신(TDV)의 생성을 위해서, TDV-2는 표준 분자 유전자 조작 방법(Huang et al. (2003) J. Virol. 77(21): 11436-11447)을 사용하여 DENV-2 prM 및 E 당단백질을 암호화하는 핵산 서열을 각각 DENV-1, DENV-3 및 DENV-4 야생형 균주 DENV-1 16007, DENV-3 16562 또는 DENV-4 1036 바이러스로부터의 상응하는 야생형 prM 및 E 당단백질을 암호화하는 핵산 서열로 대체함으로써 변형되었다(표 3 참고).
뎅기 백신 조성물에 포함되는 4개의 TDV 균주의 다이어그램을 도 1에 도시한다.
키메라 뎅기 균주 TDV-1, TDV-3 및 TDV-4는 각각 표 3에 제시된 바와 같은 DENV-1, DENV-3 또는 DENV-4 바이러스의 표면 항원 prM 및 E를 발현하고, TDV-2의 약독화에 대한 책임이 있는 유전자 변경을 보유한다. 따라서, TDV-1, TDV-3 및 TDV-4 균주 각각은 표 2에 기재된 약독화 돌연변이를 포함한다.
일 실시형태에서, TDV-1은 3개의 약독화 돌연변이 이외에 하기로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다:
c) 1308번 위치에서 류신으로부터 페닐알라닌으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 4018에서 사이토신으로부터 티미딘으로의 NS2A 유전자 내의 돌연변이 및/또는
d) 뉴클레오타이드 5547에서 티미딘으로부터 사이토신으로의 NS3 유전자 내의 침묵 돌연변이 및/또는
e) 2168번 위치에서 글리신으로부터 알라닌으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 6599에서 구아닌으로부터 사이토신으로의 NS4A 유전자 내의 돌연변이 및/또는
i) 뉴클레오타이드 1575에서 티미딘으로부터 사이토신으로의 E 유전자 내의 침묵 돌연변이 및/또는
j) 뉴클레오타이드 453에서 아데닌으로부터 구아닌으로의 prM-E 유전자와 DEN-2 PDK-53 골격 사이의 접합 부위 내의 침묵 돌연변이 및/또는
k) 762번 위치에서 발린으로부터 알라닌으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 2381/2382에서 티미딘-구아닌으로부터 사이토신-사이토신으로의 prM-E 유전자와 DEN-2 PDK-53 골격 사이의 접합 부위 내의 돌연변이.
또 다른 실시형태에서, TDV-1은 3개의 약독화 돌연변이 이외에 하기로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다:
l) 1243번 위치에서 아이소류신으로부터 류신으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 3823에서 아데닌으로부터 사이토신으로의 NS2A 유전자 내의 돌연변이 및/또는
m) 1437번 위치에서 글루타민으로부터 아스파라긴으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 4407에서 아데닌으로부터 티미딘으로의 NS2B 유전자 내의 돌연변이 및/또는
n) 뉴클레오타이드 7311에서 아데닌으로부터 구아닌으로의 NS4B 유전자 내의 침묵 돌연변이.
또 다른 실시형태에서, TDV-1 균주는 3개의 약독화 돌연변이 이외에 돌연변이 l) 및 m), 바람직하게는 돌연변이 l), m), c) 및 e), 보다 더 바람직하게는 돌연변이 l), m), c), e), d) 및 n), 가장 바람직하게는 돌연변이 l), m), c), e), d), n), i), j) 및 k)를 포함한다. TDV-1의 뉴클레오타이드 위치 및 아미노산 위치는 서열번호 1에 제시된 바와 같은 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 2에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 지칭한다.
일 실시형태에서, TDV-3은 3개의 약독화 돌연변이 이외에 하기로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다:
c) 1306번 위치에서 류신으로부터 페닐알라닌으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 4012에서 사이토신으로부터 티미딘으로의 NS2A 유전자 내의 돌연변이 및/또는
d) 뉴클레오타이드 5541에서 티미딘으로부터 사이토신으로의 NS3 유전자 내의 침묵 돌연변이 및/또는
e) 2166번 위치에서 글리신으로부터 알라닌으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 6593에서 구아닌으로부터 사이토신으로의 NS4A 유전자 내의 돌연변이 및/또는
j) 뉴클레오타이드 453에서 아데닌으로부터 구아닌으로의 prM-E 유전자와 DEN-2 PDK-53 골격 사이의 접합 부위 내의 침묵 돌연변이 및/또는
k) 760번 위치에서 발린으로부터 알라닌으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 2375/2376에서 티미딘-구아닌으로부터 사이토신-사이토신으로의 prM-E 유전자와 DEN-2 PDK-53 골격 사이의 접합 부위 내의 돌연변이 및/또는
o) 뉴클레오타이드 552에서 사이토신으로부터 티미딘으로의 prM 유전자 내의 침묵 돌연변이 및/또는
p) 625번 위치에서 히스티딘으로부터 류신으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 1970에서 아데닌으로부터 티미딘으로의 E 유전자 내의 돌연변이.
또 다른 실시형태에서, TDV-3은 3개의 약독화 돌연변이 이외에 하기로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다:
q) 503번 위치에서 트레오닌으로부터 세린으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 1603에서 아데닌으로부터 티미딘으로의 E 유전자 내의 돌연변이 및/또는
r) 뉴클레오타이드 7620에서 아데닌으로부터 구아닌으로의 NS5 유전자 내의 침묵 돌연변이.
또 다른 실시형태에서, TDV-3은 3개의 약독화 돌연변이 이외에 돌연변이 p) 및 q), 바람직하게는 돌연변이 p), q), c) 및 e), 보다 더 바람직하게는 돌연변이 p), q), c), e), d) 및 r), 가장 바람직하게는 돌연변이 p), q), c), e), d), r), j), k) 및 o)를 포함한다. TDV-3의 뉴클레오타이드 위치 및 아미노산 위치는 서열번호 5에 제시된 바와 같은 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 6에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 지칭한다.
일 실시형태에서, TDV-4는 3개의 약독화 돌연변이 이외에 하기로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다:
c) 1308번 위치에서 류신으로부터 페닐알라닌으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 4018에서 사이토신으로부터 티미딘으로의 NS2A 유전자 내의 돌연변이 및/또는
d) 뉴클레오타이드 5547에서 티미딘으로부터 사이토신으로의 NS3 유전자 내의 침묵 돌연변이 및/또는
e) 2168번 위치에서 글리신으로부터 알라닌으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 6599에서 구아닌으로부터 사이토신으로의 NS4A 유전자 내의 돌연변이 및/또는
j) 뉴클레오타이드 453에서 아데닌으로부터 구아닌으로의 prM-E 유전자와 DEN-2 PDK-53 골격 사이의 접합 부위 내의 침묵 돌연변이 및/또는
k) 762번 위치에서 발린으로부터 알라닌으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 2381/2382에서 티미딘-구아닌으로부터 사이토신-사이토신으로의 prM-E 유전자와 DEN-2 PDK-53 골격 사이의 접합 부위 내의 돌연변이 및/또는
s) 100번 위치에서 아르기닌으로부터 세린으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 396에서 아데닌으로부터 사이토신으로의 C 유전자 내의 돌연변이 및/또는
t) 뉴클레오타이드 1401에서 아데닌으로부터 구아닌으로의 E 유전자 내의 침묵 돌연변이.
u) 644번 위치에서 알라닌으로부터 발린으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 2027에서 사이토신으로부터 티미딘으로의 E 유전자 내의 돌연변이 및/또는
v) 727번 위치에서 메티오닌으로부터 류신으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 2275에서 아데닌으로부터 사이토신으로의 E 유전자 내의 돌연변이.
또 다른 실시형태에서, TDV-4는 3개의 약독화 돌연변이 이외에 하기로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다:
w) 뉴클레오타이드 225에서 아데닌으로부터 티미딘으로의 C 유전자 내의 침묵 돌연변이 및/또는
x) 1193번 위치에서 아스파라긴으로부터 글리신으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 3674에서 아데닌으로부터 구아닌으로의 NS2A 유전자 내의 돌연변이 및/또는
y) 1226번 위치에서 라이신에서 라이신/아스파라긴 혼합물로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 3773에서 아데닌으로부터 아데닌/구아닌 혼합물로의 NS2A 유전자 내의 돌연변이 및/또는
z) 뉴클레오타이드 5391에서 사이토신으로부터 티미딘으로의 NS3 유전자 내의 침묵 돌연변이 및/또는
aa) 2114번 위치에서 알라닌으로부터 발린으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 6437에서 사이토신으로부터 티미딘으로의 NS4A 유전자 내의 돌연변이 및/또는
bb) 뉴클레오타이드 7026에서 티미딘으로부터 티미딘/사이토신 혼합물로의 NS4B 유전자 내의 침묵 돌연변이 및/또는
cc) 뉴클레오타이드 9750에서 아데닌으로부터 사이토신으로의 NS5 유전자 내의 침묵 돌연변이.
또 다른 실시형태에서, TDV-4는 3개의 약독화 돌연변이 이외에 돌연변이 s), u) 및 v), 바람직하게는 돌연변이 s), u), v), c), e), x), y) 및 aa), 보다 더 바람직하게는 돌연변이 s), u), v), c), e), x), y), aa) 및 w), 보다 더 바람직하게는 돌연변이 s), u), v), c), e), x), y), aa), w), d), z), bb) 및 cc), 가장 바람직하게는 돌연변이 s), u), v), c), e), x), y), aa), w), d), z), bb), cc), j), k) 및 t)를 포함한다. TDV-4의 뉴클레오타이드 위치 및 아미노산 위치는 서열번호 7에 제시된 바와 같은 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 8에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 지칭한다.
바람직한 실시형태에서, TDV-1은 서열번호 1의 뉴클레오타이드 서열을 갖고/갖거나 TDV-2는 서열번호 3의 뉴클레오타이드 서열을 갖고/갖거나 TDV-3은 서열번호 5의 뉴클레오타이드 서열을 갖고/갖거나 및/또는 TDV-4는 서열번호 7의 뉴클레오타이드 서열을 갖는다. 추가로 바람직한 실시형태에서, TDV-1은 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖고, TDV-2는 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖고, TDV-3은 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖고, TDV-4는 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는다. 추가로 바람직한 실시형태에서, TDV-1은 서열번호 2의 아미노산 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 갖고, TDV-2는 서열번호 4의 아미노산 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 갖고, TDV-3은 서열번호 6의 아미노산 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 갖고, TDV-4는 서열번호 8의 아미노산 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 갖는다.
따라서, 특히 바람직한 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량은 생 약독화 뎅기 바이러스 균주 TDV-1, TDV-2, TDV-3 및 TDV-4를 포함하고, 여기서 TDV-1, TDV-3 및 TDV-4는 TDV-2를 기반으로 하고, 각각 DENV-1, -3 및 -4의 prM 및 E 영역을 포함한다. 또 다른 특히 바람직한 실시형태에서, TDV-1은 서열번호 1에 따른 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 2에 따른 아미노산 서열을 특징으로 하고, TDV-2는 서열번호 3에 따른 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 4에 따른 아미노산 서열을 특징으로 하고, TDV-3은 서열번호 5에 따른 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 6에 따른 아미노산 서열을 특징으로 하고, TDV-4는 서열번호 7에 따른 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 8에 따른 아미노산 서열을 특징으로 한다.
DENV-3의 E 단백질은 DENV-2의 E 단백질보다 2개 더 적은 아미노산을 갖는다. 따라서, 서열번호 5의 뉴클레오타이드 2374 및 서열번호 6의 아미노산 760에서 DENV-3의 E 영역 이후에 시작하는 TDV-2의 뉴클레오타이드 및 암호화된 아미노산 골격은 각각 본래 TDV-2 뉴클레오타이드 및 아미노산 위치보다 6개 뉴클레오타이드 및 2개 아미노산이 더 적다.
뎅기 백신 조성물
본 발명은 부분적으로 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량에 관한 것이다. 뎅기 백신 조성물은 뎅기 바이러스 조성물이라고도 지칭되는 4가 뎅기 바이러스 조성물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
뎅기 바이러스 조성물, 바이러스 농도 및 %-농도
본 발명은 부분적으로 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 관한 것이며, 여기서 뎅기 백신 조성물은 하기의 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함한다:
(i) 바람직하게는 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 1,
(ii) 바람직하게는 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 2,
(iii) 바람직하게는 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 3, 및
(iv) 바람직하게는 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 균주의 뎅기 혈청형 4.
일 실시형태에서, 뎅기 백신 조성물은 하기의 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함한다:
(i) 바람직하게는 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖ 내지 3.8 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 1,
(ii) 바람직하게는 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 2,
(iii) 바람직하게는 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 3, 및
(iv) 바람직하게는 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖ 또는 4.6 log10pfu/0.5㎖, 선택적으로 내지 6.2 log10pfu/0.5㎖의 농도의 균주의 뎅기 혈청형 4.
본 발명은 추가로 부분적으로 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 관한 것이며, 여기서 뎅기 백신 조성물은 하기의 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함한다:
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 균주의 뎅기 혈청형 2,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주, 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주.
일 실시형태에서, 뎅기 백신 조성물은 하기의 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함한다:
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖ 내지 3.8 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 균주의 뎅기 혈청형 2,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주, 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖ 또는 적어도 4.6 log10pfu/0.5㎖ 내지 선택적으로 6.2 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주.
바람직하게는, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주는 TDV-1이고, 뎅기 혈청형 2 균주는 TDV-2이고, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주는 TDV-3이고, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주는 TDV-4이다.
일 실시형태에서, 뎅기 백신 조성물은 하기의 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고: 여기서
(i) 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주)은 3.3 log10pfu/0.5㎖ 내지 5.3 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(ii) 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주)는 2.7 log10pfu/0.5㎖ 내지 5.0 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iii) 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주)은 4.0 log10pfu/0.5㎖ 내지 6.0 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iv) 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주)는 4.5 log10pfu/0.5㎖ 내지 6.5 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖는다.
이러한 일 실시형태에서, 뎅기 백신 조성물은 하기의 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고: 여기서
(i) 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주)은 3.3 log10pfu/0.5㎖ 내지 5.0 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(ii) 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주)는 2.7 log10pfu/0.5㎖ 내지 4.9 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iii) 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주)은 4.0 log10pfu/0.5㎖ 내지 5.7 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iv) 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주)는 4.5 log10pfu/0.5㎖ 내지 6.2 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖는다.
이러한 추가 실시형태에서, 뎅기 백신 조성물은 하기의 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고: 여기서
(i) 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주)은 3.3 log10pfu/용량 내지 5.0 log10pfu/용량의 농도를 갖고,
(ii) 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주)는 2.7 log10pfu/용량 내지 4.9 log10pfu/용량의 농도를 갖고,
(iii) 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주)은 4.0 log10pfu/용량 내지 5.7 log10pfu/용량의 농도를 갖고,
(iv) 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주)는 4.5 log10pfu/용량 내지 5.5 log10pfu/용량의 농도를 갖는다.
이러한 추가 실시형태에서, 뎅기 백신 조성물은 하기의 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고: 여기서
(i) 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주)은 3.3 log10pfu/용량 내지 4.1 log10pfu/용량의 농도를 갖고,
(ii) 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주)는 2.7 log10pfu/용량 내지 3.6 log10pfu/용량의 농도를 갖고,
(iii) 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주)은 4.0 log10pfu/용량 내지 4.7 log10pfu/용량의 농도를 갖고,
(iv) 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주)는 4.5 log10pfu/용량 내지 5.3 log10pfu/용량의 농도를 갖는다.
이러한 추가 실시형태에서, 뎅기 백신 조성물은 하기의 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고: 여기서
(i) 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주)은 3.3 log10pfu/0.5㎖ 내지 3.6 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(ii) 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주)는 2.7 log10pfu/0.5㎖ 내지 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iii) 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주)은 4.0 log10pfu/0.5㎖ 내지 4.6 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iv) 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주)는 4.5 log10pfu/0.5㎖ 또는 4.6 log10pfu/0.5㎖ 내지 5.1 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖는다.
또 다른 실시형태에서, 뎅기 백신 조성물은 하기의 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고: 여기서
(i) 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주)은 4.3 log10pfu/0.5㎖ 내지 4.4 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(ii) 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주)는 3.7 log10pfu/0.5㎖ 내지 3.8 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iii) 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주)은 4.5 log10pfu/0.5㎖ 내지 5.0 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iv) 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주)는 5.5 log10pfu/0.5㎖ 내지 5.6 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖는다.
특히 바람직한 실시형태에서, 뎅기 백신 조성물은 하기의 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고: 여기서
(i) 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주)은 4.4 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(ii) 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주)는 3.8 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iii) 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주)은 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iv) 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주)는 5.6 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖는다.
또 다른 특히 바람직한 실시형태에서, 뎅기 백신 조성물은 하기의 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고: 여기서
(i) 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주)은 3.6 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(ii) 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주)는 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iii) 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주)은 4.6 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iv) 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주)는 5.1 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖는다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 뎅기 백신 조성물은 하기의 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고: 여기서 4개의 혈청형 모두에 대한 산술 합은 6.7 log10pfu/0.5㎖ 미만, 바람직하게는 5.5 log10pfu/0.5㎖ 미만이다. 이러한 특정 실시형태에서, 4개의 혈청형 모두의 산술 합은 적어도 4.6 log10pfu/0.5㎖이다. 바람직한 실시형태에서, 뎅기 백신 조성물은 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고, 여기서 4개의 혈청형 모두에 대한 산술 합은 4.6 log10pfu/0.5㎖ 내지 6.7 log10pfu/0.5㎖의 범위, 바람직하게는 4.6 log10pfu/0.5㎖ 내지 5.5 log10pfu/0.5㎖의 범위이다.
바람직하게는, 상기 실시형태에서, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주는 TDV-1이고, 뎅기 혈청형 2 균주는 TDV-2이고, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주는 TDV-3이고, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주는 TDV-4이다. 보다 바람직하게는, TDV-1은 서열번호 1에 따른 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 2에 따른 아미노산 서열을 특징으로 하고, TDV-2는 서열번호 3에 따른 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 4에 따른 아미노산 서열을 특징으로 하고, TDV-3은 서열번호 5에 따른 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 6에 따른 아미노산 서열을 특징으로 하고, TDV-4는 서열번호 7에 따른 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 8에 따른 아미노산 서열을 특징으로 한다.
본 발명은 부분적으로 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 관한 것이며, 여기서 뎅기 백신 조성물은 하기의 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함한다:
(i) 적어도 3.3 log10pfu/용량의 농도의 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주),
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/용량의 농도의 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주),
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/용량의 농도의 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주), 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/용량의 농도의 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주).
일 실시형태에서, 뎅기 백신 조성물은 하기의 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고: 여기서
(i) 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주)은 3.3 log10pfu/용량 내지 5.3 log10pfu/용량의 농도를 갖고,
(ii) 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주)는 2.7 log10pfu/용량 내지 5.0 log10pfu/용량의 농도를 갖고,
(iii) 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주)은 4.0 log10pfu/용량 내지 6.0 log10pfu/용량의 농도를 갖고,
(iv) 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주)는 4.5 log10pfu/용량 내지 6.5 log10pfu/용량의 농도를 갖는다.
이러한 일 실시형태에서, 뎅기 백신 조성물은 하기의 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고: 여기서
(i) 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주)은 3.3 log10pfu/용량 내지 5.0 log10pfu/용량의 농도를 갖고,
(ii) 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주)는 2.7 log10pfu/용량 내지 4.9 log10pfu/용량의 농도를 갖고,
(iii) 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주)은 4.0 log10pfu/용량 내지 5.7 log10pfu/용량의 농도를 갖고,
(iv) 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주)는 4.5 log10pfu/용량 내지 6.2 log10pfu/용량의 농도를 갖는다.
이러한 추가 실시형태에서, 뎅기 백신 조성물은 하기의 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고: 여기서
(i) 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주)은 3.3 log10pfu/용량 내지 5.0 log10pfu/용량의 농도를 갖고,
(ii) 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주)는 2.7 log10pfu/용량 내지 4.9 log10pfu/용량의 농도를 갖고,
(iii) 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주)은 4.0 log10pfu/용량 내지 5.7 log10pfu/용량의 농도를 갖고,
(iv) 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주)는 4.5 log10pfu/용량 내지 5.5 log10pfu/용량의 농도를 갖는다.
이러한 추가 실시형태에서, 뎅기 백신 조성물은 하기의 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고: 여기서
(i) 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주)은 3.3 log10pfu/용량 내지 4.1 log10pfu/용량의 농도를 갖고,
(ii) 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주)는 2.7 log10pfu/용량 내지 3.6 log10pfu/용량의 농도를 갖고,
(iii) 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주)은 4.0 log10pfu/용량 내지 4.7 log10pfu/용량의 농도를 갖고,
(iv) 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주)는 4.5 log10pfu/용량 내지 5.3 log10pfu/용량의 농도를 갖는다.
이러한 추가 실시형태에서, 뎅기 백신 조성물은 하기의 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고: 여기서
(i) 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주)은 3.3 log10pfu/용량 내지 3.6 log10pfu/용량의 농도를 갖고,
(ii) 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주)는 2.7 log10pfu/용량 내지 4.0 log10pfu/용량의 농도를 갖고,
(iii) 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주)은 4.0 log10pfu/용량 내지 4.6 log10pfu/용량의 농도를 갖고,
(iv) 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주)는 4.5 log10pfu/용량 4.6 log10pfu/용량 내지 5.1 log10pfu/용량의 농도를 갖는다.
또 다른 실시형태에서, 뎅기 백신 조성물은 하기의 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고: 여기서
(i) 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주)은 4.3 log10pfu/용량 내지 4.4 log10pfu/용량의 농도를 갖고,
(ii) 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주)는 3.7 log10pfu/용량 내지 3.8 log10pfu/용량의 농도를 갖고,
(iii) 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주)은 4.5 log10pfu/용량 내지 5.0 log10pfu/용량의 농도를 갖고,
(iv) 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주)는 5.5 log10pfu/용량 내지 5.6 log10pfu/용량의 농도를 갖는다.
특히 바람직한 실시형태에서, 뎅기 백신 조성물은 하기의 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고: 여기서
(i) 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주)은 4.4 log10pfu/용량의 농도를 갖고,
(ii) 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주)는 3.8 log10pfu/용량의 농도를 갖고,
(iii) 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주)은 4.5 log10pfu/용량의 농도를 갖고,
(iv) 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주)는 5.6 log10pfu/용량의 농도를 갖는다.
또 다른 특히 바람직한 실시형태에서, 뎅기 백신 조성물은 하기의 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고: 여기서
(i) 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주)은 3.6 log10pfu/용량의 농도를 갖고,
(ii) 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주)는 4.0 log10pfu/용량의 농도를 갖고,
(iii) 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주)은 4.6 log10pfu/용량의 농도를 갖고,
(iv) 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주)는 5.1 log10pfu/용량의 농도를 갖는다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 뎅기 백신 조성물은 하기의 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고: 여기서 4개의 혈청형 모두에 대한 산술 합은 6.7 log10 pfu/용량 미만, 바람직하게는 5.5 log10 pfu/dose 용량이다. 이러한 특정 실시형태에서, 4개의 혈청형 모두의 산술 합은 적어도 4.6 log10pfu/용량이다. 바람직한 실시형태에서, 뎅기 백신 조성물은 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고, 여기서 4개의 혈청형 모두에 대한 산술 합은 4.6 log10pfu/용량 내지 6.7 log10pfu/용량의 범위, 바람직하게는 4.6 log10pfu/용량 내지 5.5 log10pfu/용량의 범위이다.
일 실시형태에서 조성물에서 (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 농도에 기초하여 (iii)의 농도는 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도의 적어도 10%이다.
일부 실시형태에서, 조성물에서 (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 10% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 적어도 8% 또는 적어도 10% 또는 적어도 12% 또는 적어도 14% 또는 적어도 16% 또는 적어도 18%이다.
pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 재구성된 단위 용량 중의 농도가 적어도 10%인 것이 바람직하다.
일 실시형태에서 조성물에서 (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 2% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 적어도 6%이다.
바람직하게는, 상기 실시형태에서, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주는 TDV-1이고, 뎅기 혈청형 2 균주는 TDV-2이고, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주는 TDV-3이고, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주는 TDV-4이다. 보다 바람직하게는, TDV-1은 서열번호 1에 따른 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 2에 따른 아미노산 서열을 특징으로 하고, TDV-2는 서열번호 3에 따른 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 4에 따른 아미노산 서열을 특징으로 하고, TDV-3은 서열번호 5에 따른 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 6에 따른 아미노산 서열을 특징으로 하고, TDV-4는 서열번호 7에 따른 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 8에 따른 아미노산 서열을 특징으로 한다.
상이한 뎅기 바이러스의 농도는 바람직하게는 당업계에 공지된 면역-초점 검정에 의해서 결정된다. 예를 들어, 농도는 면역-초점 검정에 의해서 결정될 수 있고, 여기서 뎅기 바이러스의 연속 희석은 접착성 세포, 예컨대, Vero 세포의 단층에 적용된다. 감염성 바이러스가 세포에 결합하고, 세포에 의해서 취해질 수 있게 하는 시간 구간 후에, 자손 바이러스가 본래 감염된 세포에 인접한 세포만 감염시킬 수 있도록, 증점제, 예컨대, 아가로스 또는 카복시메틸셀룰로스를 함유하는 오버레이(오버레이)를 첨가하여 바이러스의 확산을 방지한다. 바이러스 복제를 가능하게 하는 인큐베이션 기간 후에, 세포를 고정시키고, 혈청형-특이적 항-뎅기 단클론성 항체 및 2차 항체, 예컨대, 알칼리성 포스파타제로 표지된 항체를 사용하여 염색한다. 2차 항체에 부착된 효소에 적합한 기질, 예컨대, 5-브로모-4-클로로-3-인돌릴-포스페이트/나이트로 블루 테트라졸륨 포스파타제 기질을 첨가하여 초점을 염색한다. 플레이트의 플라크의 수는 세포에 적용된 용액 중의 바이러스의 플라크 형성 단위에 상응한다. 예를 들어, 1,000pfu/㎕의 농도는, 세포에 적용된 용액 1㎕가 1,000개의 플라크를 세포 단층으로 생성시키기에 충분한 바이러스를 함유한다는 나타낸다.
뎅기 백신 조성물은 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고, 여기서 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주, 뎅기 혈청형 2 균주, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주 및 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주는 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도를 제공한다. 용어 "pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도" 또는 "pfu/용량 단위의 총 농도"는 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주), 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주), 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주) 및 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주)의 농도의 합, 바람직하게는 TDV-1, TDV-2, TDV-3 및 TDV-4의 농도의 합이고, 0.5㎖ 또는 용량 중의 pfu(플라크 형성 단위)에 의해서 결정된 바와 같은 뎅기 바이러스 농도의 100%로서 정의된다.
일 실시형태에서, 뎅기 백신 조성물은 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고, 여기서 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주), 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주), 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주) 및 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주)는 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여 pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주)의 농도는 총 농도의 10% 미만 또는 총 농도의 8% 미만 또는 6% 미만이고, pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주)의 농도는 총 농도의 적어도 50% 또는 적어도 60% 또는 적어도 65%이다. 일 실시형태에서, 상기 총 농도에 기초하여 pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주)의 농도 총 농도의 0.3 내지 10% 또는 0.5 내지 8%이고, pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주)의 농도는 총 농도의 50% 내지 90% 또는 60% 내지 88%이다. 이는, 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주)의 농도가 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주)의 농도보다 더 낮다는 것을 의미한다.
이러한 일 실시형태에서, pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주)의 농도는 총 농도의 적어도 1%이고/이거나 pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주)의 농도는 총 농도의 적어도 6% 또는 총 농도의 적어도 7% 또는 8%, 10%, 12%, 14%, 16% 또는 18%이다. 이러한 일 실시형태에서, pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주)의 농도는 총 농도의 1% 내지 7% 또는 2% 내지 6% 또는 2.0% 내지 5.0%이고/이거나 pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주)의 농도는 총 농도의 6% 내지 25% 또는 7% 내지 25% 또는 10% 내지 25% 또는 18% 내지 25%이다. 이는, 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 기 혈청형 2/1 균주)의 농도가 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주)의 농도보다 더 낮다는 것을 의미한다.
바람직한 실시형태에서, pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 뎅기 혈청형 2 균주, 예컨대, TDV-2의 농도는 총 농도의 10% 미만, 바람직하게는 6% 미만 또는 2% 미만이고, pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주), 예컨대, TDV-4의 농도는 총 농도의 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 65%이고, pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주), 예컨대, TDV-1의 농도는 총 농도의 적어도 1%, 바람직하게는 1% 내지 7% 또는 2.0% 내지 5.0%이고, pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주), 예컨대, TDV-3의 농도는 총 농도의 적어도 6%, 바람직하게는 6% 내지 25% 또는 10% 내지 25% 또는 18% 내지 25%이다.
추가로 바람직한 실시형태에서, 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주), 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주), 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주) 및 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주), 예컨대, TDV-1, TDV-2, TDV-3 및 TDV-4를 포함하는 뎅기 바이러스 조성물이 제공되며, 여기서 pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주)의 농도는 총 농도의 적어도 1%, 바람직하게는 1% 내지 7% 또는 2.0% 내지 5.0%이고, pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주)의 농도는 총 농도의 10% 미만, 바람직하게는 6% 미만 또는 2% 미만이고, pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주)의 농도는 총 농도의 적어도 6%, 바람직하게는 6% 내지 25% 또는 10% 내지 25% 또는 18% 내지 25%이다. 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주)가 4개의 뎅기 혈청형 모두 중에 최대 농도를 갖는 것이 특히 바람직하다.
추가로 바람직한 실시형태에서, 뎅기 백신 조성물은 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고, 여기서 pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주)의 농도는 총 농도의 1% 내지 7%이고, pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주)의 농도는 총 농도의 8% 미만, 예컨대, 총 농도의 1% 내지 8%의 범위이고, pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주)의 농도는 총 농도의 적어도 10%이고, pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주)의 농도는 총 농도의 적어도 65%, 예컨대, 65% 내지 80%의 범위이다. 이러한 특정 실시형태에서, 4개의 혈청형 모두에 대한 산술 합은 4.6 log10pfu/0.5㎖ 내지 6.7 log10pfu/0.5㎖의 범위, 바람직하게는 4.6 log10pfu/0.5㎖ 내지 5.5 log10pfu/0.5㎖의 범위이다.
추가로 바람직한 실시형태에서 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주), 예컨대, TDV-1 및 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주), 예컨대, TDV-2는 pfu/0.5㎖의 단위의 총 농도에 기초하는 농도로 각각 존재하고, 이것은 서로의 5%-포인트 이내이고/이거나 함께 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도의 약 10% 미만이다. 이러한 특정 실시형태에서 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주), 예컨대, TDV-3은 바람직하게는 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도의 적어도 약 10%이고, 보다 바람직하게는 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주), 예컨대, TDV-4는 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도의 적어도 약 70%이다. 이러한 특정 실시형태에서, 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주), 예컨대, TDV-4는 4개의 혈청형 모두의 조성물에서 최고 농도를 나타내고, 바람직하게는 pfu/0.5㎖ 단위로 총 농도의 적어도 약 70%이고, 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주), 예컨대, TDV-3은 4개의 혈청형 모두의 조성물에서 두 번째로 높은 농도를 나타내고, 바람직하게는 pfu/0.5㎖ 단위로 총 농도의 적어도 약 10%이고, 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주), 예컨대, TDV-1 및 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주), 예컨대, TDV-2는 각각 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주), 예컨대, TDV-3의 농도보다 더 낮은 농도를 나타내고, 선택적으로 함께 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도의 약 10% 미만을 나타낸다.
바람직하게는, 상기 실시형태에서, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주는 TDV-1이고, 뎅기 혈청형 2 균주는 TDV-2이고, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주는 TDV-3이고, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주는 TDV-4이다. 보다 바람직하게는, TDV-1은 서열번호 1에 따른 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 2에 따른 아미노산 서열을 특징으로 하고, TDV-2는 서열번호 3에 따른 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 4에 따른 아미노산 서열을 특징으로 하고, TDV-3은 서열번호 5에 따른 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 6에 따른 아미노산 서열을 특징으로 하고, TDV-4는 서열번호 7에 따른 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 8에 따른 아미노산 서열을 특징으로 한다.
추가의 실시형태에 따라서, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주, 바람직하게는 TDV-4는 뎅기 백신 조성물에서 최고 농도를 갖고, 그 다음이 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주, 바람직하게는 TDV-3이고, 그 다음이 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주, 바람직하게는 TDV-1이고, 그 다음이 뎅기 혈청형 2 균주, 바람직하게는 TDV-2이다. 뎅기 혈청형 2 균주가 뎅기 백신 조성물 중에 존재하는 4개의 균주 중에서 가장 낮은 농도를 갖는 것이 특히 바람직하다.
농도/0.5㎖를 언급할 때는 언제나, 이것은 본 명세서에 기재된 단위 용량의 부피를 0.5㎖로 제한하는 것이 아니다. 0.5㎖는 pfu/㎖ 단위의 조성물 중의 바이러스 균주의 농도를 결정하기 위한 기준 부피이다. 단위 용량당 부피 및/또는 양은 각각의 챕터에 기재되어 있다.
약제학적으로 허용 가능한 부형제
본 발명은 부분적으로 뎅기 백신 조성물의 단위 용량에 관한 것이며, 여기서 뎅기 백신 조성물은 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 일 실시형태에서, 뎅기 백신 조성물은 비환원당, 계면활성제, 단백질 및 무기염을 포함한다. 바람직하게는, 비환원당은 트레할로스이고, 계면활성제는 폴록사머 407이고, 단백질은 인간 혈청 알부민이고, 무기염은 염화나트륨이다.
일 실시형태에서, 뎅기 백신 조성물의 단위 용량은 하기 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다:
- 약 10% w/v 내지 약 20% w/v의 α,α-트레할로스 이수화물 또는 동일 몰량의 다른 형태의 α,α-트레할로스,
- 약 0.5% w/v 내지 약 1.5% w/v의 폴록사머 407,
- 약 0.05% w/v 내지 약 2% w/v의 인간 혈청 알부민 및
- 약 70mM 내지 140mM의 염화나트륨.
일 실시형태에서, 뎅기 백신 조성물의 단위 용량은 0.5㎖으로 측정되는 경우 하기 약제학적으로 허용 가능한 부형제:
- 약 10 % w/v 내지 약 20 % w/v의 α,α-트레할로스 또는 동일 몰량의 다른 형태의 α,α-트레할로스,
- 약 0.5% w/v 내지 약 1.5% w/v의 폴록사머 407,
- 약 0.05% w/v 내지 약 2% w/v의 인간 혈청 알부민 및
- 약 70mM 내지 140mM 염화나트륨을 포함하고, 바람직하게는
- 7 내지 8.5의 pH를 갖는다.
일 실시형태에서, 뎅기 백신 조성물의 단위 용량은 0.5㎖으로 측정되는 경우 하기 약제학적으로 허용 가능한 부형제:
- 약 143㎎/㎖ 내지 약 185㎎/㎖의 α,α-트레할로스 이수화물 또는 동일 몰량의 다른 형태의 α,α-트레할로스,
- 약 9.1㎎/㎖ 내지 약 12.4㎎/㎖의 폴록사머 407,
- 약 0.88%㎎/㎖ 내지 약 1.32㎎/㎖의 인간 혈청 알부민 및
- 약 70mM 내지 140mM 염화나트륨을 포함하고 바람직하게는
- 7 내지 8.5의 pH를 갖는다.
바람직한 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 동결건조된 단위 용량은 하기 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다:
- 약 15% w/v의 α,α-트레할로스 이수화물,
- 약 1% w/v의 폴록사머 407,
- 약 0.1% w/v의 인간 혈청 알부민 및
- 약 100mM의 염화나트륨.
바람직한 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 동결건조된 단위 용량은 0.5㎖로 측정되는 경우 하기 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다:
- 약 15% w/v의 α,α-트레할로스,
- 약 1% w/v의 폴록사머 407,
- 약 0.1% w/v의 인간 혈청 알부민 및
- 약 100mM의 염화나트륨.
바람직한 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 동결건조된 단위 용량은 하기 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다:
- 약 82.9㎎의 α,α-트레할로스 이수화물,
- 약 5㎎의 폴록사머 407,
- 약 0.5㎎의 인간 혈청 알부민 및
- 약 50μ㏖의 염화나트륨.
바람직한 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 하기 약제학적으로 허용 가능한 부형제:
- 약 15% w/v의 α,α-트레할로스 이수화물,
- 약 1% w/v의 폴록사머 407,
- 약 0.1% w/v의 인간 혈청 알부민 및
- 약 137mM 염화나트륨을 포함하고, 바람직하게는
- 7 내지 8.5의 pH를 갖는다.
바람직한 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 0.5㎖로 측정되는 경우 하기 약제학적으로 허용 가능한 부형제:
- 약 15% w/v의 α,α-트레할로스,
- 약 1% w/v의 폴록사머 407,
- 약 0.1% w/v의 인간 혈청 알부민 및 바람직하게는
- 약 137mM 염화나트륨을 포함하고, 바람직하게는
- 7 내지 8.5의 pH를 갖는다.
바람직한 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 하기 약제학적으로 허용 가능한 부형제:
- 약 82.9㎎의 α,α-트레할로스 이수화물,
- 약 5㎎ 폴록사머 407,
- 약 0.5㎎ 인간 혈청 알부민 및 바람직하게는
- 약 68.5μ㏖s 염화나트륨을 포함하고, 바람직하게는
- 7 내지 8.5의 pH를 갖는다.
인간 혈청 알부민은 네이티브 또는 재조합 인간 혈청 알부민(rHSA)일 수 있다. 폴록사머 407은 예를 들어, Pluronic F127일 수 있다.
일 실시형태에서, 단위 용량은 완충제를 추가로 포함한다. 완충제는 인산염 완충 식염수(포스페이트 buffered saline: PBS)일 수 있다. 완충제는 염화나트륨(NaCl), 모노소듐 다이하이드로겐 포스페이트(NaH2PO4), 인산이수소나트륨(Na2HPO4), 염화칼륨(KCl) 및 인산이수소칼륨(KH2PO4) 중 적어도 1종을 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 완충제는 인산이수소나트륨(Na2HPO4), 염화칼륨(KCl) 및 인산이수소칼륨(KH2PO4)를 포함할 수 있다. 완충제는 25℃에서 7.0 내지 8.5의 범위의 pH를 가질 수 있다.
단위 용량
본 발명은 부분적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 4가 뎅기 바이러스 조성물 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 뎅기 백신 조성물의 단위 용량에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로 예를 들어,
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖는 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주),
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖는 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주),
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖는 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주), 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖는 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주)의 상기에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량에 관한 것이다.
바람직하게는, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주는 TDV-1이고, 뎅기 혈청형 2 균주는 TDV-2이고, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주는 TDV-3이고, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주는 TDV-4이다. 보다 바람직하게는, TDV-1은 서열번호 1에 따른 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 2에 따른 아미노산 서열을 특징으로 하고, TDV-2는 서열번호 3에 따른 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 4에 따른 아미노산 서열을 특징으로 하고, TDV-3은 서열번호 5에 따른 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 6에 따른 아미노산 서열을 특징으로 하고, TDV-4는 서열번호 7에 따른 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 8에 따른 아미노산 서열을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 단위 용량은 동결건조된다. 이러한 일 실시형태에서, 동결건조된 단위 용량은 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 4개의 뎅기 바이러스 균주, 특히 TDV-1 내지 TDV-4를 포함하는 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물을 배합하여 생성된 0.5㎖의 부피의 수성 뎅기 백신 조성물을 동결건조시킴으로써 얻어진다. 바람직한 실시형태에서 칼 피셔 결정법(Karl Fischer Determination)에 의해서 결정된 바와 같은 잔류 수분 함량은 5.0% 이하, 바람직하게는 3% 이하이다.
또 다른 실시형태에서, 단위 용량은 재구성된다. 재구성된 단위 용량은 바람직하게는 뎅기 백신의 투여 전에, 동결건조된 단위 용량을 약제학적으로 허용 가능한 희석제로 재구성시킴으로써 얻어진다. 이러한 일 실시형태에서, 재구성은 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 예컨대, 주사용수, 인산염 완충 식염수 또는 수성 염화나트륨 용액을, 동결건조된 단위 용량에 첨가함으로써 달성될 것이다. 일 실시형태에서, 수성 염화나트륨 용액, 예컨대, 37mM 수성 염화나트륨 용액을 재구성을 위해서 동결건조된 단위 용량에 첨가한다. 이러한 일 실시형태에서, 동결건조된 단위 용량은 0.3 내지 0.8㎖ 또는 0.4 내지 0.7㎖ 또는 0.5㎖의 희석제로 재구성될 것이다. 바람직한 실시형태에서, 동결건조된 단위 용량은 0.3 내지 0.8㎖, 0.4 내지 0.7㎖ 또는 0.5㎖의 37mM 수성 염화나트륨 용액으로 재구성된다. 바람직한 실시형태에서, 동결건조된 단위 용량은 0.5㎖의 37mM 수성 염화나트륨 용액으로 재구성된다. 재구성된 단위 용량은 그 다음 피하로 투여될 수 있다.
동결건조된 형태의 단위 용량이 단위 용량의 제조 및 단위 용량의 저장 형태 후 최종 제품인 것이 바람직하고, 여기서 재구성된 형태의 단위 용량은 대상체에게 단위 용량을 투여하기 전에 재구성된다.
본 발명은 더욱이 부분적으로 하기를 포함하는 뎅기 백신 조성물의 단위 용량에 관한 것이다:
4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 바이러스 조성물을 포함하되, 상기 단위 용량은 동결건조되고, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로 재구성 시,
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 1, 예컨대, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 2, 예컨대, 뎅기 혈청형 2 균주,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 3, 예컨대, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 4, 예컨대, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주.
일 실시형태에서, 재구성된 단위 용량은 예를 들어, 0.5㎖의 부피를 갖고, 여기서 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 농도에 기초하여 (iii)의 농도는 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도의 적어도 10%이다.
또 다른 실시형태에서 재구성된 단위 용량은 예를 들어, 0.5㎖의 부피를 갖고, 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 10% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 적어도 8% 또는 적어도 10% 또는 적어도 12% 또는 적어도 14% 또는 적어도 16% 또는 적어도 18%이다.
pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 재구성된 단위 용량 중의 농도가 적어도 10%인 것이 바람직하다.
일 실시형태에서 재구성된 단위 용량은 예를 들어, 0.5㎖의 부피를 갖고, 여기서 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 2% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 적어도 6%이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, 적어도 3.3 log10 pfu/0.5 ㎖의 농도를 갖는 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주), 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖는 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주), 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖는 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주) 및 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖는 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주) 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 뎅기 백신 조성물의 동결건조된 단위 용량에 관한 것이며, 여기서 단위 용량은 바람직하게는 동결건조 이전에 0.5㎖로 제형화된다. 바람직하게는, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주는 TDV-1이고, 뎅기 혈청형 2 균주는 TDV-2이고, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주는 TDV-3이고, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주는 TDV-4이다. 보다 바람직하게는, TDV-1은 서열번호 1에 따른 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 2에 따른 아미노산 서열을 특징으로 하고, TDV-2는 서열번호 3에 따른 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 4에 따른 아미노산 서열을 특징으로 하고, TDV-3은 서열번호 5에 따른 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 6에 따른 아미노산 서열을 특징으로 하고, TDV-4는 서열번호 7에 따른 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 8에 따른 아미노산 서열을 특징으로 한다.
이러한 일 실시형태에서, 동결건조된 단위 용량은 3.3 log10pfu/용량 내지 5.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주), 2.7 log10pfu/용량 내지 4.9 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주), 4.0 log10pfu/용량 내지 5.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주) 및 4.5 log10pfu/용량 내지 5.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주) 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 0.5㎖의 뎅기 백신 조성물을 동결건조시킴으로써 얻어진다. 바람직하게는, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주는 TDV-1이고, 뎅기 혈청형 2 균주는 TDV-2이고, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주는 TDV-3이고, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주는 TDV-4이다.
이러한 일 실시형태에서, 동결건조된 단위 용량은 3.3 log10pfu/0.5㎖ 내지 3.6 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주), 2.7 log10 pfu/0.5㎖ 내지 4.0 log10 pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주), 4.0 log10 pfu/0.5㎖ 내지 4.6 log10 pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주) 및 4.5 log10 pfu/0.5㎖ 또는 4.6 log10 pfu/0.5㎖ 내지 5.1 log10 pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주) 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 0.5㎖의 뎅기 백신 조성물을 동결건조시킴으로써 얻어진다. 바람직하게는, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주는 TDV-1이고, 뎅기 혈청형 2 균주는 TDV-2이고, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주는 TDV-3이고, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주는 TDV-4이다.
특정 실시형태에서, 동결건조된 단위 용량은 동결 건조 전에 0.5㎖를 지칭하고, TDV-2 및 TDV-4는 pfu/0.5㎖ 단위의 TDV-1, TDV-2, TDV-3 및 TDV-4의 총 농도에 기초하여 특정 상대 양으로 존재하고, pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 TDV-2의 농도는 10% 미만 또는 8% 미만 또는 6% 미만이고, pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 TDV-4의 농도는 적어도 50% 또는 적어도 65%이다. 이들 실시형태 중 일부에서, pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 TDV-1의 농도는 적어도 1%이고/이거나 pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 TDV-3의 농도는 적어도 6%, 7%, 8%, 10%, 12%, 14%, 16% 또는 적어도 18%이다.
특정 실시형태에서, 재구성된 단위 용량은 0.5㎖의 부피를 갖고, TDV-2 및 TDV-4는 pfu/0.5㎖ 단위의 TDV-1, TDV-2, TDV-3 및 TDV-4의 총 농도에 기초하여 특정 상대 양으로 존재하고, pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 TDV-2의 농도는 10% 미만 또는 8% 미만 또는 6% 미만이고, pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 TDV-4의 농도는 적어도 50% 또는 적어도 65%이다. 이들 실시형태 중 일부에서, pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 TDV-1의 농도는 적어도 1%이고/이거나 pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 TDV-3의 농도는 적어도 6%, 7%, 8%, 10%, 12%, 14%, 16% 또는 적어도 18%이다.
추가로 바람직한 실시형태에서, 재구성된 단위 용량은 0.5㎖의 부피를 갖고, 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고, 여기서 pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 뎅기 혈청형 2/1 균주)의 농도는 총 농도의 1% 내지 7%이고, pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주)의 농도는 총 농도의 8% 미만, 예컨대, 총 농도의 1% 내지 8%의 범위이고, pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 뎅기 혈청형 2/3 균주)의 농도는 총 농도의 적어도 10%이고, pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 뎅기 혈청형 2/4 균주)의 농도는 총 농도의 적어도 65%, 예컨대, 65% 내지 80%의 범위이다. 이러한 특정 실시형태에서, 4개의 혈청형 모두에 대한 산술 합은 4.6 log10pfu/0.5㎖ 내지 6.7 log10pfu/0.5㎖의 범위, 바람직하게는 4.6 log10pfu/0.5㎖ 내지 5.5 log10pfu/0.5㎖의 범위이다.
추가로 바람직한 실시형태에서, 재구성된 단위 용량은 0.5㎖의 부피를 갖고, 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하며, 여기서 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주), 예컨대, TDV-1 및 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주), 예컨대, TDV-2는 pfu/0.5㎖의 단위의 총 농도에 기초하는 농도로 각각 존재하고, 이것은 서로의 5%-포인트 이내이고/이거나 함께 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도의 약 10% 미만이다. 이러한 특정 실시형태에서 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주), 예컨대, TDV-3은 바람직하게는 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도의 적어도 약 10%이고, 보다 바람직하게는 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주), 예컨대, TDV-4는 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도의 적어도 약 70%이다. 이러한 특정 실시형태에서, 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주), 예컨대, TDV-4는 4개의 혈청형 모두의 조성물에서 최고 농도를 나타내고, 바람직하게는 pfu/0.5㎖ 단위로 총 농도의 적어도 약 70%이고, 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주), 예컨대, TDV-3은 4개의 혈청형 모두의 조성물에서 두 번째로 높은 농도를 나타내고, 바람직하게는 pfu/0.5㎖ 단위로 총 농도의 적어도 약 10%이고, 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주), 예컨대, TDV-1 및 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주), 예컨대, TDV-2는 각각 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주), 예컨대, TDV-3의 농도보다 더 낮은 농도를 나타내고, 선택적으로 함께 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도의 약 10% 미만을 나타낸다.
0.5㎖ 단위의 재구성된 동결건조된 단위 용량은 4개의 뎅기 혈청형에 대해서 상기 농도를 제공할 것이다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량은 0.5㎖의 뎅기 혈청형의 농도를 지칭하지만, 동결건조된 단위 용량은 투여되는 절대 바이러스 양 또는 바이러스 대 또 다른 바이러스의 비를 변화시키지 않으면서, 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 예컨대, 수성 염화나트륨 용액의 다른 부피로 재구성될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 동결건조된 단위 용량은 비환원당, 계면활성제, 단백질 및 무기염을 포함하는 용액으로부터 제조된다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 동결건조된 단위 용량은 트레할로스, 폴록사머 407, 인간 혈청 알부민 및 염화나트륨을 포함하는 용액으로부터 제조된다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 동결건조된 단위 용량은 약 10% w/v 내지 약 20% w/v의 α,α-트레할로스 이수화물 또는 동일 몰량의 다른 형태의 α,α-트레할로스, 약 0.5% w/v 내지 약 1.5% w/v의 폴록사머 407, 약 0.05% w/v 내지 약 2% w/v의 인간 혈청 알부민 및 약 70mM 내지 약 120mM의 염화나트륨을 포함하는 용액으로부터 제조된다.
바람직한 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 동결건조된 단위 용량은 약 15% w/v의 α,α-트레할로스 이수화물, 약 1% w/v의 폴록사머 407, 약 0.1% w/v의 인간 혈청 알부민 및 약 100mM의 염화나트륨을 포함하는 용액으로부터 제조된다.
일 실시형태에서, 동결건조된 단위 용량이 제조되는 용액은 완충제를 추가로 포함한다. 완충제는 인산염 완충 식염수(phosphate buffered saline: PBS)일 수 있다. 완충제는 염화나트륨(NaCl), 모노소듐 다이하이드로겐 포스페이트(NaH2PO4), 인산이수소나트륨(Na2HPO4), 염화칼륨(KCl) 및 인산이수소칼륨(KH2PO4) 중 적어도 1종을 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 완충제는 인산이수소나트륨(Na2HPO4), 염화칼륨(KCl) 및 인산이수소칼륨(KH2PO4)를 포함할 수 있다. 완충제는 25℃에서 약 7.0 내지 약 8.5 범위의 pH 또는 25℃에서 약 6.8 내지 약 7.6의 pH, 바람직하게는 25℃에서 약 7.2의 pH를 갖는다.
바람직한 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 약 15% w/v의 α,α-트레할로스 이수화물, 약 1% w/v의 폴록사머 407, 약 0.1% w/v의 인간 혈청 알부민 및 약 137mM의 염화나트륨을 포함한다. 재구성된 단위 용량은 25℃에서 약 7.0 내지 약 8.5의 pH, 바람직하게는 25℃에서 약 7.2의 pH를 가질 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량은 혈청반응음성 대상체 집단 및 혈청반응양성 대상체 집단에 둘 다에서 또는 혈청반응음성 대상체 및 혈청반응양성 대상체 둘 다에서 면역 체계의 다양한 아암(arm) - 중화 항체, 세포 면역 및 항-NS1 항체 -을 활성화시킨다. 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량은 뎅기 혈청반응음성 대상체 집단 및 뎅기 혈청반응양성 대상체 집단 또는 대상체 둘 다를 뎅기병에 대해서 보호한다.
일 실시형태에서, 하나의 단위 용량은 용기, 바람직하게는 바이알에 존재하고, 상기 단위 용량은 재구성 후 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, 뎅기 백신 조성물의 하나 초과의 단위 용량이 용기, 바람직하게는 바이알에 존재할 수 있어서, 하나의 용기, 바람직하게는 바이알의 내용물로 1명을 초과하는 대상체가 백신접종될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 하나 초과의 단위 용량을 포함하는 용기는 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 방법에 사용될 재구성된 단위 용량을 제공하기 위해서 사용된다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 단위 용량을 포함하는 용기는 키트의 부분이다. 따라서, 본 발명은 부분적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 동결건조된 단위 용량 및 재구성을 위한 약제학적으로 허용 가능한 희석제를 포함하는 재구성된 단위 용량을 제조하기 위한 키트에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 재구성을 위한 희석제는 용기, 바람직하게는 바이알 또는 사전 충전 주사기에 제공된다. 일부 실시형태에서, 재구성을 위한 희석제는 주사용수, 인산염 완충 식염수 또는 수성 염화나트륨 용액으로부터 선택된다. 바람직한 실시형태에서, 재구성을 위한 희석제는 30 내지 40mM의 염화나트륨, 예컨대, 37mM의 염화나트륨이다.
특정 실시형태에서, 키트는 황열병 백신, 특히 YF-17D를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 황열병 백신은 별개의 용기, 예컨대, 바이알에 존재할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 황열병 백신 및 본 발명의 단위 용량은 동일한 용기에 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 부분적으로 복합 뎅기/황열병 백신에 관한 것이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량은 황열병 백신과 배합된다. 이러한 복합 뎅기/황열병 백신은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D를 동일한 제형 내에 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 이러한 복합 뎅기/황열병 백신 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량을 포함하는 키트에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 키트는 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, A형 간염 백신은 별개의 용기, 예컨대, 바이알에 존재할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, A형 간염 백신 및 본 발명의 단위 용량은 동일한 용기에 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 부분적으로 복합 뎅기/A형 간염 백신에 관한 것이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량은 A형 간염 백신과 배합된다. 이러한 복합 뎅기/A형 간염 백신은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®을 동일한 제형 내에 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 이러한 복합 뎅기/A형 간염 백신 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량을 포함하는 키트에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 키트는 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, HPV 백신은 별개의 용기, 예컨대, 바이알에 존재할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, HPV 백신 및 본 발명의 단위 용량은 동일한 용기에 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 부분적으로 복합 뎅기/HPV 백신에 관한 것이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량은 HPV 백신과 배합된다. 이러한 복합 뎅기/HPV 백신은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9를 동일한 제형 내에 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 이러한 복합 뎅기/HPV 백신 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량을 포함하는 키트에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 키트는 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, MMR 백신은 별개의 용기, 예컨대, 바이알에 존재할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, MMR 백신 및 본 발명의 단위 용량은 동일한 용기에 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 부분적으로 복합 뎅기/MMR 백신에 관한 것이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량은 MMR 백신과 배합된다. 이러한 복합 뎅기/MMR 백신은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II를 동일한 제형 내에 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 이러한 복합 뎅기/MMR 백신 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량을 포함하는 키트에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 키트는 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, Tdap 백신은 별개의 용기, 예컨대, 바이알에 존재할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, Tdap 백신 및 본 발명의 단위 용량은 동일한 용기에 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 부분적으로 복합 뎅기/Tdap 백신에 관한 것이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량은 Tdap 백신과 배합된다. 이러한 복합 뎅기/Tdap 백신은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®를 동일한 제형 내에 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 이러한 복합 뎅기/Tdap 백신 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량을 포함하는 키트에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 키트는 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, DTaP/IPV/Hib 백신은 별개의 용기, 예컨대, 바이알에 존재할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, DTaP/IPV/Hib 백신 및 본 발명의 단위 용량은 동일한 용기에 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 부분적으로 복합 뎅기/DTaP/IPV/Hib 백신에 관한 것이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량은 DTaP/IPV/Hib 백신과 배합된다. 이러한 복합 뎅기/DTaP/IPV/Hib 백신은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®을 동일한 제형 내에 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 이러한 복합 뎅기/DTaP/IPV/Hib 백신 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량을 포함하는 키트에 관한 것이다.
황열병 백신
피하 사용을 위한 사노피사(Sanofi)로부터의 황열병 백신인 YF-VAX®는 황열병 바이러스의 YF-17D 균주를 살아있는 조류 백혈증 바이러스-무함유(ALV-무함유) 닭 배아에서 배양함으로써 제조된다. 백신은 안정화제로서 솔비톨 및 젤라틴을 함유하고, 동결건조된다. 어떠한 보존제도 첨가되지 않는다. YF-VAX는 제품의 수명 전체에서 0.5㎖ 용량당 4.74 log10 pfu 이상을 함유하도록 제형화된다.
A형 간염 백신
글락소스미쓰클라인사로부터의 A형 간염 백신인 HAVRIX®는 근육내 투여를 위한 불활성화된 바이러스의 멸균 현탁액이다. 바이러스(균주 HM175)는 MRC-5 인간 이배체 세포이다. 세포 배양 배지를 제거한 후, 세포는 용해되어 현탁액을 형성한다. 이러한 현탁액은 한외여과 및 겔 투과 크로마토그래피 절차를 통해서 정제된다. 폼알린으로의 이러한 용해물의 처리는 바이러스 불활성화를 보장한다. 바이러스 항원 활성은 효소 결합 면역흡착 검정(enzyme linked immunosorbent assay: ELISA)을 사용한 표준품을 참고하기 때문에, ELISA 단위(EL.U.)로 표현된다. 성인(18세 이상)을 위한 각각의 1-㎖ 용량의 백신은 수산화알루미늄으로서의 알루미늄 0.5㎎ 상에 흡착된 1440 EL.U.의 바이러스 항원을 함유한다. 어린이 및 청소년(12개월 내지 18세)을 위한 각각의 0.5-㎖ 용량의 백신은 수산화알루미늄으로서의 알루미늄 0.25㎎ 상에 흡착된 720 EL.U.의 바이러스 항원을 함유한다. HAVRIX®는 하기 부형제를 함유한다: 인산염 완충 식염수 용액 및 폴리솔베이트 20 중의 아미노산 보충제(0.3% w/v)(0.05㎎/㎖). 제조 공정으로부터, HAVRIX®는 또한 잔류하는 MRC-5세포 단백질(5㎍/㎖ 이하), 폼알린(0.1㎎/㎖ 이하) 및 네오마이신 설페이트(40ng/㎖ 이하), 세포 성장 배지에 포함된 아미노글리코시드 항생제를 함유한다. HAVRIX®는 보존제 없이 제형화된다.
머크 샤프 앤드 돔사(Merck Sharp & Dohme Corp.)로부터의 A형 간염 백신인 VAQTA®는 인간 MRC-5 이배체 섬유아세포에서 세포 배양물 중에서 성장된 A형 간염 바이러스로부터 유래된 불활성화된 전체 바이러스 백신이다. 그것은 본래 입증된 약독화 균주의 추가 연속 계대에 의해 유래된 균주의 불활성화된 바이러스를 함유한다. 이 바이러스는 머크 리서치 래보러토리즈사(Merck Research Laboratories)에서 개발된 물리적 및 고성능 액체 크로마토그래피 기술의 조합에 의해 성장, 수거, 정제되고, 폼알린 불활성화되고, 이어서 비정형 알루미늄 하이드록시 포스페이트 설페이트에 흡착된다. VAQTA®는 근육 주사를 위한 멸균 현탁액이다. 백신 1밀리리터는 대략 50U의 A형 간염 바이러스 항원을 함유하고, 이는 정제되고, 보존제 없이 제형화된다. 현재 분석 가변성의 한계 내에서, 50U 용량의 VAQTA®는 0.1㎍ 미만의 비-바이러스 단백질, 4×10-6㎍ 미만의 DNA, 10-4㎍ 미만의 소 알부민 및 0.8㎍ 미만의 폼알데하이드를 함유한다. 네오마이신을 포함한 기타 공정 화학 잔류물은 10ppb(parts per billion) 미만이다. 각각의 0.5㎖ 소아 용량은 25U의 A형 간염 바이러스 항원을 함유하고, 0.9%의 염화나트륨 중에서, 비정형 알루미늄 하이드록시 포스페이트 설페이트로 제공된 대략 0.225㎎의 알루미늄 및 pH 안정화제로서의 35㎍의 붕산나트륨 상에 흡착된다. 각각의 1㎖ 성인 용량은 50U의 A형 간염 바이러스 항원을 함유하고, 0.9%의 염화나트륨 중에서, 비정형 알루미늄 하이드록시 포스페이트 설페이트로 제공된 대략 0.45㎎의 알루미늄 및 pH 안정화제로서의 70㎍의 붕산나트륨 상에 흡착된다.
HPV 백신
머크사의 HPV 백신인 GARDASIL® 9는 HPV 혈청형 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 및 58의 주요 캡시드(L1) 단백질의 정제된 바이러스-유사 입자(VLP)로부터 제조된 비-감염성 재조합 9가 백신이다. L1 단백질은 재조합 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae)를 사용하여 별개의 발효에 의해서 생산되고, VLP로 자가 조립된다. 발효 공정은 비타민, 아미노산, 무기염 및 탄수화물을 포함하는 화학적으로 정의된 발효 배지에서의 에스. 세레비지애의 성장을 포함한다. VLP는 세포 파괴에 의해 효모 세포로부터 방출되고, 일련의 화학적 및 물리적 방법으로 정제된다. 정제된 VLP는 미리 형성된 알루미늄-함유 아주반트(비정형 알루미늄 하이드록시 포스페이트 설페이트 또는 AAHS)에 흡착된다. 9가 HPV VLP 백신은 각각의 HPV 혈청형의 흡착된 VLP 및 추가량의 알루미늄-함유 보조제 및 최종 정제 완충제를 배합하여 제조된 멸균 액체 현탁액이다. GARDASIL 9는 근육내 투여를 위한 멸균 현탁액이다. 각각의 0.5-㎖ 용량은 대략 30㎍의 HPV 혈청형 6 L1 단백질, 40㎍의 HPV 혈청형 11 L1 단백질, 60㎍의 HPV 혈청형 16 L1 단백질, 40㎍의 HPV 혈청형 18 L1 단백질, 20㎍의 HPV 혈청형 31 L1 단백질, 20㎍의 HPV 혈청형 33 L1 단백질, 20㎍의 HPV 혈청형 45 L1 단백질, 20㎍의 HPV 혈청형 52 L1 단백질, 및 20㎍의 HPV 혈청형 58 L1 단백질을 함유한다. 각각의 0.5-㎖ 용량의 백신은 또한 대략적으로 500㎍의 알루미늄(AAHS로 제공됨), 9.56㎎의 염화나트륨, 0.78㎎의 L-히스티딘, 50㎍의 폴리솔베이트 80, 35㎍의 붕산나트륨을 함유한다.
MMR 백신
여러 MMR 백신이 선행 기술에 공지되어 있으며 M-M-R® II, Priorix®, Tresivac® 및 Trimovax®를 포함한다.
머크 샤프 앤드 돔사로부터의 MMR 백신인 M-M-R® II는 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진에 대한 백신접종을 위한 생 바이러스 백신이다. M-M-R® II는 (1) 엔더스 약독화 에드몬스톤 균주로부터 유래되고, 병아리 배아 세포 배양물에서 증식된 홍역 바이러스의 보다 약독화된 주인 ATTENUVAX®(홍역 바이러스 생 백신), (2) 병아리 배아 세포 배양물에서 증식된 유행성 이하선염 바이러스의 Jeryl Lynn™(B 수준) 균주인 MUMPSVAX®(유행성 이하선염 바이러스 생 백신) 및 (3) WI-38 인간 이배체 폐 섬유아세포에서 증식된 생 약독화 풍진 바이러스의 Wistar RA 27/3 균주인 MERUVAX® II(풍진 바이러스 생 백신)의 멸균 동결건조된 제제이다. 홍역 및 유행성 이하선염을 위한 성장 배지는 안정화제로서의 SPGA(수크로스, 인산염, 글루타메이트 및 재조합 인간 알부민) 및 네오마이신을 함유하는 배지 199(소 태아 혈청이 보충된 비타민 및 아미노산을 함유하는 완충염 용액)이다. 풍진을 위한 성장 배지는 안정화제로서의 재조합 인간 알부민 및 네오마이신을 함유하는 최소 필수 배지(MEM)(소 태아 혈청이 보충된 비타민 및 아미노산을 함유하는 완충염 용액)이다. 솔비톨 및 가수분해된 젤라틴 안정화제가 개별 바이러스 수거불에 첨가된다. 세포, 바이러스 풀 및 소 태아 혈청은 외래원(adventitious agent)에 대해서 모두 스크리닝된다. 재구성된 백신은 피하 투여용이다. 각각의 0.5㎖ 용량은 1,000 TCID50(조직 배양 감염 용량) 이상의 홍역 바이러스, 12,500 TCID50의 유행성 이하선염 바이러스 및 1,000 TCID50의 풍진 바이러스를 함유한다. 백신의 각각의 용량은 솔비톨(14.5㎎), 인산나트륨, 수크로스(1.9㎎), 염화나트륨, 가수분해된 젤라틴(14.5㎎), 재조합 인간 알부민(0.3㎎ 이하), 소 태아 혈청(1ppm 미만), 다른 완충제 및 배지 성분 및 대략 25㎍의 네오마이신을 함유하는 것으로 계산된다. 생성물은 보존제를 함유하지 않는다. 동결건조된 백신은 투여 전에 재구성된다.
복합 파상풍, 디프테리아 및 백일해(Tdap) 백신
복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착)(Tdap) 백신인 BOOSTRIX®는 근육내 투여를 위한 비감염성 멸균 백신이다. 그것은 파상풍 톡소이드, 디프테리아 톡소이드 및 백일해 항원(불활성화된 백일해 독소(iPT) 및 폼알데하이드-처리된 섬유상 헤마글루티닌(FHA) 및 퍼탁틴(pertactin: PRN))을 함유한다. 이 항원은 INFANRIX®에서의 것과 동일하지만, BOOSTRIX®은 이들 항원의 감소된 양과 제형화된다.
BOOSTRIX®는 주사를 위해서 0.5㎖ 현탁액으로서 공급된다. 각각의 0.5㎖ 용량의 BOOSTRIX®는 5Lf(Limits of flocculation)의 파상풍 톡소이드, 2.5Lf의 디프테리아 톡소이드, 8㎍의 iPT, 8㎍의 폼알데하이드 처리된 FHA 및 2.5㎍의 PRN(69킬로달톤의 외막 단백질), 아주반트로서의 수산화알루미늄(검정에 의해서 0.39㎎ 이하의 알루미늄), 4.5㎎의 염화나트륨, 100㎍ 이하의 잔류 폼알데하이드 및 100㎍ 이하의 폴리솔베이트 80(Tween 80)를 함유하도록 제형화된다.
파상풍 독소는 소 카세인으로부터 유래된 변형된 래섬(Latham) 배지 중의 클로스트리디움 테타니(Clostridium tetani)에 의해서 생산된다. 디프테리아 독소는 소 추출물을 함유하는 펜톤(Fenton) 배지에서 코리네박테리움 디프테리아를 성장시킴으로써 생산된다. 독소 둘 다는 폼알데하이드로 해독되고, 한외여과로 농축되고, 침전, 투석 및 멸균 여과로 정제된다. 파상풍 및 디프테리아 톡소이드 역가는 이미 면역화된 기니피그에서 중화 항독소의 양을 측정함으로써 결정된다.
무세포 백일해 항원(iPT, FHA 및 PRN)은 변형된 스테이너-숄트(Stainer-Scholte) 액체 배지 중에서 성장된 보르데텔라 퍼투시스 배지로부터 단리된다. iPT 및 FHA는 발효 브로스로부터 단리되고, PRN는 열 처리 및 응집에 의해서 세포로부터 추출된다. 항원은 연속적 크로마토그래피 단계 및 침전 단계로 정제된다. iPT는 글루타르알데하이드 및 폼알데하이드를 사용하여 해독된다. FHA 및 PRN은 폼알데하이드로 처리된다. 각각의 항원은 개별적으로 수산화알루미늄에 흡착된다. 무세포 백일해 성분(불활성화된 iPT 및 폼알데하이드-처리된 FHA 및 PRN)의 역가는 이미 면역화된 마우스로부터의 혈청 상에서의 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA)으로 결정된다.
복합 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자(DTaP/IPV/Hib) 백신
복합 DTaP/IPV/Hib 백신인 Pentacel®은 근육내 주사를 위해서 재구성을 통해서 조합된 디프테리아 및 파상풍 톡소이드 및 무세포 백일해 흡착되고 불활성화된 폴리오바이러스(DTaP-IPV) 성분 및 ActHIB® 성분으로 이루어진다. ActHIB®(해모필루스 b 접합체 백신(파상풍 톡소이드 접합체))는 파상풍 톡소이드(PRP-T)에 공유 결합된 b형 해모필루스 인플루엔자 캡슐형 다당류(폴리리보실-리비톨-포스페이트(PRP))로 이루어진다. DTaP-IPV 성분은 동결건조된 ActHIB® 성분을 재구성하여 Pentacel®을 형성하는데 사용되는 멸균 액체로서 공급된다.
각각의 0.5㎖ 용량은 15Lf의 디프테리아 톡소이드, 5Lf의 파상풍 톡소이드, 무세포 백일해 항원(20㎍의 해독된 백일해 독소(PT), 20㎍의 섬유상 헤마글루티닌(FHA), 3㎍의 퍼탁틴(PRN), 5㎍의 핌브리애(fimbriae) 타입 2 및 3(FIM)), 불활성화된 폴리오바이러스(40 D-항원 단위(DU) 타입 1(Mahoney), 8 DU 타입 2(MEF-1), 32 DU 타입 3(Saukett)) 및 24㎍의 파상풍 톡소이드(PRP-T)에 공유 결합된 10㎍의 PRP의 b형 해모필루스 인플루엔자를 함유한다.
0.5㎖ 용량당 다른 성분은 아주반트로서 1.5㎎의 알루미늄 포스페이트(0.33 ㎎ 알루미늄), 폴리솔베이트 80(계산에 의하면 대략 10ppm), 42.5㎎의 수크로스, 5㎍ 이하의 잔류 폼알데하이드, 50ng 미만의 잔류 글루타알데하이드, 50ng 이하의 잔류 소 혈청 알부민, 3.3㎎(0.6% v/v)의 2-페녹시에탄올(보존제로서가 아님), 4pg 미만의 네오마이신 및 4pg 미만의 폴리믹신 B 설페이트를 포함한다.
코리네박테리움 디프테리아는 변형된 뮐러 성장 배지(Mueller's growth medium)에서 성장된다. 암모늄 설페이트 분별(fractionation)에 의한 정제 후, 디프테리아 독소는 폼알데하이드에 의해서 해독되고, 투석여과된다(diafiltered).
클로스트리디움 테타니는 소 심장 주입 없이 변형된 뮐러-밀러 카사미노산 배지에서 성장된다. 파상풍 독소는 폼알데하이드로 해독되고, 암모늄 설페이트 분별 및 투석여과에 의해서 정제된다. 디프테리아 및 파상풍 톡소이드는 알루미늄 포스페이트 상에 개별적으로 흡착된다.
무세포 백일해 백신 항원은 카사미노산 및 다이메틸-베타-사이클로덱스트린의 첨가에 의해서 변형된 스테이너-숄트(Stainer-Scholte) 배지에서 성장된 보르데텔라 퍼투시스 배양물로부터 생산된다. PT, FHA 및 PRN은 상청액 배양 배지로부터 개별적으로 단리된다. FIM은 박테리아 세포로부터 추출되고, 공동 정제된다. 백일해 항원은 순차적 여과, 염-침전, 한외여과 및 크로마토그래피에 의해서 정제된다. PT는 글루타알데하이드로 해독된다. FHA는 폼알데하이드로 처리되고, 잔류 알데하이드는 한외여과에 의해서 제거된다. 개별 항원은 알루미늄 포스페이트 상에서 별개로 흡착된다.
폴리오바이러스 타입 1, 타입 2 및 타입 3는 각각 마이크로캐리어 방법에 의해서, 정상 인간 이배체 세포의 주인 MRC-5 세포의 개별 배양물에서 성장된다. 세포는 송아지 혈청이 보충된 CMRL(Connaught Medical Research Laboratories) 1969 배지에서 성장된다. 바이러스 성장을 위해서, 배양 배지는 송아지 혈청이 없는 배지 199에 의해서 대체된다. 정화 및 여과 후에, 바이러스 현탁액은 한외여과에 의해서 농축하고, 액체 크로마토그래피 단계에 의해서 정제된다. 1가 바이러스 현탁액은 폼알데하이드로 불활성화된다. 각각의 불활성화된 폴리오바이러스의 1가 농축액은 배합되어 3가 폴리오바이러스 농축액을 생성시킨다.
흡착된 디프테리아, 파상풍 및 무세포 백일해 항원은 알루미늄 포스페이트(아주반트로서), 2-페녹시에탄올(보존제로서가 아님) 및 주사용수와, 중간 농축액으로 배합된다. 3가 폴리오바이러스 농축액이 첨가되고, DTaP-IPV 성분은 이의 최종 농도로 희석된다. DTaP-IPV 성분은 보존제를 함유하지 않는다.
디프테리아 및 파상풍 톡소이드 둘 다는 기니피그 역가 시험에서 ㎖당 적어도 2 중화 단위를 유도한다. 무세포 백일해 항원의 역가는 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA)에 의해서 측정된 바와 같이 면역화된 마우스의 해독된 PT, FHA, PRN 및 FIM에 대한 항체 반응에 의해서 평가된다. 불활성화된 폴리오바이러스 항원의 역가는 면역화된 래트로부터의 혈청에서 폴리오바이러스의 항체-매개된 중화를 측정함으로써 결정된다.
고분자량 중합체인 PRP는 반-합성 배지에서 성장된 b형 해모필루스 인플루엔자 균주 1482로부터 제조된다. PRP에 대한 접합을 위한 파상풍 톡소이드는 변형된 뮐러 및 밀러 배지에서 성장된 클로스트리디움 테타니(하버드(Harvard) 균주)의 배양물로부터의 독소의 암모늄 설페이트 정제 및 폼알린 불활성화에 의해서 제조된다. 톡소이드는 접합 공정 전에 필터 멸균된다. ActHIB® 성분은 보존제를 함유하지 않는다. ActHIB® 성분의 역가는 용량당 PRP 다당류 및 단백질의 함량 및 고분자량 접합체를 특징으로 하는 다당류 및 단백질의 비율에 대한 제한에 의해서 각각의 로트에 대해서 명시된다.
예방 방법 및 용도, 접종 방법 및 용도
예방 방법, 접종 방법
본 발명은 부분적으로 대상체에서 뎅기병(특히 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기, VCD)을 예방하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 특정 실시형태에서 본 발명은 대상체에서 뎅기병을 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게, 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 부분적으로 뎅기 출혈열(DHF) 및 뎅기 쇼크 증후군(DSS)을 예방하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 특정 실시형태에서 본 발명은 뎅기 출혈열(DHF) 및 뎅기 쇼크 증후군(DSS)을 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 재구성된 단위 용량/본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 4가 뎅기 바이러스 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
따라서 본 발명은 대상체를 혈청형 1, 혈청형 2, 혈청형 3 및 혈청형 4를 나타내는 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 사용하여 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병에 대해서 접종하는 방법에 관한 것이며, 여기서 특히 4가 뎅기 바이러스 조성물은 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주 및 뎅기 혈청형 2 균주 및 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주 및 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주를 포함하고, 특히 뎅기 혈청형 2 균주는 야생형 바이러스 균주 DEN-2 16681(서열번호 11)로부터 유래되고, 하기와 같이 적어도 3개의 뉴클레오타이드가 야생형과 상이하고:
a) 5'-비암호 영역(NCR)-57(nt-57 C-대-T): 주요 약독화 유전자좌;
b) NS1-53 Gly-대-Asp(nt-2579 G-대-A): 주요 약독화 유전자좌;
c) NS3-250 Glu-대-Val(nt-5270 A-대-T): 주요 약독화 유전자좌;
상기 3개의 키메라 뎅기 균주는 혈청형 2 균주로부터의 구조 단백질 prM 및 E를 다른 뎅기 혈청형으로부터의 상응하는 구조 단백질로 대체함으로써 혈청형 2 균주로부터 유래되어, 하기 키메라 뎅기 균주:
- DENV-2/1 키메라,
- DENV-2/3 키메라 및
- DENV-2/4 키메라를 생성한다.
4가 조성물의 혈청형에 관한 추가 정보는 상기 "뎅기 바이러스 균주" 섹션으로부터 유래될 수 있다.
이러한 방법을 위한 4가 뎅기 바이러스 조성물은 하기를 포함하는 단위 용량의 형태로 존재할 수 있다:
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 1,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 2,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 3, 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 4.
본 발명은 특히 단위 용량이 동결건조되고, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, 하기를 포함하는 이러한 방법에 관한 것이다:
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 1,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 2,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 3, 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 4.
본 발명은 또한 특히 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 10% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 적어도 8% 또는 적어도 10% 또는 적어도 12% 또는 적어도 14% 또는 적어도 16% 또는 적어도 18%이고, 바람직하게는 대상체는 2 내지 17세 또는 4 내지 16세인, 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 특히 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 2% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 적어도 6%이고, 바람직하게는 대상체는 18 내지 60세인, 이러한 방법에 관한 것이다.
4가 조성물 또는 단위 용량에 관한 추가 정보는 상기 섹션 "뎅기 백신 조성물" 및 "단위 용량"으로부터 유래될 수 있다.
따라서 본 발명은, 방법이
(A) 4가 뎅기 바이러스 조성물의 제1 단위 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 및
(B) 4가 뎅기 바이러스 조성물의 제2 단위 용량을 제1 단위 용량의 투여 3개월 이내에 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 단지 2개의 단위 용량의 투여를 사용한 1차 백신접종을 포함하는, 방법 및 상응하는 용도에 관한 것이다.
이러한 실시형태에 따라서, 3개월 이내에 단지 2회 용량의 투여가 후속 뎅기 감염에 대한 효과적인 보호를 제공하기에 충분하다.
이러한 방법은 바람직하게는 양측 95% 신뢰 구간으로 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 제공하며, 여기서 하한은 투여 일정의 제1 투여에서부터 투여 일정의 제2 투여 후 18개월까지 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 그리고 14 내지 16세인 적어도 5,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 60% 초과이다.
이러한 방법은 또한 양측 95% 신뢰 구간으로 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 제공하며, 여기서 하한은 투여 일정의 제2 투여 후 30일에서부터 투여 일정의 제2 투여 후 18개월까지 기준선에서의 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성이고, 14 내지 16세인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 45% 초과이다.
특정 실시형태에 따라서 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병에 대한 접종 방법은 뎅기 혈청형 2로 인한 것이고/이거나 뎅기 혈청형 1로 인한 것이다. 방법은 뎅기 혈청형 2 및 뎅기 혈청형 1에 대해서 매우 높은 효능을 가지며, 뎅기 혈청형 2에 대해서 최대 효능을 갖는다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 양측 95% 신뢰 구간으로 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 혈청형 1에 대해서 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 하한은 제2 투여 후 30일에서부터 제2 투여 후 12 내지 18개월(예를 들어, 12개월에 또는 18개월에)까지 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 그리고 4 내지 16세인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명 또는 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 적어도 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이다. 이러한 특정 실시형태에서, 하한은 30% 초과이거나, 35% 초과이거나, 40% 초과이거나, 45% 초과이거나, 50% 초과이거나 또는 54% 초과이다. 이러한 특정 실시형태에서 적어도 1,500명의 대상체 집단은 기준선에서의 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성이고, 하한은 35% 초과이다. 이러한 특정 실시형태에서 혈청반응음성 집단 및 혈청반응양성 집단 각각은 양측 95% 신뢰 구간으로 혈청형 1에 대해서 백신 효능을 제공하고, 여기서 하한은 10%-포인트 이내이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 제2 투여 후 30일에서부터 제2 투여 후 12 내지 18개월(예를 들어, 12개월에 또는 18개월에)까지 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 그리고 4 내지 16세인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명 또는 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 적어도 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 혈청형 1에 대해서 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이다. 이러한 특정 실시형태에서, 백신 효능은 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 65% 초과이다. 이러한 특정 실시형태에서 적어도 1,500명의 대상체 집단은 기준선에서의 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성이다. 이러한 특정 실시형태에서 혈청반응음성 집단 및 혈청반응양성 집단은 각각 5%-포인트 이내인 혈청형 1에 대한 백신 효능을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 양측 95% 신뢰 구간으로 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 혈청형 2에 대해서 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 하한은 제2 투여 후 30일에서부터 제2 투여 후 12 내지 18개월(예를 들어, 12개월에 또는 18개월에)까지 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 그리고 4 내지 16세인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명 또는 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 적어도 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이다. 이러한 특정 실시형태에서, 하한은 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 70% 초과이거나, 80% 초과이거나, 85% 초과이다. 이러한 특정 실시형태에서 적어도 1,500명의 대상체 집단은 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성이다. 이러한 특정 실시형태에서 혈청반응음성 집단 및 혈청반응양성 집단 각각은 양측 95% 신뢰 구간으로 혈청형 2에 대해서 백신 효능을 제공하고, 여기서 하한은 5%-포인트 이내이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 제2 투여 후 30일에서부터 제2 투여 후 12 내지 18개월(예를 들어, 12개월에 또는 18개월에)까지 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 그리고 4 내지 16세인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명 또는 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 적어도 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 혈청형 2에 대해서 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이다. 이러한 특정 실시형태에서, 백신 효능은 60% 초과이거나, 70% 초과이거나, 80% 초과이거나, 90% 초과이다. 이러한 특정 실시형태에서 적어도 1,500명의 대상체 집단은 기준선에서의 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성이다. 이러한 특정 실시형태에서 혈청반응음성 집단 및 혈청반응양성 집단은 각각 5%-포인트 이내인 혈청형 2에 대한 백신 효능을 제공한다.
방법의 효능은 본 섹션에서 하기에 보다 상세하게 추가로 기재된다.
특정 실시형태에서 단위 용량은 재구성되어, 피하 주사로 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 피하 주사는 팔에 투여되고, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여된다.
일 실시형태에 따라서 이러한 방법은 상기 단위 용량의 투여 전에 상기 대상체에서 이전 뎅기 감염이 존재하였는지를 결정하는 단계를 포함하지 않거나, 또는 대상체의 혈청상태는 단위 용량의 투여 전에 알려져 있지 않다.
일 실시형태에 따라서 이러한 방법은 바람직하게는 투여 단계 전, 투여 단계 동안 또는 투여 단계 후 어느 시간에도 대상체에서 이전 뎅기 감염을 결정하는 단계를 포함하지 않거나, 또는 대상체의 혈청상태는 바람직하게는 투여 단계, 투여 단계 동안 또는 투여 단계 후 어느 시간에도 알려져 있지 않다.
본 발명에 따른 방법은 백신접종 전에 혈청상태의 검사가 필요하지 않기 때문에, 즉시 치료 및 발생 제어가 가능하다. 특정 실시형태에 따라서 용도는 대상체가 뎅기 발생에 노출되는 방법을 위한 것이다. 이러한 특정 실시형태에서 발생은 뎅기 혈청형 2로 인한 것이고/이거나 뎅기 혈청형 1로 인한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 이러한 방법에서 대상체는 혈청학적 유병률 비율이 알려져 있지 않고/않거나 혈청학적 유병률 비율이 80% 미만 또는 70% 미만 또는 60% 미만인 지역 출신이다.
이러한 방법의 일 실시형태에 따라서 대상체는 기준선에서 혈청반응음성이고, 혈청학적 유병률 비율이 혈청형 1 및/또는 혈청형 2에 대해서 높고, 즉, 80% 또는 90% 또는 그 초과인 지역 출신이거나 그러한 지역을 여행한다.
이러한 실시형태에 따라서 백신 및 상응하는 방법은 혈청반응음성 대상체 및 혈청반응양성 대상체에 대해서 안전하고, 따라서 혈청상태의 분석 또는 이전 뎅기 감염의 결정 또는 그 지역에서 높은 혈청학적 유병률 비율이 요구되지 않는다. 이러한 방법은 바람직하게는 양측 95% 신뢰 구간으로 4개의 혈청형 모두에 대해서 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기에 대해서 조합된 백신 효능을 제공하며, 여기서 하한은 투여 일정의 제1 투여에서부터 투여 일정의 제2 투여 후 12 내지 18개월까지 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 4 내지 16세의 대상체의 대상체 집단에서, 바람직하게는 기준선에서 혈청반응음성인 적어도 1,500명의 건강한 4 내지 16세의 대상체에서 위약에 대해서 측정되는 경우 65% 초과이다. 바람직하게는, 혈청반응양성 대상체와 혈청반응음성 대상체를 비교하는 경우 4개의 혈청형 모두에 대한 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기의 조합된 백신 효능의 양측 95% 신뢰 구간은 10% 포인트 이내 또는 15% 포인트 이내 또는 20% 포인트 이내인 양측 신뢰 구간의 하한을 제공한다. 방법은 바람직하게는 혈청형 1 및 혈청형 2에 대해서 안전하고, 따라서 이것은 혈청형 1 및/또는 혈청형 2로 인한 발생 상황에서 또는 심지어는 혈청반응음성 대상체(예를 들어, 여행자) 또는 혈청형 1 및/또는 혈청형 2로 인한 매우 높은 혈청학적 유병률 비율(80% 초과)을 갖는 지역에서 혈청상태가 알려져 있지 않은 대상체에 대해서도 사용될 수 있다.
방법의 안전성은 섹션 "예방 방법, 접종 방법"에 보다 상세하게 추가로 기재되어 있다.
일 실시형태에 따라서, 이러한 방법은 제1-단위 용량 및 제2-단위 용량의 투여 후 대상체의 열성 질병에 대해서 능동 감시하는 단계를 포함하지 않는다. 능동 감시 동안, 열성 질병(연속 3일 중 임의의 2일에 38℃ 이상의 열로서 정의됨)을 갖는 임의의 대상체는 조사자에 의한 뎅기열 평가를 위해서 현장으로 되돌아오도록 요구될 것이다. 대상체/보호자는 열성 질병의 경우 현장으로 되돌아 갈 의무를 대상체/보호자에게 상기시킴으로써 열성 질병의 명확한 식별을 보장하기 위해 적어도 매주 연락받을 것이다. 이러한 연락은 각 시험 현장에서 달라질 수 있는 적절한 방법(예를 들어, 전화, 문자 메시지, 가정 방문, 학교 기반 감시)을 통해 구현될 것이다.
일 실시형태에 따라서 이러한 방법은 뎅기 중화 항체에 대한 GMT를 포함하는 백신 면역원성 분석을 포함하지 않는다.
일 실시형태에 따라서 이러한 방법은 반응원성 분석을 포함하지 않는다. 이러한 반응원성 분석은 요청된 국소 AE(주사 부위 통증, 주사 부위 홍반, 및 주사 부위 종창) 및 요청된 전신 AE(6세 미만의 어린이: 발열, 과민성/소란, 졸음 및 식욕부진; 6세 이상의 어린이: 무력증, 발열, 두통, 불쾌감 및 근육통)에 관한 것이며, 이것은 예를 들어, 각각의 백신접종 후 7일 내지 14일 동안(백신접종일 포함) 다이어리 카드의 수집을 통해서 평가될 것이다.
일 실시형태에 따라서 방법은 능동 감시, 면역원성 분석 및 반응원성 분석을 포함하지 않는다.
이러한 실시형태에 따라서, 백신 및 상응하는 접종 방법은 안전하고, 따라서 추가 감시 또는 분석 단계가 요구되지 않는다.
상기에 따라서 일 실시형태에 따른 방법은,
이전 뎅기 감염을 결정하지 않고 뎅기 감염에 대한 보호의 필요 시에 4가 뎅기 바이러스 조성물의 단위 용량의 투여를 위해서 대상체를 선택하는 단계, 및
4가 뎅기 바이러스 조성물의 제1 단위 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 및
4가 뎅기 바이러스 조성물의 제2 단위 용량을 제1 단위 용량의 투여 3개월 이내에 대상체에게 투여하는 단계로 이루어진 1차 백신접종을 포함한다.
따라서 접종 방법은 이전 뎅기 감염을 결정하지 않고 마무리된다. 방법은 추가로 선택적으로 적어도 1년 후 단위 용량의 부스터 용량인 제2 단위 용량을 투여하는 단계를 포함한다.
대상체를 선택하는 것은 모든 유형의 고려사항을 포함할 수 있지만, 이전 뎅기 감염을 결정하는 것은 포함하지 않는다. 선택은 연령, 건강 상태 및 감염 위협의 고려사항을 포함할 수 있다. 감염 위협은 대상체가 정상적으로 거주하거나 여행하려는 지역의 혈청학적 유병률 비율, 특정 혈청학적 유병률 비율 및 발생 상황 또는 혈청형 특이적 발생 상황에 대한 고려사항을 포함한다. 대상체는 혈청형 1 및/또는 혈청형 2에 대한 노출로 인해서 또는 특정 뎅기 혈청형, 즉, 혈청형 1 및/또는 혈청형 2에 대한 보호가 필요하다는 사실로 인해서 선택될 수 있다.
본 발명에 따라서 방법은 모든 부류의 연령의 대상체에게 적용 가능하다. 일 실시형태에 따라서 대상체는 9세 미만 또는 4 내지 5세 또는 6 내지 11세 또는 12 내지 16세 또는 6 내지 16세 또는 4 내지 16세 또는 2 내지 17세 또는 9세 또는 9세 초과 또는 9 내지 17세 또는 18 내지 45세 또는 46 내지 60세 또는 60세 초과이다.
특히 본 발명은 방법이 안전한 이러한 방법에 관한 것이다.
특히 본 발명은, 양측 95% 신뢰 구간으로 4개의 혈청형 모두에 대해서 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기에 대해서 조합된 백신 효능을 제공하는 방법에 관한 것이며, 여기서 하한은 투여 일정의 제1 투여에서부터 투여 일정의 마지막 투여 후 12 내지 18개월까지 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 4 내지 16세의 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 65% 초과이다.
특히 본 발명은 방법이 효과적인 이러한 방법에 관한 것이다.
특히 본 발명은, 양측 95% 신뢰 구간으로 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 제공하는 방법에 관한 것이고, 하한은 투여 일정의 제1 투여에서부터 투여 일정의 마지막 투여 후 18개월까지 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 그리고 14 내지 16세인 적어도 5,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 60% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체가 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에서 뎅기병(특히 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기, VCD)을 예방하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 특정 실시형태에서 본 발명은 대상체 집단에서 뎅기병을 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체 집단에게, 단위 용량, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계로서, 대상체 집단에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)의 특정 비가 달성되는, 상기 단계를 포함하는, 대상체 집단에서 뎅기병(특히 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기, VCD)을 예방하는 상기 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-2) 및 뎅기 혈청형 4에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-4)는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 GMT DENV-2:GMT DENV-4의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, GMT DENV-2:GMT DENV-1의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 GMT DENV-2:GMT DENV-3의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
본 발명은 부분적으로 대상체에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 뎅기병(특히 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기, VCD)을 예방하는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 대상체에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 중화 항체 역가의 특정 비가 달성된다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 중화 항체 역가 및 뎅기 혈청형 4에 대한 중화 항체 역가는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 DENV-2에 대한 중화 항체 역가:GMT DENV-4에 대한 중화 항체 역가의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, DENV-2:DENV-1의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 DENV-2:DENV-3의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT) 또는 대상체의 중화 항체 역가는 예를 들어, 실시예 2에 기재된 방법에 따른, 본 명세서에 개시된 마이크로역가 시험에 따라서 결정된다. 임의의 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 4개의 뎅기 혈청형에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT) 또는 4개의 뎅기 혈청형에 대한 중화 항체 역가 사이의 더 적은 차이의 측면에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 투여로 인한 보다 균형을 이룬 면역 반응을 유도하는 방법이 백신접종될 대상체 또는 대상체 집단에서 유익하다고 현재 이해된다. 특히, 다른 혈청형에 비해서 4개의 혈청형 중 어느 하나, 예컨대, DENV-2에 대한 훨씬 더 큰 반응은 덜 유익하다고 이해된다.
본 발명은 부분적으로 대상체 또는 대상체 집단에서 뎅기병(특히 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기, VCD)을 예방하는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 이 방법은 1일 및 90일에 2개의 단위 용량을 피하로 투여하는 것을 포함하는 적어도 50명의 대상체의 대상체 집단에서 혈청반응양성 비율을 제공하며, 대상체 집단의 대상체는 기준선에서의 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성이다. 이러한 특정 실시형태에서, 대상체 집단의 적어도 80%는 제1 단위 용량의 투여 후 적어도 1개월에, 예컨대, 30일에 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응양성이고/이거나 대상체 집단의 적어도 80%는 제2 단위 용량의 투여 전 또는 투여 시에, 예컨대, 90일에 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응양성이고/이거나 대상체 집단의 적어도 80% 또는 적어도 85% 또는 적어도 90% 또는 적어도 95%는 제2 단위 용량의 투여 후, 예컨대, 120일에 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응양성이고/이거나 대상체 집단의 적어도 80% 또는 적어도 85% 또는 적어도 90%는 제2 단위 용량의 투여 후, 예컨대, 270일에 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응양성이다.
본 발명은 부분적으로 대상체 또는 대상체 집단에서 뎅기병(특히 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기, VCD)을 예방하는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 이 방법은 1일 및 90일에 2개의 단위 용량을 피하로 투여하는 것을 포함하는 적어도 100명의 대상체의 대상체 집단에서 혈청반응양성 비율을 제공하며, 대상체 집단의 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 20% 내지 40%의 대상체 및 기준선에서의 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성인 60% 내지 80%의 대상체를 포함하고, 120일 및/또는 270일에 대상체 집단의 혈청반응음성 부분에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 혈청반응양성 비율 및 대상체 집단의 혈청반응양성 부분에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 혈청반응양성 비율은 10%-포인트 초과로 편차가 있지 않고/않거나 120일에 대상체 집단의 혈청반응음성 부분에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 혈청반응양성 비율 및 대상체 집단의 혈청반응양성 부분에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 혈청반응양성 비율은 5%-포인트 초과로 편차가 있지 않다.
본 발명은 부분적으로 대상체 또는 대상체 집단에서 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체 또는 대상체 집단에게 4개의 생 약독화 뎅기 혈청형, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 부분적으로 대상체 또는 대상체 집단에서 입원이 동반된 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체 또는 대상체 집단에게 4개의 생 약독화 뎅기 혈청형, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 방법은 대상체 또는 대상체 집단에서 뎅기병을 예방하기 위해서 투여되는 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하며, 재구성된 단위 용량은, 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 바이러스 조성물을 포함하고, 단위 용량은 동결건조되고, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로 재구성 시,
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 1, 예컨대, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 2, 예컨대, 뎅기 혈청형 2 균주,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 3, 예컨대, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 4, 예컨대, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주를 포함하는 재구성된 단위 용량이 얻어진다.
재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물이 본 발명의 뎅기병을 예방하는 방법에서 사용되는 것이 바람직한데, 여기서 단위 용량을 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 2% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 적어도 6%이고, 대상체 또는 대상체 집단은 18 내지 60세이다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물은 본 발명의 뎅기병을 예방하는 방법에서 사용되며, 여기서 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 10% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 적어도 8%이고, 대상체 또는 대상체 집단은 2 내지 17세이다
특정 실시형태에서, 본 발명은 상기 단위 용량이 4개의 생 약독화 뎅기 혈청형, 특히 본 명세서에 기재된 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 혈청형은 바이러스 조성물 및, 단위 용량에 대해서 본 명세서에 기재된 바와 같은 특정 농도, 예컨대, 하기 농도를 갖는다:
(i) 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주)은 3.3 log10pfu/용량 내지 5.0 log10pfu/용량 또는 3.3 log10pfu/0.5㎖ 내지 5.0 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(ii) 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주)는 2.7 log10pfu/용량 내지 4.9 log10pfu/0.5 용량 또는 2.7 log10pfu/0.5㎖ 내지 4.9 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iii) 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주)은 4.0 log10pfu/용량 내지 5.7 log10pfu/0.5 용량 또는 4.0 log10pfu/0.5㎖ 내지 5.7 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iv) 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주)는 4.5 log10pfu/용량 내지 5.5 log10pfu/0.5 용량 또는 4.5 log10pfu/0.5㎖ 내지 5.5 log10pfu/0.5㎖의 농도를 가짐.
이러한 바람직한 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 2 내지 17세, 예컨대, 4 내지 16세, 바람직하게는 9세 미만이다. 다른 바람직한 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 4 내지 5세, 6 내지 11세 또는 12 내지 16세이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, 상기 단위 용량이 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주)의 경우 3.3 log10pfu/0.5㎖ 내지 3.6 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고, 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주)의 경우 2.7 log10pfu/0.5㎖ 내지 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고, 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주)의 경우 4.0 log10pfu/0.5㎖ 내지 4.6 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고, 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주)의 경우 4.5 log10pfu/0.5㎖ or 4.6 log10pfu/0.5㎖ 내지 5.1 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖는 상기 방법에 관한 것이다. 이러한 바람직한 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 2 내지 17세, 예컨대, 4 내지 16세, 바람직하게는 9세 미만이다. 다른 바람직한 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 4 내지 5세, 6 내지 11세 또는 12 내지 16세이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주)의 농도가 총 농도의 1% 내지 7%이고, pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주)의 농도가 총 농도의 8% 미만, 예컨대, 총 농도의 1% 내지 8%의 범위이고, pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주)의 농도가 총 농도의 적어도 10%이고, pfu/0.5㎖ 단위로 측정된 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주)의 농도가 총 농도의 적어도 65%, 예컨대, 65% 내지 80%의 범위인, 상기 방법에 관한 것이다. 이러한 특정 실시형태에서, 4개의 혈청형 모두에 대한 산술 합은 4.6 log10pfu/0.5㎖ 내지 6.7 log10pfu/0.5㎖의 범위, 바람직하게는 4.6 log10pfu/0.5㎖ 내지 5.5 log10pfu/0.5㎖의 범위이다. 바람직하게는, 상기 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 2 내지 17세, 예컨대, 4 내지 16세, 보다 더 바람직하게는 9세 미만이다. 다른 바람직한 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 4 내지 5세, 6 내지 11세 또는 12 내지 16세이다.
추가로 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주), 예컨대, TDV-1 및 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주), 예컨대, TDV-2는 pfu/0.5㎖의 단위의 총 농도에 기초하는 농도로 각각 존재하고, 이것은 서로의 5%-포인트 이내이고/이거나 함께 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도의 약 10% 미만인 상기 방법에 관한 것이다. 이러한 특정 실시형태에서 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주), 예컨대, TDV-3은 바람직하게는 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도의 적어도 약 10%이고, 보다 바람직하게는 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주), 예컨대, TDV-4는 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도의 적어도 약 70%이다. 이러한 특정 실시형태에서, 뎅기 혈청형 4(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주), 예컨대, TDV-4는 4개의 혈청형 모두의 조성물에서 최고 농도를 나타내고, 바람직하게는 pfu/0.5㎖ 단위로 총 농도의 적어도 약 70%이고, 뎅기 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주), 예컨대, TDV-3은 4개의 혈청형 모두의 조성물에서 두 번째로 높은 농도를 나타내고, 바람직하게는 pfu/0.5㎖ 단위로 총 농도의 적어도 약 10%이고, 뎅기 혈청형 1(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주), 예컨대, TDV-1 및 뎅기 혈청형 2(예를 들어, 뎅기 혈청형 2 균주), 예컨대, TDV-2는 각각 혈청형 3(예를 들어, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주), 예컨대, TDV-3의 농도보다 더 낮은 농도를 나타내고, 선택적으로 함께 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도의 약 10% 미만을 나타낸다.
바람직하게는, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주는 TDV-1이고, 뎅기 혈청형 2 균주는 TDV-2이고, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주는 TDV-3이고, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주는 TDV-4이다. 보다 바람직하게는, TDV-1은 서열번호 1에 따른 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 2에 따른 아미노산 서열을 특징으로 하고, TDV-2는 서열번호 3에 따른 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 4에 따른 아미노산 서열을 특징으로 하고, TDV-3은 서열번호 5에 따른 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 6에 따른 아미노산 서열을 특징으로 하고, TDV-4는 서열번호 7에 따른 뉴클레오타이드 서열 및 서열번호 8에 따른 아미노산 서열을 특징으로 한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 피하 주사에 의해서 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 피하 주사는 팔에 투여되고, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 재구성된 단위 용량이 혈청상태가 알려져 있지 않은 대상체에게 투여되고/되거나 본 명세서에 기재된 바와 같은 단위 용량이 투여되기 전에 대상체가 혈청반응양성인지 혈청반응음성인지의 여부를 결정하는 시험이 수행되지 않는 상기 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체 또는 대상체들에서 이전 뎅기 감염을 결정하는 단계를 포함하지 않는 상기 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 지역에서의 혈청학적 유병률 비율의 분석을 포함하지 않거나 혈청학적 유병률이 80% 미만, 70% 미만 또는 60% 미만인 지역에서 수행되는, 상기 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서 본 발명은 대상체의 혈청상태가 알려져 있지 않은 방법에 관한 것이다. 이러한 실시형태에서 혈청상태는 이러한 방법과 관련하여 투여 전 및 투여 후 어느 시간에도 결정되지 않는다. 본 발명의 특정 실시형태에서 방법은 발생 상황에서 사용된다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 임상 시험 외부에서 수행되는, 상기 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 상기 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량이 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서 2개의 단위 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 선택적으로는 적어도 4개월 이격되어, 예컨대, 0일 및 90일 또는 1일 및 90일에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 추가의 제3 단위 용량은 제2 투여 후에 투여된다. 이러한 제3 투여는 부스터로서 기능할 수 있고, 제1 투여 후 6개월 내지 12개월 사이에, 예컨대, 제1 투여 후 12개월에, 또는 제1 투여 후 12개월 후에, 예컨대, 제2 투여 후 12개월(1년) 또는 심지어는 제1 투여 또는 제2 투여 후 5년 이상 후에 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 방법은 투여될 본 발명의 단일 단위 용량을 포함하거나 이것으로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 대상체 또는 대상체 집단에게 피하 주사에 의해서 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량이 뎅기 풍토병 지역 출신의 대상체 또는 대상체 집단에 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에서, 대상체 또는 대상체 집단은 싱가포르, 도미니카 공화국, 파나마, 필리핀, 콜롬비아, 푸에르토리코 또는 태국, 특히 싱가포르, 도미니카 공화국, 파나마 또는 필리핀 출신이다. 바람직한 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 아시아 태평양 또는 라틴 아메리카 출신이다. 이들 실시형태 중 다른 일부에서, 대상체 또는 대상체 집단은 태국, 스리랑카, 필리핀, 파나마, 니카라과, 도미니카 공화국, 콜롬비아 또는 브라질 출신이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 비-풍토병 지역 출신이다. 이러한 대상체 집단 또는 이러한 대상체는 뎅기 풍토병 지역을 여행하는 것과 관련하여 본 발명에 따라서 백신접종될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 뎅기 풍토병 지역 또는 뎅기 비-풍토병 지역 출신인 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 2 내지 60세인 대상체 또는 대상체 집단에게 피하 주사에 의해서 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 17세 초과, 18세 초과 또는 18 내지 60세인 성인이다. 추가로 구체적인 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 21세 초과 또는 21 내지 60세 또는 21 내지 45세의 성인이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 2 내지 17세의 어린이 및 청소년에게 피하 주사에 의해서 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 9세 미만 또는 4세 미만이다. 일부 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 2 내지 9세 또는 2 내지 5세 또는 4 내지 9세 또는 6 내지 9세이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 4 내지 16세이다. 일부 이러한 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 4 내지 5세, 6 내지 11세 또는 12 내지 16세이다. 선택적으로, 대상체 또는 대상체 집단은 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량이 2세 미만, 바람직하게는 2개월 내지 2세 또는 2개월 내지 1.5세 또는 2개월 내지 1세의 소아 대상체 또는 소아 대상체 집단에게 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 소아 대상체 또는 소아 대상체 집단은 혈청반응음성이고, 뎅기 풍토병 지역 출신이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 2세 미만, 바람직하게는 2개월 내지 2세 또는 2개월 내지 1.5세 또는 2개월 내지 1세의 소아 대상체 또는 소아 대상체 집단에게 바람직하게는 피하 주사에 의해서 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 소아 대상체 또는 소아 대상체 집단은 혈청반응음성이고, 뎅기 풍토병 지역 출신이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체 또는 대상체 집단이 4 내지 5세이고, 아시아 태평양 출신이거나, 6 내지 11세이고, 아시아 태평양 출신이거나 또는 12 내지 16세이고, 아시아 태평양 출신인 상기 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 4 내지 5세이고, 라틴 아메리카 출신이거나, 6 내지 11세이고, 라틴 아메리카 출신이거나 또는 12 내지 16세이고, 라틴 아메리카 출신인 상기 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체 또는 대상체 집단이 4 내지 5세이고, 적어도 1개의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이거나, 6 내지 11세이고, 적어도 1개의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이거나 12 내지 16세이고, 적어도 1개의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성인 상기 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 4 내지 5세이고, 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성이거나, 6 내지 11세이고, 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성이거나, 12 내지 16세이고, 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체 또는 대상체 집단이 아시아 태평양 또는 라틴 아메리카 출신이고, 기준선에서의 적어도 1개의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성인 상기 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 아시아 태평양 또는 라틴 아메리카 출신이고, 기준선에서의 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체 또는 대상체 집단이 아시아 태평양 출신이고, 기준선에서의 적어도 1개의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이고, 4 내지 5세, 6 내지 11세 또는 12 내지 16세인 상기 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 아시아 태평양 출신이고, 기준선에서의 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성이고, 4 내지 5세, 6 내지 11세 또는 12 내지 16세이다. 추가의 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 라틴 아메리카 출신이고, 기준선에서의 적어도 1개의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이고, 4 내지 5세, 6 내지 11세 또는 12 내지 16세이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 미국 출신이고, 기준선에서의 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성이고, 4 내지 5세, 6 내지 11세 또는 12 내지 16세이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체 또는 대상체 집단이 황열병에 대해서 사전 백신접종된 상기 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 일본 뇌염에 대해서 사전 백신접종되었다. 추가의 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 황열병에 대해서 사전 백신접종되지 않았다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 일본 뇌염에 대해서 사전 백신접종되지 않았다. 사전 백신접종은, 제2 투여 후 30일 이전에, 예컨대, 제1 투여 후 4개월 이내에 본 명세서에 기재된 바와 같은 재구성된 단위 용량을 사용한 접종을 나타낸다. 예를 들어, 제2 백신접종 후 30일로부터 실시예 6에서 결정된 바와 같은 백신 효능(VE)의 경우, 황열병의 사전 백신접종은 제2 백신접종 후 30일 전에 일어나는 황열병 백신접종으로 정의된다. 특정 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 본 명세서에 기재된 바와 같은 투여 요법 이내에 또는 제1 용량의 투여 후 4.5년 이내에 Dengvaxia®를 제공받았다.
특히 상업적으로 입수 가능한 뎅기 백신의 투여 후 4개의 뎅기 혈청형에 대한 중화 항체의 불균형적인 역가가 혈청반응음성 집단 또는 대상체에서 관찰된다. 본 발명은 특히 혈청반응음성 대상체가 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 투여 후에 4개의 뎅기 혈청형에 대해서 보다 균형을 이룬 면역 반응을 나타낸다. 따라서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 방법은 혈청반응양성 대상체 및 혈청반응음성 대상체 둘 다를 포함하는 대상체 집단에서 보다 강력한 면역 반응을 제공할 수 있다. 이러한 균형을 이룬 반응 및 균형을 이룬 효능 및 안전성은 백신접종 프로그램에서 특히 발생 상황에서 중요한 이점인 사전 혈청상태 분석 없이 접종을 허용하도록 요구된다.
본 발명은 부분적으로 대상체에서 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 혈청형 1, 혈청형 2, 혈청형 3 및 혈청형 4를 나타내는 4개의 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 바이러스 균주는 선택적으로 생 약독화 뎅기 바이러스 균주이다.
본 발명은 부분적으로 대상체에서 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 혈청형 1, 혈청형 2, 혈청형 3 및 혈청형 4를 나타내는 4개의 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 투여하는 단계로 이루어지며, 여기서 바이러스 균주는 선택적으로 생 약독화 뎅기 바이러스 균주이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 기준선에서 대상체의 혈청상태를 결정하는 단계가 없는 상기 방법에 관한 것이며, 즉, 상기 방법은 4가 뎅기 바이러스 조성물의 투여 전에 기준선에서 대상체의 이전 뎅기 감염을 결정하는 단계를 포함하지 않는다. 특히, 이러한 방법은 안전하고, 효과적이다. 따라서, 이러한 특정 실시형태에서, 대상체는 이전 뎅기 감염의 존재에 대해서 시험되지 않았다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 4가 뎅기 바이러스 조성물을 투여하기 전에 대상체가 이전 뎅기 감염이 있었는지를 결정하는 것과 관계없이 백신 투여가 안전한 상기 방법에 관한 것이다. 특히, 이러한 방법은 또한 효과적이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 방법이 안전하고/하거나 효과적인 상기 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 조성물이 적어도 하나의 키메라 뎅기 바이러스를 포함하는 상기 방법에 관한 것이다. 이러한 특정 실시형태에서, 본 발명은 조성물이 적어도 하나의 비-키메라 뎅기 바이러스 및 적어도 하나의 키메라 뎅기 바이러스, 특히 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주 및 뎅기 혈청형 2 균주 및 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주 및 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주를 포함하는 상기 방법에 관한 것이다. 조성물의 상세 사항은 상기에 기재되어 있다.
따라서, 특정 실시형태에서, 본 발명은 양측 95% 신뢰 구간으로 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 백신 효능, 바람직하게는 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 하한은 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 그리고 예를 들어, 14 내지 16세인 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물은 제1 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 또는 제2/마지막 투여 후 30일에서 제2/마지막 투여 후 적어도 12 내지 18개월까지(예를 들어, 12 또는 18개월에) 예를 들어, 적어도 2회 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 양측 95% 신뢰 구간으로 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 백신 효능, 바람직하게는 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 하한은 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이며, 본 명세서에 기재된 바와 같은 재구성된 단위 용량 또는 4가 뎅기 바이러스 조성물 또는 위약은 투여 일정의 제1 투여 후 15 내지 21개월(예를 들어, 15 또는 21개월)까지 적어도 1회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 하한은 30% 초과, 40% 초과, 50% 초과, 55% 초과, 60% 초과, 65% 초과, 70% 초과 또는 72% 초과이다. 바람직하게는 상기 재구성된 단위 용량 또는 위약은 약 3개월 이내에, 예컨대, 0일 및 90일에 투여된다.
따라서, 특정 실시형태에서, 본 발명은 양측 95% 신뢰 구간으로 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 하한은 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 그리고 예를 들어, 4 내지 16세인 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 60% 초과이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물은 제1 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 마지막 투여 후 18개월까지 예를 들어, 적어도 2회 투여된다. 이들 실시형태에서, 하한은 예를 들어, 62% 초과, 64% 초과, 66% 초과, 68% 초과 또는 69% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 그리고 예를 들어, 14 내지 16세인 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 30% 초과의 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 백신 효능, 바람직하게는 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 재구성된 단위 용량 또는 4가 뎅기 바이러스 조성물은 제1 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 또는 제2 투여/마지막 투여 후 30일에서 제2 투여/마지막 투여 후 적어도 12개월까지 또는 12개월 내지 18개월까지(예를 들어, 12 또는 18개월에) 적어도 2회 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 30% 초과의 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대한 백신 효능, 바람직하게는 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 하한은 본 명세서에 기재된 바와 같은 재구성된 단위 용량 또는 4가 뎅기 바이러스 조성물 또는 위약은 투여 일정의 제1 투여 후 15개월까지 적어도 1회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 백신 효능은 40% 초과, 50% 초과, 55% 초과, 60% 초과, 65% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 78% 초과, 79% 초과 또는 약 80% 초과이다. 바람직하게는 상기 재구성된 단위 용량 또는 위약은 약 3개월 이내에, 예컨대, 0일 및 90일에 투여된다.
따라서, 특정 실시형태에서, 본 발명은 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 그리고 예를 들어, 14 내지 16세인 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 66% 초과의 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물은 제1 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 마지막 투여 후 18개월까지 예를 들어, 적어도 2회 투여된다. 이들 실시형태에서, 백신 효능은 예를 들어, 68% 초과, 70% 초과, 72% 초과 또는 74% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 양측 95% 신뢰 구간으로 입원이 동반된 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대한 백신 효능, 바람직하게는 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 하한은 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 0% 초과이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 재구성된 단위 용량 또는 4가 뎅기 바이러스 조성물은 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서 제2 투여 후 적어도 18개월까지 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 하한은 10% 초과이거나, 20% 초과이거나, 30% 초과이거나, 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 55% 초과이거나, 60% 초과이거나, 65% 초과이거나, 70% 초과이거나 또는 80% 초과이거나, 또는 90% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 양측 95% 신뢰 구간으로 혈청반응음성 대상체에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 하한은 기준선에서의 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이고, 상기 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물 또는 상기 위약은 투여 일정의 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 약 30일에서 투여 일정의 제2 투여 후 적어도 12개월까지 또는 12 내지 18개월까지(예를 들어, 12 또는 18개월에) 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 하한은 30% 초과이거나, 40% 초과이거나, 50% 초과이거나 또는 55% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 양측 95% 신뢰 구간으로 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 하한은 기준선에서의 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성이고, 4 내지 16세인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명 또는 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물은 예를 들어, 마지막 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서부터 마지막 투여 후 12 내지 18개월(예를 들어, 12개월 또는 18개월에)까지 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 하한은 30% 초과이거나, 35% 초과이거나, 40% 초과이거나 또는 45% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 양측 95% 신뢰 구간으로 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 하한은 기준선에서 혈청반응양성이고, 4 내지 16세인 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물은 예를 들어, 마지막 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서부터 마지막 투여 후 12 내지 18개월(예를 들어, 12개월 또는 18개월에)까지 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 하한은 40% 초과이거나, 45% 초과이거나, 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 65% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 양측 95% 신뢰 구간으로 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 하한은 기준선에서 모든 혈청형에 대해서 혈청반응양성이거나 기준선에서 모든 혈청형에 대해서 혈청반응양성이고, 4 내지 16세인 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물은 예를 들어, 마지막 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서부터 마지막 투여 후 12 내지 18개월(예를 들어, 12개월 또는 18개월에)까지 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 기준선에서 혈청반응양성 대상체에 의해서 제공된 하한과 기준선에서 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 대상체에 의해서 제공된 하한 간의 차이는 15%-포인트 이하이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 기준선에서의 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 30% 초과의 혈청반응음성 대상체에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 상기 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물 또는 상기 위약은 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서 제2 투여 후 적어도 12개월까지 또는 12 내지 18개월까지(예를 들어, 12 또는 18개월에) 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 혈청반응음성 대상체에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 조합된 백신 효능은 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 65% 초과이거나, 70% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 기준선에서의 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성이고, 4 내지 16세인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명 또는 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물은 예를 들어, 마지막 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서부터 마지막 투여 후 12 내지 18개월(예를 들어, 12개월 또는 18개월에)까지 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서 상기 백신 효능은 30% 초과이거나, 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 55% 초과이거나, 60% 초과이거나, 65% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 기준선에서 혈청반응양성이고, 4 내지 16세인 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물은 예를 들어, 마지막 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서부터 마지막 투여 후 12 내지 18개월(예를 들어, 12개월 또는 18개월에)까지 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서 상기 백신 효능은 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 65% 초과이거나, 70% 초과이거나, 75% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 양측 95% 신뢰 구간으로 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 하한은 기준선에서 모든 혈청형에 대해서 혈청반응양성이거나 기준선에서 모든 혈청형에 대해서 혈청반응양성이고, 4 내지 16세인 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물은 예를 들어, 마지막 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서부터 마지막 투여 후 12 내지 18개월(예를 들어, 12개월 또는 18개월에)까지 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 기준선에서 혈청반응양성 대상체에 의해서 제공된 하한과 기준선에서 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 대상체에 의해서 제공된 하한 간의 차이는 15%-포인트 이하이거나 또는 10%-포인트 이하이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 양측 95% 신뢰 구간으로 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 하한은 무작위화 시기에 4 내지 5세이고, 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 적어도 1,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이고, 상기 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물 또는 상기 위약은 투여 일정의 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 약 30일에서 투여 일정의 제2 투여 후 적어도 12개월까지 또는 12 내지 18개월까지(예를 들어, 12 또는 18개월에) 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 하한은 30% 초과이거나, 40% 초과이거나 또는 45% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 무작위화 시기에 4 내지 5세이고, 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 적어도 1,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 30% 초과의 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 상기 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물 또는 상기 위약은 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서 제2 투여 후 적어도 12개월까지 또는 12 내지 18개월까지(예를 들어, 12 또는 18개월에) 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 조합된 백신 효능은 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 65% 초과이거나, 70% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 양측 95% 신뢰 구간으로 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 하한은 무작위화 시기에 6 내지 11세이고, 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 적어도 1,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이고, 상기 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물 또는 상기 위약은 투여 일정의 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 약 30일에서 투여 일정의 제2 투여 후 적어도 12개월까지 또는 12 내지 18개월까지(예를 들어, 12 또는 18개월에) 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 하한은 30% 초과이거나, 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 70% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 무작위화 시기에 6 내지 11세이고, 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 적어도 1,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 30% 초과의 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 상기 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물 또는 상기 위약은 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서 제2 투여 후 적어도 12개월까지 또는 12 내지 18개월까지(예를 들어, 12 또는 18개월에) 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 조합된 백신 효능은 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 70% 초과이거나, 75% 초과이거나, 80% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 양측 95% 신뢰 구간으로 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 하한은 무작위화 시기에 12 내지 16세이고, 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 적어도 1,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이고, 상기 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물 또는 상기 위약은 투여 일정의 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 약 30일에서 투여 일정의 제2 투여 후 적어도 12개월까지 또는 12 내지 18개월까지(예를 들어, 12 또는 18개월에) 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 하한은 30% 초과이거나, 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 65% 초과이거나, 68% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 무작위화 시기에 12 내지 16세이고, 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 적어도 1,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 30% 초과의 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 상기 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물 또는 상기 위약은 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서 제2 투여 후 적어도 12개월까지 또는 12 내지 18개월까지(예를 들어, 12 또는 18개월에) 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 조합된 백신 효능은 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 70% 초과이거나, 75% 초과이거나, 80% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 양측 95% 신뢰 구간으로 뎅기 혈청형 1에 대해서 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 하한은 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 10,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이고, 상기 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물 또는 상기 위약은 투여 일정의 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 약 30일에서 투여 일정의 제2 투여 후 적어도 12개월까지 또는 12 내지 18개월까지(예를 들어, 12 또는 18개월에) 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 하한은 30% 초과이거나, 40% 초과이거나 또는 50% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 양측 95% 신뢰 구간으로 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 혈청형 1에 대해서 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 하한은 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 그리고 4 내지 16세인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명 또는 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물은 예를 들어, 마지막 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서부터 마지막 투여 후 12 내지 18개월(예를 들어, 12개월 또는 18개월에)까지 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 하한은 30% 초과이거나, 35% 초과이거나, 40% 초과이거나, 45% 초과이거나, 50% 초과이거나 또는 54% 초과이다. 이러한 특정 실시형태에서 적어도 1,500명의 대상체 집단은 기준선에서의 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성이고, 하한은 35% 초과이다. 이러한 특정 실시형태에서 혈청반응음성 집단 및 혈청반응양성 집단 각각은 양측 95% 신뢰 구간으로 혈청형 1에 대해서 백신 효능을 제공하고, 여기서 하한은 10%-포인트 이내이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 10,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 30% 초과의 뎅기 혈청형 1에 대해서 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 상기 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물 또는 상기 위약은 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서 제2 투여 후 적어도 12개월까지 또는 12 내지 18개월까지(예를 들어, 12 또는 18개월에) 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 뎅기 혈청형 1에 대한 백신 효능은 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 65% 초과이거나, 70% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 그리고 4 내지 16세인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명 또는 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 혈청형 1에 대해서 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물은 예를 들어, 마지막 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서부터 마지막 투여 후 12 내지 18개월(예를 들어, 12개월 또는 18개월에)까지 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 백신 효능은 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 65% 초과이다. 이러한 특정 실시형태에서 적어도 1,500명의 대상체 집단은 기준선에서의 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성이다. 이러한 특정 실시형태에서 혈청반응음성 집단 및 혈청반응양성 집단은 각각 5%-포인트 이내인 혈청형 1에 대한 백신 효능을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 양측 95% 신뢰 구간으로 뎅기 혈청형 2에 대해서 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 하한은 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 10,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이고, 상기 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물 또는 상기 위약은 투여 일정의 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 약 30일에서 투여 일정의 제2 투여 후 적어도 12개월까지 또는 12 내지 18개월까지(예를 들어, 12 또는 18개월에) 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 하한은 30% 초과이거나, 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 70% 초과이거나, 80% 초과이거나, 90% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 양측 95% 신뢰 구간으로 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 혈청형 2에 대해서 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 하한은 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 그리고 4 내지 16세인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명 또는 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물은 예를 들어, 마지막 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서부터 마지막 투여 후 12 내지 18개월(예를 들어, 12개월 또는 18개월에)까지 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 하한은 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 70% 초과이거나, 80% 초과이거나, 85% 초과이다. 이러한 특정 실시형태에서 적어도 1,500명의 대상체 집단은 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성이다. 이러한 특정 실시형태에서 혈청반응음성 집단 및 혈청반응양성 집단 각각은 양측 95% 신뢰 구간으로 혈청형 2에 대해서 백신 효능을 제공하고, 여기서 하한은 5%-포인트 이내이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 10,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 30% 초과의 뎅기 혈청형 2에 대해서 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 상기 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물 또는 상기 위약은 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서 제2 투여 후 적어도 12개월까지 또는 12 내지 18개월까지(예를 들어, 12 또는 18개월에) 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 뎅기 혈청형 2에 대한 백신 효능은 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 70% 초과이거나, 80% 초과이거나, 90% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 그리고 4 내지 16세인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명 또는 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 혈청형 2에 대해서 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물은 예를 들어, 마지막 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서부터 마지막 투여 후 12 내지 18개월(예를 들어, 12개월 또는 18개월에)까지 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 백신 효능은 60% 초과이거나, 70% 초과이거나, 80% 초과이거나, 90% 초과이다. 이러한 특정 실시형태에서 적어도 1,500명의 대상체 집단은 기준선에서의 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성이다. 이러한 특정 실시형태에서 혈청반응음성 집단 및 혈청반응양성 집단은 각각 5%-포인트 이내인 혈청형 2에 대한 백신 효능을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 양측 95% 신뢰 구간으로 뎅기 혈청형 3에 대해서 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 하한은 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 10,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이고, 상기 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물 또는 상기 위약은 투여 일정의 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 약 30일에서 투여 일정의 제2 투여 후 적어도 12개월까지 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 하한은 30% 초과이거나, 40% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 10,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 30% 초과의 뎅기 혈청형 3에 대해서 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 상기 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물 또는 상기 위약은 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서 제2 투여 후 적어도 12개월까지 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 뎅기 혈청형 3에 대한 백신 효능은 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 55% 초과이거나, 60% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 양측 95% 신뢰 구간으로 입원이 동반된 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 하한은 기준선에서의 혈청형에 관계없이 그리고 4 내지 16세인 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물은 예를 들어, 제1 투여로부터 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 마지막 투여 후 12 내지 18개월까지(예를 들어, 12개월에 또는 18개월에) 또는 마지막 투여 후 30일에서부터 마지막 투여 후 12 내지 18개월까지(예를 들어, 12개월 또는 18개월에) 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 하한은 10% 초과이거나, 20% 초과이거나, 30% 초과이거나, 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 55% 초과이거나, 60% 초과이거나, 65% 초과이거나, 66% 초과이거나, 67% 초과이거나, 70% 초과이거나, 75% 초과이거나, 77% 초과이거나 또는 80% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 기준선에서의 혈청형에 관계없이 그리고 4 내지 16세인 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 입원이 동반된 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물은 예를 들어, 제1 투여로부터 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 마지막 투여 후 12 내지 18개월까지(예를 들어, 12개월에 또는 18개월에) 또는 마지막 투여 후 30일에서부터 마지막 투여 후 12 내지 18개월까지(예를 들어, 12개월 또는 18개월에) 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 백신 효능은 70% 초과이거나, 75% 초과이거나, 80% 초과이거나 또는 82% 초과이거나 또는 85% 초과이거나, 88% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 양측 95% 신뢰 구간으로 4개의 혈청형 모두에 대해서 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기에 대해서 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 하한은 기준선에서의 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이고, 상기 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물 또는 상기 위약은 투여 일정의 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 약 30일에서 투여 일정의 제2 투여 후 적어도 12개월까지 또는 12 내지 18개월까지(예를 들어, 12 또는 18개월에) 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 하한은 30% 초과이거나, 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 70% 초과이거나, 75% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 양측 95% 신뢰 구간으로 입원이 동반된 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 하한은 기준선에서 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성이고, 4 내지 16세인 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물은 예를 들어, 마지막 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서부터 마지막 투여 후 12 내지 18개월(예를 들어, 12개월 또는 18개월에)까지 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 하한은 60% 초과이거나, 65% 초과이거나, 66% 초과이거나, 67% 초과이거나, 70% 초과이거나, 75% 초과이거나, 77% 초과이거나 또는 80% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 기준선에서의 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 30% 초과의 4개의 혈청형 모두에 대해서 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기에 대해서 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 상기 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물 또는 상기 위약은 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서 제2 투여 후 적어도 12개월까지 또는 12 내지 18개월까지(예를 들어, 12 또는 18개월에) 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기에 대한 조합된 백신 효능은 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 70% 초과이거나, 80% 초과이거나, 90% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 기준선에서 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성이고, 4 내지 16세인 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 입원이 동반된 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물은 예를 들어, 마지막 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서부터 마지막 투여 후 12 내지 18개월(예를 들어, 12개월 또는 18개월에)까지 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 상기 백신 효능은 60% 초과이거나, 65% 초과이거나, 66% 초과이거나, 67% 초과이거나, 70% 초과이거나, 75% 초과이거나, 77% 초과이거나, 80 초과이거나, 85% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 양측 95% 신뢰 구간으로 4개의 혈청형 모두에 대해서 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기에 대해서 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 하한은 기준선에서 혈청반응양성인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이고, 상기 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물 또는 상기 위약은 투여 일정의 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 약 30일에서 투여 일정의 제2 투여 후 적어도 12개월까지 또는 12 내지 18개월까지(예를 들어, 12 또는 18개월에) 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 하한은 30% 초과이거나, 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 70% 초과이거나, 80% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 양측 95% 신뢰 구간으로 입원이 동반된 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 하한은 기준선에서 혈청반응양성이고 4 내지 16세인 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물은 예를 들어, 마지막 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서부터 마지막 투여 후 12 내지 18개월(예를 들어, 12개월 또는 18개월에)까지 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 하한은 60% 초과이거나, 65% 초과이거나, 70% 초과이거나, 75% 초과이거나 또는 80% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 기준선에서 혈청반응 양성인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 30% 초과의 4개의 혈청형 모두에 대해서 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기에 대해서 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 상기 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물 또는 상기 위약은 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서 제2 투여 후 적어도 12개월까지 또는 12 내지 18개월까지(예를 들어, 12 또는 18개월에) 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기에 대한 조합된 백신 효능은 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 70% 초과이거나, 80% 초과이거나, 90% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 기준선에서 혈청반응양성이고, 4 내지 16세인 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 입원이 동반된 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물은 예를 들어, 마지막 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서부터 마지막 투여 후 12 내지 18개월(예를 들어, 12개월 또는 18개월에)까지 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 백신 효능은 75% 초과이거나, 70% 초과이거나, 80% 초과이거나, 85% 초과이거나 또는 90% 초과이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 양측 95% 신뢰 구간으로 입원이 동반된 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 하한은 기준선에서 모든 혈청형에 대해서 혈청반응양성이거나 기준선에서 모든 혈청형에 대해서 혈청반응양성이고, 4 내지 16세인 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물은 예를 들어, 마지막 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서부터 마지막 투여 후 12 내지 18개월(예를 들어, 12개월 또는 18개월에)까지 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 기준선에서 혈청반응양성 대상체에 의해서 제공된 하한과 기준선에서 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 대상체에 의해서 제공된 하한 간의 차이는 15%-포인트 이하이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 기준선에서 혈청반응양성이거나 기준선에서 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성이고, 4 내지 16세인 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 입원이 동반된 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물은 예를 들어, 마지막 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서부터 마지막 투여 후 12 내지 18개월(예를 들어, 12개월 또는 18개월에)까지 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 기준선에서 혈청반응양성 대상체에 의해서 제공된 백신 효능과 기준선에서 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 대상체에 의해서 제공된 백신 효능 간의 차이는 10%-포인트 이하이거나 또는 5%-포인트 이하이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 양측 95% 신뢰 구간으로 4개의 혈청형 모두에 대해서 상대 위험, 바람직하게는 조합된 상대 위험을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 상한은 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 0.75 미만이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물은 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서 제2 투여 후 적어도 12개월까지 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 상한은 0.70 미만, 0.65 미만, 0.60 미만, 0.55 미만, 0.50 미만, 0.45 미만, 0.40 미만, 0.35 미만, 0.30 미만 또는 0.28 미만이다. 바람직하게는 상기 재구성된 단위 용량 또는 위약은 약 3개월 이내에, 예컨대, 0일 및 90일에 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 0.70 미만의, 4개의 혈청형 모두에 대해서 상대 위험, 바람직하게는 조합된 상대 위험을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물은 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서 제2 투여 후 적어도 12개월까지 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 상대 위험은 0.65 미만, 0.60 미만, 0.55 미만, 0.50 미만, 0.45 미만, 0.40 미만, 0.35 미만, 0.30 미만, 0.25 미만 또는 0.23 미만이다. 바람직하게는 상기 재구성된 단위 용량 또는 위약은 약 3개월 이내에, 예컨대, 0일 및 90일에 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 대상체의 2.5% 미만에서 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병이 발생하는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같은 재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물은 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서 제2 투여 후 적어도 12개월 또는 적어도 18개월까지 적어도 2회 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병은 대상체의 2.0%, 대상체의 1.5% 미만, 대상체의 1.0% 미만, 대상체의 0.8% 미만, 또는 대상체의 0.6% 미만에서 발생한다. 바람직하게는 상기 재구성된 단위 용량 또는 위약은 약 3개월 이내에, 예컨대, 0일 및 90일에 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 양측 95% 신뢰 구간으로 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 하한은 기준선에서의 혈청상태에 관계없이, 그리고 무작위화 시기에 4 내지 16세인 대상체로 이루어진 군으로부터 선택된 풍토병 지역 출신의 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 적어도 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 61.0% 초과, 65.0 초과, 70.0% 초과, 72.0% 초과이고, 여기서 상기 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물 또는 상기 위약은 투여 일정의 마지막 투여 후 6개월 이하 이내, 약 30일에서 투여 일정의 마지막 투여 후 적어도 12 또는 13개월까지 적어도 2회 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 기준선에서의 혈청상태에 관계없이, 그리고 무작위화 시기에 4 내지 16세인 대상체로 이루어진 군으로부터 선택된 풍토병 지역 출신의 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 적어도 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 66% 초과, 70% 초과 또는 75% 초과 또는 77% 초과 또는 80.0% 초과의 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물 또는 상기 위약은 투여 일정의 마지막 투여 후 6개월 이하 이내, 약 30일에서 투여 일정의 마지막 투여 후 적어도 12개월 또는 13개월까지 적어도 2회 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 4개의 혈청형 모두에 대한 조합된 백신 효능이 투여 일정의 마지막 투여 후 약 30일에서 투여 일정의 마지막 투여 후 12 또는 13개월까지 측정되는, 상기 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 상기 단위 용량 또는 상기 위약이 3개월 이내, 특히 약 1일 및 약90일에 적어도 2회 투여되고, 4개의 혈청형 모두에 대한 조합된 백신 효능이 제2 투여 후 30일에서 투여 일정의 제2 투여 후 12 또는 13개월까지 측정되는, 상기 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 상기 방법이 효과적이고, 안전한 상기 방법에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에서, 대상체 또는 대상체 집단은 9세 미만, 4세 미만 또는 2세 미만 또는 2 내지 9세 또는 2 내지 5세 또는 4 내지 9세 또는 6 내지 9세이다. 선택적으로 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 상기 방법이 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 적어도 10,000 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 1 이하 또는 0.8 이하 또는 0.6 이하의 입원이 동반된 바이러스학적으로 확인된 뎅기에 대한 상대 위험을 갖는 상기 방법에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에서, 대상체 또는 대상체 집단은 9세 미만, 4세 미만 또는 2세 미만 또는 2 내지 9세 또는 2 내지 5세 또는 4 내지 9세 또는 6 내지 9세이다. 선택적으로 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체 집단의 건강한 대상체가 4 내지 16세인 상기 방법에 관한 것이다. 이러한 실시형태 중 일부에서, 대상체 집단의 건강한 대상체는 4 내지 5세, 6 내지 11세 또는 12 내지 16세이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체 집단의 건강한 대상체가 실시예 6에 명시된 제외 기준의 관점에서 건강한 것으로 정의된 상기 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체 집단의 건강한 대상체가 아시아 태평양 또는 라틴 아메리카 출신인 상기 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체 집단의 건강한 대상체가 적어도 하나의 혈청형에 대해서 혈청반응양성인 상기 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체 집단의 건강한 대상체는 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체 집단의 건강한 대상체가 4 내지 5세이고, 아시아 태평양 출신이거나, 6 내지 11세이고, 아시아 태평양 출신이거나 또는 12 내지 16세이고, 아시아 태평양 출신인 상기 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체 집단의 건강한 대상체가 4 내지 5세이고, 라틴 아메리카 출신이거나, 6 내지 11세이고, 라틴 아메리카 출신이거나 또는 12 내지 16세이고, 라틴 아메리카 출신인 상기 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체 집단의 건강한 대상체가 4 내지 5세이고, 적어도 1개의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이거나, 6 내지 11세이고, 적어도 1개의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이거나 12 내지 16세이고, 적어도 1개의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성인 상기 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체 집단의 건강한 대상체가 4 내지 5세이고, 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성이거나, 6 내지 11세이고, 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성이거나, 12 내지 16세이고, 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체 집단의 건강한 대상체가 아시아 태평양 또는 라틴 아메리카 출신이고, 기준선에서의 적어도 1개의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성인 상기 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체 집단의 건강한 대상체는 아시아 태평양 또는 라틴 아메리카 출신이고, 기준선에서의 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체 집단의 건강한 대상체가 아시아 태평양 출신이고, 기준선에서의 적어도 1개의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이고, 4 내지 5세, 6 내지 11세 또는 12 내지 16세인 상기 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체 집단의 건강한 대상체는 아시아 태평양 출신이고, 기준선에서의 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성이고, 4 내지 5세, 6 내지 11세 또는 12 내지 16세이다. 추가의 다른 실시형태에서, 대상체 집단의 건강한 대상체는 라틴 아메리카 출신이고, 기준선에서의 적어도 1개의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이고, 4 내지 5세, 6 내지 11세 또는 12 내지 16세이다. 다른 실시형태에서, 대상체 집단의 건강한 대상체는 미국 출신이고, 기준선에서의 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성이고, 4 내지 5세, 6 내지 11세 또는 12 내지 16세이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체 집단의 건강한 대상체가 황열병에 대해서 사전 백신접종된 상기 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체 집단의 건강한 대상체는 황열병에 대해서 사전 백신접종되지 않았다. 사전 백신접종은 본 명세서에 기재된 바와 같은 재구성된 단위 용량으로의 제1 백신접종 전의 백신접종을 나타낸다. 예를 들어, 제2 백신접종 후 30일로부터 실시예 6에서 결정된 바와 같은 백신 효능(VE)의 경우, 황열병의 사전 백신접종은 제2 백신접종 후 30일 전에 일어나는 황열병 백신접종으로 정의된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체 집단의 건강한 대상체가 일본 뇌염에 대해서 사전 백신접종된 상기 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체 집단의 건강한 대상체는 일본 뇌염에 대해서 사전 백신접종되지 않았다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체 집단의 건강한 대상체가 본 명세서에 기재된 바와 같은 투여 요법 이내에 또는 제1 용량의 투여 후 4.5년 이내에 Dengvaxia®를 제공받은 상기 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 백신 관련 중증 이상 반응의 발생이 0.1% 미만인 상기 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 투여 4주 이내에 발생하는 백신 관련된 비요청된 이상 반응의 발생이 2% 미만인 상기 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 투여 2주 이내에 발생하는 백신 관련된 요청된 이상 반응의 발생이 35% 미만인 상기 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 투여 1주 이내에 발생하는 백신 관련된 요청된 국소 반응의 발생이 40% 미만인 상기 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 방법이 개체, 예컨대, 혈청반응음성 개체에서 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기의 위험을 증가시키지 않는 상기 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 단위 용량은 하기에 보다 상세하게 기재된 바와 같은 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, MMR 백신, 황열병 백신, 특히 YF-17D, HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 파상풍, 디프테리아 및 백일해(Tdap) 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신 및 A형 간염 백신의 군으로부터 선택된 백신과 함께 공동 투여된다.
뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 단위 용량
본 발명은 부분적으로 대상체에서 뎅기병(특히 바이러스학적으로-확인 가능한 뎅기, VCD)을 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 조성물 또는 단위 용량에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에서 뎅기병(특히 바이러스학적으로-확인 가능한 뎅기, VCD)을 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 조성물 또는 단위 용량에 관한 것이다.
뎅기병에 대한 접종, 뎅기병에 대한 백신접종 및 뎅기병 예방은 동일한 의미이다. 본 발명은 부분적으로 뎅기 출혈열(DHF) 및 뎅기 쇼크 증후군(DSS)을 예방하는 방법에 관한 것이다.
"예방 방법, 접종 방법"의 제목 하에 상기 본 명세서에 기재된 임의의 방법은 또한 하기에 명확히 언급되었는지에 관계없이 대상체 또는 대상체 집단에서 이러한 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 단위 용량으로서 또한 개시되는 것으로 이해되어야 한다.
특정 양상에 따라서 본 발명의 조성물 또는 단위 용량은 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주 및 뎅기 혈청형 2 균주 및 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주 및 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물이다. 이러한 특정 양상에 따라서, 뎅기 혈청형 2 균주는 야생형 바이러스 균주 DEN-2 16681(서열번호 11로 표현됨)로부터 유래되고, 하기와 같이 적어도 3개의 뉴클레오타이드가 야생형과 상이하고:
a) 5'-비암호 영역 (NCR)-57(nt-57 C-대-T)
b) NS1-53 Gly-대-Asp(nt-2579 G-대-A)
c) NS3-250 Glu-대-Val(nt-5270 A-대-T);
여기서 3개의 키메라 뎅기 균주는 혈청형 2 균주로부터의 구조 단백질 prM 및 E를 다른 뎅기 혈청형으로부터의 상응하는 구조 단백질로 대체함으로써 혈청형 2 균주로부터 유래되어, 하기 키메라 뎅기 균주를 생성한다:
DENV-2/1 키메라,
DENV-2/3 키메라 및
DENV-2/4 키메라.
4가 조성물의 혈청형에 관한 추가 정보는 상기 "뎅기 바이러스 균주" 섹션으로부터 유래될 수 있다.
이러한 용도를 위한 4가 뎅기 바이러스 조성물은 하기를 포함하는 단위 용량의 형태로 존재할 수 있다:
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 1,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 2,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 3, 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 4.
이러한 용도를 위한 4가 뎅기 바이러스 조성물은 또한 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, 하기를 포함하는 동결건조된 단위 용량의 형태로 존재할 수 있다:
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 1,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 2,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 3, 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 4.
일 실시형태에 따른 이러한 용도를 위한 4가 뎅기 바이러스 조성물에서, 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 바람직하게는 10% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 바람직하게는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 바람직하게는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 바람직하게는 적어도 8% 또는 보다 바람직하게는 적어도 10% 또는 적어도 12% 또는 적어도 14% 또는 적어도 16% 또는 적어도 18%이고, 여기서 대상체는 바람직하게는 2 내지 17세 또는 4 내지 16세이다.
일 실시형태에 따른 이러한 용도를 위한 4가 뎅기 바이러스 조성물에서, 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 바람직하게는 2% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 바람직하게는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 바람직하게는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 바람직하게는 적어도 6%이고, 여기서 대상체는 바람직하게는 18 내지 60세이다.
4가 조성물 또는 단위 용량에 관한 추가 정보는 상기 섹션 "뎅기 백신 조성물" 및 "단위 용량"으로부터 유래될 수 있다.
일 실시형태에 따라서 이러한 용도를 위한 단위 용량은 하기 단계를 포함하는 단지 2개의 단위 용량의 투여를 사용한 1차 백신접종을 포함하는 방법에 관한 것이다:
상기 4가 뎅기 바이러스 조성물의 제1 단위 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계 및
상기 4가 뎅기 바이러스 조성물의 제2 단위 용량을 상기 제1 단위 용량의 투여 3개월 이내에 상기 대상체에게 투여하는 단계.
이러한 실시형태에 따라서, 3개월 이내에 단지 2회 용량의 투여가 후속 뎅기 감염에 대한 효과적인 보호를 제공하기에 충분하다.
이러한 방법은 바람직하게는 양측 95% 신뢰 구간으로 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 제공하며, 여기서 하한은 투여 일정의 제1 투여에서부터 투여 일정의 제2 투여 후 18개월까지 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 그리고 14 내지 16세인 적어도 5,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 60% 초과이다.
이러한 방법은 또한 양측 95% 신뢰 구간으로 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 제공하며, 여기서 하한은 투여 일정의 제2 투여 후 30일에서부터 투여 일정의 제2 투여 후 18개월까지 기준선에서의 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성이고, 14 내지 16세인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 45% 초과이다.
특정 실시형태에 따라서 용도는 뎅기 혈청형 2로 인한 것이고/이거나 뎅기 혈청형 1로 인한 것인 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병에 대한 접종 방법을 위한 것이다. 방법은 뎅기 혈청형 2 및 뎅기 혈청형 1에 대해서 매우 높은 효능을 가지며, 뎅기 혈청형 2에 대해서 최대 효능을 갖는다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 양측 95% 신뢰 구간으로 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 혈청형 1에 대해서 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 하한은 제2 투여 후 30일에서부터 제2 투여 후 12 내지 18개월(예를 들어, 12개월에 또는 18개월에)까지 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 그리고 4 내지 16세인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명 또는 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 적어도 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이다. 이러한 특정 실시형태에서, 하한은 30% 초과이거나, 35% 초과이거나, 40% 초과이거나, 45% 초과이거나, 50% 초과이거나 또는 54% 초과이다. 이러한 특정 실시형태에서 적어도 1,500명의 대상체 집단은 기준선에서의 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성이고, 하한은 35% 초과이다. 이러한 특정 실시형태에서 혈청반응음성 집단 및 혈청반응양성 집단 각각은 양측 95% 신뢰 구간으로 혈청형 1에 대해서 백신 효능을 제공하고, 여기서 하한은 10%-포인트 이내이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 제2 투여 후 30일에서부터 제2 투여 후 12 내지 18개월(예를 들어, 12개월에 또는 18개월에)까지 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 그리고 4 내지 16세인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명 또는 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 적어도 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 혈청형 1에 대해서 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이다. 이러한 특정 실시형태에서, 백신 효능은 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 65% 초과이다. 이러한 특정 실시형태에서 적어도 1,500명의 대상체 집단은 기준선에서의 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성이다. 이러한 특정 실시형태에서 혈청반응음성 집단 및 혈청반응양성 집단은 각각 5%-포인트 이내인 혈청형 1에 대한 백신 효능을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 양측 95% 신뢰 구간으로 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 혈청형 2에 대해서 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 하한은 제2 투여 후 30일에서부터 제2 투여 후 12 내지 18개월(예를 들어, 12개월에 또는 18개월에)까지 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 그리고 4 내지 16세인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명 또는 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 적어도 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이다. 이러한 특정 실시형태에서, 하한은 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 70% 초과이거나, 80% 초과이거나, 85% 초과이다. 이러한 특정 실시형태에서 적어도 1,500명의 대상체 집단은 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성이다. 이러한 특정 실시형태에서 혈청반응음성 집단 및 혈청반응양성 집단 각각은 양측 95% 신뢰 구간으로 혈청형 2에 대해서 백신 효능을 제공하고, 여기서 하한은 5%-포인트 이내이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 제2 투여 후 30일에서부터 제2 투여 후 12 내지 18개월(예를 들어, 12개월에 또는 18개월에)까지 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 그리고 4 내지 16세인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명 또는 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 적어도 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 혈청형 2에 대해서 백신 효능을 갖는 상기 방법에 관한 것이다. 이러한 특정 실시형태에서, 백신 효능은 60% 초과이거나, 70% 초과이거나, 80% 초과이거나, 90% 초과이다. 이러한 특정 실시형태에서 적어도 1,500명의 대상체 집단은 기준선에서의 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성이다. 이러한 특정 실시형태에서 혈청반응음성 집단 및 혈청반응양성 집단은 각각 5%-포인트 이내인 혈청형 2에 대한 백신 효능을 제공한다.
방법의 효능은 섹션 "예방 방법, 접종 방법"에 보다 상세하게 추가로 기재되어 있다.
특정 실시형태에서 단위 용량은 재구성되어, 피하 주사로 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 피하 주사는 팔에 투여되고, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여된다.
일 실시형태에 따라서 이러한 방법은 바람직하게는 투여 단계 전, 투여 단계 동안 또는 투여 단계 후 어느 시간에도 대상체에서 이전 뎅기 감염을 결정하는 단계를 포함하지 않거나, 또는 대상체의 혈청상태는 바람직하게는 투여 단계, 투여 단계 동안 또는 투여 단계 후 어느 시간에도 알려져 있지 않다.
본 발명에 따른 방법은 백신접종 전에 혈청상태의 검사가 필요하지 않기 때문에, 즉시 치료 및 발생 제어가 가능하다. 특정 실시형태에 따라서 용도는 대상체가 뎅기 발생에 노출되는 방법을 위한 것이다. 이러한 특정 실시형태에서 발생은 뎅기 혈청형 2로 인한 것이고/이거나 뎅기 혈청형 1로 인한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 이러한 방법에서 대상체는 혈청학적 유병률 비율이 알려져 있지 않고/않거나 혈청학적 유병률 비율이 80% 미만 또는 70% 미만 또는 60% 미만인 지역 출신이다.
이러한 방법의 일 실시형태에 따라서 대상체는 기준선에서 혈청반응음성이고, 혈청학적 유병률 비율이 혈청형 1 및/또는 혈청형 2에 대해서 높고, 즉, 80% 또는 90% 또는 그 초과인 지역 출신이거나 그러한 지역을 여행한다.
이러한 실시형태에 따라서 백신 및 상응하는 방법은 혈청반응음성 대상체 및 혈청반응양성 대상체에 대해서 안전하고, 따라서 혈청상태의 분석 또는 이전 뎅기 감염의 결정 또는 그 지역에서 높은 혈청학적 유병률 비율이 요구되지 않는다. 이러한 방법은 바람직하게는 양측 95% 신뢰 구간으로 4개의 혈청형 모두에 대해서 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기에 대해서 조합된 백신 효능을 제공하며, 여기서 하한은 투여 일정의 제1 투여에서부터 투여 일정의 제2 투여 후 12 내지 18개월까지 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 4 내지 16세의 대상체의 대상체 집단에서, 바람직하게는 기준선에서 혈청반응음성인 적어도 1,500명의 건강한 4 내지 16세의 대상체에서 위약에 대해서 측정되는 경우 65% 초과이다. 바람직하게는, 혈청반응양성 대상체와 혈청반응음성 대상체를 비교하는 경우 4개의 혈청형 모두에 대한 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기의 조합된 백신 효능의 양측 95% 신뢰 구간은 10% 포인트 이내 또는 15% 포인트 이내 또는 20% 포인트 이내인 양측 신뢰 구간의 하한을 제공한다. 방법은 바람직하게는 혈청형 1 및 혈청형 2에 대해서 안전하고, 따라서 이것은 혈청형 1 및/또는 혈청형 2로 인한 발생 상황에서 또는 심지어는 혈청반응음성 대상체(예를 들어, 여행자) 또는 혈청형 1 및/또는 혈청형 2로 인한 매우 높은 혈청학적 유병률 비율(80% 초과)을 갖는 지역에서 혈청상태가 알려져 있지 않은 대상체에 대해서도 사용될 수 있다.
방법의 안전성은 섹션 "예방 방법, 접종 방법"에 보다 상세하게 추가로 기재되어 있다.
일 실시형태에 따라서, 이러한 방법은 제1-단위 용량 및 제2-단위 용량의 투여 후 대상체의 열성 질병에 대해서 능동 감시하는 단계를 포함하지 않는다. 능동 감시 동안, 열성 질병(연속 3일 중 임의의 2일에 38℃ 이상의 열로서 정의됨)을 갖는 임의의 대상체는 조사자에 의한 뎅기열 평가를 위해서 현장으로 되돌아오도록 요구될 것이다. 대상체/보호자는 열성 질병의 경우 현장으로 되돌아 갈 의무를 대상체/보호자에게 상기시킴으로써 열성 질병의 명확한 식별을 보장하기 위해 적어도 매주 연락받을 것이다. 이러한 연락은 각 시험 현장에서 달라질 수 있는 적절한 방법(예를 들어, 전화, 문자 메시지, 가정 방문, 학교 기반 감시)을 통해 구현될 것이다.
일 실시형태에 따라서 이러한 방법은 뎅기 중화 항체에 대한 GMT를 포함하는 백신 면역원성 분석을 포함하지 않는다.
일 실시형태에 따라서 이러한 방법은 반응원성 분석을 포함하지 않는다. 이러한 반응원성 분석은 요청된 국소 AE(주사 부위 통증, 주사 부위 홍반, 및 주사 부위 종창) 및 요청된 전신 AE(6세 미만의 어린이: 발열, 과민성/소란, 졸음 및 식욕부진; 6세 이상의 어린이: 무력증, 발열, 두통, 불쾌감 및 근육통)에 관한 것이며, 이것은 예를 들어, 각각의 백신접종 후 7일 내지 14일 동안(백신접종일 포함) 다이어리 카드의 수집을 통해서 평가될 것이다.
일 실시형태에 따라서 방법은 능동 감시, 면역원성 분석 및 반응원성 분석을 포함하지 않는다.
이러한 실시형태에 따라서, 백신 및 상응하는 접종 방법은 안전하고, 따라서 추가 감시 또는 분석 단계가 요구되지 않는다.
상기에 따라서 일 실시형태에 따른 방법은,
(A) 이전 뎅기 감염을 결정하지 않고 뎅기 감염에 대한 보호의 필요 시에 4가 뎅기 바이러스 조성물의 단위 용량의 투여를 위해서 대상체를 선택하는 단계, 및
(B) 4가 뎅기 바이러스 조성물의 제1 단위 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 및
(C) 4가 뎅기 바이러스 조성물의 제2 단위 용량을 제1 단위 용량의 투여 3개월 이내에 대상체에게 투여하는 단계로 이루어진 1차 백신접종을 포함한다.
따라서 접종 방법은 이전 뎅기 감염을 결정하지 않고 마무리된다. 그러나 방법은 추가로 선택적으로 적어도 1년 후 단위 용량의 부스터 용량인 제2 단위 용량을 투여하는 단계를 포함한다.
대상체를 선택하는 것은 모든 유형의 고려사항을 포함할 수 있지만, 이전 뎅기 감염을 결정하는 것은 포함하지 않는다. 선택은 연령, 건강 상태 및 감염 위협의 고려사항을 포함할 수 있다. 감염 위협은 대상체가 정상적으로 거주하거나 여행하려는 지역의 혈청학적 유병률 비율, 특정 혈청학적 유병률 비율 및 발생 상황 또는 혈청형 특이적 발생 상황에 대한 고려사항을 포함한다. 대상체는 혈청형 1 및/또는 혈청형 2에 대한 노출로 인해서 또는 특정 뎅기 혈청형, 즉, 혈청형 1 및/또는 혈청형 2에 대한 보호가 필요하다는 사실로 인해서 선택될 수 있다.
본 발명에 따라서 방법은 모든 부류의 연령의 대상체에게 적용 가능하다. 일 실시형태에 따라서 대상체는 9세 미만 또는 4 내지 5세 또는 6 내지 11세 또는 12 내지 16세 또는 6 내지 16세 또는 4 내지 16세 또는 2 내지 17세 또는 9세 또는 9세 초과 또는 9 내지 17세 또는 18 내지 45세 또는 46 내지 60세 또는 60세 초과이다.
이러한 특정 실시형태에 따라서, 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물의 단위 용량은 (i), (ii), (iii) 및 (iv)의 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 바람직하게는 10% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 바람직하게는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 바람직하게는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 바람직하게는 적어도 8% 또는 보다 바람직하게는 적어도 10% 또는 적어도 12% 또는 적어도 14% 또는 적어도 16% 또는 적어도 18%이고, 여기서 대상체는 2 내지 17세 또는 4 내지 16세이다.
이러한 특정 실시형태에 따라서, (i), (ii), (iii) 및 (iv)를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물의 단위 용량은 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)의 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 바람직하게는 2% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 바람직하게는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 바람직하게는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 바람직하게는 적어도 6%이고, 대상체는 18 내지 60세이다.
추가의 구체적인 실시형태는 하기에 기재되어 있다.
본 발명은 부분적으로 대상체에게 적어도 제1 단위 용량의 뎅기 백신 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량에 관한 것이며, 여기서 뎅기 백신 조성물은 뎅기 혈청형 1, 뎅기 혈청형 2, 뎅기 혈청형 3 및 뎅기 혈청형 4를 나타내는 4개의 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물이고, 선택적으로 뎅기 바이러스 균주는 생 약독화된 뎅기 바이러스 균주이고/이거나 키메라 뎅기 바이러스 및/또는 적어도 1종의 비-키메라 뎅기 바이러스를 포함하고, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시,
(i) 뎅기 혈청형 1은 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖ 및 선택적으로 5.0 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(ii) 뎅기 혈청형 2는 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖ 및 선택적으로 4.9 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iii) 뎅기 혈청형 3은 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖ 및 선택적으로 5.7 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iv) 뎅기 혈청형 4는 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖ 및 선택적으로 6.2 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖는다.
본 발명은 부분적으로 대상체에게 적어도 제1 및 제2 단위 용량의 뎅기 백신 조성물을 연속적으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량에 관한 것이며, 여기서, 상기 제1 및 제2 단위 용량은 3개월 이내에 적어도 4주 간격으로, 선택적으로 약 1일 및 약 90일에 피하로 투여되고, 뎅기 백신 조성물은 뎅기 혈청형 1, 뎅기 혈청형 2, 뎅기 혈청형 3 및 뎅기 혈청형 4를 나타내는 4개의 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물이고, 선택적으로 뎅기 바이러스 균주는 생 약독화된 것이며, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시,
(v) 뎅기 혈청형 1은 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖ 및 선택적으로 5.0 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(vi) 뎅기 혈청형 2는 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖ 및 선택적으로 4.9 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(vii) 뎅기 혈청형 3은 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖ 및 선택적으로 5.7 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(viii) 뎅기 혈청형 4는 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖ 및 선택적으로 6.2 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖는다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체에게 적어도 제1 및 제2 단위 용량의 뎅기 백신 조성물을 연속적으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량에 관한 것이며, 여기서, 상기 제1 및 제2 단위 용량은 3개월 이내에 적어도 4주 간격으로, 선택적으로 약 1일 및 약 90일에 피하로 투여되고, 뎅기 백신 조성물은 뎅기 혈청형 1, 뎅기 혈청형 2, 뎅기 혈청형 3 및 뎅기 혈청형 4를 나타내는 4개의 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물이고, 선택적으로 뎅기 바이러스 균주는 생 약독화된 것이며, 대상체는 9세 미만이고/이거나 대상체의 혈청상태는 알려져 있지 않거나 혈청반응음성이고, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시,
(i) 뎅기 혈청형 1은 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖ 및 선택적으로 5.0 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(ii) 뎅기 혈청형 2는 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖ 및 선택적으로 4.9 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iii) 뎅기 혈청형 3은 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖ 및 선택적으로 5.7 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iv) 뎅기 혈청형 4는 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖ 및 선택적으로 6.2 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖는다.
특정 실시형태에서, 재구성된 단위 용량은 혈청상태가 알려져 있지 않은 대상체에게 투여되고/되거나 본 명세서에 기재된 바와 같은 단위 용량이 투여되기 전에 대상체가 혈청반응양성인지 혈청반응음성인지의 여부를 결정하는 시험이 수행되지 않는다.
특정 실시형태에서, 대상체는 9세 미만이고/이거나 대상체의 혈청상태는 알려져 있지 않거나 혈청반응음성이다. 이러한 특정 실시형태에서, 대상체는 9세 미만이고, 대상체의 혈청상태는 알려져 있지 않거나 혈청반응음성이고, 바람직하게는 혈청반응음성이다.
특정 실시형태에서, 방법은 안전하다. 특정 실시형태에서, 대상체는 9세 미만 또는 4세부터이고, 대상체의 혈청상태는 알려져 있지 않거나 혈청반응음성이다. 이러한 특정 실시형태에서, 대상체는 4세부터이고, 대상체의 혈청상태는 알려져 있지 않거나 혈청반응음성이고, 바람직하게는 혈청반응음성이다.
특정 실시형태에서, 방법은 효과적이다. 이러한 특정 실시형태에서, 대상체는 9세 미만이고/이거나 대상체의 혈청상태는 알려져 있지 않거나 혈청반응음성이다. 이러한 특정 실시형태에서, 대상체는 9세 미만이고, 대상체의 혈청상태는 알려져 있지 않거나 혈청반응음성이고, 바람직하게는 혈청반응음성이다.
특정 실시형태에서, 뎅기 혈청형 1 및 뎅기 혈청형 2는 pfu/0.5㎖의 단위의 총 농도에 기초한 농도로 각각 존재하며, 이것은 서로의 5%-포인트 이내이고/이거나 함께 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도의 약 10% 미만이다. 이러한 특정 실시형태에서, 뎅기 혈청형 3은 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도의 적어도 약 10%이고/이거나 뎅기 혈청형 4는 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도의 적어도 약 70%이다.
특정 실시형태에서, 뎅기 혈청형 4는 4개의 혈청형 모두의 조성물에서 최고 농도를 나타내고, 바람직하게는 pfu/0.5㎖ 단위로 총 농도의 적어도 약 70%이고, 뎅기 혈청형 3은 4개의 혈청형 모두의 조성물에서 두 번째로 높은 농도를 나타내고, 바람직하게는 pfu/0.5㎖ 단위로 총 농도의 적어도 약 10%이고, 뎅기 혈청형 1 및 뎅기 혈청형 2는 각각 혈청형 3의 농도보다 더 낮은 농도를 나타내고, 선택적으로 함께 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도의 약 10% 미만을 나타낸다.
특정 실시형태에서, 조성물은 적어도 1종의 키메라 뎅기 바이러스를 포함한다. 이러한 특정 실시형태에서, 조성물은 적어도 1종의 비-키메라 뎅기 바이러스 및 적어도 1종의 키메라 뎅기 바이러스를 포함한다.
특정 실시형태에서, 대상체는 기준선에서 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성이고/이거나 4세에서 선택적으로 60세이다. 이러한 특정 실시형태에서, 대상체는 4 내지 16세, 9세 미만, 2세 내지 9세 미만, 4세 내지 9세 미만, 4 내지 5세, 6 내지 11세 또는 12 내지 16세이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 기준선에서 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이고/이거나 4세에서 선택적으로 60세이다. 이러한 특정 실시형태에서, 대상체는 4 내지 16세, 9세 미만, 2세 내지 9세 미만, 4세 내지 9세 미만, 4 내지 5세, 6 내지 11세 또는 12 내지 16세이다.
특정 실시형태에서, 방법은 4가 뎅기 바이러스 조성물의 제1 단위 용량의 투여 전에 대상체에서 이전 뎅기 감염을 결정하는 단계를 포함하지 않는다. 따라서, 특정 실시형태에서, 대상체는 이전 뎅기 감염의 존재에 대해서 시험되지 않았다.
특정 실시형태에서, 뎅기 혈청형 1은 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주이고, 뎅기 혈청형 2는 비-키메라 뎅기 혈청형 2 균주이고, 뎅기 혈청형 3은 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주이고, 뎅기 혈청형 4는 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주이고, 뎅기 혈청형 1은 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖고, 뎅기 혈청형 2는 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖고, 뎅기 혈청형 3은 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖고, 뎅기 혈청형 4는 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는다.
특정 실시형태에서, 단위 용량은 0.5㎖ 단위로 측정되는 경우 약 10% w/v 내지 약 20% w/v의 α,α-트레할로스 이수화물 또는 동일 몰량의 다른 형태의 α,α-트레할로스, 약 0.5% w/v 내지 약 1.5% w/v의 폴록사머 407, 약 0.05% w/v 내지 약 2% w/v의 인간 혈청 알부민 및 약 70mM 내지 140mM의 염화나트륨을 추가로 포함한다. 이러한 특정 실시형태에서, 단위 용량은 0.5㎖의 단위로 측정되는 경우 약 15%(w/v)의 α,α-트레할로스 이수화물, 약 1%(w/v)의 폴록사머 407, 약 0.1%(w/v)의 인간 혈청 알부민 및 약 100mM의 염화나트륨을 포함한다.
특정 실시형태에서, 방법은 뎅기 출혈열(DHF) 또는 뎅기 쇼크 증후군(DSS)을 예방하기 위한 것이다.
특정 실시형태에서, 대상체는 뎅기 풍토병 지역 출신이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 뎅기 비-풍토병 지역 출신이다.
특정 실시형태에서, 대상체는 아시아 태평양 또는 라틴 아메리카 출신이다.
특정 실시형태에서, 재구성된 단위 용량은, 적어도 50명의 대상체에게 제1일 및 제90일에 2개의 단위 용량으로 피하로 투여되는 경우 혈청반응양성 비율을 제공하며, 여기서 대상체 집단의 대상체는 기준선에서의 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성이다. 이러한 특정 실시형태에서, 대상체 집단의 적어도 80%는 제1 단위 용량의 투여 후 적어도 1개월에, 예컨대, 30일에 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응양성이고/이거나 대상체 집단의 적어도 80%는 제2 단위 용량의 투여 전 또는 투여 시에, 예컨대, 90일에 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응양성이고/이거나 대상체 집단의 적어도 80% 또는 적어도 85% 또는 적어도 90% 또는 적어도 95%는 제2 단위 용량의 투여 후, 예컨대, 120일에 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응양성이고/이거나 대상체 집단의 적어도 80% 또는 적어도 85% 또는 적어도 90%는 제2 단위 용량의 투여 후, 예컨대, 270일에 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응양성이다. 이러한 특정 실시형태에서, 대상체 집단의 적어도 80%는 제1 단위 용량의 투여 후 적어도 1개월에, 예컨대, 30일에, 그리고 제2 단위 용량의 투여 전 또는 투여 시기에, 예컨대, 90일에, 그리고 제2 용량의 투여 후에, 예컨대, 120일 및 270일에 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응양성이다.
특정 실시형태에서, 재구성된 단위 용량은, 적어도 100명의 대상체의 대상체 집단에게 1일 및 90일에 2개의 단위 용량을 피하로 투여하는 경우 혈청반응양성 비율을 제공하며, 여기서 대상체 집단의 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 20% 내지 40%의 대상체 및 기준선에서의 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성인 60% 내지 80%의 대상체를 포함하고, 120일 및/또는 270일에 대상체 집단의 혈청반응음성 부분에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 혈청반응양성 비율 및 대상체 집단의 혈청반응양성 부분에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 혈청반응양성 비율은 10%-포인트 초과로 편차가 있지 않고/않거나 120일에 대상체 집단의 혈청반응음성 부분에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 혈청반응양성 비율 및 대상체 집단의 혈청반응양성 부분에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 혈청반응양성 비율은 5%-포인트 초과로 편차가 있지 않다.
특정 특별한 실시형태에서, 본 발명은 대상체에게 적어도 제1 및 제2 단위 용량의 뎅기 백신 조성물을 연속적으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물에 관한 것이며, 여기서, 상기 제1 및 제2 단위 용량은 3개월 이내에 적어도 4주 간격으로, 선택적으로 약 1일 및 약 90일에 피하로 투여되고, 뎅기 백신 조성물은 뎅기 혈청형 1, 뎅기 혈청형 2, 뎅기 혈청형 3 및 뎅기 혈청형 4를 나타내는 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물이고, 약독화된 뎅기 바이러스 균주는 키메라 뎅기 바이러스 및 적어도 하나의 비-키메라 뎅기 바이러스를 포함하고, 뎅기 혈청형 1 및 뎅기 혈청형 2는 pfu/0.5㎖의 단위의 총 농도에 기초한 농도로 각각 존재하며, 이것은 서로의 5%-포인트 이내이고/이거나 함께 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도의 약 10% 미만이다.
특정 실시형태에서, 방법은 4가 뎅기 바이러스 조성물의 제1 단위 용량의 투여 전에 대상체의 이전 뎅기 감염을 결정하는 단계를 포함하지 않으며, 여기서 방법은 안전하고 효과적이다. 따라서, 특정 실시형태에서, 대상체는 이전 뎅기 감염의 존재에 대해서 시험되지 않았다.
특정 실시형태에서, 뎅기 혈청형 3은 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도의 적어도 약 10%이고/이거나 뎅기 혈청형 4는 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도의 적어도 약 70%이다.
특정 실시형태에서, 뎅기 혈청형 4는 4개의 혈청형 모두의 조성물에서 최고 농도를 나타내고, 바람직하게는 pfu/0.5㎖ 단위로 총 농도의 적어도 약 70%이고, 뎅기 혈청형 3은 4개의 혈청형 모두의 조성물에서 두 번째로 높은 농도를 나타내고, 바람직하게는 pfu/0.5㎖ 단위로 총 농도의 적어도 약 10%이고, 뎅기 혈청형 1 및 뎅기 혈청형 2는 각각 혈청형 3의 농도보다 더 낮은 농도를 나타내고, 선택적으로 함께 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도의 약 10% 미만을 나타낸다.
특정 실시형태에서, 뎅기 혈청형 1은 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주이고, 뎅기 혈청형 2는 비-키메라 뎅기 혈청형 2 균주이고, 뎅기 혈청형 3은 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주이고, 뎅기 혈청형 4는 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주이고, 뎅기 혈청형 1은 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖고, 뎅기 혈청형 2는 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖고, 뎅기 혈청형 3은 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖고, 뎅기 혈청형 4는 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는다.
특정 실시형태에서, 단위 용량에서, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시,
(i) 뎅기 혈청형 1은 3.3 log10pfu/0.5㎖ 내지 5.0 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(ii) 뎅기 혈청형 2는 2.7 log10pfu/0.5㎖ 내지 4.9 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iii) 뎅기 혈청형 3은 4.0 log10pfu/0.5㎖ 내지 5.7 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iv) 뎅기 혈청형 4는 4.5 log10pfu/0.5㎖ 내지 6.2 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고, 선택적으로, 조성물은 0.5㎖의 단위로 측정되는 경우 약 15%(w/v)의 α,α-트레할로스 이수화물, 약 1%(w/v)의 폴록사머 407, 약 0.1%(w/v)의 인간 혈청 알부민 및 약 100mM의 염화나트륨을 추가로 포함한다.
특정 실시형태에서, 단위 용량은 팔의 삼각근 영역에 투여된다.
특정 실시형태에서, 조성물은 기준선에서 대상체의 혈청상태를 결정하지 않고 투여되며, 여기서 투여는 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 안전하다.
특정 실시형태에서, 대상체는 기준선에서 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성이고/이거나 4세에서 선택적으로 60세이다. 이러한 특정 실시형태에서, 대상체는 4 내지 16세, 9세 미만, 2세 내지 9세 미만, 4세 내지 9세 미만, 4 내지 5세, 6 내지 11세 또는 12 내지 16세이다. 특히 대상체는 9세 미만이고, 기준선에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응음성일 수 있다. 다른 실시형태에서, 대상체는 기준선에서 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이고/이거나 4세에서 선택적으로 60세이다. 이러한 특정 실시형태에서, 대상체는 4 내지 16세, 9세 미만, 2세 내지 9세 미만, 4세 내지 9세 미만, 4 내지 5세, 6 내지 11세 또는 12 내지 16세이다. 특히 대상체는 9세 미만이고, 기준선에서 적어도 1개의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성일 수 있다. 특정 바람직한 실시형태에서, 대상체는 4 내지 5세, 6 내지 11세 또는 12 내지 16세이다.
특정 실시형태에서, 방법은 뎅기 출혈열(DHF) 또는 뎅기 쇼크 증후군(DSS)을 예방하기 위한 것이다.
특정 실시형태에서, 대상체는 뎅기 풍토병 지역 출신이거나 뎅기 비-풍토병 지역 출신이다.
특정 실시형태에서, 대상체는 아시아 태평양 또는 라틴 아메리카 출신이다.
특정 실시형태에서, 조성물은 적어도 50명의 대상체에게 제1일 및 제90일에 2개의 단위 용량으로 피하로 투여되는 경우 혈청반응양성 비율을 제공하며, 여기서 대상체 집단의 대상체는 기준선에서의 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성이고, 특히, 여기서 제1 단위 용량의 투여 후 적어도 1개월에, 예컨대, 30일에 대상체 집단의 적어도 80%는 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응양성이고/이거나 대상체 집단의 적어도 80%는 제2 단위 용량의 투여 전 또는 투여 시에, 예컨대, 90일에 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응양성이고/이거나 대상체 집단의 적어도 80% 또는 적어도 85% 또는 적어도 90% 또는 적어도 95%는 제2 단위 용량의 투여 후, 예컨대, 120일에 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응양성이고/이거나 대상체 집단의 적어도 80% 또는 적어도 85% 또는 적어도 90%는 제2 단위 용량의 투여 후, 예컨대, 270일에 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응양성이다.
특정 실시형태에서, 조성물은 적어도 100명의 대상체의 대상체 집단에게 1일 및 90일에 2개의 단위 용량을 피하로 투여하는 경우 혈청반응양성 비율을 제공하며, 여기서 대상체 집단의 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 20% 내지 40%의 대상체 및 기준선에서의 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성인 60% 내지 80%의 대상체를 포함하고, 120일 및/또는 270일에 대상체 집단의 혈청반응음성 부분에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 혈청반응양성 비율 및 대상체 집단의 혈청반응양성 부분에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 혈청반응양성 비율은 10%-포인트 초과로 편차가 있지 않고/않거나 120일에 대상체 집단의 혈청반응음성 부분에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 혈청반응양성 비율 및 대상체 집단의 혈청반응양성 부분에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 혈청반응양성 비율은 5%-포인트 초과로 편차가 있지 않다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계로서, 대상체 집단에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)의 특정 비가 달성되는, 상기 단계를 포함하는, 대상체 집단에서 뎅기병(특히 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기, VCD)을 예방하는 방법에서 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-2) 및 뎅기 혈청형 4에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-4)는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 GMT DENV-2:GMT DENV-4의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, GMT DENV-2:GMT DENV-1의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 GMT DENV-2:GMT DENV-3의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
본 발명은 부분적으로 대상체에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 뎅기병(특히 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기, VCD)을 예방하는 방법에서 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량에 관한 것이며, 여기서 대상체에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 중화 항체 역가의 특정 비가 달성된다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 중화 항체 역가 및 뎅기 혈청형 4에 대한 중화 항체 역가는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 DENV-2에 대한 중화 항체 역가:GMT DENV-4에 대한 중화 항체 역가의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, DENV-2:DENV-1의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 DENV-2:DENV-3의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT) 또는 대상체의 중화 항체 역가는 예를 들어, 실시예 2에 기재된 방법에 따른, 본 명세서에 개시된 마이크로역가 시험에 따라서 결정된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 상기 단위 용량이 피하 주사에 의해서 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 피하 주사는 팔에 투여되고, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량에 관한 것이다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단일 단위 용량이 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량에 관한 것이다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량이 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량에 관한 것이다. 일부 실시형태에서 2개의 재구성된 단위 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0일 및 90일 또는 1일 및 90일에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제3 재구성된 단위 용량은 제2 투여 후에 투여된다. 이러한 제3 투여는 부스터로서 기능할 수 있고, 제1 투여 후 6개월 내지 12개월 사이에, 예컨대, 제1 투여 후 12개월에, 또는 제1 투여 후 12개월 후에, 예컨대, 제2 투여 후 12개월(1년) 또는 심지어는 제1 투여 또는 제2 투여 후 5년 이상 후에 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 최대 2회 용량으로 또는 1회 용량으로 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시형태에서 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성이다. 본 발명의 특정 실시형태에서 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성이고, 재구성된 단위 용량은 피하 주사에 의해서 혈청반응음성 대상체에게 투여된다.
본 발명의 특정 다른 실시형태에서, 대상체는 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 뎅기 풍토병 지역 출신의 대상체 또는 대상체 집단에게 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에서, 대상체 또는 대상체 집단은 싱가포르, 도미니카 공화국, 파나마, 필리핀, 콜롬비아, 푸에르토리코 또는 태국, 특히 싱가포르, 도미니카 공화국, 파나마 또는 필리핀 출신이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 비-풍토병 지역 출신이다. 이러한 대상체 집단 또는 이러한 대상체는 뎅기 풍토병 지역을 여행하는 것과 관련하여 본 발명에 따라서 백신접종될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 뎅기 풍토병 지역 또는 뎅기 비-풍토병 지역 출신인 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여된다.
일부 실시형태에서 본 발명은 대상체 또는 대상체 집단은 2 내지 60세이거나, 17세 초과, 18세 초과 또는 18 내지 60세인, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 1 내지 17세, 9세 초과, 4세 미만 또는 2세 미만이다. 추가로 구체적인 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 21세 초과 또는 21 내지 60세 또는 21 내지 45세의 성인이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 대상체 또는 대상체 집단은 혈청반응음성이고, 뎅기 풍토병 지역 출신이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량이 2세 미만, 바람직하게는 2개월 내지 2세 또는 2개월 내지 1.5세 또는 2개월 내지 1세의 소아 대상체 또는 소아 대상체 집단에게 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 소아 대상체 또는 소아 대상체 집단은 혈청반응음성이고, 뎅기 풍토병 지역 출신이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 재구성된 단위 용량이 2세 미만, 바람직하게는 2개월 내지 2세 또는 2개월 내지 1.5세 또는 2개월 내지 1세의 소아 대상체 또는 소아 대상체 집단에게 피하로 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 소아 대상체 또는 소아 대상체 집단은 혈청반응음성이고, 뎅기 풍토병 지역 출신이다.
상기에 기재된 방법에 사용하기 위한 단위 용량은 "단위 용량" 또는 "뎅기 백신 조성물"의 제목 하의 상기에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 임의의 단위 용량일 수 있고, "뎅기 바이러스 균주"의 제목 하의 상기에 기재된 바와 같은 임의의 뎅기 바이러스 균주를 포함한다.
본 발명은 부분적으로 노인 대상체에서 뎅기 출혈열(DHF) 및 뎅기 쇼크 증후군(DSS)을 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량에 관한 것이다.
특정 실시형태에서 본 발명은 노인 대상체가 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량에 관한 것이다.
특정 실시형태에서 본 발명은 노인 대상체가 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량에 관한 것이다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량이 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량에 관한 것이다. 일부 실시형태에서 2개의 재구성된 단위 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0/1일 및 90일에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제3 재구성된 단위 용량은 제2 투여 후에 투여된다. 이러한 제3 투여는 부스터로서 기능할 수 있고, 제1 투여 후 6개월 내지 12개월 사이에, 예컨대, 제1 투여 후 12개월에, 또는 제1 투여 후 12개월 후에, 예컨대, 제2 투여 후 12개월(1년) 또는 심지어는 제1 투여 또는 제2 투여 후 5년 이상 후에 투여될 수 있다.
본 발명의 특정 실시형태에서 노인 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성이다. 본 발명의 특정 실시형태에서 노인 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성이고, 재구성된 단위 용량은 피하 주사에 의해서 혈청반응음성 대상체에게 투여된다.
본 발명의 특정 다른 실시형태에서, 노인 대상체는 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 뎅기 풍토병 지역 출신의 노인 대상체에게 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에서, 노인 대상체는 싱가포르, 도미니카 공화국, 파나마, 필리핀, 콜롬비아, 푸에르토리코 또는 태국, 특히 싱가포르, 도미니카 공화국, 파나마 또는 필리핀 출신이다. 다른 실시형태에서, 노인 대상체는 뎅기 비-풍토병 지역 출신이다. 이러한 노인 대상체는 뎅기 풍토병 지역을 여행하는 것과 관련하여 본 발명에 따라서 백신접종될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 뎅기 풍토병 지역 또는 뎅기 비-풍토병 지역 출신인 노인 대상체에게 피하로 투여된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 노인 대상체가 적어도 하나의 만성 병태 또는 질환을 갖는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량에 관한 것이다. 적어도 하나의 만성 병태 또는 질환은 당뇨병, 고혈압, 알레르기, 이전 뇌졸중, 허혈성 심장병, 만성 신장애 및 만성 폐쇄성 폐 질환으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시형태에서 본 발명은 노인 대상체가 손상된 면역 체계를 갖는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량에 관한 것이다.
뎅기병을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 용도
본 발명은 부분적으로 대상체에서 뎅기병(특히 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기, VCD)을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에서 뎅기병(특히 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기, VCD)을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량의 용도에 관한 것이다.
따라서 본 발명은 대상체를 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병에 대해서 접종하는 방법을 위한 의약의 제조에서의, 혈청형 1, 혈청형 2, 혈청형 3 및 혈청형 4를 나타내는 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물의 용도에 관한 것이며, 여기서 특히 4가 뎅기 바이러스 조성물은 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주 및 뎅기 혈청형 2 균주 및 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주 및 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주를 포함하고, 특히 뎅기 혈청형 2 균주는 야생형 바이러스 균주 DEN-2 16681(서열번호 11)로부터 유래되고, 하기와 같이 적어도 3개의 뉴클레오타이드에서 야생형과 상이하고:
d) 5'-비암호 영역(NCR)-57(nt-57 C-대-T): 주요 약독화 유전자좌
e) NS1-53 Gly-대-Asp(nt-2579 G-대-A): 주요 약독화 유전자좌
f) NS3-250 Glu-대-Val(nt-5270 A-대-T): 주요 약독화 유전자좌;
여기서 3개의 키메라 뎅기 균주는 혈청형 2 균주로부터의 구조 단백질 prM 및 E를 다른 뎅기 혈청형으로부터의 상응하는 구조 단백질로 대체함으로써 혈청형 2 균주로부터 유래되어, 하기 키메라 뎅기 균주를 생성한다.
- DENV-2/1 키메라,
- DENV-2/3 키메라 및
- DENV-2/4 키메라.
4가 조성물의 혈청형에 관한 추가 정보는 상기 "뎅기 바이러스 균주" 섹션으로부터 유래될 수 있다.
본 발명은 특히 이러한 용도에 관한 것이며, 여기서 4가 뎅기 바이러스 조성물은 하기를 포함하는 단위 용량의 형태로 존재한다:
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 1,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 2,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 3, 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 4.
본 발명은 특히 단위 용량이 동결건조되고, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, 하기를 포함하는 이러한 용도에 관한 것이다:
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 1,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 2,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 3, 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 4.
본 발명은 또한 특히 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 10% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 적어도 8% 또는 적어도 10% 또는 적어도 12% 또는 적어도 14% 또는 적어도 16% 또는 적어도 18%이고, 대상체는 바람직하게는 2 내지 17세 또는 4 내지 16세인, 이러한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 특히 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 2% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 적어도 6%이고, 대상체는 바람직하게는 18 내지 60세인, 이러한 용도에 관한 것이다.
4가 조성물 또는 단위 용량에 관한 추가 정보는 상기 섹션 "뎅기 백신 조성물" 및 "단위 용량"으로부터 유래될 수 있다.
일 실시형태에 따라서 용도는 하기 단계를 포함하는 단지 2개의 단위 용량의 투여를 사용한 1차 백신접종을 포함하는 방법에 관한 것이다:
(A) 상기 4가 뎅기 바이러스 조성물의 제1 단위 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계 및
(B) 상기 4가 뎅기 바이러스 조성물의 제2 단위 용량을 상기 제1 단위 용량의 투여 3개월 이내에 상기 대상체에게 투여하는 단계.
이러한 실시형태에 따라서, 3개월 이내에 단지 2회 용량의 투여가 후속 뎅기 감염에 대한 효과적인 보호를 제공하기에 충분하다.
이러한 방법은 바람직하게는 양측 95% 신뢰 구간으로 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 제공하며, 여기서 하한은 투여 일정의 제1 투여에서부터 투여 일정의 제2 투여 후 18개월까지 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 그리고 14 내지 16세인 적어도 5,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 60% 초과이다.
이러한 방법은 또한 양측 95% 신뢰 구간으로 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 제공하며, 여기서 하한은 투여 일정의 제2 투여 후 30일에서부터 투여 일정의 제2 투여 후 18개월까지 기준선에서의 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성이고, 14 내지 16세인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 45% 초과이다.
특정 실시형태에 따라서 용도는 뎅기 혈청형 2로 인한 것이고/이거나 뎅기 혈청형 1로 인한 것인 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병에 대한 접종 방법을 위한 것이다. 방법은 뎅기 혈청형 2 및 뎅기 혈청형 1에 대해서 매우 높은 효능을 가지며, 뎅기 혈청형 2에 대해서 최대 효능을 갖는다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 상기 방법이 양측 95% 신뢰 구간으로 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 혈청형 1에 대해서 백신 효능을 갖는 용도에 관한 것이며, 여기서 하한은 제2 투여 후 30일에서부터 제2 투여 후 12 내지 18개월(예를 들어, 12개월에 또는 18개월에)까지 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 그리고 4 내지 16세인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명 또는 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 적어도 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이다. 이러한 특정 실시형태에서, 하한은 30% 초과이거나, 35% 초과이거나, 40% 초과이거나, 45% 초과이거나, 50% 초과이거나 또는 54% 초과이다. 이러한 특정 실시형태에서 적어도 1,500명의 대상체 집단은 기준선에서의 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성이고, 하한은 35% 초과이다. 이러한 특정 실시형태에서 혈청반응음성 집단 및 혈청반응양성 집단 각각은 양측 95% 신뢰 구간으로 혈청형 1에 대해서 백신 효능을 제공하고, 여기서 하한은 10%-포인트 이내이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은, 상기 방법이 제2 투여 후 30일에서부터 제2 투여 후 12 내지 18개월(예를 들어, 12개월에 또는 18개월에)까지 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 그리고 4 내지 16세인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명 또는 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 적어도 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 혈청형 1에 대해서 백신 효능을 갖는, 상기 용도에 관한 것이다. 이러한 특정 실시형태에서, 백신 효능은 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 65% 초과이다. 이러한 특정 실시형태에서 적어도 1,500명의 대상체 집단은 기준선에서의 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성이다. 이러한 특정 실시형태에서 혈청반응음성 집단 및 혈청반응양성 집단은 각각 5%-포인트 이내인 혈청형 1에 대한 백신 효능을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 상기 방법이 양측 95% 신뢰 구간으로 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 혈청형 2에 대해서 백신 효능을 갖는 상기 용도에 관한 것이며, 여기서 하한은 제2 투여 후 30일에서부터 제2 투여 후 12 내지 18개월(예를 들어, 12개월에 또는 18개월에)까지 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 그리고 4 내지 16세인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명 또는 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 적어도 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이다. 이러한 특정 실시형태에서, 하한은 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 70% 초과이거나, 80% 초과이거나, 85% 초과이다. 이러한 특정 실시형태에서 적어도 1,500명의 대상체 집단은 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성이다. 이러한 특정 실시형태에서 혈청반응음성 집단 및 혈청반응양성 집단 각각은 양측 95% 신뢰 구간으로 혈청형 2에 대해서 백신 효능을 제공하고, 여기서 하한은 5%-포인트 이내이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은, 상기 방법이 제2 투여 후 30일에서부터 제2 투여 후 12 내지 18개월(예를 들어, 12개월에 또는 18개월에)까지 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 그리고 4 내지 16세인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명 또는 적어도 5,000명의 건강한 대상체(또는 적어도 10,000명 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체)의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 혈청형 2에 대해서 백신 효능을 갖는, 상기 용도에 관한 것이다. 이러한 특정 실시형태에서, 백신 효능은 60% 초과이거나, 70% 초과이거나, 80% 초과이거나, 90% 초과이다. 이러한 특정 실시형태에서 적어도 1,500명의 대상체 집단은 기준선에서의 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성이다. 이러한 특정 실시형태에서 혈청반응음성 집단 및 혈청반응양성 집단은 각각 5%-포인트 이내인 혈청형 2에 대한 백신 효능을 제공한다.
방법의 효능은 섹션 "예방 방법, 접종 방법"에 보다 상세하게 추가로 기재되어 있다.
특정 실시형태에서 단위 용량은 재구성되어, 피하 주사로 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 피하 주사는 팔에 투여되고, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여된다.
일 실시형태에 따라서 이러한 용도는 바람직하게는 투여 단계 전, 투여 단계 동안 또는 투여 단계 후 어느 시간에도 대상체에서 이전 뎅기 감염을 결정하는 단계를 포함하지 않거나, 또는 대상체의 혈청상태는 바람직하게는 투여 단계, 투여 단계 동안 또는 투여 단계 후 어느 시간에도 알려져 있지 않은 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 방법은 백신접종 전에 혈청상태의 검사가 필요하지 않기 때문에, 즉시 치료 및 발생 제어가 가능하다. 특정 실시형태에 따라서 용도는 대상체가 뎅기 발생에 노출되는 방법을 위한 것이다. 이러한 특정 실시형태에서 발생은 뎅기 혈청형 2로 인한 것이고/이거나 뎅기 혈청형 1로 인한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 이러한 방법에서 대상체는 혈청학적 유병률 비율이 알려져 있지 않고/않거나 혈청학적 유병률 비율이 80% 미만 또는 70% 미만 또는 60% 미만인 지역 출신이다.
이러한 방법의 일 실시형태에 따라서 대상체는 기준선에서 혈청반응음성이고, 혈청학적 유병률 비율이 혈청형 1 및/또는 혈청형 2에 대해서 높고, 즉, 80% 또는 90% 또는 그 초과인 지역 출신이거나 그러한 지역을 여행한다.
이러한 실시형태에 따라서 백신 및 상응하는 방법은 혈청반응음성 대상체 및 혈청반응양성 대상체에 대해서 안전하고, 따라서 혈청상태의 분석 또는 이전 뎅기 감염의 결정 또는 그 지역에서 높은 혈청학적 유병률 비율이 요구되지 않는다. 이러한 방법은 바람직하게는 양측 95% 신뢰 구간으로 4개의 혈청형 모두에 대해서 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기에 대해서 조합된 백신 효능을 제공하며, 여기서 하한은 투여 일정의 제1 투여에서부터 투여 일정의 제2 투여 후 12 내지 18개월까지 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 4 내지 16세의 대상체의 대상체 집단에서, 바람직하게는 기준선에서 혈청반응음성인 적어도 1,500명의 건강한 4 내지 16세의 대상체에서 위약에 대해서 측정되는 경우 65% 초과이다. 바람직하게는, 혈청반응양성 대상체와 혈청반응음성 대상체를 비교하는 경우 4개의 혈청형 모두에 대한 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기의 조합된 백신 효능의 양측 95% 신뢰 구간은 10% 포인트 이내 또는 15% 포인트 이내 또는 20% 포인트 이내인 양측 신뢰 구간의 하한을 제공한다. 방법은 바람직하게는 혈청형 1 및 혈청형 2에 대해서 안전하고, 따라서 이것은 혈청형 1 및/또는 혈청형 2로 인한 발생 상황에서 또는 심지어는 혈청반응음성 대상체(예를 들어, 여행자) 또는 혈청형 1 및/또는 혈청형 2로 인한 매우 높은 혈청학적 유병률 비율(80% 초과)을 갖는 지역에서 혈청상태가 알려져 있지 않은 대상체에 대해서도 사용될 수 있다.
방법의 안전성은 섹션 "예방 방법, 접종 방법"에 보다 상세하게 추가로 기재되어 있다.
일 실시형태에 따라서, 이러한 방법은 제1-단위 용량 및 제2-단위 용량의 투여 후 대상체의 열성 질병에 대해서 능동 감시하는 단계를 포함하지 않는다. 능동 감시 동안, 열성 질병(연속 3일 중 임의의 2일에 38℃ 이상의 열로서 정의됨)을 갖는 임의의 대상체는 조사자에 의한 뎅기열 평가를 위해서 현장으로 되돌아오도록 요구될 것이다. 대상체/보호자는 열성 질병의 경우 현장으로 되돌아 갈 의무를 대상체/보호자에게 상기시킴으로써 열성 질병의 명확한 식별을 보장하기 위해 적어도 매주 연락받을 것이다. 이러한 연락은 각 시험 현장에서 달라질 수 있는 적절한 방법(예를 들어, 전화, 문자 메시지, 가정 방문, 학교 기반 감시)을 통해 구현될 것이다.
일 실시형태에 따라서 이러한 방법은 뎅기 중화 항체에 대한 GMT를 포함하는 백신 면역원성 분석을 포함하지 않는다.
일 실시형태에 따라서 이러한 방법은 반응원성 분석을 포함하지 않는다. 이러한 반응원성 분석은 요청된 국소 AE(주사 부위 통증, 주사 부위 홍반, 및 주사 부위 종창) 및 요청된 전신 AE(6세 미만의 어린이: 발열, 과민성/소란, 졸음 및 식욕부진; 6세 이상의 어린이: 무력증, 발열, 두통, 불쾌감 및 근육통)에 관한 것이며, 이것은 예를 들어, 각각의 백신접종 후 7일 내지 14일 동안(백신접종일 포함) 다이어리 카드의 수집을 통해서 평가될 것이다.
일 실시형태에 따라서 방법은 능동 감시, 면역원성 분석 및 반응원성 분석을 포함하지 않는다.
이러한 실시형태에 따라서, 백신 및 상응하는 접종 방법은 안전하고, 따라서 추가 감시 또는 분석 단계가 요구되지 않는다.
일 실시형태에 따른 상기 관점에서, 용도는,
(A) 이전 뎅기 감염을 결정하지 않고 뎅기 감염에 대한 보호의 필요 시에 4가 뎅기 바이러스 조성물의 단위 용량의 투여를 위해서 대상체를 선택하는 단계, 및
(B) 4가 뎅기 바이러스 조성물의 제1 단위 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 및
(C) 4가 뎅기 바이러스 조성물의 제2 단위 용량을 제1 단위 용량의 투여 3개월 이내에 대상체에게 투여하는 단계로 이루어진 1차 백신접종을 포함하는 방법에 관한 것이다.
따라서 접종 방법은 이전 뎅기 감염을 결정하지 않고 마무리된다. 그러나 방법은 추가로 선택적으로 적어도 1년 후 단위 용량의 부스터 용량인 제2 단위 용량을 투여하는 단계를 포함한다.
대상체를 선택하는 것은 모든 유형의 고려사항을 포함할 수 있지만, 이전 뎅기 감염을 결정하는 것은 포함하지 않는다. 선택은 연령, 건강 상태 및 감염 위협의 고려사항을 포함할 수 있다. 감염 위협은 대상체가 정상적으로 거주하거나 여행하려는 지역의 혈청학적 유병률 비율, 특정 혈청학적 유병률 비율 및 발생 상황 또는 혈청형 특이적 발생 상황에 대한 고려사항을 포함한다. 대상체는 혈청형 1 및/또는 혈청형 2에 대한 노출로 인해서 또는 특정 뎅기 혈청형, 즉, 혈청형 1 및/또는 혈청형 2에 대한 보호가 필요하다는 사실로 인해서 선택될 수 있다.
본 발명에 따라서 방법은 모든 부류의 연령의 대상체에게 적용 가능하다. 일 실시형태에 따라서 대상체는 9세 미만 또는 4 내지 5세 또는 6 내지 11세 또는 12 내지 16세 또는 6 내지 16세 또는 4 내지 16세 또는 2 내지 17세 또는 9세 또는 9세 초과 또는 9 내지 17세 또는 18 내지 45세 또는 46 내지 60세 또는 60세 초과이다.
이러한 특정 실시형태에 따라서, 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물의 단위 용량은 (i), (ii), (iii) 및 (iv)의 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 바람직하게는 10% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 바람직하게는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 바람직하게는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 바람직하게는 적어도 8% 또는 보다 바람직하게는 적어도 10% 또는 적어도 12% 또는 적어도 14% 또는 적어도 16% 또는 적어도 18%이고, 여기서 대상체는 2 내지 17세 또는 4 내지 16세이다.
이러한 특정 실시형태에 따라서, (i), (ii), (iii) 및 (iv)를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물의 단위 용량은 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)의 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 바람직하게는 2% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 바람직하게는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 바람직하게는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 바람직하게는 적어도 6%이고, 대상체는 18 내지 60세이다.
"예방 방법"의 제목 하에 상기 본 명세서에 기재된 임의의 방법은 이러한 방법이 하기에 언급되는지의 여부에 관계없이 이러한 방법을 사용하여 대상체 또는 대상체 집단에서 뎅기병을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 단위 용량의 용도로서 개시된 것으로 이해되어야 한다.
추가의 구체적인 실시형태는 하기에 기재되어 있다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계로서, 대상체 집단에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)의 특정 비가 달성되는, 상기 단계를 포함하는, 대상체 집단에서 뎅기병을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량의 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-2) 및 뎅기 혈청형 4에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-4)는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 GMT DENV-2:GMT DENV-4의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, GMT DENV-2:GMT DENV-1의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 GMT DENV-2:GMT DENV-3의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
본 발명은 부분적으로 대상체에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 뎅기병을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량의 용도에 관한 것이며, 여기서 대상체에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 중화 항체 역가의 특정 비가 달성된다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 중화 항체 역가 및 뎅기 혈청형 4에 대한 중화 항체 역가는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 DENV-2에 대한 중화 항체 역가:GMT DENV-4에 대한 중화 항체 역가의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, DENV-2:DENV-1의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 DENV-2:DENV-3의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
일부 실시형태에서, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT) 또는 대상체의 중화 항체 역가는 예를 들어, 실시예 2에 기재된 방법에 따른, 본 명세서에 개시된 마이크로역가 시험에 따라서 결정된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 피하 주사에 의해서 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 피하 주사는 팔에 투여되고, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 피하 주사에 의해서 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 피하 주사는 팔에 투여되고, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량이 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 2개의 단위 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0일 및 90일 또는 1/0일 및 90일에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제3 단위 용량은 제2 투여 후에 투여된다. 이러한 제3 투여는 부스터로서 기능할 수 있고, 제1 투여 후 6개월 내지 12개월 사이에, 예컨대, 제1 투여 후 12개월에, 또는 제1 투여 후 12개월 후에, 예컨대, 제2 투여 후 12개월(1년) 또는 심지어는 제1 투여 또는 제2 투여 후 5년 이상 후에 투여될 수 있다.
본 발명의 특정 실시형태에서 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성이다.
본 발명의 특정 다른 실시형태에서, 대상체는 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 재구성된 단위 용량이 피하 주사에 의해서 혈청반응음성 대상체에게 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 재구성된 단위 용량이 혈청상태가 알려져 있지 않은 대상체에게 투여되고/되거나 단위 용량이 투여되기 전에 대상체가 혈청반응양성인지 혈청반응음성인지의 여부를 결정하는 시험이 수행되지 않는 상기 용도에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 뎅기 풍토병 지역 출신의 대상체 또는 대상체 집단에 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에서, 대상체 또는 대상체 집단은 싱가포르, 도미니카 공화국, 파나마, 필리핀, 콜롬비아, 푸에르토리코 또는 태국, 특히 싱가포르, 도미니카 공화국, 파나마 또는 필리핀 출신이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 비-풍토병 지역 출신이다. 이러한 대상체 집단 또는 대상체는 뎅기 풍토병 지역을 여행하는 것과 관련하여 본 발명에 따라서 백신접종될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 뎅기 풍토병 지역 또는 뎅기 비-풍토병 지역 출신인 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 대상체가 2 내지 60세 또는 17세 초과 또는 18세 초과 또는 18 내지 60세인 상기 용도에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 1 내지 17세, 9세 초과, 4세 미만 또는 2세 미만이다. 추가 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 21세 초과 또는 21 내지 60세 또는 21 내지 45세의 성인이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 대상체는 혈청반응음성이고, 뎅기 풍토병 지역 출신이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량이 2세 미만, 바람직하게는 2개월 내지 2세 또는 2개월 내지 1.5세 또는 2개월 내지 1세의 소아 대상체 또는 소아 대상체 집단에게 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 소아 대상체 또는 소아 대상체 집단은 혈청반응음성이고, 뎅기 풍토병 지역 출신이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 2세 미만, 바람직하게는 2개월 내지 2세 또는 2개월 내지 1.5세 또는 2개월 내지 1세의 소아 대상체 또는 소아 대상체 집단에게 피하로 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 소아 대상체 또는 소아 대상체 집단은 혈청반응음성이고, 뎅기 풍토병 지역 출신이다.
본 발명은 부분적으로 노인 대상체에서 뎅기병을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로 노인 대상체에서 뎅기 출혈열(DHF) 및 뎅기 쇼크 증후군(DSS)을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량의 용도에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 피하 주사에 의해서 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 피하 주사는 팔에 투여되고, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량이 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 2개의 단위 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0/1일 및 90일에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제3 단위 용량은 제2 투여 후에 투여된다. 이러한 제3 투여는 부스터로서 기능할 수 있고, 제1 투여 후 6개월 내지 12개월 사이에, 예컨대, 제1 투여 후 12개월에, 또는 제1 투여 후 12개월 후에, 예컨대, 제2 투여 후 12개월(1년) 또는 심지어는 제1 투여 또는 제2 투여 후 5년 이상 후에 투여될 수 있다.
본 발명의 특정 실시형태에서 노인 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성이다.
본 발명의 특정 다른 실시형태에서, 노인 대상체는 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 재구성된 단위 용량이 피하 주사에 의해서 혈청반응음성 노인 대상체에게 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 뎅기 풍토병 지역 출신의 노인 대상체에게 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에서, 노인 대상체는 싱가포르, 도미니카 공화국, 파나마, 필리핀, 콜롬비아, 푸에르토리코 또는 태국, 특히 싱가포르, 도미니카 공화국, 파나마 또는 필리핀 출신이다. 다른 실시형태에서, 노인 대상체는 뎅기 비-풍토병 지역 출신이다. 이러한 노인 대상체는 뎅기 풍토병 지역을 여행하는 것과 관련하여 본 발명에 따라서 백신접종될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 뎅기 풍토병 지역 또는 뎅기 비-풍토병 지역 출신인 노인 대상체에게 피하로 투여된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 노인 대상체가 적어도 하나의 만성 병태 또는 질환을 갖는, 상기 용도에 관한 것이다. 적어도 하나의 만성 병태 또는 질환은 당뇨병, 고혈압, 알레르기, 이전 뇌졸중, 허혈성 심장병, 만성 신장애 및 만성 폐쇄성 폐 질환으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시형태에서 본 발명은 노인 대상체가 손상된 면역 체계를 갖는, 상기 용도에 관한 것이다.
뎅기병 및 황열병의 예방 방법 및 용도
예방 방법
본 발명은 부분적으로 대상체에서 뎅기병뿐만 아니라 황열병을 예방하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 특정 실시형태에서 본 발명은 대상체에서 뎅기병을 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 방법은 황열병 백신, 특히 YF-17D를 대상체에게 공동 투여함으로써 대상체에서 활열병을 예방하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에서 뎅기병뿐만 아니라 황열병을 예방하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 특정 실시형태에서 본 발명은 대상체 집단에서 뎅기병을 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체 집단에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 방법은 황열병 백신, 특히 YF-17D를 대상체 집단에게 공동 투여함으로써 대상체에서 활열병을 예방하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계 및 대상체 집단에게 황열병 백신, 특히 YF-17D를 공동으로 투여하는 단계로서, 대상체 집단에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)의 특정 비가 달성되는, 상기 단계를 포함하는, 대상체 집단에서 뎅기병 및 황열병을 예방하는 상기 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-2) 및 뎅기 혈청형 4에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-4)는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 GMT DENV-2:GMT DENV-4의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, GMT DENV-2:GMT DENV-1의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 GMT DENV-2:GMT DENV-3의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
본 발명은 부분적으로 대상체에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계 및 대상체에게 황열병 백신, 특히 YF-17D를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 뎅기병 및 황열병을 예방하는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 대상체에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 중화 항체 역가의 특정 비가 달성된다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 중화 항체 역가 및 뎅기 혈청형 4에 대한 중화 항체 역가는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 DENV-2에 대한 중화 항체 역가:DENV-4에 대한 중화 항체 역가의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, DENV-2:DENV-1의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 DENV-2:DENV-3의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
일부 실시형태에서, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT) 또는 대상체의 중화 항체 역가는 예를 들어, 실시예 2에 기재된 방법에 따른, 마이크로역가 시험에 따라서 결정된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D가 동시에 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에서 동시 투여는 0일 또는 90일, 바람직하게는 0일에 수행된다. 다른 실시형태에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D의 투여는 순차적으로 수행된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 투여되고, 황열병 백신, 특히 YF-17D가 피하 주사에 의해서 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 피하 주사는 팔에 투여되고, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D의 피하 주사는 특히 백신이 동시에 투여되는 경우, 상이한 해부학적 부위, 예컨대, 반대 팔에 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량이 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0/1일 및 90일에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 추가의 제3 단위 용량은 제2 투여 후에 투여된다. 이러한 제3 투여는 부스터로서 기능할 수 있고, 제1 투여 후 6개월 내지 12개월 사이에, 예컨대, 제1 투여 후 12개월에, 또는 제1 투여 후 12개월 후에, 예컨대, 제2 투여 후 12개월(1년) 또는 심지어는 제1 투여 또는 제2 투여 후 5년 이상 후에 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D의 1개의 용량이 특히 하기 일정에 따라서 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다:
- 0일에 상기 황열병 백신의 투여,
- 상기 황열병 백신 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제1 재구성된 단위 용량의 제1 투여, 및
- 재구성된 단위 용량의 상기 제1 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 180일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D의 1개의 용량이 특히 하기 일정에 따라서 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다:
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량의 제1 투여,
- 재구성된 단위 용량의 상기 제1 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여 및
- 재구성된 단위 용량의 상기 제2 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 180일에 상기 황열병 백신의 투여.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D의 1개의 용량이 특히 하기 일정에 따라서 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다:
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량과 상기 황열병 백신의 동시 투여, 및
- 상기 동시 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여.
바람직한 실시형태에서, 황열병 백신 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량은 0일에 동시에 또는 90일에 동시에 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 상기 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, 황열병 백신, 특히 YF-17D 백신이 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 상기 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D가 뎅기 풍토병 지역 출신의 대상체 또는 대상체 집단에 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D는 뎅기 풍토병 지역 출신의 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여된다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 비-풍토병 지역 출신이다. 이러한 대상체 집단 또는 이러한 대상체는 뎅기 풍토병 지역 및 황열병 풍토병 지역을 여행하는 것과 관련하여 본 발명에 따라서 백신접종될 수 있다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D의 재구성된 단위 용량이 17세 초과, 또는 18세 초과 또는 18 내지 60세의 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 추가 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 21세 초과 또는 21 내지 60세 또는 21 내지 45세의 성인이다. 일부 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 풍토병 지역 출신이다. 또 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 비-풍토병 지역, 바람직하게는 뎅기 비-풍토병 및 황열병 비-풍토병 지역 출신이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 대상체 또는 대상체 집단은 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응음성이다.
예방 방법에 사용하기 위한 단위 용량
본 발명은 부분적으로 대상체에서 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량에 관한 것이며, 여기서 이 방법은 또한 황열병 백신, 특히 YF-17D를 사용하여 대상체에서 황열병을 예방하는 단계를 포함한다. 특히, 본 발명은 부분적으로 대상체에서 각각 뎅기병 및 황열병을 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에서 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량에 관한 것이며, 여기서 이 방법은 또한 황열병 백신, 특히 YF-17D를 사용하여 대상체 집단에서 황열병을 예방하는 단계를 포함한다. 특히, 본 발명은 부분적으로 대상체 집단에서 각각 뎅기병 및 황열병을 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계로서, 대상체 집단에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)의 특정 비가 달성되는, 상기 단계 및 대상체 집단에게 황열병 백신, 특히 YF-17D를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체 집단에서 뎅기병 및 황열병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-2) 및 뎅기 혈청형 4에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-4)는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 GMT DENV-2:GMT DENV-4의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, GMT DENV-2:GMT DENV-1의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 GMT DENV-2:GMT DENV-3의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
본 발명은 부분적으로 대상체에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계 및 대상체에게 황열병 백신, 특히 YF-17D를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 뎅기병 및 황열병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D에 관한 것이며, 여기서 대상체에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 중화 항체 역가의 특정 비가 달성된다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 중화 항체 역가 및 뎅기 혈청형 4에 대한 중화 항체 역가는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 DENV-2에 대한 중화 항체 역가:DENV-4에 대한 중화 항체 역가의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, DENV-2:DENV-1의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 DENV-2:DENV-3의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
일부 실시형태에서, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT) 또는 대상체의 중화 항체 역가는 예를 들어, 실시예 2에 기재된 방법에 따른, 마이크로역가 시험에 따라서 결정된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 상기 단위 용량 및 상기 황열병 백신이 동시에 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에서 동시 투여는 0일 또는 90일, 바람직하게는 0일에 수행된다. 다른 실시형태에서, 상기 단위 용량과 상기 황열병 백신, 특히 YF-17D의 투여는 순차적으로 수행된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 상기 단위 용량이 피하 주사로 투여되고, 상기 황열병 백신이 피하 주사로 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 피하 주사는 팔에 투여되고, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서 상기 단위 용량의 피하 주사 및 상기 황열병 백신의 피하 주사는 백신이 동시에 투여되는 경우, 상이한 해부학적 부위, 예컨대, 반대 팔에 투여된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량이 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D에 관한 것이다. 일부 실시형태에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0/1일 및 90일에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 추가의 제3의 재구성된 단위 용량은 제2 투여 후에 투여된다. 이러한 제3 투여는 부스터로서 기능할 수 있고, 제1 투여 후 6개월 내지 12개월 사이에, 예컨대, 제1 투여 후 12개월에, 또는 제1 투여 후 12개월 후에, 예컨대, 제2 투여 후 12개월(1년) 또는 심지어는 제1 투여 또는 제2 투여 후 5년 이상 후에 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량 및 황열병 백신의 1개의 용량이 특히 하기 일정에 따라서 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D에 관한 것이다:
- 0일에 상기 황열병 백신의 투여,
- 상기 황열병 백신 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제1 재구성된 단위 용량의 제1 투여, 및
- 재구성된 단위 용량의 상기 제1 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 180일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여.
또 다른 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량 및 황열병 백신의 1개의 용량이 특히 하기 일정에 따라서 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D에 관한 것이다:
- 0일에 제1 재구성된 단위의 제1 투여,
- 재구성된 단위 용량의 상기 제1 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여 및
- 재구성된 단위 용량의 상기 제2 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 180일에 상기 황열병 백신의 투여.
또 다른 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량 및 황열병 백신의 1개의 용량이 특히 하기 일정에 따라서 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D에 관한 것이다:
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량과 상기 황열병 백신의 동시 투여, 및
- 상기 동시 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여.
바람직한 실시형태에서, 황열병 백신 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량은 0일에 동시에 또는 90일에 동시에 투여된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 상기 단위 용량이 재구성되고, 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, 상기 황열병 백신이 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, 대상체 또는 대상체 집단은 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이다.
특정 실시형태에서 본 발명은 상기 단위 용량 및 상기 황열병 백신이 뎅기 풍토병 지역 출신의 대상체 또는 대상체 집단에게 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D는 뎅기 풍토병 지역 출신의 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여된다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 비-풍토병 지역 출신이다. 이러한 대상체 집단 또는 이러한 대상체는 뎅기 풍토병 지역 및 황열병 풍토병 지역을 여행하는 것과 관련하여 본 발명에 따라서 백신접종될 수 있다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D의 재구성된 단위 용량이 17세 초과, 또는 18세 초과 또는 18 내지 60세의 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 풍토병 지역 출신이다. 또 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 비-풍토병 지역, 바람직하게는 뎅기 비-풍토병 및 황열병 비-풍토병 지역 출신이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 대상체 또는 대상체 집단은 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응음성이다.
예방 방법에서 의약의 제조를 위한 용도
본 발명은 부분적으로 대상체에서 황열병을 예방하기 위한 의약의 제조를 위해서, 황열병 백신, 특히 YF-17D를 사용하는 것을 추가로 포함하는, 대상체에서 뎅기병을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 부분적으로 대상체에서 각각 뎅기병 및 황열병을 예방하기 위한 의약을 제조하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에서 황열병을 예방하기 위한 의약의 제조를 위해서, 황열병 백신, 특히 YF-17D를 사용하는 것을 추가로 포함하는, 대상체 집단에서 뎅기병을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 부분적으로 대상체 집단에서 각각 뎅기병 및 황열병을 예방하기 위한 의약을 제조하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계로서, 대상체 집단에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)의 특정 비가 달성되는, 상기 단계 및 대상체 집단에게 황열병 백신, 특히 YF-17D를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체 집단에서 뎅기병 및 황열병을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D의 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-2) 및 뎅기 혈청형 4에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-4)는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 GMT DENV-2:GMT DENV-4의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, GMT DENV-2:GMT DENV-1의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 GMT DENV-2:GMT DENV-3의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
본 발명은 부분적으로 대상체에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계 및 대상체에게 황열병 백신, 특히 YF-17D를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 뎅기병 및 황열병을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D의 용도에 관한 것이며, 여기서 대상체에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 중화 항체 역가의 특정 비가 달성된다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 중화 항체 역가 및 뎅기 혈청형 4에 대한 중화 항체 역가는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 DENV-2에 대한 중화 항체 역가:DENV-4에 대한 중화 항체 역가의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, DENV-2:DENV-1의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 DENV-2:DENV-3의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
일부 실시형태에서, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT) 또는 대상체의 중화 항체 역가는 예를 들어, 실시예 2에 기재된 방법에 따른, 마이크로역가 시험에 따라서 결정된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D가 동시에 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에서 동시 투여는 0일 또는 90일, 바람직하게는 0일에 수행된다. 다른 실시형태에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D의 투여는 순차적으로 수행된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량이 재구성되어, 피하 주사로 투여되고, 황열병 백신, 특히 YF-17D가 피하 주사로 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 주사는 팔에 투여되고, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D의 피하 주사는 백신이 동시에 투여되는 경우, 상이한 해부학적 부위, 예컨대, 반대 팔에 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량이 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0/1일 및 90일에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 추가의 제3 단위 용량은 제2 투여 후에 투여된다. 이러한 제3 투여는 부스터로서 기능할 수 있고, 제1 투여 후 6개월 내지 12개월 사이에, 예컨대, 제1 투여 후 12개월에, 또는 제1 투여 후 12개월 후에, 예컨대, 제2 투여 후 12개월(1년) 또는 심지어는 제1 투여 또는 제2 투여 후 5년 이상 후에 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D의 1개의 용량이 특히 하기 일정에 따라서 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다:
- 0일에 상기 황열병 백신의 투여,
- 상기 황열병 백신 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제1 재구성된 단위 용량의 제1 투여, 및
- 재구성된 단위 용량의 상기 제1 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 180일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D의 1개의 용량이 특히 하기 일정에 따라서 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다:
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량의 제1 투여,
- 재구성된 단위 용량의 상기 제1 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여 및
- 재구성된 단위 용량의 상기 제2 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 180일에 상기 황열병 백신의 투여.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D의 1개의 용량이 특히 하기 일정에 따라서 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다:
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량과 상기 황열병 백신의 동시 투여, 및
- 상기 동시 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 상기 용도에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량이 재구성되고, 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, 황열병 백신, 특히 YF-17D가 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 상기 용도에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D가 뎅기 풍토병 지역 출신의 대상체 또는 대상체 집단에 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D는 뎅기 풍토병 지역 출신의 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여된다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 비-풍토병 지역 출신이다. 이러한 대상체 집단 또는 이러한 대상체는 뎅기 풍토병 지역 및 황열병 풍토병 지역을 여행하는 것과 관련하여 본 발명에 따라서 백신접종될 수 있다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량 및 황열병 백신, 특히 YF-17D의 재구성된 단위 용량이 17세 초과, 또는 18세 초과 또는 18 내지 60세의 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 추가 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 21세 초과 또는 21 내지 60세 또는 21 내지 45세의 성인이다. 일부 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 풍토병 지역 출신이다. 또 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 비-풍토병 지역, 바람직하게는 뎅기 비-풍토병 및 황열병 비-풍토병 지역 출신이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 대상체 또는 대상체 집단은 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응음성이다.
뎅기병 및 A형 간염의 예방 방법 및 용도
예방 방법
본 발명은 부분적으로 대상체에서 뎅기병뿐만 아니라 A형 간염을 예방하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 특정 실시형태에서 본 발명은 대상체에서 뎅기병을 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 방법은 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®를 대상체에게 공동 투여함으로써 대상체에서 A형 간염을 예방하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에서 뎅기병뿐만 아니라 A형 간염을 예방하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 특정 실시형태에서 본 발명은 대상체 집단에서 뎅기병을 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체 집단에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 방법은 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®를 대상체 집단에게 공동 투여함으로써 대상체 집단에서 A형 간염을 예방하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계로서, 대상체 집단에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)의 특정 비가 달성되는, 상기 단계 및 대상체 집단에게 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체 집단에서 뎅기병 및 A형 간염을 예방하는 상기 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-2) 및 뎅기 혈청형 4에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-4)는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 GMT DENV-2:GMT DENV-4의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, GMT DENV-2:GMT DENV-1의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 GMT DENV-2:GMT DENV-3의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
본 발명은 부분적으로 대상체에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계 및 대상체에게 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체 집단에서 뎅기병 및 A형 간염을 예방하는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 대상체에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 중화 항체 역가의 특정 비가 달성된다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 중화 항체 역가 및 뎅기 혈청형 4에 대한 중화 항체 역가는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 DENV-2에 대한 중화 항체 역가:DENV-4에 대한 중화 항체 역가의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, DENV-2:DENV-1의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 DENV-2:DENV-3의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
일부 실시형태에서, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT) 또는 대상체의 중화 항체 역가는 예를 들어, 실시예 2에 기재된 방법에 따른, 마이크로역가 시험에 따라서 결정된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®가 동시에 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에서 동시 투여는 0일 또는 90일, 바람직하게는 0일에 수행된다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®의 투여는 순차적으로 수행된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 피하 주사로 투여되고, A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®는 근육내 주사로 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 주사는 팔에 투여되고, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 피하 주사 및 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®의 근육내 주사는 특히 백신이 동시에 투여되는 경우, 상이한 해부학적 부위, 예컨대, 반대 팔에 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량이 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0/1일 및 90일에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 추가의 제3 단위 용량은 제2 투여 후에 투여된다. 이러한 제3 투여는 부스터로서 기능할 수 있고, 제1 투여 후 6개월 내지 12개월 사이에, 예컨대, 제1 투여 후 12개월에, 또는 제1 투여 후 12개월 후에, 예컨대, 제2 투여 후 12개월(1년) 또는 심지어는 제1 투여 또는 제2 투여 후 5년 이상 후에 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량 및 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®의 1개의 용량이 특히 하기 일정에 따라서 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다:
0일에 제1 재구성된 단위 용량과 상기 A형 간염 백신의 제1 동시 투여, 및
상기 제1 동시 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 상기 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®이 대상체 또는 대상체 집단에게 근육내로 투여되고, 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 상기 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®이 뎅기 풍토병 지역 출신의 대상체 또는 대상체 집단에 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 뎅기 풍토병 지역 출신인 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®는 근육내로 투여된다.
일부 실시형태에 따라서, A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®의 제2 용량이 투여된다. A형 간염 백신의 제2 용량은 A형 간염 백신의 제1 투여 후에 투여될 수 있다. 이러한 제2 투여는 부스터로서 작용할 수 있고, A형 간염 백신의 제1 투여 후 9개월, 예컨대, 270일에 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 피하로 투여되고, A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®이 17세 초과, 또는 18세 초과 또는 18 내지 60세의 대상체 또는 대상체 집단에게 근육내로 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 추가 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 21세 초과 또는 21 내지 60세 또는 21 내지 45세의 성인이다. 일부 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 풍토병 지역 출신이다. 또 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 비-풍토병 지역, 바람직하게는 뎅기 비-풍토병 및 A형 간염 비-풍토병 지역 출신이다. 특정 실시형태에 따라서, 대상체 또는 대상체 집단은 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응음성이다.
예방 방법에 사용하기 위한 단위 용량
본 발명은 부분적으로 대상체에서 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량에 관한 것이며, 여기서 이 방법은 또한 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®를 사용하여 대상체에서 A형 간염을 예방하는 단계를 포함한다. 특히, 본 발명은 부분적으로 대상체에서 각각 뎅기병 및 A형 간염을 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에서 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량에 관한 것이며, 여기서 이 방법은 또한 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®를 사용하여 대상체 집단에서 A형 간염을 예방하는 단계를 포함한다. 특히, 본 발명은 부분적으로 대상체 집단에서 각각 뎅기병 및 A형 간염을 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계로서, 대상체 집단에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)의 특정 비가 달성되는, 상기 단계 및 대상체 집단에게 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체 집단에서 뎅기병 및 A형 간염을 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-2) 및 뎅기 혈청형 4에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-4)는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 GMT DENV-2:GMT DENV-4의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, GMT DENV-2:GMT DENV-1의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 GMT DENV-2:GMT DENV-3의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
본 발명은 부분적으로 대상체에게 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA® 및 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계 및 대상체에게 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 뎅기병 및 A형 간염을 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®에 관한 것이며, 여기서 대상체에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 중화 항체 역가의 특정 비가 달성된다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 중화 항체 역가 및 뎅기 혈청형 4에 대한 중화 항체 역가는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 DENV-2에 대한 중화 항체 역가:DENV-4에 대한 중화 항체 역가의 비를 제공하며, 여기서 방법은 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®을 대상체에게 공동 투여함으로써 대상체에서 A형 간염을 예방하는 단계를 추가로 포함한다. 이들 실시형태 중 일부에서, DENV-2:DENV-1의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 DENV-2:DENV-3의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
일부 실시형태에서, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT) 또는 대상체의 중화 항체 역가는 예를 들어, 실시예 2에 기재된 방법에 따른, 마이크로역가 시험에 따라서 결정된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 상기 단위 용량 및 상기 A형 간염 백신이 동시에 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에서 동시 투여는 0일 또는 90일, 바람직하게는 0일에 수행된다. 다른 실시형태에서, 상기 단위 용량 및 상기 A형 간염 백신의 투여는 순차적으로 투여된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 상기 단위 용량이 피하 주사로 투여되고, 상기 A형 간염 백신이 근육내 주사로 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 주사는 팔에 투여되고, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서 상기 단위 용량의 근육내 주사 및 상기 A형 간염 백신의 피하 주사는 백신이 동시에 투여되는 경우, 상이한 해부학적 부위, 예컨대, 반대 팔에 투여된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량이 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®에 관한 것이다. 일부 실시형태에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0/1일 및 90일에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 추가의 제3의 재구성된 단위 용량은 제2 투여 후에 투여된다. 이러한 제3 투여는 부스터로서 기능할 수 있고, 제1 투여 후 6개월 내지 12개월 사이에, 예컨대, 제1 투여 후 12개월에, 또는 제1 투여 후 12개월 후에, 예컨대, 제2 투여 후 12개월(1년) 또는 심지어는 제1 투여 또는 제2 투여 후 5년 이상 후에 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량 및 A형 간염 백신의 1개의 용량이, 특히 하기 일정에 따라서 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®에 관한 것이다:
0일에 제1 재구성된 단위 용량과 상기 A형 간염 백신의 용량의 제1 동시 투여, 및
상기 제1 동시 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여.
특정 실시형태에서 본 발명은 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 상기 단위 용량이 재구성되고, 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, 상기 A형 간염 백신이 대상체 또는 대상체 집단에게 근육내로 투여되고, 대상체 또는 대상체 집단은 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이다.
특정 실시형태에서 본 발명은 상기 단위 용량 및 상기 A형 간염 백신이 뎅기 풍토병 지역 출신의 대상체 또는 대상체 집단에게 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 뎅기 풍토병 지역 출신인 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®는 근육내로 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®의 추가 제2 용량이 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®에 관한 것이다. A형 간염 백신의 제2 용량은 A형 간염 백신의 제1 투여 후에 투여될 수 있다. 이러한 제2 투여는 부스터로서 작용할 수 있고, A형 간염 백신의 제1 투여 후 9개월, 예컨대, 270일에 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 피하로 투여되고, A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®이 17세 초과, 또는 18세 초과 또는 18 내지 60세의 대상체 또는 대상체 집단에게 근육내로 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®에 관한 것이다. 추가 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 21세 초과 또는 21 내지 60세 또는 21 내지 45세의 성인이다. 일부 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 풍토병 지역 출신이다. 또 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 비-풍토병 지역, 바람직하게는 뎅기 비-풍토병 및 A형 간염 비-풍토병 지역 출신이다. 특정 실시형태에 따라서, 대상체 또는 대상체 집단은 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응음성이다.
예방 방법에서 의약의 제조를 위한 용도
본 발명은 부분적으로 대상체에서 A형 간염을 예방하기 위한 의약의 제조를 위해서, A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®를 사용하는 것을 추가로 포함하는, 대상체에서 뎅기병을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 부분적으로 대상체에서 각각 뎅기병 및 A형 간염을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에서 A형 간염을 예방하기 위한 의약의 제조를 위해서, A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®를 사용하는 것을 추가로 포함하는, 대상체 집단에서 뎅기병을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 부분적으로 대상체 집단에서 각각 뎅기병 및 A형 간염을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계로서, 대상체 집단에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)의 특정 비가 달성되는, 상기 단계 및 대상체 집단에게 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체 집단에서 뎅기병 및 A형 간염을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®의 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-2) 및 뎅기 혈청형 4에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-4)는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 GMT DENV-2:GMT DENV-4의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, GMT DENV-2:GMT DENV-1의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 GMT DENV-2:GMT DENV-3의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
본 발명은 부분적으로 대상체에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계 및 대상체에게 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 뎅기병 및 A형 간염을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®의 용도에 관한 것이며, 여기서 대상체에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 중화 항체 역가의 특정 비가 달성된다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 중화 항체 역가 및 뎅기 혈청형 4에 대한 중화 항체 역가는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 DENV-2에 대한 중화 항체 역가:DENV-4에 대한 중화 항체 역가의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, DENV-2:DENV-1의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 DENV-2:DENV-3의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
일부 실시형태에서, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT) 또는 대상체의 중화 항체 역가는 예를 들어, 실시예 2에 기재된 방법에 따른, 마이크로역가 시험에 따라서 결정된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®가 동시에 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에서 동시 투여는 0일 또는 90일, 바람직하게는 0일에 수행된다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®의 투여는 순차적으로 수행된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량이 재구성되어, 피하 주사로 투여되고, A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®는 근육내 주사로 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 주사는 팔에 투여되고, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여된다. 일부 실시형태에 따라서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량의 피하 주사 및 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®의 근육내 주사는 특히 백신이 동시에 투여되는 경우, 상이한 해부학적 부위, 예컨대, 반대 팔에 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량이 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0/1일 및 90일에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 추가의 제3 단위 용량은 제2 투여 후에 투여된다. 이러한 제3 투여는 부스터로서 기능할 수 있고, 제1 투여 후 6개월 내지 12개월 사이에, 예컨대, 제1 투여 후 12개월에, 또는 제1 투여 후 12개월 후에, 예컨대, 제2 투여 후 12개월(1년) 또는 심지어는 제1 투여 또는 제2 투여 후 5년 이상 후에 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량 및 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®의 1개의 용량이 특히 하기 일정에 따라서 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다:
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량과 상기 A형 간염 백신의 제1 동시 투여, 및
- 상기 제1 동시 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 상기 용도에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량이 재구성되고, 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®이 대상체 또는 대상체 집단에게 근육내로 투여되고, 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 상기 용도에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®이 뎅기 풍토병 지역 출신의 대상체 또는 대상체 집단에 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 뎅기 풍토병 지역 출신인 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®는 근육내로 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®의 추가 제2 용량이 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. A형 간염 백신의 제2 용량은 A형 간염 백신의 제1 투여 후에 투여될 수 있다. 이러한 제2 투여는 부스터로서 작용할 수 있고, A형 간염 백신의 제1 투여 후 9개월, 예컨대, 270일에 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 피하로 투여되고, A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®이 17세 초과, 또는 18세 초과 또는 18 내지 60세의 대상체 또는 대상체 집단에게 근육내로 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 추가 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 21세 초과 또는 21 내지 60세 또는 21 내지 45세의 성인이다. 일부 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 풍토병 지역 출신이다. 또 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 비-풍토병 지역, 바람직하게는 뎅기 비-풍토병 및 A형 간염 비-풍토병 지역 출신이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 대상체 또는 대상체 집단은 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응음성이다.
뎅기병 및 HPV 연관 질환의 예방 방법 및 용도
예방 방법
본 발명은 부분적으로 대상체에서 뎅기병뿐만 아니라 HPV-연관 암 또는 생식기 사마귀를 예방하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 특정 실시형태에서 본 발명은 대상체에서 뎅기병을 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 이 방법은 대상체에게 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9를 공동 투여함으로써, 대상체에서 HPV-연관 암 또는 생식기 사마귀를 예방하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에서 뎅기병뿐만 아니라 HPV-연관 암 또는 생식기 사마귀를 예방하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 특정 실시형태에서 본 발명은 대상체 집단에서 뎅기병을 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체 집단에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 이 방법은 대상체 집단에게 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9를 공동 투여함으로써, 대상체 집단에서 HPV-연관 암 또는 생식기 사마귀를 예방하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계로서, 대상체 집단에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)의 특정 비가 달성되는, 상기 단계 및 대상체 집단에게 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체 집단에서 뎅기병 및 HPV-연관 암 또는 생식기 사마귀를 예방하는 상기 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-2) 및 뎅기 혈청형 4에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-4)는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 GMT DENV-2:GMT DENV-4의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, GMT DENV-2:GMT DENV-1의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 GMT DENV-2:GMT DENV-3의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
본 발명은 부분적으로 대상체에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계 및 대상체에게 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 뎅기병 및 HPV-연관 암 또는 생식기 사마귀를 예방하는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 대상체에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 중화 항체 역가의 특정 비가 달성된다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 중화 항체 역가 및 뎅기 혈청형 4에 대한 중화 항체 역가는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 DENV-2에 대한 중화 항체 역가:DENV-4에 대한 중화 항체 역가의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, DENV-2:DENV-1의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 DENV-2:DENV-3의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
일부 실시형태에서, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT) 또는 대상체의 중화 항체 역가는 예를 들어, 실시예 2에 기재된 방법에 따른, 마이크로역가 시험에 따라서 결정된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9가 동시에 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에서 동시 투여는 0일 또는 90일, 바람직하게는 0일에 수행된다. 다른 실시형태에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9의 투여는 순차적으로 수행된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 피하 주사로 투여되고, HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9는 근육내 주사로 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 주사는 팔에 투여되고, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량의 피하 주사 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9의 근육내 주사는 특히 백신이 동시에 투여되는 경우, 상이한 해부학적 부위, 예컨대, 반대 팔에 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량이 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0/1일 및 90일에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 추가의 제3 단위 용량은 제2 투여 후에 투여된다. 이러한 제3 투여는 부스터로서 기능할 수 있고, 제1 투여 후 6개월 내지 12개월 사이에, 예컨대, 제1 투여 후 12개월에, 또는 제1 투여 후 12개월 후에, 예컨대, 제2 투여 후 12개월(1년) 또는 심지어는 제1 투여 또는 제2 투여 후 5년 이상 후에 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9의 2개의 용량이 특히 하기 일정에 따라서 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다:
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량 및 상기 HPV 백신의 제1 용량의 제1 동시 투여,
- 상기 제1 동시 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여, 및
- 재구성된 단위 용량의 상기 제2 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 180일에 상기 HPV 백신의 제2 용량의 제3 투여.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 상기 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9가 대상체 또는 대상체 집단에게 근육내로 투여되고, 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 상기 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9가 뎅기 풍토병 지역 출신의 대상체 또는 대상체 집단에게 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 뎅기 풍토병 지역 출신인 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9는 근육내로 투여된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 피하로 투여되고, HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9가 9 내지 26세, 바람직하게는 9 내지 15세의 대상체 또는 대상체 집단에게 근육내로 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 풍토병 지역 출신이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 대상체 또는 대상체 집단은 여성이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 대상체 또는 대상체 집단은 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응음성이다.
바람직한 실시형태에서 본 발명은 대상체에서 뎅기병 및 HPV-연관 암 또는 생식기 사마귀를 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 피하 주사 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9의 근육내 주사를 상기에 기재된 투여 일정에 따라서 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체는 뎅기 풍토병 지역 출신의 9 내지 15세의 여성 대상체이다.
예방 방법에 사용하기 위한 단위 용량
본 발명은 부분적으로 대상체에서 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량에 관한 것이며, 여기서 방법은 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9를 사용하여 대상체에서 HPV-연관 암 또는 생식기 사마귀를 예방하는 단계를 포함한다. 특히, 본 발명은 부분적으로 대상체에서 각각 뎅기병 및 HPV-연관 암 또는 생식기 사마귀를 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에서 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량에 관한 것이며, 여기서 방법은 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9를 사용하여 대상체 집단에서 HPV-연관 암 또는 생식기 사마귀를 예방하는 단계를 포함한다. 특히, 본 발명은 부분적으로 대상체 집단에서 각각 뎅기병 및 HPV-연관 암 또는 생식기 사마귀를 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계로서, 대상체 집단에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)의 특정 비가 달성되는, 상기 단계 및 대상체 집단에게 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체 집단에서 뎅기병 및 HPV-연관 암 또는 생식기 사마귀를 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9에 관한 것이며, 여기서 대상체 집단에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)의 특정 비가 달성된다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-2) 및 뎅기 혈청형 4에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-4)는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 GMT DENV-2:GMT DENV-4의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, GMT DENV-2:GMT DENV-1의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 GMT DENV-2:GMT DENV-3의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
본 발명은 부분적으로 대상체에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계 및 대상체에게 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체 집단에서 뎅기병 및 HPV-연관 암 또는 생식기 사마귀를 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9에 관한 것이며, 여기서 대상체에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 중화 항체 역가의 특정 비가 달성된다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 중화 항체 역가 및 뎅기 혈청형 4에 대한 중화 항체 역가는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 DENV-2에 대한 중화 항체 역가:DENV-4에 대한 중화 항체 역가의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, DENV-2:DENV-1의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 DENV-2:DENV-3의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
일부 실시형태에서, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT) 또는 대상체의 중화 항체 역가는 예를 들어, 실시예 2에 기재된 방법에 따른, 마이크로역가 시험에 따라서 결정된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 상기 단위 용량 및 상기 HPV 백신이 동시에 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에서 동시 투여는 0일 또는 90일, 바람직하게는 0일에 수행된다. 다른 실시형태에서, 상기 단위 용량 및 상기 HPV 백신의 투여는 순차적으로 투여된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 상기 단위 용량이 피하 주사로 투여되고, 상기 HPV 백신이 근육내 주사로 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 주사는 팔에 투여되고, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서 상기 단위 용량의 근육내 주사 및 상기 HPV 백신의 피하 주사는 백신이 동시에 투여되는 경우, 상이한 해부학적 부위, 예컨대, 반대 팔에 투여된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량이 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9에 관한 것이다. 일부 실시형태에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0/1일 및 90일에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 추가의 제3의 재구성된 단위 용량은 제2 투여 후에 투여된다. 이러한 제3 투여는 부스터로서 기능할 수 있고, 제1 투여 후 6개월 내지 12개월 사이에, 예컨대, 제1 투여 후 12개월에, 또는 제1 투여 후 12개월 후에, 예컨대, 제2 투여 후 12개월(1년) 또는 심지어는 제1 투여 또는 제2 투여 후 5년 이상 후에 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량 및 HPV 백신의 2개의 용량이 특히 하기 일정에 따라서 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9에 관한 것이다.
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량 및 상기 HPV 백신의 제1 용량의 제1 동시 투여,
- 상기 제1 동시 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여, 및
- 재구성된 단위 용량의 상기 제2 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 180일에 상기 HPV 백신의 제2 용량의 제3 투여.
특정 실시형태에서 본 발명은 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 상기 단위 용량이 재구성되고, 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, 상기 HPV 백신이 대상체 또는 대상체 집단에게 근육내로 투여되고, 대상체 또는 대상체 집단은 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이다.
특정 실시형태에서 본 발명은 상기 단위 용량 및 상기 HPV 백신이 뎅기 풍토병 지역 출신의 대상체 또는 대상체 집단에게 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 뎅기 풍토병 지역 출신인 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9는 근육내로 투여된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 피하로 투여되고, HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9가 9 내지 25세, 바람직하게는 9 내지 15세의 대상체 또는 대상체 집단에게 근육내로 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 풍토병 지역 출신이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 대상체 또는 대상체 집단은 여성이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 대상체 또는 대상체 집단은 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응음성이다.
바람직한 실시형태에서 본 발명은 대상체에서 뎅기병 및 HPV-연관 암 또는 생식기 사마귀를 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 피하 주사 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9의 근육내 주사를 상기에 기재된 투여 일정에 따라서 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체는 뎅기 풍토병 지역 출신의 9 내지 15세의 여성 대상체이다.
예방 방법에서 의약의 제조를 위한 용도
본 발명은 부분적으로 대상체에서 HPV-연관 암 또는 생식기 사마귀를 예방하기 위한 의약의 제조를 위해서, HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9를 사용하는 것을 추가로 포함하는, 대상체에서 뎅기병을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 부분적으로 대상체에서 각각 뎅기병 및 HPV-연관 암 또는 생식기 사마귀를 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에서 HPV-연관 암 또는 생식기 사마귀를 예방하기 위한 의약의 제조를 위해서, HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9를 사용하는 것을 추가로 포함하는, 대상체 집단에서 뎅기병을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 부분적으로 대상체 집단에서 각각 뎅기병 및 HPV-연관 암 또는 생식기 사마귀를 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계로서, 대상체 집단에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)의 특정 비가 달성되는, 상기 단계 및 대상체 집단에게 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체 집단에서 뎅기병 및 HPV-연관 암 또는 생식기 사마귀를 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9의 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-2) 및 뎅기 혈청형 4에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-4)는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 GMT DENV-2:GMT DENV-4의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, GMT DENV-2:GMT DENV-1의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 GMT DENV-2:GMT DENV-3의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
본 발명은 부분적으로 대상체에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계 및 대상체에게 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 뎅기병 및 HPV-연관 암 또는 생식기 사마귀를 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9의 용도에 관한 것이며, 여기서 대상체에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 중화 항체 역가의 특정 비가 달성된다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 중화 항체 역가 및 뎅기 혈청형 4에 대한 중화 항체 역가는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 DENV-2에 대한 중화 항체 역가:DENV-4에 대한 중화 항체 역가의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, DENV-2:DENV-1의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 DENV-2:DENV-3의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
일부 실시형태에서, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT) 또는 대상체의 중화 항체 역가는 예를 들어, 실시예 2에 기재된 방법에 따른, 마이크로역가 시험에 따라서 결정된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9가 동시에 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에서 동시 투여는 0일 또는 90일, 바람직하게는 0일에 수행된다. 다른 실시형태에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9의 투여는 순차적으로 수행된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량이 재구성되어, 피하 주사로 투여되고, HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9는 근육내 주사로 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 주사는 팔에 투여되고, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량의 피하 주사 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9의 근육내 주사는 특히 백신이 동시에 투여되는 경우, 상이한 해부학적 부위, 예컨대, 반대 팔에 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량이 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0/1일 및 90일에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 추가의 제3 단위 용량은 제2 투여 후에 투여된다. 이러한 제3 투여는 부스터로서 기능할 수 있고, 제1 투여 후 6개월 내지 12개월 사이에, 예컨대, 제1 투여 후 12개월에, 또는 제1 투여 후 12개월 후에, 예컨대, 제2 투여 후 12개월(1년) 또는 심지어는 제1 투여 또는 제2 투여 후 5년 이상 후에 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9의 2개의 용량이 특히 하기 일정에 따라서 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다:
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량 및 상기 HPV 백신의 제1 용량의 제1 동시 투여,
- 상기 동시 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여, 및
- 재구성된 단위 용량의 상기 제2 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 180일에 상기 HPV 백신의 제2 용량의 제3 투여.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 상기 용도에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량이 재구성되고, 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9가 대상체 또는 대상체 집단에게 근육내로 투여되고, 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 상기 용도에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9가 뎅기 풍토병 지역 출신의 대상체 또는 대상체 집단에게 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 뎅기 풍토병 지역 출신인 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9는 근육내로 투여된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 피하로 투여되고, HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9가 9세 내지 25세, 바람직하게는 9세 내지 15세의 대상체 또는 대상체 집단에게 근육내로 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 풍토병 지역 출신이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 대상체 또는 대상체 집단은 여성이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 대상체 또는 대상체 집단은 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응음성이다.
바람직한 실시형태에서 본 발명은 대상체에서 뎅기병 및 HPV-연관 암 또는 생식기 사마귀를 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9의 용도에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 피하 주사 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9의 근육내 주사를 상기에 기재된 투여 일정에 따라서 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체는 뎅기 풍토병 지역 출신의 9 내지 15세의 여성 대상체이다.
뎅기병 및 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진의 예방 방법 및 용도
예방 방법
본 발명은 대상체에서 부분적으로 뎅기병뿐만 아니라 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진을 예방하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 특정 실시형태에서 본 발명은 대상체에서 뎅기병을 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 방법은 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II를 대상체에게 공동 투여함으로써 대상체에서 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진을 예방하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명은 대상체 집단에서 부분적으로 뎅기병뿐만 아니라 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진을 예방하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 특정 실시형태에서 본 발명은 대상체 집단에서 뎅기병을 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체 집단에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 방법은 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II를 대상체 집단에게 공동 투여함으로써 대상체 집단에서 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진을 예방하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계로서, 대상체 집단에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)의 특정 비가 달성되는, 상기 단계 및 대상체 집단에게 A형 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체 집단에서 뎅기병 및 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진을 예방하는 상기 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-2) 및 뎅기 혈청형 4에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-4)는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 GMT DENV-2:GMT DENV-4의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, GMT DENV-2:GMT DENV-1의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 GMT DENV-2:GMT DENV-3의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
본 발명은 부분적으로 대상체에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계 및 대상체에게 A형 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 뎅기병 및 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진을 예방하는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 대상체에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 중화 항체 역가의 특정 비가 달성된다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 중화 항체 역가 및 뎅기 혈청형 4에 대한 중화 항체 역가는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 DENV-2에 대한 중화 항체 역가:DENV-4에 대한 중화 항체 역가의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, DENV-2:DENV-1의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 DENV-2:DENV-3의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
일부 실시형태에서, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT) 또는 대상체의 중화 항체 역가는 예를 들어, 실시예 2에 기재된 방법에 따른, 마이크로역가 시험에 따라서 결정된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II가 동시에 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에서 동시 투여는 0일 또는 90일, 바람직하게는 0일에 수행된다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II의 투여는 순차적으로 수행된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 피하 주사로 투여되고, MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II는 피하 주사로 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 주사는 팔에 투여되고, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량의 피하 주사 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II의 피하 주사는 특히 백신이 동시에 투여되는 경우, 상이한 해부학적 부위, 예컨대, 반대 팔에 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량이 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0/1일 및 90일에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 추가의 제3 단위 용량은 제2 투여 후에 투여된다. 이러한 제3 투여는 부스터로서 기능할 수 있고, 제1 투여 후 6개월 내지 12개월 사이에, 예컨대, 제1 투여 후 12개월에, 또는 제1 투여 후 12개월 후에, 예컨대, 제2 투여 후 12개월(1년) 또는 심지어는 제1 투여 또는 제2 투여 후 5년 이상 후에 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II의 2개의 용량이 특히 하기 일정에 따라서 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다:
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량 및 상기 MMR 백신의 제1 용량의 제1 동시 투여,
- 상기 제1 동시 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여, 및
- 제2 재구성된 단위 용량의 상기 제2 투여 후, 예컨대, 상기 제1 동시 투여 3 내지 6년 후 상기 MMR 백신의 제2 용량의 제3 투여.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 상기 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II이 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 상기 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II가 뎅기 풍토병 지역 출신의 대상체 또는 대상체 집단에 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II는 뎅기 풍토병 지역 출신의 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II가 1 내지 10세, 바람직하게는 2개월 내지 7세의 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 풍토병 지역 출신이다. 또 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 비-풍토병 지역 출신이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 대상체 또는 대상체 집단은 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응음성이다.
예방 방법에 사용하기 위한 단위 용량
본 발명은 부분적으로 대상체에서 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량에 관한 것이며, 여기서 이 방법은 또한 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II를 사용하여 대상체에서 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진을 예방하는 단계를 포함한다. 특히, 본 발명은 부분적으로 대상체에서 각각 뎅기병 및 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진을 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에서 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량에 관한 것이며, 여기서 이 방법은 또한 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II를 사용하여 대상체 집단에서 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진을 예방하는 단계를 포함한다. 특히, 본 발명은 부분적으로 대상체 집단에서 각각 뎅기병 및 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진을 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계로서, 대상체 집단에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)의 특정 비가 달성되는, 상기 단계 및 대상체 집단에게 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체 집단에서 뎅기병 및 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진을 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-2) 및 뎅기 혈청형 4에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-4)는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 GMT DENV-2:GMT DENV-4의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, GMT DENV-2:GMT DENV-1의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 GMT DENV-2:GMT DENV-3의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
본 발명은 부분적으로 대상체에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계 및 대상체에게 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 뎅기병 및 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진을 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II에 관한 것이며, 여기서 대상체에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 중화 항체 역가의 특정 비가 달성된다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 중화 항체 역가 및 뎅기 혈청형 4에 대한 중화 항체 역가는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 DENV-2에 대한 중화 항체 역가:DENV-4에 대한 중화 항체 역가의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, DENV-2:DENV-1의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 DENV-2:DENV-3의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
일부 실시형태에서, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT) 또는 대상체의 중화 항체 역가는 예를 들어, 실시예 2에 기재된 방법에 따른, 마이크로역가 시험에 따라서 결정된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 상기 단위 용량 및 상기 MMR 백신이 동시에 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에서 동시 투여는 0일 또는 90일, 바람직하게는 0일에 수행된다. 다른 실시형태에서, 상기 단위 용량 및 상기 MMR 백신의 투여는 순차적으로 투여된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 상기 단위 용량이 피하 주사로 투여되고, 상기 MMR 백신이 피하 주사로 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 주사는 팔에 투여되고, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서 상기 단위 용량의 피하 주사 및 상기 MMR 백신의 피하 주사는 백신이 동시에 투여되는 경우, 상이한 해부학적 부위, 예컨대, 반대 팔에 투여된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량이 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II에 관한 것이다. 일부 실시형태에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0/1일 및 90일에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 추가의 제3의 재구성된 단위 용량은 제2 투여 후에 투여된다. 이러한 제3 투여는 부스터로서 기능할 수 있고, 제1 투여 후 6개월 내지 12개월 사이에, 예컨대, 제1 투여 후 12개월에, 또는 제1 투여 후 12개월 후에, 예컨대, 제2 투여 후 12개월(1년) 또는 심지어는 제1 투여 또는 제2 투여 후 5년 이상 후에 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량 및 MMR 백신의 2개의 용량이 특히 하기 일정에 따라서 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II에 관한 것이다.
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량 및 상기 MMR 백신의 제1 용량의 제1 동시 투여,
- 상기 제1 동시 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여, 및
- 제2 재구성된 단위 용량의 상기 제2 투여 후, 예컨대, 상기 제1 동시 투여 3 내지 6년 후 상기 MMR 백신의 제2 용량의 제3 투여.
특정 실시형태에서 본 발명은 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 상기 단위 용량이 재구성되고, 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, 상기 MMR 백신이 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, 대상체 또는 대상체 집단은 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이다.
특정 실시형태에서 본 발명은 상기 단위 용량 및 상기 MMR 백신이 뎅기 풍토병 지역 출신의 대상체 또는 대상체 집단에게 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II는 뎅기 풍토병 지역 출신의 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II가 1 내지 10세, 바람직하게는 2개월 내지 7세의 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 풍토병 지역 출신이다. 또 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 비-풍토병 지역 출신이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 대상체 또는 대상체 집단은 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응음성이다.
예방 방법에서 의약의 제조를 위한 용도
본 발명은 부분적으로 대상체에서 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진을 예방하기 위한 의약의 제조를 위해서, MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II를 사용하는 것을 추가로 포함하는, 대상체에서 뎅기병을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 부분적으로 대상체에서 각각 뎅기병 및 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에서 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진을 예방하기 위한 의약의 제조를 위해서, MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II를 사용하는 것을 추가로 포함하는, 대상체 집단에서 뎅기병을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 부분적으로 대상체 집단에서 각각 뎅기병 및 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계로서, 대상체 집단에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)의 특정 비가 달성되는, 상기 단계 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II를 대상체 집단에게 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체 집단에서 뎅기병 및 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II의 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-2) 및 뎅기 혈청형 4에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-4)는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 GMT DENV-2:GMT DENV-4의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, GMT DENV-2:GMT DENV-1의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 GMT DENV-2:GMT DENV-3의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
본 발명은 부분적으로 대상체에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II를 대상체에게 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 뎅기병 및 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II의 용도에 관한 것이며, 여기서 대상체에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 중화 항체 역가의 특정 비가 달성된다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 중화 항체 역가 및 뎅기 혈청형 4에 대한 중화 항체 역가는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 DENV-2에 대한 중화 항체 역가:DENV-4에 대한 중화 항체 역가의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, DENV-2:DENV-1의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 DENV-2:DENV-3의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
일부 실시형태에서, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT) 또는 대상체의 중화 항체 역가는 예를 들어, 실시예 2에 기재된 방법에 따른, 마이크로역가 시험에 따라서 결정된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II가 동시에 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에서 동시 투여는 0일 또는 90일, 바람직하게는 0일에 수행된다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II의 투여는 순차적으로 수행된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량은 재구성되어, 피하 주사로 투여되고, MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II는 피하 주사로 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 주사는 팔에 투여되고, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량의 피하 주사 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II의 피하 주사는 특히 백신이 동시에 투여되는 경우, 상이한 해부학적 부위, 예컨대, 반대 팔에 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량이 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0/1일 및 90일에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 추가의 제3 단위 용량은 제2 투여 후에 투여된다. 이러한 제3 투여는 부스터로서 기능할 수 있고, 제1 투여 후 6개월 내지 12개월 사이에, 예컨대, 제1 투여 후 12개월에, 또는 제1 투여 후 12개월 후에, 예컨대, 제2 투여 후 12개월(1년) 또는 심지어는 제1 투여 또는 제2 투여 후 5년 이상 후에 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II의 2개의 용량이 특히 하기 일정에 따라서 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다:
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량 및 상기 MMR 백신의 제1 용량의 제1 동시 투여,
- 상기 제1 동시 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여, 및
- 제2 재구성된 단위 용량의 상기 제2 투여 후, 예컨대, 상기 제1 동시 투여 3 내지 6년 후 상기 MMR 백신의 제2 용량의 제3 투여.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 상기 용도에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량이 재구성되고, 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II가 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 상기 용도에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II가 뎅기 풍토병 지역 출신의 대상체 또는 대상체 집단에 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II는 뎅기 풍토병 지역 출신의 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II가 1 내지 10세, 바람직하게는 2개월 내지 7세의 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 풍토병 지역 출신이다. 또 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 비-풍토병 지역 출신이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 대상체 또는 대상체 집단은 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응음성이다.
뎅기병 및 파상풍, 디프테리아 및 백일해의 예방 방법 및 용도
예방 방법
본 발명은 부분적으로 대상체에서 뎅기병뿐만 아니라 파상풍, 디프테리아, 및 백일해를 예방하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 특정 실시형태에서 본 발명은 대상체에서 뎅기병을 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 이 방법은 대상체에게 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®를 공동 투여함으로써, 대상체에서 파상풍, 디프테리아 및 백일해를 예방하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에서 뎅기병뿐만 아니라 파상풍, 디프테리아, 및 백일해를 예방하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 특정 실시형태에서 본 발명은 대상체 집단에서 뎅기병을 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체 집단에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 이 방법은 대상체 집단에게 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®를 공동 투여함으로써, 대상체 집단에서 파상풍, 디프테리아 및 백일해를 예방하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계로서, 대상체 집단에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)의 특정 비가 달성되는, 상기 단계 및 대상체 집단에게 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체 집단에서 뎅기병 및 파상풍, 디프테리아 및 백일해를 예방하는 상기 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-2) 및 뎅기 혈청형 4에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-4)는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 GMT DENV-2:GMT DENV-4의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, GMT DENV-2:GMT DENV-1의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 GMT DENV-2:GMT DENV-3의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
본 발명은 부분적으로 대상체에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계 및 대상체에게 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 뎅기병 및 파상풍, 디프테리아 및 백일해를 예방하는 상기 방법에 관한 것이며, 여기서 대상체에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 중화 항체 역가의 특정 비가 달성된다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 중화 항체 역가 및 뎅기 혈청형 4에 대한 중화 항체 역가는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 DENV-2에 대한 중화 항체 역가:GMT DENV-4에 대한 중화 항체 역가의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, DENV-2:DENV-1의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 DENV-2:DENV-3의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
일부 실시형태에서, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT) 또는 대상체의 중화 항체 역가는 예를 들어, 실시예 2에 기재된 방법에 따른, 마이크로역가 시험에 따라서 결정된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®가 동시에 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에서 동시 투여는 0일 또는 90일, 바람직하게는 0일에 수행된다. 다른 실시형태에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 HPV 백신, 특히 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®의 투여는 순차적으로 수행된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 피하 주사로 투여되고, Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®는 근육내 주사로 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 주사는 팔에 투여되고, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량의 피하 주사 및 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®의 근육내 주사는 특히 백신이 동시에 투여되는 경우, 상이한 해부학적 부위, 예컨대, 반대 팔에 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량이 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0/1일 및 90일에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 추가의 제3 단위 용량은 제2 투여 후에 투여된다. 이러한 제3 투여는 부스터로서 기능할 수 있고, 제1 투여 후 6개월 내지 12개월 사이에, 예컨대, 제1 투여 후 12개월에, 또는 제1 투여 후 12개월 후에, 예컨대, 제2 투여 후 12개월(1년) 또는 심지어는 제1 투여 또는 제2 투여 후 5년 이상 후에 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량 및 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®의 1개의 용량이 특히 하기 일정에 따라서 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다:
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량과 상기 Tdap 백신의 제1 동시 투여, 및
- 상기 제1 동시 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 상기 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®가 대상체 또는 대상체 집단에게 근육내로 투여되고, 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 상기 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®가 뎅기 풍토병 지역 출신의 대상체 또는 대상체 집단에게 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 뎅기 풍토병 지역 출신인 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®는 근육내로 투여된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 피하로 투여되고, Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®가 10 내지 18세의 대상체 또는 대상체 집단에게 근육내로 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 풍토병 지역 출신이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 대상체 또는 대상체 집단은 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응음성이다.
바람직한 실시형태에서 본 발명은 대상체에서 뎅기병 및 파상풍, 디프테리아 및 백일해를 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 피하 주사 및 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®의 근육내 주사를 상기에 기재된 투여 일정에 따라서 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체는 10세 내지 18세이고, 뎅기 풍토병 지역 출신이다.
예방 방법에 사용하기 위한 단위 용량
본 발명은 부분적으로 대상체에서 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량에 관한 것이며, 여기서 방법은 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®를 사용하여 대상체에서 파상풍, 디프테리아 및 백일해를 예방하는 단계를 포함한다. 특히, 본 발명은 부분적으로 대상체에서 각각 뎅기병 및 파상풍, 디프테리아 및 백일해를 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에서 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량에 관한 것이며, 여기서 방법은 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®를 사용하여 대상체 집단에서 파상풍, 디프테리아 및 백일해를 예방하는 단계를 포함한다. 특히, 본 발명은 부분적으로 대상체 집단에서 각각 뎅기병 및 파상풍, 디프테리아 및 백일해를 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계로서, 대상체 집단에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)의 특정 비가 달성되는, 상기 단계 및 대상체 집단에게 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체 집단에서 뎅기병 및 파상풍, 디프테리아 및 백일해를 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-2) 및 뎅기 혈청형 4에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-4)는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 GMT DENV-2:GMT DENV-4의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, GMT DENV-2:GMT DENV-1의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 GMT DENV-2:GMT DENV-3의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
본 발명은 부분적으로 대상체에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계 및 대상체에게 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 뎅기병 및 파상풍, 디프테리아 및 백일해를 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®에 관한 것이며, 여기서 대상체에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 중화 항체 역가의 특정 비가 달성된다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 중화 항체 역가 및 뎅기 혈청형 4에 대한 중화 항체 역가는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 DENV-2에 대한 중화 항체 역가:GMT DENV-4에 대한 중화 항체 역가의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, DENV-2:DENV-1의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 DENV-2:DENV-3의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
일부 실시형태에서, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT) 또는 대상체의 중화 항체 역가는 예를 들어, 실시예 2에 기재된 방법에 따른, 마이크로역가 시험에 따라서 결정된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 상기 단위 용량 및 상기 Tdap 백신이 동시에 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에서 동시 투여는 0일 또는 90일, 바람직하게는 0일에 수행된다. 다른 실시형태에서, 상기 단위 용량 및 상기 Tdap 백신의 투여는 순차적으로 투여된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 상기 단위 용량이 피하 주사로 투여되고, 상기 Tdap 백신이 근육내 주사로 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 주사는 팔에 투여되고, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서 상기 단위 용량의 근육내 주사 및 상기 Tdap 백신의 피하 주사는 백신이 동시에 투여되는 경우, 상이한 해부학적 부위, 예컨대, 반대 팔에 투여된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량이 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0/1일 및 90일에 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량 및 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 추가의 제3의 재구성된 단위 용량은 제2 투여 후에 투여된다. 이러한 제3 투여는 부스터로서 기능할 수 있고, 제1 투여 후 6개월 내지 12개월 사이에, 예컨대, 제1 투여 후 12개월에, 또는 제1 투여 후 12개월 후에, 예컨대, 제2 투여 후 12개월(1년) 또는 심지어는 제1 투여 또는 제2 투여 후 5년 이상 후에 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량 및 Tda의 1개의 용량이, 특히 하기 일정에 따라서 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®에 관한 것이다:
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량과 상기 Tdap 백신의 제1 동시 투여, 및
- 상기 제1 동시 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여.
특정 실시형태에서 본 발명은 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 상기 단위 용량이 재구성되고, 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, 상기 Tdap 백신이 대상체 또는 대상체 집단에게 근육내로 투여되고, 대상체 또는 대상체 집단은 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이다.
특정 실시형태에서 본 발명은 상기 단위 용량 및 상기 Tdap 백신이 뎅기 풍토병 지역 출신의 대상체 또는 대상체 집단에게 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 뎅기 풍토병 지역 출신인 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®는 근육내로 투여된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 피하로 투여되고, Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®가 10 내지 18세의 대상체 또는 대상체 집단에게 근육내로 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 풍토병 지역 출신이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 대상체 또는 대상체 집단은 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응음성이다.
바람직한 실시형태에서 본 발명은 대상체에서 뎅기병 및 파상풍, 디프테리아 및 백일해를 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 피하 주사 및 HPV 백신, 특히 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®의 근육내 주사를 상기에 기재된 투여 일정에 따라서 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체는 10 내지 18세이고, 뎅기 풍토병 지역 출신이다.
예방 방법에서 의약의 제조를 위한 용도
본 발명은 부분적으로 대상체에서 파상풍, 디프테리아 및 백일해를 예방하기 위한 의약의 제조를 위해서, Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®를 사용하는 것을 추가로 포함하는, 대상체에서 뎅기병을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 부분적으로 대상체에서 각각 뎅기병 및 파상풍, 디프테리아 및 백일해를 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에서 파상풍, 디프테리아 및 백일해를 예방하기 위한 의약의 제조를 위해서, Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®를 사용하는 것을 추가로 포함하는, 대상체 집단에서 뎅기병을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 부분적으로 대상체 집단에서 각각 뎅기병 및 파상풍, 디프테리아 및 백일해를 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신접종 조성물의 단위 용량 및 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계로서, 대상체 집단에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)의 특정 비가 달성되는, 상기 단계 및 대상체 집단에게 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 뎅기병 및 파상풍, 디프테리아 및 백일해를 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®의 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-2) 및 뎅기 혈청형 4에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-4)는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 GMT DENV-2:GMT DENV-4의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, GMT DENV-2:GMT DENV-1의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 GMT DENV-2:GMT DENV-3의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계로서, 대상체에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 중화 항체 역가의 특정 비가 달성되는, 상기 단계 및 대상체에게 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 뎅기병 및 파상풍, 디프테리아 및 백일해를 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®의 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 중화 항체 역가 및 뎅기 혈청형 4에 대한 중화 항체 역가는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 DENV-2에 대한 중화 항체 역가:DENV-4에 대한 중화 항체 역가의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, DENV-2:DENV-1의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 DENV-2:DENV-3의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
일부 실시형태에서, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT) 또는 대상체의 중화 항체 역가는 예를 들어, 실시예 2에 기재된 방법에 따른, 마이크로역가 시험에 따라서 결정된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®가 동시에 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에서 동시 투여는 0일 또는 90일, 바람직하게는 0일에 수행된다. 다른 실시형태에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 HPV 백신, 특히 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®의 투여는 순차적으로 수행된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량은 재구성되어, 피하 주사로 투여되고, Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®는 근육내 주사로 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 주사는 팔에 투여되고, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량의 피하 주사 및 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®의 근육내 주사는 특히 백신이 동시에 투여되는 경우, 상이한 해부학적 부위, 예컨대, 반대 팔에 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량이 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0/1일 및 90일에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 추가의 제3 단위 용량은 제2 투여 후에 투여된다. 이러한 제3 투여는 부스터로서 기능할 수 있고, 제1 투여 후 6개월 내지 12개월 사이에, 예컨대, 제1 투여 후 12개월에, 또는 제1 투여 후 12개월 후에, 예컨대, 제2 투여 후 12개월(1년) 또는 심지어는 제1 투여 또는 제2 투여 후 5년 이상 후에 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량 및 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®의 1개의 용량이 특히 하기 일정에 따라서 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다:
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량과 상기 Tdap 백신의 제1 동시 투여, 및
- 상기 제1 동시 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 상기 용도에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량이 재구성되어, 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®가 대상체 또는 대상체 집단에게 근육내로 투여되고, 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 상기 용도에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®가 뎅기 풍토병 지역 출신의 대상체 또는 대상체 집단에게 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 뎅기 풍토병 지역 출신인 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®는 근육내로 투여된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 피하로 투여되고, Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®가 10 내지 18세의 대상체 또는 대상체 집단에게 근육내로 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 풍토병 지역 출신이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 대상체 또는 대상체 집단은 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응음성이다.
바람직한 실시형태에서 본 발명은 대상체에서 뎅기병 및 파상풍, 디프테리아 및 백일해를 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®의 용도에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 피하 주사 및 HPV 백신, 특히 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®의 근육내 주사를 상기에 기재된 투여 일정에 따라서 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체는 10 내지 18세이고, 뎅기 풍토병 지역 출신이다.
뎅기병 및 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자에 의해서 유발되는 질환의 예방 방법 및 용도
예방 방법
본 발명은 대상체에서 부분적으로 뎅기병뿐만 아니라 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자에 의해서 유발되는 질환을 예방하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 특정 실시형태에서 본 발명은 대상체에서 뎅기병을 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 이 방법은 대상체에게 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®를 공동 투여함으로써, 대상체에서 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자에 의해서 유발되는 질환을 예방하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명은 대상체 집단에서 부분적으로 뎅기병뿐만 아니라 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자에 의해서 유발되는 질환을 예방하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 특정 실시형태에서 본 발명은 대상체 집단에서 뎅기병을 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체 집단에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 이 방법은 대상체 집단에게 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®를 공동 투여함으로써, 대상체 집단에서 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자에 의해서 유발되는 질환을 예방하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계로서, 대상체 집단에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)의 특정 비가 달성되는, 상기 단계 및 대상체 집단에게 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체 집단에서 뎅기병 및 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자에 의해서 유발되는 질환을 예방하는 상기 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-2) 및 뎅기 혈청형 4에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-4)는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 GMT DENV-2:GMT DENV-4의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, GMT DENV-2:GMT DENV-1의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 GMT DENV-2:GMT DENV-3의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
본 발명은 부분적으로 대상체에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계로서, 대상체에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 중화 항체 역가의 특정 비가 달성되는, 상기 단계 및 대상체에게 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체 집단에서 뎅기병 및 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자에 의해서 유발되는 질환을 예방하는 상기 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 중화 항체 역가 및 뎅기 혈청형 4에 대한 중화 항체 역가는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 DENV-2에 대한 중화 항체 역가:DENV-4에 대한 중화 항체 역가의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, DENV-2:DENV-1의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 DENV-2:DENV-3의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
일부 실시형태에서, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT) 또는 대상체의 중화 항체 역가는 예를 들어, 실시예 2에 기재된 방법에 따른, 마이크로역가 시험에 따라서 결정된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®이 동시에 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에서 동시 투여는 0일 또는 90일, 바람직하게는 0일에 수행된다. 다른 실시형태에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®의 투여는 순차적으로 수행된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 피하 주사로 투여되고, DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®은 근육내 주사로 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량은 팔에 투여되고, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여된다. 일부 실시형태에 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량의 피하 주사 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®의 근육내 주사는 상이한 해부학적 부위에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 상기 단위 용량은 팔, 바람직하게는 삼각근 영역에 투여되고, 상기 DTaP/IPV/Hib 백신은 넓적다리, 바람직하게는 넓적다리의 전외측 측면에 근육내로 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량이 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0/1일 및 90일에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 추가의 제3 단위 용량은 제2 투여 후에 투여된다. 이러한 제3 투여는 부스터로서 기능할 수 있고, 제1 투여 후 6개월 내지 12개월 사이에, 예컨대, 제1 투여 후 12개월에, 또는 제1 투여 후 12개월 후에, 예컨대, 제2 투여 후 12개월(1년) 또는 심지어는 제1 투여 또는 제2 투여 후 5년 이상 후에 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®의 4개의 용량이 특히 하기 일정에 따라서 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다:
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량 및 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제1 용량의 제1 동시 투여,
- 상기 제1 동시 투여 후, 예컨대, 2개월 후 및 바람직하게는 60일에 DTaP/IPV/Hib의 제2 용량의 제2 투여,
- 상기 제2 투여 후, 예컨대, 제1 동시 투여 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제3 투여,
- 상기 제3 투여 후, 예컨대, 제1 동시 투여 4개월 후 및 바람직하게는 120일에 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제3 용량의 제4 투여 및
- 상기 제4 투여 후, 예컨대, 9 내지 12개월 후 및 바람직하게는 390일에 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제4 용량의 제5 투여.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®의 4개의 용량이 특히 하기 일정에 따라서 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다:
- 0일에 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제1 용량의 제1 투여,
- 상기 제1 투여 후, 예컨대, 2개월 후 및 바람직하게는 60일에 DTaP/IPV/Hib의 제2 용량의 제2 투여,
- 상기 제2 투여 후, 예컨대, 제1 투여 4개월 후 및 바람직하게는 120일에 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제3 용량의 제3 투여,
- 상기 제3 투여 후, 예컨대, 9 내지 12개월 후 및 바람직하게는 390일에 제1 재구성된 단위 용량과 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제4 용량의 제4 동시 투여 및
- 상기 제4 동시 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 480일에 제2 재구성된 단위 용량의 제5 투여.
일부 실시형태에 따라서, DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®의 제5 용량은 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제4 용량의 투여 후 투여된다. 이러한 목적을 위해서 사노피 파스테르사에서 상표명 Quadracel®로 상업적으로 입수 가능한 복합 디프테리아, 파상풍, 백일해 및 소아마비(DTaP-IPV) 백신이 사용될 수 있다. Quadracel®은 디프테리아 및 파상풍 톡소이드 미 무세포 백일해 흡착 및 불활성화된 폴리오바이러스 백신이고, 디프테리아, 파상풍, 백일해 및 소아마비에 대한 능동 면역화를 나타낸다. 단일 용량의 Quadracel®은 4 내지 6세의 어린이에서 디프테리아, 파상풍, 백일해 백신접종(DTaP) 시리즈에서 제5 용량으로 사용하기 위한 것이며, Pentacel®의 4개 용량을 제공받은 어린이에서 불활성화된 폴리오바이러스 백신접종(IPV) 시리즈에서 제4 또는 제5 용량으로서 사용하기 위한 것이다. 따라서, 일부 실시형태에서, DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Quadracel®의 제5 용량의 추가의 제6 투여는 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®의 제4 용량의 투여 후 30 내지 57개월에 수행될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 상기 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®이 대상체 또는 대상체 집단에게 근육내로 투여되고, 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 상기 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®이 뎅기 풍토병 지역 출신의 대상체 또는 대상체 집단에게 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 뎅기 풍토병 지역 출신인 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®은 근육내로 투여된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 피하로 투여되고, DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®이 2개월 내지 4세의 대상체 또는 대상체 집단에게 근육내로 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 풍토병 지역 출신이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 비-풍토병 지역 출신이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 대상체 또는 대상체 집단은 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응음성이다.
바람직한 실시형태에서 본 발명 대상체에서 뎅기병 및 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자에 의해서 유발되는 질환을 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 상기에 기재된 투여 일정 중 하나에 따라서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 피하 주사 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®의 근육내 주사를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 뎅기 풍토병 지역 출신의 2개월 내지 4세 대상체이다.
예방 방법에 사용하기 위한 단위 용량
본 발명은 부분적으로 대상체에서 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량에 관한 것이며, 여기서 방법은 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®을 사용하여 대상체에서 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자에 의해서 유발되는 질환을 예방하는 단계를 포함한다. 특히, 본 발명은 부분적으로 대상체에서 각각 뎅기병 및 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자에 의해서 유발되는 질환을 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에서 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량에 관한 것이며, 여기서 방법은 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®을 사용하여 대상체 집단에서 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자에 의해서 유발되는 질환을 예방하는 단계를 포함한다. 특히, 본 발명은 부분적으로 대상체 집단에서 각각 뎅기병 및 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자에 의해서 유발되는 질환을 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계로서, 대상체 집단에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)의 특정 비가 달성되는, 상기 단계 및 대상체 집단에게 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체 집단에서 뎅기병 및 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자에 의해서 유발되는 질환을 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-2) 및 뎅기 혈청형 4에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-4)는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 GMT DENV-2:GMT DENV-4의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, GMT DENV-2:GMT DENV-1의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 GMT DENV-2:GMT DENV-3의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
본 발명은 부분적으로 대상체에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계로서, 대상체에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 중화 항체 역가의 특정 비가 달성되는, 상기 단계 및 대상체에게 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 뎅기병 및 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자에 의해서 유발되는 질환을 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 중화 항체 역가 및 뎅기 혈청형 4에 대한 중화 항체 역가는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 DENV-2에 대한 중화 항체 역가:DENV-4에 대한 중화 항체 역가의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, DENV-2:DENV-1의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 DENV-2:DENV-3의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
일부 실시형태에서, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT) 또는 대상체의 중화 항체 역가는 예를 들어, 실시예 2에 기재된 방법에 따른, 마이크로역가 시험에 따라서 결정된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 상기 단위 용량 및 상기 DTaP/IPV/Hib 백신이 동시에 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에서 동시 투여는 0일 또는 90일, 바람직하게는 0일에 수행된다. 다른 실시형태에서, 상기 단위 용량 및 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 투여는 순차적으로 투여된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 상기 단위 용량이 피하 주사로 투여되고, 상기 DTaP/IPV/Hib 백신이 근육내 주사로 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 상기 단위 용량은 팔에 투여되고, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여된다. 일부 실시형태에 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량의 피하 주사 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®의 근육내 주사는 상이한 해부학적 부위에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 상기 단위 용량은 팔, 바람직하게는 삼각근 영역에 투여되고, 상기 DTaP/IPV/Hib 백신은 넓적다리, 바람직하게는 넓적다리의 전외측 측면에 근육내로 투여된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량이 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®에 관한 것이다. 일부 실시형태에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0/1일 및 90일에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 추가의 제3의 재구성된 단위 용량은 제2 투여 후에 투여된다. 이러한 제3 투여는 부스터로서 기능할 수 있고, 제1 투여 후 6개월 내지 12개월 사이에, 예컨대, 제1 투여 후 12개월에, 또는 제1 투여 후 12개월 후에, 예컨대, 제2 투여 후 12개월(1년) 또는 심지어는 제1 투여 또는 제2 투여 후 5년 이상 후에 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신의 4개의 용량이 특히 하기 일정에 따라서 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®에 관한 것이다.
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량 및 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제1 용량의 제1 동시 투여,
- 상기 제1 동시 투여 후, 예컨대, 2개월 후 및 바람직하게는 60일에 DTaP/IPV/Hib의 제2 용량의 제2 투여,
- 상기 제2 투여 후, 예컨대, 제1 동시 투여 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제3 투여,
- 상기 제3 투여 후, 예컨대, 제1 동시 투여 4개월 후 및 바람직하게는 120일에 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제3 용량의 제4 투여 및
- 상기 제4 투여 후, 예컨대, 9 내지 12개월 후 및 바람직하게는 390일에 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제4 용량의 제5 투여.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신의 4개의 용량이 특히 하기 일정에 따라서 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®에 관한 것이다.
- 0일에 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제1 용량의 제1 투여,
- 상기 제1 투여 후, 예컨대, 2개월 후 및 바람직하게는 60일에 DTaP/IPV/Hib의 제2 용량의 제2 투여,
- 상기 제2 투여 후, 예컨대, 제1 투여 4개월 후 및 바람직하게는 120일에 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제3 용량의 제3 투여,
- 상기 제3 투여 후, 예컨대, 9 내지 12개월 후 및 바람직하게는 390일에 제1 재구성된 단위 용량과 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제4 용량의 제4 동시 투여 및
- 상기 제4 동시 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 480일에 제2 재구성된 단위 용량의 제5 투여.
일부 실시형태에 따라서, DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®의 제5 용량은 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제4 용량의 투여 후 투여된다. 이러한 목적을 위해서 사노피 파스테르사에서 상표명 Quadracel®로 상업적으로 입수 가능한 복합 디프테리아, 파상풍, 백일해 및 소아마비(DTaP-IPV) 백신이 사용될 수 있다. Quadracel®은 디프테리아 및 파상풍 톡소이드 미 무세포 백일해 흡착 및 불활성화된 폴리오바이러스 백신이고, 디프테리아, 파상풍, 백일해 및 소아마비에 대한 능동 면역화를 나타낸다. 단일 용량의 Quadracel®은 4 내지 6세의 어린이에서 디프테리아, 파상풍, 백일해 백신접종(DTaP) 시리즈에서 제5 용량으로 사용하기 위한 것이며, Pentacel®의 4개 용량을 제공받은 어린이에서 불활성화된 폴리오바이러스 백신접종(IPV) 시리즈에서 제4 또는 제5 용량으로서 사용하기 위한 것이다. 따라서, 일부 실시형태에서, DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Quadracel®의 제5 용량의 추가의 제6 투여는 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®의 제4 용량의 투여 후 30 내지 57개월에 수행될 수 있다.
특정 실시형태에서 본 발명은 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 상기 단위 용량이 재구성되고, 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, 상기 DTaP/IPV/Hib 백신이 대상체 또는 대상체 집단에게 근육내로 투여되고, 대상체 또는 대상체 집단은 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이다.
특정 실시형태에서 본 발명은 상기 단위 용량 및 상기 DTaP/IPV/Hib 백신이 뎅기 풍토병 지역 출신의 대상체 또는 대상체 집단에게 투여되는, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 뎅기 풍토병 지역 출신인 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®은 근육내로 투여된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 피하로 투여되고, DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®이 2개월 내지 4세의 대상체 또는 대상체 집단에게 근육내로 투여되는 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 풍토병 지역 출신이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 비-풍토병 지역 출신이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 대상체 또는 대상체 집단은 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응음성이다.
바람직한 실시형태에서 본 발명은 대상체에서 뎅기병 및 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자에 의해서 유발되는 질환을 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 상기에 기재된 투여 일정 중 하나에 따라서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 피하 주사 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®의 근육내 주사를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 뎅기 풍토병 지역 출신의 2개월 내지 4세 대상체이다.
예방 방법에서 의약의 제조를 위한 용도
본 발명은 부분적으로 대상체에서 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자에 의해서 유발되는 질환을 예방하기 위한 의약의 제조를 위해서, DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®을 사용하는 것을 추가로 포함하는, 대상체에서 뎅기병을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 부분적으로 대상체에서 각각 뎅기병 및 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자에 의해서 유발되는 질환을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에서 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자에 의해서 유발되는 질환을 예방하기 위한 의약의 제조를 위해서, DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®을 사용하는 것을 추가로 포함하는, 대상체 집단에서 뎅기병을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 부분적으로 대상체 집단에서 각각 뎅기병 및 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자에 의해서 유발되는 질환을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로 대상체 집단에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계로서, 대상체 집단에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)의 특정 비가 달성되는, 상기 단계 및 대상체 집단에게 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체 집단에서 뎅기병 및 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자에 의해서 유발되는 질환을 예방하기 위한, 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®의 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-2) 및 뎅기 혈청형 4에 대한 기하 평균 중화 항체 역가(GMT DENV-4)는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 GMT DENV-2:GMT DENV-4의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, GMT DENV-2:GMT DENV-1의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 GMT DENV-2:GMT DENV-3의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
본 발명은 부분적으로 대상체에게 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제1 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계로서, 대상체 에 대한 상기 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 중화 항체 역가(GMT)의 특정 비가 달성되는, 상기 단계 및 대상체에게 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®를 공동으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 뎅기병 및 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자에 의해서 유발되는 질환을 예방하기 위한, 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®의 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 뎅기 혈청형 2에 대한 중화 항체 역가 및 뎅기 혈청형 4에 대한 중화 항체 역가는, 적어도 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후, 선택적으로 상기 제1 투여 90일 후 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 180일 또는 365일에 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 DENV-2에 대한 중화 항체 역가:DENV-4에 대한 중화 항체 역가의 비를 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, DENV-2:DENV-1의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15이하이고/이거나 DENV-2:DENV-3의 중화 항체 역가의 비는 상기 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 20 이하 또는 18 이하 또는 15 이하이다.
일부 실시형태에서, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT) 또는 대상체의 중화 항체 역가는 예를 들어, 실시예 2에 기재된 방법에 따른, 마이크로역가 시험에 따라서 결정된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®이 동시에 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에서 동시 투여는 0일 또는 90일, 바람직하게는 0일에 수행된다. 다른 실시형태에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®의 투여는 순차적으로 수행된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량이 재구성되어 피하 주사로 투여되고, DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®은 근육내 주사로 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량은 팔에 투여되고, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여된다. 일부 실시형태에 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량의 피하 주사 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®의 근육내 주사는 상이한 해부학적 부위에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 상기 단위 용량은 팔, 바람직하게는 삼각근 영역에 투여되고, 상기 DTaP/IPV/Hib 백신은 넓적다리, 바람직하게는 넓적다리의 전외측 측면에 근육내로 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량이 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0/1일 및 90일에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 추가의 제3 단위 용량은 제2 투여 후에 투여된다. 이러한 제3 투여는 부스터로서 기능할 수 있고, 제1 투여 후 6개월 내지 12개월 사이에, 예컨대, 제1 투여 후 12개월에, 또는 제1 투여 후 12개월 후에, 예컨대, 제2 투여 후 12개월(1년) 또는 심지어는 제1 투여 또는 제2 투여 후 5년 이상 후에 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®의 4개의 용량이 특히 하기 일정에 따라서 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다:
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량 및 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제1 용량의 제1 동시 투여,
- 상기 제1 동시 투여 후, 예컨대, 2개월 후 및 바람직하게는 60일에 DTaP/IPV/Hib의 제2 용량의 제2 투여,
- 상기 제2 투여 후, 예컨대, 제1 동시 투여 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제3 투여,
- 상기 제3 투여 후, 예컨대, 제1 동시 투여 4개월 후 및 바람직하게는 120일에 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제3 용량의 제4 투여 및
- 상기 제4 투여 후, 예컨대, 9 내지 12개월 후 및 바람직하게는 390일에 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제4 용량의 제5 투여.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®의 4개의 용량이 특히 하기 일정에 따라서 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다:
- 0일에 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제1 용량의 제1 투여,
- 상기 제1 투여 후, 예컨대, 2개월 후 및 바람직하게는 60일에 DTaP/IPV/Hib의 제2 용량의 제2 투여,
- 상기 제2 투여 후, 예컨대, 제1 투여 4개월 후 및 바람직하게는 120일에 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제3 용량의 제3 투여,
- 상기 제3 투여 후, 예컨대, 9 내지 12개월 후 및 바람직하게는 390일에 제1 재구성된 단위 용량과 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제4 용량의 제4 동시 투여 및
- 상기 제4 동시 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 480일에 제2 재구성된 단위 용량의 제5 투여.
일부 실시형태에 따라서, DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®의 제5 용량은 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제4 용량의 투여 후 투여된다. 이러한 목적을 위해서 사노피 파스테르사에서 상표명 Quadracel®로 상업적으로 입수 가능한 복합 디프테리아, 파상풍, 백일해 및 소아마비(DTaP-IPV) 백신이 사용될 수 있다. Quadracel®은 디프테리아 및 파상풍 톡소이드 미 무세포 백일해 흡착 및 불활성화된 폴리오바이러스 백신이고, 디프테리아, 파상풍, 백일해 및 소아마비에 대한 능동 면역화를 나타낸다. 단일 용량의 Quadracel®은 4 내지 6세의 어린이에서 디프테리아, 파상풍, 백일해 백신접종(DTaP) 시리즈에서 제5 용량으로 사용하기 위한 것이며, Pentacel®의 4개 용량을 제공받은 어린이에서 불활성화된 폴리오바이러스 백신접종(IPV) 시리즈에서 제4 또는 제5 용량으로서 사용하기 위한 것이다. 따라서, 일부 실시형태에서, DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Quadracel®의 제5 용량의 추가의 제6 투여는 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®의 제4 용량의 투여 후 30 내지 57개월에 수행될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 상기 용도에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량이 재구성되고, 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®이 대상체 또는 대상체 집단에게 근육내로 투여되고, 대상체 또는 대상체 집단이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 상기 용도에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®이 뎅기 풍토병 지역 출신의 대상체 또는 대상체 집단에게 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 뎅기 풍토병 지역 출신인 대상체 또는 대상체 집단에게 피하로 투여되고, DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®은 근육내로 투여된다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 피하로 투여되고, DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®이 2개월 내지 4세의 대상체 또는 대상체 집단에게 근육내로 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 풍토병 지역 출신이다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 비-풍토병 지역 출신이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 대상체 또는 대상체 집단은 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응음성이다.
바람직한 실시형태에서 본 발명은 대상체에서 뎅기병 및 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자에 의해서 유발되는 질환을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 뎅기 백신 조성물의 단위 용량 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®의 용도 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 상기에 기재된 투여 일정 중 하나에 따라서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 피하 주사 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®의 근육내 주사를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 뎅기 풍토병 지역 출신의 2개월 내지 4세 대상체이다.
다중 공동-백신접종을 사용한 예방 방법
다중 질환이 예방되어야 하는 경우, 본 발명에 따른 단위 용량(TDV)은 하기 조합물 중 적어도 임의의 것으로 공동 투여될 수 있다.
이중 백신 조합물:
TDV + YF, TDV + A형 간염, TDV + MMR, TDV + Tdap, TDV + DTap 또는 TDV + HPV
삼중 백신 조합물:
TDV + YF + A형 간염, TDV + YF + MMR, TDV + YF + Tdap, TDV + YF + Dtap, TDV + YF + HPV, TDV + A형 간염 + MMR, TDV + A형 간염 + Tdap, TDV + A형 간염 + DTap, TDV + A형 간염 + HPV, TDV + MMR + Tdap, TDV + MMR + DTap, TDV+ MMR + HPV, TDV + Tdap + DTap, TDV + Tdap + HPV 또는 TDV + DTap + HPV.
사중 백신 조성물
TDV + YF + A형 간염 + MMR, TDV + YF + A형 간염 + Tdap, TDV + YF + A형 간염 + DTap, TDV + YF + A형 간염 + HPV, TDV + YF + MMR + Tdap, TDV + YF + MMR + DTap, TDV + YF + MMR + HPV, TDV + YF + Tdap + DTap, TDV + YF + Tdap + HPV, TDV + YF + DTap + HPV, TDV + A형 간염 + MMR + Tdap, TDV + A형 간염 + MMR + DTap, TDV + A형 간염 + MMR + HPV, TDV + A형 간염 + Tdap + DTap, TDV + A형 간염 + Tdap + HPV, TDV + A형 간염 + DTap + HPV, TDV + MMR + Tdap + DTap, TDV + MMR + Tdap + HPV, TDV + MMR + DTap + HPV 또는 TDV + Tdap + DTap + HPV.
오중 백신 조합물
TDV + YF + A형 간염 + MMR + Tdap, TDV + YF + A형 간염 + MMR + Dtap, TDV + YF + A형 간염 + MMR + HPV, TDV + YF + A형 간염 + Tdap + DTap, TDV + YF + A형 간염 + Tdap + HPV, TDV + YF + A형 간염 + DTap + HPV, TDV + YF + MMR + Tdap + DTap, TDV + YF + MMR + Tdap + HPV, TDV + YF + MMR + DTap + HPV, TDV + YF + Tdap + DTap + HPV, TDV + A형 간염 + MMR + Tdap + DTap, TDV + A형 간염 + MMR + Tdap + HPV, TDV + A형 간염 + MMR + DTap + HPV, TDV + A형 간염 + Tdap + Dtap + HPV, or TDV + MMR + Tdap + DTap + HPV.
육중 백신 조합물
TDV + YF + A형 간염 + MMR + Tdap + DTap, TDV + YF + A형 간염 + MMR + Tdap + HPV, TDV + YF + A형 간염 + MMR + DTap + HPV, TDV + YF + A형 간염 + Tdap + DTap + HPV, TDV + YF + MMR + Tdap + DTap + HPV, or TDV + A형 간염 + MMR + Tdap + DTap + HPV.
칠중 백신 조합물
TDV + YF + A형 간염 + MMR + Tdap + DTap + HPV.
바람직한 조합물은 예를 들어, TDV, YF 및 MMR이다.
다른 뎅기 백신과의 공동-백신접종 방법
본 발명의 특정 실시형태에서 방법은 다른 뎅기 백신, 예컨대, Dengvaxia®과의 공동 투여에 관한 것이다. CYD-TDV(Dengvaxia®, 사노피 파스테르사(사노피 파스테르사), 프랑스 리온 소재)는 황열병 골격에 기초한 4가 뎅기 백신이고, 아시아 및 라틴 아메리카의 어린이에서 56 내지 61%의 바이러스학적으로-확인된 뎅기열(VCD)에 대한 전체 백신 효능(VE)의 임상 입증에 기초하여 몇몇 국가에서 허가되었다(Capeding MR et al. Clinical efficacy and safety of a novel tetravalent dengue vaccine in healthy children in Asia: a phase 3, randomised, observer-masked, placebo-controlled trial. Lancet 2014, 384:1358-65; Villar LA et al. Safety and immunogenicity of a recombinant tetravalent dengue vaccine in 9-16 year olds: a randomized, controlled, phase II trial in Latin America. Pediatr Infect Dis J 2013, 32:1102-9). 이들 특정 균주 CYD1, CYD2, CYD3 및 CYD4는 국제 특허 출원 제WO 98/37911호, 제WO 03/101397호, 제WO07/021672호, 제WO 08/007021호, 제WO 08/047023호 및 제WO 08/065315호에 상세하게 기재되어 있고, 이의 제조 공정의 정확한 기술에 대해서 참고될 수 있다. CYD1, CYD2, CYD3 및 CYD4의 prM-E 영역의 상응하는 뉴클레오타이드 서열은 국제 특허 제WO2016034629호에 제공되어 있고, 서열번호는 표 16에 제시되어 있다.
다른 여행 백신과의 공동-백신접종 방법
본 발명의 특정 실시형태에서 방법은 다른 여행 백신, 예컨대, 콜레라, A형 간염, E형 간염, 일본 뇌염, 수막 구균 질환, 광견병, 진드기 매개 뇌염, 장티푸스 및 황열병과의 공동-투여에 관한 것이다.
일 실시형태에 따라서 본 발명에 따른 뎅기 백신은 상기 백신 모두와 공동-투여된다.
일 실시형태에 따라서 본 발명에 따른 뎅기 백신은 상기 백신 중 하나 이상과 공동-투여된다.
면역 반응의 자극 방법 및 용도
면역 반응의 자극 방법
특정 실시형태에서 본 발명은 대상체에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 면역 반응, 바람직하게는 균형을 이룬 면역 반응을 자극하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 방법은 대상체 또는 대상체 집단에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 면역 반응, 바람직하게는 균형을 이룬 반응을 자극하기 위해서 투여되는 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하며, 재구성된 단위 용량은, 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 바이러스 조성물을 포함하고, 본 명세서에 기재된 단위 용량은 동결건조되고, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로 재구성 시, 재구성된 단위 용량이 얻어지고, 재구성된 단위 용량은,
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 1, 예컨대, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 2, 예컨대, 뎅기 혈청형 2 균주,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 3, 예컨대, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 4, 예컨대, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주를 포함한다.
재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물이 본 발명의 면역 반응을 자극하는 방법에서 사용되는 것이 바람직한데, 여기서 단위 용량을 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, 뎅기 혈청형 (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 2% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 적어도 6%이고, 대상체 또는 대상체 집단은 18 내지 60세이다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물은 본 발명의 면역 반응을 자극하는 방법에서 사용되며, 여기서 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, 뎅기 혈청형 (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 10% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 적어도 8%이고, 대상체 또는 대상체 집단은 2 내지 17세이다.
본 발명은 부분적으로 대상체에게 피하 주사에 의해서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 뎅기 바이러스의 4개의 혈청형 모두에 대한 면역 반응을 자극하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 뎅기 바이러스의 4개의 혈청형 모두에 대한 면역 반응은 균형을 이룬, 상기 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 재구성된 단위 용량이 팔, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 피하 주사로 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체가 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 상기 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량이 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서 2개의 재구성된 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0일 및 90일 또는 1일 및 90일에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제3 단위 용량은 상기 제1 단위 용량의 투여 후 6개월 내지 12개월 사이에, 예컨대, 제1 투여 후 12개월, 또는 제1 투여 후 12개월 이후, 예컨대, 제2 투여 후 12개월에 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량이 뎅기 풍토병 지역 출신의 대상체에게 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에서, 대상체는 싱가포르, 도미니카 공화국, 파나마, 필리핀, 콜롬비아, 푸에르토리코 또는 태국, 특히 싱가포르, 도미니카 공화국, 파나마 또는 필리핀 출신이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 뎅기 비-풍토병 지역 출신이다. 이러한 대상체는 뎅기 풍토병 지역을 여행하는 것과 관련하여 본 발명에 따라서 백신접종에 적용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 뎅기 풍토병 지역 또는 뎅기 비-풍토병 지역 출신인 대상체에게 피하로 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 대상체에게 피하 주사에 의해서 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 적어도 상기 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 상기 단위 용량의 제2 투여 후 시험되는 경우, 대상체의 중화 항체 역가가 뎅기 혈청형 4의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율을 제공하는, 상기 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 대상체의 상기 중화 항체 역가는 뎅기 혈청형 1의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율 및/또는 뎅기 혈청형 3의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율을 추가로 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량이 2 내지 60세, 또는 17세 초과, 18세 초과 또는 18 내지 60세의 대상체에게 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 1 내지 17세, 9세 초과, 4세 미만 또는 2세 미만이다. 추가 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 21세 초과 또는 21 내지 60세 또는 21 내지 45세의 성인이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 대상체는 혈청반응음성이고, 뎅기 풍토병 지역 출신이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량이 2세 미만, 바람직하게는 2개월 내지 2세 또는 2개월 내지 1.5세 또는 2개월 내지 1세의 소아 대상체에게 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 소아 대상체는 혈청반응음성이고, 뎅기 풍토병 지역 출신이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 2세 미만, 바람직하게는 2개월 내지 2세 또는 2개월 내지 1.5세 또는 2개월 내지 1세의 소아 대상체에게 피하로 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 소아 대상체는 혈청반응음성이고, 뎅기 풍토병 지역 출신이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 또 다른 백신과 공동으로 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 황열병 백신, 특히 YF-17D와 공동으로 투여된다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 상기 섹션에 기재된 바와 같이 황열병 백신, 특히 YF-17D와 공동으로 투여되는 것이 특히 바람직하다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 또 다른 백신과 공동으로 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9와 공동으로 투여된다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 상기 섹션에 기재된 바와 같이 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9와 공동으로 투여되는 것이 특히 바람직하다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 또 다른 백신과 공동으로 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II와 공동으로 투여된다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 상기 섹션에 기재된 바와 같이 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II와 공동으로 투여되는 것이 특히 바람직하다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 또 다른 백신과 공동으로 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®과 공동으로 투여된다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 상기 섹션에 기재된 바와 같이 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®과 공동으로 투여되는 것이 특히 바람직하다.
특정 실시형태에서 본 발명은 노인 대상체에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 노인 대상체에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 면역 반응, 바람직하게는 균형을 이룬 면역 반응을 자극하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로 노인 대상체에게 피하 주사에 의해서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 노인 대상체에서 뎅기 바이러스의 4개의 혈청형 모두에 대한 면역 반응을 자극하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 뎅기 바이러스의 4개의 혈청형 모두에 대한 면역 반응은 균형을 이룬, 상기 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 재구성된 단위 용량이 팔, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 피하 주사로 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 노인 대상체가 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 상기 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량이 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서 2개의 재구성된 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0일 및 90일에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제3 단위 용량은 상기 제1 단위 용량의 투여 후 6개월 내지 12개월 사이에, 예컨대, 제1 투여 후 12개월, 또는 제1 투여 후 12개월 이후, 예컨대, 제2 투여 후 12개월에 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량이 뎅기 풍토병 지역 출신의 노인 대상체에게 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에서, 노인 대상체는 싱가포르, 도미니카 공화국, 파나마, 필리핀, 콜롬비아, 푸에르토리코 또는 태국, 특히 싱가포르, 도미니카 공화국, 파나마 또는 필리핀 출신이다. 다른 실시형태에서, 노인 대상체는 뎅기 비-풍토병 지역 출신이다. 이러한 노인 대상체는 뎅기 풍토병 지역을 여행하는 것과 관련하여 본 발명에 따라서 백신접종에 적용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 뎅기 풍토병 지역 또는 뎅기 비-풍토병 지역 출신인 노인 대상체에게 피하로 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 노인 대상체에게 피하 주사에 의해서 투여되는, 상기 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 노인 대상체는 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이다.
특정 실시형태에서 본 발명은 노인 대상체가 적어도 하나의 만성 병태 또는 질환을 갖는, 상기 방법에 관한 것이다. 적어도 하나의 만성 병태 또는 질환은 당뇨병, 고혈압, 알레르기, 이전 뇌졸중, 허혈성 심장병, 만성 신장애 및 만성 폐쇄성 폐 질환으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시형태에서 본 발명은 노인 대상체가 손상된 면역 체계를 갖는, 상기 방법에 관한 것이다.
면역 반응을 자극하기 위한 의약의 제조를 위한 용도
본 발명은 부분적으로 대상체에서 뎅기 바이러스의 4개의 혈청형 모두에 대한 면역 반응을 자극하기 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 용도에 관한 것이다. 일 실시형태에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 피하 주사로 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체 또는 대상체 집단에서 뎅기 바이러스의 4개의 혈청형 모두에 대한 면역 반응을 자극하기 위한 의약의 제조를 위한 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물의 용도에 관한 것이며, 여기서 재구성된 단위 용량은 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 바이러스 조성물을 포함하고, 본 명세서에 기재된 바와 같은 단위 용량은 동결건조되고, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, 재구성된 단위 용량이 얻어지고, 재구성된 단위 용량은,
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 1, 예컨대, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 2, 예컨대, 뎅기 혈청형 2 균주,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 3, 예컨대, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주 및
(vi) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 4, 예컨대, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주를 포함한다.
대상체 또는 대상체 집단에서 뎅기 바이러스의 4개의 혈청형 모두에 대해서 면역 반응을 자극하는 방법에서 의약의 제조를 위한 재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물의 용도는 단위 용량을 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, 얻어지고, 뎅기 혈청형 (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 2% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 적어도 6%이고, 대상체 또는 대상체 집단은 18 내지 60세인 것이 바람직하다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단에서 뎅기 바이러스의 4개의 혈청형 모두에 대해서 면역 반응을 자극하는 방법을 위한 의약의 제조를 위한 재구성된 단위 용량/4가 뎅기 바이러스 조성물의 용도는 본 명세서에 기재된 단위 용량을 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, 얻어지고, 뎅기 혈청형 (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 10% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 적어도 8%이고, 대상체 또는 대상체 집단은 2 내지 17세이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 뎅기 바이러스의 4개의 혈청형 모두에 대한 면역 반응은 균형을 이룬, 상기 용도에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 재구성된 단위 용량이 팔, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 피하 주사로 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다.
특정 실시형태에서 본 발명은 대상체가 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량이 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에서 2개의 재구성된 단위 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0일 및 90일 또는 1일 및 90일에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 제3 재구성된 단위 용량은 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 6개월 내지 12개월 사이에, 예컨대, 제1 투여 후 12개월에, 또는 제1 투여 후 12개월 후에, 예컨대, 제2 투여 후 12개월(1년) 또는 심지어는 제1 투여 또는 제2 투여 후 5년 이상 후에 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체가 뎅기 풍토병 지역 출신인 상기 용도에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 뎅기 비-풍토병 지역 출신이다. 이러한 대상체는 뎅기 풍토병 지역을 여행하는 것과 관련하여 본 발명에 따라서 백신접종에 적용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 뎅기 풍토병 지역 또는 뎅기 비-풍토병 지역 출신인 대상체에게 피하로 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 대상체에게 피하 주사에 의해서 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 적어도 상기 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 상기 단위 용량의 제2 투여 후 시험되는 경우, 대상체의 중화 항체 역가가 뎅기 혈청형 4의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율을 제공하는, 상기 용도에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 대상체의 상기 중화 항체 역가는 뎅기 혈청형 1의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율 및/또는 뎅기 혈청형 3의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율을 추가로 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 2 내지 60세, 또는 17세 초과, 18세 초과 또는 18 내지 60세의 대상체에게 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 1 내지 17세, 9세 초과, 4세 미만 또는 2세 미만이다. 추가 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 21세 초과 또는 21 내지 60세 또는 21 내지 45세의 성인이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 대상체는 혈청반응음성이고, 뎅기 풍토병 지역 출신이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량이 2세 미만, 바람직하게는 2개월 내지 2세 또는 2개월 내지 1.5세 또는 2개월 내지 1세의 소아 대상체에게 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 소아 대상체는 혈청반응음성이고, 뎅기 풍토병 지역 출신이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 2세 미만, 바람직하게는 2개월 내지 2세 또는 2개월 내지 1.5세 또는 2개월 내지 1세의 소아 대상체에게 피하로 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 소아 대상체는 혈청반응음성이고, 뎅기 풍토병 지역 출신이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 또 다른 백신과 공동으로 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 황열병 백신, 특히 YF-17D와 공동으로 투여된다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 상기 섹션에 기재된 바와 같이 황열병 백신, 특히 YF-17D와 공동으로 투여되는 것이 특히 바람직하다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 또 다른 백신과 공동으로 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9와 공동으로 투여된다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 상기 섹션에 기재된 바와 같이 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9와 공동으로 투여되는 것이 특히 바람직하다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 또 다른 백신과 공동으로 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II와 공동으로 투여된다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 상기 섹션에 기재된 바와 같이 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II와 공동으로 투여되는 것이 특히 바람직하다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 또 다른 백신과 공동으로 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®과 공동으로 투여된다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 상기 섹션에 기재된 바와 같이 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®과 공동으로 투여되는 것이 특히 바람직하다.
본 발명은 부분적으로 노인 대상체에서 뎅기 바이러스의 4개의 혈청형 모두에 대한 면역 반응을 자극하기 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량의 용도에 관한 것이다. 일 실시형태에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 피하 주사로 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 뎅기 바이러스의 4개의 혈청형 모두에 대한 면역 반응은 균형을 이룬, 상기 용도에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 재구성된 단위 용량이 팔, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 피하 주사로 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다.
특정 실시형태에서 본 발명은 노인 대상체가 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 상기 용도를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 2개의 재구성된 단위 용량이 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에서 2개의 재구성된 단위 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0일 및 90일에 투여된다. 이들 실시형태 중 일부에 따라서, 제3 재구성된 단위 용량은 제1 재구성된 단위 용량의 투여 후 6개월 내지 12개월 사이에, 예컨대, 제1 투여 후 12개월에, 또는 제1 투여 후 12개월 후에, 예컨대, 제2 투여 후 12개월(1년) 또는 심지어는 제1 투여 또는 제2 투여 후 5년 이상 후에 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 노인 대상체가 뎅기 풍토병 지역 출신인 상기 용도에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 노인 대상체는 뎅기 비-풍토병 지역 출신이다. 이러한 노인 대상체는 뎅기 풍토병 지역을 여행하는 것과 관련하여 본 발명에 따라서 백신접종에 적용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량은 뎅기 풍토병 지역 또는 뎅기 비-풍토병 지역 출신인 노인 대상체에게 피하로 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 재구성된 단위 용량이 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 노인 대상체에게 피하 주사에 의해서 투여되는, 상기 용도에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 노인 대상체는 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성이다.
특정 실시형태에서 본 발명은 노인 대상체가 적어도 하나의 만성 병태 또는 질환을 갖는, 상기 용도에 관한 것이다. 적어도 하나의 만성 병태 또는 질환은 당뇨병, 고혈압, 알레르기, 이전 뇌졸중, 허혈성 심장병, 만성 신장애 및 만성 폐쇄성 폐 질환으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시형태에서 본 발명은 노인 대상체가 손상된 면역 체계를 갖는, 상기 용도에 관한 것이다.
중화 항체의 역가를 결정하는 방법
본 개시내용은 혈청 샘플에서 뎅기 혈청형 1, 2, 3 및 4 각각에 대한 중화 항체의 역가를 결정하는 방법을 제공하며, 이 방법은,
(a) 뎅기-민감성 세포주로부터의 세포를 96웰 검정 플레이트에 시딩하고, 배양 기간 동안 세포를 배양하는 단계;
(b) 혈액 혈청 샘플의 연속 희석물을 제조하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 제조된 연속 희석된 혈액 혈청 샘플을 뎅기 혈청형 1, 뎅기 혈청형 2, 뎅기 혈청형 3 및 뎅기 혈청형 4와 별도로 혼합하여 각각의 뎅기 혈청형에 대한 별도의 혼합물을 얻고, 별도의 혼합물을 인큐베이션시키는 단계;
(d) (c)에서 제조된 별도의 혼합물을 단계 (a)에서 시딩되고, 배양된 세포에 첨가하고, 세포를 별도의 혼합물과 함께 인큐베이션시키는 단계;
(e) 접종된 세포에 오버레이를 제공하고, 세포를 40 내지 75시간의 인큐베이션 기간 동안 인큐베이션시키는 단계;
(f) 각각의 웰에서 플라크의 수를 결정하고, 각각의 웰 내의 플라크의 수를 대조군과 비교하여 뎅기 혈청형 1, 2, 3 및 4 각각에 대한 중화 항체의 수준을 결정하는 단계를 포함한다.
상이한 뎅기 혈청형의 혼합물에 대해서 단계 (e)에서 상이한 인큐베이션 기간이 사용될 수 있다. 뎅기 혈청형 4의 혼합물에 대한 인큐베이션 기간은 뎅기 혈청형 1, 2 및 3의 혼합물에 대한 인큐베이션 기간보다 더 짧을 수 있고, 예를 들어, 뎅기 혈청형 4의 혼합물에 대한 인큐베이션 기간은 50시간 미만, 바람직하게는 46±2시간일 수 있다. 일부 실시형태에서, 뎅기 혈청형 2의 혼합물에 대한 인큐베이션 기간은 뎅기 혈청형 1, 3 및 4의 혼합물에 대한 인큐베이션 기간보다 길 수 있고, 예를 들어, 뎅기 혈청형 2의 혼합물에 대한 인큐베이션 기간은 60 내지 70시간, 바람직하게는 70±2시간일 수 있다.
단계 (a)에서 사용된 뎅기-민감성 세포주는 Vero 세포, LLC-MK2 세포 및 BHK-21 세포로부터 선택될 수 있다. 세포의 배양 기간은 12 내지 36시간일 수 있다.
단계 (c)에서 뎅기 혈청형 1은 DENV-1 균주 16007일 수 있고, 뎅기 혈청형 2는 DENV-2 균주 16681일 수 있고, 뎅기 혈청형 3은 DENV-3 균주 16562일 수 있고, 뎅기 혈청형 4는 DENV-4 균주 1036일 수 있다.
단계 (c)에서 별도의 혼합물은 2 내지 8℃의 온도에서 밤새 인큐베이션될 수 있다.
단계 (e)에서의 오버레이는 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 및 아가로스로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 오버레이를 갖는 세포는 33℃ 내지 35℃의 온도에서 인큐베이션될 수 있다.
각각의 웰에서 플라크의 수는 혈청형-특이적 항-뎅기 단클론성 항체를 사용하여 결정될 수 있다.
본 개시내용은 또한 혈청 샘플에서 뎅기 혈청형 1, 2, 3 및 4 각각에 대한 중화 항체의 역가를 결정하는 방법을 제공하며, 이 방법은,
(a) Vero 세포를 96웰 검정 플레이트 상에 시딩하고, Vero 세포를 20 내지 30시간의 기간 동안 배양하는 단계;
(b) 혈청 샘플의 연속 희석물을 제조하는 단계;
(c) 연속 희석된 혈청 샘플을 뎅기 혈청형 1, 뎅기 혈청형 2, 뎅기 혈청형 3 및 뎅기 혈청형 4와 별도로 혼합하여 별도의 혼합물을 제조하고, 별도의 혼합물을 2 내지 8℃의 온도에서 밤새 인큐베이션시키는 단계;
(d) 단계 (a)에서 시딩되고, 배양된 세포를 단계 (c)에서 제조된 별도의 혼합물과 함께 별도의 웰에서 90 내지 120분 동안 인큐베이션시키는 단계;
(e) 접종된 세포에 메틸셀룰로스 오버레이를 제공하고, 세포를 40 내지 75시간의 인큐베이션 기간 동안 34℃에서 인큐베이션시키는 단계;
(f) 혈청형-특이적 항-뎅기 단클론성 항체를 사용하여 각각의 웰에서 플라크의 수를 결정하고, 각각의 웰 내의 플라크의 수를 대조군과 비교하여 뎅기 혈청형 1, 2, 3 및 4 각각에 대한 중화 항체의 수준을 결정하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 또한 뎅기 바이러스 백신으로의 백신접종 전에 대상체의 뎅기 혈청상태를 결정하기 위한 상기 방법의 용도 및 뎅기 바이러스 백신으로의 백신접종 후에 대상체의 면역 반응을 분석하기 위한 상기 방법의 용도를 제공한다.
실시예
하기 실시예는 청구범위에 기재된 바와 같은 본 발명의 특정 양상 및 실시형태를 입증하기 위해서 포함된다. 그러나, 당업자는 하기 설명이 단지 예시이고, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다.
실시예 1: 뎅기 바이러스 균주의 제조.
키메라 뎅기 균주 TDV-1, -3 및 -4를 생성시키기 위해서 사용되는 방법은 표준 분자 클로닝 및 DNA 조작 방법이었으며, 문헌[Huang et al. (2003) J. Virology 77(21): 11436-11447]에 기재되어 있다. 하기 널리 공지된 방법을 사용하여 뎅기 혈청형 1, 3 및 4의 prM-E 유전자를 작제하고, TDV-2 골격에 도입하였다: 역전사효소 PCR(RT-PCR), PCR, 제한 효소 소화, DNA 단편 결찰, 전기천공에 의한 박테리아 형질전환, 플라스미드 DNA 제조, T7 RNA 중합효소에 의한 시험관내 전사 및 전기천공에 의한 Vero 세포의 형질주입.
상이한 뎅기 혈청형을 문헌[Huang et al. (2013) PLOS Neglected Dis, 7(5):e2243]에 별도로 기재된 바와 같이 성장 및 정제시킨 후, 이것을 표 5에 제공된 농도로 혼합한다. 뎅기 혈청형의 혼합물은 뎅기 백신 조성물에 존재하고, 이를 약제학적으로 허용 가능한 부형제이 조성물과 배합하여 15% w/v의 α,α-트레할로스 이수화물, 1% w/v의 폴록사머 407, 0.1% w/v의 인간 혈청 알부민 및 100mM의 염화나트륨을 포함하는 뎅기 백신 조성물을 생성시킨다. 뎅기 백신 조성물을 동결건조시키고, 이것은 TDV의 동결건조된 단위 용량을 나타낸다. 동결건조된 단위 용량을 37mM 수성 염화나트륨 용액으로 재구성시키고, 재구성된 단위 용량은 15% w/v의 α,α-트레할로스 이수화물, 1% w/v의 폴록사머 407, 0.1% w/v의 인간 혈청 알부민 및 137mM의 염화나트륨을 포함한다.
실시예 2: 마이크로중화 시험
플라크 값의 50% 감소를 초래하는 희석(MNT50)으로서 정의된 역가를 사용하여 4개의 뎅기 혈청형 서로에 대해서 면역원성을 마이크로중화 검정에 의해서 측정하였다. 간략하면, 1일에 Vero 세포를 DMEM 및 10% FBS 중에서 96웰 검정 플레이트 상에 2.5×105개 세포/㎖의 밀도로 시딩하고, 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션시켰다. 2일에, 열-불활성화된 항체-함유 시험 혈청 샘플 및 대조군 혈청 샘플(희석 범위 1:10 내지 1:20480)의 연속 희석물을 제조하고, 뎅기 바이러스, 특히 DENV-1 균주 16007, DENV-2 균주 16681, DENV-3 균주 16562 및 DENV-4 균주 1036의 일정한 농도(목표 60 내지 80pfu/웰)와 96웰 마이크로역가 플레이트에서 혼합하고, 밤새 2 내지 8℃에서 인큐베이션시켜 혈청에 존재하는 항체에 의해서 바이러스의 중화를 가능하게 하였다. 인큐베이션 후 바이러스와 항체의 혼합물을 Vero 세포가 있는 96웰 플레이트로 옮기고, 플레이트를 37℃에서 90 내지 120분 동안 인큐베이션시켜 Vero 세포를 감염시켰다. DMEM 중의 1% 메틸셀룰로스 오버레이를 플레이트에 적용하여 자손 바이러스의 확산을 제한하고, 플레이트를 뎅기 혈청형에 따라서 46 내지 70시간 동안 34℃에서 인큐베이션시켰다:
DENV1 - 66±2시간
DENV2 - 70±2시간
DENV3 - 66±2시간
DENV4 - 46±2시간
인큐베이션 후 세포를 PBS로 2회 세척하고, 차가운 메탄올을 첨가하고, 60분 동안 -20℃ 이하의 온도에서 인큐베이션시킴으로써 고정시켰다. 고정 후, 플레이트를 건조시키고, 세척 완충액(1x PBS, pH 7.4, 0.5% Tween 함유)으로 3회 세척한 후, 웰당 차단 용액(PBST 중의 2.5% 탈지 분유) 중의 50㎕의 혈청형-특이적 항-뎅기 단클론성 항체를 첨가하고, 세포와 함께 18±4시간 동안 2 내지 8℃에서 인큐베이션시켰다.
단클론성 항체를 문헌[Gentry et al. (1982) Am. J. Trop. Med. Hyg. 31, 548-555; Henchal et al. (1985) Am. J. Trop. Med. Hyg. 34, 162-169; 및 Henchal et al. (1982) Am. J. Trop. Med. Hyg. 31(4):830-6)]에 기재된 바와 같이 제조하였다. 간략하면, 항-DENV-1 HBD를 뎅기 1 균주 하와이, 피막에 대해서 제조하였고, 항-DENV-2를 뎅기 2 균주 뉴 기니아 C, 피막, 아이소타입 1에 대해서 제조하였고, 항-DENV-3 HBD를 뎅기 3 균주 H87, 피막, 아이소타입 2A에 대해서 제조하였고, 항-DENV-4 HBD를 뎅기 4 균주 H241, 피막, 아이소타입 2A에 대해서 제조하였다.
인큐베이션 후, 플레이트를 세척 완충액으로 3회 세척하고, 차단 용액 중의 50㎕의 2차 퍼옥시다제 표지된 염소 항-마우스 IgG(H + L)(KPL 카탈로그 번호 074-1806)를 첨가하고, 90 내지 120분 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 이어서, 플레이트를 세척 완충액으로 3회 세척하고, 2.5㎖ DMSO 중의 50㎕의 침전 기질(2-아미노-9-에틸 카바졸(AEC) 정제 및 47.5㎖ 50mM 아세테이트 완충액 및 250㎕의 과산화수소)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 인큐베이션시켰다. 마지막으로, 기질을 제거하고, 플레이트를 dH2O로 헹구고, 건조시켰다.
선형 회귀 방법을 사용하여 샘플 역가를 계산하고, 각각의 샘플에 대해서 MNT50 역가로서 보고한다. 임상 데이터를 각각의 처리군에서 모든 개별 MNT50 역가에 대한 기하 평균 역가로서 보고한다. 간략하면, 각각의 웰에서 감염성 병소의 수를 세고, 항체(시험 샘플)를 함유하는 웰에서 감염성 병소 중심의 감소 백분율을 바이러스만 함유하는 웰과 비교함으로써 중화 항체의 역가를 결정하였다. MNT50은 하기 선형 회귀 수학식을 사용하여 계산하였다:
MNT50 = 10^[(50-c)/m])(식 중, c는 회귀선의 y 절편이고, m은 회귀선의 기울기임).
각각의 시험 샘플을 3회 반복물로 시험하고, 3회 반복물의 평균으로부터 역가를 계산하였다. 이 시험에서 수행된 단계의 개략도를 도 2에 제공한다.
실시예 3: 2개의 상이한 단위 용량을 비교하는 임상 시험
싱가포르에 거주하는 21세 내지 45세 351명의 대상체에서 4가 뎅기 백신의 2개의 다른 제형을 비교하는 설명적 II상, 이중-맹검, 무작위 및 대조 시험을 수행하였다. 대상체를 무작위화(1:1)하고, 기준선 뎅기 혈청상태에 의해 2개의 처리군으로 계층화하였다: HD-TDV의 피하(SC) 용량 1회를 제공받은 군 1 및 TDV 1회 피하 용량을 제공받은 군 2. 뎅기 백신 제형을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. HD-TDV 백신(고용량 4가 뎅기 백신) 및 TDV 백신(본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 단위 용량에 상응함)에서 4개의 뎅기 혈청형의 농도를 표 5에 요약한다.
백신접종 후 15일, 30일, 90일, 180일 및 365일에 기하 평균 역가(GMT) 및 혈청반응양성 비율로서 면역원성을 평가하였다. 4개의 뎅기 혈청형 각각에 대한 백신의 면역원성을 실시예 2에 기재된 바와 같은 플라크 감소에서의 50% 감소를 초래하는 희석(MNT50)에 상응하는 역가를 사용하여, 마이크로중화 검정을 사용하여 평가하였다. 1차 면역원성 평가변수를 전체 시험 집단에서 중화 항체의 기하 평균 역가(GMT) 및 혈청반응양성 비율(DENV 혈청형 각각에 대해서 10 이상의 상호 중화 역가를 갖는 대상체의 백분율로서 정의됨)의 관점에서 보고하였다. 2차 평가변수로서 GMT 및 혈청 양성 비율을 뎅기 기준선 혈청반응양성 상태에 의해서 분석하였다. 기준선에서 혈청반응양성은 적어도 하나의 DENV 혈청형에 대해 혈청반응양성으로 정의된 반면, 기준선에서 혈청반응음성은 4개의 DENV 혈청형 모두에 대해 혈청반응음성으로 정의되었다.
요청된 및 비요청된 이상 반응(AE)을 중증도 및 인관관계에 의해서 평가하였다.
a) 혈청반응양성
뎅기 혈청반응양성은 실시예 2에 기재된 마이크로중화 시험(MNT)이 결과에 기초하며, 기준선에서의 하나 이상의 뎅기 혈청형에 대해서 10 이상의 상호 중화 항체 역가로서 정의된다. 각각의 뎅기 혈청형에 대한 기준선 혈청반응양성 비율은 주어진 뎅기 혈청형에 대한 혈청반응양성 대상체의 백분율로서 정의되고, 제1 단위 용량의 투여 전에 대상체에서 측정된 바와 같은 뎅기 혈청형의 중화 항체 역가로부터 유래되었다. 180일 또는 365일에 혈청반응양성 비율은 혈청반응양성 대상체의 백분율로서 정의되고, 각각 제1 단위 용량의 투여 후 각각 180일 또는 365일에 대상체에서 측정된 바와 같은 뎅기 혈청형의 중화 항체 역가로부터 유래되었다.
전체적으로, 187명의 대상체(53.6%)가 기준선에서의 적어도 1개의 뎅기 혈청형에 대해서, MNT50에 기초하여, 혈청반응양성이었고: DENV-1의 경우 48.7%, DENV-2의 경우 49.0%, DENV-3의 경우 45.2% 그리고 DENV-4의 경우 41.2%가 혈청반응양성이었다. 2개의 상이한 백신접종군의 기준선에서의 혈청반응양성 상태 및 비율을 표 6에 나타낸다.
혈청반응양성 비율은 단위 용량의 투여 후 30일까지 증가되었고, 4개의 혈청형 각각의 경우 365일까지 높게 유지되었다(도 3). 전체 시험 집단의 경우, DENV-1 및 DENV-3에 대해서 혈청반응양성인 대상체의 백분율은 HD-TDV 및 TDV 군에서 유사하였지만, DENV-2에 대한 HD-TDV 군 및 DENV-4에 대한 TDV 군에 대해서 더 높은 사후-기준선 혈청반응양성 비율이 인지되었다 (도 3B). 일반적으로, 더 높은 혈청반응양성 비율은 혈청반응음성 대상체에서보다 기준선에서 이미 혈청반응양성인 대상체에서 인지되었다. 혈청반응양성 비율은 30일에 혈청반응양성 백신군에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 거의 100%까지 상승되었고, 365일까지 이 수준에서 유지되었으며; HD-TDV과 TDV 사이에서는 어떠한 차이도 인지되지 않았다(도 3a). 혈청반응음성군에서, 혈청반응양성 비율은 365일까지의 제한되게 감소하면서, 30일에서의 피크까지 점차적으로 증가되었다. 비율은 DENV-2에 대해서 TDV보다 HD-TDV의 경우에 일관되게 더 높았지만, 365일까지, TDENV-4에 대해서 HD-TDV보다 TDV의 경우에 더 높았다(도 3a).
b) 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)
실시예 2에 기재된 바와 같은 마이크로중화(MNT) 검정을 사용하여 뎅기 백신 조성물의 제1 단위 용량의 투여 전 및 뎅기 백신 조성물의 제1 단위 용량의 투여 후 180일 또는 365일에 취한 대상체의 혈청 샘플에서 각각의 뎅기 혈청형에 대한 중화 항체 역가(GMT)를 결정하였다.
HD-TDV 및 TDV 둘 다의 경우, 15일까지 GMT에서의 증가가 관찰되었고, 30일까지 최대치에 도달하였다(도 4). 항체 역가는 두 단위 용량 모두에 대해서 시험 전체에서 기준선 수준을 초과하게 유지되었다. 전체 시험 집단에서, DENV-2에 대한 것을 제외하고는, 두 단위 용량군 간에 GMT 역가에서 실질적인 차이가 인지되지 않았고, 여기서 반응은 TDV군과 비교할 때 HD-TDV군의 경우에 더 높았다(30일에 8640.3 대 1992.7). 기준선 혈청반응양성 상태에 의해서 평가되는 경우, GMT 프로파일은 전체 집단에 대해서 유사하였고, 15일까지 증가하고, 30일에 피크이고, 그 후에 점차적으로 감소하였다(도 4b). 기준선에서 혈청반응양성인 군에서, DENV-2에 반응하여 단위 용량 군 사이에서의 차이가 감소되었고, 각각 30일에 HD-TDV 및 TDV 군의 경우 6970.3 및 4193.3의 GMT이다. 반응은 두 단위 용량 모두에 걸쳐서, 기준선 혈청반응음성군과 비교할 때, 기준선 혈청반응양성군에서 DENV-1, DENV-3 및 DENV-4에 대해서 더 높았다. DENV-2에 대해서, HD-TDV와 비교할 때, TDV를 제공받은 기준선 혈청반응음성 대상체에서 더 낮은 반응이 인지되었고; 30일 GMT는 TDV군에서 812.9이었고, 이에 비해서 HD-TDV군에서는 10965.9였다. 이들 대상체에서의 반응은 또한 DENV-4에 대해서 상이하였는데, 더 높은 반응이 TDV군(30일 GMT 57.7, 이에 비해서 HD-TDV 군에서 20.9)에서 관찰되었고; 이러한 차이는 365일까지 일관되었다(도 4a).
c) 안전성
전반적으로, 요청된 국소 및 전신 이상 반응(AE), 비요청된 AE 및 중증 이상 반응(SAE)의 비율은 두 단위 용량군에서 유사하였다. 중단으로 이어지는 사망 또는 AE는 시험에서 기록하지 않았다. 각각의 단위 용량군의 3명의 대상체가 SAE를 경험하였으며, HD-TDV 군에서 이러한 사건 중 하나는 시간적 연관성에 기초한 백신-관련된 스폰서에 의해서 고려되었다. SAE는 백신을 제공받은 후 6일 후에 시작된 다발성 관절염이었다. 요청된 반응의 비율은 단위 용량군에 걸쳐서 그리고 기준선에서의 혈청반응양성 상태에서 유사하였다. 전체적으로, HD-TDV 군 및 TDV 군에서 각각 47.4% 및 53.7%의 대상체가 국소 반응을 보고하였고, 52.0% 및 50.9%가 요청된 전신 AE를 보고하였다. 대부분의 반응은 경증이거나 중등도였다. 가장 흔하게 보고된 국소 부작용은 주사 부위 통증(HD-TDV 군에서 46.3%, TDV 군에서 52.0%)이었고, 가장 흔한 전신 AE는 두통(HD-TDV 군에서 28.6%, TDV 군에서 34.9%)이었다.
d) 결론
두 단위 용량 모두는 허용 가능한 안전성 프로파일을 나타내었다. 결과는, 특히 백신접종 전에 혈청반응음성인 대상체에서, 초기 HD-TDV 단위 용량에 비해서 새로운 TDV 단위 용량에서 보다 균형을 이룬 면역 반응을 나타내었다: (i) 기준선 혈청반응음성 대상체에서, DENV-2에 대한 반응은 TDV에서 덜 우세하였고, (ii) DENV-4 혈청반응양성 비율 및 GMT는 또한 이들 대상체에서 TDV에서 더 높았다.
실시예 4: 뎅기 백신에 의해서 자극된 세포-매개된 면역
실시예 3의 임상 시험에 참여한 대상체로부터의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 및 맵테크사(Mabtech)로부터 입수 가능한 상업적인 ELISpot 검정 키트를 사용하여 제조사 설명서에 따라서 감마 인터페론(IFNγ) 효소-결합 면역흡착 스팟(enzyme-linked immunosorbent spot: ELISPOT) 검정을 수행하였다. 간략하면, 동결보존된 PBMC를 해동시키고, 밤새 정치시키고, 이어서, 항-IFNγ 항체로 코팅된 플레이트에서 18 내지 22시간 동안 다양한 펩타이드 풀과 함께 인큐베이션시켰다. 이어서 PBMC를 제거하고, 스팟을 현상하고, 이어서 개수하였다. 결과를 106개 PBMC당 평균 스팟 형성 세포(SFC)로 보고하였다. 펩타이드 풀은 뉴기니 C(NGC) 및 태국/16681/84 균주로부터의 NS1, NS3 및 NS5 단백질과 함께 전체 DENV-2 프로테옴을 포괄하는, 선택된 DENV-유래 단백질; 태국/16681/84 단독으로부터의 C, prM+E, NS2 및 NS4 단백질과, 각각 DENV-1, -3 및 -4 균주 태국/16007/1964, 필리핀/16562/1964 및 인도네시아/1036/1976으로부터의 TDV-1, TDV-3 및 TDV-4 prM+E 삽입물과 일치하였다.
TDV의 단일 용량 후 6개월 및 12개월에 DENV-2 프로테옴에 대한 반응률은 90% 초과였고, 기준선에서 혈청반응음성인 대상체와 혈청반응양성인 대상체 간에 대등하였다(도 5).
반응은 특히 기준선에서 혈청반응음성인 대상체에서 주로 NS 단백질에 대한 것이었다(도 6).
NS3 및 NS5 단백질은 최대로 인식되는 항원이었다(대상체 중 50 내지 75%). NS3 및 NS5의 면역우세는 기준선 혈청상태와 무관하였다. 반응의 지속성은 단일 백신접종 후 12개월에 걸친 추적 기간 전체에서 NS3과 NS5 간에 동일하게 유지되었다.
실시예 5: 비-구조 단백질에 대한 항체 반응
4개의 뎅기 혈청형 모두로부터의 비-구조 단백질 NS-1은 경내피 전기 저항(transendothelial electrical resistance: TEER)에 의해서 측정되는 경우 인간 폐 미세혈관 내피세포(human pulmonary microvascular endothelial cell: HPMEC)의 내피 과투과성을 유도할 수 있다(Puerta-Guardo et al. (2016) PloS Pathog. 12(7):e1005738). 그것은 또한 내피 세포와 상호작용하여 시알리다제 및 카텝신 L/헤파라나제 경로의 활성화를 통해 글리코칼릭스의 분해를 유도한다(Glasner et al. (2017) PloS Pathog. 13(11): e1006673). 이러한 효과를 고려하여, 비교 단위 용량이 NS1에 대한 항체를 유도하고, NS1-매개된 생리학적 효과를 저해하는지의 여부를 조사하였다.
a) 항-NS1 항체
백신접종 전 0일 및 제1 단위 용량 투여 후 120일에 혈청 샘플을 수집하였다. 혈청을 0일 및 120일 둘 다에 6명의 뎅기 혈청반응음성 및 6명의 뎅기 혈청반응양성 대상체로부터 수집하였고, Ab 농도를 ELISA에 의해 결정하였다.
0일 및 120일에 혈청반응음성 및 혈청반응양성 대상체에서 항-NS1 항체 농도를 표 17 및 18에 나타내었다.
이들 데이터는, 백신이 혈청반응양성 대상체 및 혈청반응음성 대상체 둘 다에서 모든 뎅기 혈청형으로부터의 NS1에 대해서 항체를 유도함을 나타낸다.
b) 경내피 전기 저항(TEER)
이미 기재된 바와 같이, 24웰 트랜스웰 폴리카보네이트 막 시스템(Transwell® 투과성 지지체, 0.4μM, 6.5mm 삽입물; 코닝사(Corning Inc.) 상에서 성장된 HPMEC의 TEER을 측정함으로써 내피 투과성에 대한 백신접종된 혈청반응음성 대상체 및 혈청반응양성 대상체로부터의 혈청 및 뎅기 혈청형 1, 2, 3 및 4로부터의 재조합 NS1 단백질의 효과를 평가하였다(Beatty et al. (2015) Sci. Transl. Med. 7(304): 304ra141; Puerta-Guardo et al. (2016) PloS Pathog. 12(7):e1005738). 간단히 말해, "젓가락" 전극(월드 프리시젼 인스트루먼츠사(World Precision Instruments))과 함께 EVOM(Epitthelial Volt Ohm Meter)을 사용하여 시험 단백질을 추가한 후 순차적인 2시간 시간 지점에서 TEER을 옴(Ω) 단위로 측정하였다. 트랜스웰 삽입물 상에서 성장된 미처리 내피 세포를 음성의 미처리 대조군으로 사용하고, 배지만을 갖는 삽입물을 블랭크 저항 측정에 사용하였다. 상대 TEER은 하기와 같은 저항값(Ω)의 비율을 나타낸다: (실험 조건 Ω - 배지 단독 Ω/(미처리 내피 세포 Ω - 배지 단독 Ω). 24시간의 처리 후, 상부 챔버 배지 및 하부 챔버 배지의 50%를 새로운 내피 세포 배지로 대체하였다. 혈청을 사용한 실험의 경우, 30 ㎕의 배양 상청액을 정점 챔버에서 제거하고 5㎍/㎖의 DENV-2 NS1을 첨가하기 직전에 30㎕의 혈청 샘플로 교체하였다.
혈청반응음성 대상체로부터의 0일 혈청 샘플은 NS1-매개된 장벽 기능장애를 예방하지 못했지만, 모든 혈청음성 대상체로부터의 120일 샘플은 NS1에 의해 유도된 TEER 값의 감소를 차단하였다(도 7A 참조). 혈청반응양성 대상체로부터의 0일 샘플은 다양한 수준의 보호를 생성하였고, 혈청반응양성 대상체로부터의 모든 120일 샘플은 NS1-유도 과투과성을 완전히 제거하였다(도 7B 참조).
c) 글리코칼릭스-유사 층(EGL)의 분해
이미 기재된 바와 같이 현미경 검사를 수행하였다(Puerta-Guardo et al. (2016) PloS Pathog. 12(7):e1005738). 영상화 실험을 위해서, HPMEC를 0.2% 젤라틴(시그마사(Sigma))으로 코팅된 커버슬립에서 성장시키고, 34채널 스펙트럼 검출기가 장착된 Zeiss LSM 710 Axio Observer 도립 형광 현미경에서 이미지화하였다. Zen 2010 소프트웨어(제이스사(Zeiss))를 사용하여 획득한 영상을 ImageJ 소프트웨어로 처리 및 분석하였다. 모든 RGB 영상을 그레이스케일로 변환한 다음, 인접한 배경 판독값과 함께, 선택한 영역으로부터의 평균 그레이스케일 값 및 적분 밀도를 취하고, 평균 형광 강도(MFI)로 플로팅하였다. DENV2 NS1-유도된 EGL 파괴에 대한 백신접종된 대상체로부터의 혈청의 효과를 평가하기 위해서, 시알산 및 헤파란 설페이트의 분포를 DENV2 NS1(5㎍/㎖) + 음성 대조군 혈청(30㎕), NS1 + 양성 대조군 혈청(30㎕) 또는 NS1 + 백신접종된 대상체로부터의 혈청(30㎕)으로 처리된 컨플루언트 HPMEC 단층에서 조사하고, 4% 파라폼알데하이드(PFA)로 처리 후 6시간에 고정시켰다. N-아세틸뉴라민산(시알산)을 염색하기 위해서 Alexa Fluor 647(WGA-A647, 몰레큘러 프로브즈사(Molecular Probes))에 접합된 렉틴인 1차 항체(밀배아 글루티닌(WGA)); 정제된 Ab 헤파란 설페이트(Heparan Sulfate)(클론 F58-10E4, 앰스바이오사(Amsbio))를 4℃에서 밤새 인큐베이션시키고, Alexa 형광단(488 및 647)에 접합된 2차 종-특이적 항-IgG 또는 항-IgM 항체를 사용하여 검출을 수행하였다.
혈청반응음성 대상체로부터의 0 혈청은 실질적인 보호 효과가 없었던 반면, 혈청반응음성 대상체로부터의 120일 혈청은 시알산 및 헤파란 설페이트의 분해를 완전히 차단하였다. 유사하게, 혈청반응양성 대상체로부터의 0일 샘플은 다양한 수준의 보호를 나타내었고, 120일에 혈청반응양성 대상체로부터의 혈청은 완전히 보호적이었다(도 8 참고). 양성 대조군 혈청을 보호에 대한 기준선으로 사용하였고, 음성 대조군 혈청은 최대 NS1-매개된 파괴를 나타내었다. 이러한 결과는, 뎅기 백신에 의해 자극된 항-NS1 항체 반응이 주요 EGL 성분의 분해를 방지함으로써 NS1-유도 과투과성에 대해서 보호할 수 있음을 나타내었다.
종합하면, 이들 결과는 뎅기 백신이 백신접종 후 강력하고 보호적인 항-DENV2 NS1 Ab 반응을 자극한다는 것을 시사한다.
실시예 6: 어린이에서 III상 임상 시험
태국, 스리랑카, 필리핀, 파나마, 니카라과, 도미니카 공화국, 콜롬비아 또는 브라질에 거주하는 4 내지 16세의 20100명의 대상체에서 III상, 이중 맹검, 무작위 및 위약 대조 시험을 수행하여, 이하 TDV로 지칭되는 4가 뎅기 백신의 효능, 안전성 및 면역원성을 평가하였다. 시험은 3개의 파트를 포함한다. 파트 1은 백신 효능(VE)을 평가하고, 다음 2개의 기준이 모두 충족될 때까지 지속된다: (i) 120건의 뎅기열이 확인됨, 및 (ii) 제2 백신접종 후 최소 12개월의 대상체 추적 기간. 파트 2는 VE를 평가하고, 2차 효능 분석을 위한 추가 6개월 동안이다. 파트 3은 부작용에 대해 참가자를 추적함으로써 장기 안전성을 평가할 것이고, 추가로 3년 동안 지속된다.
파트 1: 모든 대상체에서 효능의 1차 평가를 위한 능동 감시. 이 시간 동안, 대상체는 잠재적으로 뎅기에 기인될 수 있는 열성 질병을 확인하는 것을 가능하게 하기 위해서 적어도 매주 연락을 받았다. 이러한 파트는 백신접종일에 시작하여, 다음 2개의 기준이 모두 충족되면 완료되었다: (i) 120건의 뎅기열이 확인됨, 및 (ii) 제2 백신접종 후 최소 12개월의 대상체 추적 기간. 파트 1의 마지막은 제2 백신접종 후 추적 기간이 모든 대상체에 대해 거의 동일하도록 각각의 대상체에 대해 정의되었다. 파트 1에서 바이러스학적으로-확인된 사례는 제2 백신접종 후 적어도 30일 후에 발생하는 경우 1차 효능 목표에 포함된다. 파트 1은 제2 백신접종 12개월 후 완료되었다.
파트 2: 파트 1, I 완료 후, 각각의 대상체에 대해 추가 6개월, 즉, 제2 백신접종 후 18개월에 동안의 능동 감시. 이 시간 동안, 대상체는 잠재적으로 뎅기에 기인될 수 있는 열성 질병을 확인하는 것을 가능하게 하기 위해서 적어도 매주 연락을 받았다. 파트 1 및 파트 2에서 바이러스학적으로-확인된 사례는 2차 효능 목표에 기여한다.
파트 3: 파트 2를 완료한 후 각각의 대상체에 대해 3년 동안 지속되는 모든 대상체에서의 안전성 평가를 위해 변형된 능동 감시. 파트 3 동안 변형된 감시는 임상의 파트 3을 통해 적어도 매주 접촉을 유지할 것이지만, 입원 필요성에 따라 조사 강도가 변형될 것이다. 감시는 잠재적으로 뎅기로 인한 것일 수 있는 임의의 심각한 열성 질병을 식별한다.
포함을 위한 기준은 하기를 포함한다:
대상체 및/또는 대상체의 부모/보호자는 해당되는 경우 동의/서면 사전 동의 양식에 서명하고 날짜를 기입했고, 현지 규제 요건에 따라서 시험의 특징을 설명들은 후에 임의의 시험 절차를 시작 하기 전에 임의의 개인 정보 보호 승인이 요구되었음.
제외 기준을 하기를 포함한다:
1. 열성 질병(38℃ 이상의 온도) 또는 무작위 배정 시 중등도 또는 중증 급성 질병 또는 감염.
2. 조사자의 의견으로, 시험의 결과를 방해할 수 있거나 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 시험의 참여로 인해서 대상체에게 추가 위험을 제기할 수 있는 병력 또는 임의의 질병:
a. 백신 성분 중 임의의 것에 대한 공지된 과민성 또는 알레르기.
b. 임신 중이거나, 모유 수유 중인 여성 대상체(초경 후).
c. 연구자의 판단에 따라서 임의의 심각한 만성 또는 진행성 질환(예를 들어, 신생물, 인슐린 의존성 당뇨병, 심장 질환, 신장 질환 또는 간 질환, 신경학적 장애 또는 발작 장애 또는 길랭-바레 증후군( syndrome))이 있는 개체.
d. 하기를 포함하는 면역 기능의 알려진 또는 예측된 손상/변경:
i. 제1일(0개월) 전에 60일 내에 경구 스테로이드의 만성적 사용(20㎎/일 프레드니손≥12주/≥2㎎/㎏ 체중/일 프레드니손≥2주에 동등함)(흡입, 비강 또는 국소 코르티코스테로이드 사용이 허용됨).
ii. 제1일(0개월) 전에 60일 내에 비경구 스테로이드의 사용(20㎎/일 프레드니손≥12주/≥2㎎/㎏ 체중/일 프레드니손≥2주에 동등함).
iii. 시험 동안 제1일(0개월) 전 3개월 내에 면역글로불린 및/또는 임의의 혈액 제품의 투여
iv. 제1일(0개월) 전 60일 내에 면역자극제의 수여.
v. 제1일(0개월) 전 6개월 내에 면역억제 요법, 예컨대, 항암 화학요법 또는 방사선 요법.
vi. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 또는 HIV-관련 질환.
vii. 유전자 면역결핍.
3. 1일(0개월) 전 14일(불활성 백신의 경우) 또는 28일(생백신의 경우) 내에 임의의 다른 백신의 수여 또는 1일(0개월) 후 28일 이내에 임의의 백신을 제공받도록 계획됨.
4. 1일(0개월) 전 30일에 또 다른 임상 시험 제품으로 임의의 임상 시험에 참여했거나 이러한 시험을 수행하는 동안 임의의 시기에 또 다른 임상 시험에 참여하려는 의도.
5. 뎅기 후보 백신의 임의의 임상 시험에 이전에 참여했거나, 뎅기 백신을 이전에 제공받음.
6. 시험 진행에 참여한 개체의 일차 친족.
7. 성적으로 활동적이며, 1일(0 개월) 전 적어도 2개월 동안 허용 가능한 피임 방법 중 어느 것도 사용하지 않은 가임기 여성
8. 성적으로 활동적이며, 제2 백신접종 후 최대 6주까지 허용 가능한 피임 방법을 사용하지 않은 가임기 여성.
9. 행정 또는 법원 명령에 의해, 또는 긴급 상황에서 자유를 박탈당하거나 비자발적으로 입원한 경우.
10. 대상체의 임상 시험 절차 준수 능력을 방해할 수 있는 현재 알코올 남용 또는 약물 중독.
11. 해당 조사자 또는 시험 센터의 지시에 따라 제안된 시험 또는 기타 시험에 직접 관여한 조사자 또는 시험 센터의 직원으로 확인됨.
적격한 대상체를 2개의 치료군으로 무작위화하였다(2:1): 군 1은 1일 및 90일에 위쪽 팔에 TDV의 1회 피하(SC) 용량을 제공받았고, 군 2는 1일 및 90일에 위쪽 팔에 위약의 1회 피하 용량을 제공받았다. 지역(아시아 태평양 및 라틴 아메리카) 및 연령 범위(4 내지 5세, 6 내지 11세 및 12 내지 16세의 어린이)에 의해서 무작위화를 계층화하여, 각각의 연령 범위가 각각의 영역에서 적절한 TDV 대 위약의 비율을 갖도록 하였다. 무작위화 후 탈락은 대체되지 않았다. 연구 1일은 TDV 또는 위약의 제1 용량 투여일인 것으로 정의된다. TDV를 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. TDV의 각각의 피하 용량은 0.5㎖였고, 각각의 용량에서 TDV 백신 중의 4개의 뎅기 혈청형의 농도는 TDV-1, TDV-2, TDV-3 및 TDV-4의 각각 3.6 log10PFU/용량, 4.0 log10PFU/용량, 4.6 log10PFU/용량 및 5.1 log10PFU/용량이었다.
4가 뎅기 백신의 각각의 개별 성분에 대한 백분율 농도 계산을 위한 기본값으로 사용되는 "pfu/0.5㎖의 총 농도"는, 3.60 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 1, 4.00 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 2, 4.60 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 3 및 5.11 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 4를 포함하는 하나의 예시적인 4가 백신 조성물에 대해서 제시된다.
주로, 농도의 로그 값은 수치 값으로 변환된다. 이러한 변환의 결과는 혈청형 1의 경우 4×103pfu/0.5㎖, 혈청형 2의 경우 1×104pfu/0.5㎖, 혈청형 3의 경우 4×104pfu/0.5㎖ 그리고 혈청형 4의 경우 1.3×105pfu/0.5㎖이다. pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도는 1.84×105pfu/0.5㎖가 되는 이전 수치 값의 합이다.
각각의 혈청형 1, 2, 3 및 4에 대한 "백분율 농도"는 개별 혈청형의 수치 농도 값(pfu/0.5㎖ 단위로 표현됨)을 총 농도(pfu/0.5㎖ 단위로 표현됨)로 나누고, 그 결과에 100을 곱합으로써 얻어진다:
혈청형 1의 백분율 농도 = (4×103pfu/0.5㎖ ÷ 1.84×105pfu/0.5㎖)×100 = 2%
혈청형 2의 백분율 농도 = (1×104pfu/0.5㎖ ÷ 1.84×105pfu/0.5㎖)×100 = 5%
혈청형 3의 백분율 농도 = (4×104pfu/0.5㎖ ÷ 1.84×105pfu/0.5㎖)×100 = 22%
혈청형 4의 백분율 농도 = (1.3×105pfu/0.5㎖ ÷ 1.84×105pfu/0.5㎖)×100 = 71%.
백분율 농도는 정수로 반올림된다.
1차 결과 척도는 임의의 뎅기 혈청형에 의해서 유도된 바이러스학적으로-확인된 뎅기(VCD)열을 예방하는데 있어서의 TDV의 2개의 용량의 백신 효능(VE)을 포함하였다[시간 프레임: 제2 백신접종 후 30일(120일)부터 파트 1의 마지막까지]. VE는 1 - (λv/λc)로서 정의되며, 식 중, λv 및 λc는 각각 TDV 군 및 위약군에 대한 위험비를 나타낸다. 바이러스학적으로-확인된 뎅기 사례는 열성 질병(연속 3일 중 임의의 2일에 38℃ 이상의 온도로 정의됨) 또는 양성 혈청형-특이적 역전사효소 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR)을 사용하여 조사자에 의해서 뎅기병인 것으로 임상적으로 의심되는 질병으로서 정의된다. 열성 질병은 하나의 에피소드로부터의 급성 및 회복기 방문과 제2 에피소드로부터의 방문이 중복되는 것을 피하기 위해 이전 열성 질병으로부터 적어도 14일의 간격이 필요할 것이다.
2차 결과 척도는 하기를 포함한다:
1) 각각의 뎅기 혈청형에 의해서 유도된 바이러스학적으로-확인된 뎅기열을 예방하는데 있어서의 TDV의 2개의 용량의 VE[시간 프레임: 제2 백신접종 후 30일(120일)부터 파트 1의 마지막까지].
2) 기준선에서 뎅기 혈청반응음성인 참여자에서 임의의 뎅기 혈청형에 의해서 유도된 바이러스학적으로-확인된 뎅기열을 예방하는데 있어서의 TDV의 2개의 용량의 VE[시간 프레임: 제2 백신접종 후 30일(120일)부터 파트 2의 마지막(최대 21개월)까지].
3) 기준선에서 뎅기 혈청반응양성인 참여자에서 임의의 뎅기 혈청형에 의해서 유도된 바이러스학적으로-확인된 뎅기열을 예방하는데 있어서의 TDV의 2개의 용량의 VE[시간 프레임: 제2 백신접종 후 30일(120일)부터 파트 2의 마지막까지].
4) 임의의 뎅기 혈청형에 의해서 유도된 바이러스학적으로-확인된 뎅기열로 인한 입원을 예방하는데 있어서의 TDV의 2개의 용량의 VE[시간 프레임: 제2 백신접종 후 30일(120일)부터 파트 2의 마지막까지].
5) 임의의 뎅기 혈청형에 의해서 유도된 바이러스학적으로-확인된 심각한 뎅기열을 예방하는데 있어서의 TDV의 2개의 용량의 VE[시간 프레임: 제2 백신접종 후 30일(120일)부터 파트 2의 마지막까지].
6) 안전성 하위세트에서 요청된 국소 주사 부위 이상 반응(AE)을 갖는 참가자의 백분율[시간 프레임: 각각의 백신접종 후 1일 내지 7일] 및 요청된 국소 주사 AE의 중증도. 주사 부위에서의 요청된 국소 AE는 각각의 백신접종 후 7일 이내에 발생한 통증, 홍반 및 종창으로 정의됨.
7) 안전성 하위세트에서 요청된 전신 이상 반응(AE)을 갖는 참가자의 백분율[시간 프레임: 각각의 백신접종 후 1일 내지 14일] 및 요청된 전신 AE의 중증도. 어린이(6세 미만)의 요청된 전신 AE는 각각의 백신접종 후 14일 이내에 발생한 발열, 과민성/소란, 졸음 및 식욕부진으로 정의된다. 어린이(6세 이상)에서 요청된 전신 AE는 각각의 백신접종 후 14일 이내에 발생한 발열, 두통, 무력증, 불쾌감 및 근육통으로 정의된다.
8) 안전성 하위세트에서 임의의 비요청된 이상 반응(AE)을 갖는 참가자의 백분율[시간 프레임: 각각의 백신접종 후 1일 내지 28일]. 비요청된 AE는 상기에 정의된 바와 같이 요청된 국소 또는 전신 AE가 아닌 임의의 AE이다.
9) 파트 1 및 2 동안 중증 이상 반응(SAE)을 갖는 참가자의 백분율[시간 프레임: 1일부터 파트 1 및 2의 마지막까지]. 중증 이상 반응(SAE)는 임의의 용량에서 사망을 초래하고, 생명을 위협하고, 입원 환자 입원 또는 기존 입원의 연장을 필요로 하고, 지속적인 또는 중대한 장애/무능력, 선천적 기형/선천적 결함이거나 상기에 언급된 기준 이외의 다른 이유로 인해 의학적으로 중요하다.
10) 파트 3의 전반기 및 후반기 동안 연구와 관련된 치명적인 SAE 및 SAE를 갖는 참가자의 백분율[시간 프레임: 파트 2의 마지막에 시작하여 3년(18개월 반) 동안(제1 백신접종 후 대략 21개월)].
11) 면역원성 하위세트에서 4개의 뎅기 혈청형 각각에 대해서 혈청반응양성 반응을 갖는 참가자의 백분율[시간 프레임: 1일 및 1, 3, 4, 9, 15개월 및 이어서 매년(3년까지)]. 혈청반응양성 반응은 10 이상의 상호 중화 역가로서 정의된다. 4개의 DENV 혈청형은 DEN-1, DEN-2, DEN-3 및 DEN-4이다.
12) 면역원성 하위세트에서 다중 뎅기 혈청형 각각에 대해서 혈청반응양성 반응을 갖는 참가자의 백분율[시간 프레임: 1일 및 1, 3, 4, 9, 15개월 및 이어서 매년(3년까지)].
13) 면역원성 하위세트에서 4개의 뎅기 혈청형 각각에 대한 중화 항체의 기하 평균 역가(GMT)[시간 프레임: 1일 및 1, 3, 4, 9, 15개월 및 이어서 매년(3년까지)]. 중화 항체의 GMT는 실시예 2에 기재된 바와 같은 마이크로중화 시험(MNT)을 통해서 측정될 것이다.
a) 연구 집단
스크리닝 후, 20,099명의 참가자를 무작위화하고, 20,071명에게 적어도 1회의 주사를 제공하였다. 총괄하여, 위약 참가자 중 97.4%(n/N: 6,521/6,698) 및 백신 참가자 중 97.3%(n/N: 13,038/13,401)가 연구의 파트 1을 완결하였다(도 9). 연구 철회에 대한 이유는 AE, 추적 연구하지 못한 참가자, 임신, 프로토콜 위반 및 참가자(또는 부모/보호자)의 철회를 포함하였다. 기준선 특징은 처리군 둘 다에서 유사하였다(표 19). 연구 참가자의 평균 연령은 9.6세였고, 27.7%의 기준선 혈청반응음성이었고, 등록은 지역에 걸쳐서 광범위하게 균형을 이뤘다(아시아에서 46.5%, 라틴 아메리카에서 53.5%). 최대 혈청반응음성 비율은 파나마(62.2%), 그 다음 스리랑카(38.5%), 태국(34.4%), 브라질(28.8%), 니카라과(22.3%), 콜롬비아(15.4%), 필리핀(12.4%) 및 도미니카 공화국(2.8%)이었다.
b) 열성 질병 및 VCD
파트 1 동안, 열성 질병의 5,754 및 4,663건의 에피소드가 각각 아시아 및 라틴 아메리카 지역에서 보고되었다. 이들 사례 중 99.5% 및 96.6%에서 급성 샘플을 얻었고, 각각 샘플 중 98.3% 및 85.1%가 아시아 및 라틴 아메리카에서 5일 이내에 채취하였다. 전체 파트 1 기간 동안 안전성 세트에서 278건의 VCD 사례(76건 입원)가 있었고, 그 중 210건(58건 입원)은 PPS에서 제2 백신접종 후 30일이었고(표 20; 표 22), 1차 평가 변수 분석에 포함되었다.
c) 1차 평가 변수 분석에 포함된 VCD의 분포
DENV-1은 VCD가 있는 모든 국가에서 보고되었고, 파나마에서의 21건 모두를 포함하였다. 스리랑카에서, 60건의 VCD 중 54건이 DENV-2이고, 필리핀에서는 109건의 VCD 중 87건이 DENV-3이었다. 7건의 DENV-4 VCD는 모두 필리핀에서 보고되었다. 니카라과 또는 도미니카 공화국에서는 VCD가 보고되지 않았다. 58건의 입원 VCD 중 43건이 스리랑카에서 보고되었다. 총 2건의 중증 뎅기(모두 DENV-3)와 5건의 뎅기 출혈열(DHF; 3건의 DENV-2; 2건의 DENV-3) 사례가 보고되었다(표 21). 이들 7건은 또한 전체 파트 1 안전성 세트에서 유일한 그러한 경우였다.
d) 백신 효능
임의의 혈청형의 VCD에 대한 VE는 80.2%였다(95% CI: 73.3 내지 85.3; P<0.001). 안전성 세트(표 20)에서 용량 간에 그리고 제1 용량 이후부터 81%(95% CI: 64.1 내지 90.0)의 유사한 효능은 백신이 제1 용량 이후에 효능이 있었음을 시사한다. 2차 효능 평가 변수에 대한 탐색적 분석은 혈청형별 효능 차이의 경향을 나타냈고, DENV-2(97.7%)에 대해 최고 효능이 있었고, 그 다음 DENV-1(73.7%), DENV-4(63.2%, CI 포함 0) 및 DENV-3(62.6%; 표 3)이었다. 총괄하여, 효능은 기준선 혈청반응음성(74.9%) 및 혈청반응양성(82.2%; 도 10A)에서 유사하였지만; 이것은 혈청형마다 달라진다. DENV-2에 대한 효능은 혈청상태의 영향을 받지 않았고; DENV-1에 대한 효능은 기준선 혈청반응음성(67.2%, 95% CI: 23.2 내지 86.0)보다 기준선 혈청반응양성(79.8%; 95% CI: 51.3 내지 91.6)에서 약간 더 높았다. 기준선 혈청반응양성(71.3%, 95% CI: 54.2 내지 82.0)과 비교하여 기준선 혈청반응음성(-38.7%, 95% CI: -335.7 내지 55.8)에서 DENV-3에 대한 효능은 관찰되지 않았다. DENV-4의 경우 혈청상태에 의한 효능은 기준선 혈청반응음성에서 관찰된 사례가 없기 때문에 계산할 수 없었다. PPS의 1차 평가 변수에서, 백신군에서는 입원이 필요한 VCD가 5건만 보고되었으며, 위약군에서는 53건이었고, VE가 95.4%였는데(95% CI: 88.4 내지 98.2; 기준선 혈청반응 음성의 경우 97.2%, 기준선 혈청반응양성의 경우 94.4%; 표 21; 도 10B), 이는 제1 용량 이후 안전성 세트에서 93.3%(95% CI: 86.7 내지 96.7)의 VE와 일관된다.
임의의 뎅기 혈청형에 의해서 유도된 바이러스학적으로-확인된 뎅기(VCD)열을 예방하는데 있어서의 TDV의 2개의 용량의 1차 백신 효능(VE)을 표 20에 제시한다.
표 20에 나타낸 효능 평가를 위해, VCD의 경우는 양성 혈청형-특이적 RT-PCR(즉, 양성 뎅기 검출 RT-PCR)을 갖는 열성 질병(연속 3일 중 2일에 38℃ 이상의 발열로 정의됨)으로 정의되었고, 제2 백신접종 후 30일(120일[4개월])부터 파트 1의 마지막까지 언제든지 발생한다. 분석은 프로토콜 순응 세트(Per-Protocol Set: PPS) 및 안전성 세트에 대해 수행되었다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "프로토콜 순응 세트(PPS)"는 주요 프로토콜 위반이 없는 적어도 1회 용량의 TDV 또는 위약을 제공받은 모든 무작위화된 대상체로 이루어진 전체 분석 세트(Full Analysis Set: FAS)의 모든 대상체로 이루어진다. 주요 프로토콜 위반은 TDV 또는 위약 투여의 두 용량 모두를 제공받지 않음, 두 용량 모두를 올바른 간격으로 제공받지 않음, TDV 또는 위약의 올바른 투여를 제공받지 않음, 대상체가 금지 의약/백신을 사용함, 대상체가 상기에 정의된 2d, 3, 4 또는 5의 제외 기준 중 임의의 것을 충족함 또는 제품 제조 오류가 있음이다.
p-값은 하기 수학에서 임계값 Z를 풀어서 얻는다:
HR의 일측(1-p%) CI의 상한=0.75, 여기서 HR은 위험 비율이고, HR= λV/λC로 정의된다.
일측 p-값은 1-(표준 정규 분포에서 임계값 Z의 좌측 영역)이다. 가설은 양측 유의성 수준 5%에서 확증적인 방식으로 시험될 것이기 때문에, 계산된 일측 p-값을 0.025와 비교해야 한다.
본 연구의 파트 1에서 요약하면, 4 내지 16세 어린이의 임의의 혈청형의 바이러스학적으로-확인된 뎅기에 대해 80.2%의 높은 백신 효능이 발견되었다. 그것은 기준선 혈청반응음성에서 74.9%의 효능 및 입원의 95.4%의 강력한 감소를 포함하였다. 보호의 시작은 투여 사이에서 81%의 효능으로 제1 투여 후에 인지될 수 있었다. 총괄하면, 이러한 결과는 이전 뎅기 노출 또는 연령에 관계없이 각각의 백신 수용자에 대한 잠재적인 이점을 시사한다. 이러한 발견은, 뎅기에 대한 백신 개발이 특히 뎅기 미경험 개체의 경우에서는 도전적이었고, 뎅기가 2019년 세계 보건에 대한 WHO의 상위 10대 위협 중 하나로 남아있기 때문에 중요하다. 추가로, 제1 용량 후 보호의 개시는 발생 통제 또는 여행 백신접종의 맥락에서 잠재적인 유용성을 가지며, 단 1회 투여 후 뎅기 위험을 감소시킨다.
중증 형태의 뎅기는 다음과 같이 평가되었다: 1997 WHO 정의에 의해 정의된 뎅기 출혈열(DHF). 뎅기 사례 판단 위원회(Dengue Case Adjudication Committee)를 통한 중증 뎅기. 뎅기 사례 판단 위원회(DCAC)는 투표 위원장 1명, 투표 회원 2 명, 독립적인 비투표 통계학자의 4명의 위원으로 구성되었다. 3명의 DCAC 투표 회원은 모두 의사 및 임상 뎅기 전문가이다. DCAC 회원은 연구 조사자가 아니고, 시험 데이터에 대한 검토를 편향시키는 이해 상충이 없다. 입원하지 않은 모든 사례는 심각하지 않은 것으로 간주되었다. 바이러스학적으로-확인된 입원 뎅기 사례에 대해서 맹검 방식으로 적용되는 DCAC 중증 뎅기 사례 기준은 다음과 같다: 1) 출혈 이상, 중증으로 간주되는 사례의 경우, 출혈 에피소드, 예컨대, 수혈, 비강 패킹, 호르몬 요법 또는 뇌와 같은 중요 기관에 발생하는 출혈에 반응하여 요구되는 상당한 개입이 필요함; 2) 혈장 누출, 중증으로 간주되는 사례의 경우, 혈장 누출 및 기능 장애 모두의 증거가 필요함(혈장 누출은 임상 증거, 방사선학적 증거 또는 정상 수준 또는 기준선보다 20% 초과 상승된 헤마토크리트를 포함함; 쇼크 또는 호흡 곤란으로 정의되는 기능 장애); 3) 간, 중증으로 간주되는 사례의 경우, 간염 및 기능 장애 둘 다의 증거가 필요함(10 정상 범위의 상한[ULN]을 초과하는 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제[AST] 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제[ALT]로 정의된 간염; 1.5 ULN 초과의 프로트롬빈[PT] 또는 저알부민혈증으로 정의된 기능 손상; 4) 2.5배 ULN 초과의 신장, 혈청 크레아티닌 또는 투석 필요; 5) 심장병, 심장에 내재된 이상(즉, 혈관내 부피 고갈로 인한 것이 아님) 및 기능 장애의 증거 (내인성 이상의 예: 심근염, 심낭염 및 심근염, 기능 장애의 예: 불규칙적인 심장 리듬을 유발하는 새로운 전도 이상)[즉, 일시적인 1도 심장 차단이 아님]); 6) 중추 신경계, 단순 열성 경련 또는 짧은 섬망을 제외한 임의의 이상; 7) 충격, 모든 충격 사례는 심각한 것으로 간주됨. 적어도 1개의 기능 장애(기준 3, 4, 5, 6)가 있어야 하지만, 회원은 평가에서 데이터의 전체성을 고려하였다.
파트 1 및 파트 2의 추가 결과를 하기 표 21a 내지 표 21c에 제시한다.
[표 21a]
[표 21b]
[표 21c]
[표 21d]
안전성 세트 데이터에서 파트 1 연구 기간 동안 바이러스학적으로-확인된 뎅기 사례의 임상 징후 및 증상을 하기 표 22에 제시한다.
e) 면역원성
기준선 혈청상태와 관계없이 DENV-2에 대해서 최고 기하 평균 역가(GMT)가 관찰되었다(표 24). 기준선 혈청반응음성에서 매우 높은 4가 혈청반응양성 비율(99.5%)이 제2 용량 후 1개월(표 23 및 표 24)에 관찰되었다.
4개의 뎅기 혈청형 각각에 대한 혈청반응양성 비율(혈청반응양성 대상체의 %)은 1일(0개월)에 백신접종 전, 30일(1개월)에 제1 백신접종 후, 90일(3개월)에 백신접종 전, 120일(4개월)에 제2 백신접종 후, 270일(9개월), 450일(15개월), 그 다음 매년 결정된다. 0일, 30일, 90일, 120일 및 270일에 면역원성 데이터에 대한 뎅기 혈청형 프로토콜 순응 세트에 의한 혈청반응양성 비율(참가자%, 95% CI)을 하기 표 23에 제시한다.
0일, 30일, 90일, 120일 및 270일에 면역원성 데이터에 대해서 3개 이상의 혈청형(3가) 및 4개의 혈청형 모두(4가) 프로토콜 순응 세트에 대한 뎅기 혈청형에 의한 혈청반응양성 비율(참가자%, 95% CI)을 하기 표 23에 제시한다. 4가 혈청반응양성 비율은 제2 용량 후 6개월에 기준선 혈청반응음성에서 높았다(>91%).
뎅기 혈청형에 의한 혈청반응양성 비율(참가자%, 95% CI)(면역원성 데이터에 대한 프로토콜 순응 세트; 10 이상의 상호 중화 항체 역가로서 정의되는 혈청반응양성; 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성으로서 정의되는 기준선 혈청반응음성; 1개 이상의 혈청형에 대해서 혈청반응양성으로서 정의되는 기준선 혈청반응양성; N은 분석 세트에서의 참가자의 수를 지칭하고; 각각의 시간 지점에서 평가된 참가자의 수는 달라질 수 있음).
각각의 뎅기 혈청형에 대한 중화 항체(마이크로중화 시험[MNT])의 기하 평균 역가(GMT)를 1일(0개월)에 백신접종 전, 30일(1개월)에 제1 백신접종 후, 90일(3개월)에 백신접종 전, 120일(4개월)에 제2 백신접종 후, 270일(9개월), 450일(15개월), 그 다음 매년 결정한다. 0일, 30일, 90일, 120일 및 270일에 면역원성 데이터에 대한 뎅기 혈청형 프로토콜 순응 세트에 의한 기하 평균 역가(95% CI)를 하기 표 24에 제시한다.
백신 바이러스 혈증은 각각의 백신접종 후 30일 이내에 열성 질병이 있는 대상체에서 뎅기 검출 RT-PCR, 백신 스크리닝 PCR 및 TDV 서열결정의 3개의 PCR로 평가된다.
f) 안전성
중증 이상 반응(SAE)의 비율은 백신 및 위약군에서 유사하였다(각각 참가자의 3.1% 및 3.8%; 표 25). 1명의 백신 수용자 및 4명의 위약 수용자가 조사자에 의해 맹검 임상 시험 제품을 제공받은 것과 관련된 것으로 간주되는 SAE를 경험하였다(2명은 과민증을 경험하였고, 2명은 뎅기로 진단되었고, 1명은 DHF로 진단되었음). 파트 1 동안, 5건의 사망이 존재하였고, 모두 조사 제품 또는 연구 절차와 관련이 없는 것으로 간주되었다. 비요청된 AE의 총 비율은 백신군과 위약군 간에 유사하였다. 바람직한 기간에 의해서 임의의 용량의 4주 이내에 가장 일반적으로(백신 수용자의 1% 이상) 보고된 비요청된 AE는 발열(백신군 1.5%, 위약 1.4%), 비인두염(백신 2.7%, 위약 3.0%), 상기도 기관 감염(백신 2.6%, 위약 2.9%) 및 바이러스 감염(백신 1.1%, 위약 0.9%)이었다. 요청된 국소 반응은 백신군에서 더 자주 보고되었다.
[표 25a]
[표 25b]
[표 25c]
[표 25d]
실시예 7: 황열병 백신과 뎅기 백신의 공동 투여
뎅기병 및 황열병에 대한 비-풍토병 지역에서 18 내지 60세의 약 900명의 건강한 성인에서 3상, 관찰자-맹검, 무작위, 다기관 시험을 수행하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 단위 용량(TDV) 및YF-17D 백신의 공동 및 순차적 투여의 면역원성 및 안전성을 조사할 것이다. 대상체를 하기 3개의 시험군 중 하나와 동일하게 무작위화할 것이다(1:1:1 비)(시험군당 300명의 대상체):
- 군 1: 0일(0개월)에 YF-17D 백신 및 위약을 공동 투여하였고, 90일(3개월)에 TDV의 제1 용량을 투여하였고, 180일(6개월)에 TDV의 제2 용량을 투여하였다.
- 군 2: 0일(0개월)에 TDV 및 위약의 제1 용량을 공동 투여하였고, 90일(3개월)에 TDV의 제2 용량을 투여하였고, 180일(6개월)에 YF-17D 백신을 투여하였다.
- 군 3: 0일(0개월)에 TDV 및 YF-17D 백신의 제1 용량을 공동 투여하였고, 90일(3개월)에 TDV의 제2 용량을 투여하였고, 180일(6개월)에 위약을 투여하였다.
공동 투여되는 백신을 반대쪽 팔에 주사할 것이다. 모든 대상체는 제3 백신접종 후 6개월(제1 백신접종 후 대략 6개월에 투여) 동안 추적 검사될 것이어서, 시험 기간은 각각의 대상체에 대해서 대략 약 360일(12개월)이 될 것이다.
TDV 및 YF-17D에 대한 면역 반응의 평가를 위해 혈액 샘플을 수집하고 분석할 것이다. 뎅기 중화 항체 측정(마이크로중화 시험 50%(MNT50))을 위한 혈액 샘플을 제1 백신접종 전(0일(0개월)), 제1 백신접종 후 1개월(30일(1개월)), 제2 백신접종 전(90일(3개월)), 제2 백신접종 후 1개월(120일(4개월)), 제3 백신접종 전(180일(6개월)), 제3 백신접종 후 1개월(210일(7개월))에 수집할 것이다. YF 중화 항체의 측정(플라크 감소 중화 시험(PRNT))을 위한 혈액 샘플을 제1 백신접종 전(0일(0개월)), 제1 백신접종 후 1개월(30일(1개월)), 제3 백신접종 전(180일(6개월)) 및 제3 백신접종 후 1개월(210일(7개월))에 수집할 것이다.
실시예 8: A형 간염 백신과 뎅기 백신의 공동 투여
무작위화, 관찰자 맹검, 3상 시험을 뎅기 및 A형 간염 바이러스(HAV)에 대해서 비-풍토병인 국가에서 18 내지 60세(전체 연령 범위에 걸쳐서 분포됨)의 약 900명의 건강한 성인 대상체에서 수행하여 4가 뎅기 백신 TDV(피하(SC) 주사)의 2개 용량 및 HAV 백신(근육내(IM) 주사) 및 TDV(SC 주사)의 단일 용량의 공동 투여의 면역원성 및 안전성을 조사할 것이다. 대상체를 하기 3개의 시험군 중 하나와 동일하게 무작위화할 것이다(1:1:1 비)(당 300명의 대상체):
- 군 1: HAV 백신(IM) 및 위약(SC)을 0일(0개월)에 공동투여하였고; 위약(SC)을 90일(3개월)에 투여하였다.
- 군 2: TDV(SC) 및 위약(IM)을 0일(0개월)에 공동투여하였고; TDV(SC)을 90일(3개월)에 투여하였다.
군 3: TDV(SC) 및 HAV 백신(IM)을 0일(0개월)에 공동투여하였고; TDV(SC)을 90일(3개월)에 투여하였다.
공동 투여되는 백신을 반대쪽 팔에 주사할 것이다. 주사용 생리 식염수 용액(0.9% NaCl)을 위약으로서 사용할 것이다. 항-HAV 항체에 대해서 양성인 대상체를 제외시키기 위해서 모든 대상체로부터의 스크리닝 시에 항-HAV 항체 시험을 위한 혈액 샘플을 수집할 것이다. 모든 대상체는 90일(3개월)에 제2 백신접종 후 6개월 동안 추적 검사될 것이어서, 시험 기간은 각각의 대상체에 대해서 270일 또는 9개월일 것이다(스크리닝 기간 포함하지 않음). 이러한 시험의 맥락 밖에서, 군 1 및 군 3에서 대상체는 270일(9개월)에 시험 절차의 완결 후 HAV 백신 부스터 용량을 제공받을 것이다.
뎅기 중화 항체(마이크로중화 시험(MNT50))를 제1 시험 백신접종 전(0일(0개월)), 제1 시험 백신접종 후 1개월(30일(1개월)) 및 제2 시험 백신접종 후 1개월(120일(4개월))에 수집된 혈액 샘플을 사용하여 측정할 것이다. 항-HAV 항체의 측정(효소 결합 면역흡착 검정(ELISA))을 위한 혈액 샘플을 제1 시험 백신접종 전(0일(0개월)) 및 제1 시험 백신접종 후 1개월(30일(1개월))에 수집할 것이다.
1차 평가 변수는, 각각의 군에서 120명의 대상체의 하위세트(면역원성 하위세트)에서 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA)(혈청보호 비율)으로 측정된 바와 같은 30일(1개월)에 HAV에 대해서 혈청보호된 기준선에서 HAV/DENV-미경험인 대상체의 비율을 결정하는 것을 포함한다. 혈청보호는 10mIU/㎖ 이상의 혈청 항-HAV 항체 수준으로 정의된다. HAV/DENV에 대한 면역 미겸험성은 10mIU/㎖ 미만의 항-HAV 항체 및 모든 4 뎅기 혈청형에 대해서 10 미만의 상호 중화 역가로서 정의된다.
2차 평가 변수는, 기준선에서의 HAV/DENV-미경험 대상체에서 결정될 30일(1개월) 및 120일(4개월)에 4개의 뎅기 혈청형 각각에 대한 중화 항체(GMT)의 기하 평균 역가(마이크로중화 시험(MNT50)), 30일(1개월) 및 120일(4개월)에 4개의 뎅기 혈청형 각각에 대해서 혈청반응양성인 기준선에서의 HAV/DENV-미경험 대상체의 비율(혈청반응양성 비율) 및 기준선에서 HAV/DENV-미경험인 대상체에서 30일(1개월)에 항-HAV 항체의 기하 평균 농도(GMC)를 포함한다.
뎅기 바이러스에 대한 혈청반응양성은 4개의 뎅기 혈청형 중 임의의 것에 대해서 10 이상의 상호 중화 역가로서 정의된다.
실시예 9: HPV 백신과 뎅기 백신의 공동 투여
3상, 개방 표지 무작위 다기관 시험을 뎅기 풍토병 지역에서 9세 이상 내지 15세의 약 430명의 건강한 여성에서 수행하여 TDV와 9vHPV 백신의 공동 투여 대 9vHPV 백신 단독의 면역원성 및 안전성을 조사할 것이다. 대상체를 2개의 군 중 1개와 동일하게 무작위화할 것이다(시험군당 약 215명의 대상체):
- 군 1: 9vHPV 백신 + TDV의 제1 용량을 0일(0개월)에 공통 투여하였고, TDV의 제2 용량을 90일(3개월)에 투여하였고, 9vHPV 백신의 제2 용량을 180일(6개월)에 투여하였다.
- 군 2: 9vHPV 백신의 제1 용량을 0일(0개월)에 투여하였고, 9vHPV 백신의 제2 용량을 180일(6개월)에 투여하였다.
공동 투여되는 백신을 반대쪽 팔에 주사할 것이다. 모든 대상체는 마지막 시험 백신접종 후 6개월 동안 추적 검사될 것이어서, 시험 기간은 각각의 대상체에 대해서 대략 약 360일(또는 12개월)이 될 것이다.
군 1 및 군 2 둘 다에 대한 HPV 중화 항체의 측정(머크 검정(Merck assay))을 위한 혈액 샘플을 제1 백신접종 전(0일(0개월)) 및 제2 9vHPV 백신접종 1개월(210일(7개월))에 수집할 것이다. 뎅기 중화 항체의 측정(마이크로중화 시험 50%(MNT50)에 의해서)을 위한 혈액 샘플을 제1 백신접종 전(0일(0개월)) 및 제2 TDV 백신접종 1개월 후(120일(4개월))에만 군 1에 대해서 수집할 것이다.
1차 평가 변수는 210일(7개월)에 HPV 타입 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58에 대한 기하 평균 역가(GMT)를 포함한다.
2차 평가 변수는 경쟁적 루미넥스 면역검정(competitive Luminex immunoassay: cLIA) 또는 동등한 검정에 의해서 측정된 바와 같은 210일(7개월)에 HPV 타입 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 및 58에 대한 혈청반응양성 비율(대상체 혈청반응양성%), 120일(4개월)에 4개의 뎅기 혈청형 각각에 대한 중화 항체의 GMT(MNT50에 의해서) 및 4개의 뎅기 혈청형 각각에 대한 혈청반응양성 비율(혈청반응양성인 대상체의 %) 및 120일(4개월)에 다중(2, 3 또는 4개의) 뎅기 혈청형에 대한 혈청반응양성 비율(혈청반응양성인 대상체의 %)을 포함한다.
뎅기 바이러스에 대한 혈청반응양성은 4개의 뎅기 혈청형 중 임의의 것에 대해서 10 이상의 상호 중화 항체 역가로서 정의된다.
HPV에 대한 혈청반응양성은 주어진 HPV 유형에 대해서 명시되기 전 혈청상태 컷-오프보다 크거나 동일한 항-HPV 역가로서 정의된다. 혈청반응음성은 주어진 HPV 유형에 대해서 명시되기 전 혈청상태 컷-오프보다 작은 항-HPV 역가로서 정의된다. 혈청상태 컷-오프는 HPV 감염의 임상 가능성 및 이전 버전의 cLIA 또는 동등한 검정에 의한 양성 또는 음성 상태로 분류된 혈청 샘플을 신뢰할 수 있게 구별하는 검정의 정량 하한을 초과하는 항체 역가 수준이다. 9개의 백신 HPV 유형 각각에 대한 정량의 하한 및 혈청상태 컷오프를 하기에 제시한다.
HPV 타입 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 및 58에 대한 혈청 항체를 경쟁적 루미넥스 면역검정 또는 동등한 검정으로 측정할 것이다. 역가를 루미넥스 면역검정을 사용하여 밀리 머크 단위/㎖로 보고할 것이다.
실시예 10: Tdap 백신과 뎅기 백신의 공동 투여
3상 개방 표지 무작위 시험을 뎅기 풍토병 지역의 10세 이상 내지 18세 미만의 약 840명의 건강한 대상체에서 수행하여(Tdap 백신은 어린이 및 10 내지 최대 18세의 청소년에 대해서 허가됨) TDV와 Tdap 백신 BOOSTRIX®의 공동 투여 대 BOOSTRIX® 단독의 면역원성 및 안정성을 조사할 것이다.
TDV를 피하로 투여하고, BOOSTRIX®를 근육내로 투여할 것이다. 대상체를 하기 2개의 시험군 중 각각의 하나와 동일하게 무작위화할 것이다(1:1 비)(시험군당 420명의 대상체):
- 군 1: TDV + Tdap 백신의 제1 용량을 0일(0개월)에 공동 투여하였고; TDV의 제2 용량을 90일(3개월)에 투여하였다.
- 군 2: Tdap 백신을 0일(0개월)에 투여하였다.
공동 투여되는 백신을 반대쪽 팔에 주사할 것이다. 모든 대상체는 제1 백신접종 후 9개월(270일) 동안 추적 검사될 것이어서, 시험 기간은 각각의 대상체에서 대해서 대략 270일이 될 것이다.
각각의 대상체의 경우, 5일의 예정된 병원 방문: 0일(0개월), 30일(1개월), 90일(3개월), 120일(4개월) 및 270일(9개월)이 존재할 것이다. Tdap 백신에 대한 항체 반응의 측정을 위한 혈액 샘플을 군 1 및 군 2에서 모든 대상체로부터 0일(0개월) 및 30일(1개월)에 수집할 것이다. 하기 항원에 대한 항체를 측정할 것이다:
- 백일해 항원(불활성화된 백일해 독소(iPT), 폼알데하이드-처리된 섬유상 헤마글루티닌(FHA) 및 퍼탁틴(PRN)),
- 파상풍 톡소이드 항원 및
- 디프테리아 톡소이드 항원.
뎅기 중화 항체의 측정(마이크로중화 시험 50%(MNT50)에 의해서)을 위한 혈액 샘플을 군 1로부터 0일(0개월), 30일(1개월) 및 120일(4개월)에 수집할 것이다. 혈액 샘플을 또한 백신접종 전에 수집할 것이다.
1차 평가 변수는 하기를 포함한다:
(i) 중화 독소 검정(NTA) 또는 동등한 검정에 의해서 30일(1개월)에 측정된 바와 같은 디프테리아에 대해서 혈청보호된 대상체의 비율(여기서, 혈청보호는 혈청 중의 0.1IU/㎖ 이상의 항-디프테리아 항체 수준(NTA 또는 동등한 검정)으로서 정의됨)
(ii) 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA) 또는 동등한 검정에 의해서 30일(1개월)에 측정된 바와 같은 파상풍에 대해서 혈청보호된 대상체의 비율(여기서, 혈청보호는 혈청 중의 0.1IU/㎖ 이상의 항-파상풍 항체 수준(ELISA 또는 동등한 검정)으로서 정의됨).
(iii) ELISA 또는 동등한 검정에 의해서 30일(1개월)에 측정된 바와 같은 무세포 백일해 항체(항-iPT 항체, 항-FHA 항체, 항-PRN 항체)의 기하 평균 농도(GMC).
2차 평가 변수는 TDV로의 제1 용량 후 30일(1개월) 및 TDV의 제2 용량 후 120일(4개월)에 4개의 뎅기 혈청형 각각에 대한 (MNT50에 의한) 항체의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT) 및 TDV로의 제1 용량 후 30일(1개월) 및 TDV의 제2 용량 후 120일(4개월)에 4개의 뎅기 혈청형 및 다중(2, 3 또는 4개의) 뎅기 혈청형에 대한 혈청반응양성 비율(혈청반응양성인 대상체%)을 포함하였고, 여기서 각각의 뎅기 혈청형에 대한 혈청반응양성은 10 이상의 상호 중화 항체 역가를 갖는 대상체의 백분율로 정의된다.
본 발명의 항목의 제1 목록
1. 뎅기 백신 조성물의 단위 용량으로서,
4개의 뎅기 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 바이러스 조성물을 포함하되, 상기 단위 용량은 동결건조되고, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로 재구성 시,
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 균주의 뎅기 혈청형 2,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주, 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주를 포함하는, 단위 용량.
2. 항목 1에 있어서, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시,
(i) 3.3 log10pfu/0.5㎖ 내지 5.0 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(ii) 2.7 log10pfu/0.5㎖ 내지 4.9 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iii) 4.0 log10pfu/0.5㎖ 내지 5.7 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iv) 4.5 log10pfu/0.5㎖ 내지 6.2 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖는, 단위 용량.
3. 항목 1 또는 2에 있어서, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시,
(i) 3.3 log10pfu/0.5㎖ 내지 3.6 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(ii) 2.7 log10pfu/0.5㎖ 내지 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iii) 4.0 log10pfu/0.5㎖ 내지 4.6 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iv) 4.5 log10pfu/0.5㎖ 또는 4.6 log10pfu/0.5㎖ 내지 5.1 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖는, 단위 용량.
4. 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 10% 미만 또는 8% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 적어도 50%인, 단위 용량.
5. 항목 4에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여 pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 적어도 7% 또는 적어도 8%인, 단위 용량.
6. 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성은 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로 제조되는, 단위 용량.
7. 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 동결건조된 단위 용량은 비환원당, 계면활성제, 단백질 및 무기염을 더 포함하는 용액으로부터 제조되는, 단위 용량.
8. 항목 7에 있어서, 비환원당은 트레할로스이고, 계면활성제는 폴록사머 407이고, 단백질은 인간 혈청 알부민이고, 무기염은 염화나트륨인, 단위 용량.
9. 항목 7 또는 8에 있어서, 용액은,
- 약 10%(w/v) 내지 약 20%(w/v)의 α,α-트레할로스 이수화물 또는 동일 몰량의 다른 형태의 α,α-트레할로스,
- 약 0.5%(w/v) 내지 약 1.5%(w/v)의 폴록사머 407,
- 약 0.05%(w/v) 내지 약 2%(w/v)의 인간 혈청 알부민 및
- 약 70mM 내지 약 140mM의 염화나트륨을 포함하는, 단위 용량.
10. 항목 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 동결건조된 단위 용량은,
- 약 15%(w/v)의 α,α-트레할로스 이수화물,
- 약 1%(w/v)의 폴록사머 407,
- 약 0.1%(w/v)의 인간 혈청 알부민, 및
- 약 100mM의 염화나트륨을 포함하는 단위 용량으로부터 제조되는, 단위 용량.
11. 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주의 각각의 하나는 5'-비암호 영역(NCR) 내에서 뉴클레오타이드 57에서 사이토신으로부터 티민으로, 828번 위치에서 글리신으로부터 아스파라긴으로의 아미노산 변화를 초래하는 NS1 유전자 내에서 뉴클레오타이드 2579에서 구아닌으로부터 아데닌으로 그리고 1725번 위치에서 글루타민으로부터 발린으로의 아미노산 변화를 초래하는 NS3 유전자 내에서 뉴클레오타이드 5270에서 아데닌으로부터 티민으로의 약독화 돌연변이를 갖고, 바람직하게는, 하기로부터 선택된 돌연변이 중 하나 이상을 더 포함하는, 단위 용량:
a) 1308번 위치에서 류신으로부터 페닐알라닌으로의 아미노산을 초래하는 뉴클레오타이드 4018에서 사이토신으로부터 티민으로의 NS2A 유전자 내의 돌연변이,
b) 뉴클레오타이드 5547에서 티민으로부터 사이토신으로의 NS3 유전자 내의 침묵 돌연변이, 및
c) 2168번 위치에서 글리신으로부터 알라닌으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 6599에서 구아닌으로부터 사이토신으로의 NS4A 유전자 내의 돌연변이.
12. 항목 11에 있어서, (i)은 하기를 포함하는 목록으로부터 선택된 돌연변이 중 하나 이상을 더 포함하는, 단위 용량:
- 1243번 위치에서 아이소류신으로부터 류신으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 3823에서 아데닌으로부터 사이토신으로의 NS2A 유전자 내의 돌연변이,
- 1437번 위치에서 글루타민으로부터 아스파라긴으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 4407에서 아데닌으로부터 티민으로의 NS2B 유전자 내의 돌연변이 및
- 뉴클레오타이드 7311에서 아데닌으로부터 구아닌으로의 NS4B 유전자 내의 침묵 돌연변이.
13. 항목 11 또는 12에 있어서, (ii)는 하기 목록으로부터 선택된 돌연변이 중 하나 이상을 더 포함하는, 단위 용량:
- 166번 위치에서 라이신으로부터 글루타민으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 592에서 아데닌으로부터 구아닌으로의 prM 유전자 내의 돌연변이 및
- 2903번 위치에서 아이소류신으로부터 발린으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 8803에서 아데닌으로부터 구아닌으로의 NS5 유전자 내의 돌연변이.
14. 항목 11 내지 13 중 어느 하나에 있어서, (iii)은 하기 목록으로부터 선택된 돌연변이 중 하나 이상을 더 포함하는, 단위 용량:
- 503번 위치에서 트레오닌으로부터 세린으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 1603에서 아데닌으로부터 티민으로의 E 유전자 내의 돌연변이 및
- 뉴클레오타이드 7620에서 아데닌으로부터 구아닌으로의 NS5 유전자 내의 침묵 돌연변이.
15. 항목 11 내지 14 중 어느 하나에 있어서, (iv)는 하기 목록으로부터 선택된 돌연변이 중 하나 이상을 더 포함하는, 단위 용량:
- 뉴클레오타이드 225에서 아데닌으로부터 티민으로의 C 유전자 내의 침묵 돌연변이,
- 1193번 위치에서 아스파라긴으로부터 글리신으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 3674에서 아데닌으로부터 구아닌으로의 NS2A 유전자 내의 돌연변이,
- 1226번 위치에서 라이신에서 라이신/아스파라긴 혼합물로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 3773에서 아데닌으로부터 아데닌/구아닌 혼합물로의 NS2A 유전자 내의 돌연변이,
- 뉴클레오타이드 5391에서 사이토신으로부터 티민으로의 NS3 유전자 내의 침묵 돌연변이,
- 2114번 위치에서 알라닌으로부터 발린으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 6437에서 사이토신으로부터 티민으로의 NS4A 유전자 내의 돌연변이,
- 뉴클레오타이드 7026에서 티민으로부터 티민/사이토신 혼합물로의 NS4B 유전자 내의 침묵 돌연변이 및
- 뉴클레오타이드 9750에서 아데닌으로부터 사이토신으로의 NS5 유전자 내의 침묵 돌연변이.
16. 항목 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서,
(i) 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖고,
(ii) 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖고,
(iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖고,
(iv) 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는, 단위 용량.
17. 항목 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 0.3 내지 0.8㎖의 재구성용 액체로 재구성된, 단위 용량.
18. 항목 17에 있어서, 0.5㎖의 재구성용 액체로 재구성된, 단위 용량.
19. 항목 17 또는 18에 있어서, 재구성용 액체는 37mM 수성 염화나트륨 용액인, 단위 용량.
20. 하기 성분을 포함하는 재구성된 단위 용량을 제조하기 위한, 키트:
a) 항목 1 내지 16 중 어느 하나의 단위 용량, 및
b) 재구성을 위한 약제학적으로 허용 가능한 희석제.
21. 항목 20에 있어서, 재구성을 위한 약제학적으로 허용 가능한 희석제는 37mM 염화나트륨인, 키트.
22. 항목 1 내지 19 중 어느 하나의 1 내지 10개의 단위 용량을 포함하는, 용기, 예컨대, 바이알.
23. 대상체 집단에서 뎅기병의 예방 방법으로서, 대상체 집단에게 항목 17 내지 19 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
24. 항목 23에 있어서, 적어도 상기 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 상기 단위 용량의 제2 투여 후 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)가 뎅기 혈청형 4의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율을 제공하는, 방법.
25. 항목 24에 있어서, 대상체 집단의 상기 GMT는 뎅기 혈청형 1의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 20 이하의 비율 및/또는 뎅기 혈청형 3의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 20 이하의 비율을 더 제공하는, 방법.
26. 대상체에서 뎅기병의 예방 방법으로서, 대상체에게 항목 17 내지 19 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
27. 항목 26에 있어서, 적어도 상기 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 상기 단위 용량의 제2 투여 후 시험되는 경우, 대상체의 중화 항체 역가가 뎅기 혈청형 4의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율을 제공하는, 방법.
28. 항목 27에 있어서, 대상체의 상기 중화 항체 역가는 뎅기 혈청형 1의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율 및/또는 뎅기 혈청형 3의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율을 더 제공하는, 방법.
29. 항목 23 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 방법은 뎅기 출혈열(DHF) 또는 뎅기 쇼크 증후군(DSS)을 예방하기 위한 것인, 방법.
30. 항목 23 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 재구성된 단위 용량은 피하 주사로, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여되는, 방법.
31. 항목 23 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 항목 17 내지 19 중 어느 하나의 2개의 재구성된 단위 용량은 12개월 이상 내에 투여되는, 방법.
32. 항목 23 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 항목 17 내지 19 중 어느 하나의 2개의 재구성된 단위 용량은 6개월 내에, 바람직하게는 3개월 내에 투여되는, 방법.
33. 항목 32에 있어서, 2개의 재구성된 단위 용량은 0일 및 90일에 투여되는, 방법.
34. 항목 31 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 제3 단위 용량은 제2 단위 용량의 투여 후에, 바람직하게는 제1 단위 용량의 투여 후 12개월 내에 투여되는, 방법.
35. 항목 31 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 제3 단위 용량은 제2 단위 용량의 투여 후에, 바람직하게는 제2 단위 용량의 투여 후 12개월 내에 투여되는, 방법.
36. 항목 23 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 대상체 또는 대상체 집단은 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 방법.
37. 항목 23 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성인, 방법.
38. 항목 23 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 대상체 또는 대상체 집단은 2 내지 60세인, 방법.
39. 항목 23 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 대상체 또는 대상체 집단은 9세 미만, 4세 미만 또는 2세 미만인, 방법.
40. 항목 23 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 풍토병 지역 출신인, 방법.
41. 항목 23 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 비-풍토병 지역 출신인, 방법.
42. 대상체에게 피하 주사에 의해서 항목 17 내지 19의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 뎅기 바이러스의 4개의 혈청형 모두에 대한 면역 반응을 자극하는 방법.
43. 항목 42에 있어서, 뎅기 바이러스의 4개의 혈청형 모두에 대한 면역 반응은 균형을 이룬, 방법.
44. 항목 42 또는 43에 있어서, 재구성된 단위 용량은 피하 주사로, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여되는, 방법.
45. 항목 42 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 항목 17 내지 19 중 어느 하나의 2개의 단위 용량은 12개월 이상 내에 투여되는, 방법.
46. 항목 42 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 항목 17 내지 19 중 어느 하나의 2개의 재구성된 단위 용량은 6개월 내에, 바람직하게는 3개월 내에 투여되는, 방법.
47. 항목 46에 있어서, 2개의 재구성된 단위 용량은 0일 및 90일에 투여되는, 방법.
48. 항목 45 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 제3 단위 용량은 제2 단위 용량의 투여 후에, 바람직하게는 제1 단위 용량의 투여의 12개월 내에 투여되는, 방법.
49. 항목 45 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 제3 단위 용량은 제2 단위 용량의 투여 후에, 바람직하게는 제2 단위 용량의 투여의 12개월 내에 투여되는, 방법.
50. 항목 42 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 뎅기 풍토병 지역 출신인, 방법.
51. 항목 42 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 뎅기 비-풍토병 지역 출신인, 방법.
52. 항목 42 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 방법.
53. 항목 42 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성인, 방법.
54. 항목 42 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 적어도 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 상기 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 시험되는 경우, 대상체의 중화 항체 역가가 뎅기 혈청형 4의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율을 제공하는, 방법.
55. 항목 54에 있어서, 대상체의 상기 중화 항체 역가는 뎅기 혈청형 1의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율 및/또는 뎅기 혈청형 3의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율을 더 제공하는, 방법.
56. 항목 42 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 2 내지 60세인, 방법.
57. 항목 42 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 9세 미만, 4세 미만 또는 2세 미만인, 방법.
58. 항목 23 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 재구성된 단위 용량은 항목 20 또는 21에 따른 키트로부터 얻어지는, 방법.
59. 항목 23 내지 58의 방법에 사용하기 위한, 항목 17 내지 19 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량.
60. 항목 23 내지 58에 따른 방법을 위한 의약의 제조를 위한, 항목 17 내지 19 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량의 용도.
본 발명의 항목의 제2 목록
1. 뎅기 백신 조성물의 단위 용량으로서,
4개의 뎅기 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 바이러스 조성물을 포함하되, 상기 단위 용량은 동결건조되고, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로 재구성 시,
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 균주의 뎅기 혈청형 2,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주, 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주를 포함하는, 단위 용량.
2. 항목 1에 있어서, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시,
(i) 3.3 log10pfu/0.5㎖ 내지 5.0 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(ii) 2.7 log10pfu/0.5㎖ 내지 4.9 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iii) 4.0 log10pfu/0.5㎖ 내지 5.7 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iv) 4.5 log10pfu/0.5㎖ 내지 6.2 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖는, 단위 용량.
3. 항목 1에 있어서, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시,
(i) 3.3 log10pfu/용량 내지 5.0 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(ii) 2.7 log10pfu/용량 내지 4.9 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iii) 4.0 log10pfu/용량 내지 5.7 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iv) 4.5 log10pfu/용량 내지 5.5 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖는, 단위 용량.
4. 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시,
(i) 3.3 log10pfu/0.5㎖ 내지 3.6 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(ii) 2.7 log10pfu/0.5㎖ 내지 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iii) 4.0 log10pfu/0.5㎖ 내지 4.6 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iv) 4.5 log10pfu/0.5㎖ 내지 5.1 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖는, 단위 용량.
5. 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 10% 미만 또는 8% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 적어도 50%인, 단위 용량.
6. 항목 5에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여 pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 적어도 7% 또는 적어도 8%인, 단위 용량.
7. 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 총 농도의 1% 내지 7%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 총 농도의 8% 미만, 예컨대, 총 농도의 1% 내지 8%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iiii)의 농도는 총 농도의 적어도 10%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iv)의 농도는 총 농도의 적어도 65%, 예컨대, 65% 내지 80% 범위인, 단위 용량.
8. 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대한 산술 합은 4.6 log10pfu/0.5㎖ 내지 6.7 log10pfu/0.5㎖의 범위, 바람직하게는 4.6 log10pfu/0.5㎖ 내지 5.5 log10pfu/0.5㎖의 범위인, 단위 용량.
9. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성은 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로 제조되는, 단위 용량.
10. 항목 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 동결건조된 단위 용량은 비환원당, 계면활성제, 단백질 및 무기염을 더 포함하는 용액으로부터 제조되는, 단위 용량.
11. 항목 10에 있어서, 비환원당은 트레할로스이고, 계면활성제는 폴록사머 407이고, 단백질은 인간 혈청 알부민이고, 무기염은 염화나트륨인, 단위 용량.
12. 항목 10 또는 11에 있어서, 용액은,
- 약 10%(w/v) 내지 약 20%(w/v)의 α,α-트레할로스 이수화물 또는 동일 몰량의 다른 형태의 α,α-트레할로스,
- 약 0.5%(w/v) 내지 약 1.5%(w/v)의 폴록사머 407,
- 약 0.05%(w/v) 내지 약 2%(w/v)의 인간 혈청 알부민 및
- 약 70mM 내지 약 140mM의 염화나트륨을 포함하는, 단위 용량.
13. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 동결건조된 단위 용량은,
- 약 15%(w/v)의 α,α-트레할로스 이수화물,
- 약 1%(w/v)의 폴록사머 407,
- 약 0.1%(w/v)의 인간 혈청 알부민, 및
- 약 100mM의 염화나트륨을 포함하는 단위 용량으로부터 제조되는, 단위 용량.
14. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주의 각각의 하나는 5'-비암호 영역(NCR) 내에서 뉴클레오타이드 57에서 사이토신으로부터 티미딘으로, 828번 위치에서 글리신으로부터 아스파라긴으로의 아미노산 변화를 초래하는 NS1 유전자 내에서 뉴클레오타이드 2579에서 구아닌으로부터 아데닌으로 그리고 1725번 위치에서 글루타민으로부터 발린으로의 아미노산 변화를 초래하는 NS3 유전자 내에서 뉴클레오타이드 5270에서 아데닌으로부터 티민으로의 약독화 돌연변이를 갖고, 바람직하게는 하기를 포함하는 목록으로부터 선택된 돌연변이 중 하나 이상을 더 포함하는, 단위 용량:
a) 1308번 위치에서 류신으로부터 페닐알라닌으로의 아미노산을 초래하는 뉴클레오타이드 4018에서 사이토신으로부터 티미딘으로의 NS2A 유전자 내의 돌연변이,
b) 뉴클레오타이드 5547에서 티미딘으로부터 사이토신으로의 NS3 유전자 내의 침묵 돌연변이 및
c) 2168번 위치에서 글리신으로부터 알라닌으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 6599에서 구아닌으로부터 사이토신으로의 NS4A 유전자 내의 돌연변이.
15. 항목 14에 있어서, (i)은 하기를 포함하는 목록으로부터 선택된 돌연변이 중 하나 이상을 더 포함하는, 단위 용량:
- 1243번 위치에서 아이소류신으로부터 류신으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 3823에서 아데닌으로부터 사이토신으로의 NS2A 유전자 내의 돌연변이,
- 1437번 위치에서 글루타민으로부터 아스파라긴으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 4407에서 아데닌으로부터 티미딘으로의 NS2B 유전자 내의 돌연변이 및
- 뉴클레오타이드 7311에서 아데닌으로부터 구아닌으로의 NS4B 유전자 내의 침묵 돌연변이.
16. 항목 14 또는 15에 있어서, (ii)는 하기 목록으로부터 선택된 돌연변이 중 하나 이상을 더 포함하는, 단위 용량:
- 166번 위치에서 라이신으로부터 글루타민으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 592에서 아데닌으로부터 구아닌으로의 prM 유전자 내의 돌연변이 및
- 2903번 위치에서 아이소류신으로부터 발린으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 8803에서 아데닌으로부터 구아닌으로의 NS5 유전자 내의 돌연변이.
17. 항목 14 내지 16 중 어느 하나에 있어서, (iii)은 하기 목록으로부터 선택된 돌연변이 중 하나 이상을 더 포함하는, 단위 용량:
- 503번 위치에서 트레오닌으로부터 세린으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 1603에서 아데닌으로부터 티미딘으로의 E 유전자 내의 돌연변이 및
- 뉴클레오타이드 7620에서 아데닌으로부터 구아닌으로의 NS5 유전자 내의 침묵 돌연변이.
18. 항목 14 내지 17 중 어느 하나에 있어서, (iv)는 하기 목록으로부터 선택된 돌연변이 중 하나 이상을 더 포함하는, 단위 용량:
- 뉴클레오타이드 225에서 아데닌으로부터 티미딘으로의 C 유전자 내의 침묵 돌연변이,
- 1193번 위치에서 아스파라긴으로부터 글리신으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 3674에서 아데닌으로부터 구아닌으로의 NS2A 유전자 내의 돌연변이,
- 1226번 위치에서 라이신에서 라이신/아스파라긴 혼합물로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 3773에서 아데닌으로부터 아데닌/구아닌 혼합물로의 NS2A 유전자 내의 돌연변이,
- 뉴클레오타이드 5391에서 사이토신으로부터 티미딘으로의 NS3 유전자 내의 침묵 돌연변이,
- 2114번 위치에서 알라닌으로부터 발린으로의 아미노산 변화를 초래하는 뉴클레오타이드 6437에서 사이토신으로부터 티미딘으로의 NS4A 유전자 내의 돌연변이,
- 뉴클레오타이드 7026에서 티미딘으로부터 티미딘/사이토신 혼합물로의 NS4B 유전자 내의 침묵 돌연변이 및
- 뉴클레오타이드 9750에서 아데닌으로부터 사이토신으로의 NS5 유전자 내의 침묵 돌연변이.
19. 항목 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서,
(i) 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖고,
(ii) 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖고,
(iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖고,
(iv) 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는, 단위 용량.
20. 항목 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 0.3 내지 0.8㎖의 재구성용 액체로 재구성된, 단위 용량.
21. 항목 20에 있어서, 0.5㎖의 재구성용 액체로 재구성된, 단위 용량.
22. 항목 20 또는 21에 있어서, 재구성용 액체는 37mM 수성 염화나트륨 용액인, 단위 용량.
23. 하기 성분을 포함하는 재구성된 단위 용량을 제조하기 위한, 키트:
a) 항목 1 내지 19 중 어느 하나의 단위 용량, 및
b) 재구성을 위한 약제학적으로 허용 가능한 희석제.
24. 항목 23에 있어서, 재구성을 위한 약제학적으로 허용 가능한 희석제는 37mM 염화나트륨인, 키트.
25. 항목 1 내지 22 중 어느 하나의 1 내지 10개의 단위 용량을 포함하는, 용기, 예컨대, 바이알.
26. 대상체 집단에서 뎅기병의 예방 방법으로서, 대상체 집단에게 항목 20 내지 22 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
27. 대상체 집단에서 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는 방법으로서, 대상체 집단에게 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
28. 대상체 집단에서 입원이 동반된 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는 방법으로서, 대상체 집단에게 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
29. 항목 26 내지 28에 있어서, 적어도 상기 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 상기 단위 용량의 제2 투여 후 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)가 뎅기 혈청형 4의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율을 제공하는, 방법.
30. 항목 29에 있어서, 대상체 집단의 상기 GMT는 뎅기 혈청형 1의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 20 이하의 비율 및/또는 뎅기 혈청형 3의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 20 이하의 비율을 더 제공하는, 방법.
31. 대상체에서 뎅기병의 예방 방법으로서, 대상체에게 항목 20 내지 22 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
32. 대상체에서 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는 방법으로서, 대상체에게 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
33. 대상체에서 입원이 동반된 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는 방법으로서, 대상체에게 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
34. 항목 31 내지 33에 있어서, 적어도 상기 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 상기 단위 용량의 제2 투여 후 시험되는 경우, 대상체의 중화 항체 역가가 뎅기 혈청형 4의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율을 제공하는, 방법.
35. 항목 34에 있어서, 대상체의 상기 중화 항체 역가는 뎅기 혈청형 1의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율 및/또는 뎅기 혈청형 3의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율을 더 제공하는, 방법.
36. 항목 26 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 방법은 뎅기 출혈열(DHF) 또는 뎅기 쇼크 증후군(DSS)을 예방하기 위한 것인, 방법.
37. 항목 26 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 재구성된 단위 용량은 피하 주사로, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여되는, 방법.
38. 항목 26 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 항목 20 내지 22 중 어느 하나의 2개의 재구성된 단위 용량은 12개월 이상 내에 투여되는, 방법.
39. 항목 26 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 항목 20 내지 22 중 어느 하나의 2개의 재구성된 단위 용량은 6개월 내에, 바람직하게는 3개월 내에 투여되는, 방법.
40. 항목 39에 있어서, 2개의 재구성된 단위 용량은 0일 및 90일에 또는 1일 및 90일에 투여되는, 방법.
41. 항목 38 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 제3 단위 용량은 제2 단위 용량의 투여 후에, 바람직하게는 제1 단위 용량의 투여 후 12개월 내에 투여되는, 방법.
42. 항목 38 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 제3 단위 용량은 제2 단위 용량의 투여 후에, 바람직하게는 제2 단위 용량의 투여 후 12개월 내에 투여되는, 방법.
43. 항목 26 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 대상체 또는 대상체 집단은 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 방법.
44. 항목 26 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성인, 방법.
45. 항목 26 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 대상체 또는 대상체 집단은 2 내지 60세인, 방법.
46. 항목 26 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 대상체 또는 대상체 집단은 2 내지 17세인, 방법.
47. 항목 26 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 대상체 또는 대상체 집단은 9세 미만, 4세 미만 또는 2세 미만 또는 2 내지 9세 또는 2 내지 5세 또는 4 내지 9세 또는 6 내지 9세이고, 선택적으로 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 방법.
48. 항목 26 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 대상체 또는 대상체 집단은 4 내지 16세인, 방법.
49. 항목 48에 있어서, 대상체 또는 대상체 집단은 4 내지 5세인, 방법.
50. 항목 48에 있어서, 대상체 또는 대상체 집단은 6 내지 11세인, 방법.
51. 항목 48에 있어서, 대상체 또는 대상체 집단은 12 내지 16세인, 방법.
52. 항목 26 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 풍토병 지역 출신인, 방법.
53. 항목 26 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 비-풍토병 지역 출신인, 방법.
54. 항목 52 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 대상체 또는 대상체 집단은 아시아 태평양 또는 라틴 아메리카 출신인, 방법.
55. 항목 26 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 대상체 또는 대상체 집단은 황열병에 대해서 사전 백신접종되었고, 황열병에 대한 사전 백신접종은 제2 투여 전 또는 제1 투여 전 백신접종을 지칭하는, 방법.
56. 항목 26 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 대상체 또는 대상체 집단은 일본 뇌염에 대한 사전 백신접종되었고, 일본 뇌염에 대한 사전 백신접종은 제2 투여 전 또는 제1 투여 전 백신접종을 지칭하는, 방법.
57. 항목 26 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 대상체 또는 대상체 집단은 황열병에 대해서 사전 백신접종되지 않은, 방법.
58. 항목 26 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 대상체 또는 대상체 집단은 일본 뇌염에 대해서 사전 백신접종되지 않은, 방법.
59. 항목 26 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 양측 95% 신뢰 구간으로 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖되, 하한은 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 10,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이고, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 투여 일정의 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 약 30일에서 투여 일정의 제2 투여 후 적어도 12개월까지 적어도 2회 투여되는, 방법.
60. 항목 59에 있어서, 하한은 30% 초과이거나, 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 55% 초과이거나, 60% 초과이거나, 65% 초과이거나, 70% 초과이거나 또는 72% 초과인, 방법.
61. 항목 26 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 10,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 30% 초과의 4개의 혈청형 모두에 대한 조합된 백신 효능을 갖되, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서 제2 투여 후 적어도 12개월까지 적어도 2회 투여되는, 방법.
62. 항목 61에 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대한 조합된 백신 효능은 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 55% 초과이거나, 60% 초과이거나, 65% 초과이거나, 70% 초과이거나, 75% 초과이거나, 78% 초과이거나, 79% 초과이거나 또는 약 80% 초과인, 방법.
63. 항목 26 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 양측 95% 신뢰 구간으로 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 상대 위험을 갖되, 상한은 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 10,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 0.75 미만이고, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서 제2 투여 후 적어도 12개월까지 적어도 2회 투여되는, 방법.
64. 항목 63에 있어서, 상한은 0.70 미만, 0.65 미만, 0.60 미만, 0.55 미만, 0.50 미만, 0.45 미만, 0.40 미만, 0.35 미만, 0.30 미만 또는 0.28 미만인, 방법.
65. 항목 26 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대한 조합된 상대 위험은 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 10,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 0.70 미만이고, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서 제2 투여 후 적어도 12개월까지 적어도 2회 투여되는, 방법.
66. 항목 65에 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대한 조합된 상대 위험은 0.65 미만, 0.60 미만, 0.55 미만, 0.50 미만, 0.45 미만, 0.40 미만, 0.35 미만, 0.30 미만, 0.25 미만 또는 0.23 미만인, 방법.
67. 항목 26 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 양측 95% 신뢰 구간으로 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖되, 하한은 기준선에서의 혈청상태에 관계없이, 그리고 무작위화 시기에 4 내지 16세인 대상체로 이루어진 군으로부터 선택된 풍토병 지역 출신의 적어도 5,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 10,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 61.0% 초과, 65.0% 초과, 70.0% 초과, 72.0% 초과이고, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 투여 일정의 마지막 투여 후 6개월 이하 이내, 약 30일에서 투여 일정의 마지막 투여 후 적어도 12 또는 13개월까지 적어도 2회 투여되는, 방법.
68. 항목 26 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 기준선에서의 혈청상태에 관계없이, 그리고 무작위화 시기에 4 내지 16세인 대상체로 이루어진 군으로부터 선택된 풍토병 지역 출신의 적어도 5,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 10,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 66% 초과, 70% 초과 또는 75% 초과 또는 77% 초과 또는 80% 초과의 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖되, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 투여 일정의 마지막 투여 후 6개월 이하 이내, 약 30일에서 투여 일정의 마지막 투여 후 적어도 12개월 또는 13개월까지 적어도 2회 투여되는, 방법.
69. 항목 67 또는 68에 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대한 조합된 백신 효능이 투여 일정의 마지막 투여 후 약 30일에서 투여 일정의 마지막 투여 후 12 또는 13개월까지 측정되는, 방법.
70. 항목 67 또는 68에 있어서, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 3개월 이내, 특히 약 1일 및 약90일에 2회 투여되고, 4개의 혈청형 모두에 대한 조합된 백신 효능이 제2 투여 후 30일에서 투여 일정의 제2 투여 후 12 또는 13개월까지 측정되는, 방법.
71. 항목 26 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 효과적이고, 안전한, 방법.
72. 항목 26 내지 71 중 어느 하나에 있어서, 적어도 5,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 10,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 1 이하 또는 0.8 이하 또는 0.6 이하의 입원이 동반된 바이러스학적으로 확인된 뎅기에 대한 상대 위험을 갖는, 방법.
73. 항목 59 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단의 건강한 대상체는 무작위화 시기에 4 내지 16세인, 방법.
74. 항목 59 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단의 건강한 대상체는 무작위화 시기에 4 내지 5세인, 방법.
75. 항목 59 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단의 건강한 대상체는 무작위화 시기에 6 내지 11세인, 방법.
76. 항목 59 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단의 건강한 대상체는 무작위화 시기에 12 내지 16세인, 방법.
77. 항목 59 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단의 건강한 대상체는 아시아 태평양 또는 라틴 아메리카 출신인, 방법.
78. 항목 59 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단의 건강한 대상체는 기준선에서 적어도 하나의 혈청형에 대해서 혈청반응양성인, 방법.
79. 항목 59 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단의 건강한 대상체는 기준선에서 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 방법.
80. 항목 59 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단의 건강한 대상체는 황열병에 대해서 사전 백신접종된, 방법.
81. 항목 59 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단의 건강한 대상체는 일본 뇌염에 대해서 사전 백신접종된, 방법.
82. 항목 59 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단의 건강한 대상체는 황열병에 대해서 사전 백신접종되지 않은, 방법.
83. 항목 59 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단의 건강한 대상체는 일본 뇌염에 대해서 사전 백신접종되지 않은, 방법.
84. 대상체에게 피하 주사에 의해서 항목 20 내지 22의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 뎅기 바이러스의 4개의 혈청형 모두에 대한 면역 반응을 자극하는 방법.
85. 항목 84에 있어서, 뎅기 바이러스의 4개의 혈청형 모두에 대한 면역 반응은 균형을 이룬, 방법.
86. 항목 84 또는 85에 있어서, 재구성된 단위 용량은 피하 주사로, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여되는, 방법.
87. 항목 84 내지 86 중 어느 하나에 있어서, 항목 20 내지 22 중 어느 하나의 2개의 단위 용량은 12개월 이상 내에 투여되는, 방법.
88. 항목 84 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 항목 20 내지 22 중 어느 하나의 2개의 재구성된 단위 용량은 6개월 내에, 바람직하게는 3개월 내에 투여되는, 방법.
89. 항목 88에 있어서, 2개의 재구성된 단위 용량은 0일 및 90일에 또는 1일 및 90일에 투여되는, 방법.
90. 항목 87 내지 89 중 어느 하나에 있어서, 제3 단위 용량은 제2 단위 용량의 투여 후에, 바람직하게는 제1 단위 용량의 투여의 12개월 내에 투여되는, 방법.
91. 항목 87 내지 89 중 어느 하나에 있어서, 제3 단위 용량은 제2 단위 용량의 투여 후에, 바람직하게는 제2 단위 용량의 투여의 12개월 내에 투여되는, 방법.
92. 항목 84 내지 91 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 뎅기 풍토병 지역 출신인, 방법.
93. 항목 84 내지 91 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 뎅기 비-풍토병 지역 출신인, 방법.
94. 항목 84 내지 93 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 방법.
95. 항목 84 내지 93 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성인, 방법.
96. 항목 84 내지 95 중 어느 하나에 있어서, 적어도 상기 재구성된 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 상기 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 시험되는 경우, 대상체의 중화 항체 역가가 뎅기 혈청형 4의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율을 제공하는, 방법.
97. 항목 96에 있어서, 대상체의 상기 중화 항체 역가는 뎅기 혈청형 1의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율 및/또는 뎅기 혈청형 3의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율을 더 제공하는, 방법.
98. 항목 84 내지 97 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 2 내지 60세인, 방법.
99. 항목 84 내지 97 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 9세 미만, 4세 미만 또는 2세 미만인, 방법.
100. 항목 26 내지 99 중 어느 하나에 있어서, 재구성된 단위 용량은 항목 23 또는 24에 따른 키트로부터 얻어지는, 방법.
101. 항목 26 내지 100의 방법에 사용하기 위한, 항목 20 내지 22 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량.
102. 항목 26 내지 100에 따른 방법을 위한 의약의 제조를 위한, 항목 20 내지 22 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량의 용도.
본 발명의 항목의 제3 목록
1. 대상체에서 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 뎅기 백신 조성물로서, 대상체에게 적어도 제1 및 제2 단위 용량의 뎅기 백신 조성물을 연속적으로 투여하는 단계를 포함하되, 상기 제1 및 제2 단위 용량은 3개월 이내에 적어도 4주 간격으로, 선택적으로 약 1일 및 약 90일에 피하로 투여되고, 뎅기 백신 조성물은 뎅기 혈청형 1, 뎅기 혈청형 2, 뎅기 혈청형 3 및 뎅기 혈청형 4를 나타내는 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물이고, 약독화된 뎅기 바이러스 균주는 키메라 뎅기 바이러스 및 적어도 하나의 비-키메라 뎅기 바이러스를 포함하고, 뎅기 혈청형 1 및 뎅기 혈청형 2는 pfu/0.5㎖의 단위의 총 농도에 기초한 농도로 각각 존재하며, 이것은 서로의 5%-포인트 이내이고/이거나 함께 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도의 약 10% 미만인, 조성물.
2. 항목 1에 있어서, 방법은 4가 뎅기 바이러스 조성물의 제1 단위 용량의 투여 전에 대상체의 이전 뎅기 감염을 결정하는 단계를 포함하지 않으며, 방법은 안전하고 효과적인, 조성물.
3. 항목 1 또는 2에 있어서, 뎅기 혈청형 3은 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도의 적어도 약 10%이고/이거나 뎅기 혈청형 4는 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도의 적어도 약 70%인, 조성물.
4. 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 뎅기 혈청형 4는 4개의 혈청형 모두의 조성물에서 최고 농도를 나타내고, 바람직하게는 pfu/0.5㎖ 단위로 총 농도의 적어도 약 70%이고, 뎅기 혈청형 3은 4개의 혈청형 모두의 조성물에서 두 번째로 높은 농도를 나타내고, 바람직하게는 pfu/0.5㎖ 단위로 총 농도의 적어도 약 10%이고, 뎅기 혈청형 1 및 뎅기 혈청형 2는 각각 혈청형 3의 농도보다 더 낮은 농도를 나타내고, 선택적으로 함께 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도의 약 10% 미만을 나타내는, 조성물.
5. 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 뎅기 혈청형 1은 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주이고, 뎅기 혈청형 2는 비-키메라 뎅기 혈청형 2 균주이고, 뎅기 혈청형 3은 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주이고, 뎅기 혈청형 4는 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주인, 조성물.
6. 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 뎅기 혈청형 1은 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖고, 뎅기 혈청형 2는 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖고, 뎅기 혈청형 3은 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖고, 뎅기 혈청형 4는 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는, 조성물.
7. 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 단위 용량은, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시,
(i) 뎅기 혈청형 1은 3.3 log10pfu/0.5㎖ 내지 5.0 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(ii) 뎅기 혈청형 2는 2.7 log10pfu/0.5㎖ 내지 4.9 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iii) 뎅기 혈청형 3은 4.0 log10pfu/0.5㎖ 내지 5.7 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iv) 뎅기 혈청형 4는 4.5 log10pfu/0.5㎖ 내지 6.2 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖는, 조성물.
8. 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 0.5㎖로 측정되는 경우, 조성물은 약 15%(w/v)의 α,α-트레할로스 이수화물, 약 1%(w/v)의 폴록사머 407, 약 0.1%(w/v)의 인간 혈청 알부민 및 약 100mM의 염화나트륨을 더 포함하는, 조성물.
9. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 단위 용량은 팔의 삼각근 영역에 투여되는, 조성물.
10. 항목 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 기준선에서 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성이고/이거나 9세 미만인, 조성물.
11. 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 4 내지 5세 또는 6 내지 11세 또는 12 내지 16세인, 조성물.
12. 항목 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 방법은 뎅기 출혈열(DHF) 또는 뎅기 쇼크 증후군(DSS)을 예방하기 위한 것인, 조성물.
13. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 뎅기 풍토병 지역 출신인, 조성물.
14. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 뎅기 비-풍토병 지역 출신인, 조성물.
15. 항목 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 아시아 태평양 또는 라틴 아메리카 출신인, 조성물.
16. 항목 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 적어도 50명의 대상체에게 제1일 및 제90일에 2개의 단위 용량으로 피하로 투여되는 경우 혈청반응양성 비율을 제공하며, 대상체 집단의 대상체는 기준선에서의 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 조성물.
17. 항목 16에 있어서, 제1 단위 용량의 투여 후 적어도 1개월, 예컨대, 30일에, 대상체 집단의 적어도 80%는 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응양성인, 조성물.
18. 항목 16 또는 17에 있어서, 제2 단위 용량의 투여 전 또는 투여 시에, 예컨대, 90일에, 대상체 집단의 적어도 80%는 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응양성인, 조성물.
19. 항목 16 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 제2 단위 용량의 투여 후, 예컨대, 120일에, 대상체 집단의 적어도 80% 또는 적어도 85% 또는 적어도 90% 또는 적어도 95%는 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응양성인, 조성물.
20. 항목 11 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 제2 단위 용량의 투여 후, 예컨대, 270일에, 대상체 집단의 적어도 80% 또는 적어도 85% 또는 적어도 90%는 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응양성인, 조성물.
21. 항목 16 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 적어도 100명의 대상체의 대상체 집단에게 1일 및 90일에 2개의 단위 용량을 피하로 투여하는 경우 혈청반응양성 비율을 제공하며, 대상체 집단의 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 20% 내지 40%의 대상체 및 기준선에서의 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성인 60% 내지 80%의 대상체를 포함하고, 120일 및/또는 270일에 대상체 집단의 혈청반응음성 부분에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 혈청반응양성 비율 및 대상체 집단의 혈청반응양성 부분에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 혈청반응양성 비율은 10%-포인트 초과로 편차가 있지 않고/않거나 120일에 대상체 집단의 혈청반응음성 부분에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 혈청반응양성 비율 및 대상체 집단의 혈청반응양성 부분에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 혈청반응양성 비율은 5%-포인트 초과로 편차가 있지 않은, 조성물.
22. 대상체에서 대상체를 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병에 대해서 접종하는 방법으로서, 대상체에게 혈청형 1, 혈청형 2, 혈청형 3 및 혈청형 4를 나타내는 4개의 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
23. 대상체를 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병에 대해서 접종하는 방법으로서, 대상체에게 혈청형 1, 혈청형 2, 혈청형 3 및 혈청형 4를 나타내는 4개의 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 투여하는 단계로 이루어진, 방법.
24. 항목 22 또는 23에 있어서, 방법은 4가 뎅기 바이러스 조성물의 투여 전에 대상체에서 이전 뎅기 감염을 결정하는 단계를 포함하지 않는, 방법.
25. 항목 22 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 접종은 4가 뎅기 바이러스 조성물을 투여하기 전에 대상체가 이전 뎅기 감염이 있었는지를 결정하는 것과 관계없이 안전한, 방법.
26. 항목 22 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 안전한, 방법.
27. 항목 22 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 효과적인, 방법.
28. 항목 22 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 바이러스 균주는 생 약독화 뎅기 바이러스 균주인, 방법.
29. 항목 22 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 적어도 1종의 키메라 뎅기 바이러스 및 선택적으로 적어도 1종의 비-키메라 뎅기 바이러스를 포함하는, 방법.
30. 항목 22 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주 및 뎅기 혈청형 2 균주 및 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주 및 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주를 포함하는, 방법.
31. 항목 22 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 기준선에서 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성이고/이거나 9세 미만, 4 내지 5세, 6 내지 11세 또는 12 내지 16세인, 방법.
32. 항목 22 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 피하 주사로 투여되는, 방법.
33. 항목 22 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 적어도 제1 및 제2 단위 용량의 뎅기 백신 조성물을 대상체에게 연속적으로 투여하는 단계를 포함하되, 상기 제1 단위 용량 및 제2 단위 용량은 3개월 이내에 적어도 4개의 4회 간격으로, 선택적으로 약 1일 및 약 90일에 피하로 투여되는, 방법.
34. 항목 22 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 뎅기 혈청형 1 및 2는 동일한 양으로 존재하고/하거나 총 바이러스 농도의 약 10% 미만을 구성하는, 방법.
35. 항목 22 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 뎅기 혈청형 3은 총 바이러스 농도의 적어도 약 10%를 구성하는, 방법.
36. 항목 22 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 뎅기 혈청형 4는 총 바이러스 농도의 적어도 약 70%를 구성하는, 방법.
37. 항목 22 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 뎅기 혈청형 4는 4개의 혈청형 모두의 조성물에서 최고 농도를 나타내고, 바람직하게는 pfu/0.5㎖ 단위로 총 농도의 적어도 약 70%이고, 뎅기 혈청형 3은 4개의 혈청형 모두의 조성물에서 두 번째로 높은 농도를 나타내고, 바람직하게는 pfu/0.5㎖ 단위로 총 농도의 적어도 약 10%이고, 뎅기 혈청형 1 및 뎅기 혈청형 2는 각각 혈청형 3의 농도보다 더 낮은 농도를 나타내고, 선택적으로 함께 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도의 약 10% 미만을 나타내는, 방법.
38. 항목 22 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 방법은 뎅기 출혈열(DHF) 또는 뎅기 쇼크 증후군(DSS)을 예방하기 위한 것인, 방법.
39. 항목 22 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 풍토병 지역 출신인, 방법.
40. 항목 22 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 대상체 또는 대상체 집단은 뎅기 비-풍토병 지역 출신인, 방법.
41. 항목 22 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 대상체 또는 대상체 집단은 아시아 태평양 또는 라틴 아메리카 출신인, 방법.
42. 항목 22 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 양측 95% 신뢰 구간으로 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖되, 하한은 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 10,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이고, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 투여 일정의 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 선택적으로 적어도 4주 이격되어, 약 30일에서 투여 일정의 제2 투여 후 적어도 12개월까지 적어도 2회 투여되는, 방법.
43. 항목 42에 있어서, 하한은 30% 초과이거나, 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 55% 초과이거나, 60% 초과이거나, 65% 초과이거나, 70% 초과이거나 또는 72% 초과인, 방법.
44. 항목 22 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 10,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 30% 초과의 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 조합된 백신 효능을 갖되, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 선택적으로는 적어도 4주 이격되어, 30일에서 제2 투여 후 적어도 12개월까지 적어도 2회 투여되는, 방법.
45. 항목 44에 있어서, 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 조합된 백신 효능은 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 55% 초과이거나, 60% 초과이거나, 65% 초과이거나, 70% 초과이거나, 75% 초과이거나, 78% 초과이거나, 79% 초과이거나 또는 약 80% 초과인, 방법.
46. 항목 22 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 양측 95% 신뢰 구간으로 혈청반응음성 대상체에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖되, 하한은 기준선에서의 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이고, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 투여 일정의 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 약 30일에서 투여 일정의 제2 투여 후 적어도 12개월까지 적어도 2회 투여되는, 방법.
47. 항목 46에 있어서, 하한은 30% 초과이거나, 40% 초과이거나, 50% 초과이거나 또는 55% 초과인, 방법.
48. 항목 22 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 기준선에서의 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 30% 초과의 혈청반응음성 대상체에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖되, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서 제2 투여 후 적어도 12개월까지 적어도 2회 투여되는, 방법.
49. 항목 48에 있어서, 혈청반응음성 대상체에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 조합된 백신 효능은 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 65% 초과이거나, 70% 초과인, 방법.
50. 항목 22 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 양측 95% 신뢰 구간으로 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖되, 하한은 무작위화 시기에 4 내지 5세이고, 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 적어도 1,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이고, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 투여 일정의 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 약 30일에서 투여 일정의 제2 투여 후 적어도 12개월까지 적어도 2회 투여되는, 방법.
51. 항목 50에 있어서, 하한은 30% 초과이거나, 40% 초과이거나, 45% 초과인, 방법.
52. 항목 22 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 무작위화 시기에 4 내지 5세인 적어도 1,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 30% 초과의 4개의 혈청형 모두에 대한 조합된 백신 효능을 갖되, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서 제2 투여 후 적어도 12개월까지 적어도 2회 투여되는, 방법.
53. 항목 52에 있어서, 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 조합된 백신 효능은 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 65% 초과이거나, 70% 초과인, 방법.
54. 항목 22 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 양측 95% 신뢰 구간으로 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖되, 하한은 무작위화 시기에 6 내지 11세이고, 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 적어도 1,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이고, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 투여 일정의 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 약 30일에서 투여 일정의 제2 투여 후 적어도 12개월까지 적어도 2회 투여되는, 방법.
55. 항목 54에 있어서, 하한은 30% 초과이거나, 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 60% 초과이거나 또는 70% 초과인, 방법.
56. 항목 22 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 무작위화 시기에 6 내지 11세인 적어도 1,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 30% 초과의 4개의 혈청형 모두에 대한 조합된 백신 효능을 갖되, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서 제2 투여 후 적어도 12개월까지 적어도 2회 투여되는, 방법.
57. 항목 56에 있어서, 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 조합된 백신 효능은 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 70% 초과이거나, 75% 초과이거나, 80% 초과인, 방법.
58. 항목 26 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 양측 95% 신뢰 구간으로 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖되, 하한은 무작위화 시기에 12 내지 16세이고, 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 적어도 1,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이고, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 투여 일정의 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 약 30일에서 투여 일정의 제2 투여 후 적어도 12개월까지 적어도 2회 투여되는, 방법.
59. 항목 58에 있어서, 하한은 30% 초과이거나, 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 65% 초과이거나 또는 68% 초과인, 방법.
60. 항목 26 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 무작위화 시기에 12 내지 16세인 적어도 1,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 30% 초과의 4개의 혈청형 모두에 대한 조합된 백신 효능을 갖되, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서 제2 투여 후 적어도 12개월까지 적어도 2회 투여되는, 방법.
61. 항목 60에 있어서, 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 조합된 백신 효능은 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 70% 초과이거나, 75% 초과이거나, 80% 초과인, 방법.
62. 항목 22 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 양측 95% 신뢰 구간으로 뎅기 혈청형 1에 대해서 백신 효능을 갖되, 하한은 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 10,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이고, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 투여 일정의 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 약 30일에서 투여 일정의 제2 투여 후 적어도 12개월까지 적어도 2회 투여되는, 방법.
63. 항목 62에 있어서, 하한은 30% 초과이거나, 40% 초과이거나, 50% 초과인, 방법.
64. 항목 22 내지 63 중 어느 하나에 있어서, 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 10,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 30% 초과의 뎅기 혈청형 1에 대한 백신 효능을 갖되, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서 제2 투여 후 적어도 12개월까지 적어도 2회 투여되는, 방법.
65. 항목 64에 있어서, 뎅기 혈청형 1에 대한 백신 효능은 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 65% 초과이거나, 70% 초과인, 방법.
66. 항목 22 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 양측 95% 신뢰 구간으로 뎅기 혈청형 2에 대해서 백신 효능을 갖되, 하한은 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 10,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이고, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 투여 일정의 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 약 30일에서 투여 일정의 제2 투여 후 적어도 12개월까지 적어도 2회 투여되는, 방법.
67. 항목 66에 있어서, 하한은 30% 초과이거나, 40% 초과이거나, 50 초과이거나, 60% 초과이거나, 70% 초과이거나, 80% 초과이거나, 90% 초과인, 방법.
68. 항목 22 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 10,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 30% 초과의 뎅기 혈청형 2에 대한 백신 효능을 갖되, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서 제2 투여 후 적어도 12개월까지 적어도 2회 투여되는, 방법.
69. 항목 68에 있어서, 뎅기 혈청형 2에 대한 백신 효능은 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 70% 초과이거나, 80이거나 또는 90% 초과인, 방법.
70. 항목 22 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 양측 95% 신뢰 구간으로 뎅기 혈청형 3에 대해서 백신 효능을 갖되, 하한은 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 10,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이고, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 투여 일정의 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 약 30일에서 투여 일정의 제2 투여 후 적어도 12개월까지 적어도 2회 투여되는, 방법.
71. 항목 70에 있어서, 하한은 30% 초과이거나, 40% 초과인, 방법.
72. 항목 22 내지 71 중 어느 하나에 있어서, 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 10,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 30% 초과의 뎅기 혈청형 3에 대한 백신 효능을 갖되, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서 제2 투여 후 적어도 12개월까지 적어도 2회 투여되는, 방법.
73. 항목 72에 있어서, 뎅기 혈청형 3에 대한 백신 효능은 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 55% 초과이거나, 60% 초과인, 방법.
74. 항목 22 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 양측 95% 신뢰 구간으로 4개의 혈청형 모두에 대해서 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기에 대해서 조합된 백신 효능을 갖되, 하한은 기준선에서의 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이고, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 투여 일정의 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 약 30일에서 투여 일정의 제2 투여 후 적어도 12개월까지 적어도 2회 투여되는, 방법.
75. 항목 74에 있어서, 하한은 30% 초과이거나, 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 70% 초과이거나 또는 75% 초과인, 방법.
76. 항목 22 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 기준선에서의 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 30% 초과의 4개의 혈청형 모두에 대한 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기에 대한 조합된 백신 효능을 갖되, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서 제2 투여 후 적어도 12개월까지 적어도 2회 투여되는, 방법.
77. 항목 76에 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대한 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기에 대한 조합된 백신 효능은 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 70% 초과이거나, 80% 초과이거나, 90% 초과인, 방법.
78. 항목 21 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 양측 95% 신뢰 구간으로 4개의 혈청형 모두에 대해서 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기에 대해서 조합된 백신 효능을 갖되, 하한은 기준선에서 혈청반응양성인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 25% 초과이고, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 투여 일정의 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 약 30일에서 투여 일정의 제2 투여 후 적어도 12개월까지 적어도 2회 투여되는, 방법.
79. 항목 78에 있어서, 하한은 30% 초과이거나, 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 70% 초과이거나 또는 80% 초과인, 방법.
80. 항목 22 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 기준선에서 혈청반응양성인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 30% 초과의 4개의 혈청형 모두에 대한 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기에 대한 조합된 백신 효능을 갖되, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서 제2 투여 후 적어도 12개월까지 적어도 2회 투여되는, 방법.
81. 항목 80에 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대한 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기에 대한 조합된 백신 효능은 40% 초과이거나, 50% 초과이거나, 60% 초과이거나, 70% 초과이거나, 80% 초과이거나, 90% 초과인, 방법.
82. 항목 22 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 양측 95% 신뢰 구간으로 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 조합된 상대 위험을 갖되, 상한은 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 10,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 0.75 미만이고, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서 제2 투여 후 적어도 12개월까지 적어도 2회 투여되는, 방법.
83. 항목 82에 있어서, 상한은 0.70 미만, 0.65 미만, 0.60 미만, 0.55 미만, 0.50 미만, 0.45 미만, 0.40 미만, 0.35 미만, 0.30 미만 또는 0.28 미만인, 방법.
84. 항목 22 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 조합된 상대 위험은 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 10,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 0.70 미만이고, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 제2 투여 후 6개월 미만 내에, 예컨대, 3개월 내에, 30일에서 제2 투여 후 적어도 12개월까지 적어도 2회 투여되는, 방법.
85. 항목 84에 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대한 조합된 상대 위험은 0.65 미만, 0.60 미만, 0.55 미만, 0.50 미만, 0.45 미만, 0.40 미만, 0.35 미만, 0.30 미만, 0.25 미만 또는 0.23 미만인, 방법.
86. 항목 22 내지 85 중 어느 하나에 있어서, 양측 95% 신뢰 구간으로 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖되, 하한은 기준선에서의 혈청상태에 관계없이, 그리고 무작위화 시기에 4 내지 16세인 대상체로 이루어진 군으로부터 선택된 풍토병 지역 출신의 적어도 5,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 10,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 61.0% 초과, 65.0 초과, 70.0% 초과, 72.0% 초과이고, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 투여 일정의 마지막 투여 후 6개월 이하 이내, 약 30일에서 투여 일정의 마지막 투여 후 적어도 12 또는 13개월까지 적어도 2회 투여되는, 방법.
87. 항목 22 내지 86 중 어느 하나에 있어서, 기준선에서의 혈청상태에 관계없이, 그리고 무작위화 시기에 4 내지 16세인 대상체로 이루어진 군으로부터 선택된 풍토병 지역 출신의 적어도 5,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 10,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 15,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 66% 초과, 70% 초과 또는 75% 초과 또는 77% 초과 또는 80.0% 초과의 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 갖되, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 투여 일정의 마지막 투여 후 6개월 이하 이내, 약 30일에서 투여 일정의 마지막 투여 후 적어도 12개월 또는 13개월까지 적어도 2회 투여되는, 방법.
88. 항목 22 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 상기 단위 용량 또는 상기 위약은 1일 및 90일에 투여되는, 방법.
89. 항목 22 내지 88 중 어느 하나에 있어서, 기준선에서의 혈청상태에 관계없이 그리고 무작위화 시기에 4 내지 16세, 특히 4 내지 5세인 대상체에서의 연령군에서 적어도 1,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 5,000명의 건강한 대상체 또는 적어도 10,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 1 이하 또는 0.8 이하 또는 0.6 이하의 입원이 동반된 바이러스학적으로 확인된 뎅기에 대한 상대 위험을 갖는, 방법.
90. 항목 22 내지 89 중 어느 하나에 있어서, 백신 관련 중증 이상 반응의 발생이 0.1% 미만인, 방법.
91. 항목 22 내지 90 중 어느 하나에 있어서, 투여 4주 이내에 발생하는 백신 관련된 비요청된 이상 반응의 발생이 2% 미만인, 방법.
92. 항목 22 내지 91 중 어느 하나에 있어서, 투여 2주 이내에 발생하는 백신 관련된 요청된 이상 반응의 발생은 35% 미만인, 방법.
93. 항목 22 내지 92 중 어느 하나에 있어서, 투여 1주 이내에 발생하는 요청된 국소 반응의 발생이 40% 미만인, 방법.
94. 항목 22 내지 93 중 어느 하나에 있어서, 단위 용량은, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시,
(i) 뎅기 혈청형 1은 3.3 log10pfu/0.5㎖ 내지 5.0 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(ii) 뎅기 혈청형 2는 2.7 log10pfu/0.5㎖ 내지 4.9 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iii) 뎅기 혈청형 3은 4.0 log10pfu/0.5㎖ 내지 5.7 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iv) 뎅기 혈청형 4는 4.5 log10pfu/0.5㎖ 내지 6.2 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
선택적으로, 단위 용량은 0.5㎖의 단위로 측정되는 경우 약 15%(w/v)의 α,α-트레할로스 이수화물, 약 1%(w/v)의 폴록사머 407, 약 0.1%(w/v)의 인간 혈청 알부민 및 약 100mM의 염화나트륨을 포함하는, 방법.
95. 대상체에서 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량으로서, 대상체에게 적어도 제1 및 제2 단위 용량의 뎅기 백신 조성물을 연속적으로 투여하는 단계를 포함하되, 상기 제1 및 제2 단위 용량은 3개월 이내에 적어도 4주 간격으로, 선택적으로 약 1일 및 약 90일에 피하로 투여되고, 뎅기 백신 조성물은 뎅기 혈청형 1, 뎅기 혈청형 2, 뎅기 혈청형 3 및 뎅기 혈청형 4를 나타내는 4개의 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물이고, 선택적으로 뎅기 바이러스 균주는 생 약독화된 것이며, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시,
(i) 뎅기 혈청형 1은 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(ii) 뎅기 혈청형 2는 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iii) 뎅기 혈청형 3은 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iv) 뎅기 혈청형 4는 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖는, 단위 용량.
96. 항목 95에 있어서, 대상체는 9세 미만이고/이거나 대상체의 혈청상태는 알려져 있지 않거나 혈청반응음성인, 단위 용량.
97. 항목 95 또는 96에 있어서, 효과적인, 단위 용량.
98. 항목 95 내지 97 중 어느 하나에 있어서, 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 효과적인, 단위 용량.
99. 항목 95 내지 98 중 어느 하나에 있어서, 안전한, 단위 용량.
100. 항목 95 내지 99 중 어느 하나에 있어서, 단위 용량은 적어도 1종의 키메라 뎅기 바이러스를 포함하는, 단위 용량.
101. 항목 95 내지 100 중 어느 하나에 있어서, 단위 용량은 적어도 1종의 비-키메라 뎅기 바이러스 및 적어도 1종의 키메라 뎅기 바이러스를 포함하는, 단위 용량.
102. 항목 95 내지 101 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 기준선에서 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성이고/이거나 9세 미만인, 단위 용량.
103. 항목 95 내지 102 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 4 내지 5세 또는 6 내지 11세 또는 12 내지 16세인, 단위 용량.
104. 항목 95 내지 103 중 어느 하나에 있어서, 방법은 4가 뎅기 바이러스 조성물의 제1 단위 용량의 투여 전에 대상체에서 이전 뎅기 감염을 결정하는 단계를 포함하지 않는, 단위 용량.
105. 항목 95 내지 104 중 어느 하나에 있어서, 뎅기 혈청형 4는 4개의 혈청형 모두의 조성물에서 최고 농도를 나타내고, 선택적으로 pfu/0.5㎖ 단위로 총 농도의 적어도 약 70%이고, 뎅기 혈청형 3은 4개의 혈청형 모두의 조성물에서 두 번째로 높은 농도를 나타내고, pfu/0.5㎖ 단위로 총 농도의 적어도 약 10%이고, 뎅기 혈청형 1 및 뎅기 혈청형 2는 각각 혈청형 3의 농도보다 더 낮은 농도를 나타내고, 함께 pfu/0.5㎖ 단위의 총 농도의 약 10% 미만을 나타내고/내거나 서로의 5%-포인트 이내인, 단위 용량.
106. 항목 95 내지 105 중 어느 하나에 있어서, 뎅기 혈청형 1은 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주이고, 뎅기 혈청형 2는 비-키메라 뎅기 혈청형 2 균주이고, 뎅기 혈청형 3은 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주이고, 뎅기 혈청형 4는 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주인, 단위 용량.
107. 항목 95 내지 106 중 어느 하나에 있어서, 뎅기 혈청형 1은 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖고, 뎅기 혈청형 2는 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖고, 뎅기 혈청형 3은 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖고, 뎅기 혈청형 4는 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는, 단위 용량.
108. 항목 95 내지 107 중 어느 하나에 있어서, 단위 용량은 0.5㎖ 단위로 측정되는 경우 약 10% w/v 내지 약 20% w/v의 α,α-트레할로스 이수화물 또는 동일 몰량의 다른 형태의 α,α-트레할로스, 약 0.5% w/v 내지 약 1.5% w/v의 폴록사머 407, 약 0.05% w/v 내지 약 2% w/v의 인간 혈청 알부민 및 약 70mM 내지 140mM의 염화나트륨을 더 포함하는, 단위 용량.
109. 항목 95 내지 108 중 어느 하나에 있어서, 0.5㎖로 측정되는 경우, 단위 용량은 약 15%(w/v)의 α,α-트레할로스 이수화물, 약 1%(w/v)의 폴록사머 407, 약 0.1%(w/v)의 인간 혈청 알부민 및 약 100mM의 염화나트륨을 더 포함하는, 단위 용량.
110. 항목 95 내지 109 중 어느 하나에 있어서, 방법은 뎅기 출혈열(DHF) 또는 뎅기 쇼크 증후군(DSS)을 예방하기 위한 것인, 단위 용량.
111. 항목 95 내지 110 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 뎅기 풍토병 지역 출신인, 단위 용량.
112. 항목 95 내지 111 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 뎅기 비-풍토병 지역 출신인, 단위 용량.
113. 항목 95 내지 112 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 아시아 태평양 또는 라틴 아메리카 출신인, 단위 용량.
114. 항목 95 내지 113 중 어느 하나에 있어서, 단위 용량은 적어도 50명의 대상체에게 제1일 및 제90일에 2개의 단위 용량으로 피하로 투여되는 경우 혈청반응양성 비율을 제공하며, 대상체 집단의 대상체는 기준선에서의 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 단위 용량.
115. 항목 114에 있어서, 제1 단위 용량의 투여 후 적어도 1개월, 예컨대, 30일에, 대상체 집단의 적어도 80%는 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응양성인, 단위 용량.
116. 항목 114 또는 115에 있어서, 제2 단위 용량의 투여 전 또는 투여 시에, 예컨대, 90일에, 대상체 집단의 적어도 80%는 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응양성인, 단위 용량.
117. 항목 114 내지 116 중 어느 하나에 있어서, 제2 단위 용량의 투여 후, 예컨대, 120일에, 대상체 집단의 적어도 80% 또는 적어도 85% 또는 적어도 90% 또는 적어도 95%는 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응양성인, 단위 용량.
118. 항목 114 내지 117 중 어느 하나에 있어서, 제2 단위 용량의 투여 후, 예컨대, 270일에, 대상체 집단의 적어도 80% 또는 적어도 85% 또는 적어도 90%는 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대해서 혈청반응양성인, 단위 용량.
119. 항목 114 내지 118 중 어느 하나에 있어서, 단위 용량은 적어도 100명의 대상체의 대상체 집단에게 1일 및 90일에 2개의 단위 용량을 피하로 투여하는 경우 혈청반응양성 비율을 제공하며, 대상체 집단의 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인 20% 내지 40%의 대상체 및 기준선에서의 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성인 60% 내지 80%의 대상체를 포함하고, 120일 및/또는 270일에 대상체 집단의 혈청반응음성 부분에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 혈청반응양성 비율 및 대상체 집단의 혈청반응양성 부분에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 혈청반응양성 비율은 10%-포인트 초과로 편차가 있지 않고/않거나 120일에 대상체 집단의 혈청반응음성 부분에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 혈청반응양성 비율 및 대상체 집단의 혈청반응양성 부분에서 4개의 뎅기 혈청형 모두에 대한 혈청반응양성 비율은 5%-포인트 초과로 편차가 있지 않은, 단위 용량.
120. 항목 95 내지 119 중 어느 하나에 있어서, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시,
(i) 뎅기 혈청형 1은 3.3 log10pfu/0.5㎖ 내지 5.0 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(ii) 뎅기 혈청형 2는 2.7 log10pfu/0.5㎖ 내지 4.9 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iii) 뎅기 혈청형 3은 4.0 log10pfu/0.5㎖ 내지 5.7 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iv) 뎅기 혈청형 4는 4.5 log10pfu/0.5㎖ 내지 6.2 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖는, 단위 용량.
121. 항목 95 내지 120 중 어느 하나에 있어서, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로의 재구성 시,
(i) 뎅기 혈청형 1은 3.3 log10pfu/용량 내지 5.0 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(ii) 뎅기 혈청형 2는 2.7 log10pfu/용량 내지 4.9 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iii) 뎅기 혈청형 3은 4.0 log10pfu/용량 내지 5.7 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖고,
(iv) 뎅기 혈청형 4는 4.5 log10pfu/용량 내지 5.5 log10pfu/0.5㎖의 농도를 갖는, 단위 용량.
본 발명의 항목의 제4 목록
1. 대상체 집단에서 황열병 및 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 황열병 백신, 특히 YF-17D 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량으로서, 상기 재구성된 단위 용량은 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로 재구성 시,
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 균주의 뎅기 혈청형 2,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주, 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주를 포함하는, 단위 용량.
2. 항목 1에 있어서, 적어도 상기 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 상기 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)가 뎅기 혈청형 4의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율을 제공하는, 황열병 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
3. 항목 2에 있어서, 대상체 집단의 상기 GMT는 뎅기 혈청형 1의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 20 이하의 비율 및/또는 뎅기 혈청형 3의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 20 이하의 비율을 더 제공하는, 황열병 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
4. 대상체에서 황열병 및 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 황열병 백신, 특히 YF-17D 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량으로서, 상기 재구성된 단위 용량은 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로 재구성 시,
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 균주의 뎅기 혈청형 2,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주, 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주를 포함하는, 황열병 백신, 특히 YF-17D 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
5. 항목 4에 있어서, 적어도 상기 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 상기 단위 용량의 제2 투여 후 시험되는 경우, 대상체의 중화 항체 역가가 뎅기 혈청형 4의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율을 제공하는, 황열병 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
6. 항목 5에 있어서, 대상체의 상기 중화 항체 역가는 뎅기 혈청형 1의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율 및/또는 뎅기 혈청형 3의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율을 더 제공하는, 황열병 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
7. 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 황열병 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위용량.
8. 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량 및 상기 황열병 백신의 투여는 동시이거나 또는 순차적인, 황열병 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
9. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량은 피하 주사로 투여되고, 상기 황열병 백신은 피하 주사로 투여되고, 상기 주사는 바람직하게는 팔, 보다 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여되는, 황열병 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
10. 항목 9에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량 및 상기 황열병 백신은 상이한 해부학적 부위, 예컨대, 반대 팔에 투여되는, 황열병 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
11. 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량 중 2개는 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0일 및 90일에 투여되는, 황열병 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
12. 항목 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 특히 하기 일정에 따른 상기 재구성된 단위 용량 중 2개의 투여 및 상기 황열병 백신의 1개 용량의 투여를 포함하는, 황열병 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량:
- 0일에 상기 황열병 백신의 투여,
- 상기 황열병 백신 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제1 재구성된 단위 용량의 제1 투여, 및
- 재구성된 단위 용량의 상기 제1 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 180일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여.
13. 항목 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 특히 하기 일정에 따른 상기 재구성된 단위 용량 중 2개의 투여 및 상기 황열병 백신의 1개 용량의 투여를 포함하는, 황열병 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량:
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량의 제1 투여,
- 재구성된 단위 용량의 상기 제1 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여 및
- 재구성된 단위 용량의 상기 제2 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 180일에 상기 황열병 백신의 투여.
14. 항목 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 특히 하기 일정에 따른 상기 재구성된 단위 용량 중 2개의 투여 및 상기 황열병 백신의 1개 용량의 투여를 포함하는, 황열병 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량:
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량과 상기 황열병 백신의 동시 투여, 및
- 상기 동시 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여.
15. 항목 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 뎅기 풍토병 지역 출신인, 황열병 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
16. 대상체에서 뎅기병을 예방하는 방법으로서, 대상체에게 항목 1 내지 15 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하되, 방법은 황열병 백신, 특히 YF-17D를 대상체에게 공동 투여함으로써 대상체에서 활열병을 예방하는 단계를 더 포함하는, 방법.
17. 항목 16에 있어서, 적어도 상기 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 항목 17 내지 19 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 시험되는 경우, 대상체의 중화 항체 역가가 뎅기 혈청형 4의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율을 제공하는, 방법.
18. 항목 17에 있어서, 대상체의 상기 중화 항체 역가는 뎅기 혈청형 1의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율 및/또는 뎅기 혈청형 3의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율을 더 제공하는, 방법.
19. 항목 16 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 방법.
20. 항목 16 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성인, 방법.
21. 항목 16 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량 및 상기 황열병 백신의 투여는 동시이거나 또는 순차적인, 방법.
22. 항목 16 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량은 피하 주사로 투여되고, 상기 황열병 백신은 피하 주사로 투여되고, 상기 주사는 바람직하게는 팔, 보다 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여되는, 방법.
23. 항목 22에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량 및 상기 황열병 백신은 상이한 해부학적 부위, 예컨대, 반대 팔에 투여되는, 방법.
24. 항목 16 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 항목 17 내지 19 중 어느 하나의 2개의 재구성된 단위 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0일 및 90일에 투여되는, 방법.
25. 항목 16 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 특히 하기 일정에 따른 항목 1 내지 15의 2개의 재구성된 단위 용량의 투여 및 황열병 백신, 특히 YF-17D의 1개 용량의 투여를 포함하는, 방법:
- 0일에 상기 황열병 백신의 투여,
- 상기 황열병 백신 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제1 재구성된 단위 용량의 제1 투여, 및
- 재구성된 단위 용량의 상기 제1 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 180일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여.
26. 항목 16 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 특히 하기 일정에 따른 항목 1 내지 15의 2개의 재구성된 단위 용량의 투여 및 황열병 백신, 특히 YF-17D의 1개 용량의 투여를 포함하는, 방법:
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량의 제1 투여,
- 재구성된 단위 용량의 상기 제1 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여 및
- 재구성된 단위 용량의 상기 제2 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 180일에 상기 황열병 백신의 투여.
27. 항목 16 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 특히 하기 일정에 따른 항목 1 내지 15의 2개의 재구성된 단위 용량의 투여 및 황열병 백신, 특히 YF-17D의 1개 용량의 투여를 포함하는, 방법:
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량과 상기 황열병 백신의 동시 투여, 및
- 상기 동시 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여.
28. 항목 16 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 2 내지 60세인, 방법.
29. 항목 16 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 뎅기 풍토병 지역 출신인, 방법.
30. 항목 16 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 뎅기 비-풍토병 지역 출신이고, 바람직하게는 뎅기 비-풍토병 지역 및 황열병 비-풍토병 지역 출신인 방법.
31. 하기 성분을 포함하는, 키트:
a) 항목 1 내지 15 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량,
b) 상기 단위 용량의 재구성을 위한 약제학적으로 허용 가능한 희석제 및
c) 황열병 백신.
32. 항목 31에 있어서, 재구성을 위한 약제학적으로 허용 가능한 희석제는 37mM 염화나트륨인, 키트.
본 발명의 항목의 제5 목록
1. 대상체 집단에서 A형 간염 및 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA® 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량으로서, 상기 재구성된 단위 용량은 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로 재구성 시,
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 균주의 뎅기 혈청형 2,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주, 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주를 포함하는, A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA® 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
2. 항목 1에 있어서, 적어도 상기 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 상기 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)가 뎅기 혈청형 4의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율을 제공하는, A형 간염 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
3. 항목 2에 있어서, 대상체 집단의 상기 GMT는 뎅기 혈청형 1의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 20 이하의 비율 및/또는 뎅기 혈청형 3의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 20 이하의 비율을 더 제공하는, A형 간염 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
4. 대상체에서 A형 간염 및 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA® 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량으로서, 상기 재구성된 단위 용량은 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로 재구성 시,
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 균주의 뎅기 혈청형 2,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주, 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주를 포함하는, A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA® 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
5. 항목 4에 있어서, 적어도 상기 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 상기 단위 용량의 제2 투여 후 시험되는 경우, 대상체의 중화 항체 역가가 뎅기 혈청형 4의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율을 제공하는, A형 간염 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
6. 항목 5에 있어서, 대상체의 상기 중화 항체 역가는 뎅기 혈청형 1의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율 및/또는 뎅기 혈청형 3의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율을 더 제공하는, A형 간염 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
7. 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, A형 간염 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
8. 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량 및 상기 A형 간염 백신의 투여는 동시인, A형 간염 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
9. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량은 피하 주사로 투여되고, 상기 A형 간염 백신은 근육내 주사로 투여되고, 상기 주사는 바람직하게는 팔, 보다 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여되는, A형 간염 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
10. 항목 9에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량 및 상기 A형 간염 백신은 상이한 해부학적 부위, 예컨대, 반대 팔에 투여되는, A형 간염 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
11. 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량 중 2개는 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0일 및 90일에 투여되는, A형 간염 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
12. 항목 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 특히 하기 일정에 따른 상기 재구성된 단위 용량 중 2개의 투여 및 상기 A형 간염 백신의 1개 용량의 투여를 포함하는, A형 간염 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량:
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량과 상기 A형 간염 백신의 제1 동시 투여, 및
- 상기 제1 동시 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여.
13. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 2 내지 60세인, A형 간염 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
14. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 뎅기 풍토병 지역 출신인, A형 간염 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
15. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 뎅기 비-풍토병 지역 출신이거나, 바람직하게는 뎅기 비-풍토병이고, A형 간염 비-풍토병 지역 출신인, A형 간염 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
16. 대상체 집단에서 뎅기병을 예방하는 방법으로서, 대상체 집단에게 항목 1 내지 15 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하되, 방법은 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®를 대상체 집단에게 공동 투여함으로써 대상체 집단에서 A형 간염을 예방하는 단계를 더 포함하는, 방법.
17. 항목 16에 있어서, 적어도 상기 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 항목 17 내지 19 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)가 뎅기 혈청형 4의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율을 제공하는, 방법.
18. 항목 17에 있어서, 대상체 집단의 상기 GMT는 뎅기 혈청형 1의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 20 이하의 비율 및/또는 뎅기 혈청형 3의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 20 이하의 비율을 더 제공하는, 방법.
19. 대상체에서 뎅기병을 예방하는 방법으로서, 대상체에게 항목 16 내지 18 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하되, 방법은 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®를 대상체에게 공동 투여함으로써 대상체에서 A형 간염을 예방하는 단계를 더 포함하는, 방법.
20. 항목 19에 있어서, 적어도 상기 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 항목 17 내지 19 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 시험되는 경우, 대상체의 중화 항체 역가가 뎅기 혈청형 4의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율을 제공하는, 방법.
21. 항목 20에 있어서, 대상체의 상기 중화 항체 역가는 뎅기 혈청형 1의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율 및/또는 뎅기 혈청형 3의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율을 더 제공하는, 방법.
22. 항목 16 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 방법.
23. 항목 16 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성인, 방법.
24. 항목 16 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량 및 상기 A형 간염 백신의 투여는 동시이거나 또는 순차적인, 방법.
25. 항목 16 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량은 피하 주사로 투여되고, 상기 A형 간염 백신은 근육내 주사로 투여되고, 상기 주사는 바람직하게는 팔, 보다 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여되는, 방법.
26. 항목 25에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량 및 상기 A형 간염 백신은 상이한 해부학적 부위, 예컨대, 반대 팔에 투여되는, 방법.
27. 항목 16 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 항목 17 내지 19 중 어느 하나의 2개의 재구성된 단위 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0일 및 90일에 투여되는, 방법.
28. 항목 16 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 특히 하기 일정에 따른 항목 1 내지 15의 2개의 재구성된 단위 용량의 투여 및 A형 간염 백신, 예컨대, HAVRIX® 또는 VAQTA®의 1개 용량의 투여를 포함하는, 방법:
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량과 상기 A형 간염 백신의 제1 동시 투여, 및
- 상기 제1 동시 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여.
29. 항목 16 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 2 내지 60세인, 방법.
30. 항목 16 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 뎅기 풍토병 지역 출신인, 방법.
31. 항목 16 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 뎅기 비-풍토병 지역 출신이고, 바람직하게는 뎅기 비-풍토병 지역 및 A형 간염 비-풍토병 지역 출신인 방법.
32. 하기 성분을 포함하는, 키트:
a) 항목 1 내지 16 중 어느 하나의 단위 용량, 및
b) 상기 단위 용량의 재구성을 위한 약제학적으로 허용 가능한 희석제 및
c) A형 간염 백신.
33. 항목 32에 있어서, 재구성을 위한 약제학적으로 허용 가능한 희석제는 37mM 염화나트륨인, 키트.
본 발명의 항목의 제6 목록
1. 대상체 집단에서 HPV-연관 암 또는 생식기 사마귀 및 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량으로서, 상기 재구성된 단위 용량은 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로 재구성 시,
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 균주의 뎅기 혈청형 2,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주, 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주를 포함하는, HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
2. 항목 1에 있어서, 적어도 상기 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 상기 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)가 뎅기 혈청형 4의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율을 제공하는, HPV 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
3. 항목 2에 있어서, 대상체 집단의 상기 GMT는 뎅기 혈청형 1의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 20 이하의 비율 및/또는 뎅기 혈청형 3의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 20 이하의 비율을 더 제공하는, HPV 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
4. 대상체에서 HPV-연관 암 또는 생식기 사마귀 및 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량으로서, 상기 재구성된 단위 용량은 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로 재구성 시,
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 균주의 뎅기 혈청형 2,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주, 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주.
5. 항목 4에 있어서, 적어도 상기 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 상기 단위 용량의 제2 투여 후 시험되는 경우, 대상체의 중화 항체 역가가 뎅기 혈청형 4의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율을 제공하는, HPV 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
6. 항목 5에 있어서, 대상체의 상기 중화 항체 역가는 뎅기 혈청형 1의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율 및/또는 뎅기 혈청형 3의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율을 더 제공하는, HPV 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
7. 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, HPV 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
8. 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량 및 상기 HPV 백신의 투여는 동시인, HPV 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
9. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량은 피하 주사로 투여되고, 상기 HPV 백신은 근육내 주사로 투여되고, 상기 주사는 바람직하게는 팔, 보다 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여되는, HPV 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
10. 항목 9에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량 및 상기 HPV 백신은 상이한 해부학적 부위, 예컨대, 반대 팔에 투여되는, HPV 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
11. 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량 중 2개는 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0일 및 90일에 투여되는, HPV 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
12. 항목 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 특히 하기 일정에 따른 상기 재구성된 단위 용량 중 2개의 투여 및 상기 HPV 백신의 2개 용량의 투여를 포함하는, HPV 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량:
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량 및 상기 HPV 백신의 제1 용량의 제1 동시 투여,
- 상기 제1 동시 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여, 및
- 재구성된 단위 용량의 상기 제2 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 180일에 상기 HPV 백신의 제2 용량의 제3 투여.
13. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 9 내지 25세인, HPV 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
14. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 뎅기 풍토병 지역 출신인, HPV 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
15. 항목 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 여성인, HPV 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
16. 대상체 집단에서 뎅기병을 예방하는 방법으로서, 대상체 집단에게 항목 1 내지 15 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하되, 방법은 대상체 집단에게 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9를 공동 투여함으로써, 대상체 집단에서 HPV-연관 암 또는 생식기 사마귀를 예방하는 단계를 더 포함하는, 방법.
17. 항목 16에 있어서, 적어도 상기 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 항목 17 내지 19 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)가 뎅기 혈청형 4의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율을 제공하는, 방법.
18. 항목 17에 있어서, 대상체 집단의 상기 GMT는 뎅기 혈청형 1의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 20 이하의 비율 및/또는 뎅기 혈청형 3의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 20 이하의 비율을 더 제공하는, 방법.
19. 대상체에서 뎅기병을 예방하는 방법으로서, 대상체에게 항목 1 내지 15 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하되, 방법은 대상체에게 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9를 공동 투여함으로써, 대상체에서 HPV-연관 암 또는 생식기 사마귀를 예방하는 단계를 더 포함하는, 방법.
20. 항목 19에 있어서, 적어도 상기 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 항목 17 내지 19 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 시험되는 경우, 대상체의 중화 항체 역가가 뎅기 혈청형 4의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율을 제공하는, 방법.
21. 항목 20에 있어서, 대상체의 상기 중화 항체 역가는 뎅기 혈청형 1의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율 및/또는 뎅기 혈청형 3의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율을 더 제공하는, 방법.
22. 항목 16 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 방법.
23. 항목 16 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성인, 방법.
24. 항목 16 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량 및 상기 HPV 백신의 투여는 동시이거나 또는 순차적인, 방법.
25. 항목 16 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량은 피하 주사로 투여되고, 상기 HPV 백신은 근육내 주사로 투여되고, 상기 주사는 바람직하게는 팔, 보다 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여되는, 방법.
26. 항목 25에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량 및 상기 HPV 백신은 상이한 해부학적 부위, 예컨대, 반대 팔에 투여되는, 방법.
27. 항목 16 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 항목 17 내지 19 중 어느 하나의 2개의 재구성된 단위 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0일 및 90일에 투여되는, 방법.
28. 항목 16 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 특히 하기 일정에 따른 항목 1 내지 16의 2개의 재구성된 단위 용량의 투여 및 HPV 백신, 특히 9vHPV 백신, 예컨대, GARDASIL® 9의 2개 용량의 투여를 포함하는, 방법:
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량 및 상기 HPV 백신의 제1 용량의 제1 동시 투여,
- 상기 제1 동시 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여, 및
- 재구성된 단위 용량의 상기 제2 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 180일에 상기 HPV 백신의 제2 용량의 제3 투여.
29. 항목 16 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 9 내지 25세인, 방법.
30. 항목 16 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 뎅기 풍토병 지역 출신인, 방법.
31. 항목 16 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 뎅기 비-풍토병 지역 출신인, 방법.
32. 항목 16 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 여성인, 방법.
33. 하기 성분을 포함하는, 키트:
a) 항목 1 내지 16 중 어느 하나의 단위 용량, 및
b) 상기 단위 용량의 재구성을 위한 약제학적으로 허용 가능한 희석제 및
c) HPV 백신.
34. 항목 33에 있어서, 재구성을 위한 약제학적으로 허용 가능한 희석제는 37mM 염화나트륨인, 키트.
본 발명의 항목의 제7 목록
1. 대상체 집단에서 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진 및 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량으로서, 상기 재구성된 단위 용량은 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로 재구성 시,
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 균주의 뎅기 혈청형 2,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주, 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주.
2. 항목 1에 있어서, 적어도 상기 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 상기 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)가 뎅기 혈청형 4의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율을 제공하는, MMR 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
3. 항목 2에 있어서, 대상체 집단의 상기 GMT는 뎅기 혈청형 1의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 20 이하의 비율 및/또는 뎅기 혈청형 3의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 20 이하의 비율을 더 제공하는, MMR 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
4. 대상체에서 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진 및 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II 및 뎅기 백신 조성물 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II의 재구성된 단위 용량으로서, 상기 재구성된 단위 용량은 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로 재구성 시,
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 균주의 뎅기 혈청형 2,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주, 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주를 포함하는, MMR 백신, MMR 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
5. 항목 4에 있어서, 적어도 상기 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 상기 단위 용량의 제2 투여 후 시험되는 경우, 대상체의 중화 항체 역가가 뎅기 혈청형 4의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율을 제공하는, MMR 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
6. 항목 5에 있어서, 대상체의 상기 중화 항체 역가는 뎅기 혈청형 1의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율 및/또는 뎅기 혈청형 3의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율을 더 제공하는, MMR 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
7. 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, MMR 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
8. 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량 및 상기 MMR 백신의 투여는 동시 또는 순차적인, MMR 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
9. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량은 피하 주사로 투여되고, 상기 MMR 백신은 피하 주사로 투여되고, 상기 주사는 바람직하게는 팔, 보다 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여되는, MMR 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
10. 항목 9에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량 및 상기 MMR 백신은 상이한 해부학적 부위, 예컨대, 반대 팔에 투여되는, MMR 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
11. 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량 중 2개는 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0일 및 90일에 투여되는, MMR 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
12. 항목 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 특히 하기 일정에 따른 상기 재구성된 단위 용량 중 2개의 투여 및 상기 MMR 백신의 2개 용량의 투여를 포함하는, MMR 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량:
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량 및 상기 MMR 백신의 제1 용량의 제1 동시 투여,
- 상기 제1 동시 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여, 및
- 제2 재구성된 단위 용량의 상기 제2 투여 후, 예컨대, 상기 제1 동시 투여 3 내지 6년 후 상기 MMR 백신의 제2 용량의 제3 투여.
13. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 1 내지 10세인, MMR 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
14. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 2개월 내지 7세인, MMR 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
15. 항목 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 뎅기 풍토병 지역 출신이거나 뎅기 비-풍토병 지역 출신인, MMR 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
16. 대상체 집단에서 뎅기병을 예방하는 방법으로서, 대상체 집단에게 항목 1 내지 15 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하되, 방법은 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II를 대상체 집단에게 공동 투여함으로써 대상체 집단에서 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진을 예방하는 단계를 더 포함하는, 방법.
17. 항목 16에 있어서, 적어도 상기 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 항목 17 내지 19 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)가 뎅기 혈청형 4의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율을 제공하는, 방법.
18. 항목 17에 있어서, 대상체 집단의 상기 GMT는 뎅기 혈청형 1의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 20 이하의 비율 및/또는 뎅기 혈청형 3의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 20 이하의 비율을 더 제공하는, 방법.
19. 대상체에서 뎅기병을 예방하는 방법으로서, 대상체에게 항목 1 내지 15 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하되, 방법은 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II를 대상체 집단에게 공동 투여함으로써 대상체에서 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진을 예방하는 단계를 더 포함하는, 방법.
20. 항목 19에 있어서, 적어도 상기 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 항목 17 내지 19 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 시험되는 경우, 대상체의 중화 항체 역가가 뎅기 혈청형 4의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율을 제공하는, 방법.
21. 항목 20에 있어서, 대상체의 상기 중화 항체 역가는 뎅기 혈청형 1의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율 및/또는 뎅기 혈청형 3의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율을 더 제공하는, 방법.
22. 항목 16 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 방법.
23. 항목 16 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성인, 방법.
24. 항목 16 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량 및 상기 MMR 백신의 투여는 동시이거나 또는 순차적인, 방법.
25. 항목 16 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량은 피하 주사로 투여되고, 상기 MMR 백신은 피하 주사로 투여되고, 상기 주사는 바람직하게는 팔, 보다 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여되는, 방법.
26. 항목 25에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량 및 상기 MMR 백신은 상이한 해부학적 부위, 예컨대, 반대 팔에 투여되는, 방법.
27. 항목 16 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 항목 17 내지 19 중 어느 하나의 2개의 재구성된 단위 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0일 및 90일에 투여되는, 방법.
28. 항목 16 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 특히 하기 일정에 따른 항목 1 내지 15의 2개의 재구성된 단위 용량의 투여 및 MMR 백신, 예컨대, M-M-R® II의 2개 용량의 투여를 포함하는, 방법:
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량 및 상기 MMR 백신의 제1 용량의 제1 동시 투여,
- 상기 제1 동시 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여, 및
- 제2 재구성된 단위 용량의 상기 제2 투여 후, 예컨대, 상기 제1 동시 투여 3 내지 6년 후 상기 MMR 백신의 제2 용량의 제3 투여.
29. 항목 16 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 1 내지 10세, 바람직하게는 2개월 내지 7세인, 방법.
30. 항목 16 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 뎅기 풍토병 지역 출신인, 방법.
31. 항목 16 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 뎅기 비-풍토병 지역 출신인, 방법.
32. 하기 성분을 포함하는, 키트:
a) 항목 1 내지 15 중 어느 하나의 단위 용량, 및
b) 상기 단위 용량의 재구성을 위한 약제학적으로 허용 가능한 희석제 및
c) MMR 백신.
33. 항목 32에 있어서, 재구성을 위한 약제학적으로 허용 가능한 희석제는 37mM 염화나트륨인, 키트.
본 발명의 항목의 제8 목록
1. 대상체 집단에서 파상풍, 디프테리아 및 백일해 및 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX® 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량으로서, 상기 재구성된 단위 용량은 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로 재구성 시,
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 균주의 뎅기 혈청형 2,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주, 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주를 포함하는, 파상풍, 디프테리아 및 백일해(Tdap) 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX® 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
2. 항목 1에 있어서, 적어도 상기 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 상기 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)가 뎅기 혈청형 4의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율을 제공하는, Tdap 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
3. 항목 2에 있어서, 대상체 집단의 상기 GMT는 뎅기 혈청형 1의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 20 이하의 비율 및/또는 뎅기 혈청형 3의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 20 이하의 비율을 더 제공하는, Tdap 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
4. 대상체에서 파상풍, 디프테리아 및 백일해 및 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX® 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량으로서, 상기 재구성된 단위 용량은 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로 재구성 시,
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 균주의 뎅기 혈청형 2,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주, 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주를 포함하는, 파상풍, 디프테리아 및 백일해(Tdap) 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX® 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
5. 항목 4에 있어서, 적어도 상기 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 상기 단위 용량의 제2 투여 후 시험되는 경우, 대상체의 중화 항체 역가가 뎅기 혈청형 4의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율을 제공하는, Tdap 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
6. 항목 5에 있어서, 대상체의 상기 중화 항체 역가는 뎅기 혈청형 1의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율 및/또는 뎅기 혈청형 3의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율을 더 제공하는, Tdap 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
7. 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, Tdap 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
8. 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량 및 상기 Tdap 백신의 투여는 동시인, Tdap 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
9. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량은 피하 주사로 투여되고, 상기 Tdap 백신은 근육내 주사로 투여되고, 상기 주사는 바람직하게는 팔, 보다 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여되는, Tdap 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
10. 항목 9에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량 및 상기 Tdap 백신은 상이한 해부학적 부위, 예컨대, 반대 팔에 투여되는, Tdap 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
11. 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량 중 2개는 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0일 및 90일에 투여되는, Tdap 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
12. 항목 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 특히 하기 일정에 따른 상기 재구성된 단위 용량 중 2개의 투여 및 상기 Tdap 백신의 1개 용량의 투여를 포함하는, Tdap 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량:
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량과 상기 Tdap 백신의 제1 동시 투여, 및
- 상기 제1 동시 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여.
13. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 10 내지 18세인, Tdap 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
14. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 뎅기 풍토병 지역 출신인, Tdap 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
15. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 뎅기 비-풍토병 지역 출신인, Tdap 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
16. 대상체 집단에서 뎅기병을 예방하는 방법으로서, 대상체 집단에게 항목 1 내지 15 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하되, 방법은 대상체 집단에게 파상풍, 디프테리아 및 백일해(Tdap) 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®를 공동 투여함으로써, 대상체 집단에서 파상풍, 디프테리아 및 백일해를 예방하는 단계를 더 포함하는, 방법.
17. 항목 16에 있어서, 적어도 상기 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 항목 17 내지 19 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)가 뎅기 혈청형 4의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율을 제공하는, 방법.
18. 항목 17에 있어서, 대상체 집단의 상기 GMT는 뎅기 혈청형 1의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 20 이하의 비율 및/또는 뎅기 혈청형 3의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 20 이하의 비율을 더 제공하는, 방법.
19. 대상체에서 뎅기병을 예방하는 방법으로서, 대상체에게 항목 1 내지 15 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하되, 방법은 대상체에게 파상풍, 디프테리아 및 백일해(Tdap) 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®를 공동 투여함으로써, 대상체에서 파상풍, 디프테리아 및 백일해를 예방하는 단계를 더 포함하는, 방법.
20. 항목 19에 있어서, 적어도 상기 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 항목 1 내지 15 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 시험되는 경우, 대상체의 중화 항체 역가가 뎅기 혈청형 4의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율을 제공하는, 방법.
21. 항목 20에 있어서, 대상체의 상기 중화 항체 역가는 뎅기 혈청형 1의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율 및/또는 뎅기 혈청형 3의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율을 더 제공하는, 방법.
22. 항목 16 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 방법.
23. 항목 16 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성인, 방법.
24. 항목 16 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량 및 상기 Tdap 백신의 투여는 동시이거나 또는 순차적인, 방법.
25. 항목 16 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량은 피하 주사로 투여되고, 상기 Tdap 백신은 근육내 주사로 투여되고, 상기 주사는 바람직하게는 팔, 보다 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여되는, 방법.
26. 항목 25에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량 및 상기 Tdap 백신은 상이한 해부학적 부위, 예컨대, 반대 팔에 투여되는, 방법.
27. 항목 16 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 항목 17 내지 19 중 어느 하나의 2개의 재구성된 단위 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0일 및 90일에 투여되는, 방법.
28. 항목 16 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 특히 하기 일정에 따른 항목 1 내지 15의 2개의 재구성된 단위 용량의 투여 및 Tdap 백신, 특히 복합 파상풍 톡소이드, 환원 디프테리아 톡소이드 및 무세포 백일해(흡착) 백신, 예컨대, BOOSTRIX®의 1개 용량의 투여를 포함하는, 방법:
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량과 상기 Tdap 백신의 제1 동시 투여, 및
- 상기 제1 동시 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제2 투여.
29. 항목 16 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 10 내지 18세인, 방법.
30. 항목 16 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 뎅기 풍토병 지역 출신인, 방법.
31. 항목 16 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 뎅기 비-풍토병 지역 출신인, 방법.
32. 하기 성분을 포함하는, 키트:
a) 항목 1 내지 15 중 어느 하나의 단위 용량,
b) 상기 단위 용량의 재구성을 위한 약제학적으로 허용 가능한 희석제 및
c) Tdap 백신.
33. 항목 32에 있어서, 재구성을 위한 약제학적으로 허용 가능한 희석제는 37mM 염화나트륨인, 키트.
본 발명의 항목의 제9 목록
1. 대상체 집단에서 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자에 의해서 유발되는 질환 및 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel® 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량으로서, 상기 재구성된 단위 용량은 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로 재구성 시,
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 균주의 뎅기 혈청형 2,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주, 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주를 포함하는, DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel® 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
2. 항목 1에 있어서, 적어도 상기 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 상기 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)가 뎅기 혈청형 4의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율을 제공하는, DTaP/IPV/Hib 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
3. 항목 2에 있어서, 대상체 집단의 상기 GMT는 뎅기 혈청형 1의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 20 이하의 비율 및/또는 뎅기 혈청형 3의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 20 이하의 비율을 더 제공하는, DTaP/IPV/Hib 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
4. 대상체에서 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자에 의해서 유발되는 질환 및 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel® 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량으로서, 상기 재구성된 단위 용량은 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로 재구성 시,
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 균주의 뎅기 혈청형 2,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주, 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주를 포함하는, DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel® 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
5. 항목 4에 있어서, 적어도 상기 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 상기 단위 용량의 제2 투여 후 시험되는 경우, 대상체의 중화 항체 역가가 뎅기 혈청형 4의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율을 제공하는, DTaP/IPV/Hib 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
6. 항목 5에 있어서, 대상체의 상기 중화 항체 역가는 뎅기 혈청형 1의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율 및/또는 뎅기 혈청형 3의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율을 더 제공하는, DTaP/IPV/Hib 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
7. 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, DTaP/IPV/Hib 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
8. 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량 및 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 투여는 동시 또는 순차적인, DTaP/IPV/Hib 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
9. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량은 피하 주사로 투여되고, 상기 DTaP/IPV/Hib 백신은 근육내 주사로 투여되고, 상기 주사는 바람직하게는 팔, 보다 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여되는, DTaP/IPV/Hib 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
10. 항목 9에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량 및 상기 DTaP/IPV/Hib 백신은 상이한 해부학적 부위, 예컨대, 팔 및 넓적다리에 투여되는, DTaP/IPV/Hib 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
11. 항목 9 또는 10에 있어서, 상기 단위 용량의 상기 피하 주사는 팔, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여되고, 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 상기 근육내 주사는 넓적다리, 바람직하게는 넓적다리의 전외측 측면에 투여되는, DTaP/IPV/Hib 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
12. 항목 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량 중 2개는 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0일 및 90일에 투여되는, DTaP/IPV/Hib 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
13. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 특히 하기 일정에 따른 상기 재구성된 단위 용량 중 2개의 투여 및 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 4개 용량의 투여를 포함하는, DTaP/IPV/Hib 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량:
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량 및 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제1 용량의 제1 동시 투여,
- 상기 제1 동시 투여 후, 예컨대, 2개월 후 및 바람직하게는 60일에 DTaP/IPV/Hib의 제2 용량의 제2 투여,
- 상기 제2 투여 후, 예컨대, 제1 동시 투여 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제3 투여,
- 상기 제3 투여 후, 예컨대, 제1 동시 투여 4개월 후 및 바람직하게는 120일에 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제3 용량의 제4 투여 및
- 상기 제4 투여 후, 예컨대, 9 내지 12개월 후 및 바람직하게는 390일에 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제4 용량의 제5 투여.
14. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 특히 하기 일정에 따른 상기 재구성된 단위 용량 중 2개의 투여 및 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 4개 용량의 투여를 포함하는, DTaP/IPV/Hib 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량:
- 0일에 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제1 용량의 제1 투여,
- 상기 제1 투여 후, 예컨대, 2개월 후 및 바람직하게는 60일에 DTaP/IPV/Hib의 제2 용량의 제2 투여,
- 상기 제2 투여 후, 예컨대, 제1 투여 4개월 후 및 바람직하게는 120일에 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제3 용량의 제3 투여,
- 상기 제3 투여 후, 예컨대, 9 내지 12개월 후 및 바람직하게는 390일에 제1 재구성된 단위 용량과 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제4 용량의 제4 동시 투여 및
- 상기 제4 동시 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 480일에 제2 재구성된 단위 용량의 제5 투여.
15. 항목 13 또는 14에 있어서, DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Quadracel®의 제5 용량은 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제4 용량의 투여 후에, 예컨대, DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®의 제4 용량의 투여 후 30 내지 57개월에 투여되는, DTaP/IPV/Hib 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
16. 항목 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 2개월 내지 4세인, DTaP/IPV/Hib 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
17. 항목 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 뎅기 풍토병 지역 출신이거나 뎅기 비-풍토병 지역 출신인, DTaP/IPV/Hib 백신 및 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
18. 대상체 집단에서 뎅기병을 예방하는 방법으로서, 대상체 집단에게 항목 1 내지 15 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하되, 방법은 대상체 집단에게 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®를 공동 투여함으로써, 대상체 집단에서 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자에 의해서 유발되는 질환을 예방하는 단계를 더 포함하는, 방법.
19. 항목 18에 있어서, 적어도 상기 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 항목 17 내지 19 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 적어도 40명 또는 적어도 50명 또는 적어도 60명의 대상체에서 시험되는 경우, 대상체 집단의 기하 평균 중화 항체 역가(GMT)가 뎅기 혈청형 4의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율을 제공하는, 방법.
20. 항목 19에 있어서, 대상체 집단의 상기 GMT는 뎅기 혈청형 1의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 20 이하의 비율 및/또는 뎅기 혈청형 3의 GMT에 대한 뎅기 혈청형 2의 GMT의 경우 20 이하의 비율을 더 제공하는, 방법.
21. 대상체에서 뎅기병을 예방하는 방법으로서, 대상체에게 항목 1 내지 15 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하되, 방법은 대상체에게 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®를 공동 투여함으로써, 대상체에서 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비 및 b형 해모필루스 인플루엔자에 의해서 유발되는 질환을 예방하는 단계를 더 포함하는, 방법.
22. 항목 21에 있어서, 적어도 상기 단위 용량의 제1 투여 후 180일 또는 365일에, 그리고 선택적으로 상기 제1 투여 후 90일에 항목 1 내지 15 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량의 제2 투여 후 시험되는 경우, 대상체의 중화 항체 역가가 뎅기 혈청형 4의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 50 이하 또는 40 이하 또는 30 이하 또는 20 이하의 비율을 제공하는, 방법.
23. 항목 22에 있어서, 대상체의 상기 중화 항체 역가는 뎅기 혈청형 1의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율 및/또는 뎅기 혈청형 3의 중화 항체 역가에 대한 뎅기 혈청형 2의 중화 항체 역가의 경우 20 이하의 비율을 더 제공하는, 방법.
24. 항목 18 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 방법.
25. 항목 18 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성인, 방법.
26. 항목 18 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량 및 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 투여는 동시이거나 또는 순차적인, 방법.
27. 항목 18 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량은 피하 주사로 투여되고, 상기 DTaP/IPV/Hib 백신은 근육내 주사로 투여되는, 방법.
28. 항목 27에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량 및 상기 DTaP/IPV/Hib 백신은 상이한 해부학적 부위, 예컨대, 팔 및 넓적자리에 투여되는, 방법.
29. 항목 27 또는 28에 있어서, 상기 피하 주사는 팔, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여되고, 상기 근육내 주사는 넓적다리, 바람직하게는 넓적다리의 전외측 측면에 투여되는, 방법.
30. 항목 18 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 항목 17 내지 19 중 어느 하나의 2개의 재구성된 단위 용량은 12개월 이상 이내에 또는 6개월 이내에 또는 3개월 이내에, 예컨대, 0일 및 90일에 투여되는, 방법.
31. 항목 18 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 특히 하기 일정에 따른 항목 17 내지 19의 2개의 재구성된 단위 용량의 투여 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®의 4개 용량의 투여를 포함하는, 방법:
- 0일에 제1 재구성된 단위 용량 및 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제1 용량의 제1 동시 투여,
- 상기 제1 동시 투여 후, 예컨대, 2개월 후 및 바람직하게는 60일에 DTaP/IPV/Hib의 제2 용량의 제2 투여,
- 상기 제2 투여 후, 예컨대, 제1 동시 투여 3개월 후 및 바람직하게는 90일에 제2 재구성된 단위 용량의 제3 투여,
- 상기 제3 투여 후, 예컨대, 제1 동시 투여 4개월 후 및 바람직하게는 120일에 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제3 용량의 제4 투여 및
- 상기 제4 투여 후, 예컨대, 9 내지 12개월 후 및 바람직하게는 390일에 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제4 용량의 제5 투여.
32. 항목 18 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 특히 하기 일정에 따른 항목 17 내지 19의 2개의 재구성된 단위 용량의 투여 및 DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®의 4개 용량의 투여를 포함하는, 방법:
- 0일에 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제1 용량의 제1 투여,
- 상기 제1 투여 후, 예컨대, 2개월 후 및 바람직하게는 60일에 DTaP/IPV/Hib의 제2 용량의 제2 투여,
- 상기 제2 투여 후, 예컨대, 제1 투여 4개월 후 및 바람직하게는 120일에 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제3 용량의 제3 투여,
- 상기 제3 투여 후, 예컨대, 9 내지 12개월 후 및 바람직하게는 390일에 제1 재구성된 단위 용량과 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제4 용량의 제4 동시 투여 및
- 상기 제4 동시 투여 후, 예컨대, 3개월 후 및 바람직하게는 480일에 제2 재구성된 단위 용량의 제5 투여.
33. 항목 18 내지 32 중 어느 하나에 있어서, DTaP/IPV/Hib 백신, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Quadracel®의 제5 용량은 상기 DTaP/IPV/Hib 백신의 제4 용량의 투여 후에, 예컨대, DTaP/IPV/Hib 백신의 제4 용량의 투여 후, 특히 복합 DTaP/IPV/Hib 백신, 예컨대, Pentacel®의 제4 용량 후 30 내지 57개월에 투여되는, 방법.
34. 항목 18 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 2개월 내지 4세인, 방법.
35. 항목 18 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 뎅기 풍토병 지역 출신인, 방법.
36. 항목 18 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 대상체 집단 또는 대상체는 뎅기 비-풍토병 지역 출신인, 방법.
37. 하기 성분을 포함하는, 키트: a) 항목 1 내지 15 중 어느 하나의 단위 용량, b) 상기 단위 용량의 재구성을 위한 약제학적으로 허용 가능한 희석제 및 c) DTaP/IPV/Hib 백신.
38. 항목 37에 있어서, 재구성을 위한 약제학적으로 허용 가능한 희석제는 37mM 염화나트륨인, 키트.
본 발명의 항목의 제10 목록
1. 노인 대상체에서 뎅기병을 예방하는 방법에 사용하기 위한 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량으로서, 상기 재구성된 단위 용량은 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물을 포함하고, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로 재구성 시,
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 균주의 뎅기 혈청형 2,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주, 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주를 포함하는, 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
2. 항목 1에 있어서, 뎅기 출혈열(DHF) 및 뎅기 쇼크 증후군(DSS)이 노인 대상체에서 예방되는, 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
3. 항목 1 또는 2에 있어서, 재구성된 단위 용량은 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 피하 주사로 투여되는, 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
4. 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 재구성된 단위 용량 중 2개가 투여되는, 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
5. 항목 4에 있어서, 상기 2개의 단위 용량은 12개월 내에, 바람직하게는 3개월 내에, 예컨대, 약 0일 및 약 90일에 투여되는, 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
6. 항목 4 또는 5에 있어서, 제3 단위 용량은 상기 제2 단위 용량의 투여 후에 투여되는, 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
7. 항목 6에 있어서, 상기 제3 단위 용량은 제1 투여 후 6 내지 12개월에, 예컨대, 제1 투여 후 12개월에 투여되는, 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
8. 항목 6에 있어서, 상기 제3 단위 용량은 제1 투여 후 12개월 이후에, 예컨대, 제2 투여 후 12개월에 투여되는, 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
9. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 노인 대상체는 뎅기 풍토병 지역 출신인, 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
10. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 노인 대상체는 뎅기 비-풍토병 지역 출신인, 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
11. 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 노인 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
12. 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 노인 대상체는 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성인, 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
13. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 노인 대상체는 적어도 하나의 만성 병태 또는 질환을 갖는, 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
14. 항목 13에 있어서, 적어도 하나의 만성 병태 또는 질환은 당뇨병, 고혈압, 알레르기, 이전 뇌졸중, 허혈성 심장병, 만성 신장애 및 만성 폐쇄성 폐 질환으로부터 선택되는, 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
15. 항목 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 노인 대상체는 손상된 면역 체계를 갖는, 뎅기 백신 조성물의 재구성된 단위 용량.
16. 노인 대상체에서 뎅기병의 예방 방법으로서, 노인 대상체에게 항목 1 내지 15 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
17. 노인 대상체에서 뎅기 출혈열(DHF) 또는 뎅기 쇼크 증후군(DSS)을 예방하는 방법으로서, 노인 대상체에게 항목 1 내지 15 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
18. 항목 16 또는 17에 있어서, 재구성된 단위 용량은 피하 주사로, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여되는, 방법.
19. 항목 16 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 항목 17 내지 19 중 어느 하나의 2개의 재구성된 단위 용량은 12개월 이상 내에 투여되는, 방법.
20. 항목 16 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 항목 17 내지 19 중 어느 하나의 2개의 재구성된 단위 용량은 6개월 내에, 바람직하게는 3개월 내에 투여되는, 방법.
21. 항목 20에 있어서, 2개의 재구성된 단위 용량은 0일 및 90일에 투여되는, 방법.
22. 항목 16 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 제3 단위 용량은 제2 단위 용량의 투여 후에, 바람직하게는 제1 단위 용량의 투여 후 12개월 내에 투여되는, 방법.
23. 항목 16 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 제3 단위 용량은 제2 단위 용량의 투여 후에, 바람직하게는 제2 단위 용량의 투여 후 12개월 내에 투여되는, 방법.
24. 항목 16 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 노인 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 방법.
25. 항목 16 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 노인 대상체는 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성인, 방법.
26. 항목 16 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 노인 대상체는 60세 초과인, 방법.
27. 항목 16 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 노인 대상체는 뎅기 풍토병 지역 출신인, 방법.
28. 항목 16 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 노인 대상체는 뎅기 비-풍토병 지역 출신인, 방법.
29. 항목 16 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 노인 대상체는 적어도 하나의 만성 병태 또는 질환을 갖는, 방법.
30. 항목 29에 있어서, 적어도 하나의 만성 병태 또는 질환은 당뇨병, 고혈압, 알레르기, 이전 뇌졸중, 허혈성 심장병, 만성 신장애 및 만성 폐쇄성 폐 질환으로부터 선택되는, 방법.
31. 항목 16 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 노인 대상체는 손상된 면역 체계를 갖는, 방법.
32. 노인 대상체에게 피하 주사에 의해서 항목 1 내지 15의 재구성된 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 노인 대상체에서 뎅기 바이러스의 4개의 혈청형 모두에 대한 면역 반응을 자극하는 방법.
33. 항목 32에 있어서, 뎅기 바이러스의 4개의 혈청형 모두에 대한 면역 반응은 균형을 이룬, 방법.
34. 항목 32 또는 33에 있어서, 재구성된 단위 용량은 피하 주사로, 바람직하게는 팔의 삼각근 영역에 투여되는, 방법.
35. 항목 32 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 항목 17 내지 19 중 어느 하나의 2개의 단위 용량은 12개월 이상 내에 투여되는, 방법.
36. 항목 32 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 항목 17 내지 19 중 어느 하나의 2개의 재구성된 단위 용량은 6개월 내에, 바람직하게는 3개월 내에 투여되는, 방법.
37. 항목 36에 있어서, 2개의 재구성된 단위 용량은 0일 및 90일에 투여되는, 방법.
38. 항목 32 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 제3 단위 용량은 제2 단위 용량의 투여 후에, 바람직하게는 제1 단위 용량의 투여의 12개월 내에 투여되는, 방법.
39. 항목 32 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 제3 단위 용량은 제2 단위 용량의 투여 후에, 바람직하게는 제2 단위 용량의 투여의 12개월 내에 투여되는, 방법.
40. 항목 32 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 노인 대상체는 뎅기 풍토병 지역 출신인, 방법.
41. 항목 32 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 노인 대상체는 뎅기 비-풍토병 지역 출신인, 방법.
42. 항목 32 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 노인 대상체는 모든 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응음성인, 방법.
43. 항목 32 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 노인 대상체는 적어도 하나의 뎅기 혈청형에 대해서 혈청반응양성인, 방법.
44. 항목 32 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 노인 대상체는 적어도 하나의 만성 병태 또는 질환을 갖는, 방법.
45. 항목 44에 있어서, 적어도 하나의 만성 병태 또는 질환은 당뇨병, 고혈압, 알레르기, 이전 뇌졸중, 허혈성 심장병, 만성 신장애 및 만성 폐쇄성 폐 질환으로부터 선택되는, 방법.
46. 항목 32 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 노인 대상체는 손상된 면역 체계를 갖는, 방법.
47. 항목 17 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 재구성된 단위 용량은 항목 50 또는 51에 따른 키트로부터 얻어지는, 방법.
48. 항목 17 내지 54의 방법에 사용하기 위한, 항목 1 내지 16 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량.
49. 항목 17 내지 48에 따른 방법을 위한 의약의 제조를 위한, 항목 1 내지 16 중 어느 하나의 재구성된 단위 용량의 용도.
50. 하기 성분을 포함하는 재구성된 단위 용량을 제조하기 위한, 키트:
a) 항목 1 내지 16 중 어느 하나의 단위 용량, 및
b) 재구성을 위한 약제학적으로 허용 가능한 희석제.
51. 항목 50에 있어서, 재구성을 위한 약제학적으로 허용 가능한 희석제는 37mM 염화나트륨인, 키트.
<110> Takeda Vaccines, Inc.
<120> DENGUE VACCINE UNIT DOSE AND ADMINISTRATION THEREOF
<130> 2021-FPA-0577
<140> PCT/US2019/049749
<141> 2019-09-05
<150> EP18 192 701.3
<151> 2018-09-05
<150> EP18 192 776.5
<151> 2018-09-05
<150> EP18 192 793.0
<151> 2018-09-05
<150> EP18 192 800.3
<151> 2018-09-05
<150> EP18 192 711.2
<151> 2018-09-05
<150> EP18 192 717.9
<151> 2018-09-05
<150> EP18 192 814.4
<151> 2018-09-05
<150> EP19 154 334.7
<151> 2019-01-29
<150> EP19 161 184.7
<151> 2019-03-07
<150> EP18 192 787.2
<151> 2018-09-05
<150> US16/295,611
<151> 2019-03-07
<160> 16
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 10723
<212> DNA
<213> chimeric dengue seroytpe 2/1 (MVS)
<400> 1
agttgttagt ctacgtggac cgacaaagac agattctttg agggagctaa gctcaatgta 60
gttctaacag ttttttaatt agagagcaga tctctgatga ataaccaacg gaaaaaggcg 120
aaaaacacgc ctttcaatat gctgaaacgc gagagaaacc gcgtgtcgac tgtgcaacag 180
ctgacaaaga gattctcact tggaatgctg cagggacgag gaccattaaa actgttcatg 240
gccctggtgg cgttccttcg tttcctaaca atcccaccaa cagcagggat attgaagaga 300
tggggaacaa ttaaaaaatc aaaagctatt aatgttttga gagggttcag gaaagagatt 360
ggaaggatgc tgaacatctt gaataggaga cgcagatctg caggcatgat cattatgctg 420
attccaacag tgatggcgtt ccatttaacc acgcgtgggg gagagccgca tatgatagtt 480
agcaagcagg aaagaggaaa gtcacttttg ttcaagacct ctgcaggtgt caacatgtgc 540
accctcattg cgatggattt gggagagttg tgtgaggaca cgatgaccta caaatgcccc 600
cggatcactg aggcggaacc agatgacgtt gactgttggt gcaatgccac ggacacatgg 660
gtgacctatg gaacgtgctc tcaaactggc gaacaccgac gagacaaacg ttccgtcgca 720
ttggccccac acgtggggct tggcctagaa acaagagccg aaacgtggat gtcctctgaa 780
ggtgcttgga aacagataca aaaagtagag acttgggctc tgagacatcc aggattcacg 840
gtgatagccc tttttctagc acatgccata ggaacatcca tcacccagaa agggatcatt 900
ttcattttgc tgatgctggt aacaccatct atggccatgc gatgcgtggg aataggcaac 960
agagacttcg tggaaggact gtcaggagca acatgggtgg atgtggtact ggagcatgga 1020
agttgcgtca ccaccatggc aaaaaacaaa ccaacactgg acattgaact cttgaagacg 1080
gaggtcacaa accctgcagt tctgcgtaaa ttgtgcattg aagctaaaat atcaaacacc 1140
accaccgatt cgagatgtcc aacacaagga gaagccacac tggtggaaga acaagacgcg 1200
aactttgtgt gccgacgaac gttcgtggac agaggctggg gcaatggctg tgggctattc 1260
ggaaaaggta gtctaataac gtgtgccaag tttaagtgtg tgacaaaact agaaggaaag 1320
atagttcaat atgaaaacct aaaatattca gtgatagtca ccgtccacac tggagatcag 1380
caccaggtgg gaaatgagac tacagaacat ggaacaactg caaccataac acctcaagct 1440
cctacgtcgg aaatacagct gaccgactac ggaaccctta cattagattg ttcacctagg 1500
acagggctag attttaacga gatggtgttg ctgacaatga aagaaagatc atggcttgtc 1560
cacaaacaat ggttcctaga cttaccactg ccttggacct ctggggcttc aacatcccaa 1620
gagacttgga acagacaaga tttactggtc acatttaaga cagctcatgc aaagaagcag 1680
gaagtagtcg tactaggatc acaagaagga gcaatgcaca ctgcgctgac tggagcgaca 1740
gaaatccaaa cgtcaggaac gacaacaatt ttcgcaggac acctaaaatg cagactaaaa 1800
atggacaaac taactttaaa agggatgtca tatgtgatgt gcacaggctc attcaagtta 1860
gagaaagaag tggctgagac ccagcatgga actgttctgg tgcaggttaa atatgaagga 1920
acagacgcac catgcaagat tcccttttcg acccaagatg agaaaggagc aacccagaat 1980
gggagattaa taacagccaa ccccatagtc actgacaaag aaaaaccagt caatattgag 2040
gcagaaccac cctttggtga gagctacatc gtggtaggag caggtgaaaa agctttgaaa 2100
ctaagctggt tcaagaaagg aagcagcata gggaaaatgt ttgaagcaac tgcccgagga 2160
gcacgaagga tggccattct gggagacacc gcatgggact tcggttctat aggaggagtg 2220
ttcacgtcta tgggaaaact ggtacaccag gtttttggaa ctgcatatgg agttttgttt 2280
agcggagttt cttggaccat gaaaatagga atagggattc tgctgacatg gctaggatta 2340
aattcaagga acacgtccct ttcgatgatg tgcatcgcag ccggcattgt gacactgtat 2400
ttgggagtca tggtgcaggc cgatagtggt tgcgttgtga gctggaaaaa caaagaactg 2460
aaatgtggca gtgggatttt catcacagac aacgtgcaca catggacaga acaatacaag 2520
ttccaaccag aatccccttc aaaactagct tcagctatcc agaaagccca tgaagaggac 2580
atttgtggaa tccgctcagt aacaagactg gagaatctga tgtggaaaca aataacacca 2640
gaattgaatc acattctatc agaaaatgag gtgaagttaa ctattatgac aggagacatc 2700
aaaggaatca tgcaggcagg aaaacgatct ctgcggcctc agcccactga gctgaagtat 2760
tcatggaaaa catggggcaa agcaaaaatg ctctctacag agtctcataa ccagaccttt 2820
ctcattgatg gccccgaaac agcagaatgc cccaacacaa atagagcttg gaattcgttg 2880
gaagttgaag actatggctt tggagtattc accaccaata tatggctaaa attgaaagaa 2940
aaacaggatg tattctgcga ctcaaaactc atgtcagcgg ccataaaaga caacagagcc 3000
gtccatgccg atatgggtta ttggatagaa agtgcactca atgacacatg gaagatagag 3060
aaagcctctt tcattgaagt taaaaactgc cactggccaa aatcacacac cctctggagc 3120
aatggagtgc tagaaagtga gatgataatt ccaaagaatc tcgctggacc agtgtctcaa 3180
cacaactata gaccaggcta ccatacacaa ataacaggac catggcatct aggtaagctt 3240
gagatggact ttgatttctg tgatggaaca acagtggtag tgactgagga ctgcggaaat 3300
agaggaccct ctttgagaac aaccactgcc tctggaaaac tcataacaga atggtgctgc 3360
cgatcttgca cattaccacc gctaagatac agaggtgagg atgggtgctg gtacgggatg 3420
gaaatcagac cattgaagga gaaagaagag aatttggtca actccttggt cacagctgga 3480
catgggcagg tcgacaactt ttcactagga gtcttgggaa tggcattgtt cctggaggaa 3540
atgcttagga cccgagtagg aacgaaacat gcaatactac tagttgcagt ttcttttgtg 3600
acattgatca cagggaacat gtcctttaga gacctgggaa gagtgatggt tatggtaggc 3660
gccactatga cggatgacat aggtatgggc gtgacttatc ttgccctact agcagccttc 3720
aaagtcagac caacttttgc agctggacta ctcttgagaa agctgacctc caaggaattg 3780
atgatgacta ctataggaat tgtactcctc tcccagagca ccctaccaga gaccattctt 3840
gagttgactg atgcgttagc cttaggcatg atggtcctca aaatggtgag aaatatggaa 3900
aagtatcaat tggcagtgac tatcatggct atcttgtgcg tcccaaacgc agtgatatta 3960
caaaacgcat ggaaagtgag ttgcacaata ttggcagtgg tgtccgtttc cccactgttc 4020
ttaacatcct cacagcaaaa aacagattgg ataccattag cattgacgat caaaggtctc 4080
aatccaacag ctatttttct aacaaccctc tcaagaacca gcaagaaaag gagctggcca 4140
ttaaatgagg ctatcatggc agtcgggatg gtgagcattt tagccagttc tctcctaaaa 4200
aatgatattc ccatgacagg accattagtg gctggagggc tcctcactgt gtgctacgtg 4260
ctcactggac gatcggccga tttggaactg gagagagcag ccgatgtcaa atgggaagac 4320
caggcagaga tatcaggaag cagtccaatc ctgtcaataa caatatcaga agatggtagc 4380
atgtcgataa aaaatgaaga ggaagatcaa acactgacca tactcattag aacaggattg 4440
ctggtgatct caggactttt tcctgtatca ataccaatca cggcagcagc atggtacctg 4500
tgggaagtga agaaacaacg ggccggagta ttgtgggatg ttccttcacc cccacccatg 4560
ggaaaggctg aactggaaga tggagcctat agaattaagc aaaaagggat tcttggatat 4620
tcccagatcg gagccggagt ttacaaagaa ggaacattcc atacaatgtg gcatgtcaca 4680
cgtggcgctg ttctaatgca taaaggaaag aggattgaac catcatgggc ggacgtcaag 4740
aaagacctaa tatcatatgg aggaggctgg aagttagaag gagaatggaa ggaaggagaa 4800
gaagtccagg tattggcact ggagcctgga aaaaatccaa gagccgtcca aacgaaacct 4860
ggtcttttca aaaccaacgc cggaacaata ggtgctgtat ctctggactt ttctcctgga 4920
acgtcaggat ctccaattat cgacaaaaaa ggaaaagttg tgggtcttta tggtaatggt 4980
gttgttacaa ggagtggagc atatgtgagt gctatagccc agactgaaaa aagcattgaa 5040
gacaacccag agatcgaaga tgacattttc cgaaagagaa gactgaccat catggacctc 5100
cacccaggag cgggaaagac gaagagatac cttccggcca tagtcagaga agctataaaa 5160
cggggtttga gaacattaat cttggccccc actagagttg tggcagctga aatggaggaa 5220
gcccttagag gacttccaat aagataccag accccagcca tcagagctgt gcacaccggg 5280
cgggagattg tggacctaat gtgtcatgcc acatttacca tgaggctgct atcaccagtt 5340
agagtgccaa actacaacct gattatcatg gacgaagccc atttcacaga cccagcaagt 5400
atagcagcta gaggatacat ctcaactcga gtggagatgg gtgaggcagc tgggattttt 5460
atgacagcca ctcccccggg aagcagagac ccatttcctc agagcaatgc accaatcata 5520
gatgaagaaa gagaaatccc tgaacgctcg tggaattccg gacatgaatg ggtcacggat 5580
tttaaaggga agactgtttg gttcgttcca agtataaaag caggaaatga tatagcagct 5640
tgcctgagga aaaatggaaa gaaagtgata caactcagta ggaagacctt tgattctgag 5700
tatgtcaaga ctagaaccaa tgattgggac ttcgtggtta caactgacat ttcagaaatg 5760
ggtgccaatt tcaaggctga gagggttata gaccccagac gctgcatgaa accagtcata 5820
ctaacagatg gtgaagagcg ggtgattctg gcaggaccta tgccagtgac ccactctagt 5880
gcagcacaaa gaagagggag aataggaaga aatccaaaaa atgagaatga ccagtacata 5940
tacatggggg aacctctgga aaatgatgaa gactgtgcac actggaaaga agctaaaatg 6000
ctcctagata acatcaacac gccagaagga atcattccta gcatgttcga accagagcgt 6060
gaaaaggtgg atgccattga tggcgaatac cgcttgagag gagaagcaag gaaaaccttt 6120
gtagacttaa tgagaagagg agacctacca gtctggttgg cctacagagt ggcagctgaa 6180
ggcatcaact acgcagacag aaggtggtgt tttgatggag tcaagaacaa ccaaatccta 6240
gaagaaaacg tggaagttga aatctggaca aaagaagggg aaaggaagaa attgaaaccc 6300
agatggttgg atgctaggat ctattctgac ccactggcgc taaaagaatt taaggaattt 6360
gcagccggaa gaaagtctct gaccctgaac ctaatcacag aaatgggtag gctcccaacc 6420
ttcatgactc agaaggcaag agacgcactg gacaacttag cagtgctgca cacggctgag 6480
gcaggtggaa gggcgtacaa ccatgctctc agtgaactgc cggagaccct ggagacattg 6540
cttttactga cacttctggc tacagtcacg ggagggatct ttttattctt gatgagcgca 6600
aggggcatag ggaagatgac cctgggaatg tgctgcataa tcacggctag catcctccta 6660
tggtacgcac aaatacagcc acactggata gcagcttcaa taatactgga gttttttctc 6720
atagttttgc ttattccaga acctgaaaaa cagagaacac cccaagacaa ccaactgacc 6780
tacgttgtca tagccatcct cacagtggtg gccgcaacca tggcaaacga gatgggtttc 6840
ctagaaaaaa cgaagaaaga tctcggattg ggaagcattg caacccagca acccgagagc 6900
aacatcctgg acatagatct acgtcctgca tcagcatgga cgctgtatgc cgtggccaca 6960
acatttgtta caccaatgtt gagacatagc attgaaaatt cctcagtgaa tgtgtcccta 7020
acagctatag ccaaccaagc cacagtgtta atgggtctcg ggaaaggatg gccattgtca 7080
aagatggaca tcggagttcc ccttctcgcc attggatgct actcacaagt caaccccata 7140
actctcacag cagctctttt cttattggta gcacattatg ccatcatagg gccaggactc 7200
caagcaaaag caaccagaga agctcagaaa agagcagcgg cgggcatcat gaaaaaccca 7260
actgtcgatg gaataacagt gattgaccta gatccaatac cttatgatcc gaagtttgaa 7320
aagcagttgg gacaagtaat gctcctagtc ctctgcgtga ctcaagtatt gatgatgagg 7380
actacatggg ctctgtgtga ggctttaacc ttagctaccg ggcccatctc cacattgtgg 7440
gaaggaaatc cagggaggtt ttggaacact accattgcgg tgtcaatggc taacattttt 7500
agagggagtt acttggccgg agctggactt ctcttttcta ttatgaagaa cacaaccaac 7560
acaagaaggg gaactggcaa cataggagag acgcttggag agaaatggaa aagccgattg 7620
aacgcattgg gaaaaagtga attccagatc tacaagaaaa gtggaatcca ggaagtggat 7680
agaaccttag caaaagaagg cattaaaaga ggagaaacgg accatcacgc tgtgtcgcga 7740
ggctcagcaa aactgagatg gttcgttgag agaaacatgg tcacaccaga agggaaagta 7800
gtggacctcg gttgtggcag aggaggctgg tcatactatt gtggaggact aaagaatgta 7860
agagaagtca aaggcctaac aaaaggagga ccaggacacg aagaacccat ccccatgtca 7920
acatatgggt ggaatctagt gcgtcttcaa agtggagttg acgttttctt catcccgcca 7980
gaaaagtgtg acacattatt gtgtgacata ggggagtcat caccaaatcc cacagtggaa 8040
gcaggacgaa cactcagagt ccttaactta gtagaaaatt ggttgaacaa caacactcaa 8100
ttttgcataa aggttctcaa cccatatatg ccctcagtca tagaaaaaat ggaagcacta 8160
caaaggaaat atggaggagc cttagtgagg aatccactct cacgaaactc cacacatgag 8220
atgtactggg tatccaatgc ttccgggaac atagtgtcat cagtgaacat gatttcaagg 8280
atgttgatca acagatttac aatgagatac aagaaagcca cttacgagcc ggatgttgac 8340
ctcggaagcg gaacccgtaa catcgggatt gaaagtgaga taccaaacct agatataatt 8400
gggaaaagaa tagaaaaaat aaagcaagag catgaaacat catggcacta tgaccaagac 8460
cacccataca aaacgtgggc ataccatggt agctatgaaa caaaacagac tggatcagca 8520
tcatccatgg tcaacggagt ggtcaggctg ctgacaaaac cttgggacgt cgtccccatg 8580
gtgacacaga tggcaatgac agacacgact ccatttggac aacagcgcgt ttttaaagag 8640
aaagtggaca cgagaaccca agaaccgaaa gaaggcacga agaaactaat gaaaataaca 8700
gcagagtggc tttggaaaga attagggaag aaaaagacac ccaggatgtg caccagagaa 8760
gaattcacaa gaaaggtgag aagcaatgca gccttggggg ccatattcac tgatgagaac 8820
aagtggaagt cggcacgtga ggctgttgaa gatagtaggt tttgggagct ggttgacaag 8880
gaaaggaatc tccatcttga aggaaagtgt gaaacatgtg tgtacaacat gatgggaaaa 8940
agagagaaga agctagggga attcggcaag gcaaaaggca gcagagccat atggtacatg 9000
tggcttggag cacgcttctt agagtttgaa gccctaggat tcttaaatga agatcactgg 9060
ttctccagag agaactccct gagtggagtg gaaggagaag ggctgcacaa gctaggttac 9120
attctaagag acgtgagcaa gaaagaggga ggagcaatgt atgccgatga caccgcagga 9180
tgggatacaa gaatcacact agaagaccta aaaaatgaag aaatggtaac aaaccacatg 9240
gaaggagaac acaagaaact agccgaggcc attttcaaac taacgtacca aaacaaggtg 9300
gtgcgtgtgc aaagaccaac accaagaggc acagtaatgg acatcatatc gagaagagac 9360
caaagaggta gtggacaagt tggcacctat ggactcaata ctttcaccaa tatggaagcc 9420
caactaatca gacagatgga gggagaagga gtctttaaaa gcattcagca cctaacaatc 9480
acagaagaaa tcgctgtgca aaactggtta gcaagagtgg ggcgcgaaag gttatcaaga 9540
atggccatca gtggagatga ttgtgttgtg aaacctttag atgacaggtt cgcaagcgct 9600
ttaacagctc taaatgacat gggaaagatt aggaaagaca tacaacaatg ggaaccttca 9660
agaggatgga atgattggac acaagtgccc ttctgttcac accatttcca tgagttaatc 9720
atgaaagacg gtcgcgtact cgttgttcca tgtagaaacc aagatgaact gattggcaga 9780
gcccgaatct cccaaggagc agggtggtct ttgcgggaga cggcctgttt ggggaagtct 9840
tacgcccaaa tgtggagctt gatgtacttc cacagacgcg acctcaggct ggcggcaaat 9900
gctatttgct cggcagtacc atcacattgg gttccaacaa gtcgaacaac ctggtccata 9960
catgctaaac atgaatggat gacaacggaa gacatgctga cagtctggaa cagggtgtgg 10020
attcaagaaa acccatggat ggaagacaaa actccagtgg aatcatggga ggaaatccca 10080
tacttgggga aaagagaaga ccaatggtgc ggctcattga ttgggttaac aagcagggcc 10140
acctgggcaa agaacatcca agcagcaata aatcaagtta gatcccttat aggcaatgaa 10200
gaatacacag attacatgcc atccatgaaa agattcagaa gagaagagga agaagcagga 10260
gttctgtggt agaaagcaaa actaacatga aacaaggcta gaagtcaggt cggattaagc 10320
catagtacgg aaaaaactat gctacctgtg agccccgtcc aaggacgtta aaagaagtca 10380
ggccatcata aatgccatag cttgagtaaa ctatgcagcc tgtagctcca cctgagaagg 10440
tgtaaaaaat ccgggaggcc acaaaccatg gaagctgtac gcatggcgta gtggactagc 10500
ggttagagga gacccctccc ttacaaatcg cagcaacaat gggggcccaa ggcgagatga 10560
agctgtagtc tcgctggaag gactagaggt tagaggagac ccccccgaaa caaaaaacag 10620
catattgacg ctgggaaaga ccagagatcc tgctgtctcc tcagcatcat tccaggcaca 10680
gaacgccaga aaatggaatg gtgctgttga atcaacaggt tct 10723
<210> 2
<211> 3391
<212> PRT
<213> chimeric dengue serotype 2/1 (MVS)
<400> 2
Met Asn Asn Gln Arg Lys Lys Ala Lys Asn Thr Pro Phe Asn Met Leu
1 5 10 15
Lys Arg Glu Arg Asn Arg Val Ser Thr Val Gln Gln Leu Thr Lys Arg
20 25 30
Phe Ser Leu Gly Met Leu Gln Gly Arg Gly Pro Leu Lys Leu Phe Met
35 40 45
Ala Leu Val Ala Phe Leu Arg Phe Leu Thr Ile Pro Pro Thr Ala Gly
50 55 60
Ile Leu Lys Arg Trp Gly Thr Ile Lys Lys Ser Lys Ala Ile Asn Val
65 70 75 80
Leu Arg Gly Phe Arg Lys Glu Ile Gly Arg Met Leu Asn Ile Leu Asn
85 90 95
Arg Arg Arg Arg Ser Ala Gly Met Ile Ile Met Leu Ile Pro Thr Val
100 105 110
Met Ala Phe His Leu Thr Thr Arg Gly Gly Glu Pro His Met Ile Val
115 120 125
Ser Lys Gln Glu Arg Gly Lys Ser Leu Leu Phe Lys Thr Ser Ala Gly
130 135 140
Val Asn Met Cys Thr Leu Ile Ala Met Asp Leu Gly Glu Leu Cys Glu
145 150 155 160
Asp Thr Met Thr Tyr Lys Cys Pro Arg Ile Thr Glu Ala Glu Pro Asp
165 170 175
Asp Val Asp Cys Trp Cys Asn Ala Thr Asp Thr Trp Val Thr Tyr Gly
180 185 190
Thr Cys Ser Gln Thr Gly Glu His Arg Arg Asp Lys Arg Ser Val Ala
195 200 205
Leu Ala Pro His Val Gly Leu Gly Leu Glu Thr Arg Ala Glu Thr Trp
210 215 220
Met Ser Ser Glu Gly Ala Trp Lys Gln Ile Gln Lys Val Glu Thr Trp
225 230 235 240
Ala Leu Arg His Pro Gly Phe Thr Val Ile Ala Leu Phe Leu Ala His
245 250 255
Ala Ile Gly Thr Ser Ile Thr Gln Lys Gly Ile Ile Phe Ile Leu Leu
260 265 270
Met Leu Val Thr Pro Ser Met Ala Met Arg Cys Val Gly Ile Gly Asn
275 280 285
Arg Asp Phe Val Glu Gly Leu Ser Gly Ala Thr Trp Val Asp Val Val
290 295 300
Leu Glu His Gly Ser Cys Val Thr Thr Met Ala Lys Asn Lys Pro Thr
305 310 315 320
Leu Asp Ile Glu Leu Leu Lys Thr Glu Val Thr Asn Pro Ala Val Leu
325 330 335
Arg Lys Leu Cys Ile Glu Ala Lys Ile Ser Asn Thr Thr Thr Asp Ser
340 345 350
Arg Cys Pro Thr Gln Gly Glu Ala Thr Leu Val Glu Glu Gln Asp Ala
355 360 365
Asn Phe Val Cys Arg Arg Thr Phe Val Asp Arg Gly Trp Gly Asn Gly
370 375 380
Cys Gly Leu Phe Gly Lys Gly Ser Leu Ile Thr Cys Ala Lys Phe Lys
385 390 395 400
Cys Val Thr Lys Leu Glu Gly Lys Ile Val Gln Tyr Glu Asn Leu Lys
405 410 415
Tyr Ser Val Ile Val Thr Val His Thr Gly Asp Gln His Gln Val Gly
420 425 430
Asn Glu Thr Thr Glu His Gly Thr Thr Ala Thr Ile Thr Pro Gln Ala
435 440 445
Pro Thr Ser Glu Ile Gln Leu Thr Asp Tyr Gly Thr Leu Thr Leu Asp
450 455 460
Cys Ser Pro Arg Thr Gly Leu Asp Phe Asn Glu Met Val Leu Leu Thr
465 470 475 480
Met Lys Glu Arg Ser Trp Leu Val His Lys Gln Trp Phe Leu Asp Leu
485 490 495
Pro Leu Pro Trp Thr Ser Gly Ala Ser Thr Ser Gln Glu Thr Trp Asn
500 505 510
Arg Gln Asp Leu Leu Val Thr Phe Lys Thr Ala His Ala Lys Lys Gln
515 520 525
Glu Val Val Val Leu Gly Ser Gln Glu Gly Ala Met His Thr Ala Leu
530 535 540
Thr Gly Ala Thr Glu Ile Gln Thr Ser Gly Thr Thr Thr Ile Phe Ala
545 550 555 560
Gly His Leu Lys Cys Arg Leu Lys Met Asp Lys Leu Thr Leu Lys Gly
565 570 575
Met Ser Tyr Val Met Cys Thr Gly Ser Phe Lys Leu Glu Lys Glu Val
580 585 590
Ala Glu Thr Gln His Gly Thr Val Leu Val Gln Val Lys Tyr Glu Gly
595 600 605
Thr Asp Ala Pro Cys Lys Ile Pro Phe Ser Thr Gln Asp Glu Lys Gly
610 615 620
Ala Thr Gln Asn Gly Arg Leu Ile Thr Ala Asn Pro Ile Val Thr Asp
625 630 635 640
Lys Glu Lys Pro Val Asn Ile Glu Ala Glu Pro Pro Phe Gly Glu Ser
645 650 655
Tyr Ile Val Val Gly Ala Gly Glu Lys Ala Leu Lys Leu Ser Trp Phe
660 665 670
Lys Lys Gly Ser Ser Ile Gly Lys Met Phe Glu Ala Thr Ala Arg Gly
675 680 685
Ala Arg Arg Met Ala Ile Leu Gly Asp Thr Ala Trp Asp Phe Gly Ser
690 695 700
Ile Gly Gly Val Phe Thr Ser Met Gly Lys Leu Val His Gln Val Phe
705 710 715 720
Gly Thr Ala Tyr Gly Val Leu Phe Ser Gly Val Ser Trp Thr Met Lys
725 730 735
Ile Gly Ile Gly Ile Leu Leu Thr Trp Leu Gly Leu Asn Ser Arg Asn
740 745 750
Thr Ser Leu Ser Met Met Cys Ile Ala Ala Gly Ile Val Thr Leu Tyr
755 760 765
Leu Gly Val Met Val Gln Ala Asp Ser Gly Cys Val Val Ser Trp Lys
770 775 780
Asn Lys Glu Leu Lys Cys Gly Ser Gly Ile Phe Ile Thr Asp Asn Val
785 790 795 800
His Thr Trp Thr Glu Gln Tyr Lys Phe Gln Pro Glu Ser Pro Ser Lys
805 810 815
Leu Ala Ser Ala Ile Gln Lys Ala His Glu Glu Asp Ile Cys Gly Ile
820 825 830
Arg Ser Val Thr Arg Leu Glu Asn Leu Met Trp Lys Gln Ile Thr Pro
835 840 845
Glu Leu Asn His Ile Leu Ser Glu Asn Glu Val Lys Leu Thr Ile Met
850 855 860
Thr Gly Asp Ile Lys Gly Ile Met Gln Ala Gly Lys Arg Ser Leu Arg
865 870 875 880
Pro Gln Pro Thr Glu Leu Lys Tyr Ser Trp Lys Thr Trp Gly Lys Ala
885 890 895
Lys Met Leu Ser Thr Glu Ser His Asn Gln Thr Phe Leu Ile Asp Gly
900 905 910
Pro Glu Thr Ala Glu Cys Pro Asn Thr Asn Arg Ala Trp Asn Ser Leu
915 920 925
Glu Val Glu Asp Tyr Gly Phe Gly Val Phe Thr Thr Asn Ile Trp Leu
930 935 940
Lys Leu Lys Glu Lys Gln Asp Val Phe Cys Asp Ser Lys Leu Met Ser
945 950 955 960
Ala Ala Ile Lys Asp Asn Arg Ala Val His Ala Asp Met Gly Tyr Trp
965 970 975
Ile Glu Ser Ala Leu Asn Asp Thr Trp Lys Ile Glu Lys Ala Ser Phe
980 985 990
Ile Glu Val Lys Asn Cys His Trp Pro Lys Ser His Thr Leu Trp Ser
995 1000 1005
Asn Gly Val Leu Glu Ser Glu Met Ile Ile Pro Lys Asn Leu Ala Gly
1010 1015 1020
Pro Val Ser Gln His Asn Tyr Arg Pro Gly Tyr His Thr Gln Ile Thr
1025 1030 1035 1040
Gly Pro Trp His Leu Gly Lys Leu Glu Met Asp Phe Asp Phe Cys Asp
1045 1050 1055
Gly Thr Thr Val Val Val Thr Glu Asp Cys Gly Asn Arg Gly Pro Ser
1060 1065 1070
Leu Arg Thr Thr Thr Ala Ser Gly Lys Leu Ile Thr Glu Trp Cys Cys
1075 1080 1085
Arg Ser Cys Thr Leu Pro Pro Leu Arg Tyr Arg Gly Glu Asp Gly Cys
1090 1095 1100
Trp Tyr Gly Met Glu Ile Arg Pro Leu Lys Glu Lys Glu Glu Asn Leu
1105 1110 1115 1120
Val Asn Ser Leu Val Thr Ala Gly His Gly Gln Val Asp Asn Phe Ser
1125 1130 1135
Leu Gly Val Leu Gly Met Ala Leu Phe Leu Glu Glu Met Leu Arg Thr
1140 1145 1150
Arg Val Gly Thr Lys His Ala Ile Leu Leu Val Ala Val Ser Phe Val
1155 1160 1165
Thr Leu Ile Thr Gly Asn Met Ser Phe Arg Asp Leu Gly Arg Val Met
1170 1175 1180
Val Met Val Gly Ala Thr Met Thr Asp Asp Ile Gly Met Gly Val Thr
1185 1190 1195 1200
Tyr Leu Ala Leu Leu Ala Ala Phe Lys Val Arg Pro Thr Phe Ala Ala
1205 1210 1215
Gly Leu Leu Leu Arg Lys Leu Thr Ser Lys Glu Leu Met Met Thr Thr
1220 1225 1230
Ile Gly Ile Val Leu Leu Ser Gln Ser Thr Leu Pro Glu Thr Ile Leu
1235 1240 1245
Glu Leu Thr Asp Ala Leu Ala Leu Gly Met Met Val Leu Lys Met Val
1250 1255 1260
Arg Asn Met Glu Lys Tyr Gln Leu Ala Val Thr Ile Met Ala Ile Leu
1265 1270 1275 1280
Cys Val Pro Asn Ala Val Ile Leu Gln Asn Ala Trp Lys Val Ser Cys
1285 1290 1295
Thr Ile Leu Ala Val Val Ser Val Ser Pro Leu Phe Leu Thr Ser Ser
1300 1305 1310
Gln Gln Lys Thr Asp Trp Ile Pro Leu Ala Leu Thr Ile Lys Gly Leu
1315 1320 1325
Asn Pro Thr Ala Ile Phe Leu Thr Thr Leu Ser Arg Thr Ser Lys Lys
1330 1335 1340
Arg Ser Trp Pro Leu Asn Glu Ala Ile Met Ala Val Gly Met Val Ser
1345 1350 1355 1360
Ile Leu Ala Ser Ser Leu Leu Lys Asn Asp Ile Pro Met Thr Gly Pro
1365 1370 1375
Leu Val Ala Gly Gly Leu Leu Thr Val Cys Tyr Val Leu Thr Gly Arg
1380 1385 1390
Ser Ala Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu Asp
1395 1400 1405
Gln Ala Glu Ile Ser Gly Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser
1410 1415 1420
Glu Asp Gly Ser Met Ser Ile Lys Asn Glu Glu Glu Asp Gln Thr Leu
1425 1430 1435 1440
Thr Ile Leu Ile Arg Thr Gly Leu Leu Val Ile Ser Gly Leu Phe Pro
1445 1450 1455
Val Ser Ile Pro Ile Thr Ala Ala Ala Trp Tyr Leu Trp Glu Val Lys
1460 1465 1470
Lys Gln Arg Ala Gly Val Leu Trp Asp Val Pro Ser Pro Pro Pro Met
1475 1480 1485
Gly Lys Ala Glu Leu Glu Asp Gly Ala Tyr Arg Ile Lys Gln Lys Gly
1490 1495 1500
Ile Leu Gly Tyr Ser Gln Ile Gly Ala Gly Val Tyr Lys Glu Gly Thr
1505 1510 1515 1520
Phe His Thr Met Trp His Val Thr Arg Gly Ala Val Leu Met His Lys
1525 1530 1535
Gly Lys Arg Ile Glu Pro Ser Trp Ala Asp Val Lys Lys Asp Leu Ile
1540 1545 1550
Ser Tyr Gly Gly Gly Trp Lys Leu Glu Gly Glu Trp Lys Glu Gly Glu
1555 1560 1565
Glu Val Gln Val Leu Ala Leu Glu Pro Gly Lys Asn Pro Arg Ala Val
1570 1575 1580
Gln Thr Lys Pro Gly Leu Phe Lys Thr Asn Ala Gly Thr Ile Gly Ala
1585 1590 1595 1600
Val Ser Leu Asp Phe Ser Pro Gly Thr Ser Gly Ser Pro Ile Ile Asp
1605 1610 1615
Lys Lys Gly Lys Val Val Gly Leu Tyr Gly Asn Gly Val Val Thr Arg
1620 1625 1630
Ser Gly Ala Tyr Val Ser Ala Ile Ala Gln Thr Glu Lys Ser Ile Glu
1635 1640 1645
Asp Asn Pro Glu Ile Glu Asp Asp Ile Phe Arg Lys Arg Arg Leu Thr
1650 1655 1660
Ile Met Asp Leu His Pro Gly Ala Gly Lys Thr Lys Arg Tyr Leu Pro
1665 1670 1675 1680
Ala Ile Val Arg Glu Ala Ile Lys Arg Gly Leu Arg Thr Leu Ile Leu
1685 1690 1695
Ala Pro Thr Arg Val Val Ala Ala Glu Met Glu Glu Ala Leu Arg Gly
1700 1705 1710
Leu Pro Ile Arg Tyr Gln Thr Pro Ala Ile Arg Ala Val His Thr Gly
1715 1720 1725
Arg Glu Ile Val Asp Leu Met Cys His Ala Thr Phe Thr Met Arg Leu
1730 1735 1740
Leu Ser Pro Val Arg Val Pro Asn Tyr Asn Leu Ile Ile Met Asp Glu
1745 1750 1755 1760
Ala His Phe Thr Asp Pro Ala Ser Ile Ala Ala Arg Gly Tyr Ile Ser
1765 1770 1775
Thr Arg Val Glu Met Gly Glu Ala Ala Gly Ile Phe Met Thr Ala Thr
1780 1785 1790
Pro Pro Gly Ser Arg Asp Pro Phe Pro Gln Ser Asn Ala Pro Ile Ile
1795 1800 1805
Asp Glu Glu Arg Glu Ile Pro Glu Arg Ser Trp Asn Ser Gly His Glu
1810 1815 1820
Trp Val Thr Asp Phe Lys Gly Lys Thr Val Trp Phe Val Pro Ser Ile
1825 1830 1835 1840
Lys Ala Gly Asn Asp Ile Ala Ala Cys Leu Arg Lys Asn Gly Lys Lys
1845 1850 1855
Val Ile Gln Leu Ser Arg Lys Thr Phe Asp Ser Glu Tyr Val Lys Thr
1860 1865 1870
Arg Thr Asn Asp Trp Asp Phe Val Val Thr Thr Asp Ile Ser Glu Met
1875 1880 1885
Gly Ala Asn Phe Lys Ala Glu Arg Val Ile Asp Pro Arg Arg Cys Met
1890 1895 1900
Lys Pro Val Ile Leu Thr Asp Gly Glu Glu Arg Val Ile Leu Ala Gly
1905 1910 1915 1920
Pro Met Pro Val Thr His Ser Ser Ala Ala Gln Arg Arg Gly Arg Ile
1925 1930 1935
Gly Arg Asn Pro Lys Asn Glu Asn Asp Gln Tyr Ile Tyr Met Gly Glu
1940 1945 1950
Pro Leu Glu Asn Asp Glu Asp Cys Ala His Trp Lys Glu Ala Lys Met
1955 1960 1965
Leu Leu Asp Asn Ile Asn Thr Pro Glu Gly Ile Ile Pro Ser Met Phe
1970 1975 1980
Glu Pro Glu Arg Glu Lys Val Asp Ala Ile Asp Gly Glu Tyr Arg Leu
1985 1990 1995 2000
Arg Gly Glu Ala Arg Lys Thr Phe Val Asp Leu Met Arg Arg Gly Asp
2005 2010 2015
Leu Pro Val Trp Leu Ala Tyr Arg Val Ala Ala Glu Gly Ile Asn Tyr
2020 2025 2030
Ala Asp Arg Arg Trp Cys Phe Asp Gly Val Lys Asn Asn Gln Ile Leu
2035 2040 2045
Glu Glu Asn Val Glu Val Glu Ile Trp Thr Lys Glu Gly Glu Arg Lys
2050 2055 2060
Lys Leu Lys Pro Arg Trp Leu Asp Ala Arg Ile Tyr Ser Asp Pro Leu
2065 2070 2075 2080
Ala Leu Lys Glu Phe Lys Glu Phe Ala Ala Gly Arg Lys Ser Leu Thr
2085 2090 2095
Leu Asn Leu Ile Thr Glu Met Gly Arg Leu Pro Thr Phe Met Thr Gln
2100 2105 2110
Lys Ala Arg Asp Ala Leu Asp Asn Leu Ala Val Leu His Thr Ala Glu
2115 2120 2125
Ala Gly Gly Arg Ala Tyr Asn His Ala Leu Ser Glu Leu Pro Glu Thr
2130 2135 2140
Leu Glu Thr Leu Leu Leu Leu Thr Leu Leu Ala Thr Val Thr Gly Gly
2145 2150 2155 2160
Ile Phe Leu Phe Leu Met Ser Ala Arg Gly Ile Gly Lys Met Thr Leu
2165 2170 2175
Gly Met Cys Cys Ile Ile Thr Ala Ser Ile Leu Leu Trp Tyr Ala Gln
2180 2185 2190
Ile Gln Pro His Trp Ile Ala Ala Ser Ile Ile Leu Glu Phe Phe Leu
2195 2200 2205
Ile Val Leu Leu Ile Pro Glu Pro Glu Lys Gln Arg Thr Pro Gln Asp
2210 2215 2220
Asn Gln Leu Thr Tyr Val Val Ile Ala Ile Leu Thr Val Val Ala Ala
2225 2230 2235 2240
Thr Met Ala Asn Glu Met Gly Phe Leu Glu Lys Thr Lys Lys Asp Leu
2245 2250 2255
Gly Leu Gly Ser Ile Ala Thr Gln Gln Pro Glu Ser Asn Ile Leu Asp
2260 2265 2270
Ile Asp Leu Arg Pro Ala Ser Ala Trp Thr Leu Tyr Ala Val Ala Thr
2275 2280 2285
Thr Phe Val Thr Pro Met Leu Arg His Ser Ile Glu Asn Ser Ser Val
2290 2295 2300
Asn Val Ser Leu Thr Ala Ile Ala Asn Gln Ala Thr Val Leu Met Gly
2305 2310 2315 2320
Leu Gly Lys Gly Trp Pro Leu Ser Lys Met Asp Ile Gly Val Pro Leu
2325 2330 2335
Leu Ala Ile Gly Cys Tyr Ser Gln Val Asn Pro Ile Thr Leu Thr Ala
2340 2345 2350
Ala Leu Phe Leu Leu Val Ala His Tyr Ala Ile Ile Gly Pro Gly Leu
2355 2360 2365
Gln Ala Lys Ala Thr Arg Glu Ala Gln Lys Arg Ala Ala Ala Gly Ile
2370 2375 2380
Met Lys Asn Pro Thr Val Asp Gly Ile Thr Val Ile Asp Leu Asp Pro
2385 2390 2395 2400
Ile Pro Tyr Asp Pro Lys Phe Glu Lys Gln Leu Gly Gln Val Met Leu
2405 2410 2415
Leu Val Leu Cys Val Thr Gln Val Leu Met Met Arg Thr Thr Trp Ala
2420 2425 2430
Leu Cys Glu Ala Leu Thr Leu Ala Thr Gly Pro Ile Ser Thr Leu Trp
2435 2440 2445
Glu Gly Asn Pro Gly Arg Phe Trp Asn Thr Thr Ile Ala Val Ser Met
2450 2455 2460
Ala Asn Ile Phe Arg Gly Ser Tyr Leu Ala Gly Ala Gly Leu Leu Phe
2465 2470 2475 2480
Ser Ile Met Lys Asn Thr Thr Asn Thr Arg Arg Gly Thr Gly Asn Ile
2485 2490 2495
Gly Glu Thr Leu Gly Glu Lys Trp Lys Ser Arg Leu Asn Ala Leu Gly
2500 2505 2510
Lys Ser Glu Phe Gln Ile Tyr Lys Lys Ser Gly Ile Gln Glu Val Asp
2515 2520 2525
Arg Thr Leu Ala Lys Glu Gly Ile Lys Arg Gly Glu Thr Asp His His
2530 2535 2540
Ala Val Ser Arg Gly Ser Ala Lys Leu Arg Trp Phe Val Glu Arg Asn
2545 2550 2555 2560
Met Val Thr Pro Glu Gly Lys Val Val Asp Leu Gly Cys Gly Arg Gly
2565 2570 2575
Gly Trp Ser Tyr Tyr Cys Gly Gly Leu Lys Asn Val Arg Glu Val Lys
2580 2585 2590
Gly Leu Thr Lys Gly Gly Pro Gly His Glu Glu Pro Ile Pro Met Ser
2595 2600 2605
Thr Tyr Gly Trp Asn Leu Val Arg Leu Gln Ser Gly Val Asp Val Phe
2610 2615 2620
Phe Ile Pro Pro Glu Lys Cys Asp Thr Leu Leu Cys Asp Ile Gly Glu
2625 2630 2635 2640
Ser Ser Pro Asn Pro Thr Val Glu Ala Gly Arg Thr Leu Arg Val Leu
2645 2650 2655
Asn Leu Val Glu Asn Trp Leu Asn Asn Asn Thr Gln Phe Cys Ile Lys
2660 2665 2670
Val Leu Asn Pro Tyr Met Pro Ser Val Ile Glu Lys Met Glu Ala Leu
2675 2680 2685
Gln Arg Lys Tyr Gly Gly Ala Leu Val Arg Asn Pro Leu Ser Arg Asn
2690 2695 2700
Ser Thr His Glu Met Tyr Trp Val Ser Asn Ala Ser Gly Asn Ile Val
2705 2710 2715 2720
Ser Ser Val Asn Met Ile Ser Arg Met Leu Ile Asn Arg Phe Thr Met
2725 2730 2735
Arg Tyr Lys Lys Ala Thr Tyr Glu Pro Asp Val Asp Leu Gly Ser Gly
2740 2745 2750
Thr Arg Asn Ile Gly Ile Glu Ser Glu Ile Pro Asn Leu Asp Ile Ile
2755 2760 2765
Gly Lys Arg Ile Glu Lys Ile Lys Gln Glu His Glu Thr Ser Trp His
2770 2775 2780
Tyr Asp Gln Asp His Pro Tyr Lys Thr Trp Ala Tyr His Gly Ser Tyr
2785 2790 2795 2800
Glu Thr Lys Gln Thr Gly Ser Ala Ser Ser Met Val Asn Gly Val Val
2805 2810 2815
Arg Leu Leu Thr Lys Pro Trp Asp Val Val Pro Met Val Thr Gln Met
2820 2825 2830
Ala Met Thr Asp Thr Thr Pro Phe Gly Gln Gln Arg Val Phe Lys Glu
2835 2840 2845
Lys Val Asp Thr Arg Thr Gln Glu Pro Lys Glu Gly Thr Lys Lys Leu
2850 2855 2860
Met Lys Ile Thr Ala Glu Trp Leu Trp Lys Glu Leu Gly Lys Lys Lys
2865 2870 2875 2880
Thr Pro Arg Met Cys Thr Arg Glu Glu Phe Thr Arg Lys Val Arg Ser
2885 2890 2895
Asn Ala Ala Leu Gly Ala Ile Phe Thr Asp Glu Asn Lys Trp Lys Ser
2900 2905 2910
Ala Arg Glu Ala Val Glu Asp Ser Arg Phe Trp Glu Leu Val Asp Lys
2915 2920 2925
Glu Arg Asn Leu His Leu Glu Gly Lys Cys Glu Thr Cys Val Tyr Asn
2930 2935 2940
Met Met Gly Lys Arg Glu Lys Lys Leu Gly Glu Phe Gly Lys Ala Lys
2945 2950 2955 2960
Gly Ser Arg Ala Ile Trp Tyr Met Trp Leu Gly Ala Arg Phe Leu Glu
2965 2970 2975
Phe Glu Ala Leu Gly Phe Leu Asn Glu Asp His Trp Phe Ser Arg Glu
2980 2985 2990
Asn Ser Leu Ser Gly Val Glu Gly Glu Gly Leu His Lys Leu Gly Tyr
2995 3000 3005
Ile Leu Arg Asp Val Ser Lys Lys Glu Gly Gly Ala Met Tyr Ala Asp
3010 3015 3020
Asp Thr Ala Gly Trp Asp Thr Arg Ile Thr Leu Glu Asp Leu Lys Asn
3025 3030 3035 3040
Glu Glu Met Val Thr Asn His Met Glu Gly Glu His Lys Lys Leu Ala
3045 3050 3055
Glu Ala Ile Phe Lys Leu Thr Tyr Gln Asn Lys Val Val Arg Val Gln
3060 3065 3070
Arg Pro Thr Pro Arg Gly Thr Val Met Asp Ile Ile Ser Arg Arg Asp
3075 3080 3085
Gln Arg Gly Ser Gly Gln Val Gly Thr Tyr Gly Leu Asn Thr Phe Thr
3090 3095 3100
Asn Met Glu Ala Gln Leu Ile Arg Gln Met Glu Gly Glu Gly Val Phe
3105 3110 3115 3120
Lys Ser Ile Gln His Leu Thr Ile Thr Glu Glu Ile Ala Val Gln Asn
3125 3130 3135
Trp Leu Ala Arg Val Gly Arg Glu Arg Leu Ser Arg Met Ala Ile Ser
3140 3145 3150
Gly Asp Asp Cys Val Val Lys Pro Leu Asp Asp Arg Phe Ala Ser Ala
3155 3160 3165
Leu Thr Ala Leu Asn Asp Met Gly Lys Ile Arg Lys Asp Ile Gln Gln
3170 3175 3180
Trp Glu Pro Ser Arg Gly Trp Asn Asp Trp Thr Gln Val Pro Phe Cys
3185 3190 3195 3200
Ser His His Phe His Glu Leu Ile Met Lys Asp Gly Arg Val Leu Val
3205 3210 3215
Val Pro Cys Arg Asn Gln Asp Glu Leu Ile Gly Arg Ala Arg Ile Ser
3220 3225 3230
Gln Gly Ala Gly Trp Ser Leu Arg Glu Thr Ala Cys Leu Gly Lys Ser
3235 3240 3245
Tyr Ala Gln Met Trp Ser Leu Met Tyr Phe His Arg Arg Asp Leu Arg
3250 3255 3260
Leu Ala Ala Asn Ala Ile Cys Ser Ala Val Pro Ser His Trp Val Pro
3265 3270 3275 3280
Thr Ser Arg Thr Thr Trp Ser Ile His Ala Lys His Glu Trp Met Thr
3285 3290 3295
Thr Glu Asp Met Leu Thr Val Trp Asn Arg Val Trp Ile Gln Glu Asn
3300 3305 3310
Pro Trp Met Glu Asp Lys Thr Pro Val Glu Ser Trp Glu Glu Ile Pro
3315 3320 3325
Tyr Leu Gly Lys Arg Glu Asp Gln Trp Cys Gly Ser Leu Ile Gly Leu
3330 3335 3340
Thr Ser Arg Ala Thr Trp Ala Lys Asn Ile Gln Ala Ala Ile Asn Gln
3345 3350 3355 3360
Val Arg Ser Leu Ile Gly Asn Glu Glu Tyr Thr Asp Tyr Met Pro Ser
3365 3370 3375
Met Lys Arg Phe Arg Arg Glu Glu Glu Glu Ala Gly Val Leu Trp
3380 3385 3390
<210> 3
<211> 10723
<212> DNA
<213> dengue serotype 2 (MVS)
<400> 3
agttgttagt ctacgtggac cgacaaagac agattctttg agggagctaa gctcaatgta 60
gttctaacag ttttttaatt agagagcaga tctctgatga ataaccaacg gaaaaaggcg 120
aaaaacacgc ctttcaatat gctgaaacgc gagagaaacc gcgtgtcgac tgtgcaacag 180
ctgacaaaga gattctcact tggaatgctg cagggacgag gaccattaaa actgttcatg 240
gccctggtgg cgttccttcg tttcctaaca atcccaccaa cagcagggat attgaagaga 300
tggggaacaa ttaaaaaatc aaaagctatt aatgttttga gagggttcag gaaagagatt 360
ggaaggatgc tgaacatctt gaataggaga cgcagatctg caggcatgat cattatgctg 420
attccaacag tgatggcgtt ccatttaacc acacgtaacg gagaaccaca catgatcgtc 480
agcagacaag agaaagggaa aagtcttctg tttaaaacag aggttggcgt gaacatgtgt 540
accctcatgg ccatggacct tggtgaattg tgtgaagaca caatcacgta cgagtgtccc 600
cttctcaggc agaatgagcc agaagacata gactgttggt gcaactctac gtccacgtgg 660
gtaacttatg ggacgtgtac caccatggga gaacatagaa gagaaaaaag atcagtggca 720
ctcgttccac atgtgggaat gggactggag acacgaactg aaacatggat gtcatcagaa 780
ggggcctgga aacatgtcca gagaattgaa acttggatct tgagacatcc aggcttcacc 840
atgatggcag caatcctggc atacaccata ggaacgacac atttccaaag agccctgatc 900
ttcatcttac tgacagctgt cactccttca atgacaatgc gttgcatagg aatgtcaaat 960
agagactttg tggaaggggt ttcaggagga agctgggttg acatagtctt agaacatgga 1020
agctgtgtga cgacgatggc aaaaaacaaa ccaacattgg attttgaact gataaaaaca 1080
gaagccaaac agcctgccac cctaaggaag tactgtatag aggcaaagct aaccaacaca 1140
acaacagaat ctcgctgccc aacacaaggg gaacccagcc taaatgaaga gcaggacaaa 1200
aggttcgtct gcaaacactc catggtagac agaggatggg gaaatggatg tggactattt 1260
ggaaagggag gcattgtgac ctgtgctatg ttcagatgca aaaagaacat ggaaggaaaa 1320
gttgtgcaac cagaaaactt ggaatacacc attgtgataa cacctcactc aggggaagag 1380
catgcagtcg gaaatgacac aggaaaacat ggcaaggaaa tcaaaataac accacagagt 1440
tccatcacag aagcagaatt gacaggttat ggcactgtca caatggagtg ctctccaaga 1500
acgggcctcg acttcaatga gatggtgttg ctgcagatgg aaaataaagc ttggctggtg 1560
cacaggcaat ggttcctaga cctgccgtta ccatggttgc ccggagcgga cacacaaggg 1620
tcaaattgga tacagaaaga gacattggtc actttcaaaa atccccatgc gaagaaacag 1680
gatgttgttg ttttaggatc ccaagaaggg gccatgcaca cagcacttac aggggccaca 1740
gaaatccaaa tgtcatcagg aaacttactc ttcacaggac atctcaagtg caggctgaga 1800
atggacaagc tacagctcaa aggaatgtca tactctatgt gcacaggaaa gtttaaagtt 1860
gtgaaggaaa tagcagaaac acaacatgga acaatagtta tcagagtgca atatgaaggg 1920
gacggctctc catgcaagat cccttttgag ataatggatt tggaaaaaag acatgtctta 1980
ggtcgcctga ttacagtcaa cccaattgtg acagaaaaag atagcccagt caacatagaa 2040
gcagaacctc catttggaga cagctacatc atcataggag tagagccggg acaactgaag 2100
ctcaactggt ttaagaaagg aagttctatc ggccaaatgt ttgagacaac aatgaggggg 2160
gcgaagagaa tggccatttt aggtgacaca gcctgggatt ttggatcctt gggaggagtg 2220
tttacatcta taggaaaggc tctccaccaa gtctttggag caatctatgg agctgccttc 2280
agtggggttt catggactat gaaaatcctc ataggagtca ttatcacatg gataggaatg 2340
aattcacgca gcacctcact gtctgtgaca ctagtattgg tgggaattgt gacactgtat 2400
ttgggagtca tggtgcaggc cgatagtggt tgcgttgtga gctggaaaaa caaagaactg 2460
aaatgtggca gtgggatttt catcacagac aacgtgcaca catggacaga acaatacaag 2520
ttccaaccag aatccccttc aaaactagct tcagctatcc agaaagccca tgaagaggac 2580
atttgtggaa tccgctcagt aacaagactg gagaatctga tgtggaaaca aataacacca 2640
gaattgaatc acattctatc agaaaatgag gtgaagttaa ctattatgac aggagacatc 2700
aaaggaatca tgcaggcagg aaaacgatct ctgcggcctc agcccactga gctgaagtat 2760
tcatggaaaa catggggcaa agcaaaaatg ctctctacag agtctcataa ccagaccttt 2820
ctcattgatg gccccgaaac agcagaatgc cccaacacaa atagagcttg gaattcgttg 2880
gaagttgaag actatggctt tggagtattc accaccaata tatggctaaa attgaaagaa 2940
aaacaggatg tattctgcga ctcaaaactc atgtcagcgg ccataaaaga caacagagcc 3000
gtccatgccg atatgggtta ttggatagaa agtgcactca atgacacatg gaagatagag 3060
aaagcctctt tcattgaagt taaaaactgc cactggccaa aatcacacac cctctggagc 3120
aatggagtgc tagaaagtga gatgataatt ccaaagaatc tcgctggacc agtgtctcaa 3180
cacaactata gaccaggcta ccatacacaa ataacaggac catggcatct aggtaagctt 3240
gagatggact ttgatttctg tgatggaaca acagtggtag tgactgagga ctgcggaaat 3300
agaggaccct ctttgagaac aaccactgcc tctggaaaac tcataacaga atggtgctgc 3360
cgatcttgca cattaccacc gctaagatac agaggtgagg atgggtgctg gtacgggatg 3420
gaaatcagac cattgaagga gaaagaagag aatttggtca actccttggt cacagctgga 3480
catgggcagg tcgacaactt ttcactagga gtcttgggaa tggcattgtt cctggaggaa 3540
atgcttagga cccgagtagg aacgaaacat gcaatactac tagttgcagt ttcttttgtg 3600
acattgatca cagggaacat gtcctttaga gacctgggaa gagtgatggt tatggtaggc 3660
gccactatga cggatgacat aggtatgggc gtgacttatc ttgccctact agcagccttc 3720
aaagtcagac caacttttgc agctggacta ctcttgagaa agctgacctc caaggaattg 3780
atgatgacta ctataggaat tgtactcctc tcccagagca ccataccaga gaccattctt 3840
gagttgactg atgcgttagc cttaggcatg atggtcctca aaatggtgag aaatatggaa 3900
aagtatcaat tggcagtgac tatcatggct atcttgtgcg tcccaaacgc agtgatatta 3960
caaaacgcat ggaaagtgag ttgcacaata ttggcagtgg tgtccgtttc cccactgttc 4020
ttaacatcct cacagcaaaa aacagattgg ataccattag cattgacgat caaaggtctc 4080
aatccaacag ctatttttct aacaaccctc tcaagaacca gcaagaaaag gagctggcca 4140
ttaaatgagg ctatcatggc agtcgggatg gtgagcattt tagccagttc tctcctaaaa 4200
aatgatattc ccatgacagg accattagtg gctggagggc tcctcactgt gtgctacgtg 4260
ctcactggac gatcggccga tttggaactg gagagagcag ccgatgtcaa atgggaagac 4320
caggcagaga tatcaggaag cagtccaatc ctgtcaataa caatatcaga agatggtagc 4380
atgtcgataa aaaatgaaga ggaagaacaa acactgacca tactcattag aacaggattg 4440
ctggtgatct caggactttt tcctgtatca ataccaatca cggcagcagc atggtacctg 4500
tgggaagtga agaaacaacg ggccggagta ttgtgggatg ttccttcacc cccacccatg 4560
ggaaaggctg aactggaaga tggagcctat agaattaagc aaaaagggat tcttggatat 4620
tcccagatcg gagccggagt ttacaaagaa ggaacattcc atacaatgtg gcatgtcaca 4680
cgtggcgctg ttctaatgca taaaggaaag aggattgaac catcatgggc ggacgtcaag 4740
aaagacctaa tatcatatgg aggaggctgg aagttagaag gagaatggaa ggaaggagaa 4800
gaagtccagg tattggcact ggagcctgga aaaaatccaa gagccgtcca aacgaaacct 4860
ggtcttttca aaaccaacgc cggaacaata ggtgctgtat ctctggactt ttctcctgga 4920
acgtcaggat ctccaattat cgacaaaaaa ggaaaagttg tgggtcttta tggtaatggt 4980
gttgttacaa ggagtggagc atatgtgagt gctatagccc agactgaaaa aagcattgaa 5040
gacaacccag agatcgaaga tgacattttc cgaaagagaa gactgaccat catggacctc 5100
cacccaggag cgggaaagac gaagagatac cttccggcca tagtcagaga agctataaaa 5160
cggggtttga gaacattaat cttggccccc actagagttg tggcagctga aatggaggaa 5220
gcccttagag gacttccaat aagataccag accccagcca tcagagctgt gcacaccggg 5280
cgggagattg tggacctaat gtgtcatgcc acatttacca tgaggctgct atcaccagtt 5340
agagtgccaa actacaacct gattatcatg gacgaagccc atttcacaga cccagcaagt 5400
atagcagcta gaggatacat ctcaactcga gtggagatgg gtgaggcagc tgggattttt 5460
atgacagcca ctcccccggg aagcagagac ccatttcctc agagcaatgc accaatcata 5520
gatgaagaaa gagaaatccc tgaacgctcg tggaattccg gacatgaatg ggtcacggat 5580
tttaaaggga agactgtttg gttcgttcca agtataaaag caggaaatga tatagcagct 5640
tgcctgagga aaaatggaaa gaaagtgata caactcagta ggaagacctt tgattctgag 5700
tatgtcaaga ctagaaccaa tgattgggac ttcgtggtta caactgacat ttcagaaatg 5760
ggtgccaatt tcaaggctga gagggttata gaccccagac gctgcatgaa accagtcata 5820
ctaacagatg gtgaagagcg ggtgattctg gcaggaccta tgccagtgac ccactctagt 5880
gcagcacaaa gaagagggag aataggaaga aatccaaaaa atgagaatga ccagtacata 5940
tacatggggg aacctctgga aaatgatgaa gactgtgcac actggaaaga agctaaaatg 6000
ctcctagata acatcaacac gccagaagga atcattccta gcatgttcga accagagcgt 6060
gaaaaggtgg atgccattga tggcgaatac cgcttgagag gagaagcaag gaaaaccttt 6120
gtagacttaa tgagaagagg agacctacca gtctggttgg cctacagagt ggcagctgaa 6180
ggcatcaact acgcagacag aaggtggtgt tttgatggag tcaagaacaa ccaaatccta 6240
gaagaaaacg tggaagttga aatctggaca aaagaagggg aaaggaagaa attgaaaccc 6300
agatggttgg atgctaggat ctattctgac ccactggcgc taaaagaatt taaggaattt 6360
gcagccggaa gaaagtctct gaccctgaac ctaatcacag aaatgggtag gctcccaacc 6420
ttcatgactc agaaggcaag agacgcactg gacaacttag cagtgctgca cacggctgag 6480
gcaggtggaa gggcgtacaa ccatgctctc agtgaactgc cggagaccct ggagacattg 6540
cttttactga cacttctggc tacagtcacg ggagggatct ttttattctt gatgagcgca 6600
aggggcatag ggaagatgac cctgggaatg tgctgcataa tcacggctag catcctccta 6660
tggtacgcac aaatacagcc acactggata gcagcttcaa taatactgga gttttttctc 6720
atagttttgc ttattccaga acctgaaaaa cagagaacac cccaagacaa ccaactgacc 6780
tacgttgtca tagccatcct cacagtggtg gccgcaacca tggcaaacga gatgggtttc 6840
ctagaaaaaa cgaagaaaga tctcggattg ggaagcattg caacccagca acccgagagc 6900
aacatcctgg acatagatct acgtcctgca tcagcatgga cgctgtatgc cgtggccaca 6960
acatttgtta caccaatgtt gagacatagc attgaaaatt cctcagtgaa tgtgtcccta 7020
acagctatag ccaaccaagc cacagtgtta atgggtctcg ggaaaggatg gccattgtca 7080
aagatggaca tcggagttcc ccttctcgcc attggatgct actcacaagt caaccccata 7140
actctcacag cagctctttt cttattggta gcacattatg ccatcatagg gccaggactc 7200
caagcaaaag caaccagaga agctcagaaa agagcagcgg cgggcatcat gaaaaaccca 7260
actgtcgatg gaataacagt gattgaccta gatccaatac cttatgatcc aaagtttgaa 7320
aagcagttgg gacaagtaat gctcctagtc ctctgcgtga ctcaagtatt gatgatgagg 7380
actacatggg ctctgtgtga ggctttaacc ttagctaccg ggcccatctc cacattgtgg 7440
gaaggaaatc cagggaggtt ttggaacact accattgcgg tgtcaatggc taacattttt 7500
agagggagtt acttggccgg agctggactt ctcttttcta ttatgaagaa cacaaccaac 7560
acaagaaggg gaactggcaa cataggagag acgcttggag agaaatggaa aagccgattg 7620
aacgcattgg gaaaaagtga attccagatc tacaagaaaa gtggaatcca ggaagtggat 7680
agaaccttag caaaagaagg cattaaaaga ggagaaacgg accatcacgc tgtgtcgcga 7740
ggctcagcaa aactgagatg gttcgttgag agaaacatgg tcacaccaga agggaaagta 7800
gtggacctcg gttgtggcag aggaggctgg tcatactatt gtggaggact aaagaatgta 7860
agagaagtca aaggcctaac aaaaggagga ccaggacacg aagaacccat ccccatgtca 7920
acatatgggt ggaatctagt gcgtcttcaa agtggagttg acgttttctt catcccgcca 7980
gaaaagtgtg acacattatt gtgtgacata ggggagtcat caccaaatcc cacagtggaa 8040
gcaggacgaa cactcagagt ccttaactta gtagaaaatt ggttgaacaa caacactcaa 8100
ttttgcataa aggttctcaa cccatatatg ccctcagtca tagaaaaaat ggaagcacta 8160
caaaggaaat atggaggagc cttagtgagg aatccactct cacgaaactc cacacatgag 8220
atgtactggg tatccaatgc ttccgggaac atagtgtcat cagtgaacat gatttcaagg 8280
atgttgatca acagatttac aatgagatac aagaaagcca cttacgagcc ggatgttgac 8340
ctcggaagcg gaacccgtaa catcgggatt gaaagtgaga taccaaacct agatataatt 8400
gggaaaagaa tagaaaaaat aaagcaagag catgaaacat catggcacta tgaccaagac 8460
cacccataca aaacgtgggc ataccatggt agctatgaaa caaaacagac tggatcagca 8520
tcatccatgg tcaacggagt ggtcaggctg ctgacaaaac cttgggacgt cgtccccatg 8580
gtgacacaga tggcaatgac agacacgact ccatttggac aacagcgcgt ttttaaagag 8640
aaagtggaca cgagaaccca agaaccgaaa gaaggcacga agaaactaat gaaaataaca 8700
gcagagtggc tttggaaaga attagggaag aaaaagacac ccaggatgtg caccagagaa 8760
gaattcacaa gaaaggtgag aagcaatgca gccttggggg ccgtattcac tgatgagaac 8820
aagtggaagt cggcacgtga ggctgttgaa gatagtaggt tttgggagct ggttgacaag 8880
gaaaggaatc tccatcttga aggaaagtgt gaaacatgtg tgtacaacat gatgggaaaa 8940
agagagaaga agctagggga attcggcaag gcaaaaggca gcagagccat atggtacatg 9000
tggcttggag cacgcttctt agagtttgaa gccctaggat tcttaaatga agatcactgg 9060
ttctccagag agaactccct gagtggagtg gaaggagaag ggctgcacaa gctaggttac 9120
attctaagag acgtgagcaa gaaagaggga ggagcaatgt atgccgatga caccgcagga 9180
tgggatacaa gaatcacact agaagaccta aaaaatgaag aaatggtaac aaaccacatg 9240
gaaggagaac acaagaaact agccgaggcc attttcaaac taacgtacca aaacaaggtg 9300
gtgcgtgtgc aaagaccaac accaagaggc acagtaatgg acatcatatc gagaagagac 9360
caaagaggta gtggacaagt tggcacctat ggactcaata ctttcaccaa tatggaagcc 9420
caactaatca gacagatgga gggagaagga gtctttaaaa gcattcagca cctaacaatc 9480
acagaagaaa tcgctgtgca aaactggtta gcaagagtgg ggcgcgaaag gttatcaaga 9540
atggccatca gtggagatga ttgtgttgtg aaacctttag atgacaggtt cgcaagcgct 9600
ttaacagctc taaatgacat gggaaagatt aggaaagaca tacaacaatg ggaaccttca 9660
agaggatgga atgattggac acaagtgccc ttctgttcac accatttcca tgagttaatc 9720
atgaaagacg gtcgcgtact cgttgttcca tgtagaaacc aagatgaact gattggcaga 9780
gcccgaatct cccaaggagc agggtggtct ttgcgggaga cggcctgttt ggggaagtct 9840
tacgcccaaa tgtggagctt gatgtacttc cacagacgcg acctcaggct ggcggcaaat 9900
gctatttgct cggcagtacc atcacattgg gttccaacaa gtcgaacaac ctggtccata 9960
catgctaaac atgaatggat gacaacggaa gacatgctga cagtctggaa cagggtgtgg 10020
attcaagaaa acccatggat ggaagacaaa actccagtgg aatcatggga ggaaatccca 10080
tacttgggga aaagagaaga ccaatggtgc ggctcattga ttgggttaac aagcagggcc 10140
acctgggcaa agaacatcca agcagcaata aatcaagtta gatcccttat aggcaatgaa 10200
gaatacacag attacatgcc atccatgaaa agattcagaa gagaagagga agaagcagga 10260
gttctgtggt agaaagcaaa actaacatga aacaaggcta gaagtcaggt cggattaagc 10320
catagtacgg aaaaaactat gctacctgtg agccccgtcc aaggacgtta aaagaagtca 10380
ggccatcata aatgccatag cttgagtaaa ctatgcagcc tgtagctcca cctgagaagg 10440
tgtaaaaaat ccgggaggcc acaaaccatg gaagctgtac gcatggcgta gtggactagc 10500
ggttagagga gacccctccc ttacaaatcg cagcaacaat gggggcccaa ggcgagatga 10560
agctgtagtc tcgctggaag gactagaggt tagaggagac ccccccgaaa caaaaaacag 10620
catattgacg ctgggaaaga ccagagatcc tgctgtctcc tcagcatcat tccaggcaca 10680
gaacgccaga aaatggaatg gtgctgttga atcaacaggt tct 10723
<210> 4
<211> 3391
<212> PRT
<213> dengue seroytpe 2 (MVS)
<400> 4
Met Asn Asn Gln Arg Lys Lys Ala Lys Asn Thr Pro Phe Asn Met Leu
1 5 10 15
Lys Arg Glu Arg Asn Arg Val Ser Thr Val Gln Gln Leu Thr Lys Arg
20 25 30
Phe Ser Leu Gly Met Leu Gln Gly Arg Gly Pro Leu Lys Leu Phe Met
35 40 45
Ala Leu Val Ala Phe Leu Arg Phe Leu Thr Ile Pro Pro Thr Ala Gly
50 55 60
Ile Leu Lys Arg Trp Gly Thr Ile Lys Lys Ser Lys Ala Ile Asn Val
65 70 75 80
Leu Arg Gly Phe Arg Lys Glu Ile Gly Arg Met Leu Asn Ile Leu Asn
85 90 95
Arg Arg Arg Arg Ser Ala Gly Met Ile Ile Met Leu Ile Pro Thr Val
100 105 110
Met Ala Phe His Leu Thr Thr Arg Asn Gly Glu Pro His Met Ile Val
115 120 125
Ser Arg Gln Glu Lys Gly Lys Ser Leu Leu Phe Lys Thr Glu Val Gly
130 135 140
Val Asn Met Cys Thr Leu Met Ala Met Asp Leu Gly Glu Leu Cys Glu
145 150 155 160
Asp Thr Ile Thr Tyr Glu Cys Pro Leu Leu Arg Gln Asn Glu Pro Glu
165 170 175
Asp Ile Asp Cys Trp Cys Asn Ser Thr Ser Thr Trp Val Thr Tyr Gly
180 185 190
Thr Cys Thr Thr Met Gly Glu His Arg Arg Glu Lys Arg Ser Val Ala
195 200 205
Leu Val Pro His Val Gly Met Gly Leu Glu Thr Arg Thr Glu Thr Trp
210 215 220
Met Ser Ser Glu Gly Ala Trp Lys His Val Gln Arg Ile Glu Thr Trp
225 230 235 240
Ile Leu Arg His Pro Gly Phe Thr Met Met Ala Ala Ile Leu Ala Tyr
245 250 255
Thr Ile Gly Thr Thr His Phe Gln Arg Ala Leu Ile Phe Ile Leu Leu
260 265 270
Thr Ala Val Thr Pro Ser Met Thr Met Arg Cys Ile Gly Met Ser Asn
275 280 285
Arg Asp Phe Val Glu Gly Val Ser Gly Gly Ser Trp Val Asp Ile Val
290 295 300
Leu Glu His Gly Ser Cys Val Thr Thr Met Ala Lys Asn Lys Pro Thr
305 310 315 320
Leu Asp Phe Glu Leu Ile Lys Thr Glu Ala Lys Gln Pro Ala Thr Leu
325 330 335
Arg Lys Tyr Cys Ile Glu Ala Lys Leu Thr Asn Thr Thr Thr Glu Ser
340 345 350
Arg Cys Pro Thr Gln Gly Glu Pro Ser Leu Asn Glu Glu Gln Asp Lys
355 360 365
Arg Phe Val Cys Lys His Ser Met Val Asp Arg Gly Trp Gly Asn Gly
370 375 380
Cys Gly Leu Phe Gly Lys Gly Gly Ile Val Thr Cys Ala Met Phe Arg
385 390 395 400
Cys Lys Lys Asn Met Glu Gly Lys Val Val Gln Pro Glu Asn Leu Glu
405 410 415
Tyr Thr Ile Val Ile Thr Pro His Ser Gly Glu Glu His Ala Val Gly
420 425 430
Asn Asp Thr Gly Lys His Gly Lys Glu Ile Lys Ile Thr Pro Gln Ser
435 440 445
Ser Ile Thr Glu Ala Glu Leu Thr Gly Tyr Gly Thr Val Thr Met Glu
450 455 460
Cys Ser Pro Arg Thr Gly Leu Asp Phe Asn Glu Met Val Leu Leu Gln
465 470 475 480
Met Glu Asn Lys Ala Trp Leu Val His Arg Gln Trp Phe Leu Asp Leu
485 490 495
Pro Leu Pro Trp Leu Pro Gly Ala Asp Thr Gln Gly Ser Asn Trp Ile
500 505 510
Gln Lys Glu Thr Leu Val Thr Phe Lys Asn Pro His Ala Lys Lys Gln
515 520 525
Asp Val Val Val Leu Gly Ser Gln Glu Gly Ala Met His Thr Ala Leu
530 535 540
Thr Gly Ala Thr Glu Ile Gln Met Ser Ser Gly Asn Leu Leu Phe Thr
545 550 555 560
Gly His Leu Lys Cys Arg Leu Arg Met Asp Lys Leu Gln Leu Lys Gly
565 570 575
Met Ser Tyr Ser Met Cys Thr Gly Lys Phe Lys Val Val Lys Glu Ile
580 585 590
Ala Glu Thr Gln His Gly Thr Ile Val Ile Arg Val Gln Tyr Glu Gly
595 600 605
Asp Gly Ser Pro Cys Lys Ile Pro Phe Glu Ile Met Asp Leu Glu Lys
610 615 620
Arg His Val Leu Gly Arg Leu Ile Thr Val Asn Pro Ile Val Thr Glu
625 630 635 640
Lys Asp Ser Pro Val Asn Ile Glu Ala Glu Pro Pro Phe Gly Asp Ser
645 650 655
Tyr Ile Ile Ile Gly Val Glu Pro Gly Gln Leu Lys Leu Asn Trp Phe
660 665 670
Lys Lys Gly Ser Ser Ile Gly Gln Met Phe Glu Thr Thr Met Arg Gly
675 680 685
Ala Lys Arg Met Ala Ile Leu Gly Asp Thr Ala Trp Asp Phe Gly Ser
690 695 700
Leu Gly Gly Val Phe Thr Ser Ile Gly Lys Ala Leu His Gln Val Phe
705 710 715 720
Gly Ala Ile Tyr Gly Ala Ala Phe Ser Gly Val Ser Trp Thr Met Lys
725 730 735
Ile Leu Ile Gly Val Ile Ile Thr Trp Ile Gly Met Asn Ser Arg Ser
740 745 750
Thr Ser Leu Ser Val Thr Leu Val Leu Val Gly Ile Val Thr Leu Tyr
755 760 765
Leu Gly Val Met Val Gln Ala Asp Ser Gly Cys Val Val Ser Trp Lys
770 775 780
Asn Lys Glu Leu Lys Cys Gly Ser Gly Ile Phe Ile Thr Asp Asn Val
785 790 795 800
His Thr Trp Thr Glu Gln Tyr Lys Phe Gln Pro Glu Ser Pro Ser Lys
805 810 815
Leu Ala Ser Ala Ile Gln Lys Ala His Glu Glu Asp Ile Cys Gly Ile
820 825 830
Arg Ser Val Thr Arg Leu Glu Asn Leu Met Trp Lys Gln Ile Thr Pro
835 840 845
Glu Leu Asn His Ile Leu Ser Glu Asn Glu Val Lys Leu Thr Ile Met
850 855 860
Thr Gly Asp Ile Lys Gly Ile Met Gln Ala Gly Lys Arg Ser Leu Arg
865 870 875 880
Pro Gln Pro Thr Glu Leu Lys Tyr Ser Trp Lys Thr Trp Gly Lys Ala
885 890 895
Lys Met Leu Ser Thr Glu Ser His Asn Gln Thr Phe Leu Ile Asp Gly
900 905 910
Pro Glu Thr Ala Glu Cys Pro Asn Thr Asn Arg Ala Trp Asn Ser Leu
915 920 925
Glu Val Glu Asp Tyr Gly Phe Gly Val Phe Thr Thr Asn Ile Trp Leu
930 935 940
Lys Leu Lys Glu Lys Gln Asp Val Phe Cys Asp Ser Lys Leu Met Ser
945 950 955 960
Ala Ala Ile Lys Asp Asn Arg Ala Val His Ala Asp Met Gly Tyr Trp
965 970 975
Ile Glu Ser Ala Leu Asn Asp Thr Trp Lys Ile Glu Lys Ala Ser Phe
980 985 990
Ile Glu Val Lys Asn Cys His Trp Pro Lys Ser His Thr Leu Trp Ser
995 1000 1005
Asn Gly Val Leu Glu Ser Glu Met Ile Ile Pro Lys Asn Leu Ala Gly
1010 1015 1020
Pro Val Ser Gln His Asn Tyr Arg Pro Gly Tyr His Thr Gln Ile Thr
1025 1030 1035 1040
Gly Pro Trp His Leu Gly Lys Leu Glu Met Asp Phe Asp Phe Cys Asp
1045 1050 1055
Gly Thr Thr Val Val Val Thr Glu Asp Cys Gly Asn Arg Gly Pro Ser
1060 1065 1070
Leu Arg Thr Thr Thr Ala Ser Gly Lys Leu Ile Thr Glu Trp Cys Cys
1075 1080 1085
Arg Ser Cys Thr Leu Pro Pro Leu Arg Tyr Arg Gly Glu Asp Gly Cys
1090 1095 1100
Trp Tyr Gly Met Glu Ile Arg Pro Leu Lys Glu Lys Glu Glu Asn Leu
1105 1110 1115 1120
Val Asn Ser Leu Val Thr Ala Gly His Gly Gln Val Asp Asn Phe Ser
1125 1130 1135
Leu Gly Val Leu Gly Met Ala Leu Phe Leu Glu Glu Met Leu Arg Thr
1140 1145 1150
Arg Val Gly Thr Lys His Ala Ile Leu Leu Val Ala Val Ser Phe Val
1155 1160 1165
Thr Leu Ile Thr Gly Asn Met Ser Phe Arg Asp Leu Gly Arg Val Met
1170 1175 1180
Val Met Val Gly Ala Thr Met Thr Asp Asp Ile Gly Met Gly Val Thr
1185 1190 1195 1200
Tyr Leu Ala Leu Leu Ala Ala Phe Lys Val Arg Pro Thr Phe Ala Ala
1205 1210 1215
Gly Leu Leu Leu Arg Lys Leu Thr Ser Lys Glu Leu Met Met Thr Thr
1220 1225 1230
Ile Gly Ile Val Leu Leu Ser Gln Ser Thr Ile Pro Glu Thr Ile Leu
1235 1240 1245
Glu Leu Thr Asp Ala Leu Ala Leu Gly Met Met Val Leu Lys Met Val
1250 1255 1260
Arg Asn Met Glu Lys Tyr Gln Leu Ala Val Thr Ile Met Ala Ile Leu
1265 1270 1275 1280
Cys Val Pro Asn Ala Val Ile Leu Gln Asn Ala Trp Lys Val Ser Cys
1285 1290 1295
Thr Ile Leu Ala Val Val Ser Val Ser Pro Leu Phe Leu Thr Ser Ser
1300 1305 1310
Gln Gln Lys Thr Asp Trp Ile Pro Leu Ala Leu Thr Ile Lys Gly Leu
1315 1320 1325
Asn Pro Thr Ala Ile Phe Leu Thr Thr Leu Ser Arg Thr Ser Lys Lys
1330 1335 1340
Arg Ser Trp Pro Leu Asn Glu Ala Ile Met Ala Val Gly Met Val Ser
1345 1350 1355 1360
Ile Leu Ala Ser Ser Leu Leu Lys Asn Asp Ile Pro Met Thr Gly Pro
1365 1370 1375
Leu Val Ala Gly Gly Leu Leu Thr Val Cys Tyr Val Leu Thr Gly Arg
1380 1385 1390
Ser Ala Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu Asp
1395 1400 1405
Gln Ala Glu Ile Ser Gly Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser
1410 1415 1420
Glu Asp Gly Ser Met Ser Ile Lys Asn Glu Glu Glu Glu Gln Thr Leu
1425 1430 1435 1440
Thr Ile Leu Ile Arg Thr Gly Leu Leu Val Ile Ser Gly Leu Phe Pro
1445 1450 1455
Val Ser Ile Pro Ile Thr Ala Ala Ala Trp Tyr Leu Trp Glu Val Lys
1460 1465 1470
Lys Gln Arg Ala Gly Val Leu Trp Asp Val Pro Ser Pro Pro Pro Met
1475 1480 1485
Gly Lys Ala Glu Leu Glu Asp Gly Ala Tyr Arg Ile Lys Gln Lys Gly
1490 1495 1500
Ile Leu Gly Tyr Ser Gln Ile Gly Ala Gly Val Tyr Lys Glu Gly Thr
1505 1510 1515 1520
Phe His Thr Met Trp His Val Thr Arg Gly Ala Val Leu Met His Lys
1525 1530 1535
Gly Lys Arg Ile Glu Pro Ser Trp Ala Asp Val Lys Lys Asp Leu Ile
1540 1545 1550
Ser Tyr Gly Gly Gly Trp Lys Leu Glu Gly Glu Trp Lys Glu Gly Glu
1555 1560 1565
Glu Val Gln Val Leu Ala Leu Glu Pro Gly Lys Asn Pro Arg Ala Val
1570 1575 1580
Gln Thr Lys Pro Gly Leu Phe Lys Thr Asn Ala Gly Thr Ile Gly Ala
1585 1590 1595 1600
Val Ser Leu Asp Phe Ser Pro Gly Thr Ser Gly Ser Pro Ile Ile Asp
1605 1610 1615
Lys Lys Gly Lys Val Val Gly Leu Tyr Gly Asn Gly Val Val Thr Arg
1620 1625 1630
Ser Gly Ala Tyr Val Ser Ala Ile Ala Gln Thr Glu Lys Ser Ile Glu
1635 1640 1645
Asp Asn Pro Glu Ile Glu Asp Asp Ile Phe Arg Lys Arg Arg Leu Thr
1650 1655 1660
Ile Met Asp Leu His Pro Gly Ala Gly Lys Thr Lys Arg Tyr Leu Pro
1665 1670 1675 1680
Ala Ile Val Arg Glu Ala Ile Lys Arg Gly Leu Arg Thr Leu Ile Leu
1685 1690 1695
Ala Pro Thr Arg Val Val Ala Ala Glu Met Glu Glu Ala Leu Arg Gly
1700 1705 1710
Leu Pro Ile Arg Tyr Gln Thr Pro Ala Ile Arg Ala Val His Thr Gly
1715 1720 1725
Arg Glu Ile Val Asp Leu Met Cys His Ala Thr Phe Thr Met Arg Leu
1730 1735 1740
Leu Ser Pro Val Arg Val Pro Asn Tyr Asn Leu Ile Ile Met Asp Glu
1745 1750 1755 1760
Ala His Phe Thr Asp Pro Ala Ser Ile Ala Ala Arg Gly Tyr Ile Ser
1765 1770 1775
Thr Arg Val Glu Met Gly Glu Ala Ala Gly Ile Phe Met Thr Ala Thr
1780 1785 1790
Pro Pro Gly Ser Arg Asp Pro Phe Pro Gln Ser Asn Ala Pro Ile Ile
1795 1800 1805
Asp Glu Glu Arg Glu Ile Pro Glu Arg Ser Trp Asn Ser Gly His Glu
1810 1815 1820
Trp Val Thr Asp Phe Lys Gly Lys Thr Val Trp Phe Val Pro Ser Ile
1825 1830 1835 1840
Lys Ala Gly Asn Asp Ile Ala Ala Cys Leu Arg Lys Asn Gly Lys Lys
1845 1850 1855
Val Ile Gln Leu Ser Arg Lys Thr Phe Asp Ser Glu Tyr Val Lys Thr
1860 1865 1870
Arg Thr Asn Asp Trp Asp Phe Val Val Thr Thr Asp Ile Ser Glu Met
1875 1880 1885
Gly Ala Asn Phe Lys Ala Glu Arg Val Ile Asp Pro Arg Arg Cys Met
1890 1895 1900
Lys Pro Val Ile Leu Thr Asp Gly Glu Glu Arg Val Ile Leu Ala Gly
1905 1910 1915 1920
Pro Met Pro Val Thr His Ser Ser Ala Ala Gln Arg Arg Gly Arg Ile
1925 1930 1935
Gly Arg Asn Pro Lys Asn Glu Asn Asp Gln Tyr Ile Tyr Met Gly Glu
1940 1945 1950
Pro Leu Glu Asn Asp Glu Asp Cys Ala His Trp Lys Glu Ala Lys Met
1955 1960 1965
Leu Leu Asp Asn Ile Asn Thr Pro Glu Gly Ile Ile Pro Ser Met Phe
1970 1975 1980
Glu Pro Glu Arg Glu Lys Val Asp Ala Ile Asp Gly Glu Tyr Arg Leu
1985 1990 1995 2000
Arg Gly Glu Ala Arg Lys Thr Phe Val Asp Leu Met Arg Arg Gly Asp
2005 2010 2015
Leu Pro Val Trp Leu Ala Tyr Arg Val Ala Ala Glu Gly Ile Asn Tyr
2020 2025 2030
Ala Asp Arg Arg Trp Cys Phe Asp Gly Val Lys Asn Asn Gln Ile Leu
2035 2040 2045
Glu Glu Asn Val Glu Val Glu Ile Trp Thr Lys Glu Gly Glu Arg Lys
2050 2055 2060
Lys Leu Lys Pro Arg Trp Leu Asp Ala Arg Ile Tyr Ser Asp Pro Leu
2065 2070 2075 2080
Ala Leu Lys Glu Phe Lys Glu Phe Ala Ala Gly Arg Lys Ser Leu Thr
2085 2090 2095
Leu Asn Leu Ile Thr Glu Met Gly Arg Leu Pro Thr Phe Met Thr Gln
2100 2105 2110
Lys Ala Arg Asp Ala Leu Asp Asn Leu Ala Val Leu His Thr Ala Glu
2115 2120 2125
Ala Gly Gly Arg Ala Tyr Asn His Ala Leu Ser Glu Leu Pro Glu Thr
2130 2135 2140
Leu Glu Thr Leu Leu Leu Leu Thr Leu Leu Ala Thr Val Thr Gly Gly
2145 2150 2155 2160
Ile Phe Leu Phe Leu Met Ser Ala Arg Gly Ile Gly Lys Met Thr Leu
2165 2170 2175
Gly Met Cys Cys Ile Ile Thr Ala Ser Ile Leu Leu Trp Tyr Ala Gln
2180 2185 2190
Ile Gln Pro His Trp Ile Ala Ala Ser Ile Ile Leu Glu Phe Phe Leu
2195 2200 2205
Ile Val Leu Leu Ile Pro Glu Pro Glu Lys Gln Arg Thr Pro Gln Asp
2210 2215 2220
Asn Gln Leu Thr Tyr Val Val Ile Ala Ile Leu Thr Val Val Ala Ala
2225 2230 2235 2240
Thr Met Ala Asn Glu Met Gly Phe Leu Glu Lys Thr Lys Lys Asp Leu
2245 2250 2255
Gly Leu Gly Ser Ile Ala Thr Gln Gln Pro Glu Ser Asn Ile Leu Asp
2260 2265 2270
Ile Asp Leu Arg Pro Ala Ser Ala Trp Thr Leu Tyr Ala Val Ala Thr
2275 2280 2285
Thr Phe Val Thr Pro Met Leu Arg His Ser Ile Glu Asn Ser Ser Val
2290 2295 2300
Asn Val Ser Leu Thr Ala Ile Ala Asn Gln Ala Thr Val Leu Met Gly
2305 2310 2315 2320
Leu Gly Lys Gly Trp Pro Leu Ser Lys Met Asp Ile Gly Val Pro Leu
2325 2330 2335
Leu Ala Ile Gly Cys Tyr Ser Gln Val Asn Pro Ile Thr Leu Thr Ala
2340 2345 2350
Ala Leu Phe Leu Leu Val Ala His Tyr Ala Ile Ile Gly Pro Gly Leu
2355 2360 2365
Gln Ala Lys Ala Thr Arg Glu Ala Gln Lys Arg Ala Ala Ala Gly Ile
2370 2375 2380
Met Lys Asn Pro Thr Val Asp Gly Ile Thr Val Ile Asp Leu Asp Pro
2385 2390 2395 2400
Ile Pro Tyr Asp Pro Lys Phe Glu Lys Gln Leu Gly Gln Val Met Leu
2405 2410 2415
Leu Val Leu Cys Val Thr Gln Val Leu Met Met Arg Thr Thr Trp Ala
2420 2425 2430
Leu Cys Glu Ala Leu Thr Leu Ala Thr Gly Pro Ile Ser Thr Leu Trp
2435 2440 2445
Glu Gly Asn Pro Gly Arg Phe Trp Asn Thr Thr Ile Ala Val Ser Met
2450 2455 2460
Ala Asn Ile Phe Arg Gly Ser Tyr Leu Ala Gly Ala Gly Leu Leu Phe
2465 2470 2475 2480
Ser Ile Met Lys Asn Thr Thr Asn Thr Arg Arg Gly Thr Gly Asn Ile
2485 2490 2495
Gly Glu Thr Leu Gly Glu Lys Trp Lys Ser Arg Leu Asn Ala Leu Gly
2500 2505 2510
Lys Ser Glu Phe Gln Ile Tyr Lys Lys Ser Gly Ile Gln Glu Val Asp
2515 2520 2525
Arg Thr Leu Ala Lys Glu Gly Ile Lys Arg Gly Glu Thr Asp His His
2530 2535 2540
Ala Val Ser Arg Gly Ser Ala Lys Leu Arg Trp Phe Val Glu Arg Asn
2545 2550 2555 2560
Met Val Thr Pro Glu Gly Lys Val Val Asp Leu Gly Cys Gly Arg Gly
2565 2570 2575
Gly Trp Ser Tyr Tyr Cys Gly Gly Leu Lys Asn Val Arg Glu Val Lys
2580 2585 2590
Gly Leu Thr Lys Gly Gly Pro Gly His Glu Glu Pro Ile Pro Met Ser
2595 2600 2605
Thr Tyr Gly Trp Asn Leu Val Arg Leu Gln Ser Gly Val Asp Val Phe
2610 2615 2620
Phe Ile Pro Pro Glu Lys Cys Asp Thr Leu Leu Cys Asp Ile Gly Glu
2625 2630 2635 2640
Ser Ser Pro Asn Pro Thr Val Glu Ala Gly Arg Thr Leu Arg Val Leu
2645 2650 2655
Asn Leu Val Glu Asn Trp Leu Asn Asn Asn Thr Gln Phe Cys Ile Lys
2660 2665 2670
Val Leu Asn Pro Tyr Met Pro Ser Val Ile Glu Lys Met Glu Ala Leu
2675 2680 2685
Gln Arg Lys Tyr Gly Gly Ala Leu Val Arg Asn Pro Leu Ser Arg Asn
2690 2695 2700
Ser Thr His Glu Met Tyr Trp Val Ser Asn Ala Ser Gly Asn Ile Val
2705 2710 2715 2720
Ser Ser Val Asn Met Ile Ser Arg Met Leu Ile Asn Arg Phe Thr Met
2725 2730 2735
Arg Tyr Lys Lys Ala Thr Tyr Glu Pro Asp Val Asp Leu Gly Ser Gly
2740 2745 2750
Thr Arg Asn Ile Gly Ile Glu Ser Glu Ile Pro Asn Leu Asp Ile Ile
2755 2760 2765
Gly Lys Arg Ile Glu Lys Ile Lys Gln Glu His Glu Thr Ser Trp His
2770 2775 2780
Tyr Asp Gln Asp His Pro Tyr Lys Thr Trp Ala Tyr His Gly Ser Tyr
2785 2790 2795 2800
Glu Thr Lys Gln Thr Gly Ser Ala Ser Ser Met Val Asn Gly Val Val
2805 2810 2815
Arg Leu Leu Thr Lys Pro Trp Asp Val Val Pro Met Val Thr Gln Met
2820 2825 2830
Ala Met Thr Asp Thr Thr Pro Phe Gly Gln Gln Arg Val Phe Lys Glu
2835 2840 2845
Lys Val Asp Thr Arg Thr Gln Glu Pro Lys Glu Gly Thr Lys Lys Leu
2850 2855 2860
Met Lys Ile Thr Ala Glu Trp Leu Trp Lys Glu Leu Gly Lys Lys Lys
2865 2870 2875 2880
Thr Pro Arg Met Cys Thr Arg Glu Glu Phe Thr Arg Lys Val Arg Ser
2885 2890 2895
Asn Ala Ala Leu Gly Ala Val Phe Thr Asp Glu Asn Lys Trp Lys Ser
2900 2905 2910
Ala Arg Glu Ala Val Glu Asp Ser Arg Phe Trp Glu Leu Val Asp Lys
2915 2920 2925
Glu Arg Asn Leu His Leu Glu Gly Lys Cys Glu Thr Cys Val Tyr Asn
2930 2935 2940
Met Met Gly Lys Arg Glu Lys Lys Leu Gly Glu Phe Gly Lys Ala Lys
2945 2950 2955 2960
Gly Ser Arg Ala Ile Trp Tyr Met Trp Leu Gly Ala Arg Phe Leu Glu
2965 2970 2975
Phe Glu Ala Leu Gly Phe Leu Asn Glu Asp His Trp Phe Ser Arg Glu
2980 2985 2990
Asn Ser Leu Ser Gly Val Glu Gly Glu Gly Leu His Lys Leu Gly Tyr
2995 3000 3005
Ile Leu Arg Asp Val Ser Lys Lys Glu Gly Gly Ala Met Tyr Ala Asp
3010 3015 3020
Asp Thr Ala Gly Trp Asp Thr Arg Ile Thr Leu Glu Asp Leu Lys Asn
3025 3030 3035 3040
Glu Glu Met Val Thr Asn His Met Glu Gly Glu His Lys Lys Leu Ala
3045 3050 3055
Glu Ala Ile Phe Lys Leu Thr Tyr Gln Asn Lys Val Val Arg Val Gln
3060 3065 3070
Arg Pro Thr Pro Arg Gly Thr Val Met Asp Ile Ile Ser Arg Arg Asp
3075 3080 3085
Gln Arg Gly Ser Gly Gln Val Gly Thr Tyr Gly Leu Asn Thr Phe Thr
3090 3095 3100
Asn Met Glu Ala Gln Leu Ile Arg Gln Met Glu Gly Glu Gly Val Phe
3105 3110 3115 3120
Lys Ser Ile Gln His Leu Thr Ile Thr Glu Glu Ile Ala Val Gln Asn
3125 3130 3135
Trp Leu Ala Arg Val Gly Arg Glu Arg Leu Ser Arg Met Ala Ile Ser
3140 3145 3150
Gly Asp Asp Cys Val Val Lys Pro Leu Asp Asp Arg Phe Ala Ser Ala
3155 3160 3165
Leu Thr Ala Leu Asn Asp Met Gly Lys Ile Arg Lys Asp Ile Gln Gln
3170 3175 3180
Trp Glu Pro Ser Arg Gly Trp Asn Asp Trp Thr Gln Val Pro Phe Cys
3185 3190 3195 3200
Ser His His Phe His Glu Leu Ile Met Lys Asp Gly Arg Val Leu Val
3205 3210 3215
Val Pro Cys Arg Asn Gln Asp Glu Leu Ile Gly Arg Ala Arg Ile Ser
3220 3225 3230
Gln Gly Ala Gly Trp Ser Leu Arg Glu Thr Ala Cys Leu Gly Lys Ser
3235 3240 3245
Tyr Ala Gln Met Trp Ser Leu Met Tyr Phe His Arg Arg Asp Leu Arg
3250 3255 3260
Leu Ala Ala Asn Ala Ile Cys Ser Ala Val Pro Ser His Trp Val Pro
3265 3270 3275 3280
Thr Ser Arg Thr Thr Trp Ser Ile His Ala Lys His Glu Trp Met Thr
3285 3290 3295
Thr Glu Asp Met Leu Thr Val Trp Asn Arg Val Trp Ile Gln Glu Asn
3300 3305 3310
Pro Trp Met Glu Asp Lys Thr Pro Val Glu Ser Trp Glu Glu Ile Pro
3315 3320 3325
Tyr Leu Gly Lys Arg Glu Asp Gln Trp Cys Gly Ser Leu Ile Gly Leu
3330 3335 3340
Thr Ser Arg Ala Thr Trp Ala Lys Asn Ile Gln Ala Ala Ile Asn Gln
3345 3350 3355 3360
Val Arg Ser Leu Ile Gly Asn Glu Glu Tyr Thr Asp Tyr Met Pro Ser
3365 3370 3375
Met Lys Arg Phe Arg Arg Glu Glu Glu Glu Ala Gly Val Leu Trp
3380 3385 3390
<210> 5
<211> 10717
<212> DNA
<213> chimeric dengue serotype 2/3 (MVS)
<400> 5
agttgttagt ctacgtggac cgacaaagac agattctttg agggagctaa gctcaatgta 60
gttctaacag ttttttaatt agagagcaga tctctgatga ataaccaacg gaaaaaggcg 120
aaaaacacgc ctttcaatat gctgaaacgc gagagaaacc gcgtgtcgac tgtgcaacag 180
ctgacaaaga gattctcact tggaatgctg cagggacgag gaccattaaa actgttcatg 240
gccctggtgg cgttccttcg tttcctaaca atcccaccaa cagcagggat attgaagaga 300
tggggaacaa ttaaaaaatc aaaagctatt aatgttttga gagggttcag gaaagagatt 360
ggaaggatgc tgaacatctt gaataggaga cgcagatctg caggcatgat cattatgctg 420
attccaacag tgatggcgtt ccatttaacc acgcgtgatg gagagccgcg catgattgtg 480
gggaagaatg aaagaggaaa atccctactt ttcaagacag cctctggaat caacatgtgc 540
acactcatag ctatggatct gggagagatg tgtgatgaca cggtcactta caaatgcccc 600
cacattaccg aagtggagcc tgaagacatt gactgctggt gcaaccttac atcgacatgg 660
gtgacttatg gaacatgcaa tcaagctgga gagcatagac gcgataagag atcagtggcg 720
ttagctcccc atgttggcat gggactggac acacgcactc aaacctggat gtcggctgaa 780
ggagcttgga gacaagtcga gaaggtagag acatgggccc ttaggcaccc agggtttacc 840
atactagccc tatttcttgc ccattacata ggcacttcct tgacccagaa agtggttatt 900
tttatactat taatgctggt taccccatcc atgacaatga gatgtgtagg agtaggaaac 960
agagattttg tggaaggcct atcgggagct acgtgggttg acgtggtgct cgagcacggt 1020
gggtgtgtga ctaccatggc taagaacaag cccacgctgg acatagagct tcagaagacc 1080
gaggccaccc aactggcgac cctaaggaag ctatgcattg agggaaaaat taccaacata 1140
acaaccgact caagatgtcc cacccaaggg gaagcgattt tacctgagga gcaggaccag 1200
aactacgtgt gtaagcatac atacgtggac agaggctggg gaaacggttg tggtttgttt 1260
ggcaagggaa gcttggtgac atgcgcgaaa tttcaatgtt tagaatcaat agagggaaaa 1320
gtggtgcaac atgagaacct caaatacacc gtcatcatca cagtgcacac aggagaccaa 1380
caccaggtgg gaaatgaaac gcagggagtc acggctgaga taacacccca ggcatcaacc 1440
gctgaagcca ttttacctga atatggaacc ctcgggctag aatgctcacc acggacaggt 1500
ttggatttca atgaaatgat ctcattgaca atgaagaaca aagcatggat ggtacataga 1560
caatggttct ttgacttacc cctaccatgg acatcaggag cttcagcaga aacaccaact 1620
tggaacagga aagagcttct tgtgacattt aaaaatgcac atgcaaaaaa gcaagaagta 1680
gttgttcttg gatcacaaga gggagcaatg catacagcac tgacaggagc tacagagatc 1740
caaacctcag gaggcacaag tatctttgcg gggcacttaa aatgtagact caagatggac 1800
aaattggaac tcaaggggat gagctatgca atgtgcttga gtagctttgt gttgaagaaa 1860
gaagtctccg aaacgcagca tgggacaata ctcattaagg ttgagtacaa aggggaagat 1920
gcaccctgca agattccttt ctccacggag gatggacaag gaaaagctct caatggcaga 1980
ctgatcacag ccaatccagt ggtgaccaag aaggaggagc ctgtcaacat tgaggctgaa 2040
cctccttttg gagaaagtaa catagtaatt ggaattggag acaaagccct gaaaatcaac 2100
tggtacaaga agggaagctc gattgggaag atgttcgagg ccactgccag aggtgcaagg 2160
cgcatggcca tcttgggaga cacagcctgg gactttggat cagtgggtgg tgttttgaat 2220
tcattaggga aaatggtcca ccaaatattt gggagtgctt acacagccct atttggtgga 2280
gtctcctgga tgatgaaaat tggaataggt gtcctcttaa cctggatagg gttgaactca 2340
aaaaatactt ctatgtcatt ttcatgcatc gcggccggca ttgtgacact gtatttggga 2400
gtcatggtgc aggccgatag tggttgcgtt gtgagctgga aaaacaaaga actgaaatgt 2460
ggcagtggga ttttcatcac agacaacgtg cacacatgga cagaacaata caagttccaa 2520
ccagaatccc cttcaaaact agcttcagct atccagaaag cccatgaaga ggacatttgt 2580
ggaatccgct cagtaacaag actggagaat ctgatgtgga aacaaataac accagaattg 2640
aatcacattc tatcagaaaa tgaggtgaag ttaactatta tgacaggaga catcaaagga 2700
atcatgcagg caggaaaacg atctctgcgg cctcagccca ctgagctgaa gtattcatgg 2760
aaaacatggg gcaaagcaaa aatgctctct acagagtctc ataaccagac ctttctcatt 2820
gatggccccg aaacagcaga atgccccaac acaaatagag cttggaattc gttggaagtt 2880
gaagactatg gctttggagt attcaccacc aatatatggc taaaattgaa agaaaaacag 2940
gatgtattct gcgactcaaa actcatgtca gcggccataa aagacaacag agccgtccat 3000
gccgatatgg gttattggat agaaagtgca ctcaatgaca catggaagat agagaaagcc 3060
tctttcattg aagttaaaaa ctgccactgg ccaaaatcac acaccctctg gagcaatgga 3120
gtgctagaaa gtgagatgat aattccaaag aatctcgctg gaccagtgtc tcaacacaac 3180
tatagaccag gctaccatac acaaataaca ggaccatggc atctaggtaa gcttgagatg 3240
gactttgatt tctgtgatgg aacaacagtg gtagtgactg aggactgcgg aaatagagga 3300
ccctctttga gaacaaccac tgcctctgga aaactcataa cagaatggtg ctgccgatct 3360
tgcacattac caccgctaag atacagaggt gaggatgggt gctggtacgg gatggaaatc 3420
agaccattga aggagaaaga agagaatttg gtcaactcct tggtcacagc tggacatggg 3480
caggtcgaca acttttcact aggagtcttg ggaatggcat tgttcctgga ggaaatgctt 3540
aggacccgag taggaacgaa acatgcaata ctactagttg cagtttcttt tgtgacattg 3600
atcacaggga acatgtcctt tagagacctg ggaagagtga tggttatggt aggcgccact 3660
atgacggatg acataggtat gggcgtgact tatcttgccc tactagcagc cttcaaagtc 3720
agaccaactt ttgcagctgg actactcttg agaaagctga cctccaagga attgatgatg 3780
actactatag gaattgtact cctctcccag agcaccatac cagagaccat tcttgagttg 3840
actgatgcgt tagccttagg catgatggtc ctcaaaatgg tgagaaatat ggaaaagtat 3900
caattggcag tgactatcat ggctatcttg tgcgtcccaa acgcagtgat attacaaaac 3960
gcatggaaag tgagttgcac aatattggca gtggtgtccg tttccccact gttcttaaca 4020
tcctcacagc aaaaaacaga ttggatacca ttagcattga cgatcaaagg tctcaatcca 4080
acagctattt ttctaacaac cctctcaaga accagcaaga aaaggagctg gccattaaat 4140
gaggctatca tggcagtcgg gatggtgagc attttagcca gttctctcct aaaaaatgat 4200
attcccatga caggaccatt agtggctgga gggctcctca ctgtgtgcta cgtgctcact 4260
ggacgatcgg ccgatttgga actggagaga gcagccgatg tcaaatggga agaccaggca 4320
gagatatcag gaagcagtcc aatcctgtca ataacaatat cagaagatgg tagcatgtcg 4380
ataaaaaatg aagaggaaga acaaacactg accatactca ttagaacagg attgctggtg 4440
atctcaggac tttttcctgt atcaatacca atcacggcag cagcatggta cctgtgggaa 4500
gtgaagaaac aacgggccgg agtattgtgg gatgttcctt cacccccacc catgggaaag 4560
gctgaactgg aagatggagc ctatagaatt aagcaaaaag ggattcttgg atattcccag 4620
atcggagccg gagtttacaa agaaggaaca ttccatacaa tgtggcatgt cacacgtggc 4680
gctgttctaa tgcataaagg aaagaggatt gaaccatcat gggcggacgt caagaaagac 4740
ctaatatcat atggaggagg ctggaagtta gaaggagaat ggaaggaagg agaagaagtc 4800
caggtattgg cactggagcc tggaaaaaat ccaagagccg tccaaacgaa acctggtctt 4860
ttcaaaacca acgccggaac aataggtgct gtatctctgg acttttctcc tggaacgtca 4920
ggatctccaa ttatcgacaa aaaaggaaaa gttgtgggtc tttatggtaa tggtgttgtt 4980
acaaggagtg gagcatatgt gagtgctata gcccagactg aaaaaagcat tgaagacaac 5040
ccagagatcg aagatgacat tttccgaaag agaagactga ccatcatgga cctccaccca 5100
ggagcgggaa agacgaagag ataccttccg gccatagtca gagaagctat aaaacggggt 5160
ttgagaacat taatcttggc ccccactaga gttgtggcag ctgaaatgga ggaagccctt 5220
agaggacttc caataagata ccagacccca gccatcagag ctgtgcacac cgggcgggag 5280
attgtggacc taatgtgtca tgccacattt accatgaggc tgctatcacc agttagagtg 5340
ccaaactaca acctgattat catggacgaa gcccatttca cagacccagc aagtatagca 5400
gctagaggat acatctcaac tcgagtggag atgggtgagg cagctgggat ttttatgaca 5460
gccactcccc cgggaagcag agacccattt cctcagagca atgcaccaat catagatgaa 5520
gaaagagaaa tccctgaacg ctcgtggaat tccggacatg aatgggtcac ggattttaaa 5580
gggaagactg tttggttcgt tccaagtata aaagcaggaa atgatatagc agcttgcctg 5640
aggaaaaatg gaaagaaagt gatacaactc agtaggaaga cctttgattc tgagtatgtc 5700
aagactagaa ccaatgattg ggacttcgtg gttacaactg acatttcaga aatgggtgcc 5760
aatttcaagg ctgagagggt tatagacccc agacgctgca tgaaaccagt catactaaca 5820
gatggtgaag agcgggtgat tctggcagga cctatgccag tgacccactc tagtgcagca 5880
caaagaagag ggagaatagg aagaaatcca aaaaatgaga atgaccagta catatacatg 5940
ggggaacctc tggaaaatga tgaagactgt gcacactgga aagaagctaa aatgctccta 6000
gataacatca acacgccaga aggaatcatt cctagcatgt tcgaaccaga gcgtgaaaag 6060
gtggatgcca ttgatggcga ataccgcttg agaggagaag caaggaaaac ctttgtagac 6120
ttaatgagaa gaggagacct accagtctgg ttggcctaca gagtggcagc tgaaggcatc 6180
aactacgcag acagaaggtg gtgttttgat ggagtcaaga acaaccaaat cctagaagaa 6240
aacgtggaag ttgaaatctg gacaaaagaa ggggaaagga agaaattgaa acccagatgg 6300
ttggatgcta ggatctattc tgacccactg gcgctaaaag aatttaagga atttgcagcc 6360
ggaagaaagt ctctgaccct gaacctaatc acagaaatgg gtaggctccc aaccttcatg 6420
actcagaagg caagagacgc actggacaac ttagcagtgc tgcacacggc tgaggcaggt 6480
ggaagggcgt acaaccatgc tctcagtgaa ctgccggaga ccctggagac attgctttta 6540
ctgacacttc tggctacagt cacgggaggg atctttttat tcttgatgag cgcaaggggc 6600
atagggaaga tgaccctggg aatgtgctgc ataatcacgg ctagcatcct cctatggtac 6660
gcacaaatac agccacactg gatagcagct tcaataatac tggagttttt tctcatagtt 6720
ttgcttattc cagaacctga aaaacagaga acaccccaag acaaccaact gacctacgtt 6780
gtcatagcca tcctcacagt ggtggccgca accatggcaa acgagatggg tttcctagaa 6840
aaaacgaaga aagatctcgg attgggaagc attgcaaccc agcaacccga gagcaacatc 6900
ctggacatag atctacgtcc tgcatcagca tggacgctgt atgccgtggc cacaacattt 6960
gttacaccaa tgttgagaca tagcattgaa aattcctcag tgaatgtgtc cctaacagct 7020
atagccaacc aagccacagt gttaatgggt ctcgggaaag gatggccatt gtcaaagatg 7080
gacatcggag ttccccttct cgccattgga tgctactcac aagtcaaccc cataactctc 7140
acagcagctc ttttcttatt ggtagcacat tatgccatca tagggccagg actccaagca 7200
aaagcaacca gagaagctca gaaaagagca gcggcgggca tcatgaaaaa cccaactgtc 7260
gatggaataa cagtgattga cctagatcca ataccttatg atccaaagtt tgaaaagcag 7320
ttgggacaag taatgctcct agtcctctgc gtgactcaag tattgatgat gaggactaca 7380
tgggctctgt gtgaggcttt aaccttagct accgggccca tctccacatt gtgggaagga 7440
aatccaggga ggttttggaa cactaccatt gcggtgtcaa tggctaacat ttttagaggg 7500
agttacttgg ccggagctgg acttctcttt tctattatga agaacacaac caacacaaga 7560
aggggaactg gcaacatagg agagacgctt ggagagaaat ggaaaagccg attgaacgcg 7620
ttgggaaaaa gtgaattcca gatctacaag aaaagtggaa tccaggaagt ggatagaacc 7680
ttagcaaaag aaggcattaa aagaggagaa acggaccatc acgctgtgtc gcgaggctca 7740
gcaaaactga gatggttcgt tgagagaaac atggtcacac cagaagggaa agtagtggac 7800
ctcggttgtg gcagaggagg ctggtcatac tattgtggag gactaaagaa tgtaagagaa 7860
gtcaaaggcc taacaaaagg aggaccagga cacgaagaac ccatccccat gtcaacatat 7920
gggtggaatc tagtgcgtct tcaaagtgga gttgacgttt tcttcatccc gccagaaaag 7980
tgtgacacat tattgtgtga cataggggag tcatcaccaa atcccacagt ggaagcagga 8040
cgaacactca gagtccttaa cttagtagaa aattggttga acaacaacac tcaattttgc 8100
ataaaggttc tcaacccata tatgccctca gtcatagaaa aaatggaagc actacaaagg 8160
aaatatggag gagccttagt gaggaatcca ctctcacgaa actccacaca tgagatgtac 8220
tgggtatcca atgcttccgg gaacatagtg tcatcagtga acatgatttc aaggatgttg 8280
atcaacagat ttacaatgag atacaagaaa gccacttacg agccggatgt tgacctcgga 8340
agcggaaccc gtaacatcgg gattgaaagt gagataccaa acctagatat aattgggaaa 8400
agaatagaaa aaataaagca agagcatgaa acatcatggc actatgacca agaccaccca 8460
tacaaaacgt gggcatacca tggtagctat gaaacaaaac agactggatc agcatcatcc 8520
atggtcaacg gagtggtcag gctgctgaca aaaccttggg acgtcgtccc catggtgaca 8580
cagatggcaa tgacagacac gactccattt ggacaacagc gcgtttttaa agagaaagtg 8640
gacacgagaa cccaagaacc gaaagaaggc acgaagaaac taatgaaaat aacagcagag 8700
tggctttgga aagaattagg gaagaaaaag acacccagga tgtgcaccag agaagaattc 8760
acaagaaagg tgagaagcaa tgcagccttg ggggccatat tcactgatga gaacaagtgg 8820
aagtcggcac gtgaggctgt tgaagatagt aggttttggg agctggttga caaggaaagg 8880
aatctccatc ttgaaggaaa gtgtgaaaca tgtgtgtaca acatgatggg aaaaagagag 8940
aagaagctag gggaattcgg caaggcaaaa ggcagcagag ccatatggta catgtggctt 9000
ggagcacgct tcttagagtt tgaagcccta ggattcttaa atgaagatca ctggttctcc 9060
agagagaact ccctgagtgg agtggaagga gaagggctgc acaagctagg ttacattcta 9120
agagacgtga gcaagaaaga gggaggagca atgtatgccg atgacaccgc aggatgggat 9180
acaagaatca cactagaaga cctaaaaaat gaagaaatgg taacaaacca catggaagga 9240
gaacacaaga aactagccga ggccattttc aaactaacgt accaaaacaa ggtggtgcgt 9300
gtgcaaagac caacaccaag aggcacagta atggacatca tatcgagaag agaccaaaga 9360
ggtagtggac aagttggcac ctatggactc aatactttca ccaatatgga agcccaacta 9420
atcagacaga tggagggaga aggagtcttt aaaagcattc agcacctaac aatcacagaa 9480
gaaatcgctg tgcaaaactg gttagcaaga gtggggcgcg aaaggttatc aagaatggcc 9540
atcagtggag atgattgtgt tgtgaaacct ttagatgaca ggttcgcaag cgctttaaca 9600
gctctaaatg acatgggaaa gattaggaaa gacatacaac aatgggaacc ttcaagagga 9660
tggaatgatt ggacacaagt gcccttctgt tcacaccatt tccatgagtt aatcatgaaa 9720
gacggtcgcg tactcgttgt tccatgtaga aaccaagatg aactgattgg cagagcccga 9780
atctcccaag gagcagggtg gtctttgcgg gagacggcct gtttggggaa gtcttacgcc 9840
caaatgtgga gcttgatgta cttccacaga cgcgacctca ggctggcggc aaatgctatt 9900
tgctcggcag taccatcaca ttgggttcca acaagtcgaa caacctggtc catacatgct 9960
aaacatgaat ggatgacaac ggaagacatg ctgacagtct ggaacagggt gtggattcaa 10020
gaaaacccat ggatggaaga caaaactcca gtggaatcat gggaggaaat cccatacttg 10080
gggaaaagag aagaccaatg gtgcggctca ttgattgggt taacaagcag ggccacctgg 10140
gcaaagaaca tccaagcagc aataaatcaa gttagatccc ttataggcaa tgaagaatac 10200
acagattaca tgccatccat gaaaagattc agaagagaag aggaagaagc aggagttctg 10260
tggtagaaag caaaactaac atgaaacaag gctagaagtc aggtcggatt aagccatagt 10320
acggaaaaaa ctatgctacc tgtgagcccc gtccaaggac gttaaaagaa gtcaggccat 10380
cataaatgcc atagcttgag taaactatgc agcctgtagc tccacctgag aaggtgtaaa 10440
aaatccggga ggccacaaac catggaagct gtacgcatgg cgtagtggac tagcggttag 10500
aggagacccc tcccttacaa atcgcagcaa caatgggggc ccaaggcgag atgaagctgt 10560
agtctcgctg gaaggactag aggttagagg agaccccccc gaaacaaaaa acagcatatt 10620
gacgctggga aagaccagag atcctgctgt ctcctcagca tcattccagg cacagaacgc 10680
cagaaaatgg aatggtgctg ttgaatcaac aggttct 10717
<210> 6
<211> 3389
<212> PRT
<213> chimeric dengue serotype 2/3 (MVS)
<400> 6
Met Asn Asn Gln Arg Lys Lys Ala Lys Asn Thr Pro Phe Asn Met Leu
1 5 10 15
Lys Arg Glu Arg Asn Arg Val Ser Thr Val Gln Gln Leu Thr Lys Arg
20 25 30
Phe Ser Leu Gly Met Leu Gln Gly Arg Gly Pro Leu Lys Leu Phe Met
35 40 45
Ala Leu Val Ala Phe Leu Arg Phe Leu Thr Ile Pro Pro Thr Ala Gly
50 55 60
Ile Leu Lys Arg Trp Gly Thr Ile Lys Lys Ser Lys Ala Ile Asn Val
65 70 75 80
Leu Arg Gly Phe Arg Lys Glu Ile Gly Arg Met Leu Asn Ile Leu Asn
85 90 95
Arg Arg Arg Arg Ser Ala Gly Met Ile Ile Met Leu Ile Pro Thr Val
100 105 110
Met Ala Phe His Leu Thr Thr Arg Asp Gly Glu Pro Arg Met Ile Val
115 120 125
Gly Lys Asn Glu Arg Gly Lys Ser Leu Leu Phe Lys Thr Ala Ser Gly
130 135 140
Ile Asn Met Cys Thr Leu Ile Ala Met Asp Leu Gly Glu Met Cys Asp
145 150 155 160
Asp Thr Val Thr Tyr Lys Cys Pro His Ile Thr Glu Val Glu Pro Glu
165 170 175
Asp Ile Asp Cys Trp Cys Asn Leu Thr Ser Thr Trp Val Thr Tyr Gly
180 185 190
Thr Cys Asn Gln Ala Gly Glu His Arg Arg Asp Lys Arg Ser Val Ala
195 200 205
Leu Ala Pro His Val Gly Met Gly Leu Asp Thr Arg Thr Gln Thr Trp
210 215 220
Met Ser Ala Glu Gly Ala Trp Arg Gln Val Glu Lys Val Glu Thr Trp
225 230 235 240
Ala Leu Arg His Pro Gly Phe Thr Ile Leu Ala Leu Phe Leu Ala His
245 250 255
Tyr Ile Gly Thr Ser Leu Thr Gln Lys Val Val Ile Phe Ile Leu Leu
260 265 270
Met Leu Val Thr Pro Ser Met Thr Met Arg Cys Val Gly Val Gly Asn
275 280 285
Arg Asp Phe Val Glu Gly Leu Ser Gly Ala Thr Trp Val Asp Val Val
290 295 300
Leu Glu His Gly Gly Cys Val Thr Thr Met Ala Lys Asn Lys Pro Thr
305 310 315 320
Leu Asp Ile Glu Leu Gln Lys Thr Glu Ala Thr Gln Leu Ala Thr Leu
325 330 335
Arg Lys Leu Cys Ile Glu Gly Lys Ile Thr Asn Ile Thr Thr Asp Ser
340 345 350
Arg Cys Pro Thr Gln Gly Glu Ala Ile Leu Pro Glu Glu Gln Asp Gln
355 360 365
Asn Tyr Val Cys Lys His Thr Tyr Val Asp Arg Gly Trp Gly Asn Gly
370 375 380
Cys Gly Leu Phe Gly Lys Gly Ser Leu Val Thr Cys Ala Lys Phe Gln
385 390 395 400
Cys Leu Glu Ser Ile Glu Gly Lys Val Val Gln His Glu Asn Leu Lys
405 410 415
Tyr Thr Val Ile Ile Thr Val His Thr Gly Asp Gln His Gln Val Gly
420 425 430
Asn Glu Thr Gln Gly Val Thr Ala Glu Ile Thr Pro Gln Ala Ser Thr
435 440 445
Ala Glu Ala Ile Leu Pro Glu Tyr Gly Thr Leu Gly Leu Glu Cys Ser
450 455 460
Pro Arg Thr Gly Leu Asp Phe Asn Glu Met Ile Ser Leu Thr Met Lys
465 470 475 480
Asn Lys Ala Trp Met Val His Arg Gln Trp Phe Phe Asp Leu Pro Leu
485 490 495
Pro Trp Thr Ser Gly Ala Ser Ala Glu Thr Pro Thr Trp Asn Arg Lys
500 505 510
Glu Leu Leu Val Thr Phe Lys Asn Ala His Ala Lys Lys Gln Glu Val
515 520 525
Val Val Leu Gly Ser Gln Glu Gly Ala Met His Thr Ala Leu Thr Gly
530 535 540
Ala Thr Glu Ile Gln Thr Ser Gly Gly Thr Ser Ile Phe Ala Gly His
545 550 555 560
Leu Lys Cys Arg Leu Lys Met Asp Lys Leu Glu Leu Lys Gly Met Ser
565 570 575
Tyr Ala Met Cys Leu Ser Ser Phe Val Leu Lys Lys Glu Val Ser Glu
580 585 590
Thr Gln His Gly Thr Ile Leu Ile Lys Val Glu Tyr Lys Gly Glu Asp
595 600 605
Ala Pro Cys Lys Ile Pro Phe Ser Thr Glu Asp Gly Gln Gly Lys Ala
610 615 620
Leu Asn Gly Arg Leu Ile Thr Ala Asn Pro Val Val Thr Lys Lys Glu
625 630 635 640
Glu Pro Val Asn Ile Glu Ala Glu Pro Pro Phe Gly Glu Ser Asn Ile
645 650 655
Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Tyr Lys Lys
660 665 670
Gly Ser Ser Ile Gly Lys Met Phe Glu Ala Thr Ala Arg Gly Ala Arg
675 680 685
Arg Met Ala Ile Leu Gly Asp Thr Ala Trp Asp Phe Gly Ser Val Gly
690 695 700
Gly Val Leu Asn Ser Leu Gly Lys Met Val His Gln Ile Phe Gly Ser
705 710 715 720
Ala Tyr Thr Ala Leu Phe Gly Gly Val Ser Trp Met Met Lys Ile Gly
725 730 735
Ile Gly Val Leu Leu Thr Trp Ile Gly Leu Asn Ser Lys Asn Thr Ser
740 745 750
Met Ser Phe Ser Cys Ile Ala Ala Gly Ile Val Thr Leu Tyr Leu Gly
755 760 765
Val Met Val Gln Ala Asp Ser Gly Cys Val Val Ser Trp Lys Asn Lys
770 775 780
Glu Leu Lys Cys Gly Ser Gly Ile Phe Ile Thr Asp Asn Val His Thr
785 790 795 800
Trp Thr Glu Gln Tyr Lys Phe Gln Pro Glu Ser Pro Ser Lys Leu Ala
805 810 815
Ser Ala Ile Gln Lys Ala His Glu Glu Asp Ile Cys Gly Ile Arg Ser
820 825 830
Val Thr Arg Leu Glu Asn Leu Met Trp Lys Gln Ile Thr Pro Glu Leu
835 840 845
Asn His Ile Leu Ser Glu Asn Glu Val Lys Leu Thr Ile Met Thr Gly
850 855 860
Asp Ile Lys Gly Ile Met Gln Ala Gly Lys Arg Ser Leu Arg Pro Gln
865 870 875 880
Pro Thr Glu Leu Lys Tyr Ser Trp Lys Thr Trp Gly Lys Ala Lys Met
885 890 895
Leu Ser Thr Glu Ser His Asn Gln Thr Phe Leu Ile Asp Gly Pro Glu
900 905 910
Thr Ala Glu Cys Pro Asn Thr Asn Arg Ala Trp Asn Ser Leu Glu Val
915 920 925
Glu Asp Tyr Gly Phe Gly Val Phe Thr Thr Asn Ile Trp Leu Lys Leu
930 935 940
Lys Glu Lys Gln Asp Val Phe Cys Asp Ser Lys Leu Met Ser Ala Ala
945 950 955 960
Ile Lys Asp Asn Arg Ala Val His Ala Asp Met Gly Tyr Trp Ile Glu
965 970 975
Ser Ala Leu Asn Asp Thr Trp Lys Ile Glu Lys Ala Ser Phe Ile Glu
980 985 990
Val Lys Asn Cys His Trp Pro Lys Ser His Thr Leu Trp Ser Asn Gly
995 1000 1005
Val Leu Glu Ser Glu Met Ile Ile Pro Lys Asn Leu Ala Gly Pro Val
1010 1015 1020
Ser Gln His Asn Tyr Arg Pro Gly Tyr His Thr Gln Ile Thr Gly Pro
1025 1030 1035 1040
Trp His Leu Gly Lys Leu Glu Met Asp Phe Asp Phe Cys Asp Gly Thr
1045 1050 1055
Thr Val Val Val Thr Glu Asp Cys Gly Asn Arg Gly Pro Ser Leu Arg
1060 1065 1070
Thr Thr Thr Ala Ser Gly Lys Leu Ile Thr Glu Trp Cys Cys Arg Ser
1075 1080 1085
Cys Thr Leu Pro Pro Leu Arg Tyr Arg Gly Glu Asp Gly Cys Trp Tyr
1090 1095 1100
Gly Met Glu Ile Arg Pro Leu Lys Glu Lys Glu Glu Asn Leu Val Asn
1105 1110 1115 1120
Ser Leu Val Thr Ala Gly His Gly Gln Val Asp Asn Phe Ser Leu Gly
1125 1130 1135
Val Leu Gly Met Ala Leu Phe Leu Glu Glu Met Leu Arg Thr Arg Val
1140 1145 1150
Gly Thr Lys His Ala Ile Leu Leu Val Ala Val Ser Phe Val Thr Leu
1155 1160 1165
Ile Thr Gly Asn Met Ser Phe Arg Asp Leu Gly Arg Val Met Val Met
1170 1175 1180
Val Gly Ala Thr Met Thr Asp Asp Ile Gly Met Gly Val Thr Tyr Leu
1185 1190 1195 1200
Ala Leu Leu Ala Ala Phe Lys Val Arg Pro Thr Phe Ala Ala Gly Leu
1205 1210 1215
Leu Leu Arg Lys Leu Thr Ser Lys Glu Leu Met Met Thr Thr Ile Gly
1220 1225 1230
Ile Val Leu Leu Ser Gln Ser Thr Ile Pro Glu Thr Ile Leu Glu Leu
1235 1240 1245
Thr Asp Ala Leu Ala Leu Gly Met Met Val Leu Lys Met Val Arg Asn
1250 1255 1260
Met Glu Lys Tyr Gln Leu Ala Val Thr Ile Met Ala Ile Leu Cys Val
1265 1270 1275 1280
Pro Asn Ala Val Ile Leu Gln Asn Ala Trp Lys Val Ser Cys Thr Ile
1285 1290 1295
Leu Ala Val Val Ser Val Ser Pro Leu Phe Leu Thr Ser Ser Gln Gln
1300 1305 1310
Lys Thr Asp Trp Ile Pro Leu Ala Leu Thr Ile Lys Gly Leu Asn Pro
1315 1320 1325
Thr Ala Ile Phe Leu Thr Thr Leu Ser Arg Thr Ser Lys Lys Arg Ser
1330 1335 1340
Trp Pro Leu Asn Glu Ala Ile Met Ala Val Gly Met Val Ser Ile Leu
1345 1350 1355 1360
Ala Ser Ser Leu Leu Lys Asn Asp Ile Pro Met Thr Gly Pro Leu Val
1365 1370 1375
Ala Gly Gly Leu Leu Thr Val Cys Tyr Val Leu Thr Gly Arg Ser Ala
1380 1385 1390
Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu Asp Gln Ala
1395 1400 1405
Glu Ile Ser Gly Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser Glu Asp
1410 1415 1420
Gly Ser Met Ser Ile Lys Asn Glu Glu Glu Glu Gln Thr Leu Thr Ile
1425 1430 1435 1440
Leu Ile Arg Thr Gly Leu Leu Val Ile Ser Gly Leu Phe Pro Val Ser
1445 1450 1455
Ile Pro Ile Thr Ala Ala Ala Trp Tyr Leu Trp Glu Val Lys Lys Gln
1460 1465 1470
Arg Ala Gly Val Leu Trp Asp Val Pro Ser Pro Pro Pro Met Gly Lys
1475 1480 1485
Ala Glu Leu Glu Asp Gly Ala Tyr Arg Ile Lys Gln Lys Gly Ile Leu
1490 1495 1500
Gly Tyr Ser Gln Ile Gly Ala Gly Val Tyr Lys Glu Gly Thr Phe His
1505 1510 1515 1520
Thr Met Trp His Val Thr Arg Gly Ala Val Leu Met His Lys Gly Lys
1525 1530 1535
Arg Ile Glu Pro Ser Trp Ala Asp Val Lys Lys Asp Leu Ile Ser Tyr
1540 1545 1550
Gly Gly Gly Trp Lys Leu Glu Gly Glu Trp Lys Glu Gly Glu Glu Val
1555 1560 1565
Gln Val Leu Ala Leu Glu Pro Gly Lys Asn Pro Arg Ala Val Gln Thr
1570 1575 1580
Lys Pro Gly Leu Phe Lys Thr Asn Ala Gly Thr Ile Gly Ala Val Ser
1585 1590 1595 1600
Leu Asp Phe Ser Pro Gly Thr Ser Gly Ser Pro Ile Ile Asp Lys Lys
1605 1610 1615
Gly Lys Val Val Gly Leu Tyr Gly Asn Gly Val Val Thr Arg Ser Gly
1620 1625 1630
Ala Tyr Val Ser Ala Ile Ala Gln Thr Glu Lys Ser Ile Glu Asp Asn
1635 1640 1645
Pro Glu Ile Glu Asp Asp Ile Phe Arg Lys Arg Arg Leu Thr Ile Met
1650 1655 1660
Asp Leu His Pro Gly Ala Gly Lys Thr Lys Arg Tyr Leu Pro Ala Ile
1665 1670 1675 1680
Val Arg Glu Ala Ile Lys Arg Gly Leu Arg Thr Leu Ile Leu Ala Pro
1685 1690 1695
Thr Arg Val Val Ala Ala Glu Met Glu Glu Ala Leu Arg Gly Leu Pro
1700 1705 1710
Ile Arg Tyr Gln Thr Pro Ala Ile Arg Ala Val His Thr Gly Arg Glu
1715 1720 1725
Ile Val Asp Leu Met Cys His Ala Thr Phe Thr Met Arg Leu Leu Ser
1730 1735 1740
Pro Val Arg Val Pro Asn Tyr Asn Leu Ile Ile Met Asp Glu Ala His
1745 1750 1755 1760
Phe Thr Asp Pro Ala Ser Ile Ala Ala Arg Gly Tyr Ile Ser Thr Arg
1765 1770 1775
Val Glu Met Gly Glu Ala Ala Gly Ile Phe Met Thr Ala Thr Pro Pro
1780 1785 1790
Gly Ser Arg Asp Pro Phe Pro Gln Ser Asn Ala Pro Ile Ile Asp Glu
1795 1800 1805
Glu Arg Glu Ile Pro Glu Arg Ser Trp Asn Ser Gly His Glu Trp Val
1810 1815 1820
Thr Asp Phe Lys Gly Lys Thr Val Trp Phe Val Pro Ser Ile Lys Ala
1825 1830 1835 1840
Gly Asn Asp Ile Ala Ala Cys Leu Arg Lys Asn Gly Lys Lys Val Ile
1845 1850 1855
Gln Leu Ser Arg Lys Thr Phe Asp Ser Glu Tyr Val Lys Thr Arg Thr
1860 1865 1870
Asn Asp Trp Asp Phe Val Val Thr Thr Asp Ile Ser Glu Met Gly Ala
1875 1880 1885
Asn Phe Lys Ala Glu Arg Val Ile Asp Pro Arg Arg Cys Met Lys Pro
1890 1895 1900
Val Ile Leu Thr Asp Gly Glu Glu Arg Val Ile Leu Ala Gly Pro Met
1905 1910 1915 1920
Pro Val Thr His Ser Ser Ala Ala Gln Arg Arg Gly Arg Ile Gly Arg
1925 1930 1935
Asn Pro Lys Asn Glu Asn Asp Gln Tyr Ile Tyr Met Gly Glu Pro Leu
1940 1945 1950
Glu Asn Asp Glu Asp Cys Ala His Trp Lys Glu Ala Lys Met Leu Leu
1955 1960 1965
Asp Asn Ile Asn Thr Pro Glu Gly Ile Ile Pro Ser Met Phe Glu Pro
1970 1975 1980
Glu Arg Glu Lys Val Asp Ala Ile Asp Gly Glu Tyr Arg Leu Arg Gly
1985 1990 1995 2000
Glu Ala Arg Lys Thr Phe Val Asp Leu Met Arg Arg Gly Asp Leu Pro
2005 2010 2015
Val Trp Leu Ala Tyr Arg Val Ala Ala Glu Gly Ile Asn Tyr Ala Asp
2020 2025 2030
Arg Arg Trp Cys Phe Asp Gly Val Lys Asn Asn Gln Ile Leu Glu Glu
2035 2040 2045
Asn Val Glu Val Glu Ile Trp Thr Lys Glu Gly Glu Arg Lys Lys Leu
2050 2055 2060
Lys Pro Arg Trp Leu Asp Ala Arg Ile Tyr Ser Asp Pro Leu Ala Leu
2065 2070 2075 2080
Lys Glu Phe Lys Glu Phe Ala Ala Gly Arg Lys Ser Leu Thr Leu Asn
2085 2090 2095
Leu Ile Thr Glu Met Gly Arg Leu Pro Thr Phe Met Thr Gln Lys Ala
2100 2105 2110
Arg Asp Ala Leu Asp Asn Leu Ala Val Leu His Thr Ala Glu Ala Gly
2115 2120 2125
Gly Arg Ala Tyr Asn His Ala Leu Ser Glu Leu Pro Glu Thr Leu Glu
2130 2135 2140
Thr Leu Leu Leu Leu Thr Leu Leu Ala Thr Val Thr Gly Gly Ile Phe
2145 2150 2155 2160
Leu Phe Leu Met Ser Ala Arg Gly Ile Gly Lys Met Thr Leu Gly Met
2165 2170 2175
Cys Cys Ile Ile Thr Ala Ser Ile Leu Leu Trp Tyr Ala Gln Ile Gln
2180 2185 2190
Pro His Trp Ile Ala Ala Ser Ile Ile Leu Glu Phe Phe Leu Ile Val
2195 2200 2205
Leu Leu Ile Pro Glu Pro Glu Lys Gln Arg Thr Pro Gln Asp Asn Gln
2210 2215 2220
Leu Thr Tyr Val Val Ile Ala Ile Leu Thr Val Val Ala Ala Thr Met
2225 2230 2235 2240
Ala Asn Glu Met Gly Phe Leu Glu Lys Thr Lys Lys Asp Leu Gly Leu
2245 2250 2255
Gly Ser Ile Ala Thr Gln Gln Pro Glu Ser Asn Ile Leu Asp Ile Asp
2260 2265 2270
Leu Arg Pro Ala Ser Ala Trp Thr Leu Tyr Ala Val Ala Thr Thr Phe
2275 2280 2285
Val Thr Pro Met Leu Arg His Ser Ile Glu Asn Ser Ser Val Asn Val
2290 2295 2300
Ser Leu Thr Ala Ile Ala Asn Gln Ala Thr Val Leu Met Gly Leu Gly
2305 2310 2315 2320
Lys Gly Trp Pro Leu Ser Lys Met Asp Ile Gly Val Pro Leu Leu Ala
2325 2330 2335
Ile Gly Cys Tyr Ser Gln Val Asn Pro Ile Thr Leu Thr Ala Ala Leu
2340 2345 2350
Phe Leu Leu Val Ala His Tyr Ala Ile Ile Gly Pro Gly Leu Gln Ala
2355 2360 2365
Lys Ala Thr Arg Glu Ala Gln Lys Arg Ala Ala Ala Gly Ile Met Lys
2370 2375 2380
Asn Pro Thr Val Asp Gly Ile Thr Val Ile Asp Leu Asp Pro Ile Pro
2385 2390 2395 2400
Tyr Asp Pro Lys Phe Glu Lys Gln Leu Gly Gln Val Met Leu Leu Val
2405 2410 2415
Leu Cys Val Thr Gln Val Leu Met Met Arg Thr Thr Trp Ala Leu Cys
2420 2425 2430
Glu Ala Leu Thr Leu Ala Thr Gly Pro Ile Ser Thr Leu Trp Glu Gly
2435 2440 2445
Asn Pro Gly Arg Phe Trp Asn Thr Thr Ile Ala Val Ser Met Ala Asn
2450 2455 2460
Ile Phe Arg Gly Ser Tyr Leu Ala Gly Ala Gly Leu Leu Phe Ser Ile
2465 2470 2475 2480
Met Lys Asn Thr Thr Asn Thr Arg Arg Gly Thr Gly Asn Ile Gly Glu
2485 2490 2495
Thr Leu Gly Glu Lys Trp Lys Ser Arg Leu Asn Ala Leu Gly Lys Ser
2500 2505 2510
Glu Phe Gln Ile Tyr Lys Lys Ser Gly Ile Gln Glu Val Asp Arg Thr
2515 2520 2525
Leu Ala Lys Glu Gly Ile Lys Arg Gly Glu Thr Asp His His Ala Val
2530 2535 2540
Ser Arg Gly Ser Ala Lys Leu Arg Trp Phe Val Glu Arg Asn Met Val
2545 2550 2555 2560
Thr Pro Glu Gly Lys Val Val Asp Leu Gly Cys Gly Arg Gly Gly Trp
2565 2570 2575
Ser Tyr Tyr Cys Gly Gly Leu Lys Asn Val Arg Glu Val Lys Gly Leu
2580 2585 2590
Thr Lys Gly Gly Pro Gly His Glu Glu Pro Ile Pro Met Ser Thr Tyr
2595 2600 2605
Gly Trp Asn Leu Val Arg Leu Gln Ser Gly Val Asp Val Phe Phe Ile
2610 2615 2620
Pro Pro Glu Lys Cys Asp Thr Leu Leu Cys Asp Ile Gly Glu Ser Ser
2625 2630 2635 2640
Pro Asn Pro Thr Val Glu Ala Gly Arg Thr Leu Arg Val Leu Asn Leu
2645 2650 2655
Val Glu Asn Trp Leu Asn Asn Asn Thr Gln Phe Cys Ile Lys Val Leu
2660 2665 2670
Asn Pro Tyr Met Pro Ser Val Ile Glu Lys Met Glu Ala Leu Gln Arg
2675 2680 2685
Lys Tyr Gly Gly Ala Leu Val Arg Asn Pro Leu Ser Arg Asn Ser Thr
2690 2695 2700
His Glu Met Tyr Trp Val Ser Asn Ala Ser Gly Asn Ile Val Ser Ser
2705 2710 2715 2720
Val Asn Met Ile Ser Arg Met Leu Ile Asn Arg Phe Thr Met Arg Tyr
2725 2730 2735
Lys Lys Ala Thr Tyr Glu Pro Asp Val Asp Leu Gly Ser Gly Thr Arg
2740 2745 2750
Asn Ile Gly Ile Glu Ser Glu Ile Pro Asn Leu Asp Ile Ile Gly Lys
2755 2760 2765
Arg Ile Glu Lys Ile Lys Gln Glu His Glu Thr Ser Trp His Tyr Asp
2770 2775 2780
Gln Asp His Pro Tyr Lys Thr Trp Ala Tyr His Gly Ser Tyr Glu Thr
2785 2790 2795 2800
Lys Gln Thr Gly Ser Ala Ser Ser Met Val Asn Gly Val Val Arg Leu
2805 2810 2815
Leu Thr Lys Pro Trp Asp Val Val Pro Met Val Thr Gln Met Ala Met
2820 2825 2830
Thr Asp Thr Thr Pro Phe Gly Gln Gln Arg Val Phe Lys Glu Lys Val
2835 2840 2845
Asp Thr Arg Thr Gln Glu Pro Lys Glu Gly Thr Lys Lys Leu Met Lys
2850 2855 2860
Ile Thr Ala Glu Trp Leu Trp Lys Glu Leu Gly Lys Lys Lys Thr Pro
2865 2870 2875 2880
Arg Met Cys Thr Arg Glu Glu Phe Thr Arg Lys Val Arg Ser Asn Ala
2885 2890 2895
Ala Leu Gly Ala Ile Phe Thr Asp Glu Asn Lys Trp Lys Ser Ala Arg
2900 2905 2910
Glu Ala Val Glu Asp Ser Arg Phe Trp Glu Leu Val Asp Lys Glu Arg
2915 2920 2925
Asn Leu His Leu Glu Gly Lys Cys Glu Thr Cys Val Tyr Asn Met Met
2930 2935 2940
Gly Lys Arg Glu Lys Lys Leu Gly Glu Phe Gly Lys Ala Lys Gly Ser
2945 2950 2955 2960
Arg Ala Ile Trp Tyr Met Trp Leu Gly Ala Arg Phe Leu Glu Phe Glu
2965 2970 2975
Ala Leu Gly Phe Leu Asn Glu Asp His Trp Phe Ser Arg Glu Asn Ser
2980 2985 2990
Leu Ser Gly Val Glu Gly Glu Gly Leu His Lys Leu Gly Tyr Ile Leu
2995 3000 3005
Arg Asp Val Ser Lys Lys Glu Gly Gly Ala Met Tyr Ala Asp Asp Thr
3010 3015 3020
Ala Gly Trp Asp Thr Arg Ile Thr Leu Glu Asp Leu Lys Asn Glu Glu
3025 3030 3035 3040
Met Val Thr Asn His Met Glu Gly Glu His Lys Lys Leu Ala Glu Ala
3045 3050 3055
Ile Phe Lys Leu Thr Tyr Gln Asn Lys Val Val Arg Val Gln Arg Pro
3060 3065 3070
Thr Pro Arg Gly Thr Val Met Asp Ile Ile Ser Arg Arg Asp Gln Arg
3075 3080 3085
Gly Ser Gly Gln Val Gly Thr Tyr Gly Leu Asn Thr Phe Thr Asn Met
3090 3095 3100
Glu Ala Gln Leu Ile Arg Gln Met Glu Gly Glu Gly Val Phe Lys Ser
3105 3110 3115 3120
Ile Gln His Leu Thr Ile Thr Glu Glu Ile Ala Val Gln Asn Trp Leu
3125 3130 3135
Ala Arg Val Gly Arg Glu Arg Leu Ser Arg Met Ala Ile Ser Gly Asp
3140 3145 3150
Asp Cys Val Val Lys Pro Leu Asp Asp Arg Phe Ala Ser Ala Leu Thr
3155 3160 3165
Ala Leu Asn Asp Met Gly Lys Ile Arg Lys Asp Ile Gln Gln Trp Glu
3170 3175 3180
Pro Ser Arg Gly Trp Asn Asp Trp Thr Gln Val Pro Phe Cys Ser His
3185 3190 3195 3200
His Phe His Glu Leu Ile Met Lys Asp Gly Arg Val Leu Val Val Pro
3205 3210 3215
Cys Arg Asn Gln Asp Glu Leu Ile Gly Arg Ala Arg Ile Ser Gln Gly
3220 3225 3230
Ala Gly Trp Ser Leu Arg Glu Thr Ala Cys Leu Gly Lys Ser Tyr Ala
3235 3240 3245
Gln Met Trp Ser Leu Met Tyr Phe His Arg Arg Asp Leu Arg Leu Ala
3250 3255 3260
Ala Asn Ala Ile Cys Ser Ala Val Pro Ser His Trp Val Pro Thr Ser
3265 3270 3275 3280
Arg Thr Thr Trp Ser Ile His Ala Lys His Glu Trp Met Thr Thr Glu
3285 3290 3295
Asp Met Leu Thr Val Trp Asn Arg Val Trp Ile Gln Glu Asn Pro Trp
3300 3305 3310
Met Glu Asp Lys Thr Pro Val Glu Ser Trp Glu Glu Ile Pro Tyr Leu
3315 3320 3325
Gly Lys Arg Glu Asp Gln Trp Cys Gly Ser Leu Ile Gly Leu Thr Ser
3330 3335 3340
Arg Ala Thr Trp Ala Lys Asn Ile Gln Ala Ala Ile Asn Gln Val Arg
3345 3350 3355 3360
Ser Leu Ile Gly Asn Glu Glu Tyr Thr Asp Tyr Met Pro Ser Met Lys
3365 3370 3375
Arg Phe Arg Arg Glu Glu Glu Glu Ala Gly Val Leu Trp
3380 3385
<210> 7
<211> 10723
<212> DNA
<213> chimeric dengue seroytpe 2/4 (MVS)
<220>
<221> misc_feature
<222> (3773)
<223> r is a or g
<400> 7
agttgttagt ctacgtggac cgacaaagac agattctttg agggagctaa gctcaatgta 60
gttctaacag ttttttaatt agagagcaga tctctgatga ataaccaacg gaaaaaggcg 120
aaaaacacgc ctttcaatat gctgaaacgc gagagaaacc gcgtgtcgac tgtgcaacag 180
ctgacaaaga gattctcact tggaatgctg cagggacgag gacctttaaa actgttcatg 240
gccctggtgg cgttccttcg tttcctaaca atcccaccaa cagcagggat attgaagaga 300
tggggaacaa ttaaaaaatc aaaagctatt aatgttttga gagggttcag gaaagagatt 360
ggaaggatgc tgaacatctt gaataggaga cgcagctctg caggcatgat cattatgctg 420
attccaacag tgatggcgtt ccatttaacc acgcgtgatg gcgaacccct catgatagtg 480
gcaaaacatg aaagggggag acctctcttg tttaagacaa cagaggggat caacaaatgc 540
actctcattg ccatggactt gggtgaaatg tgtgaggaca ctgtcacgta taaatgcccc 600
ttactggtca ataccgaacc tgaagacatt gattgctggt gcaatctcac gtctacctgg 660
gtcatgtatg ggacatgcac ccagagcgga gaacggagac gagagaagcg ctcagtagct 720
ttaacaccac attcaggaat gggattggaa acaagagctg agacatggat gtcatcggaa 780
ggggcttgga agcatgctca gagagtagag agctggatac tcagaaaccc aggattcgcg 840
ctcttggcag gatttatggc ttatatgatt gggcaaacag gaatccagcg aactgtcttc 900
tttgtcctaa tgatgctggt cgccccatcc tacggaatgc gatgcgtagg agtaggaaac 960
agagactttg tggaaggagt ctcaggtgga gcatgggtcg atctggtgct agaacatgga 1020
ggatgcgtca caaccatggc ccagggaaaa ccaaccttgg attttgaact gactaagaca 1080
acagccaagg aagtggctct gttaagaacc tattgcattg aagcctcaat atcaaacata 1140
accacggcaa caagatgtcc aacgcaagga gagccttatc taaaagagga acaagaccaa 1200
cagtacattt gccggagaga tgtggtagac agagggtggg gcaatggctg tggcttgttt 1260
ggaaaaggag gagttgtgac atgtgcgaag ttttcatgtt cggggaagat aacaggcaat 1320
ttggtccaaa ttgagaacct tgaatacaca gtggttgtaa cagtccacaa tggagacacc 1380
catgcagtag gaaatgacac gtccaatcat ggagttacag ccacgataac tcccaggtca 1440
ccatcggtgg aagtcaaatt gccggactat ggagaactaa cactcgattg tgaacccagg 1500
tctggaattg actttaatga gatgattctg atgaaaatga aaaagaaaac atggcttgtg 1560
cataagcaat ggtttttgga tctacctcta ccatggacag caggagcaga cacatcagag 1620
gttcactgga attacaaaga gagaatggtg acatttaagg ttcctcatgc caagagacag 1680
gatgtgacag tgctgggatc tcaggaagga gccatgcatt ctgccctcgc tggagccaca 1740
gaagtggact ccggtgatgg aaatcacatg tttgcaggac atctcaagtg caaagtccgt 1800
atggagaaat tgagaatcaa gggaatgtca tacacgatgt gttcaggaaa gttctcaatt 1860
gacaaagaga tggcagaaac acagcatggg acaacagtgg tgaaagtcaa gtatgaaggt 1920
gctggagctc cgtgtaaagt ccccatagag ataagagatg tgaacaagga aaaagtggtt 1980
gggcgtatca tctcatccac ccctttggct gagaatacca acagtgtaac caacatagag 2040
ttagaacccc cctttgggga cagctacata gtgataggtg ttggaaacag tgcattaaca 2100
ctccattggt tcaggaaagg gagttccatt ggcaagatgt ttgagtccac atacagaggt 2160
gcaaaacgaa tggccattct aggtgaaaca gcttgggatt ttggttccgt tggtggactg 2220
ttcacatcat tgggaaaggc tgtgcaccag gtttttggaa gtgtgtatac aaccctgttt 2280
ggaggagtct catggatgat tagaatccta attgggttcc tagtgttgtg gattggcacg 2340
aactcaagga acacttcaat ggctatgacg tgcatagctg ccggcattgt gacactgtat 2400
ttgggggtca tggtgcaggc cgatagtggt tgcgttgtga gctggaaaaa caaagaactg 2460
aaatgtggca gtgggatttt catcacagac aacgtgcaca catggacaga acaatacaag 2520
ttccaaccag aatccccttc aaaactagct tcagctatcc agaaagccca tgaagaggac 2580
atttgtggaa tccgctcagt aacaagactg gagaatctga tgtggaaaca aataacacca 2640
gaattgaatc acattctatc agaaaatgag gtgaagttaa ctattatgac aggagacatc 2700
aaaggaatca tgcaggcagg aaaacgatct ctgcggcctc agcccactga gctgaagtat 2760
tcatggaaaa catggggcaa agcaaaaatg ctctctacag agtctcataa ccagaccttt 2820
ctcattgatg gccccgaaac agcagaatgc cccaacacaa atagagcttg gaattcgttg 2880
gaagttgaag actatggctt tggagtattc accaccaata tatggctaaa attgaaagaa 2940
aaacaggatg tattctgcga ctcaaaactc atgtcagcgg ccataaaaga caacagagcc 3000
gtccatgccg atatgggtta ttggatagaa agtgcactca atgacacatg gaagatagag 3060
aaagcctctt tcattgaagt taaaaactgc cactggccaa aatcacacac cctctggagc 3120
aatggagtgc tagaaagtga gatgataatt ccaaagaatc tcgctggacc agtgtctcaa 3180
cacaactata gaccaggcta ccatacacaa ataacaggac catggcatct aggtaagctt 3240
gagatggact ttgatttctg tgatggaaca acagtggtag tgactgagga ctgcggaaat 3300
agaggaccct ctttgagaac aaccactgcc tctggaaaac tcataacaga atggtgctgc 3360
cgatcttgca cattaccacc gctaagatac agaggtgagg atgggtgctg gtacgggatg 3420
gaaatcagac cattgaagga gaaagaagag aatttggtca actccttggt cacagctgga 3480
catgggcagg tcgacaactt ttcactagga gtcttgggaa tggcattgtt cctggaggaa 3540
atgcttagga cccgagtagg aacgaaacat gcaatactac tagttgcagt ttcttttgtg 3600
acattgatca cagggaacat gtcctttaga gacctgggaa gagtgatggt tatggtaggc 3660
gccactatga cgggtgacat aggtatgggc gtgacttatc ttgccctact agcagccttc 3720
aaagtcagac caacttttgc agctggacta ctcttgagaa agctgacctc carggaattg 3780
atgatgacta ctataggaat tgtactcctc tcccagagca ccataccaga gaccattctt 3840
gagttgactg atgcgttagc cttaggcatg atggtcctca aaatggtgag aaatatggaa 3900
aagtatcaat tggcagtgac tatcatggct atcttgtgcg tcccaaacgc agtgatatta 3960
caaaacgcat ggaaagtgag ttgcacaata ttggcagtgg tgtccgtttc cccactgttc 4020
ttaacatcct cacagcaaaa aacagattgg ataccattag cattgacgat caaaggtctc 4080
aatccaacag ctatttttct aacaaccctc tcaagaacca gcaagaaaag gagctggcca 4140
ttaaatgagg ctatcatggc agtcgggatg gtgagcattt tagccagttc tctcctaaaa 4200
aatgatattc ccatgacagg accattagtg gctggagggc tcctcactgt gtgctacgtg 4260
ctcactggac gatcggccga tttggaactg gagagagcag ccgatgtcaa atgggaagac 4320
caggcagaga tatcaggaag cagtccaatc ctgtcaataa caatatcaga agatggtagc 4380
atgtcgataa aaaatgaaga ggaagaacaa acactgacca tactcattag aacaggattg 4440
ctggtgatct caggactttt tcctgtatca ataccaatca cggcagcagc atggtacctg 4500
tgggaagtga agaaacaacg ggccggagta ttgtgggatg ttccttcacc cccacccatg 4560
ggaaaggctg aactggaaga tggagcctat agaattaagc aaaaagggat tcttggatat 4620
tcccagatcg gagccggagt ttacaaagaa ggaacattcc atacaatgtg gcatgtcaca 4680
cgtggcgctg ttctaatgca taaaggaaag aggattgaac catcatgggc ggacgtcaag 4740
aaagacctaa tatcatatgg aggaggctgg aagttagaag gagaatggaa ggaaggagaa 4800
gaagtccagg tattggcact ggagcctgga aaaaatccaa gagccgtcca aacgaaacct 4860
ggtcttttca aaaccaacgc cggaacaata ggtgctgtat ctctggactt ttctcctgga 4920
acgtcaggat ctccaattat cgacaaaaaa ggaaaagttg tgggtcttta tggtaatggt 4980
gttgttacaa ggagtggagc atatgtgagt gctatagccc agactgaaaa aagcattgaa 5040
gacaacccag agatcgaaga tgacattttc cgaaagagaa gactgaccat catggacctc 5100
cacccaggag cgggaaagac gaagagatac cttccggcca tagtcagaga agctataaaa 5160
cggggtttga gaacattaat cttggccccc actagagttg tggcagctga aatggaggaa 5220
gcccttagag gacttccaat aagataccag accccagcca tcagagctgt gcacaccggg 5280
cgggagattg tggacctaat gtgtcatgcc acatttacca tgaggctgct atcaccagtt 5340
agagtgccaa actacaacct gattatcatg gacgaagccc atttcacaga tccagcaagt 5400
atagcagcta gaggatacat ctcaactcga gtggagatgg gtgaggcagc tgggattttt 5460
atgacagcca ctcccccggg aagcagagac ccatttcctc agagcaatgc accaatcata 5520
gatgaagaaa gagaaatccc tgaacgctcg tggaattccg gacatgaatg ggtcacggat 5580
tttaaaggga agactgtttg gttcgttcca agtataaaag caggaaatga tatagcagct 5640
tgcctgagga aaaatggaaa gaaagtgata caactcagta ggaagacctt tgattctgag 5700
tatgtcaaga ctagaaccaa tgattgggac ttcgtggtta caactgacat ttcagaaatg 5760
ggtgccaatt tcaaggctga gagggttata gaccccagac gctgcatgaa accagtcata 5820
ctaacagatg gtgaagagcg ggtgattctg gcaggaccta tgccagtgac ccactctagt 5880
gcagcacaaa gaagagggag aataggaaga aatccaaaaa atgagaatga ccagtacata 5940
tacatggggg aacctctgga aaatgatgaa gactgtgcac actggaaaga agctaaaatg 6000
ctcctagata acatcaacac gccagaagga atcattccta gcatgttcga accagagcgt 6060
gaaaaggtgg atgccattga tggcgaatac cgcttgagag gagaagcaag gaaaaccttt 6120
gtagacttaa tgagaagagg agacctacca gtctggttgg cctacagagt ggcagctgaa 6180
ggcatcaact acgcagacag aaggtggtgt tttgatggag tcaagaacaa ccaaatccta 6240
gaagaaaacg tggaagttga aatctggaca aaagaagggg aaaggaagaa attgaaaccc 6300
agatggttgg atgctaggat ctattctgac ccactggcgc taaaagaatt taaggaattt 6360
gcagccggaa gaaagtctct gaccctgaac ctaatcacag aaatgggtag gctcccaacc 6420
ttcatgactc agaaggtaag agacgcactg gacaacttag cagtgctgca cacggctgag 6480
gcaggtggaa gggcgtacaa ccatgctctc agtgaactgc cggagaccct ggagacattg 6540
cttttactga cacttctggc tacagtcacg ggagggatct ttttattctt gatgagcgca 6600
aggggcatag ggaagatgac cctgggaatg tgctgcataa tcacggctag catcctccta 6660
tggtacgcac aaatacagcc acactggata gcagcttcaa taatactgga gttttttctc 6720
atagttttgc ttattccaga acctgaaaaa cagagaacac cccaagacaa ccaactgacc 6780
tacgttgtca tagccatcct cacagtggtg gccgcaacca tggcaaacga gatgggtttc 6840
ctagaaaaaa cgaagaaaga tctcggattg ggaagcattg caacccagca acccgagagc 6900
aacatcctgg acatagatct acgtcctgca tcagcatgga cgctgtatgc cgtggccaca 6960
acatttgtta caccaatgtt gagacatagc attgaaaatt cctcagtgaa tgtgtcccta 7020
acagccatag ccaaccaagc cacagtgtta atgggtctcg ggaaaggatg gccattgtca 7080
aagatggaca tcggagttcc ccttctcgcc attggatgct actcacaagt caaccccata 7140
actctcacag cagctctttt cttattggta gcacattatg ccatcatagg gccaggactc 7200
caagcaaaag caaccagaga agctcagaaa agagcagcgg cgggcatcat gaaaaaccca 7260
actgtcgatg gaataacagt gattgaccta gatccaatac cttatgatcc aaagtttgaa 7320
aagcagttgg gacaagtaat gctcctagtc ctctgcgtga ctcaagtatt gatgatgagg 7380
actacatggg ctctgtgtga ggctttaacc ttagctaccg ggcccatctc cacattgtgg 7440
gaaggaaatc cagggaggtt ttggaacact accattgcgg tgtcaatggc taacattttt 7500
agagggagtt acttggccgg agctggactt ctcttttcta ttatgaagaa cacaaccaac 7560
acaagaaggg gaactggcaa cataggagag acgcttggag agaaatggaa aagccgattg 7620
aacgcattgg gaaaaagtga attccagatc tacaagaaaa gtggaatcca ggaagtggat 7680
agaaccttag caaaagaagg cattaaaaga ggagaaacgg accatcacgc tgtgtcgcga 7740
ggctcagcaa aactgagatg gttcgttgag agaaacatgg tcacaccaga agggaaagta 7800
gtggacctcg gttgtggcag aggaggctgg tcatactatt gtggaggact aaagaatgta 7860
agagaagtca aaggcctaac aaaaggagga ccaggacacg aagaacccat ccccatgtca 7920
acatatgggt ggaatctagt gcgtcttcaa agtggagttg acgttttctt catcccgcca 7980
gaaaagtgtg acacattatt gtgtgacata ggggagtcat caccaaatcc cacagtggaa 8040
gcaggacgaa cactcagagt ccttaactta gtagaaaatt ggttgaacaa caacactcaa 8100
ttttgcataa aggttctcaa cccatatatg ccctcagtca tagaaaaaat ggaagcacta 8160
caaaggaaat atggaggagc cttagtgagg aatccactct cacgaaactc cacacatgag 8220
atgtactggg tatccaatgc ttccgggaac atagtgtcat cagtgaacat gatttcaagg 8280
atgttgatca acagatttac aatgagatac aagaaagcca cttacgagcc ggatgttgac 8340
ctcggaagcg gaacccgtaa catcgggatt gaaagtgaga taccaaacct agatataatt 8400
gggaaaagaa tagaaaaaat aaagcaagag catgaaacat catggcacta tgaccaagac 8460
cacccataca aaacgtgggc ataccatggt agctatgaaa caaaacagac tggatcagca 8520
tcatccatgg tcaacggagt ggtcaggctg ctgacaaaac cttgggacgt cgtccccatg 8580
gtgacacaga tggcaatgac agacacgact ccatttggac aacagcgcgt ttttaaagag 8640
aaagtggaca cgagaaccca agaaccgaaa gaaggcacga agaaactaat gaaaataaca 8700
gcagagtggc tttggaaaga attagggaag aaaaagacac ccaggatgtg caccagagaa 8760
gaattcacaa gaaaggtgag aagcaatgca gccttggggg ccatattcac tgatgagaac 8820
aagtggaagt cggcacgtga ggctgttgaa gatagtaggt tttgggagct ggttgacaag 8880
gaaaggaatc tccatcttga aggaaagtgt gaaacatgtg tgtacaacat gatgggaaaa 8940
agagagaaga agctagggga attcggcaag gcaaaaggca gcagagccat atggtacatg 9000
tggcttggag cacgcttctt agagtttgaa gccctaggat tcttaaatga agatcactgg 9060
ttctccagag agaactccct gagtggagtg gaaggagaag ggctgcacaa gctaggttac 9120
attctaagag acgtgagcaa gaaagaggga ggagcaatgt atgccgatga caccgcagga 9180
tgggatacaa gaatcacact agaagaccta aaaaatgaag aaatggtaac aaaccacatg 9240
gaaggagaac acaagaaact agccgaggcc attttcaaac taacgtacca aaacaaggtg 9300
gtgcgtgtgc aaagaccaac accaagaggc acagtaatgg acatcatatc gagaagagac 9360
caaagaggta gtggacaagt tggcacctat ggactcaata ctttcaccaa tatggaagcc 9420
caactaatca gacagatgga gggagaagga gtctttaaaa gcattcagca cctaacaatc 9480
acagaagaaa tcgctgtgca aaactggtta gcaagagtgg ggcgcgaaag gttatcaaga 9540
atggccatca gtggagatga ttgtgttgtg aaacctttag atgacaggtt cgcaagcgct 9600
ttaacagctc taaatgacat gggaaagatt aggaaagaca tacaacaatg ggaaccttca 9660
agaggatgga atgattggac acaagtgccc ttctgttcac accatttcca tgagttaatc 9720
atgaaagacg gtcgcgtact cgttgttccc tgtagaaacc aagatgaact gattggcaga 9780
gcccgaatct cccaaggagc agggtggtct ttgcgggaga cggcctgttt ggggaagtct 9840
tacgcccaaa tgtggagctt gatgtacttc cacagacgcg acctcaggct ggcggcaaat 9900
gctatttgct cggcagtacc atcacattgg gttccaacaa gtcgaacaac ctggtccata 9960
catgctaaac atgaatggat gacaacggaa gacatgctga cagtctggaa cagggtgtgg 10020
attcaagaaa acccatggat ggaagacaaa actccagtgg aatcatggga ggaaatccca 10080
tacttgggga aaagagaaga ccaatggtgc ggctcattga ttgggttaac aagcagggcc 10140
acctgggcaa agaacatcca agcagcaata aatcaagtta gatcccttat aggcaatgaa 10200
gaatacacag attacatgcc atccatgaaa agattcagaa gagaagagga agaagcagga 10260
gttctgtggt agaaagcaaa actaacatga aacaaggcta gaagtcaggt cggattaagc 10320
catagtacgg aaaaaactat gctacctgtg agccccgtcc aaggacgtta aaagaagtca 10380
ggccatcata aatgccatag cttgagtaaa ctatgcagcc tgtagctcca cctgagaagg 10440
tgtaaaaaat ccgggaggcc acaaaccatg gaagctgtac gcatggcgta gtggactagc 10500
ggttagagga gacccctccc ttacaaatcg cagcaacaat gggggcccaa ggcgagatga 10560
agctgtagtc tcgctggaag gactagaggt tagaggagac ccccccgaaa caaaaaacag 10620
catattgacg ctgggaaaga ccagagatcc tgctgtctcc tcagcatcat tccaggcaca 10680
gaacgccaga aaatggaatg gtgctgttga atcaacaggt tct 10723
<210> 8
<211> 3391
<212> PRT
<213> chimeric dengue serotype 2/4 (MVS)
<220>
<221> SITE
<222> (1226)
<223> Xaa is Arg or Lys
<400> 8
Met Asn Asn Gln Arg Lys Lys Ala Lys Asn Thr Pro Phe Asn Met Leu
1 5 10 15
Lys Arg Glu Arg Asn Arg Val Ser Thr Val Gln Gln Leu Thr Lys Arg
20 25 30
Phe Ser Leu Gly Met Leu Gln Gly Arg Gly Pro Leu Lys Leu Phe Met
35 40 45
Ala Leu Val Ala Phe Leu Arg Phe Leu Thr Ile Pro Pro Thr Ala Gly
50 55 60
Ile Leu Lys Arg Trp Gly Thr Ile Lys Lys Ser Lys Ala Ile Asn Val
65 70 75 80
Leu Arg Gly Phe Arg Lys Glu Ile Gly Arg Met Leu Asn Ile Leu Asn
85 90 95
Arg Arg Arg Ser Ser Ala Gly Met Ile Ile Met Leu Ile Pro Thr Val
100 105 110
Met Ala Phe His Leu Thr Thr Arg Asp Gly Glu Pro Leu Met Ile Val
115 120 125
Ala Lys His Glu Arg Gly Arg Pro Leu Leu Phe Lys Thr Thr Glu Gly
130 135 140
Ile Asn Lys Cys Thr Leu Ile Ala Met Asp Leu Gly Glu Met Cys Glu
145 150 155 160
Asp Thr Val Thr Tyr Lys Cys Pro Leu Leu Val Asn Thr Glu Pro Glu
165 170 175
Asp Ile Asp Cys Trp Cys Asn Leu Thr Ser Thr Trp Val Met Tyr Gly
180 185 190
Thr Cys Thr Gln Ser Gly Glu Arg Arg Arg Glu Lys Arg Ser Val Ala
195 200 205
Leu Thr Pro His Ser Gly Met Gly Leu Glu Thr Arg Ala Glu Thr Trp
210 215 220
Met Ser Ser Glu Gly Ala Trp Lys His Ala Gln Arg Val Glu Ser Trp
225 230 235 240
Ile Leu Arg Asn Pro Gly Phe Ala Leu Leu Ala Gly Phe Met Ala Tyr
245 250 255
Met Ile Gly Gln Thr Gly Ile Gln Arg Thr Val Phe Phe Val Leu Met
260 265 270
Met Leu Val Ala Pro Ser Tyr Gly Met Arg Cys Val Gly Val Gly Asn
275 280 285
Arg Asp Phe Val Glu Gly Val Ser Gly Gly Ala Trp Val Asp Leu Val
290 295 300
Leu Glu His Gly Gly Cys Val Thr Thr Met Ala Gln Gly Lys Pro Thr
305 310 315 320
Leu Asp Phe Glu Leu Thr Lys Thr Thr Ala Lys Glu Val Ala Leu Leu
325 330 335
Arg Thr Tyr Cys Ile Glu Ala Ser Ile Ser Asn Ile Thr Thr Ala Thr
340 345 350
Arg Cys Pro Thr Gln Gly Glu Pro Tyr Leu Lys Glu Glu Gln Asp Gln
355 360 365
Gln Tyr Ile Cys Arg Arg Asp Val Val Asp Arg Gly Trp Gly Asn Gly
370 375 380
Cys Gly Leu Phe Gly Lys Gly Gly Val Val Thr Cys Ala Lys Phe Ser
385 390 395 400
Cys Ser Gly Lys Ile Thr Gly Asn Leu Val Gln Ile Glu Asn Leu Glu
405 410 415
Tyr Thr Val Val Val Thr Val His Asn Gly Asp Thr His Ala Val Gly
420 425 430
Asn Asp Thr Ser Asn His Gly Val Thr Ala Thr Ile Thr Pro Arg Ser
435 440 445
Pro Ser Val Glu Val Lys Leu Pro Asp Tyr Gly Glu Leu Thr Leu Asp
450 455 460
Cys Glu Pro Arg Ser Gly Ile Asp Phe Asn Glu Met Ile Leu Met Lys
465 470 475 480
Met Lys Lys Lys Thr Trp Leu Val His Lys Gln Trp Phe Leu Asp Leu
485 490 495
Pro Leu Pro Trp Thr Ala Gly Ala Asp Thr Ser Glu Val His Trp Asn
500 505 510
Tyr Lys Glu Arg Met Val Thr Phe Lys Val Pro His Ala Lys Arg Gln
515 520 525
Asp Val Thr Val Leu Gly Ser Gln Glu Gly Ala Met His Ser Ala Leu
530 535 540
Ala Gly Ala Thr Glu Val Asp Ser Gly Asp Gly Asn His Met Phe Ala
545 550 555 560
Gly His Leu Lys Cys Lys Val Arg Met Glu Lys Leu Arg Ile Lys Gly
565 570 575
Met Ser Tyr Thr Met Cys Ser Gly Lys Phe Ser Ile Asp Lys Glu Met
580 585 590
Ala Glu Thr Gln His Gly Thr Thr Val Val Lys Val Lys Tyr Glu Gly
595 600 605
Ala Gly Ala Pro Cys Lys Val Pro Ile Glu Ile Arg Asp Val Asn Lys
610 615 620
Glu Lys Val Val Gly Arg Ile Ile Ser Ser Thr Pro Leu Ala Glu Asn
625 630 635 640
Thr Asn Ser Val Thr Asn Ile Glu Leu Glu Pro Pro Phe Gly Asp Ser
645 650 655
Tyr Ile Val Ile Gly Val Gly Asn Ser Ala Leu Thr Leu His Trp Phe
660 665 670
Arg Lys Gly Ser Ser Ile Gly Lys Met Phe Glu Ser Thr Tyr Arg Gly
675 680 685
Ala Lys Arg Met Ala Ile Leu Gly Glu Thr Ala Trp Asp Phe Gly Ser
690 695 700
Val Gly Gly Leu Phe Thr Ser Leu Gly Lys Ala Val His Gln Val Phe
705 710 715 720
Gly Ser Val Tyr Thr Thr Leu Phe Gly Gly Val Ser Trp Met Ile Arg
725 730 735
Ile Leu Ile Gly Phe Leu Val Leu Trp Ile Gly Thr Asn Ser Arg Asn
740 745 750
Thr Ser Met Ala Met Thr Cys Ile Ala Ala Gly Ile Val Thr Leu Tyr
755 760 765
Leu Gly Val Met Val Gln Ala Asp Ser Gly Cys Val Val Ser Trp Lys
770 775 780
Asn Lys Glu Leu Lys Cys Gly Ser Gly Ile Phe Ile Thr Asp Asn Val
785 790 795 800
His Thr Trp Thr Glu Gln Tyr Lys Phe Gln Pro Glu Ser Pro Ser Lys
805 810 815
Leu Ala Ser Ala Ile Gln Lys Ala His Glu Glu Asp Ile Cys Gly Ile
820 825 830
Arg Ser Val Thr Arg Leu Glu Asn Leu Met Trp Lys Gln Ile Thr Pro
835 840 845
Glu Leu Asn His Ile Leu Ser Glu Asn Glu Val Lys Leu Thr Ile Met
850 855 860
Thr Gly Asp Ile Lys Gly Ile Met Gln Ala Gly Lys Arg Ser Leu Arg
865 870 875 880
Pro Gln Pro Thr Glu Leu Lys Tyr Ser Trp Lys Thr Trp Gly Lys Ala
885 890 895
Lys Met Leu Ser Thr Glu Ser His Asn Gln Thr Phe Leu Ile Asp Gly
900 905 910
Pro Glu Thr Ala Glu Cys Pro Asn Thr Asn Arg Ala Trp Asn Ser Leu
915 920 925
Glu Val Glu Asp Tyr Gly Phe Gly Val Phe Thr Thr Asn Ile Trp Leu
930 935 940
Lys Leu Lys Glu Lys Gln Asp Val Phe Cys Asp Ser Lys Leu Met Ser
945 950 955 960
Ala Ala Ile Lys Asp Asn Arg Ala Val His Ala Asp Met Gly Tyr Trp
965 970 975
Ile Glu Ser Ala Leu Asn Asp Thr Trp Lys Ile Glu Lys Ala Ser Phe
980 985 990
Ile Glu Val Lys Asn Cys His Trp Pro Lys Ser His Thr Leu Trp Ser
995 1000 1005
Asn Gly Val Leu Glu Ser Glu Met Ile Ile Pro Lys Asn Leu Ala Gly
1010 1015 1020
Pro Val Ser Gln His Asn Tyr Arg Pro Gly Tyr His Thr Gln Ile Thr
1025 1030 1035 1040
Gly Pro Trp His Leu Gly Lys Leu Glu Met Asp Phe Asp Phe Cys Asp
1045 1050 1055
Gly Thr Thr Val Val Val Thr Glu Asp Cys Gly Asn Arg Gly Pro Ser
1060 1065 1070
Leu Arg Thr Thr Thr Ala Ser Gly Lys Leu Ile Thr Glu Trp Cys Cys
1075 1080 1085
Arg Ser Cys Thr Leu Pro Pro Leu Arg Tyr Arg Gly Glu Asp Gly Cys
1090 1095 1100
Trp Tyr Gly Met Glu Ile Arg Pro Leu Lys Glu Lys Glu Glu Asn Leu
1105 1110 1115 1120
Val Asn Ser Leu Val Thr Ala Gly His Gly Gln Val Asp Asn Phe Ser
1125 1130 1135
Leu Gly Val Leu Gly Met Ala Leu Phe Leu Glu Glu Met Leu Arg Thr
1140 1145 1150
Arg Val Gly Thr Lys His Ala Ile Leu Leu Val Ala Val Ser Phe Val
1155 1160 1165
Thr Leu Ile Thr Gly Asn Met Ser Phe Arg Asp Leu Gly Arg Val Met
1170 1175 1180
Val Met Val Gly Ala Thr Met Thr Gly Asp Ile Gly Met Gly Val Thr
1185 1190 1195 1200
Tyr Leu Ala Leu Leu Ala Ala Phe Lys Val Arg Pro Thr Phe Ala Ala
1205 1210 1215
Gly Leu Leu Leu Arg Lys Leu Thr Ser Xaa Glu Leu Met Met Thr Thr
1220 1225 1230
Ile Gly Ile Val Leu Leu Ser Gln Ser Thr Ile Pro Glu Thr Ile Leu
1235 1240 1245
Glu Leu Thr Asp Ala Leu Ala Leu Gly Met Met Val Leu Lys Met Val
1250 1255 1260
Arg Asn Met Glu Lys Tyr Gln Leu Ala Val Thr Ile Met Ala Ile Leu
1265 1270 1275 1280
Cys Val Pro Asn Ala Val Ile Leu Gln Asn Ala Trp Lys Val Ser Cys
1285 1290 1295
Thr Ile Leu Ala Val Val Ser Val Ser Pro Leu Phe Leu Thr Ser Ser
1300 1305 1310
Gln Gln Lys Thr Asp Trp Ile Pro Leu Ala Leu Thr Ile Lys Gly Leu
1315 1320 1325
Asn Pro Thr Ala Ile Phe Leu Thr Thr Leu Ser Arg Thr Ser Lys Lys
1330 1335 1340
Arg Ser Trp Pro Leu Asn Glu Ala Ile Met Ala Val Gly Met Val Ser
1345 1350 1355 1360
Ile Leu Ala Ser Ser Leu Leu Lys Asn Asp Ile Pro Met Thr Gly Pro
1365 1370 1375
Leu Val Ala Gly Gly Leu Leu Thr Val Cys Tyr Val Leu Thr Gly Arg
1380 1385 1390
Ser Ala Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu Asp
1395 1400 1405
Gln Ala Glu Ile Ser Gly Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser
1410 1415 1420
Glu Asp Gly Ser Met Ser Ile Lys Asn Glu Glu Glu Glu Gln Thr Leu
1425 1430 1435 1440
Thr Ile Leu Ile Arg Thr Gly Leu Leu Val Ile Ser Gly Leu Phe Pro
1445 1450 1455
Val Ser Ile Pro Ile Thr Ala Ala Ala Trp Tyr Leu Trp Glu Val Lys
1460 1465 1470
Lys Gln Arg Ala Gly Val Leu Trp Asp Val Pro Ser Pro Pro Pro Met
1475 1480 1485
Gly Lys Ala Glu Leu Glu Asp Gly Ala Tyr Arg Ile Lys Gln Lys Gly
1490 1495 1500
Ile Leu Gly Tyr Ser Gln Ile Gly Ala Gly Val Tyr Lys Glu Gly Thr
1505 1510 1515 1520
Phe His Thr Met Trp His Val Thr Arg Gly Ala Val Leu Met His Lys
1525 1530 1535
Gly Lys Arg Ile Glu Pro Ser Trp Ala Asp Val Lys Lys Asp Leu Ile
1540 1545 1550
Ser Tyr Gly Gly Gly Trp Lys Leu Glu Gly Glu Trp Lys Glu Gly Glu
1555 1560 1565
Glu Val Gln Val Leu Ala Leu Glu Pro Gly Lys Asn Pro Arg Ala Val
1570 1575 1580
Gln Thr Lys Pro Gly Leu Phe Lys Thr Asn Ala Gly Thr Ile Gly Ala
1585 1590 1595 1600
Val Ser Leu Asp Phe Ser Pro Gly Thr Ser Gly Ser Pro Ile Ile Asp
1605 1610 1615
Lys Lys Gly Lys Val Val Gly Leu Tyr Gly Asn Gly Val Val Thr Arg
1620 1625 1630
Ser Gly Ala Tyr Val Ser Ala Ile Ala Gln Thr Glu Lys Ser Ile Glu
1635 1640 1645
Asp Asn Pro Glu Ile Glu Asp Asp Ile Phe Arg Lys Arg Arg Leu Thr
1650 1655 1660
Ile Met Asp Leu His Pro Gly Ala Gly Lys Thr Lys Arg Tyr Leu Pro
1665 1670 1675 1680
Ala Ile Val Arg Glu Ala Ile Lys Arg Gly Leu Arg Thr Leu Ile Leu
1685 1690 1695
Ala Pro Thr Arg Val Val Ala Ala Glu Met Glu Glu Ala Leu Arg Gly
1700 1705 1710
Leu Pro Ile Arg Tyr Gln Thr Pro Ala Ile Arg Ala Val His Thr Gly
1715 1720 1725
Arg Glu Ile Val Asp Leu Met Cys His Ala Thr Phe Thr Met Arg Leu
1730 1735 1740
Leu Ser Pro Val Arg Val Pro Asn Tyr Asn Leu Ile Ile Met Asp Glu
1745 1750 1755 1760
Ala His Phe Thr Asp Pro Ala Ser Ile Ala Ala Arg Gly Tyr Ile Ser
1765 1770 1775
Thr Arg Val Glu Met Gly Glu Ala Ala Gly Ile Phe Met Thr Ala Thr
1780 1785 1790
Pro Pro Gly Ser Arg Asp Pro Phe Pro Gln Ser Asn Ala Pro Ile Ile
1795 1800 1805
Asp Glu Glu Arg Glu Ile Pro Glu Arg Ser Trp Asn Ser Gly His Glu
1810 1815 1820
Trp Val Thr Asp Phe Lys Gly Lys Thr Val Trp Phe Val Pro Ser Ile
1825 1830 1835 1840
Lys Ala Gly Asn Asp Ile Ala Ala Cys Leu Arg Lys Asn Gly Lys Lys
1845 1850 1855
Val Ile Gln Leu Ser Arg Lys Thr Phe Asp Ser Glu Tyr Val Lys Thr
1860 1865 1870
Arg Thr Asn Asp Trp Asp Phe Val Val Thr Thr Asp Ile Ser Glu Met
1875 1880 1885
Gly Ala Asn Phe Lys Ala Glu Arg Val Ile Asp Pro Arg Arg Cys Met
1890 1895 1900
Lys Pro Val Ile Leu Thr Asp Gly Glu Glu Arg Val Ile Leu Ala Gly
1905 1910 1915 1920
Pro Met Pro Val Thr His Ser Ser Ala Ala Gln Arg Arg Gly Arg Ile
1925 1930 1935
Gly Arg Asn Pro Lys Asn Glu Asn Asp Gln Tyr Ile Tyr Met Gly Glu
1940 1945 1950
Pro Leu Glu Asn Asp Glu Asp Cys Ala His Trp Lys Glu Ala Lys Met
1955 1960 1965
Leu Leu Asp Asn Ile Asn Thr Pro Glu Gly Ile Ile Pro Ser Met Phe
1970 1975 1980
Glu Pro Glu Arg Glu Lys Val Asp Ala Ile Asp Gly Glu Tyr Arg Leu
1985 1990 1995 2000
Arg Gly Glu Ala Arg Lys Thr Phe Val Asp Leu Met Arg Arg Gly Asp
2005 2010 2015
Leu Pro Val Trp Leu Ala Tyr Arg Val Ala Ala Glu Gly Ile Asn Tyr
2020 2025 2030
Ala Asp Arg Arg Trp Cys Phe Asp Gly Val Lys Asn Asn Gln Ile Leu
2035 2040 2045
Glu Glu Asn Val Glu Val Glu Ile Trp Thr Lys Glu Gly Glu Arg Lys
2050 2055 2060
Lys Leu Lys Pro Arg Trp Leu Asp Ala Arg Ile Tyr Ser Asp Pro Leu
2065 2070 2075 2080
Ala Leu Lys Glu Phe Lys Glu Phe Ala Ala Gly Arg Lys Ser Leu Thr
2085 2090 2095
Leu Asn Leu Ile Thr Glu Met Gly Arg Leu Pro Thr Phe Met Thr Gln
2100 2105 2110
Lys Val Arg Asp Ala Leu Asp Asn Leu Ala Val Leu His Thr Ala Glu
2115 2120 2125
Ala Gly Gly Arg Ala Tyr Asn His Ala Leu Ser Glu Leu Pro Glu Thr
2130 2135 2140
Leu Glu Thr Leu Leu Leu Leu Thr Leu Leu Ala Thr Val Thr Gly Gly
2145 2150 2155 2160
Ile Phe Leu Phe Leu Met Ser Ala Arg Gly Ile Gly Lys Met Thr Leu
2165 2170 2175
Gly Met Cys Cys Ile Ile Thr Ala Ser Ile Leu Leu Trp Tyr Ala Gln
2180 2185 2190
Ile Gln Pro His Trp Ile Ala Ala Ser Ile Ile Leu Glu Phe Phe Leu
2195 2200 2205
Ile Val Leu Leu Ile Pro Glu Pro Glu Lys Gln Arg Thr Pro Gln Asp
2210 2215 2220
Asn Gln Leu Thr Tyr Val Val Ile Ala Ile Leu Thr Val Val Ala Ala
2225 2230 2235 2240
Thr Met Ala Asn Glu Met Gly Phe Leu Glu Lys Thr Lys Lys Asp Leu
2245 2250 2255
Gly Leu Gly Ser Ile Ala Thr Gln Gln Pro Glu Ser Asn Ile Leu Asp
2260 2265 2270
Ile Asp Leu Arg Pro Ala Ser Ala Trp Thr Leu Tyr Ala Val Ala Thr
2275 2280 2285
Thr Phe Val Thr Pro Met Leu Arg His Ser Ile Glu Asn Ser Ser Val
2290 2295 2300
Asn Val Ser Leu Thr Ala Ile Ala Asn Gln Ala Thr Val Leu Met Gly
2305 2310 2315 2320
Leu Gly Lys Gly Trp Pro Leu Ser Lys Met Asp Ile Gly Val Pro Leu
2325 2330 2335
Leu Ala Ile Gly Cys Tyr Ser Gln Val Asn Pro Ile Thr Leu Thr Ala
2340 2345 2350
Ala Leu Phe Leu Leu Val Ala His Tyr Ala Ile Ile Gly Pro Gly Leu
2355 2360 2365
Gln Ala Lys Ala Thr Arg Glu Ala Gln Lys Arg Ala Ala Ala Gly Ile
2370 2375 2380
Met Lys Asn Pro Thr Val Asp Gly Ile Thr Val Ile Asp Leu Asp Pro
2385 2390 2395 2400
Ile Pro Tyr Asp Pro Lys Phe Glu Lys Gln Leu Gly Gln Val Met Leu
2405 2410 2415
Leu Val Leu Cys Val Thr Gln Val Leu Met Met Arg Thr Thr Trp Ala
2420 2425 2430
Leu Cys Glu Ala Leu Thr Leu Ala Thr Gly Pro Ile Ser Thr Leu Trp
2435 2440 2445
Glu Gly Asn Pro Gly Arg Phe Trp Asn Thr Thr Ile Ala Val Ser Met
2450 2455 2460
Ala Asn Ile Phe Arg Gly Ser Tyr Leu Ala Gly Ala Gly Leu Leu Phe
2465 2470 2475 2480
Ser Ile Met Lys Asn Thr Thr Asn Thr Arg Arg Gly Thr Gly Asn Ile
2485 2490 2495
Gly Glu Thr Leu Gly Glu Lys Trp Lys Ser Arg Leu Asn Ala Leu Gly
2500 2505 2510
Lys Ser Glu Phe Gln Ile Tyr Lys Lys Ser Gly Ile Gln Glu Val Asp
2515 2520 2525
Arg Thr Leu Ala Lys Glu Gly Ile Lys Arg Gly Glu Thr Asp His His
2530 2535 2540
Ala Val Ser Arg Gly Ser Ala Lys Leu Arg Trp Phe Val Glu Arg Asn
2545 2550 2555 2560
Met Val Thr Pro Glu Gly Lys Val Val Asp Leu Gly Cys Gly Arg Gly
2565 2570 2575
Gly Trp Ser Tyr Tyr Cys Gly Gly Leu Lys Asn Val Arg Glu Val Lys
2580 2585 2590
Gly Leu Thr Lys Gly Gly Pro Gly His Glu Glu Pro Ile Pro Met Ser
2595 2600 2605
Thr Tyr Gly Trp Asn Leu Val Arg Leu Gln Ser Gly Val Asp Val Phe
2610 2615 2620
Phe Ile Pro Pro Glu Lys Cys Asp Thr Leu Leu Cys Asp Ile Gly Glu
2625 2630 2635 2640
Ser Ser Pro Asn Pro Thr Val Glu Ala Gly Arg Thr Leu Arg Val Leu
2645 2650 2655
Asn Leu Val Glu Asn Trp Leu Asn Asn Asn Thr Gln Phe Cys Ile Lys
2660 2665 2670
Val Leu Asn Pro Tyr Met Pro Ser Val Ile Glu Lys Met Glu Ala Leu
2675 2680 2685
Gln Arg Lys Tyr Gly Gly Ala Leu Val Arg Asn Pro Leu Ser Arg Asn
2690 2695 2700
Ser Thr His Glu Met Tyr Trp Val Ser Asn Ala Ser Gly Asn Ile Val
2705 2710 2715 2720
Ser Ser Val Asn Met Ile Ser Arg Met Leu Ile Asn Arg Phe Thr Met
2725 2730 2735
Arg Tyr Lys Lys Ala Thr Tyr Glu Pro Asp Val Asp Leu Gly Ser Gly
2740 2745 2750
Thr Arg Asn Ile Gly Ile Glu Ser Glu Ile Pro Asn Leu Asp Ile Ile
2755 2760 2765
Gly Lys Arg Ile Glu Lys Ile Lys Gln Glu His Glu Thr Ser Trp His
2770 2775 2780
Tyr Asp Gln Asp His Pro Tyr Lys Thr Trp Ala Tyr His Gly Ser Tyr
2785 2790 2795 2800
Glu Thr Lys Gln Thr Gly Ser Ala Ser Ser Met Val Asn Gly Val Val
2805 2810 2815
Arg Leu Leu Thr Lys Pro Trp Asp Val Val Pro Met Val Thr Gln Met
2820 2825 2830
Ala Met Thr Asp Thr Thr Pro Phe Gly Gln Gln Arg Val Phe Lys Glu
2835 2840 2845
Lys Val Asp Thr Arg Thr Gln Glu Pro Lys Glu Gly Thr Lys Lys Leu
2850 2855 2860
Met Lys Ile Thr Ala Glu Trp Leu Trp Lys Glu Leu Gly Lys Lys Lys
2865 2870 2875 2880
Thr Pro Arg Met Cys Thr Arg Glu Glu Phe Thr Arg Lys Val Arg Ser
2885 2890 2895
Asn Ala Ala Leu Gly Ala Ile Phe Thr Asp Glu Asn Lys Trp Lys Ser
2900 2905 2910
Ala Arg Glu Ala Val Glu Asp Ser Arg Phe Trp Glu Leu Val Asp Lys
2915 2920 2925
Glu Arg Asn Leu His Leu Glu Gly Lys Cys Glu Thr Cys Val Tyr Asn
2930 2935 2940
Met Met Gly Lys Arg Glu Lys Lys Leu Gly Glu Phe Gly Lys Ala Lys
2945 2950 2955 2960
Gly Ser Arg Ala Ile Trp Tyr Met Trp Leu Gly Ala Arg Phe Leu Glu
2965 2970 2975
Phe Glu Ala Leu Gly Phe Leu Asn Glu Asp His Trp Phe Ser Arg Glu
2980 2985 2990
Asn Ser Leu Ser Gly Val Glu Gly Glu Gly Leu His Lys Leu Gly Tyr
2995 3000 3005
Ile Leu Arg Asp Val Ser Lys Lys Glu Gly Gly Ala Met Tyr Ala Asp
3010 3015 3020
Asp Thr Ala Gly Trp Asp Thr Arg Ile Thr Leu Glu Asp Leu Lys Asn
3025 3030 3035 3040
Glu Glu Met Val Thr Asn His Met Glu Gly Glu His Lys Lys Leu Ala
3045 3050 3055
Glu Ala Ile Phe Lys Leu Thr Tyr Gln Asn Lys Val Val Arg Val Gln
3060 3065 3070
Arg Pro Thr Pro Arg Gly Thr Val Met Asp Ile Ile Ser Arg Arg Asp
3075 3080 3085
Gln Arg Gly Ser Gly Gln Val Gly Thr Tyr Gly Leu Asn Thr Phe Thr
3090 3095 3100
Asn Met Glu Ala Gln Leu Ile Arg Gln Met Glu Gly Glu Gly Val Phe
3105 3110 3115 3120
Lys Ser Ile Gln His Leu Thr Ile Thr Glu Glu Ile Ala Val Gln Asn
3125 3130 3135
Trp Leu Ala Arg Val Gly Arg Glu Arg Leu Ser Arg Met Ala Ile Ser
3140 3145 3150
Gly Asp Asp Cys Val Val Lys Pro Leu Asp Asp Arg Phe Ala Ser Ala
3155 3160 3165
Leu Thr Ala Leu Asn Asp Met Gly Lys Ile Arg Lys Asp Ile Gln Gln
3170 3175 3180
Trp Glu Pro Ser Arg Gly Trp Asn Asp Trp Thr Gln Val Pro Phe Cys
3185 3190 3195 3200
Ser His His Phe His Glu Leu Ile Met Lys Asp Gly Arg Val Leu Val
3205 3210 3215
Val Pro Cys Arg Asn Gln Asp Glu Leu Ile Gly Arg Ala Arg Ile Ser
3220 3225 3230
Gln Gly Ala Gly Trp Ser Leu Arg Glu Thr Ala Cys Leu Gly Lys Ser
3235 3240 3245
Tyr Ala Gln Met Trp Ser Leu Met Tyr Phe His Arg Arg Asp Leu Arg
3250 3255 3260
Leu Ala Ala Asn Ala Ile Cys Ser Ala Val Pro Ser His Trp Val Pro
3265 3270 3275 3280
Thr Ser Arg Thr Thr Trp Ser Ile His Ala Lys His Glu Trp Met Thr
3285 3290 3295
Thr Glu Asp Met Leu Thr Val Trp Asn Arg Val Trp Ile Gln Glu Asn
3300 3305 3310
Pro Trp Met Glu Asp Lys Thr Pro Val Glu Ser Trp Glu Glu Ile Pro
3315 3320 3325
Tyr Leu Gly Lys Arg Glu Asp Gln Trp Cys Gly Ser Leu Ile Gly Leu
3330 3335 3340
Thr Ser Arg Ala Thr Trp Ala Lys Asn Ile Gln Ala Ala Ile Asn Gln
3345 3350 3355 3360
Val Arg Ser Leu Ile Gly Asn Glu Glu Tyr Thr Asp Tyr Met Pro Ser
3365 3370 3375
Met Lys Arg Phe Arg Arg Glu Glu Glu Glu Ala Gly Val Leu Trp
3380 3385 3390
<210> 9
<211> 10735
<212> DNA
<213> dengue virus
<400> 9
agttgttagt ctacgtggac cgacaagaac agtttcgaat cggaagcttg cttaacgtag 60
ttctaacagt tttttattag agagcagatc tctgatgatc aaccaacgaa aaaagacggg 120
tcgaccgtct ttcaatatgc tgaaacgcgc gagaaaccgc gtgtcaactg tttcacagtt 180
ggcgaagaga ttctcaaaag gattgctctc aggccaagga cccatgaaat tggtgatggc 240
tttcatagca ttcttaagat ttctagccat acccccaaca gcaggaattt tggctagatg 300
gggctcattc aagaagaatg gagcgattaa agtgttacgg ggtttcaaga gagaaatctc 360
aaacatgcta aacataatga acaggaggaa aagatccgtg accatgctcc ttatgctgct 420
gcccacagcc ctggcgttcc atctgacgac acgaggggga gagccgcata tgatagttag 480
caagcaggaa agaggaaagt cacttttgtt caagacctct gcaggtgtca acatgtgcac 540
cctcattgcg atggatttgg gagagttgtg tgaggacacg atgacctaca aatgcccccg 600
gatcactgag gcggaaccag atgacgttga ctgttggtgc aatgccacgg acacatgggt 660
gacctatgga acgtgctctc aaactggcga acaccgacga gacaaacgtt ccgtcgcatt 720
ggccccacac gtggggcttg gcctagaaac aagagccgaa acgtggatgt cctctgaagg 780
tgcttggaaa cagatacaaa aagtagagac ttgggctctg agacatccag gattcacggt 840
gatagccctt tttctagcac atgccatagg aacatccatc acccagaaag ggatcatttt 900
cattttgctg atgctggtaa caccatctat ggccatgcga tgcgtgggaa taggcaacag 960
agacttcgtg gaaggactgt caggagcaac atgggtggat gtggtactgg agcatggaag 1020
ttgcgtcacc accatggcaa aaaacaaacc aacactggac attgaactct tgaagacgga 1080
ggtcacaaac cctgcagttc tgcgtaaatt gtgcattgaa gctaaaatat caaacaccac 1140
caccgattcg agatgtccaa cacaaggaga agccacactg gtggaagaac aagacgcgaa 1200
ctttgtgtgc cgacgaacgt tcgtggacag aggctggggc aatggctgtg ggctattcgg 1260
aaaaggtagt ctaataacgt gtgccaagtt taagtgtgtg acaaaactag aaggaaagat 1320
agttcaatat gaaaacctaa aatattcagt gatagtcacc gtccacactg gagatcagca 1380
ccaggtggga aatgagacta cagaacatgg aacaactgca accataacac ctcaagctcc 1440
tacgtcggaa atacagctga ccgactacgg aacccttaca ttagattgtt cacctaggac 1500
agggctagat tttaacgaga tggtgttgct gacaatgaaa gaaagatcat ggcttgtcca 1560
caaacaatgg tttctagact taccactgcc ttggacctct ggggcttcaa catcccaaga 1620
gacttggaac agacaagatt tactggtcac atttaagaca gctcatgcaa agaagcagga 1680
agtagtcgta ctaggatcac aagaaggagc aatgcacact gcgctgactg gagcgacaga 1740
aatccaaacg tcaggaacga caacaatttt cgcaggacac ctaaaatgca gactaaaaat 1800
ggacaaacta actttaaaag ggatgtcata tgtgatgtgc acaggctcat tcaagttaga 1860
gaaagaagtg gctgagaccc agcatggaac tgttctggtg caggttaaat atgaaggaac 1920
agacgcacca tgcaagattc ccttttcgac ccaagatgag aaaggagcaa cccagaatgg 1980
gagattaata acagccaacc ccatagtcac tgacaaagaa aaaccagtca atattgaggc 2040
agaaccaccc tttggtgaga gctacatcgt ggtaggagca ggtgaaaaag ctttgaaact 2100
aagctggttc aagaaaggaa gcagcatagg gaaaatgttt gaagcaactg cccgaggagc 2160
acgaaggatg gccattctgg gagacaccgc atgggacttc ggttctatag gaggagtgtt 2220
cacgtctatg ggaaaactgg tacaccaggt ttttggaact gcatatggag ttttgtttag 2280
cggagtttct tggaccatga aaataggaat agggattctg ctgacatggc taggattaaa 2340
ttcaaggaac acgtcccttt cgatgatgtg catcgcagtt ggcatggtca cactgtacct 2400
aggagtcatg gttcaggcag attcgggatg tgtaatcaac tggaaaggca gagaacttaa 2460
atgtggaagc ggcatttttg tcactaatga agttcacact tggacagagc aatacaaatt 2520
ccaggctgac tcccccaaga gactatcagc agccattggg aaggcatggg aggagggtgt 2580
gtgtggaatc cgatcagcca ctcgtctcga gaacatcatg tggaaacaaa tatcaaatga 2640
attgaaccac atcctacttg aaaatgacat gaaatttaca gtggtcgtgg gagatgttag 2700
tggaatcttg gcccaaggga aaaaaatgat taggccacaa cccatggaac acaaatactc 2760
gtggaaaagc tggggaaaag ccaaaatcat aggagcggat gtacagaaca ccaccttcat 2820
catcgacggc ccaaacaccc cagaatgccc tgacaatcaa agagcatgga atatttggga 2880
agtagaggac tatggatttg ggattttcac gacaaacata tggttgaaat tgcgtgactc 2940
ctacacccaa gtatgtgacc accggctgat gtcagctgcc attaaggaca gcaaggcagt 3000
ccatgctgac atggggtact ggatagaaag tgaaaagaac gagacatgga agttggcgag 3060
agcctccttt atagaagtta agacatgcat ctggccaaaa tcccacactc tatggagcaa 3120
tggagttctg gaaagtgaaa tgataattcc aaagatatat ggaggaccaa tatctcagca 3180
caactacaga ccaggatatt tcacacaaac agcagggccg tggcacctag gcaagttgga 3240
actagatttc gatttttgtg aaggtaccac agttgttgtg gatgaacatt gtggaaatcg 3300
aggaccatct ctcagaacca caacagtcac aggaaagata atccatgaat ggtgctgcag 3360
atcttgtacg ctaccccccc tacgtttcaa aggggaagac gggtgttggt acggcatgga 3420
aatcagacca gtgaaggaca aggaagagaa cctggtcaag tcaatggtct ctgcagggtc 3480
aggagaagtg gacagctttt cactaggact gctatgcata tcaataatga ttgaagaagt 3540
gatgagatcc agatggagca aaaaaatgct gatgactgga acactggctg tgttcctcct 3600
tcttataatg ggacaattga catggagtga tctgatcagg ttatgtatta tggttggagc 3660
caacgcttca gacaagatgg ggatgggaac aacgtaccta gctttaatgg ccactttcaa 3720
aatgagacca atgttcgccg tcgggctatt atttcgcaga ctaacatcta gagaagttct 3780
tcttcttaca attggcttga gcctggtggc atccgtggag ctaccaagtt ccctagagga 3840
gctgggggat ggacttgcaa taggcatcat gatgttgaaa ttattgactg attttcagtc 3900
acaccagcta tgggctactc tgctatcctt gacatttatt aaaacaactt tttcattgca 3960
ctatgcatgg aagacaatgg ctatggtact gtcaattgta tctctcttcc ctttatgcct 4020
gtccacgacc tctcaaaaaa caacatggct tccggtgctg ttgggatctc ttggatgcaa 4080
accactaccc atgtttctta taacagaaaa caaaatctgg ggaaggaaga gttggcccct 4140
caatgaagga attatggctg ttggaatagt tagtattcta ctaagttcac ttttaaaaaa 4200
tgatgtgccg ctagccggcc cattaatagc tggaggcatg ctaatagcat gttatgtcat 4260
atccggaagc tcagctgatt tatcactgga gaaagcggct gaggtctcct gggaggaaga 4320
agcagaacac tcaggcgcct cacacaacat actagtagag gttcaagatg atggaaccat 4380
gaagataaaa gatgaagaga gagatgacac gctcaccatt ctccttaaag caactctgct 4440
ggcagtctca ggggtgtacc caatgtcaat accagcgacc ctttttgtgt ggtatttttg 4500
gcagaaaaag aaacagagat caggagtgct atgggacaca cccagccccc cagaagtgga 4560
aagagcagtt cttgatgatg gcatctatag aattttgcaa agaggactgt tgggcaggtc 4620
ccaagtagga gtaggagttt tccaagaagg cgtgttccac acaatgtggc acgtcactag 4680
gggagctgtc ctcatgtatc aaggaaaaag gctggaacca agctgggcca gtgtcaaaaa 4740
agacttgatc tcatatggag gaggttggag gtttcaagga tcctggaaca cgggagaaga 4800
agtacaggtg attgctgttg aaccgggaaa aaaccccaaa aatgtacaaa caacgccggg 4860
taccttcaag acccctgaag gcgaagttgg agccatagcc ttagacttta aacctggcac 4920
atctggatct cccatcgtaa acagagaggg aaaaatagta ggtctttatg gaaatggagt 4980
ggtgacaaca agcggaactt acgttagtgc catagctcaa gctaaggcat cacaagaagg 5040
gcctctacca gagattgagg acgaggtgtt taggaaaaga aacttaacaa taatggacct 5100
acatccagga tcgggaaaaa caagaagata ccttccagcc atagtccgtg aggccataaa 5160
aaggaagctg cgcacgctaa tcctagctcc cacaagagtt gtcgcttctg aaatggcaga 5220
ggcactcaag ggagtgccaa taaggtatca gacaacagca gtgaagagtg aacacacagg 5280
aaaggagata gttgacctta tgtgccacgc cactttcacc atgcgcctcc tgtctcccgt 5340
gagagttccc aattataaca tgattatcat ggatgaagca cacttcaccg atccagccag 5400
catagcagcc agagggtaca tctcaacccg agtgggtatg ggtgaagcag ctgcgatctt 5460
tatgacagcc actcccccag gatcggtgga ggcctttcca cagagcaatg caattatcca 5520
agatgaggaa agagacattc ctgagagatc atggaactca ggctatgact ggatcactga 5580
ttttccaggt aaaacagtct ggtttgttcc aagcatcaaa tcaggaaatg acattgccaa 5640
ctgtttaaga aaaaacggga aacgggtgat ccaattgagc agaaaaacct ttgacactga 5700
gtaccagaaa acaaaaaaca acgactggga ctatgtcgtc acaacagaca tttccgaaat 5760
gggagcaaat ttccgggccg acagggtaat agacccaagg cggtgtctga aaccggtaat 5820
actaaaagat ggtccagagc gcgtcattct agccggaccg atgccagtga ctgtggccag 5880
tgccgcccag aggagaggaa gaattggaag gaaccaaaac aaggaaggtg atcagtatat 5940
ttacatggga cagcctttaa acaatgatga ggaccacgct cattggacag aagcaaagat 6000
gctccttgac aatataaaca caccagaagg gattatccca gccctctatg agccggagag 6060
agaaaagagt gcagctatag acggggaata cagactgcgg ggtgaagcaa ggaaaacgtt 6120
cgtggagctc atgagaagag gggatctacc agtctggcta tcctacaaag ttgcctcaga 6180
aggcttccag tactccgaca gaaggtggtg cttcgatggg gaaaggaaca accaggtgtt 6240
ggaggagaac atggacgtgg agatctggac aaaagaagga gaaagaaaga aactacgacc 6300
tcgctggttg gacgccagaa catactctga cccactggct ctgcgcgagt ttaaagagtt 6360
tgcagcagga agaagaagcg tctcaggtga cctaatatta gaaataggga aacttccaca 6420
acatttgacg caaagggccc agaatgcttt ggacaacttg gtcatgttgc acaattccga 6480
acaaggagga aaagcctata gacatgctat ggaagaactg ccagacacaa tagaaacgtt 6540
gatgctccta gccttgatag ctgtgttgac tggtggagtg acgctgttct tcctatcagg 6600
aagaggtcta ggaaaaacat ctatcggctt actctgcgtg atggcctcaa gcgcactgtt 6660
atggatggcc agtgtggagc cccattggat agcggcctcc atcatactgg agttctttct 6720
gatggtactg cttattccag agccagacag acagcgcact ccacaggaca accagctagc 6780
atatgtggtg ataggtctgt tattcatgat attgacagtg gcagccaatg agatgggatt 6840
attggaaacc acaaagaaag acctggggat tggccatgta gctgctgaaa accaccacca 6900
tgctacaatg ctggacgtag acctacatcc agcttcagcc tggaccctct atgcagtggc 6960
cacaacaatc atcactccta tgatgagaca cacaattgaa aacacaacgg caaatatttc 7020
cctgacagcc atcgcaaacc aagcagctat attgatggga cttgacaagg gatggccaat 7080
atcgaagatg gacataggag ttccacttct cgccttgggg tgctattccc aagtgaatcc 7140
gctgacactg atagcggcag tattgatgct agtagctcat tacgccataa ttggacctgg 7200
actgcaagca aaagctacta gagaagctca aaaaagaaca gcggctggaa taatgaaaaa 7260
tccaactgtc gacgggattg ttgcaataga cttagatccc gtggtttacg atgcaaaatt 7320
tgaaaaacaa ctaggccaaa taatgttgtt gatactttgc acatcacaga ttcttttgat 7380
gcggactaca tgggccttgt gtgaatccat cacattggct actggacctc tgaccactct 7440
ttgggaggga tctccaggaa aattctggaa caccacaata gcggtatcca tggcaaacat 7500
tttcaggggg agttatctag caggagcagg tctggccttc tcattaatga aatctctagg 7560
aggaggtagg agaggcacgg gagcccaagg ggaaacactg ggagaaaaat ggaaaagaca 7620
actaaaccaa ctgagcaagt cagaattcaa tacttacaag aggagtggga ttatggaggt 7680
ggatagatcc gaagccaaag agggactgaa aagaggagaa acaaccaaac acgcagtatc 7740
gagaggaacg gccaaactga ggtggttcgt ggagaggaac cttgtgaaac cagaagggaa 7800
agtcatagac ctcggttgtg gaagaggtgg ctggtcatat tattgcgctg ggctgaagaa 7860
agtcacagaa gtgaaaggat acacaaaagg aggacctgga catgaggaac caatcccaat 7920
ggcgacctat ggatggaacc tagtaaagct gcactccgga aaagatgtat tttttatacc 7980
acctgagaaa tgtgacaccc ttttgtgtga tattggtgag tcctctccga acccaactat 8040
agaggaagga agaacgttac gtgttctgaa aatggtggaa ccatggctca gaggaaacca 8100
attttgcata aaaattctaa atccctatat gccgagcgtg gtagaaactc tggaacaaat 8160
gcaaagaaaa catggaggaa tgctagtgcg aaacccactc tcaagaaatt ccacccatga 8220
aatgtactgg gtttcatgtg gaacaggaaa cattgtgtca gcagtaaaca tgacatctag 8280
aatgttgcta aatcggttca caatggctca caggaagcca acatatgaaa gagacgtgga 8340
cttaggcgct ggaacaagac atgtggcagt agaaccagag gtagccaacc tagatatcat 8400
tggccagagg atagagaata taaaaaatga acataagtca acatggcatt atgatgagga 8460
caatccatac aaaacatggg cctatcatgg atcatatgag gttaagccat caggatcggc 8520
ctcatccatg gtcaatggcg tggtgagatt gctcaccaaa ccatgggatg ttatccccat 8580
ggtcacacaa atagccatga ctgataccac accctttgga caacagaggg tgtttaaaga 8640
gaaagttgac acgcgcacac caaaagcaaa acgtggcaca gcacaaatta tggaagtgac 8700
agccaggtgg ttatggggtt tcctttctag aaacaaaaaa cccagaattt gcacaagaga 8760
ggagtttaca agaaaagtta ggtcaaacgc agctattgga gcagtgttcg ttgatgaaaa 8820
tcaatggaac tcggcaaaag aagcagtgga agacgaacgg ttctgggaac ttgtccacag 8880
agagagggag cttcataaac aggggaaatg tgccacgtgt gtctacaata tgatggggaa 8940
gagagagaaa aaattaggag agttcggaaa ggcaaaagga agtcgtgcaa tatggtacat 9000
gtggttggga gcacgcttcc tagagtttga agcccttggt ttcatgaatg aagatcactg 9060
gttcagtaga gagaattcac tcagtggagt ggaaggagaa ggactccaca aacttggata 9120
catactcaga gacatatcaa ggattccagg ggggaacatg tatgcagatg acacagccgg 9180
atgggacaca agaataacag aggatgatct ccagaatgag gctaaaatca ctgacatcat 9240
ggagcccgaa catgccctgc tggctacgtc aatctttaag ctgacctacc aaaataaggt 9300
ggtaagggtg cagagaccag caaaaaatgg aaccgtgatg gatgttatat ccagacgtga 9360
ccagagaggc agtggacagg ttggaactta tggcttaaac actttcacca acatggaggc 9420
ccaactgata agacaaatgg agtccgaggg aatcttttta cccagcgaat tggaaacccc 9480
aaatctagcc ggaagagttc tcgactggtt ggaaaaatat ggtgtcgaaa ggctgaaaag 9540
aatggcaatc agcggagatg actgtgtggt gaaaccaatt gatgacaggt tcgcaacagc 9600
cttaacagct ttgaatgaca tgggaaaagt aagaaaagac ataccacaat gggaaccttc 9660
aaaaggatgg aatgattggc aacaagtgcc tttctgttca caccacttcc accagctaat 9720
tatgaaggat gggagggaga tagtggtgcc atgccgcaac caagatgaac ttgtggggag 9780
ggccagagta tcacaaggcg ccggatggag cctgagagaa accgcatgcc taggcaagtc 9840
atatgcacaa atgtggcagc tgatgtattt ccacaggaga gacctgagac tggcggctaa 9900
cgctatttgt tcagccgttc cagttgattg ggtcccaacc agccgcacca cctggtcgat 9960
ccatgcccat caccaatgga tgacaacaga agacatgtta tcagtatgga atagggtctg 10020
gatagaggaa aacccatgga tggaggataa gactcatgtg tccagttggg aagaagttcc 10080
atacctagga aagagggaag atcagtggtg tggatccctg ataggcttaa cagcaagggc 10140
cacctgggcc actaatatac aagtggccat aaaccaagtg agaaggctca ttgggaatga 10200
gaattatcta gattacatga catcaatgaa gagattcaag aatgagagtg atcccgaagg 10260
ggcactctgg taagtcaaca cattcacaaa ataaaggaaa ataaaaaatc aaatgaggca 10320
agaagtcagg ccagattaag ccatagtacg gtaagagcta tgctgcctgt gagccccgtc 10380
caaggacgta aaatgaagtc aggccgaaag ccacggtttg agcaagccgt gctgcctgtg 10440
gctccatcgt ggggatgtaa aaacccggga ggctgcaacc catggaagct gtacgcatgg 10500
ggtagcagac tagtggttag aggagacccc tcccaagaca caacgcagca gcggggccca 10560
acaccagggg aagctgtacc ctggtggtaa ggactagagg ttagaggaga ccccccgcgt 10620
aacaataaac agcatattga cgctgggaga gaccagagat cctgctgtct ctacagcatc 10680
attccaggca cagaacgcca gaaaatggaa tggtgctgtt gaatcaacag gttct 10735
<210> 10
<211> 3392
<212> PRT
<213> dengue virus
<400> 10
Met Ile Asn Gln Arg Lys Lys Thr Gly Arg Pro Ser Phe Asn Met Leu
1 5 10 15
Lys Arg Ala Arg Asn Arg Val Ser Thr Val Ser Gln Leu Ala Lys Arg
20 25 30
Phe Ser Lys Gly Leu Leu Ser Gly Gln Gly Pro Met Lys Leu Val Met
35 40 45
Ala Phe Ile Ala Phe Leu Arg Phe Leu Ala Ile Pro Pro Thr Ala Gly
50 55 60
Ile Leu Ala Arg Trp Gly Ser Phe Lys Lys Asn Gly Ala Ile Lys Val
65 70 75 80
Leu Arg Gly Phe Lys Arg Glu Ile Ser Asn Met Leu Asn Ile Met Asn
85 90 95
Arg Arg Lys Arg Ser Val Thr Met Leu Leu Met Leu Leu Pro Thr Ala
100 105 110
Leu Ala Phe His Leu Thr Thr Arg Gly Gly Glu Pro His Met Ile Val
115 120 125
Ser Lys Gln Glu Arg Gly Lys Ser Leu Leu Phe Lys Thr Ser Ala Gly
130 135 140
Val Asn Met Cys Thr Leu Ile Ala Met Asp Leu Gly Glu Leu Cys Glu
145 150 155 160
Asp Thr Met Thr Tyr Lys Cys Pro Arg Ile Thr Glu Ala Glu Pro Asp
165 170 175
Asp Val Asp Cys Trp Cys Asn Ala Thr Asp Thr Trp Val Thr Tyr Gly
180 185 190
Thr Cys Ser Gln Thr Gly Glu His Arg Arg Asp Lys Arg Ser Val Ala
195 200 205
Leu Ala Pro His Val Gly Leu Gly Leu Glu Thr Arg Ala Glu Thr Trp
210 215 220
Met Ser Ser Glu Gly Ala Trp Lys Gln Ile Gln Lys Val Glu Thr Trp
225 230 235 240
Ala Leu Arg His Pro Gly Phe Thr Val Ile Ala Leu Phe Leu Ala His
245 250 255
Ala Ile Gly Thr Ser Ile Thr Gln Lys Gly Ile Ile Phe Ile Leu Leu
260 265 270
Met Leu Val Thr Pro Ser Met Ala Met Arg Cys Val Gly Ile Gly Asn
275 280 285
Arg Asp Phe Val Glu Gly Leu Ser Gly Ala Thr Trp Val Asp Val Val
290 295 300
Leu Glu His Gly Ser Cys Val Thr Thr Met Ala Lys Asn Lys Pro Thr
305 310 315 320
Leu Asp Ile Glu Leu Leu Lys Thr Glu Val Thr Asn Pro Ala Val Leu
325 330 335
Arg Lys Leu Cys Ile Glu Ala Lys Ile Ser Asn Thr Thr Thr Asp Ser
340 345 350
Arg Cys Pro Thr Gln Gly Glu Ala Thr Leu Val Glu Glu Gln Asp Ala
355 360 365
Asn Phe Val Cys Arg Arg Thr Phe Val Asp Arg Gly Trp Gly Asn Gly
370 375 380
Cys Gly Leu Phe Gly Lys Gly Ser Leu Ile Thr Cys Ala Lys Phe Lys
385 390 395 400
Cys Val Thr Lys Leu Glu Gly Lys Ile Val Gln Tyr Glu Asn Leu Lys
405 410 415
Tyr Ser Val Ile Val Thr Val His Thr Gly Asp Gln His Gln Val Gly
420 425 430
Asn Glu Thr Thr Glu His Gly Thr Thr Ala Thr Ile Thr Pro Gln Ala
435 440 445
Pro Thr Ser Glu Ile Gln Leu Thr Asp Tyr Gly Thr Leu Thr Leu Asp
450 455 460
Cys Ser Pro Arg Thr Gly Leu Asp Phe Asn Glu Met Val Leu Leu Thr
465 470 475 480
Met Lys Glu Arg Ser Trp Leu Val His Lys Gln Trp Phe Leu Asp Leu
485 490 495
Pro Leu Pro Trp Thr Ser Gly Ala Ser Thr Ser Gln Glu Thr Trp Asn
500 505 510
Arg Gln Asp Leu Leu Val Thr Phe Lys Thr Ala His Ala Lys Lys Gln
515 520 525
Glu Val Val Val Leu Gly Ser Gln Glu Gly Ala Met His Thr Ala Leu
530 535 540
Thr Gly Ala Thr Glu Ile Gln Thr Ser Gly Thr Thr Thr Ile Phe Ala
545 550 555 560
Gly His Leu Lys Cys Arg Leu Lys Met Asp Lys Leu Thr Leu Lys Gly
565 570 575
Met Ser Tyr Val Met Cys Thr Gly Ser Phe Lys Leu Glu Lys Glu Val
580 585 590
Ala Glu Thr Gln His Gly Thr Val Leu Val Gln Val Lys Tyr Glu Gly
595 600 605
Thr Asp Ala Pro Cys Lys Ile Pro Phe Ser Thr Gln Asp Glu Lys Gly
610 615 620
Ala Thr Gln Asn Gly Arg Leu Ile Thr Ala Asn Pro Ile Val Thr Asp
625 630 635 640
Lys Glu Lys Pro Val Asn Ile Glu Ala Glu Pro Pro Phe Gly Glu Ser
645 650 655
Tyr Ile Val Val Gly Ala Gly Glu Lys Ala Leu Lys Leu Ser Trp Phe
660 665 670
Lys Lys Gly Ser Ser Ile Gly Lys Met Phe Glu Ala Thr Ala Arg Gly
675 680 685
Ala Arg Arg Met Ala Ile Leu Gly Asp Thr Ala Trp Asp Phe Gly Ser
690 695 700
Ile Gly Gly Val Phe Thr Ser Met Gly Lys Leu Val His Gln Val Phe
705 710 715 720
Gly Thr Ala Tyr Gly Val Leu Phe Ser Gly Val Ser Trp Thr Met Lys
725 730 735
Ile Gly Ile Gly Ile Leu Leu Thr Trp Leu Gly Leu Asn Ser Arg Asn
740 745 750
Thr Ser Leu Ser Met Met Cys Ile Ala Val Gly Met Val Thr Leu Tyr
755 760 765
Leu Gly Val Met Val Gln Ala Asp Ser Gly Cys Val Ile Asn Trp Lys
770 775 780
Gly Arg Glu Leu Lys Cys Gly Ser Gly Ile Phe Val Thr Asn Glu Val
785 790 795 800
His Thr Trp Thr Glu Gln Tyr Lys Phe Gln Ala Asp Ser Pro Lys Arg
805 810 815
Leu Ser Ala Ala Ile Gly Lys Ala Trp Glu Glu Gly Val Cys Gly Ile
820 825 830
Arg Ser Ala Thr Arg Leu Glu Asn Ile Met Trp Lys Gln Ile Ser Asn
835 840 845
Glu Leu Asn His Ile Leu Leu Glu Asn Asp Met Lys Phe Thr Val Val
850 855 860
Val Gly Asp Val Ser Gly Ile Leu Ala Gln Gly Lys Lys Met Ile Arg
865 870 875 880
Pro Gln Pro Met Glu His Lys Tyr Ser Trp Lys Ser Trp Gly Lys Ala
885 890 895
Lys Ile Ile Gly Ala Asp Val Gln Asn Thr Thr Phe Ile Ile Asp Gly
900 905 910
Pro Asn Thr Pro Glu Cys Pro Asp Asn Gln Arg Ala Trp Asn Ile Trp
915 920 925
Glu Val Glu Asp Tyr Gly Phe Gly Ile Phe Thr Thr Asn Ile Trp Leu
930 935 940
Lys Leu Arg Asp Ser Tyr Thr Gln Val Cys Asp His Arg Leu Met Ser
945 950 955 960
Ala Ala Ile Lys Asp Ser Lys Ala Val His Ala Asp Met Gly Tyr Trp
965 970 975
Ile Glu Ser Glu Lys Asn Glu Thr Trp Lys Leu Ala Arg Ala Ser Phe
980 985 990
Ile Glu Val Lys Thr Cys Ile Trp Pro Lys Ser His Thr Leu Trp Ser
995 1000 1005
Asn Gly Val Leu Glu Ser Glu Met Ile Ile Pro Lys Ile Tyr Gly Gly
1010 1015 1020
Pro Ile Ser Gln His Asn Tyr Arg Pro Gly Tyr Phe Thr Gln Thr Ala
1025 1030 1035 1040
Gly Pro Trp His Leu Gly Lys Leu Glu Leu Asp Phe Asp Phe Cys Glu
1045 1050 1055
Gly Thr Thr Val Val Val Asp Glu His Cys Gly Asn Arg Gly Pro Ser
1060 1065 1070
Leu Arg Thr Thr Thr Val Thr Gly Lys Ile Ile His Glu Trp Cys Cys
1075 1080 1085
Arg Ser Cys Thr Leu Pro Pro Leu Arg Phe Lys Gly Glu Asp Gly Cys
1090 1095 1100
Trp Tyr Gly Met Glu Ile Arg Pro Val Lys Asp Lys Glu Glu Asn Leu
1105 1110 1115 1120
Val Lys Ser Met Val Ser Ala Gly Ser Gly Glu Val Asp Ser Phe Ser
1125 1130 1135
Leu Gly Leu Leu Cys Ile Ser Ile Met Ile Glu Glu Val Met Arg Ser
1140 1145 1150
Arg Trp Ser Lys Lys Met Leu Met Thr Gly Thr Leu Ala Val Phe Leu
1155 1160 1165
Leu Leu Ile Met Gly Gln Leu Thr Trp Ser Asp Leu Ile Arg Leu Cys
1170 1175 1180
Ile Met Val Gly Ala Asn Ala Ser Asp Lys Met Gly Met Gly Thr Thr
1185 1190 1195 1200
Tyr Leu Ala Leu Met Ala Thr Phe Lys Met Arg Pro Met Phe Ala Val
1205 1210 1215
Gly Leu Leu Phe Arg Arg Leu Thr Ser Arg Glu Val Leu Leu Leu Thr
1220 1225 1230
Ile Gly Leu Ser Leu Val Ala Ser Val Glu Leu Pro Ser Ser Leu Glu
1235 1240 1245
Glu Leu Gly Asp Gly Leu Ala Ile Gly Ile Met Met Leu Lys Leu Leu
1250 1255 1260
Thr Asp Phe Gln Ser His Gln Leu Trp Ala Thr Leu Leu Ser Leu Thr
1265 1270 1275 1280
Phe Ile Lys Thr Thr Phe Ser Leu His Tyr Ala Trp Lys Thr Met Ala
1285 1290 1295
Met Val Leu Ser Ile Val Ser Leu Phe Pro Leu Cys Leu Ser Thr Thr
1300 1305 1310
Ser Gln Lys Thr Thr Trp Leu Pro Val Leu Leu Gly Ser Leu Gly Cys
1315 1320 1325
Lys Pro Leu Pro Met Phe Leu Ile Thr Glu Asn Lys Ile Trp Gly Arg
1330 1335 1340
Lys Ser Trp Pro Leu Asn Glu Gly Ile Met Ala Val Gly Ile Val Ser
1345 1350 1355 1360
Ile Leu Leu Ser Ser Leu Leu Lys Asn Asp Val Pro Leu Ala Gly Pro
1365 1370 1375
Leu Ile Ala Gly Gly Met Leu Ile Ala Cys Tyr Val Ile Ser Gly Ser
1380 1385 1390
Ser Ala Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Glu Val Ser Trp Glu Glu
1395 1400 1405
Glu Ala Glu His Ser Gly Ala Ser His Asn Ile Leu Val Glu Val Gln
1410 1415 1420
Asp Asp Gly Thr Met Lys Ile Lys Asp Glu Glu Arg Asp Asp Thr Leu
1425 1430 1435 1440
Thr Ile Leu Leu Lys Ala Thr Leu Leu Ala Val Ser Gly Val Tyr Pro
1445 1450 1455
Met Ser Ile Pro Ala Thr Leu Phe Val Trp Tyr Phe Trp Gln Lys Lys
1460 1465 1470
Lys Gln Arg Ser Gly Val Leu Trp Asp Thr Pro Ser Pro Pro Glu Val
1475 1480 1485
Glu Arg Ala Val Leu Asp Asp Gly Ile Tyr Arg Ile Leu Gln Arg Gly
1490 1495 1500
Leu Leu Gly Arg Ser Gln Val Gly Val Gly Val Phe Gln Glu Gly Val
1505 1510 1515 1520
Phe His Thr Met Trp His Val Thr Arg Gly Ala Val Leu Met Tyr Gln
1525 1530 1535
Gly Lys Arg Leu Glu Pro Ser Trp Ala Ser Val Lys Lys Asp Leu Ile
1540 1545 1550
Ser Tyr Gly Gly Gly Trp Arg Phe Gln Gly Ser Trp Asn Thr Gly Glu
1555 1560 1565
Glu Val Gln Val Ile Ala Val Glu Pro Gly Lys Asn Pro Lys Asn Val
1570 1575 1580
Gln Thr Thr Pro Gly Thr Phe Lys Thr Pro Glu Gly Glu Val Gly Ala
1585 1590 1595 1600
Ile Ala Leu Asp Phe Lys Pro Gly Thr Ser Gly Ser Pro Ile Val Asn
1605 1610 1615
Arg Glu Gly Lys Ile Val Gly Leu Tyr Gly Asn Gly Val Val Thr Thr
1620 1625 1630
Ser Gly Thr Tyr Val Ser Ala Ile Ala Gln Ala Lys Ala Ser Gln Glu
1635 1640 1645
Gly Pro Leu Pro Glu Ile Glu Asp Glu Val Phe Arg Lys Arg Asn Leu
1650 1655 1660
Thr Ile Met Asp Leu His Pro Gly Ser Gly Lys Thr Arg Arg Tyr Leu
1665 1670 1675 1680
Pro Ala Ile Val Arg Glu Ala Ile Lys Arg Lys Leu Arg Thr Leu Ile
1685 1690 1695
Leu Ala Pro Thr Arg Val Val Ala Ser Glu Met Ala Glu Ala Leu Lys
1700 1705 1710
Gly Val Pro Ile Arg Tyr Gln Thr Thr Ala Val Lys Ser Glu His Thr
1715 1720 1725
Gly Lys Glu Ile Val Asp Leu Met Cys His Ala Thr Phe Thr Met Arg
1730 1735 1740
Leu Leu Ser Pro Val Arg Val Pro Asn Tyr Asn Met Ile Ile Met Asp
1745 1750 1755 1760
Glu Ala His Phe Thr Asp Pro Ala Ser Ile Ala Ala Arg Gly Tyr Ile
1765 1770 1775
Ser Thr Arg Val Gly Met Gly Glu Ala Ala Ala Ile Phe Met Thr Ala
1780 1785 1790
Thr Pro Pro Gly Ser Val Glu Ala Phe Pro Gln Ser Asn Ala Ile Ile
1795 1800 1805
Gln Asp Glu Glu Arg Asp Ile Pro Glu Arg Ser Trp Asn Ser Gly Tyr
1810 1815 1820
Asp Trp Ile Thr Asp Phe Pro Gly Lys Thr Val Trp Phe Val Pro Ser
1825 1830 1835 1840
Ile Lys Ser Gly Asn Asp Ile Ala Asn Cys Leu Arg Lys Asn Gly Lys
1845 1850 1855
Arg Val Ile Gln Leu Ser Arg Lys Thr Phe Asp Thr Glu Tyr Gln Lys
1860 1865 1870
Thr Lys Asn Asn Asp Trp Asp Tyr Val Val Thr Thr Asp Ile Ser Glu
1875 1880 1885
Met Gly Ala Asn Phe Arg Ala Asp Arg Val Ile Asp Pro Arg Arg Cys
1890 1895 1900
Leu Lys Pro Val Ile Leu Lys Asp Gly Pro Glu Arg Val Ile Leu Ala
1905 1910 1915 1920
Gly Pro Met Pro Val Thr Val Ala Ser Ala Ala Gln Arg Arg Gly Arg
1925 1930 1935
Ile Gly Arg Asn Gln Asn Lys Glu Gly Asp Gln Tyr Ile Tyr Met Gly
1940 1945 1950
Gln Pro Leu Asn Asn Asp Glu Asp His Ala His Trp Thr Glu Ala Lys
1955 1960 1965
Met Leu Leu Asp Asn Ile Asn Thr Pro Glu Gly Ile Ile Pro Ala Leu
1970 1975 1980
Tyr Glu Pro Glu Arg Glu Lys Ser Ala Ala Ile Asp Gly Glu Tyr Arg
1985 1990 1995 2000
Leu Arg Gly Glu Ala Arg Lys Thr Phe Val Glu Leu Met Arg Arg Gly
2005 2010 2015
Asp Leu Pro Val Trp Leu Ser Tyr Lys Val Ala Ser Glu Gly Phe Gln
2020 2025 2030
Tyr Ser Asp Arg Arg Trp Cys Phe Asp Gly Glu Arg Asn Asn Gln Val
2035 2040 2045
Leu Glu Glu Asn Met Asp Val Glu Ile Trp Thr Lys Glu Gly Glu Arg
2050 2055 2060
Lys Lys Leu Arg Pro Arg Trp Leu Asp Ala Arg Thr Tyr Ser Asp Pro
2065 2070 2075 2080
Leu Ala Leu Arg Glu Phe Lys Glu Phe Ala Ala Gly Arg Arg Ser Val
2085 2090 2095
Ser Gly Asp Leu Ile Leu Glu Ile Gly Lys Leu Pro Gln His Leu Thr
2100 2105 2110
Gln Arg Ala Gln Asn Ala Leu Asp Asn Leu Val Met Leu His Asn Ser
2115 2120 2125
Glu Gln Gly Gly Lys Ala Tyr Arg His Ala Met Glu Glu Leu Pro Asp
2130 2135 2140
Thr Ile Glu Thr Leu Met Leu Leu Ala Leu Ile Ala Val Leu Thr Gly
2145 2150 2155 2160
Gly Val Thr Leu Phe Phe Leu Ser Gly Arg Gly Leu Gly Lys Thr Ser
2165 2170 2175
Ile Gly Leu Leu Cys Val Met Ala Ser Ser Ala Leu Leu Trp Met Ala
2180 2185 2190
Ser Val Glu Pro His Trp Ile Ala Ala Ser Ile Ile Leu Glu Phe Phe
2195 2200 2205
Leu Met Val Leu Leu Ile Pro Glu Pro Asp Arg Gln Arg Thr Pro Gln
2210 2215 2220
Asp Asn Gln Leu Ala Tyr Val Val Ile Gly Leu Leu Phe Met Ile Leu
2225 2230 2235 2240
Thr Val Ala Ala Asn Glu Met Gly Leu Leu Glu Thr Thr Lys Lys Asp
2245 2250 2255
Leu Gly Ile Gly His Val Ala Ala Glu Asn His His His Ala Thr Met
2260 2265 2270
Leu Asp Val Asp Leu His Pro Ala Ser Ala Trp Thr Leu Tyr Ala Val
2275 2280 2285
Ala Thr Thr Ile Ile Thr Pro Met Met Arg His Thr Ile Glu Asn Thr
2290 2295 2300
Thr Ala Asn Ile Ser Leu Thr Ala Ile Ala Asn Gln Ala Ala Ile Leu
2305 2310 2315 2320
Met Gly Leu Asp Lys Gly Trp Pro Ile Ser Lys Met Asp Ile Gly Val
2325 2330 2335
Pro Leu Leu Ala Leu Gly Cys Tyr Ser Gln Val Asn Pro Leu Thr Leu
2340 2345 2350
Ile Ala Ala Val Leu Met Leu Val Ala His Tyr Ala Ile Ile Gly Pro
2355 2360 2365
Gly Leu Gln Ala Lys Ala Thr Arg Glu Ala Gln Lys Arg Thr Ala Ala
2370 2375 2380
Gly Ile Met Lys Asn Pro Thr Val Asp Gly Ile Val Ala Ile Asp Leu
2385 2390 2395 2400
Asp Pro Val Val Tyr Asp Ala Lys Phe Glu Lys Gln Leu Gly Gln Ile
2405 2410 2415
Met Leu Leu Ile Leu Cys Thr Ser Gln Ile Leu Leu Met Arg Thr Thr
2420 2425 2430
Trp Ala Leu Cys Glu Ser Ile Thr Leu Ala Thr Gly Pro Leu Thr Thr
2435 2440 2445
Leu Trp Glu Gly Ser Pro Gly Lys Phe Trp Asn Thr Thr Ile Ala Val
2450 2455 2460
Ser Met Ala Asn Ile Phe Arg Gly Ser Tyr Leu Ala Gly Ala Gly Leu
2465 2470 2475 2480
Ala Phe Ser Leu Met Lys Ser Leu Gly Gly Gly Arg Arg Gly Thr Gly
2485 2490 2495
Ala Gln Gly Glu Thr Leu Gly Glu Lys Trp Lys Arg Gln Leu Asn Gln
2500 2505 2510
Leu Ser Lys Ser Glu Phe Asn Thr Tyr Lys Arg Ser Gly Ile Met Glu
2515 2520 2525
Val Asp Arg Ser Glu Ala Lys Glu Gly Leu Lys Arg Gly Glu Thr Thr
2530 2535 2540
Lys His Ala Val Ser Arg Gly Thr Ala Lys Leu Arg Trp Phe Val Glu
2545 2550 2555 2560
Arg Asn Leu Val Lys Pro Glu Gly Lys Val Ile Asp Leu Gly Cys Gly
2565 2570 2575
Arg Gly Gly Trp Ser Tyr Tyr Cys Ala Gly Leu Lys Lys Val Thr Glu
2580 2585 2590
Val Lys Gly Tyr Thr Lys Gly Gly Pro Gly His Glu Glu Pro Ile Pro
2595 2600 2605
Met Ala Thr Tyr Gly Trp Asn Leu Val Lys Leu His Ser Gly Lys Asp
2610 2615 2620
Val Phe Phe Ile Pro Pro Glu Lys Cys Asp Thr Leu Leu Cys Asp Ile
2625 2630 2635 2640
Gly Glu Ser Ser Pro Asn Pro Thr Ile Glu Glu Gly Arg Thr Leu Arg
2645 2650 2655
Val Leu Lys Met Val Glu Pro Trp Leu Arg Gly Asn Gln Phe Cys Ile
2660 2665 2670
Lys Ile Leu Asn Pro Tyr Met Pro Ser Val Val Glu Thr Leu Glu Gln
2675 2680 2685
Met Gln Arg Lys His Gly Gly Met Leu Val Arg Asn Pro Leu Ser Arg
2690 2695 2700
Asn Ser Thr His Glu Met Tyr Trp Val Ser Cys Gly Thr Gly Asn Ile
2705 2710 2715 2720
Val Ser Ala Val Asn Met Thr Ser Arg Met Leu Leu Asn Arg Phe Thr
2725 2730 2735
Met Ala His Arg Lys Pro Thr Tyr Glu Arg Asp Val Asp Leu Gly Ala
2740 2745 2750
Gly Thr Arg His Val Ala Val Glu Pro Glu Val Ala Asn Leu Asp Ile
2755 2760 2765
Ile Gly Gln Arg Ile Glu Asn Ile Lys Asn Glu His Lys Ser Thr Trp
2770 2775 2780
His Tyr Asp Glu Asp Asn Pro Tyr Lys Thr Trp Ala Tyr His Gly Ser
2785 2790 2795 2800
Tyr Glu Val Lys Pro Ser Gly Ser Ala Ser Ser Met Val Asn Gly Val
2805 2810 2815
Val Arg Leu Leu Thr Lys Pro Trp Asp Val Ile Pro Met Val Thr Gln
2820 2825 2830
Ile Ala Met Thr Asp Thr Thr Pro Phe Gly Gln Gln Arg Val Phe Lys
2835 2840 2845
Glu Lys Val Asp Thr Arg Thr Pro Lys Ala Lys Arg Gly Thr Ala Gln
2850 2855 2860
Ile Met Glu Val Thr Ala Arg Trp Leu Trp Gly Phe Leu Ser Arg Asn
2865 2870 2875 2880
Lys Lys Pro Arg Ile Cys Thr Arg Glu Glu Phe Thr Arg Lys Val Arg
2885 2890 2895
Ser Asn Ala Ala Ile Gly Ala Val Phe Val Asp Glu Asn Gln Trp Asn
2900 2905 2910
Ser Ala Lys Glu Ala Val Glu Asp Glu Arg Phe Trp Glu Leu Val His
2915 2920 2925
Arg Glu Arg Glu Leu His Lys Gln Gly Lys Cys Ala Thr Cys Val Tyr
2930 2935 2940
Asn Met Met Gly Lys Arg Glu Lys Lys Leu Gly Glu Phe Gly Lys Ala
2945 2950 2955 2960
Lys Gly Ser Arg Ala Ile Trp Tyr Met Trp Leu Gly Ala Arg Phe Leu
2965 2970 2975
Glu Phe Glu Ala Leu Gly Phe Met Asn Glu Asp His Trp Phe Ser Arg
2980 2985 2990
Glu Asn Ser Leu Ser Gly Val Glu Gly Glu Gly Leu His Lys Leu Gly
2995 3000 3005
Tyr Ile Leu Arg Asp Ile Ser Arg Ile Pro Gly Gly Asn Met Tyr Ala
3010 3015 3020
Asp Asp Thr Ala Gly Trp Asp Thr Arg Ile Thr Glu Asp Asp Leu Gln
3025 3030 3035 3040
Asn Glu Ala Lys Ile Thr Asp Ile Met Glu Pro Glu His Ala Leu Leu
3045 3050 3055
Ala Thr Ser Ile Phe Lys Leu Thr Tyr Gln Asn Lys Val Val Arg Val
3060 3065 3070
Gln Arg Pro Ala Lys Asn Gly Thr Val Met Asp Val Ile Ser Arg Arg
3075 3080 3085
Asp Gln Arg Gly Ser Gly Gln Val Gly Thr Tyr Gly Leu Asn Thr Phe
3090 3095 3100
Thr Asn Met Glu Ala Gln Leu Ile Arg Gln Met Glu Ser Glu Gly Ile
3105 3110 3115 3120
Phe Leu Pro Ser Glu Leu Glu Thr Pro Asn Leu Ala Gly Arg Val Leu
3125 3130 3135
Asp Trp Leu Glu Lys Tyr Gly Val Glu Arg Leu Lys Arg Met Ala Ile
3140 3145 3150
Ser Gly Asp Asp Cys Val Val Lys Pro Ile Asp Asp Arg Phe Ala Thr
3155 3160 3165
Ala Leu Thr Ala Leu Asn Asp Met Gly Lys Val Arg Lys Asp Ile Pro
3170 3175 3180
Gln Trp Glu Pro Ser Lys Gly Trp Asn Asp Trp Gln Gln Val Pro Phe
3185 3190 3195 3200
Cys Ser His His Phe His Gln Leu Ile Met Lys Asp Gly Arg Glu Ile
3205 3210 3215
Val Val Pro Cys Arg Asn Gln Asp Glu Leu Val Gly Arg Ala Arg Val
3220 3225 3230
Ser Gln Gly Ala Gly Trp Ser Leu Arg Glu Thr Ala Cys Leu Gly Lys
3235 3240 3245
Ser Tyr Ala Gln Met Trp Gln Leu Met Tyr Phe His Arg Arg Asp Leu
3250 3255 3260
Arg Leu Ala Ala Asn Ala Ile Cys Ser Ala Val Pro Val Asp Trp Val
3265 3270 3275 3280
Pro Thr Ser Arg Thr Thr Trp Ser Ile His Ala His His Gln Trp Met
3285 3290 3295
Thr Thr Glu Asp Met Leu Ser Val Trp Asn Arg Val Trp Ile Glu Glu
3300 3305 3310
Asn Pro Trp Met Glu Asp Lys Thr His Val Ser Ser Trp Glu Glu Val
3315 3320 3325
Pro Tyr Leu Gly Lys Arg Glu Asp Gln Trp Cys Gly Ser Leu Ile Gly
3330 3335 3340
Leu Thr Ala Arg Ala Thr Trp Ala Thr Asn Ile Gln Val Ala Ile Asn
3345 3350 3355 3360
Gln Val Arg Arg Leu Ile Gly Asn Glu Asn Tyr Leu Asp Tyr Met Thr
3365 3370 3375
Ser Met Lys Arg Phe Lys Asn Glu Ser Asp Pro Glu Gly Ala Leu Trp
3380 3385 3390
<210> 11
<211> 10723
<212> DNA
<213> dengue virus
<400> 11
agttgttagt ctacgtggac cgacaaagac agattctttg agggagctaa gctcaacgta 60
gttctaacag ttttttaatt agagagcaga tctctgatga ataaccaacg gaaaaaggcg 120
aaaaacacgc ctttcaatat gctgaaacgc gagagaaacc gcgtgtcgac tgtgcaacag 180
ctgacaaaga gattctcact tggaatgctg cagggacgag gaccattaaa actgttcatg 240
gccctggtgg cgttccttcg tttcctaaca atcccaccaa cagcagggat attgaagaga 300
tggggaacaa ttaaaaaatc aaaagctatt aatgttttga gagggttcag gaaagagatt 360
ggaaggatgc tgaacatctt gaataggaga cgcagatctg caggcatgat cattatgctg 420
attccaacag tgatggcgtt ccatttaacc acacgtaacg gagaaccaca catgatcgtc 480
agcagacaag agaaagggaa aagtcttctg tttaaaacag aggatggcgt gaacatgtgt 540
accctcatgg ccatggacct tggtgaattg tgtgaagaca caatcacgta caagtgtccc 600
cttctcaggc agaatgagcc agaagacata gactgttggt gcaactctac gtccacgtgg 660
gtaacttatg ggacgtgtac caccatggga gaacatagaa gagaaaaaag atcagtggca 720
ctcgttccac atgtgggaat gggactggag acacgaactg aaacatggat gtcatcagaa 780
ggggcctgga aacatgtcca gagaattgaa acttggatct tgagacatcc aggcttcacc 840
atgatggcag caatcctggc atacaccata ggaacgacac atttccaaag agccctgatt 900
ttcatcttac tgacagctgt cactccttca atgacaatgc gttgcatagg aatgtcaaat 960
agagactttg tggaaggggt ttcaggagga agctgggttg acatagtctt agaacatgga 1020
agctgtgtga cgacgatggc aaaaaacaaa ccaacattgg attttgaact gataaaaaca 1080
gaagccaaac agcctgccac cctaaggaag tactgtatag aggcaaagct aaccaacaca 1140
acaacagaat ctcgctgccc aacacaaggg gaacccagcc taaatgaaga gcaggacaaa 1200
aggttcgtct gcaaacactc catggtagac agaggatggg gaaatggatg tggactattt 1260
ggaaagggag gcattgtgac ctgtgctatg ttcagatgca aaaagaacat ggaaggaaaa 1320
gttgtgcaac cagaaaactt ggaatacacc attgtgataa cacctcactc aggggaagag 1380
catgcagtcg gaaatgacac aggaaaacat ggcaaggaaa tcaaaataac accacagagt 1440
tccatcacag aagcagaatt gacaggttat ggcactgtca caatggagtg ctctccaaga 1500
acgggcctcg acttcaatga gatggtgttg ctgcagatgg aaaataaagc ttggctggtg 1560
cacaggcaat ggttcctaga cctgccgtta ccatggttgc ccggagcgga cacacaaggg 1620
tcaaattgga tacagaaaga gacattggtc actttcaaaa atccccatgc gaagaaacag 1680
gatgttgttg ttttaggatc ccaagaaggg gccatgcaca cagcacttac aggggccaca 1740
gaaatccaaa tgtcatcagg aaacttactc ttcacaggac atctcaagtg caggctgaga 1800
atggacaagc tacagctcaa aggaatgtca tactctatgt gcacaggaaa gtttaaagtt 1860
gtgaaggaaa tagcagaaac acaacatgga acaatagtta tcagagtgca atatgaaggg 1920
gacggctctc catgcaagat cccttttgag ataatggatt tggaaaaaag acatgtctta 1980
ggtcgcctga ttacagtcaa cccaattgtg acagaaaaag atagcccagt caacatagaa 2040
gcagaacctc cattcggaga cagctacatc atcataggag tagagccggg acaactgaag 2100
ctcaactggt ttaagaaagg aagttctatc ggccaaatgt ttgagacaac aatgaggggg 2160
gcgaagagaa tggccatttt aggtgacaca gcctgggatt ttggatcctt gggaggagtg 2220
tttacatcta taggaaaggc tctccaccaa gtctttggag caatctatgg agctgccttc 2280
agtggggttt catggactat gaaaatcctc ataggagtca ttatcacatg gataggaatg 2340
aattcacgca gcacctcact gtctgtgaca ctagtattgg tgggaattgt gacactgtat 2400
ttgggagtca tggtgcaggc cgatagtggt tgcgttgtga gctggaaaaa caaagaactg 2460
aaatgtggca gtgggatttt catcacagac aacgtgcaca catggacaga acaatacaag 2520
ttccaaccag aatccccttc aaaactagct tcagctatcc agaaagccca tgaagagggc 2580
atttgtggaa tccgctcagt aacaagactg gagaatctga tgtggaaaca aataacacca 2640
gaattgaatc acattctatc agaaaatgag gtgaagttaa ctattatgac aggagacatc 2700
aaaggaatca tgcaggcagg aaaacgatct ctgcggcctc agcccactga gctgaagtat 2760
tcatggaaaa catggggcaa agcaaaaatg ctctctacag agtctcataa ccagaccttt 2820
ctcattgatg gccccgaaac agcagaatgc cccaacacaa atagagcttg gaattcgttg 2880
gaagttgaag actatggctt tggagtattc accaccaata tatggctaaa attgaaagaa 2940
aaacaggatg tattctgcga ctcaaaactc atgtcagcgg ccataaaaga caacagagcc 3000
gtccatgccg atatgggtta ttggatagaa agtgcactca atgacacatg gaagatagag 3060
aaagcctctt tcattgaagt taaaaactgc cactggccaa aatcacacac cctctggagc 3120
aatggagtgc tagaaagtga gatgataatt ccaaagaatc tcgctggacc agtgtctcaa 3180
cacaactata gaccaggcta ccatacacaa ataacaggac catggcatct aggtaagctt 3240
gagatggact ttgatttctg tgatggaaca acagtggtag tgactgagga ctgcggaaat 3300
agaggaccct ctttgagaac aaccactgcc tctggaaaac tcataacaga atggtgctgc 3360
cgatcttgca cattaccacc gctaagatac agaggtgagg atgggtgctg gtacgggatg 3420
gaaatcagac cattgaagga gaaagaagag aatttggtca actccttggt cacagctgga 3480
catgggcagg tcgacaactt ttcactagga gtcttgggaa tggcattgtt cctggaggaa 3540
atgcttagga cccgagtagg aacgaaacat gcaatactac tagttgcagt ttcttttgtg 3600
acattgatca cagggaacat gtcctttaga gacctgggaa gagtgatggt tatggtaggc 3660
gccactatga cggatgacat aggtatgggc gtgacttatc ttgccctact agcagccttc 3720
aaagtcagac caacttttgc agctggacta ctcttgagaa agctgacctc caaggaattg 3780
atgatgacta ctataggaat tgtactcctc tcccagagca ccataccaga gaccattctt 3840
gagttgactg atgcgttagc cttaggcatg atggtcctca aaatggtgag aaatatggaa 3900
aagtatcaat tggcagtgac tatcatggct atcttgtgcg tcccaaacgc agtgatatta 3960
caaaacgcat ggaaagtgag ttgcacaata ttggcagtgg tgtccgtttc cccactgctc 4020
ttaacatcct cacagcaaaa aacagattgg ataccattag cattgacgat caaaggtctc 4080
aatccaacag ctatttttct aacaaccctc tcaagaacca gcaagaaaag gagctggcca 4140
ttaaatgagg ctatcatggc agtcgggatg gtgagcattt tagccagttc tctcctaaaa 4200
aatgatattc ccatgacagg accattagtg gctggagggc tcctcactgt gtgctacgtg 4260
ctcactggac gatcggccga tttggaactg gagagagcag ccgatgtcaa atgggaagac 4320
caggcagaga tatcaggaag cagtccaatc ctgtcaataa caatatcaga agatggtagc 4380
atgtcgataa aaaatgaaga ggaagaacaa acactgacca tactcattag aacaggattg 4440
ctggtgatct caggactttt tcctgtatca ataccaatca cggcagcagc atggtacctg 4500
tgggaagtga agaaacaacg ggccggagta ttgtgggatg ttccttcacc cccacccatg 4560
ggaaaggctg aactggaaga tggagcctat agaattaagc aaaaagggat tcttggatat 4620
tcccagatcg gagccggagt ttacaaagaa ggaacattcc atacaatgtg gcatgtcaca 4680
cgtggcgctg ttctaatgca taaaggaaag aggattgaac catcatgggc ggacgtcaag 4740
aaagacctaa tatcatatgg aggaggctgg aagttagaag gagaatggaa ggaaggagaa 4800
gaagtccagg tattggcact ggagcctgga aaaaatccaa gagccgtcca aacgaaacct 4860
ggtcttttca aaaccaacgc cggaacaata ggtgctgtat ctctggactt ttctcctgga 4920
acgtcaggat ctccaattat cgacaaaaaa ggaaaagttg tgggtcttta tggtaatggt 4980
gttgttacaa ggagtggagc atatgtgagt gctatagccc agactgaaaa aagcattgaa 5040
gacaacccag agatcgaaga tgacattttc cgaaagagaa gactgaccat catggacctc 5100
cacccaggag cgggaaagac gaagagatac cttccggcca tagtcagaga agctataaaa 5160
cggggtttga gaacattaat cttggccccc actagagttg tggcagctga aatggaggaa 5220
gcccttagag gacttccaat aagataccag accccagcca tcagagctga gcacaccggg 5280
cgggagattg tggacctaat gtgtcatgcc acatttacca tgaggctgct atcaccagtt 5340
agagtgccaa actacaacct gattatcatg gacgaagccc atttcacaga cccagcaagt 5400
atagcagcta gaggatacat ctcaactcga gtggagatgg gtgaggcagc tgggattttt 5460
atgacagcca ctcccccggg aagcagagac ccatttcctc agagcaatgc accaatcata 5520
gatgaagaaa gagaaatccc tgaacgttcg tggaattccg gacatgaatg ggtcacggat 5580
tttaaaggga agactgtttg gttcgttcca agtataaaag caggaaatga tatagcagct 5640
tgcctgagga aaaatggaaa gaaagtgata caactcagta ggaagacctt tgattctgag 5700
tatgtcaaga ctagaaccaa tgattgggac ttcgtggtta caactgacat ttcagaaatg 5760
ggtgccaatt tcaaggctga gagggttata gaccccagac gctgcatgaa accagtcata 5820
ctaacagatg gtgaagagcg ggtgattctg gcaggaccta tgccagtgac ccactctagt 5880
gcagcacaaa gaagagggag aataggaaga aatccaaaaa atgagaatga ccagtacata 5940
tacatggggg aacctctgga aaatgatgaa gactgtgcac actggaaaga agctaaaatg 6000
ctcctagata acatcaacac gccagaagga atcattccta gcatgttcga accagagcgt 6060
gaaaaggtgg atgccattga tggcgaatac cgcttgagag gagaagcaag gaaaaccttt 6120
gtagacttaa tgagaagagg agacctacca gtctggttgg cctacagagt ggcagctgaa 6180
ggcatcaact acgcagacag aaggtggtgt tttgatggag tcaagaacaa ccaaatccta 6240
gaagaaaacg tggaagttga aatctggaca aaagaagggg aaaggaagaa attgaaaccc 6300
agatggttgg atgctaggat ctattctgac ccactggcgc taaaagaatt taaggaattt 6360
gcagccggaa gaaagtctct gaccctgaac ctaatcacag aaatgggtag gctcccaacc 6420
ttcatgactc agaaggcaag agacgcactg gacaacttag cagtgctgca cacggctgag 6480
gcaggtggaa gggcgtacaa ccatgctctc agtgaactgc cggagaccct ggagacattg 6540
cttttactga cacttctggc tacagtcacg ggagggatct ttttattctt gatgagcgga 6600
aggggcatag ggaagatgac cctgggaatg tgctgcataa tcacggctag catcctccta 6660
tggtacgcac aaatacagcc acactggata gcagcttcaa taatactgga gttttttctc 6720
atagttttgc ttattccaga acctgaaaaa cagagaacac cccaagacaa ccaactgacc 6780
tacgttgtca tagccatcct cacagtggtg gccgcaacca tggcaaacga gatgggtttc 6840
ctagaaaaaa cgaagaaaga tctcggattg ggaagcattg caacccagca acccgagagc 6900
aacatcctgg acatagatct acgtcctgca tcagcatgga cgctgtatgc cgtggccaca 6960
acatttgtta caccaatgtt gagacatagc attgaaaatt cctcagtgaa tgtgtcccta 7020
acagctatag ccaaccaagc cacagtgtta atgggtctcg ggaaaggatg gccattgtca 7080
aagatggaca tcggagttcc ccttctcgcc attggatgct actcacaagt caaccccata 7140
actctcacag cagctctttt cttattggta gcacattatg ccatcatagg gccaggactc 7200
caagcaaaag caaccagaga agctcagaaa agagcagcgg cgggcatcat gaaaaaccca 7260
actgtcgatg gaataacagt gattgaccta gatccaatac cttatgatcc aaagtttgaa 7320
aagcagttgg gacaagtaat gctcctagtc ctctgcgtga ctcaagtatt gatgatgagg 7380
actacatggg ctctgtgtga ggctttaacc ttagctaccg ggcccatctc cacattgtgg 7440
gaaggaaatc cagggaggtt ttggaacact accattgcgg tgtcaatggc taacattttt 7500
agagggagtt acttggccgg agctggactt ctcttttcta ttatgaagaa cacaaccaac 7560
acaagaaggg gaactggcaa cataggagag acgcttggag agaaatggaa aagccgattg 7620
aacgcattgg gaaaaagtga attccagatc tacaagaaaa gtggaatcca ggaagtggat 7680
agaaccttag caaaagaagg cattaaaaga ggagaaacgg accatcacgc tgtgtcgcga 7740
ggctcagcaa aactgagatg gttcgttgag agaaacatgg tcacaccaga agggaaagta 7800
gtggacctcg gttgtggcag aggaggctgg tcatactatt gtggaggact aaagaatgta 7860
agagaagtca aaggcctaac aaaaggagga ccaggacacg aagaacccat ccccatgtca 7920
acatatgggt ggaatctagt gcgtcttcaa agtggagttg acgttttctt catcccgcca 7980
gaaaagtgtg acacattatt gtgtgacata ggggagtcat caccaaatcc cacagtggaa 8040
gcaggacgaa cactcagagt ccttaactta gtagaaaatt ggttgaacaa caacactcaa 8100
ttttgcataa aggttctcaa cccatatatg ccctcagtca tagaaaaaat ggaagcacta 8160
caaaggaaat atggaggagc cttagtgagg aatccactct cacgaaactc cacacatgag 8220
atgtactggg tatccaatgc ttccgggaac atagtgtcat cagtgaacat gatttcaagg 8280
atgttgatca acagatttac aatgagatac aagaaagcca cttacgagcc ggatgttgac 8340
ctcggaagcg gaacccgtaa catcgggatt gaaagtgaga taccaaacct agatataatt 8400
gggaaaagaa tagaaaaaat aaagcaagag catgaaacat catggcacta tgaccaagac 8460
cacccataca aaacgtgggc ataccatggt agctatgaaa caaaacagac tggatcagca 8520
tcatccatgg tcaacggagt ggtcaggctg ctgacaaaac cttgggacgt cgtccccatg 8580
gtgacacaga tggcaatgac agacacgact ccatttggac aacagcgcgt ttttaaagag 8640
aaagtggaca cgagaaccca agaaccgaaa gaaggcacga agaaactaat gaaaataaca 8700
gcagagtggc tttggaaaga attagggaag aaaaagacac ccaggatgtg caccagagaa 8760
gaattcacaa gaaaggtgag aagcaatgca gccttggggg ccatattcac tgatgagaac 8820
aagtggaagt cggcacgtga ggctgttgaa gatagtaggt tttgggagct ggttgacaag 8880
gaaaggaatc tccatcttga aggaaagtgt gaaacatgtg tgtacaacat gatgggaaaa 8940
agagagaaga agctagggga attcggcaag gcaaaaggca gcagagccat atggtacatg 9000
tggcttggag cacgcttctt agagtttgaa gccctaggat tcttaaatga agatcactgg 9060
ttctccagag agaactccct gagtggagtg gaaggagaag ggctgcacaa gctaggttac 9120
attctaagag acgtgagcaa gaaagaggga ggagcaatgt atgccgatga caccgcagga 9180
tgggatacaa gaatcacact agaagaccta aaaaatgaag aaatggtaac aaaccacatg 9240
gaaggagaac acaagaaact agccgaggcc attttcaaac taacgtacca aaacaaggtg 9300
gtgcgtgtgc aaagaccaac accaagaggc acagtaatgg acatcatatc gagaagagac 9360
caaagaggta gtggacaagt tggcacctat ggactcaata ctttcaccaa tatggaagcc 9420
caactaatca gacagatgga gggagaagga gtctttaaaa gcattcagca cctaacaatc 9480
acagaagaaa tcgctgtgca aaactggtta gcaagagtgg ggcgcgaaag gttatcaaga 9540
atggccatca gtggagatga ttgtgttgtg aaacctttag atgacaggtt cgcaagcgct 9600
ttaacagctc taaatgacat gggaaagatt aggaaagaca tacaacaatg ggaaccttca 9660
agaggatgga atgattggac acaagtgccc ttctgttcac accatttcca tgagttaatc 9720
atgaaagacg gtcgcgtact cgttgttcca tgtagaaacc aagatgaact gattggcaga 9780
gcccgaatct cccaaggagc agggtggtct ttgcgggaga cggcctgttt ggggaagtct 9840
tacgcccaaa tgtggagctt gatgtacttc cacagacgcg acctcaggct ggcggcaaat 9900
gctatttgct cggcagtacc atcacattgg gttccaacaa gtcgaacaac ctggtccata 9960
catgctaaac atgaatggat gacaacggaa gacatgctga cagtctggaa cagggtgtgg 10020
attcaagaaa acccatggat ggaagacaaa actccagtgg aatcatggga ggaaatccca 10080
tacttgggga aaagagaaga ccaatggtgc ggctcattga ttgggttaac aagcagggcc 10140
acctgggcaa agaacatcca agcagcaata aatcaagtta gatcccttat aggcaatgaa 10200
gaatacacag attacatgcc atccatgaaa agattcagaa gagaagagga agaagcagga 10260
gttctgtggt agaaagcaaa actaacatga aacaaggcta gaagtcaggt cggattaagc 10320
catagtacgg aaaaaactat gctacctgtg agccccgtcc aaggacgtta aaagaagtca 10380
ggccatcata aatgccatag ctggagtaaa ctatgcagcc tgtagctcca cctgagaagg 10440
tgtaaaaaat ccgggaggcc acaaaccatg gaagctgtac gcatggcgta gtggactagc 10500
ggttagagga gacccctccc ttacaaatcg cagcaacaat gggggcccaa ggcgagatga 10560
agctgtagtc tcgctggaag gactagaggt tagaggagac ccccccgaaa caaaaaacag 10620
catattgacg ctgggaaaga ccagagatcc tgctgtctcc tcagcatcat tccaggcaca 10680
gaacgccaga aaatggaatg gtgctgttga atcaacaggt tct 10723
<210> 12
<211> 3391
<212> PRT
<213> dengue virus
<400> 12
Met Asn Asn Gln Arg Lys Lys Ala Lys Asn Thr Pro Phe Asn Met Leu
1 5 10 15
Lys Arg Glu Arg Asn Arg Val Ser Thr Val Gln Gln Leu Thr Lys Arg
20 25 30
Phe Ser Leu Gly Met Leu Gln Gly Arg Gly Pro Leu Lys Leu Phe Met
35 40 45
Ala Leu Val Ala Phe Leu Arg Phe Leu Thr Ile Pro Pro Thr Ala Gly
50 55 60
Ile Leu Lys Arg Trp Gly Thr Ile Lys Lys Ser Lys Ala Ile Asn Val
65 70 75 80
Leu Arg Gly Phe Arg Lys Glu Ile Gly Arg Met Leu Asn Ile Leu Asn
85 90 95
Arg Arg Arg Arg Ser Ala Gly Met Ile Ile Met Leu Ile Pro Thr Val
100 105 110
Met Ala Phe His Leu Thr Thr Arg Asn Gly Glu Pro His Met Ile Val
115 120 125
Ser Arg Gln Glu Lys Gly Lys Ser Leu Leu Phe Lys Thr Glu Asp Gly
130 135 140
Val Asn Met Cys Thr Leu Met Ala Met Asp Leu Gly Glu Leu Cys Glu
145 150 155 160
Asp Thr Ile Thr Tyr Lys Cys Pro Leu Leu Arg Gln Asn Glu Pro Glu
165 170 175
Asp Ile Asp Cys Trp Cys Asn Ser Thr Ser Thr Trp Val Thr Tyr Gly
180 185 190
Thr Cys Thr Thr Met Gly Glu His Arg Arg Glu Lys Arg Ser Val Ala
195 200 205
Leu Val Pro His Val Gly Met Gly Leu Glu Thr Arg Thr Glu Thr Trp
210 215 220
Met Ser Ser Glu Gly Ala Trp Lys His Val Gln Arg Ile Glu Thr Trp
225 230 235 240
Ile Leu Arg His Pro Gly Phe Thr Met Met Ala Ala Ile Leu Ala Tyr
245 250 255
Thr Ile Gly Thr Thr His Phe Gln Arg Ala Leu Ile Phe Ile Leu Leu
260 265 270
Thr Ala Val Thr Pro Ser Met Thr Met Arg Cys Ile Gly Met Ser Asn
275 280 285
Arg Asp Phe Val Glu Gly Val Ser Gly Gly Ser Trp Val Asp Ile Val
290 295 300
Leu Glu His Gly Ser Cys Val Thr Thr Met Ala Lys Asn Lys Pro Thr
305 310 315 320
Leu Asp Phe Glu Leu Ile Lys Thr Glu Ala Lys Gln Pro Ala Thr Leu
325 330 335
Arg Lys Tyr Cys Ile Glu Ala Lys Leu Thr Asn Thr Thr Thr Glu Ser
340 345 350
Arg Cys Pro Thr Gln Gly Glu Pro Ser Leu Asn Glu Glu Gln Asp Lys
355 360 365
Arg Phe Val Cys Lys His Ser Met Val Asp Arg Gly Trp Gly Asn Gly
370 375 380
Cys Gly Leu Phe Gly Lys Gly Gly Ile Val Thr Cys Ala Met Phe Arg
385 390 395 400
Cys Lys Lys Asn Met Glu Gly Lys Val Val Gln Pro Glu Asn Leu Glu
405 410 415
Tyr Thr Ile Val Ile Thr Pro His Ser Gly Glu Glu His Ala Val Gly
420 425 430
Asn Asp Thr Gly Lys His Gly Lys Glu Ile Lys Ile Thr Pro Gln Ser
435 440 445
Ser Ile Thr Glu Ala Glu Leu Thr Gly Tyr Gly Thr Val Thr Met Glu
450 455 460
Cys Ser Pro Arg Thr Gly Leu Asp Phe Asn Glu Met Val Leu Leu Gln
465 470 475 480
Met Glu Asn Lys Ala Trp Leu Val His Arg Gln Trp Phe Leu Asp Leu
485 490 495
Pro Leu Pro Trp Leu Pro Gly Ala Asp Thr Gln Gly Ser Asn Trp Ile
500 505 510
Gln Lys Glu Thr Leu Val Thr Phe Lys Asn Pro His Ala Lys Lys Gln
515 520 525
Asp Val Val Val Leu Gly Ser Gln Glu Gly Ala Met His Thr Ala Leu
530 535 540
Thr Gly Ala Thr Glu Ile Gln Met Ser Ser Gly Asn Leu Leu Phe Thr
545 550 555 560
Gly His Leu Lys Cys Arg Leu Arg Met Asp Lys Leu Gln Leu Lys Gly
565 570 575
Met Ser Tyr Ser Met Cys Thr Gly Lys Phe Lys Val Val Lys Glu Ile
580 585 590
Ala Glu Thr Gln His Gly Thr Ile Val Ile Arg Val Gln Tyr Glu Gly
595 600 605
Asp Gly Ser Pro Cys Lys Ile Pro Phe Glu Ile Met Asp Leu Glu Lys
610 615 620
Arg His Val Leu Gly Arg Leu Ile Thr Val Asn Pro Ile Val Thr Glu
625 630 635 640
Lys Asp Ser Pro Val Asn Ile Glu Ala Glu Pro Pro Phe Gly Asp Ser
645 650 655
Tyr Ile Ile Ile Gly Val Glu Pro Gly Gln Leu Lys Leu Asn Trp Phe
660 665 670
Lys Lys Gly Ser Ser Ile Gly Gln Met Phe Glu Thr Thr Met Arg Gly
675 680 685
Ala Lys Arg Met Ala Ile Leu Gly Asp Thr Ala Trp Asp Phe Gly Ser
690 695 700
Leu Gly Gly Val Phe Thr Ser Ile Gly Lys Ala Leu His Gln Val Phe
705 710 715 720
Gly Ala Ile Tyr Gly Ala Ala Phe Ser Gly Val Ser Trp Thr Met Lys
725 730 735
Ile Leu Ile Gly Val Ile Ile Thr Trp Ile Gly Met Asn Ser Arg Ser
740 745 750
Thr Ser Leu Ser Val Thr Leu Val Leu Val Gly Ile Val Thr Leu Tyr
755 760 765
Leu Gly Val Met Val Gln Ala Asp Ser Gly Cys Val Val Ser Trp Lys
770 775 780
Asn Lys Glu Leu Lys Cys Gly Ser Gly Ile Phe Ile Thr Asp Asn Val
785 790 795 800
His Thr Trp Thr Glu Gln Tyr Lys Phe Gln Pro Glu Ser Pro Ser Lys
805 810 815
Leu Ala Ser Ala Ile Gln Lys Ala His Glu Glu Gly Ile Cys Gly Ile
820 825 830
Arg Ser Val Thr Arg Leu Glu Asn Leu Met Trp Lys Gln Ile Thr Pro
835 840 845
Glu Leu Asn His Ile Leu Ser Glu Asn Glu Val Lys Leu Thr Ile Met
850 855 860
Thr Gly Asp Ile Lys Gly Ile Met Gln Ala Gly Lys Arg Ser Leu Arg
865 870 875 880
Pro Gln Pro Thr Glu Leu Lys Tyr Ser Trp Lys Thr Trp Gly Lys Ala
885 890 895
Lys Met Leu Ser Thr Glu Ser His Asn Gln Thr Phe Leu Ile Asp Gly
900 905 910
Pro Glu Thr Ala Glu Cys Pro Asn Thr Asn Arg Ala Trp Asn Ser Leu
915 920 925
Glu Val Glu Asp Tyr Gly Phe Gly Val Phe Thr Thr Asn Ile Trp Leu
930 935 940
Lys Leu Lys Glu Lys Gln Asp Val Phe Cys Asp Ser Lys Leu Met Ser
945 950 955 960
Ala Ala Ile Lys Asp Asn Arg Ala Val His Ala Asp Met Gly Tyr Trp
965 970 975
Ile Glu Ser Ala Leu Asn Asp Thr Trp Lys Ile Glu Lys Ala Ser Phe
980 985 990
Ile Glu Val Lys Asn Cys His Trp Pro Lys Ser His Thr Leu Trp Ser
995 1000 1005
Asn Gly Val Leu Glu Ser Glu Met Ile Ile Pro Lys Asn Leu Ala Gly
1010 1015 1020
Pro Val Ser Gln His Asn Tyr Arg Pro Gly Tyr His Thr Gln Ile Thr
1025 1030 1035 1040
Gly Pro Trp His Leu Gly Lys Leu Glu Met Asp Phe Asp Phe Cys Asp
1045 1050 1055
Gly Thr Thr Val Val Val Thr Glu Asp Cys Gly Asn Arg Gly Pro Ser
1060 1065 1070
Leu Arg Thr Thr Thr Ala Ser Gly Lys Leu Ile Thr Glu Trp Cys Cys
1075 1080 1085
Arg Ser Cys Thr Leu Pro Pro Leu Arg Tyr Arg Gly Glu Asp Gly Cys
1090 1095 1100
Trp Tyr Gly Met Glu Ile Arg Pro Leu Lys Glu Lys Glu Glu Asn Leu
1105 1110 1115 1120
Val Asn Ser Leu Val Thr Ala Gly His Gly Gln Val Asp Asn Phe Ser
1125 1130 1135
Leu Gly Val Leu Gly Met Ala Leu Phe Leu Glu Glu Met Leu Arg Thr
1140 1145 1150
Arg Val Gly Thr Lys His Ala Ile Leu Leu Val Ala Val Ser Phe Val
1155 1160 1165
Thr Leu Ile Thr Gly Asn Met Ser Phe Arg Asp Leu Gly Arg Val Met
1170 1175 1180
Val Met Val Gly Ala Thr Met Thr Asp Asp Ile Gly Met Gly Val Thr
1185 1190 1195 1200
Tyr Leu Ala Leu Leu Ala Ala Phe Lys Val Arg Pro Thr Phe Ala Ala
1205 1210 1215
Gly Leu Leu Leu Arg Lys Leu Thr Ser Lys Glu Leu Met Met Thr Thr
1220 1225 1230
Ile Gly Ile Val Leu Leu Ser Gln Ser Thr Ile Pro Glu Thr Ile Leu
1235 1240 1245
Glu Leu Thr Asp Ala Leu Ala Leu Gly Met Met Val Leu Lys Met Val
1250 1255 1260
Arg Asn Met Glu Lys Tyr Gln Leu Ala Val Thr Ile Met Ala Ile Leu
1265 1270 1275 1280
Cys Val Pro Asn Ala Val Ile Leu Gln Asn Ala Trp Lys Val Ser Cys
1285 1290 1295
Thr Ile Leu Ala Val Val Ser Val Ser Pro Leu Leu Leu Thr Ser Ser
1300 1305 1310
Gln Gln Lys Thr Asp Trp Ile Pro Leu Ala Leu Thr Ile Lys Gly Leu
1315 1320 1325
Asn Pro Thr Ala Ile Phe Leu Thr Thr Leu Ser Arg Thr Ser Lys Lys
1330 1335 1340
Arg Ser Trp Pro Leu Asn Glu Ala Ile Met Ala Val Gly Met Val Ser
1345 1350 1355 1360
Ile Leu Ala Ser Ser Leu Leu Lys Asn Asp Ile Pro Met Thr Gly Pro
1365 1370 1375
Leu Val Ala Gly Gly Leu Leu Thr Val Cys Tyr Val Leu Thr Gly Arg
1380 1385 1390
Ser Ala Asp Leu Glu Leu Glu Arg Ala Ala Asp Val Lys Trp Glu Asp
1395 1400 1405
Gln Ala Glu Ile Ser Gly Ser Ser Pro Ile Leu Ser Ile Thr Ile Ser
1410 1415 1420
Glu Asp Gly Ser Met Ser Ile Lys Asn Glu Glu Glu Glu Gln Thr Leu
1425 1430 1435 1440
Thr Ile Leu Ile Arg Thr Gly Leu Leu Val Ile Ser Gly Leu Phe Pro
1445 1450 1455
Val Ser Ile Pro Ile Thr Ala Ala Ala Trp Tyr Leu Trp Glu Val Lys
1460 1465 1470
Lys Gln Arg Ala Gly Val Leu Trp Asp Val Pro Ser Pro Pro Pro Met
1475 1480 1485
Gly Lys Ala Glu Leu Glu Asp Gly Ala Tyr Arg Ile Lys Gln Lys Gly
1490 1495 1500
Ile Leu Gly Tyr Ser Gln Ile Gly Ala Gly Val Tyr Lys Glu Gly Thr
1505 1510 1515 1520
Phe His Thr Met Trp His Val Thr Arg Gly Ala Val Leu Met His Lys
1525 1530 1535
Gly Lys Arg Ile Glu Pro Ser Trp Ala Asp Val Lys Lys Asp Leu Ile
1540 1545 1550
Ser Tyr Gly Gly Gly Trp Lys Leu Glu Gly Glu Trp Lys Glu Gly Glu
1555 1560 1565
Glu Val Gln Val Leu Ala Leu Glu Pro Gly Lys Asn Pro Arg Ala Val
1570 1575 1580
Gln Thr Lys Pro Gly Leu Phe Lys Thr Asn Ala Gly Thr Ile Gly Ala
1585 1590 1595 1600
Val Ser Leu Asp Phe Ser Pro Gly Thr Ser Gly Ser Pro Ile Ile Asp
1605 1610 1615
Lys Lys Gly Lys Val Val Gly Leu Tyr Gly Asn Gly Val Val Thr Arg
1620 1625 1630
Ser Gly Ala Tyr Val Ser Ala Ile Ala Gln Thr Glu Lys Ser Ile Glu
1635 1640 1645
Asp Asn Pro Glu Ile Glu Asp Asp Ile Phe Arg Lys Arg Arg Leu Thr
1650 1655 1660
Ile Met Asp Leu His Pro Gly Ala Gly Lys Thr Lys Arg Tyr Leu Pro
1665 1670 1675 1680
Ala Ile Val Arg Glu Ala Ile Lys Arg Gly Leu Arg Thr Leu Ile Leu
1685 1690 1695
Ala Pro Thr Arg Val Val Ala Ala Glu Met Glu Glu Ala Leu Arg Gly
1700 1705 1710
Leu Pro Ile Arg Tyr Gln Thr Pro Ala Ile Arg Ala Glu His Thr Gly
1715 1720 1725
Arg Glu Ile Val Asp Leu Met Cys His Ala Thr Phe Thr Met Arg Leu
1730 1735 1740
Leu Ser Pro Val Arg Val Pro Asn Tyr Asn Leu Ile Ile Met Asp Glu
1745 1750 1755 1760
Ala His Phe Thr Asp Pro Ala Ser Ile Ala Ala Arg Gly Tyr Ile Ser
1765 1770 1775
Thr Arg Val Glu Met Gly Glu Ala Ala Gly Ile Phe Met Thr Ala Thr
1780 1785 1790
Pro Pro Gly Ser Arg Asp Pro Phe Pro Gln Ser Asn Ala Pro Ile Ile
1795 1800 1805
Asp Glu Glu Arg Glu Ile Pro Glu Arg Ser Trp Asn Ser Gly His Glu
1810 1815 1820
Trp Val Thr Asp Phe Lys Gly Lys Thr Val Trp Phe Val Pro Ser Ile
1825 1830 1835 1840
Lys Ala Gly Asn Asp Ile Ala Ala Cys Leu Arg Lys Asn Gly Lys Lys
1845 1850 1855
Val Ile Gln Leu Ser Arg Lys Thr Phe Asp Ser Glu Tyr Val Lys Thr
1860 1865 1870
Arg Thr Asn Asp Trp Asp Phe Val Val Thr Thr Asp Ile Ser Glu Met
1875 1880 1885
Gly Ala Asn Phe Lys Ala Glu Arg Val Ile Asp Pro Arg Arg Cys Met
1890 1895 1900
Lys Pro Val Ile Leu Thr Asp Gly Glu Glu Arg Val Ile Leu Ala Gly
1905 1910 1915 1920
Pro Met Pro Val Thr His Ser Ser Ala Ala Gln Arg Arg Gly Arg Ile
1925 1930 1935
Gly Arg Asn Pro Lys Asn Glu Asn Asp Gln Tyr Ile Tyr Met Gly Glu
1940 1945 1950
Pro Leu Glu Asn Asp Glu Asp Cys Ala His Trp Lys Glu Ala Lys Met
1955 1960 1965
Leu Leu Asp Asn Ile Asn Thr Pro Glu Gly Ile Ile Pro Ser Met Phe
1970 1975 1980
Glu Pro Glu Arg Glu Lys Val Asp Ala Ile Asp Gly Glu Tyr Arg Leu
1985 1990 1995 2000
Arg Gly Glu Ala Arg Lys Thr Phe Val Asp Leu Met Arg Arg Gly Asp
2005 2010 2015
Leu Pro Val Trp Leu Ala Tyr Arg Val Ala Ala Glu Gly Ile Asn Tyr
2020 2025 2030
Ala Asp Arg Arg Trp Cys Phe Asp Gly Val Lys Asn Asn Gln Ile Leu
2035 2040 2045
Glu Glu Asn Val Glu Val Glu Ile Trp Thr Lys Glu Gly Glu Arg Lys
2050 2055 2060
Lys Leu Lys Pro Arg Trp Leu Asp Ala Arg Ile Tyr Ser Asp Pro Leu
2065 2070 2075 2080
Ala Leu Lys Glu Phe Lys Glu Phe Ala Ala Gly Arg Lys Ser Leu Thr
2085 2090 2095
Leu Asn Leu Ile Thr Glu Met Gly Arg Leu Pro Thr Phe Met Thr Gln
2100 2105 2110
Lys Ala Arg Asp Ala Leu Asp Asn Leu Ala Val Leu His Thr Ala Glu
2115 2120 2125
Ala Gly Gly Arg Ala Tyr Asn His Ala Leu Ser Glu Leu Pro Glu Thr
2130 2135 2140
Leu Glu Thr Leu Leu Leu Leu Thr Leu Leu Ala Thr Val Thr Gly Gly
2145 2150 2155 2160
Ile Phe Leu Phe Leu Met Ser Gly Arg Gly Ile Gly Lys Met Thr Leu
2165 2170 2175
Gly Met Cys Cys Ile Ile Thr Ala Ser Ile Leu Leu Trp Tyr Ala Gln
2180 2185 2190
Ile Gln Pro His Trp Ile Ala Ala Ser Ile Ile Leu Glu Phe Phe Leu
2195 2200 2205
Ile Val Leu Leu Ile Pro Glu Pro Glu Lys Gln Arg Thr Pro Gln Asp
2210 2215 2220
Asn Gln Leu Thr Tyr Val Val Ile Ala Ile Leu Thr Val Val Ala Ala
2225 2230 2235 2240
Thr Met Ala Asn Glu Met Gly Phe Leu Glu Lys Thr Lys Lys Asp Leu
2245 2250 2255
Gly Leu Gly Ser Ile Ala Thr Gln Gln Pro Glu Ser Asn Ile Leu Asp
2260 2265 2270
Ile Asp Leu Arg Pro Ala Ser Ala Trp Thr Leu Tyr Ala Val Ala Thr
2275 2280 2285
Thr Phe Val Thr Pro Met Leu Arg His Ser Ile Glu Asn Ser Ser Val
2290 2295 2300
Asn Val Ser Leu Thr Ala Ile Ala Asn Gln Ala Thr Val Leu Met Gly
2305 2310 2315 2320
Leu Gly Lys Gly Trp Pro Leu Ser Lys Met Asp Ile Gly Val Pro Leu
2325 2330 2335
Leu Ala Ile Gly Cys Tyr Ser Gln Val Asn Pro Ile Thr Leu Thr Ala
2340 2345 2350
Ala Leu Phe Leu Leu Val Ala His Tyr Ala Ile Ile Gly Pro Gly Leu
2355 2360 2365
Gln Ala Lys Ala Thr Arg Glu Ala Gln Lys Arg Ala Ala Ala Gly Ile
2370 2375 2380
Met Lys Asn Pro Thr Val Asp Gly Ile Thr Val Ile Asp Leu Asp Pro
2385 2390 2395 2400
Ile Pro Tyr Asp Pro Lys Phe Glu Lys Gln Leu Gly Gln Val Met Leu
2405 2410 2415
Leu Val Leu Cys Val Thr Gln Val Leu Met Met Arg Thr Thr Trp Ala
2420 2425 2430
Leu Cys Glu Ala Leu Thr Leu Ala Thr Gly Pro Ile Ser Thr Leu Trp
2435 2440 2445
Glu Gly Asn Pro Gly Arg Phe Trp Asn Thr Thr Ile Ala Val Ser Met
2450 2455 2460
Ala Asn Ile Phe Arg Gly Ser Tyr Leu Ala Gly Ala Gly Leu Leu Phe
2465 2470 2475 2480
Ser Ile Met Lys Asn Thr Thr Asn Thr Arg Arg Gly Thr Gly Asn Ile
2485 2490 2495
Gly Glu Thr Leu Gly Glu Lys Trp Lys Ser Arg Leu Asn Ala Leu Gly
2500 2505 2510
Lys Ser Glu Phe Gln Ile Tyr Lys Lys Ser Gly Ile Gln Glu Val Asp
2515 2520 2525
Arg Thr Leu Ala Lys Glu Gly Ile Lys Arg Gly Glu Thr Asp His His
2530 2535 2540
Ala Val Ser Arg Gly Ser Ala Lys Leu Arg Trp Phe Val Glu Arg Asn
2545 2550 2555 2560
Met Val Thr Pro Glu Gly Lys Val Val Asp Leu Gly Cys Gly Arg Gly
2565 2570 2575
Gly Trp Ser Tyr Tyr Cys Gly Gly Leu Lys Asn Val Arg Glu Val Lys
2580 2585 2590
Gly Leu Thr Lys Gly Gly Pro Gly His Glu Glu Pro Ile Pro Met Ser
2595 2600 2605
Thr Tyr Gly Trp Asn Leu Val Arg Leu Gln Ser Gly Val Asp Val Phe
2610 2615 2620
Phe Ile Pro Pro Glu Lys Cys Asp Thr Leu Leu Cys Asp Ile Gly Glu
2625 2630 2635 2640
Ser Ser Pro Asn Pro Thr Val Glu Ala Gly Arg Thr Leu Arg Val Leu
2645 2650 2655
Asn Leu Val Glu Asn Trp Leu Asn Asn Asn Thr Gln Phe Cys Ile Lys
2660 2665 2670
Val Leu Asn Pro Tyr Met Pro Ser Val Ile Glu Lys Met Glu Ala Leu
2675 2680 2685
Gln Arg Lys Tyr Gly Gly Ala Leu Val Arg Asn Pro Leu Ser Arg Asn
2690 2695 2700
Ser Thr His Glu Met Tyr Trp Val Ser Asn Ala Ser Gly Asn Ile Val
2705 2710 2715 2720
Ser Ser Val Asn Met Ile Ser Arg Met Leu Ile Asn Arg Phe Thr Met
2725 2730 2735
Arg Tyr Lys Lys Ala Thr Tyr Glu Pro Asp Val Asp Leu Gly Ser Gly
2740 2745 2750
Thr Arg Asn Ile Gly Ile Glu Ser Glu Ile Pro Asn Leu Asp Ile Ile
2755 2760 2765
Gly Lys Arg Ile Glu Lys Ile Lys Gln Glu His Glu Thr Ser Trp His
2770 2775 2780
Tyr Asp Gln Asp His Pro Tyr Lys Thr Trp Ala Tyr His Gly Ser Tyr
2785 2790 2795 2800
Glu Thr Lys Gln Thr Gly Ser Ala Ser Ser Met Val Asn Gly Val Val
2805 2810 2815
Arg Leu Leu Thr Lys Pro Trp Asp Val Val Pro Met Val Thr Gln Met
2820 2825 2830
Ala Met Thr Asp Thr Thr Pro Phe Gly Gln Gln Arg Val Phe Lys Glu
2835 2840 2845
Lys Val Asp Thr Arg Thr Gln Glu Pro Lys Glu Gly Thr Lys Lys Leu
2850 2855 2860
Met Lys Ile Thr Ala Glu Trp Leu Trp Lys Glu Leu Gly Lys Lys Lys
2865 2870 2875 2880
Thr Pro Arg Met Cys Thr Arg Glu Glu Phe Thr Arg Lys Val Arg Ser
2885 2890 2895
Asn Ala Ala Leu Gly Ala Ile Phe Thr Asp Glu Asn Lys Trp Lys Ser
2900 2905 2910
Ala Arg Glu Ala Val Glu Asp Ser Arg Phe Trp Glu Leu Val Asp Lys
2915 2920 2925
Glu Arg Asn Leu His Leu Glu Gly Lys Cys Glu Thr Cys Val Tyr Asn
2930 2935 2940
Met Met Gly Lys Arg Glu Lys Lys Leu Gly Glu Phe Gly Lys Ala Lys
2945 2950 2955 2960
Gly Ser Arg Ala Ile Trp Tyr Met Trp Leu Gly Ala Arg Phe Leu Glu
2965 2970 2975
Phe Glu Ala Leu Gly Phe Leu Asn Glu Asp His Trp Phe Ser Arg Glu
2980 2985 2990
Asn Ser Leu Ser Gly Val Glu Gly Glu Gly Leu His Lys Leu Gly Tyr
2995 3000 3005
Ile Leu Arg Asp Val Ser Lys Lys Glu Gly Gly Ala Met Tyr Ala Asp
3010 3015 3020
Asp Thr Ala Gly Trp Asp Thr Arg Ile Thr Leu Glu Asp Leu Lys Asn
3025 3030 3035 3040
Glu Glu Met Val Thr Asn His Met Glu Gly Glu His Lys Lys Leu Ala
3045 3050 3055
Glu Ala Ile Phe Lys Leu Thr Tyr Gln Asn Lys Val Val Arg Val Gln
3060 3065 3070
Arg Pro Thr Pro Arg Gly Thr Val Met Asp Ile Ile Ser Arg Arg Asp
3075 3080 3085
Gln Arg Gly Ser Gly Gln Val Gly Thr Tyr Gly Leu Asn Thr Phe Thr
3090 3095 3100
Asn Met Glu Ala Gln Leu Ile Arg Gln Met Glu Gly Glu Gly Val Phe
3105 3110 3115 3120
Lys Ser Ile Gln His Leu Thr Ile Thr Glu Glu Ile Ala Val Gln Asn
3125 3130 3135
Trp Leu Ala Arg Val Gly Arg Glu Arg Leu Ser Arg Met Ala Ile Ser
3140 3145 3150
Gly Asp Asp Cys Val Val Lys Pro Leu Asp Asp Arg Phe Ala Ser Ala
3155 3160 3165
Leu Thr Ala Leu Asn Asp Met Gly Lys Ile Arg Lys Asp Ile Gln Gln
3170 3175 3180
Trp Glu Pro Ser Arg Gly Trp Asn Asp Trp Thr Gln Val Pro Phe Cys
3185 3190 3195 3200
Ser His His Phe His Glu Leu Ile Met Lys Asp Gly Arg Val Leu Val
3205 3210 3215
Val Pro Cys Arg Asn Gln Asp Glu Leu Ile Gly Arg Ala Arg Ile Ser
3220 3225 3230
Gln Gly Ala Gly Trp Ser Leu Arg Glu Thr Ala Cys Leu Gly Lys Ser
3235 3240 3245
Tyr Ala Gln Met Trp Ser Leu Met Tyr Phe His Arg Arg Asp Leu Arg
3250 3255 3260
Leu Ala Ala Asn Ala Ile Cys Ser Ala Val Pro Ser His Trp Val Pro
3265 3270 3275 3280
Thr Ser Arg Thr Thr Trp Ser Ile His Ala Lys His Glu Trp Met Thr
3285 3290 3295
Thr Glu Asp Met Leu Thr Val Trp Asn Arg Val Trp Ile Gln Glu Asn
3300 3305 3310
Pro Trp Met Glu Asp Lys Thr Pro Val Glu Ser Trp Glu Glu Ile Pro
3315 3320 3325
Tyr Leu Gly Lys Arg Glu Asp Gln Trp Cys Gly Ser Leu Ile Gly Leu
3330 3335 3340
Thr Ser Arg Ala Thr Trp Ala Lys Asn Ile Gln Ala Ala Ile Asn Gln
3345 3350 3355 3360
Val Arg Ser Leu Ile Gly Asn Glu Glu Tyr Thr Asp Tyr Met Pro Ser
3365 3370 3375
Met Lys Arg Phe Arg Arg Glu Glu Glu Glu Ala Gly Val Leu Trp
3380 3385 3390
<210> 13
<211> 10696
<212> DNA
<213> dengue virus
<400> 13
agttgttagt ctacgtggac cgacaagaac agtttcgact cggaagcttg cttaacgtag 60
tgctgacagt tttttattag agagcagatc tctgatgaac aaccaacgga aaaagacggg 120
aaaaccgtct atcaatatgc tgaaacgcgt gagaaaccgt gtgtcaactg gatcacagtt 180
ggcgaagaga ttctcaagag gattgctgaa cggccaagga ccaatgaaat tggttatggc 240
atttatagct ttcctcagat ttctagccat tccaccgaca gcaggagtct tggctagatg 300
gggtaccttt aagaagtcgg gggctattaa ggtcttaaaa ggcttcaaga aggagatctc 360
aaacatgctg agcattatca acaaacggaa aaagacatcg ctctgtctca tgatgatgtt 420
accagcaaca cttgctttcc acttaacttc acgagatgga gagccgcgca tgattgtggg 480
gaagaatgaa agaggaaaat ccctactttt caagacagcc tctggaatca acatgtgcac 540
actcatagcc atggatctgg gagagatgtg tgatgacacg gtcacttaca aatgccccca 600
cattaccgaa gtggagcctg aagacattga ctgctggtgc aaccttacat cgacatgggt 660
gacttatgga acatgcaatc aagctggaga gcatagacgc gataagagat cagtggcgtt 720
agctccccat gttggcatgg gactggacac acgcactcaa acctggatgt cggctgaagg 780
agcttggaga caagtcgaga aggtagagac atgggccctt aggcacccag ggtttaccat 840
actagcccta tttcttgccc attacatagg cacttccttg acccagaaag tggttatttt 900
tatactatta atgctggtta ccccatccat gacaatgaga tgtgtaggag taggaaacag 960
agattttgtg gaaggcctat cgggagctac gtgggttgac gtggtgctcg agcacggtgg 1020
gtgtgtgact accatggcta agaacaagcc cacgctggac atagagcttc agaagaccga 1080
ggccacccaa ctggcgaccc taaggaagct atgcattgag ggaaaaatta ccaacataac 1140
aaccgactca agatgtccca cccaagggga agcgatttta cctgaggagc aggaccagaa 1200
ctacgtgtgt aagcatacat acgtggacag aggctgggga aacggttgtg gtttgtttgg 1260
caagggaagc ttggtgacat gcgcgaaatt tcaatgttta gaatcaatag agggaaaagt 1320
ggtgcaacat gagaacctca aatacaccgt catcatcaca gtgcacacag gagaccaaca 1380
ccaggtggga aatgaaacgc agggagtcac ggctgagata acaccccagg catcaaccgc 1440
tgaagtcatt ttacctgaat atggaaccct cgggctagaa tgctcaccac ggacaggttt 1500
ggatttcaat gaaatgatct cattgacaat gaagaacaaa gcatggatgg tacatagaca 1560
atggttcttt gacttacccc taccatggac atcaggagct acagcagaaa caccaacttg 1620
gaacaggaaa gagcttcttg tgacatttaa aaatgcacat gcaaaaaagc aagaagtagt 1680
tgttcttgga tcacaagagg gagcaatgca tacagcactg acaggagcta cagagatcca 1740
aacctcagga ggcacaagta tctttgcggg gcacttaaaa tgtagactca agatggacaa 1800
attggaactc aaggggatga gctatgcaat gtgcttgagt agctttgtgt tgaagaaaga 1860
agtctccgaa acgcagcatg ggacaatact cattaaggtt gagtacaaag gggaagatgc 1920
accctgcaag attcctttct ccacggagga tggacaagga aaagctcaca atggcagact 1980
gatcacagcc aatccagtgg tgaccaagaa ggaggagcct gtcaacattg aggctgaacc 2040
tccttttgga gaaagtaaca tagtaattgg aattggagac aaagccctga aaatcaactg 2100
gtacaagaag ggaagctcga ttgggaagat gttcgaggcc actgccagag gtgcaaggcg 2160
catggccatc ttgggagaca cagcctggga ctttggatca gtgggtggtg ttttgaattc 2220
attagggaaa atggtccacc aaatatttgg gagtgcttac acagccctat ttggtggagt 2280
ctcctggatg atgaaaattg gaataggtgt cctcttaacc tggatagggt tgaactcaaa 2340
aaatacttct atgtcatttt catgcatcgc gataggaatc attacactct atctgggagc 2400
cgtggtgcaa gctgacatgg ggtgtgtcat aaactggaaa ggcaaagaac tcaaatgtgg 2460
aagtggaatt ttcgtcacta atgaggtcca cacctggaca gagcaataca aatttcaagc 2520
agactccccc aagagactgg caacagccat tgcaggcgct tgggaaaatg gagtgtgcgg 2580
aattaggtca acaaccagaa tggagaacct cttgtggaag caaatagcca atgaactgaa 2640
ttacatatta tgggaaaaca acattaaatt aacggtagtt gtaggcgaca taactggggt 2700
cttagagcaa gggaaaagaa cactaacacc acaacccatg gagctaaaat attcttggaa 2760
aacatgggga aaggcaaaaa tagtgacagc tgaaacacaa aattcctctt tcataataga 2820
tgggccaagc acaccggagt gtccaagtgc ctcaagagca tggaatgtgt gggaggtgga 2880
ggattacggg ttcggagttt tcacaaccaa catatggctg aaactccgag aggtgtacac 2940
ccaactatgt gaccataggc taatgtcggc agccgtcaag gatgagaggg ctgtacatgc 3000
cgacatgggc tattggatag aaagccaaaa gaatgggagt tggaagctag aaaaagcatc 3060
cttcatagag gtgaaaacct gcacatggcc aaaatcacac actctctgga gcaatggtgt 3120
gctagagagt gacatgatta tcccaaagag tctagctggt cccatttcgc aacacaacca 3180
caggcccggg taccacaccc aaacggcagg accctggcac ttaggaaaat tggagctgga 3240
cttcaactat tgtgaaggaa caacagttgt catctcagaa aactgtggga caagaggccc 3300
atcattgaga acaacaacgg tgtcagggaa gttgatacac gaatggtgct gccgctcgtg 3360
cacacttcct cccctacgat acatgggaga agacggctgc tggtatggca tggaaatcag 3420
acccattaat gagaaagaag agaatatggt aaagtctcta gcctcagcag ggagtggaaa 3480
ggtggacaac ttcacaatgg gtgtcttgtg tttggcaatc ctctttgaag aggtgatgag 3540
aggaaaattt gggaaaaaac acatgattgc aggggttctc ttcacgtttg tgctcctcct 3600
ctcagggcaa ataacatgga gagacatggc gcacacactc ataatgattg ggtccaacgc 3660
ctctgacaga atggggatgg gcgtcactta cctagctcta attgcaacat ttaaaattca 3720
gccattcctg gctttgggat tcttcctgag gaaactgaca tctagagaaa atttattgct 3780
gggagttggg ttggccatgg cagcaacgtt acgactgcca gaggacattg aacagatggc 3840
gaatggaatt gctttggggc tcatggctct taaactgata acacaatttg aaacatacca 3900
actatggacg gcattagttt ccctaacgtg ttcaaataca attttcacgt tgactgttgc 3960
ctggagaaca gccactctga ttttagccgg aatttcgctt ttgccagtgt gccagtcttc 4020
gagcatgagg aaaacagatt ggctcccaat gactgtggca gctatgggag ctcaacccct 4080
accacttttt attttcagtc tgaaagatac actcaaaagg agaagctggc cactgaatga 4140
gggggtgatg gcagttggac ttgtgagcat tctagctagt tctctcctta ggaatgatgt 4200
gcctatggct ggaccattag tggctggggg cttgctgata gcgtgctacg tcataactgg 4260
cacgtcagca gacctcactg tagaaaaagc agcagatgta acatgggagg aagaggccga 4320
gcaaacagga gtgtcccaca atttaatggt cacagttgat gatgatggaa caatgagaat 4380
aaaagatgac gagactgaga acatcttaac agtgctttta aaaacagcac tactaatagt 4440
atcaggcatc tttccatact ccatacccgc aacactgttg gtctggcata cttggcaaaa 4500
gcaaacccaa agatccggcg tcctatggga cgtacccagc cccccagaga cacagaaagc 4560
ggaactggaa gaaggggtct ataggatcaa acagcaagga atttttggga aaacccaagt 4620
gggggttgga gtacagaaag aaggagtttt ccacaccatg tggcatgtca caagaggggc 4680
agtgttgaca cacaatggga aaagactgga accaaactgg gctagcgtga aaaaagatct 4740
gatttcatac ggaggaggat ggagattgag tgcacaatgg caaaaggggg aggaggtgca 4800
ggttattgcc gtagagcctg ggaagaaccc aaagaacttt caaaccatgc caggcatttt 4860
tcagacaaca acaggggaaa taggagcaat tgcactggat ttcaagcctg gaacttcagg 4920
atctcccatc ataaacagag agggaaaggt agtgggactg tatggcaatg gagtggttac 4980
aaagaatgga ggctatgtca gtggaatagc gcaaacaaat gcagaaccag atggaccgac 5040
accagagttg gaagaagaga tgttcaaaaa gcgaaatcta accataatgg atctccatcc 5100
tgggtcagga aagacgcgga aatatcttcc agctattgtt agagaggcaa tcaagagacg 5160
cttaaggact ctaattttgg caccaacaag ggtagttgca gctgagatgg aagaagcatt 5220
gaaagggctc ccaataaggt atcaaacaac tgcaacaaaa tctgaacaca caggaagaga 5280
gattgttgat ctaatgtgtc acgcaacgtt cacaatgcgc ttgctgtcac cagtcagggt 5340
tccaaactac aacttgataa taatggatga ggcccatttc acagacccag ccagtatagc 5400
ggctagaggg tacatatcaa ctcgtgtagg aatgggagag gcagccgcaa ttttcatgac 5460
agcaacaccc cctggaacag ctgatgcctt tcctcagagc aacgctccaa ttcaagatga 5520
agagagagac ataccggaac gctcatggaa ttcaggcaat gaatggatta ctgactttgt 5580
tgggaagaca gtgtggtttg tccctagcat caaagccgga aatgacatag caaactgctt 5640
gcggaaaaat ggaaaaaagg ttattcaact cagcaggaag acctttgaca cagaatatca 5700
aaagaccaaa ctgaatgatt gggactttgt ggtgacaaca gacatttcag aaatgggagc 5760
caatttcaaa gcagatagag tgatcgaccc aagaagatgt ctcaagccgg tgattttgac 5820
agatggaccc gagcgggtga tcctggctgg accaatgcca gtcaccgtag cgagcgctgc 5880
gcaaaggaga gggagagttg gcaggaaccc acaaaaagaa aatgaccagt acatattcat 5940
gggccagcct ctcaacaatg atgaagacca tgctcactgg acagaagcaa aaatgctgct 6000
ggacaacatc aacacaccag aagggattat accagctctc tttgaaccag aaagggagaa 6060
gtcagccgcc atagacggcg aataccgcct gaagggtgag tccaggaaga ctttcgtgga 6120
actcatgagg aggggtgacc tcccagtttg gctagcccat aaagtagcat cagaagggat 6180
caaatataca gatagaaaat ggtgctttga tggagaacgt aataatcaaa ttttagagga 6240
gaatatggat gtggaaatct ggacaaagga aggagaaaag aaaaaactga gacctaggtg 6300
gcttgatgcc cgcacttatt cagatccttt agcactcaaa gaattcaagg attttgcagc 6360
tggcagaaag tcaatcgccc ttgatcttgt gacagaaata ggaagagtgc cttcacactt 6420
agcccacaga acgagaaacg ccctggataa tttggtgatg ctgcacacgt cagaacatgg 6480
cggtagggcc tacaggcatg cagtggagga actaccagaa acgatggaaa cactcttact 6540
cctgggactg atgatcttgt taacaggtgg agcaatgctc ttcttgatat caggtaaagg 6600
gattggaaag acttcaatag gactcatttg tgtaattgct tccagcggca tgttatggat 6660
ggctgatgtc ccactccaat ggatcgcatc ggctatagtc ctggagtttt ttatgatggt 6720
gttgctcata ccagaaccag aaaagcagag aactccccaa gacaaccaac tcgcatatgt 6780
cgtgataggc atacttacat tggctgcaat agtagcggcc aatgaaatgg gactgttgga 6840
aactacaaag agagatttag gaatgtctaa agaaccaggt gttgtttctc caaccagcta 6900
tttggatgtg gacttgcacc cagcatcagc ctggacattg tacgccgtgg ccacaacagt 6960
aataacacca atgttgagac acaccataga gaattccaca gcaaatgtgt ctctggcagc 7020
catagctaac caggcagtgg tcctgatggg tttagacaaa ggatggccga tatcgaaaat 7080
ggacttgggc gtaccactat tggcactggg ttgctattca caagtgaacc cactaactct 7140
tgcagcggca gtacttttgc tagtcacaca ttatgcaatt ataggtccag gattgcaggc 7200
aaaagccacc cgtgaagctc agaaaaggac agctgctgga ataatgaaga atccaacggt 7260
ggatggaata atgacaatag acctagatcc tgtaatatat gattcaaaat ttgaaaagca 7320
actaggacag gtcatgctcc tggttctgtg tgcagtccaa cttttattga tgagaacatc 7380
atgggccttg tgtgaagttc taaccctagc cacaggacca ataacaacac tctgggaagg 7440
atcacctggg aagttctgga acaccacgat agctgtttcc atggcgaaca tctttagagg 7500
gagctattta gcaggagctg ggcttgcttt ttctatcatg aaatcagttg gaacaggaaa 7560
gagaggaaca gggtcacaag gtgaaacctt aggagaaaag tggaaaaaga aattaaatca 7620
gttatcccgg aaagagtttg acctttacaa gaaatccgga atcaccgaag tggatagaac 7680
agaagccaaa gaagggttaa aaagaggaga aataacacac catgccgtgt ccagaggcag 7740
cgcaaaactt caatggttcg tggagagaaa catggtcatt cctgaaggaa gagtcataga 7800
cctaggctgt ggaagaggag gctggtcata ttactgtgca ggactgaaaa aagttacaga 7860
agtgcgagga tacacaaaag gcggcccagg acacgaagaa ccagtaccta tgtctacata 7920
cggatggaac atagtcaagt taatgagtgg aaaggatgtt ttttatctgc cacctgaaaa 7980
gtgtgatacc ctattgtgtg acattggaga atcttcacca agcccaacag tggaagaaag 8040
cagaaccata agagttttga agatggttga accatggcta aagaacaacc agttttgcat 8100
taaagtattg aacccataca tgccaactgt gattgagcac ttagaaagac tacaaaggaa 8160
acatggagga atgcttgtga gaaatccact ctcacgaaac tccacgcacg aaatgtattg 8220
gatatccaat ggtacaggca atatcgtctc ttcagtcaac atggtatcca gattgctact 8280
gaacagattc acaatgacac acaggagacc caccatagag aaagatgtgg atctaggagc 8340
aggaacccga catgtcaatg cggaaccaga aacacccaac atggatgtca ttggggaaag 8400
aataaaaagg atcaaagagg agcatagttc aacatggcac tatgatgatg aaaatcctta 8460
caaaacgtgg gcttaccatg gatcctatga agtaaaagcc acaggctcag cctcctccat 8520
gataaatgga gtcgtgaaac tcctcacaaa accatgggat gtggtgccca tggtgacaca 8580
gatggcaatg acagatacaa ctccattcgg ccagcaaaga gtttttaaag agaaagtgga 8640
caccaggaca cctaggccca tgccaggaac aagaaaggtt atggagatca cagcggagtg 8700
gctttggagg accctgggaa ggaacaaaag acccagatta tgcacaaggg aggaattcac 8760
aaagaaggtc agaaccaacg cagctatggg cgctgtcttc acagaagaga accaatggga 8820
cagtgcgaga gctgctgttg aggacgaaga attttggaaa cttgtggaca gagaacgtga 8880
actccacaaa ctgggcaagt gtggaagctg cgtttacaac atgatgggca agagagagaa 8940
aaaacttgga gagtttggta aagcaaaagg cagtagggct atatggtaca tgtggttggg 9000
agccaggtac cttgagttcg aggcgctcgg attcctcaat gaagaccact ggttctcgcg 9060
tgaaaactct tacagtggag tagaaggaga aggactgcac aagctgggat acatcttgag 9120
agatatttcc aagatacccg gaggagccat gtatgctgat gacacagccg gttgggacac 9180
aagaataaca gaagatgacc tgcacaatga ggaaaaaatc acacagcaga tggaccctga 9240
acacaggcag ctagcgaacg ctatattcaa gctcacatac caaaacaaag tggtcaaagt 9300
ccaacgacca actccaaagg gcacggtaat ggacatcata tctaggaaag accaaagagg 9360
cagtggacag gtgggaactt atggtctgaa cacattcacc aacatggaag cccagctaat 9420
cagacaaatg gaaggagaag gcgtgttgtc aaaggcagac ctcgagaacc cccatccgct 9480
agagaagaaa attacacaat ggttggaaac taaaggagtg gaaaggttaa aaagaatggc 9540
catcagcggg gatgattgcg ttgtgaaacc aatcgacgac agattcgcca atgccctgct 9600
tgccctgaac gatatgggaa aggttagaaa ggacatacct caatggcagc catcaaaggg 9660
atggcatgat tggcaacagg tccccttctg ctcccaccac tttcatgaat tgatcatgaa 9720
agatggaaga aagttggtag ttccctgcag accccaggac gaactaatag gaagagcgag 9780
aatctcccaa ggagcaggat ggagccttag agaaactgca tgtctaggga aagcctacgc 9840
tcaaatgtgg gctctcatgt attttcacag aagagatctt agactagcat ccaacgccat 9900
atgttcagca gtaccagtcc actgggtccc cacgagcaga acgacatggt ctattcatgc 9960
tcaccatcag tggatgacta cagaagacat gcttactgtc tggaacaggg tgtggataga 10020
ggacaatcca tggatggaag acaaaactcc agtcacaacg tgggaagatg ttccatatct 10080
agggaagaga gaagaccaat ggtgcggatc actcataggt ctcacttcca gagcaacctg 10140
ggcccagaac atactcacag caatccaaca ggtgagaagc ctcataggca atgaagagtt 10200
tctggactac atgccttcga tgaagagatt caggaaggag gaggagtcag agggagccat 10260
ttggtaaaag caggaggtaa actgtcaggc cacattaagc cacagtacgg aagaagctgt 10320
gcagcctgtg agccccgtcc aaggacgtta aaagaagaag tcaggcccaa aagccacggt 10380
ttgagcaaac cgtgctgcct gtagctccgt cgtggggacg taaagcctgg gaggctgcaa 10440
accgtggaag ctgtacgcac ggtgtagcag actagtggtt agaggagacc cctcccatga 10500
cacaacgcag cagcggggcc cgagcactga gggaagctgt acctccttgc aaaggactag 10560
aggttagagg agaccccccg caaacaaaaa cagcatattg acgctgggag agaccagaga 10620
tcctgctgtc tcctcagcat cattccaggc acagaacgcc agaaaatgga atggtgctgt 10680
tgaatcaaca ggttct 10696
<210> 14
<211> 3390
<212> PRT
<213> dengue virus
<400> 14
Met Asn Asn Gln Arg Lys Lys Thr Gly Lys Pro Ser Ile Asn Met Leu
1 5 10 15
Lys Arg Val Arg Asn Arg Val Ser Thr Gly Ser Gln Leu Ala Lys Arg
20 25 30
Phe Ser Arg Gly Leu Leu Asn Gly Gln Gly Pro Met Lys Leu Val Met
35 40 45
Ala Phe Ile Ala Phe Leu Arg Phe Leu Ala Ile Pro Pro Thr Ala Gly
50 55 60
Val Leu Ala Arg Trp Gly Thr Phe Lys Lys Ser Gly Ala Ile Lys Val
65 70 75 80
Leu Lys Gly Phe Lys Lys Glu Ile Ser Asn Met Leu Ser Ile Ile Asn
85 90 95
Lys Arg Lys Lys Thr Ser Leu Cys Leu Met Met Met Leu Pro Ala Thr
100 105 110
Leu Ala Phe His Leu Thr Ser Arg Asp Gly Glu Pro Arg Met Ile Val
115 120 125
Gly Lys Asn Glu Arg Gly Lys Ser Leu Leu Phe Lys Thr Ala Ser Gly
130 135 140
Ile Asn Met Cys Thr Leu Ile Ala Met Asp Leu Gly Glu Met Cys Asp
145 150 155 160
Asp Thr Val Thr Tyr Lys Cys Pro His Ile Thr Glu Val Glu Pro Glu
165 170 175
Asp Ile Asp Cys Trp Cys Asn Leu Thr Ser Thr Trp Val Thr Tyr Gly
180 185 190
Thr Cys Asn Gln Ala Gly Glu His Arg Arg Asp Lys Arg Ser Val Ala
195 200 205
Leu Ala Pro His Val Gly Met Gly Leu Asp Thr Arg Thr Gln Thr Trp
210 215 220
Met Ser Ala Glu Gly Ala Trp Arg Gln Val Glu Lys Val Glu Thr Trp
225 230 235 240
Ala Leu Arg His Pro Gly Phe Thr Ile Leu Ala Leu Phe Leu Ala His
245 250 255
Tyr Ile Gly Thr Ser Leu Thr Gln Lys Val Val Ile Phe Ile Leu Leu
260 265 270
Met Leu Val Thr Pro Ser Met Thr Met Arg Cys Val Gly Val Gly Asn
275 280 285
Arg Asp Phe Val Glu Gly Leu Ser Gly Ala Thr Trp Val Asp Val Val
290 295 300
Leu Glu His Gly Gly Cys Val Thr Thr Met Ala Lys Asn Lys Pro Thr
305 310 315 320
Leu Asp Ile Glu Leu Gln Lys Thr Glu Ala Thr Gln Leu Ala Thr Leu
325 330 335
Arg Lys Leu Cys Ile Glu Gly Lys Ile Thr Asn Ile Thr Thr Asp Ser
340 345 350
Arg Cys Pro Thr Gln Gly Glu Ala Ile Leu Pro Glu Glu Gln Asp Gln
355 360 365
Asn Tyr Val Cys Lys His Thr Tyr Val Asp Arg Gly Trp Gly Asn Gly
370 375 380
Cys Gly Leu Phe Gly Lys Gly Ser Leu Val Thr Cys Ala Lys Phe Gln
385 390 395 400
Cys Leu Glu Ser Ile Glu Gly Lys Val Val Gln His Glu Asn Leu Lys
405 410 415
Tyr Thr Val Ile Ile Thr Val His Thr Gly Asp Gln His Gln Val Gly
420 425 430
Asn Glu Thr Gln Gly Val Thr Ala Glu Ile Thr Pro Gln Ala Ser Thr
435 440 445
Ala Glu Val Ile Leu Pro Glu Tyr Gly Thr Leu Gly Leu Glu Cys Ser
450 455 460
Pro Arg Thr Gly Leu Asp Phe Asn Glu Met Ile Ser Leu Thr Met Lys
465 470 475 480
Asn Lys Ala Trp Met Val His Arg Gln Trp Phe Phe Asp Leu Pro Leu
485 490 495
Pro Trp Thr Ser Gly Ala Thr Ala Glu Thr Pro Thr Trp Asn Arg Lys
500 505 510
Glu Leu Leu Val Thr Phe Lys Asn Ala His Ala Lys Lys Gln Glu Val
515 520 525
Val Val Leu Gly Ser Gln Glu Gly Ala Met His Thr Ala Leu Thr Gly
530 535 540
Ala Thr Glu Ile Gln Thr Ser Gly Gly Thr Ser Ile Phe Ala Gly His
545 550 555 560
Leu Lys Cys Arg Leu Lys Met Asp Lys Leu Glu Leu Lys Gly Met Ser
565 570 575
Tyr Ala Met Cys Leu Ser Ser Phe Val Leu Lys Lys Glu Val Ser Glu
580 585 590
Thr Gln His Gly Thr Ile Leu Ile Lys Val Glu Tyr Lys Gly Glu Asp
595 600 605
Ala Pro Cys Lys Ile Pro Phe Ser Thr Glu Asp Gly Gln Gly Lys Ala
610 615 620
His Asn Gly Arg Leu Ile Thr Ala Asn Pro Val Val Thr Lys Lys Glu
625 630 635 640
Glu Pro Val Asn Ile Glu Ala Glu Pro Pro Phe Gly Glu Ser Asn Ile
645 650 655
Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Tyr Lys Lys
660 665 670
Gly Ser Ser Ile Gly Lys Met Phe Glu Ala Thr Ala Arg Gly Ala Arg
675 680 685
Arg Met Ala Ile Leu Gly Asp Thr Ala Trp Asp Phe Gly Ser Val Gly
690 695 700
Gly Val Leu Asn Ser Leu Gly Lys Met Val His Gln Ile Phe Gly Ser
705 710 715 720
Ala Tyr Thr Ala Leu Phe Gly Gly Val Ser Trp Met Met Lys Ile Gly
725 730 735
Ile Gly Val Leu Leu Thr Trp Ile Gly Leu Asn Ser Lys Asn Thr Ser
740 745 750
Met Ser Phe Ser Cys Ile Ala Ile Gly Ile Ile Thr Leu Tyr Leu Gly
755 760 765
Ala Val Val Gln Ala Asp Met Gly Cys Val Ile Asn Trp Lys Gly Lys
770 775 780
Glu Leu Lys Cys Gly Ser Gly Ile Phe Val Thr Asn Glu Val His Thr
785 790 795 800
Trp Thr Glu Gln Tyr Lys Phe Gln Ala Asp Ser Pro Lys Arg Leu Ala
805 810 815
Thr Ala Ile Ala Gly Ala Trp Glu Asn Gly Val Cys Gly Ile Arg Ser
820 825 830
Thr Thr Arg Met Glu Asn Leu Leu Trp Lys Gln Ile Ala Asn Glu Leu
835 840 845
Asn Tyr Ile Leu Trp Glu Asn Asn Ile Lys Leu Thr Val Val Val Gly
850 855 860
Asp Ile Thr Gly Val Leu Glu Gln Gly Lys Arg Thr Leu Thr Pro Gln
865 870 875 880
Pro Met Glu Leu Lys Tyr Ser Trp Lys Thr Trp Gly Lys Ala Lys Ile
885 890 895
Val Thr Ala Glu Thr Gln Asn Ser Ser Phe Ile Ile Asp Gly Pro Ser
900 905 910
Thr Pro Glu Cys Pro Ser Ala Ser Arg Ala Trp Asn Val Trp Glu Val
915 920 925
Glu Asp Tyr Gly Phe Gly Val Phe Thr Thr Asn Ile Trp Leu Lys Leu
930 935 940
Arg Glu Val Tyr Thr Gln Leu Cys Asp His Arg Leu Met Ser Ala Ala
945 950 955 960
Val Lys Asp Glu Arg Ala Val His Ala Asp Met Gly Tyr Trp Ile Glu
965 970 975
Ser Gln Lys Asn Gly Ser Trp Lys Leu Glu Lys Ala Ser Phe Ile Glu
980 985 990
Val Lys Thr Cys Thr Trp Pro Lys Ser His Thr Leu Trp Ser Asn Gly
995 1000 1005
Val Leu Glu Ser Asp Met Ile Ile Pro Lys Ser Leu Ala Gly Pro Ile
1010 1015 1020
Ser Gln His Asn His Arg Pro Gly Tyr His Thr Gln Thr Ala Gly Pro
1025 1030 1035 1040
Trp His Leu Gly Lys Leu Glu Leu Asp Phe Asn Tyr Cys Glu Gly Thr
1045 1050 1055
Thr Val Val Ile Ser Glu Asn Cys Gly Thr Arg Gly Pro Ser Leu Arg
1060 1065 1070
Thr Thr Thr Val Ser Gly Lys Leu Ile His Glu Trp Cys Cys Arg Ser
1075 1080 1085
Cys Thr Leu Pro Pro Leu Arg Tyr Met Gly Glu Asp Gly Cys Trp Tyr
1090 1095 1100
Gly Met Glu Ile Arg Pro Ile Asn Glu Lys Glu Glu Asn Met Val Lys
1105 1110 1115 1120
Ser Leu Ala Ser Ala Gly Ser Gly Lys Val Asp Asn Phe Thr Met Gly
1125 1130 1135
Val Leu Cys Leu Ala Ile Leu Phe Glu Glu Val Met Arg Gly Lys Phe
1140 1145 1150
Gly Lys Lys His Met Ile Ala Gly Val Leu Phe Thr Phe Val Leu Leu
1155 1160 1165
Leu Ser Gly Gln Ile Thr Trp Arg Asp Met Ala His Thr Leu Ile Met
1170 1175 1180
Ile Gly Ser Asn Ala Ser Asp Arg Met Gly Met Gly Val Thr Tyr Leu
1185 1190 1195 1200
Ala Leu Ile Ala Thr Phe Lys Ile Gln Pro Phe Leu Ala Leu Gly Phe
1205 1210 1215
Phe Leu Arg Lys Leu Thr Ser Arg Glu Asn Leu Leu Leu Gly Val Gly
1220 1225 1230
Leu Ala Met Ala Ala Thr Leu Arg Leu Pro Glu Asp Ile Glu Gln Met
1235 1240 1245
Ala Asn Gly Ile Ala Leu Gly Leu Met Ala Leu Lys Leu Ile Thr Gln
1250 1255 1260
Phe Glu Thr Tyr Gln Leu Trp Thr Ala Leu Val Ser Leu Thr Cys Ser
1265 1270 1275 1280
Asn Thr Ile Phe Thr Leu Thr Val Ala Trp Arg Thr Ala Thr Leu Ile
1285 1290 1295
Leu Ala Gly Ile Ser Leu Leu Pro Val Cys Gln Ser Ser Ser Met Arg
1300 1305 1310
Lys Thr Asp Trp Leu Pro Met Thr Val Ala Ala Met Gly Ala Gln Pro
1315 1320 1325
Leu Pro Leu Phe Ile Phe Ser Leu Lys Asp Thr Leu Lys Arg Arg Ser
1330 1335 1340
Trp Pro Leu Asn Glu Gly Val Met Ala Val Gly Leu Val Ser Ile Leu
1345 1350 1355 1360
Ala Ser Ser Leu Leu Arg Asn Asp Val Pro Met Ala Gly Pro Leu Val
1365 1370 1375
Ala Gly Gly Leu Leu Ile Ala Cys Tyr Val Ile Thr Gly Thr Ser Ala
1380 1385 1390
Asp Leu Thr Val Glu Lys Ala Ala Asp Val Thr Trp Glu Glu Glu Ala
1395 1400 1405
Glu Gln Thr Gly Val Ser His Asn Leu Met Val Thr Val Asp Asp Asp
1410 1415 1420
Gly Thr Met Arg Ile Lys Asp Asp Glu Thr Glu Asn Ile Leu Thr Val
1425 1430 1435 1440
Leu Leu Lys Thr Ala Leu Leu Ile Val Ser Gly Ile Phe Pro Tyr Ser
1445 1450 1455
Ile Pro Ala Thr Leu Leu Val Trp His Thr Trp Gln Lys Gln Thr Gln
1460 1465 1470
Arg Ser Gly Val Leu Trp Asp Val Pro Ser Pro Pro Glu Thr Gln Lys
1475 1480 1485
Ala Glu Leu Glu Glu Gly Val Tyr Arg Ile Lys Gln Gln Gly Ile Phe
1490 1495 1500
Gly Lys Thr Gln Val Gly Val Gly Val Gln Lys Glu Gly Val Phe His
1505 1510 1515 1520
Thr Met Trp His Val Thr Arg Gly Ala Val Leu Thr His Asn Gly Lys
1525 1530 1535
Arg Leu Glu Pro Asn Trp Ala Ser Val Lys Lys Asp Leu Ile Ser Tyr
1540 1545 1550
Gly Gly Gly Trp Arg Leu Ser Ala Gln Trp Gln Lys Gly Glu Glu Val
1555 1560 1565
Gln Val Ile Ala Val Glu Pro Gly Lys Asn Pro Lys Asn Phe Gln Thr
1570 1575 1580
Met Pro Gly Ile Phe Gln Thr Thr Thr Gly Glu Ile Gly Ala Ile Ala
1585 1590 1595 1600
Leu Asp Phe Lys Pro Gly Thr Ser Gly Ser Pro Ile Ile Asn Arg Glu
1605 1610 1615
Gly Lys Val Val Gly Leu Tyr Gly Asn Gly Val Val Thr Lys Asn Gly
1620 1625 1630
Gly Tyr Val Ser Gly Ile Ala Gln Thr Asn Ala Glu Pro Asp Gly Pro
1635 1640 1645
Thr Pro Glu Leu Glu Glu Glu Met Phe Lys Lys Arg Asn Leu Thr Ile
1650 1655 1660
Met Asp Leu His Pro Gly Ser Gly Lys Thr Arg Lys Tyr Leu Pro Ala
1665 1670 1675 1680
Ile Val Arg Glu Ala Ile Lys Arg Arg Leu Arg Thr Leu Ile Leu Ala
1685 1690 1695
Pro Thr Arg Val Val Ala Ala Glu Met Glu Glu Ala Leu Lys Gly Leu
1700 1705 1710
Pro Ile Arg Tyr Gln Thr Thr Ala Thr Lys Ser Glu His Thr Gly Arg
1715 1720 1725
Glu Ile Val Asp Leu Met Cys His Ala Thr Phe Thr Met Arg Leu Leu
1730 1735 1740
Ser Pro Val Arg Val Pro Asn Tyr Asn Leu Ile Ile Met Asp Glu Ala
1745 1750 1755 1760
His Phe Thr Asp Pro Ala Ser Ile Ala Ala Arg Gly Tyr Ile Ser Thr
1765 1770 1775
Arg Val Gly Met Gly Glu Ala Ala Ala Ile Phe Met Thr Ala Thr Pro
1780 1785 1790
Pro Gly Thr Ala Asp Ala Phe Pro Gln Ser Asn Ala Pro Ile Gln Asp
1795 1800 1805
Glu Glu Arg Asp Ile Pro Glu Arg Ser Trp Asn Ser Gly Asn Glu Trp
1810 1815 1820
Ile Thr Asp Phe Val Gly Lys Thr Val Trp Phe Val Pro Ser Ile Lys
1825 1830 1835 1840
Ala Gly Asn Asp Ile Ala Asn Cys Leu Arg Lys Asn Gly Lys Lys Val
1845 1850 1855
Ile Gln Leu Ser Arg Lys Thr Phe Asp Thr Glu Tyr Gln Lys Thr Lys
1860 1865 1870
Leu Asn Asp Trp Asp Phe Val Val Thr Thr Asp Ile Ser Glu Met Gly
1875 1880 1885
Ala Asn Phe Lys Ala Asp Arg Val Ile Asp Pro Arg Arg Cys Leu Lys
1890 1895 1900
Pro Val Ile Leu Thr Asp Gly Pro Glu Arg Val Ile Leu Ala Gly Pro
1905 1910 1915 1920
Met Pro Val Thr Val Ala Ser Ala Ala Gln Arg Arg Gly Arg Val Gly
1925 1930 1935
Arg Asn Pro Gln Lys Glu Asn Asp Gln Tyr Ile Phe Met Gly Gln Pro
1940 1945 1950
Leu Asn Asn Asp Glu Asp His Ala His Trp Thr Glu Ala Lys Met Leu
1955 1960 1965
Leu Asp Asn Ile Asn Thr Pro Glu Gly Ile Ile Pro Ala Leu Phe Glu
1970 1975 1980
Pro Glu Arg Glu Lys Ser Ala Ala Ile Asp Gly Glu Tyr Arg Leu Lys
1985 1990 1995 2000
Gly Glu Ser Arg Lys Thr Phe Val Glu Leu Met Arg Arg Gly Asp Leu
2005 2010 2015
Pro Val Trp Leu Ala His Lys Val Ala Ser Glu Gly Ile Lys Tyr Thr
2020 2025 2030
Asp Arg Lys Trp Cys Phe Asp Gly Glu Arg Asn Asn Gln Ile Leu Glu
2035 2040 2045
Glu Asn Met Asp Val Glu Ile Trp Thr Lys Glu Gly Glu Lys Lys Lys
2050 2055 2060
Leu Arg Pro Arg Trp Leu Asp Ala Arg Thr Tyr Ser Asp Pro Leu Ala
2065 2070 2075 2080
Leu Lys Glu Phe Lys Asp Phe Ala Ala Gly Arg Lys Ser Ile Ala Leu
2085 2090 2095
Asp Leu Val Thr Glu Ile Gly Arg Val Pro Ser His Leu Ala His Arg
2100 2105 2110
Thr Arg Asn Ala Leu Asp Asn Leu Val Met Leu His Thr Ser Glu His
2115 2120 2125
Gly Gly Arg Ala Tyr Arg His Ala Val Glu Glu Leu Pro Glu Thr Met
2130 2135 2140
Glu Thr Leu Leu Leu Leu Gly Leu Met Ile Leu Leu Thr Gly Gly Ala
2145 2150 2155 2160
Met Leu Phe Leu Ile Ser Gly Lys Gly Ile Gly Lys Thr Ser Ile Gly
2165 2170 2175
Leu Ile Cys Val Ile Ala Ser Ser Gly Met Leu Trp Met Ala Asp Val
2180 2185 2190
Pro Leu Gln Trp Ile Ala Ser Ala Ile Val Leu Glu Phe Phe Met Met
2195 2200 2205
Val Leu Leu Ile Pro Glu Pro Glu Lys Gln Arg Thr Pro Gln Asp Asn
2210 2215 2220
Gln Leu Ala Tyr Val Val Ile Gly Ile Leu Thr Leu Ala Ala Ile Val
2225 2230 2235 2240
Ala Ala Asn Glu Met Gly Leu Leu Glu Thr Thr Lys Arg Asp Leu Gly
2245 2250 2255
Met Ser Lys Glu Pro Gly Val Val Ser Pro Thr Ser Tyr Leu Asp Val
2260 2265 2270
Asp Leu His Pro Ala Ser Ala Trp Thr Leu Tyr Ala Val Ala Thr Thr
2275 2280 2285
Val Ile Thr Pro Met Leu Arg His Thr Ile Glu Asn Ser Thr Ala Asn
2290 2295 2300
Val Ser Leu Ala Ala Ile Ala Asn Gln Ala Val Val Leu Met Gly Leu
2305 2310 2315 2320
Asp Lys Gly Trp Pro Ile Ser Lys Met Asp Leu Gly Val Pro Leu Leu
2325 2330 2335
Ala Leu Gly Cys Tyr Ser Gln Val Asn Pro Leu Thr Leu Ala Ala Ala
2340 2345 2350
Val Leu Leu Leu Val Thr His Tyr Ala Ile Ile Gly Pro Gly Leu Gln
2355 2360 2365
Ala Lys Ala Thr Arg Glu Ala Gln Lys Arg Thr Ala Ala Gly Ile Met
2370 2375 2380
Lys Asn Pro Thr Val Asp Gly Ile Met Thr Ile Asp Leu Asp Pro Val
2385 2390 2395 2400
Ile Tyr Asp Ser Lys Phe Glu Lys Gln Leu Gly Gln Val Met Leu Leu
2405 2410 2415
Val Leu Cys Ala Val Gln Leu Leu Leu Met Arg Thr Ser Trp Ala Leu
2420 2425 2430
Cys Glu Val Leu Thr Leu Ala Thr Gly Pro Ile Thr Thr Leu Trp Glu
2435 2440 2445
Gly Ser Pro Gly Lys Phe Trp Asn Thr Thr Ile Ala Val Ser Met Ala
2450 2455 2460
Asn Ile Phe Arg Gly Ser Tyr Leu Ala Gly Ala Gly Leu Ala Phe Ser
2465 2470 2475 2480
Ile Met Lys Ser Val Gly Thr Gly Lys Arg Gly Thr Gly Ser Gln Gly
2485 2490 2495
Glu Thr Leu Gly Glu Lys Trp Lys Lys Lys Leu Asn Gln Leu Ser Arg
2500 2505 2510
Lys Glu Phe Asp Leu Tyr Lys Lys Ser Gly Ile Thr Glu Val Asp Arg
2515 2520 2525
Thr Glu Ala Lys Glu Gly Leu Lys Arg Gly Glu Ile Thr His His Ala
2530 2535 2540
Val Ser Arg Gly Ser Ala Lys Leu Gln Trp Phe Val Glu Arg Asn Met
2545 2550 2555 2560
Val Ile Pro Glu Gly Arg Val Ile Asp Leu Gly Cys Gly Arg Gly Gly
2565 2570 2575
Trp Ser Tyr Tyr Cys Ala Gly Leu Lys Lys Val Thr Glu Val Arg Gly
2580 2585 2590
Tyr Thr Lys Gly Gly Pro Gly His Glu Glu Pro Val Pro Met Ser Thr
2595 2600 2605
Tyr Gly Trp Asn Ile Val Lys Leu Met Ser Gly Lys Asp Val Phe Tyr
2610 2615 2620
Leu Pro Pro Glu Lys Cys Asp Thr Leu Leu Cys Asp Ile Gly Glu Ser
2625 2630 2635 2640
Ser Pro Ser Pro Thr Val Glu Glu Ser Arg Thr Ile Arg Val Leu Lys
2645 2650 2655
Met Val Glu Pro Trp Leu Lys Asn Asn Gln Phe Cys Ile Lys Val Leu
2660 2665 2670
Asn Pro Tyr Met Pro Thr Val Ile Glu His Leu Glu Arg Leu Gln Arg
2675 2680 2685
Lys His Gly Gly Met Leu Val Arg Asn Pro Leu Ser Arg Asn Ser Thr
2690 2695 2700
His Glu Met Tyr Trp Ile Ser Asn Gly Thr Gly Asn Ile Val Ser Ser
2705 2710 2715 2720
Val Asn Met Val Ser Arg Leu Leu Leu Asn Arg Phe Thr Met Thr His
2725 2730 2735
Arg Arg Pro Thr Ile Glu Lys Asp Val Asp Leu Gly Ala Gly Thr Arg
2740 2745 2750
His Val Asn Ala Glu Pro Glu Thr Pro Asn Met Asp Val Ile Gly Glu
2755 2760 2765
Arg Ile Lys Arg Ile Lys Glu Glu His Ser Ser Thr Trp His Tyr Asp
2770 2775 2780
Asp Glu Asn Pro Tyr Lys Thr Trp Ala Tyr His Gly Ser Tyr Glu Val
2785 2790 2795 2800
Lys Ala Thr Gly Ser Ala Ser Ser Met Ile Asn Gly Val Val Lys Leu
2805 2810 2815
Leu Thr Lys Pro Trp Asp Val Val Pro Met Val Thr Gln Met Ala Met
2820 2825 2830
Thr Asp Thr Thr Pro Phe Gly Gln Gln Arg Val Phe Lys Glu Lys Val
2835 2840 2845
Asp Thr Arg Thr Pro Arg Pro Met Pro Gly Thr Arg Lys Val Met Glu
2850 2855 2860
Ile Thr Ala Glu Trp Leu Trp Arg Thr Leu Gly Arg Asn Lys Arg Pro
2865 2870 2875 2880
Arg Leu Cys Thr Arg Glu Glu Phe Thr Lys Lys Val Arg Thr Asn Ala
2885 2890 2895
Ala Met Gly Ala Val Phe Thr Glu Glu Asn Gln Trp Asp Ser Ala Arg
2900 2905 2910
Ala Ala Val Glu Asp Glu Glu Phe Trp Lys Leu Val Asp Arg Glu Arg
2915 2920 2925
Glu Leu His Lys Leu Gly Lys Cys Gly Ser Cys Val Tyr Asn Met Met
2930 2935 2940
Gly Lys Arg Glu Lys Lys Leu Gly Glu Phe Gly Lys Ala Lys Gly Ser
2945 2950 2955 2960
Arg Ala Ile Trp Tyr Met Trp Leu Gly Ala Arg Tyr Leu Glu Phe Glu
2965 2970 2975
Ala Leu Gly Phe Leu Asn Glu Asp His Trp Phe Ser Arg Glu Asn Ser
2980 2985 2990
Tyr Ser Gly Val Glu Gly Glu Gly Leu His Lys Leu Gly Tyr Ile Leu
2995 3000 3005
Arg Asp Ile Ser Lys Ile Pro Gly Gly Ala Met Tyr Ala Asp Asp Thr
3010 3015 3020
Ala Gly Trp Asp Thr Arg Ile Thr Glu Asp Asp Leu His Asn Glu Glu
3025 3030 3035 3040
Lys Ile Thr Gln Gln Met Asp Pro Glu His Arg Gln Leu Ala Asn Ala
3045 3050 3055
Ile Phe Lys Leu Thr Tyr Gln Asn Lys Val Val Lys Val Gln Arg Pro
3060 3065 3070
Thr Pro Lys Gly Thr Val Met Asp Ile Ile Ser Arg Lys Asp Gln Arg
3075 3080 3085
Gly Ser Gly Gln Val Gly Thr Tyr Gly Leu Asn Thr Phe Thr Asn Met
3090 3095 3100
Glu Ala Gln Leu Ile Arg Gln Met Glu Gly Glu Gly Val Leu Ser Lys
3105 3110 3115 3120
Ala Asp Leu Glu Asn Pro His Pro Leu Glu Lys Lys Ile Thr Gln Trp
3125 3130 3135
Leu Glu Thr Lys Gly Val Glu Arg Leu Lys Arg Met Ala Ile Ser Gly
3140 3145 3150
Asp Asp Cys Val Val Lys Pro Ile Asp Asp Arg Phe Ala Asn Ala Leu
3155 3160 3165
Leu Ala Leu Asn Asp Met Gly Lys Val Arg Lys Asp Ile Pro Gln Trp
3170 3175 3180
Gln Pro Ser Lys Gly Trp His Asp Trp Gln Gln Val Pro Phe Cys Ser
3185 3190 3195 3200
His His Phe His Glu Leu Ile Met Lys Asp Gly Arg Lys Leu Val Val
3205 3210 3215
Pro Cys Arg Pro Gln Asp Glu Leu Ile Gly Arg Ala Arg Ile Ser Gln
3220 3225 3230
Gly Ala Gly Trp Ser Leu Arg Glu Thr Ala Cys Leu Gly Lys Ala Tyr
3235 3240 3245
Ala Gln Met Trp Ala Leu Met Tyr Phe His Arg Arg Asp Leu Arg Leu
3250 3255 3260
Ala Ser Asn Ala Ile Cys Ser Ala Val Pro Val His Trp Val Pro Thr
3265 3270 3275 3280
Ser Arg Thr Thr Trp Ser Ile His Ala His His Gln Trp Met Thr Thr
3285 3290 3295
Glu Asp Met Leu Thr Val Trp Asn Arg Val Trp Ile Glu Asp Asn Pro
3300 3305 3310
Trp Met Glu Asp Lys Thr Pro Val Thr Thr Trp Glu Asp Val Pro Tyr
3315 3320 3325
Leu Gly Lys Arg Glu Asp Gln Trp Cys Gly Ser Leu Ile Gly Leu Thr
3330 3335 3340
Ser Arg Ala Thr Trp Ala Gln Asn Ile Leu Thr Ala Ile Gln Gln Val
3345 3350 3355 3360
Arg Ser Leu Ile Gly Asn Glu Glu Phe Leu Asp Tyr Met Pro Ser Met
3365 3370 3375
Lys Arg Phe Arg Lys Glu Glu Glu Ser Glu Gly Ala Ile Trp
3380 3385 3390
<210> 15
<211> 10648
<212> DNA
<213> dengue virus
<400> 15
agttgttagt ctgtgtggac cgacaaggac agttccaaat cggaagcttg cttaacacag 60
ttctaacagt ttgtttgaat agagagcaga tctctggaaa aatgaaccaa cgaaaaaagg 120
tggttagacc acctttcaat atgctgaaac gcgagagaaa ccgcgtatca acccctcaag 180
ggttggtgaa gagattctca accggacttt tttctgggaa aggaccctta cggatggtgc 240
tagcattcat cacgtttttg cgagtccttt ccatcccacc aacagcaggg attctgaaaa 300
gatggggaca gttgaagaaa aataaggcca tcaggatact gattggattc aggaaggaga 360
taggccgcat gctgaacatc ttgaacggga gaaaaaggtc aacgataaca ttgctgtgct 420
tgattcccac cgtaatggcg tttcacttgt caacaagaga tggcgaaccc ctcatgatag 480
tggcaaaaca tgaaaggggg agacctctct tgtttaagac aacagagggg atcaacaaat 540
gcactctcat tgccatggac ttgggtgaaa tgtgtgagga cactgtcacg tataaatgcc 600
ccttactggt caataccgaa cctgaagaca ttgattgctg gtgcaatctc acgtctacct 660
gggtcatgta tgggacatgc acccagagcg gagaacggag acgagagaag cgctcagtag 720
ctttaacacc acattcagga atgggattgg aaacaagagc tgagacatgg atgtcatcgg 780
aaggggcttg gaagcatgct cagagagtag agagctggat actcagaaac ccaggattcg 840
cgctcttggc aggatttatg gcttatatga ttgggcaaac aggaatccag cgaactgtct 900
tctttgtcct aatgatgctg gtcgccccat cctacggaat gcgatgcgta ggagtaggaa 960
acagagactt tgtggaagga gtctcaggtg gagcatgggt cgatctggtg ctagaacatg 1020
gaggatgcgt cacaaccatg gcccagggaa aaccaacctt ggattttgaa ctgactaaga 1080
caacagccaa ggaagtggct ctgttaagaa cctattgcat tgaagcctca atatcaaaca 1140
taaccacggc aacaagatgt ccaacgcaag gagagcctta tctaaaagag gaacaagacc 1200
aacagtacat ttgccggaga gatgtggtag acagagggtg gggcaatggc tgtggcttgt 1260
ttggaaaagg aggagttgtg acatgtgcga agttttcatg ttcggggaag ataacaggca 1320
atttggtcca aattgagaac cttgaataca cagtggttgt aacagtccac aatggagaca 1380
cccatgcagt aggaaatgac acatccaatc atggagttac agccacgata actcccaggt 1440
caccatcggt ggaagtcaaa ttgccggact atggagaact aacactcgat tgtgaaccca 1500
ggtctggaat tgactttaat gagatgattc tgatgaaaat gaaaaagaaa acatggcttg 1560
tgcataagca atggtttttg gatctacctc taccatggac agcaggagca gacacatcag 1620
aggttcactg gaattacaaa gagagaatgg tgacatttaa ggttcctcat gccaagagac 1680
aggatgtgac agtgctggga tctcaggaag gagccatgca ttctgccctc gctggagcca 1740
cagaagtgga ctccggtgat ggaaatcaca tgtttgcagg acatctcaag tgcaaagtcc 1800
gtatggagaa attgagaatc aagggaatgt catacacgat gtgttcagga aagttctcaa 1860
ttgacaaaga gatggcagaa acacagcatg ggacaacagt ggtgaaagtc aagtatgaag 1920
gtgctggagc tccgtgtaaa gtccccatag agataagaga tgtgaacaag gaaaaagtgg 1980
ttgggcgtat catctcatcc acccctttgg ctgagaatac caacagtgca accaacatag 2040
agttagaacc cccctttggg gacagctaca tagtgatagg tgttggaaac agtgcattaa 2100
cactccattg gttcaggaaa gggagttcca ttggcaagat gtttgagtcc acatacagag 2160
gtgcaaaacg aatggccatt ctaggtgaaa cagcttggga ttttggttcc gttggtggac 2220
tgttcacatc attgggaaag gctgtgcacc aggtttttgg aagtgtgtat acaaccatgt 2280
ttggaggagt ctcatggatg attagaatcc taattgggtt cctagtgttg tggattggca 2340
cgaactcaag gaacacttca atggctatga cgtgcatagc tgttggagga atcactctgt 2400
ttctgggctt cacagttcaa gcagacatgg gttgtgtggt gtcatggagt gggaaagaat 2460
tgaagtgtgg aagcggaatt tttgtggttg acaacgtgca cacttggaca gaacagtaca 2520
aatttcaacc ggagtcccca gcgagactag cgtctgcaat attgaatgcc cacaaagatg 2580
gggtctgtgg aattagatca accacgaggc tggaaaatgt catgtggaag caaataacca 2640
acgagctaaa ttatgttctc tgggaaggag gacatgacct cactgtagtg gctggggatg 2700
tgaagggggt gttgaccaaa ggcaagagag cactcacacc cccagtgaat gatctgaaat 2760
attcatggaa gacatgggga aaagcaaaaa tcttcacccc agaagcaaga aatagcacat 2820
ttttaataga cggaccagac acctccgaat gccccaatga acgaagagca tggaactttc 2880
ttgaggtgga agactatgga tttggcatgt tcacgaccaa catatggatg aaattccgag 2940
aaggaagttc agaagtgtgt gaccacaggt taatgtcagc ggcaattaaa gatcagaaag 3000
ctgtgcatgc tgacatgggt tattggatag agagctcaaa aaaccagacc tggcagatag 3060
agaaagcatc tcttattgaa gtgaaaacat gtctgtggcc caagacccac acattgtgga 3120
gcaatggagt gctggaaagc cagatgctca ttccaaaatc atatgcgggc cctttttcac 3180
agcacaatta ccgccagggc tatgccacgc aaaccgtggg cccatggcac ttaggcaaat 3240
tagagataga ctttggagaa tgccccggaa caacagtcgc aattcaggag gattgtgacc 3300
atagaggccc atctttgagg accaccactg catctggaaa actagtcacg caatggtgct 3360
gccgctcctg cacgatgcct cccttaaggt tcttgggaga agatgggtgc tggtatggga 3420
tggagattag gcccttgagt gaaaaagaag agaacatggt caaatcacag gtaacggccg 3480
gacagggcac atcagaaact ttttctatgg gtctgttgtg cctgaccttg tttgtggaag 3540
aatgcttgag gagaagagtc actaggaaac acatgatatt ggttgtggtg atcactcttt 3600
gtgccatcat cctaggaggc ctcacatgga tggacttact acgagccctc atcatgttgg 3660
gggacactat gtctggtaga ataggaggac agatccacct agccatcatg gcagtgttca 3720
agatgtcacc aggatacgtg ctgggtgtgt ttttaaggaa actcacttca agagagacag 3780
cactaatggt aataggaatg gccatgacaa cggtgctttc aattccacat gaccttatgg 3840
aactcattga tggaatatca ctggggctaa ttttgctaaa aatagtgaca cattttgaca 3900
acacccaagt gggaacctta gccctttcct tgaccttcat aagatcaaca atgccattgg 3960
tcatggcttg gaggaccatt atggctgtgt tgtttgtggt cacactcatt cctttgtgca 4020
ggacaagctg tcttcaaaaa cagtctcatt gggtagaaat aacagcactc atcctaggag 4080
cccaagctct gccagtgtac ctaatgactc ttatgaaagg agcctcaaga agatcttggc 4140
ctcttaacga gggcataatg gctgtgggtt tggttagtct cttaggaagc gctcttttaa 4200
agaatgatgt ccctttagct ggcccaatgg tggcaggagg cttacttctg gcggcttacg 4260
tgatgagtgg tagctcagca gatctgtcac tagagaaggc cgccaatgtg cagtgggatg 4320
aaatggcaga cataacaggc tcaagcccaa tcatagaagt gaagcaggat gaagatggct 4380
ctttctccat acgggacgtc gaggaaacca atatgataac ccttttggtg aaactggcac 4440
tgataacagt gtcaggtctc taccccttgg caattccagt cacaatgacc ttatggtaca 4500
tgtggcaagt gaaaacacaa agatcaggag ccctgtggga cgtcccctca cccgctgcca 4560
ctcaaaaagc cgcactgtct gaaggagtgt acaggatcat gcaaagaggg ttatttggga 4620
aaactcaggt tggagtaggg atacacatgg aaggtgtatt tcacacaatg tggcatgtaa 4680
caagaggatc agtgatctgc catgagactg ggagattgga gccatcttgg gctgacgtca 4740
ggaatgacat gatatcatac ggtgggggat ggagacttgg agacaaatgg gacaaagaag 4800
aagatgttca ggtcctcgcc atagaaccag gaaaaaatcc taaacatgtc caaacgaaac 4860
ccggcctttt caagacccta actggagaaa ttggagcagt aacattagat ttcaaacccg 4920
gaacgtctgg ttctcccatc atcaacagga aaggaaaagt catcggactc tatggaaatg 4980
gagtagttac caaatcaggt gattacgtca gtgccataac gcaagccgaa agaattggag 5040
agccagatta tgaagtggat gaggacattt ttcgaaagaa aagattaact ataatggact 5100
tacaccccgg agctggaaag acaaaaagaa ttcttccatc aatagtgaga gaagccttaa 5160
aaaggaggct gcgaaccttg attttggctc ccacgagagt ggtggcggcc gagatggaag 5220
aggccctacg tggactgcca atccgttatc agaccccagc tgtgaaatca gaacacacag 5280
gaagagagat tgtagacctc atgtgtcatg caaccttcac aacaagactt ttgtcatcaa 5340
ccagagttcc aaattacaac ctcatagtga tggatgaagc acatttcacc gatccttcta 5400
gtgtcgcggc tagaggatac atctcgacca gggtggaaat gggagaggca gcagccatct 5460
tcatgaccgc aacccctccc ggagcgacag atccctttcc ccagagcaac agcccaatag 5520
aagacatcga gagggaaatt ccggaaaggt catggaacac agggttcgac tggataacag 5580
actaccaagg gaaaactgtg tggtttgttc ccagcataaa agctggaaat gacattgcaa 5640
attgtttgag aaagtcggga aagaaagtta tccagttgag taggaaaacc tttgatacag 5700
agtatccaaa aacgaaactc acggactggg attttgtggt cactacagac atatctgaaa 5760
tgggggccaa ttttagagct gggagagtga tagaccctag gagatgcctc aagccagtta 5820
tcctaacaga tgggccagag agagtcattt tagcaggtcc tattccagtg actccagcaa 5880
gcgctgctca gagaagaggg cgaataggaa ggaacccagc acaagaagac gaccaatacg 5940
ttttctccgg agacccacta aaaaatgatg aagatcatgc ccactggaca gaagcaaaga 6000
tgctgcttga caatatctac accccagaag ggatcattcc aacattgttt ggtccggaaa 6060
gggaaaaaac ccaagccatt gatggagagt ttcgcctcag aggggaacaa aggaagactt 6120
ttgtggaatt aatgaggaga ggagaccttc cggtgtggct gagctataag gtagcttctg 6180
ctggcatttc ttacaaagat cgggaatggt gcttcacagg ggaaaggaat aaccaaattt 6240
tagaagaaaa catggaggtt gaaatttgga ctagagaggg agaaaagaaa aagctaaggc 6300
caagatggtt agatgcacgt gtatacgctg accccatggc tttgaaggat tttaaggagt 6360
ttgctagtgg aaggaagagc ataactctcg acatcctaac agagattgcc agtttgccaa 6420
cttacctttc ctctagggcc aagctcgccc ttgataacat agtcatgctc cacacaacag 6480
aaagaggagg gagggcctac caacacgccc tgaacgaact cccggagtca ctggaaacac 6540
ttatgcttgt agctttacta ggtgctatga cagcaggtat cttcctgttt ttcatgcaag 6600
ggaaaggaat agggaaattg tcaatgggtt tgataaccat tgcggtggct agtggcttgc 6660
tctgggtagc agaaattcaa ccccagtgga tagcggcctc aatcatacta gagttttttc 6720
tcatggtact gttgataccg gaaccagaaa aacaaaggac cccacaagac aatcaattga 6780
tctacgtcat attgaccatt ctcaccatta ttggtctcat agcagccaac gagatggggc 6840
tgattgaaaa aacaaaaacg gattttgggt tttaccaggt aaaaacagaa accaccatcc 6900
tcgatgtgga cttgagacca gcttcagcat ggacgctcta tgcagtagcc accacaattc 6960
tgactcccat gctgagacac accatagaaa acacgtcggc caacctatct ctagcagcca 7020
ttgccaacca ggcggccgtc ctaatggggc ttggaaaagg atggccgctc cacagaatgg 7080
acctcggtgt gccgctgtta gcaatgggat gctattctca agtgaaccca acaactttga 7140
cagcatcctt agtcatgctt ttagtccatt atgcaataat aggtccagga ttgcaggcaa 7200
aagccacaag agaggcccag aaaaggacag ctgctgggat catgaaaaac cccacggtgg 7260
acgggataac agtaatagat ctagaaccaa tatcctatga cccaaaattt gaaaagcaat 7320
tagggcaggt catgctactc gtcttgtgtg ctggacaact actcttgatg agaacaacat 7380
gggctttctg tgaagtcttg actttggcca caggaccaat cttgaccttg tgggagggca 7440
acccgggaag gttttggaac acgaccatag ccgtatccac cgccaacatt ttcaggggaa 7500
gttacctggc gggagctgga ctggcttttt cactcataaa gaatgtacaa acccctagga 7560
ggggaactgg gaccacagga gagacactgg gagagaagtg gaagagacag ctaaactcat 7620
tagacagaaa agagtttgaa gagtataaaa gaagtggaat actagaagtg gacaggactg 7680
aagccaagtc tgccctgaaa gatgggtcta aaatcaagca tgcagtatct agagggtcca 7740
gtaagattag atggattgtt gagagaggga tggtaaagcc aaaagggaaa gttgtagatc 7800
ttggctgtgg gagaggagga tggtcttatt acatggcgac gctcaagaac gtgactgaag 7860
tgaaagggta tacaaaagga ggtccaggac atgaagaacc gattcccatg gctacttatg 7920
gctggaattt ggtcaaactc cattcagggg ttgacgtgtt ctacaaaccc acagagcaag 7980
tggacaccct gctctgtgat attggggagt catcttctaa tccaacaata gaggaaggaa 8040
gaacattaag agttttgaag atggtggagc catggctctc ttcaaaacct gaattctgca 8100
tcaaagtcct taacccctac atgccaacag tcatagaaga gctggagaaa ctgcagagaa 8160
aacatggtgg gaaccttgtc agatgcccgc tgtccaggaa ctccacccat gagatgtatt 8220
gggtgtcagg agcgtcggga aacattgtga gctctgtgaa cacaacatca aagatgttgt 8280
tgaacaggtt cacaacaagg cataggaaac ccacttatga gaaggacgta gatcttgggg 8340
caggaacgag aagtgtctcc actgaaacag aaaaaccaga catgacaatt attgggagaa 8400
ggcttcagcg attgcaagag gagcacaaag aaacctggca ttatgatcag gaaaacccat 8460
acagaacctg ggcgtatcat ggaagctatg aagctccttc gacaggctct gcatcctcca 8520
tggtgaacgg ggtagtaaaa ctgctaacaa aaccttggga tgtggttcca atggtgaccc 8580
agttagccat gacagacaca accccttttg ggcaacaaag agtgttcaaa gagaaggtgg 8640
ataccagaac accacaacca aaacccggta cacgaatggt tatgaccacg acagccaatt 8700
ggctgtgggc cctccttggg aagaagaaaa atcccagact gtgcacaagg gaagagttca 8760
tctcaaaagt tagatcaaac gcagccatag gcgcagtctt tcaggaagaa cagggatgga 8820
catcagccag tgaagctgtg aatgacagcc ggttttggga actggttgac aaagaaaggg 8880
ccctacacca ggaagggaaa tgtgaatcgt gtgtctacaa catgatggga aaacgtgaga 8940
aaaagttagg agagtttggc agagccaagg gaagccgagc aatctggtac atgtggctgg 9000
gagcgcggtt tctggaattt gaagccctgg gttttttgaa tgaagatcac tggtttggca 9060
gagaaaattc atggagtgga gtggaagggg aaggtctgca cagattggga tatatcctgg 9120
aggagataga caagaaggat ggagacctaa tgtatgctga tgacacagca ggctgggaca 9180
caagaatcac tgaggatgac cttcaaaatg aagaactgat cacggaacag atggcccccc 9240
accacaagat cctagccaaa gccattttca aactaaccta tcaaaacaaa gtggtgaaag 9300
tcctcagacc cacaccgaga ggagcggtga tggatatcat atccaggaaa gaccaaagag 9360
gtagtggaca agttggaaca tatggtttga acacattcac caacatggaa gttcaactca 9420
tccgccaaat ggaagctgaa ggagtcatca cacaagatga catgcagaac ccaaaagggt 9480
tgaaagaaag agttgagaaa tggctgaaag agtgtggtgt cgacaggtta aagaggatgg 9540
caatcagtgg agacgattgc gtggtgaagc ccctggatga gaggtttggc acttccctcc 9600
tcttcttgaa cgacatggga aaggtgagga aagacattcc gcagtgggaa ccatctaagg 9660
gatggaaaaa ctggcaagag gttccttttt gctcccacca ctttcacaag atcttcatga 9720
aggatggccg ctcactagtt gttccatgta gaaaccagga tgaactgata gggagagcca 9780
gaatctcgca gggggctgga tggagcttaa gagaaacagc ctgcctgggc aaagcttacg 9840
cccagatgtg gtcgctcatg tacttccaca gaagggatct gcgtttagcc tccatggcca 9900
tatgctcagc agttccaacg gaatggtttc caacaagcag aacaacatgg tcaatccacg 9960
ctcatcatca gtggatgacc actgaagata tgctcaaagt gtggaacaga gtgtggatag 10020
aagacaaccc taatatgact gacaagactc cagtccattc gtgggaagat ataccttacc 10080
tagggaaaag agaggatttg tggtgtggat ccctgattgg actttcttcc agagccacct 10140
gggcgaagaa cattcacacg gccataaccc aggtcagaaa cctgatcgga aaagaggaat 10200
acgtggatta catgccagta atgaaaagat acagcgctcc ttcagagagt gaaggagttc 10260
tgtaattacc aacaacaaac accaaaggct attgaagtca ggccacttgt gccacggctt 10320
gagcaaaccg tgctgcctgt agctccgcca ataatgggag gcgtgaaatc cctagggagg 10380
ccatgcgcca cggaagctgt acgcgtggca tattggacta gcggttagag gagacccctc 10440
ccatcactga caaaacgcag caaaaggggg cccgaagcca ggaggaagct gtactcctgg 10500
tggaaggact agaggttaga ggagaccccc ccaacacaaa aacagcatat tgacgctggg 10560
aaagaccaga gatcctgctg tctctgcaac atcaatccag gcacagagcg ccgcaagatg 10620
gattggtgtt gttgatccaa caggttct 10648
<210> 16
<211> 3387
<212> PRT
<213> dengue virus
<400> 16
Met Asn Gln Arg Lys Lys Val Val Arg Pro Pro Phe Asn Met Leu Lys
1 5 10 15
Arg Glu Arg Asn Arg Val Ser Thr Pro Gln Gly Leu Val Lys Arg Phe
20 25 30
Ser Thr Gly Leu Phe Ser Gly Lys Gly Pro Leu Arg Met Val Leu Ala
35 40 45
Phe Ile Thr Phe Leu Arg Val Leu Ser Ile Pro Pro Thr Ala Gly Ile
50 55 60
Leu Lys Arg Trp Gly Gln Leu Lys Lys Asn Lys Ala Ile Arg Ile Leu
65 70 75 80
Ile Gly Phe Arg Lys Glu Ile Gly Arg Met Leu Asn Ile Leu Asn Gly
85 90 95
Arg Lys Arg Ser Thr Ile Thr Leu Leu Cys Leu Ile Pro Thr Val Met
100 105 110
Ala Phe His Leu Ser Thr Arg Asp Gly Glu Pro Leu Met Ile Val Ala
115 120 125
Lys His Glu Arg Gly Arg Pro Leu Leu Phe Lys Thr Thr Glu Gly Ile
130 135 140
Asn Lys Cys Thr Leu Ile Ala Met Asp Leu Gly Glu Met Cys Glu Asp
145 150 155 160
Thr Val Thr Tyr Lys Cys Pro Leu Leu Val Asn Thr Glu Pro Glu Asp
165 170 175
Ile Asp Cys Trp Cys Asn Leu Thr Ser Thr Trp Val Met Tyr Gly Thr
180 185 190
Cys Thr Gln Ser Gly Glu Arg Arg Arg Glu Lys Arg Ser Val Ala Leu
195 200 205
Thr Pro His Ser Gly Met Gly Leu Glu Thr Arg Ala Glu Thr Trp Met
210 215 220
Ser Ser Glu Gly Ala Trp Lys His Ala Gln Arg Val Glu Ser Trp Ile
225 230 235 240
Leu Arg Asn Pro Gly Phe Ala Leu Leu Ala Gly Phe Met Ala Tyr Met
245 250 255
Ile Gly Gln Thr Gly Ile Gln Arg Thr Val Phe Phe Val Leu Met Met
260 265 270
Leu Val Ala Pro Ser Tyr Gly Met Arg Cys Val Gly Val Gly Asn Arg
275 280 285
Asp Phe Val Glu Gly Val Ser Gly Gly Ala Trp Val Asp Leu Val Leu
290 295 300
Glu His Gly Gly Cys Val Thr Thr Met Ala Gln Gly Lys Pro Thr Leu
305 310 315 320
Asp Phe Glu Leu Thr Lys Thr Thr Ala Lys Glu Val Ala Leu Leu Arg
325 330 335
Thr Tyr Cys Ile Glu Ala Ser Ile Ser Asn Ile Thr Thr Ala Thr Arg
340 345 350
Cys Pro Thr Gln Gly Glu Pro Tyr Leu Lys Glu Glu Gln Asp Gln Gln
355 360 365
Tyr Ile Cys Arg Arg Asp Val Val Asp Arg Gly Trp Gly Asn Gly Cys
370 375 380
Gly Leu Phe Gly Lys Gly Gly Val Val Thr Cys Ala Lys Phe Ser Cys
385 390 395 400
Ser Gly Lys Ile Thr Gly Asn Leu Val Gln Ile Glu Asn Leu Glu Tyr
405 410 415
Thr Val Val Val Thr Val His Asn Gly Asp Thr His Ala Val Gly Asn
420 425 430
Asp Thr Ser Asn His Gly Val Thr Ala Thr Ile Thr Pro Arg Ser Pro
435 440 445
Ser Val Glu Val Lys Leu Pro Asp Tyr Gly Glu Leu Thr Leu Asp Cys
450 455 460
Glu Pro Arg Ser Gly Ile Asp Phe Asn Glu Met Ile Leu Met Lys Met
465 470 475 480
Lys Lys Lys Thr Trp Leu Val His Lys Gln Trp Phe Leu Asp Leu Pro
485 490 495
Leu Pro Trp Thr Ala Gly Ala Asp Thr Ser Glu Val His Trp Asn Tyr
500 505 510
Lys Glu Arg Met Val Thr Phe Lys Val Pro His Ala Lys Arg Gln Asp
515 520 525
Val Thr Val Leu Gly Ser Gln Glu Gly Ala Met His Ser Ala Leu Ala
530 535 540
Gly Ala Thr Glu Val Asp Ser Gly Asp Gly Asn His Met Phe Ala Gly
545 550 555 560
His Leu Lys Cys Lys Val Arg Met Glu Lys Leu Arg Ile Lys Gly Met
565 570 575
Ser Tyr Thr Met Cys Ser Gly Lys Phe Ser Ile Asp Lys Glu Met Ala
580 585 590
Glu Thr Gln His Gly Thr Thr Val Val Lys Val Lys Tyr Glu Gly Ala
595 600 605
Gly Ala Pro Cys Lys Val Pro Ile Glu Ile Arg Asp Val Asn Lys Glu
610 615 620
Lys Val Val Gly Arg Ile Ile Ser Ser Thr Pro Leu Ala Glu Asn Thr
625 630 635 640
Asn Ser Ala Thr Asn Ile Glu Leu Glu Pro Pro Phe Gly Asp Ser Tyr
645 650 655
Ile Val Ile Gly Val Gly Asn Ser Ala Leu Thr Leu His Trp Phe Arg
660 665 670
Lys Gly Ser Ser Ile Gly Lys Met Phe Glu Ser Thr Tyr Arg Gly Ala
675 680 685
Lys Arg Met Ala Ile Leu Gly Glu Thr Ala Trp Asp Phe Gly Ser Val
690 695 700
Gly Gly Leu Phe Thr Ser Leu Gly Lys Ala Val His Gln Val Phe Gly
705 710 715 720
Ser Val Tyr Thr Thr Met Phe Gly Gly Val Ser Trp Met Ile Arg Ile
725 730 735
Leu Ile Gly Phe Leu Val Leu Trp Ile Gly Thr Asn Ser Arg Asn Thr
740 745 750
Ser Met Ala Met Thr Cys Ile Ala Val Gly Gly Ile Thr Leu Phe Leu
755 760 765
Gly Phe Thr Val Gln Ala Asp Met Gly Cys Val Val Ser Trp Ser Gly
770 775 780
Lys Glu Leu Lys Cys Gly Ser Gly Ile Phe Val Val Asp Asn Val His
785 790 795 800
Thr Trp Thr Glu Gln Tyr Lys Phe Gln Pro Glu Ser Pro Ala Arg Leu
805 810 815
Ala Ser Ala Ile Leu Asn Ala His Lys Asp Gly Val Cys Gly Ile Arg
820 825 830
Ser Thr Thr Arg Leu Glu Asn Val Met Trp Lys Gln Ile Thr Asn Glu
835 840 845
Leu Asn Tyr Val Leu Trp Glu Gly Gly His Asp Leu Thr Val Val Ala
850 855 860
Gly Asp Val Lys Gly Val Leu Thr Lys Gly Lys Arg Ala Leu Thr Pro
865 870 875 880
Pro Val Asn Asp Leu Lys Tyr Ser Trp Lys Thr Trp Gly Lys Ala Lys
885 890 895
Ile Phe Thr Pro Glu Ala Arg Asn Ser Thr Phe Leu Ile Asp Gly Pro
900 905 910
Asp Thr Ser Glu Cys Pro Asn Glu Arg Arg Ala Trp Asn Phe Leu Glu
915 920 925
Val Glu Asp Tyr Gly Phe Gly Met Phe Thr Thr Asn Ile Trp Met Lys
930 935 940
Phe Arg Glu Gly Ser Ser Glu Val Cys Asp His Arg Leu Met Ser Ala
945 950 955 960
Ala Ile Lys Asp Gln Lys Ala Val His Ala Asp Met Gly Tyr Trp Ile
965 970 975
Glu Ser Ser Lys Asn Gln Thr Trp Gln Ile Glu Lys Ala Ser Leu Ile
980 985 990
Glu Val Lys Thr Cys Leu Trp Pro Lys Thr His Thr Leu Trp Ser Asn
995 1000 1005
Gly Val Leu Glu Ser Gln Met Leu Ile Pro Lys Ser Tyr Ala Gly Pro
1010 1015 1020
Phe Ser Gln His Asn Tyr Arg Gln Gly Tyr Ala Thr Gln Thr Val Gly
1025 1030 1035 1040
Pro Trp His Leu Gly Lys Leu Glu Ile Asp Phe Gly Glu Cys Pro Gly
1045 1050 1055
Thr Thr Val Ala Ile Gln Glu Asp Cys Asp His Arg Gly Pro Ser Leu
1060 1065 1070
Arg Thr Thr Thr Ala Ser Gly Lys Leu Val Thr Gln Trp Cys Cys Arg
1075 1080 1085
Ser Cys Thr Met Pro Pro Leu Arg Phe Leu Gly Glu Asp Gly Cys Trp
1090 1095 1100
Tyr Gly Met Glu Ile Arg Pro Leu Ser Glu Lys Glu Glu Asn Met Val
1105 1110 1115 1120
Lys Ser Gln Val Thr Ala Gly Gln Gly Thr Ser Glu Thr Phe Ser Met
1125 1130 1135
Gly Leu Leu Cys Leu Thr Leu Phe Val Glu Glu Cys Leu Arg Arg Arg
1140 1145 1150
Val Thr Arg Lys His Met Ile Leu Val Val Val Ile Thr Leu Cys Ala
1155 1160 1165
Ile Ile Leu Gly Gly Leu Thr Trp Met Asp Leu Leu Arg Ala Leu Ile
1170 1175 1180
Met Leu Gly Asp Thr Met Ser Gly Arg Ile Gly Gly Gln Ile His Leu
1185 1190 1195 1200
Ala Ile Met Ala Val Phe Lys Met Ser Pro Gly Tyr Val Leu Gly Val
1205 1210 1215
Phe Leu Arg Lys Leu Thr Ser Arg Glu Thr Ala Leu Met Val Ile Gly
1220 1225 1230
Met Ala Met Thr Thr Val Leu Ser Ile Pro His Asp Leu Met Glu Leu
1235 1240 1245
Ile Asp Gly Ile Ser Leu Gly Leu Ile Leu Leu Lys Ile Val Thr His
1250 1255 1260
Phe Asp Asn Thr Gln Val Gly Thr Leu Ala Leu Ser Leu Thr Phe Ile
1265 1270 1275 1280
Arg Ser Thr Met Pro Leu Val Met Ala Trp Arg Thr Ile Met Ala Val
1285 1290 1295
Leu Phe Val Val Thr Leu Ile Pro Leu Cys Arg Thr Ser Cys Leu Gln
1300 1305 1310
Lys Gln Ser His Trp Val Glu Ile Thr Ala Leu Ile Leu Gly Ala Gln
1315 1320 1325
Ala Leu Pro Val Tyr Leu Met Thr Leu Met Lys Gly Ala Ser Arg Arg
1330 1335 1340
Ser Trp Pro Leu Asn Glu Gly Ile Met Ala Val Gly Leu Val Ser Leu
1345 1350 1355 1360
Leu Gly Ser Ala Leu Leu Lys Asn Asp Val Pro Leu Ala Gly Pro Met
1365 1370 1375
Val Ala Gly Gly Leu Leu Leu Ala Ala Tyr Val Met Ser Gly Ser Ser
1380 1385 1390
Ala Asp Leu Ser Leu Glu Lys Ala Ala Asn Val Gln Trp Asp Glu Met
1395 1400 1405
Ala Asp Ile Thr Gly Ser Ser Pro Ile Ile Glu Val Lys Gln Asp Glu
1410 1415 1420
Asp Gly Ser Phe Ser Ile Arg Asp Val Glu Glu Thr Asn Met Ile Thr
1425 1430 1435 1440
Leu Leu Val Lys Leu Ala Leu Ile Thr Val Ser Gly Leu Tyr Pro Leu
1445 1450 1455
Ala Ile Pro Val Thr Met Thr Leu Trp Tyr Met Trp Gln Val Lys Thr
1460 1465 1470
Gln Arg Ser Gly Ala Leu Trp Asp Val Pro Ser Pro Ala Ala Thr Gln
1475 1480 1485
Lys Ala Ala Leu Ser Glu Gly Val Tyr Arg Ile Met Gln Arg Gly Leu
1490 1495 1500
Phe Gly Lys Thr Gln Val Gly Val Gly Ile His Met Glu Gly Val Phe
1505 1510 1515 1520
His Thr Met Trp His Val Thr Arg Gly Ser Val Ile Cys His Glu Thr
1525 1530 1535
Gly Arg Leu Glu Pro Ser Trp Ala Asp Val Arg Asn Asp Met Ile Ser
1540 1545 1550
Tyr Gly Gly Gly Trp Arg Leu Gly Asp Lys Trp Asp Lys Glu Glu Asp
1555 1560 1565
Val Gln Val Leu Ala Ile Glu Pro Gly Lys Asn Pro Lys His Val Gln
1570 1575 1580
Thr Lys Pro Gly Leu Phe Lys Thr Leu Thr Gly Glu Ile Gly Ala Val
1585 1590 1595 1600
Thr Leu Asp Phe Lys Pro Gly Thr Ser Gly Ser Pro Ile Ile Asn Arg
1605 1610 1615
Lys Gly Lys Val Ile Gly Leu Tyr Gly Asn Gly Val Val Thr Lys Ser
1620 1625 1630
Gly Asp Tyr Val Ser Ala Ile Thr Gln Ala Glu Arg Ile Gly Glu Pro
1635 1640 1645
Asp Tyr Glu Val Asp Glu Asp Ile Phe Arg Lys Lys Arg Leu Thr Ile
1650 1655 1660
Met Asp Leu His Pro Gly Ala Gly Lys Thr Lys Arg Ile Leu Pro Ser
1665 1670 1675 1680
Ile Val Arg Glu Ala Leu Lys Arg Arg Leu Arg Thr Leu Ile Leu Ala
1685 1690 1695
Pro Thr Arg Val Val Ala Ala Glu Met Glu Glu Ala Leu Arg Gly Leu
1700 1705 1710
Pro Ile Arg Tyr Gln Thr Pro Ala Val Lys Ser Glu His Thr Gly Arg
1715 1720 1725
Glu Ile Val Asp Leu Met Cys His Ala Thr Phe Thr Thr Arg Leu Leu
1730 1735 1740
Ser Ser Thr Arg Val Pro Asn Tyr Asn Leu Ile Val Met Asp Glu Ala
1745 1750 1755 1760
His Phe Thr Asp Pro Ser Ser Val Ala Ala Arg Gly Tyr Ile Ser Thr
1765 1770 1775
Arg Val Glu Met Gly Glu Ala Ala Ala Ile Phe Met Thr Ala Thr Pro
1780 1785 1790
Pro Gly Ala Thr Asp Pro Phe Pro Gln Ser Asn Ser Pro Ile Glu Asp
1795 1800 1805
Ile Glu Arg Glu Ile Pro Glu Arg Ser Trp Asn Thr Gly Phe Asp Trp
1810 1815 1820
Ile Thr Asp Tyr Gln Gly Lys Thr Val Trp Phe Val Pro Ser Ile Lys
1825 1830 1835 1840
Ala Gly Asn Asp Ile Ala Asn Cys Leu Arg Lys Ser Gly Lys Lys Val
1845 1850 1855
Ile Gln Leu Ser Arg Lys Thr Phe Asp Thr Glu Tyr Pro Lys Thr Lys
1860 1865 1870
Leu Thr Asp Trp Asp Phe Val Val Thr Thr Asp Ile Ser Glu Met Gly
1875 1880 1885
Ala Asn Phe Arg Ala Gly Arg Val Ile Asp Pro Arg Arg Cys Leu Lys
1890 1895 1900
Pro Val Ile Leu Thr Asp Gly Pro Glu Arg Val Ile Leu Ala Gly Pro
1905 1910 1915 1920
Ile Pro Val Thr Pro Ala Ser Ala Ala Gln Arg Arg Gly Arg Ile Gly
1925 1930 1935
Arg Asn Pro Ala Gln Glu Asp Asp Gln Tyr Val Phe Ser Gly Asp Pro
1940 1945 1950
Leu Lys Asn Asp Glu Asp His Ala His Trp Thr Glu Ala Lys Met Leu
1955 1960 1965
Leu Asp Asn Ile Tyr Thr Pro Glu Gly Ile Ile Pro Thr Leu Phe Gly
1970 1975 1980
Pro Glu Arg Glu Lys Thr Gln Ala Ile Asp Gly Glu Phe Arg Leu Arg
1985 1990 1995 2000
Gly Glu Gln Arg Lys Thr Phe Val Glu Leu Met Arg Arg Gly Asp Leu
2005 2010 2015
Pro Val Trp Leu Ser Tyr Lys Val Ala Ser Ala Gly Ile Ser Tyr Lys
2020 2025 2030
Asp Arg Glu Trp Cys Phe Thr Gly Glu Arg Asn Asn Gln Ile Leu Glu
2035 2040 2045
Glu Asn Met Glu Val Glu Ile Trp Thr Arg Glu Gly Glu Lys Lys Lys
2050 2055 2060
Leu Arg Pro Arg Trp Leu Asp Ala Arg Val Tyr Ala Asp Pro Met Ala
2065 2070 2075 2080
Leu Lys Asp Phe Lys Glu Phe Ala Ser Gly Arg Lys Ser Ile Thr Leu
2085 2090 2095
Asp Ile Leu Thr Glu Ile Ala Ser Leu Pro Thr Tyr Leu Ser Ser Arg
2100 2105 2110
Ala Lys Leu Ala Leu Asp Asn Ile Val Met Leu His Thr Thr Glu Arg
2115 2120 2125
Gly Gly Arg Ala Tyr Gln His Ala Leu Asn Glu Leu Pro Glu Ser Leu
2130 2135 2140
Glu Thr Leu Met Leu Val Ala Leu Leu Gly Ala Met Thr Ala Gly Ile
2145 2150 2155 2160
Phe Leu Phe Phe Met Gln Gly Lys Gly Ile Gly Lys Leu Ser Met Gly
2165 2170 2175
Leu Ile Thr Ile Ala Val Ala Ser Gly Leu Leu Trp Val Ala Glu Ile
2180 2185 2190
Gln Pro Gln Trp Ile Ala Ala Ser Ile Ile Leu Glu Phe Phe Leu Met
2195 2200 2205
Val Leu Leu Ile Pro Glu Pro Glu Lys Gln Arg Thr Pro Gln Asp Asn
2210 2215 2220
Gln Leu Ile Tyr Val Ile Leu Thr Ile Leu Thr Ile Ile Gly Leu Ile
2225 2230 2235 2240
Ala Ala Asn Glu Met Gly Leu Ile Glu Lys Thr Lys Thr Asp Phe Gly
2245 2250 2255
Phe Tyr Gln Val Lys Thr Glu Thr Thr Ile Leu Asp Val Asp Leu Arg
2260 2265 2270
Pro Ala Ser Ala Trp Thr Leu Tyr Ala Val Ala Thr Thr Ile Leu Thr
2275 2280 2285
Pro Met Leu Arg His Thr Ile Glu Asn Thr Ser Ala Asn Leu Ser Leu
2290 2295 2300
Ala Ala Ile Ala Asn Gln Ala Ala Val Leu Met Gly Leu Gly Lys Gly
2305 2310 2315 2320
Trp Pro Leu His Arg Met Asp Leu Gly Val Pro Leu Leu Ala Met Gly
2325 2330 2335
Cys Tyr Ser Gln Val Asn Pro Thr Thr Leu Thr Ala Ser Leu Val Met
2340 2345 2350
Leu Leu Val His Tyr Ala Ile Ile Gly Pro Gly Leu Gln Ala Lys Ala
2355 2360 2365
Thr Arg Glu Ala Gln Lys Arg Thr Ala Ala Gly Ile Met Lys Asn Pro
2370 2375 2380
Thr Val Asp Gly Ile Thr Val Ile Asp Leu Glu Pro Ile Ser Tyr Asp
2385 2390 2395 2400
Pro Lys Phe Glu Lys Gln Leu Gly Gln Val Met Leu Leu Val Leu Cys
2405 2410 2415
Ala Gly Gln Leu Leu Leu Met Arg Thr Thr Trp Ala Phe Cys Glu Val
2420 2425 2430
Leu Thr Leu Ala Thr Gly Pro Ile Leu Thr Leu Trp Glu Gly Asn Pro
2435 2440 2445
Gly Arg Phe Trp Asn Thr Thr Ile Ala Val Ser Thr Ala Asn Ile Phe
2450 2455 2460
Arg Gly Ser Tyr Leu Ala Gly Ala Gly Leu Ala Phe Ser Leu Ile Lys
2465 2470 2475 2480
Asn Val Gln Thr Pro Arg Arg Gly Thr Gly Thr Thr Gly Glu Thr Leu
2485 2490 2495
Gly Glu Lys Trp Lys Arg Gln Leu Asn Ser Leu Asp Arg Lys Glu Phe
2500 2505 2510
Glu Glu Tyr Lys Arg Ser Gly Ile Leu Glu Val Asp Arg Thr Glu Ala
2515 2520 2525
Lys Ser Ala Leu Lys Asp Gly Ser Lys Ile Lys His Ala Val Ser Arg
2530 2535 2540
Gly Ser Ser Lys Ile Arg Trp Ile Val Glu Arg Gly Met Val Lys Pro
2545 2550 2555 2560
Lys Gly Lys Val Val Asp Leu Gly Cys Gly Arg Gly Gly Trp Ser Tyr
2565 2570 2575
Tyr Met Ala Thr Leu Lys Asn Val Thr Glu Val Lys Gly Tyr Thr Lys
2580 2585 2590
Gly Gly Pro Gly His Glu Glu Pro Ile Pro Met Ala Thr Tyr Gly Trp
2595 2600 2605
Asn Leu Val Lys Leu His Ser Gly Val Asp Val Phe Tyr Lys Pro Thr
2610 2615 2620
Glu Gln Val Asp Thr Leu Leu Cys Asp Ile Gly Glu Ser Ser Ser Asn
2625 2630 2635 2640
Pro Thr Ile Glu Glu Gly Arg Thr Leu Arg Val Leu Lys Met Val Glu
2645 2650 2655
Pro Trp Leu Ser Ser Lys Pro Glu Phe Cys Ile Lys Val Leu Asn Pro
2660 2665 2670
Tyr Met Pro Thr Val Ile Glu Glu Leu Glu Lys Leu Gln Arg Lys His
2675 2680 2685
Gly Gly Asn Leu Val Arg Cys Pro Leu Ser Arg Asn Ser Thr His Glu
2690 2695 2700
Met Tyr Trp Val Ser Gly Ala Ser Gly Asn Ile Val Ser Ser Val Asn
2705 2710 2715 2720
Thr Thr Ser Lys Met Leu Leu Asn Arg Phe Thr Thr Arg His Arg Lys
2725 2730 2735
Pro Thr Tyr Glu Lys Asp Val Asp Leu Gly Ala Gly Thr Arg Ser Val
2740 2745 2750
Ser Thr Glu Thr Glu Lys Pro Asp Met Thr Ile Ile Gly Arg Arg Leu
2755 2760 2765
Gln Arg Leu Gln Glu Glu His Lys Glu Thr Trp His Tyr Asp Gln Glu
2770 2775 2780
Asn Pro Tyr Arg Thr Trp Ala Tyr His Gly Ser Tyr Glu Ala Pro Ser
2785 2790 2795 2800
Thr Gly Ser Ala Ser Ser Met Val Asn Gly Val Val Lys Leu Leu Thr
2805 2810 2815
Lys Pro Trp Asp Val Val Pro Met Val Thr Gln Leu Ala Met Thr Asp
2820 2825 2830
Thr Thr Pro Phe Gly Gln Gln Arg Val Phe Lys Glu Lys Val Asp Thr
2835 2840 2845
Arg Thr Pro Gln Pro Lys Pro Gly Thr Arg Met Val Met Thr Thr Thr
2850 2855 2860
Ala Asn Trp Leu Trp Ala Leu Leu Gly Lys Lys Lys Asn Pro Arg Leu
2865 2870 2875 2880
Cys Thr Arg Glu Glu Phe Ile Ser Lys Val Arg Ser Asn Ala Ala Ile
2885 2890 2895
Gly Ala Val Phe Gln Glu Glu Gln Gly Trp Thr Ser Ala Ser Glu Ala
2900 2905 2910
Val Asn Asp Ser Arg Phe Trp Glu Leu Val Asp Lys Glu Arg Ala Leu
2915 2920 2925
His Gln Glu Gly Lys Cys Glu Ser Cys Val Tyr Asn Met Met Gly Lys
2930 2935 2940
Arg Glu Lys Lys Leu Gly Glu Phe Gly Arg Ala Lys Gly Ser Arg Ala
2945 2950 2955 2960
Ile Trp Tyr Met Trp Leu Gly Ala Arg Phe Leu Glu Phe Glu Ala Leu
2965 2970 2975
Gly Phe Leu Asn Glu Asp His Trp Phe Gly Arg Glu Asn Ser Trp Ser
2980 2985 2990
Gly Val Glu Gly Glu Gly Leu His Arg Leu Gly Tyr Ile Leu Glu Glu
2995 3000 3005
Ile Asp Lys Lys Asp Gly Asp Leu Met Tyr Ala Asp Asp Thr Ala Gly
3010 3015 3020
Trp Asp Thr Arg Ile Thr Glu Asp Asp Leu Gln Asn Glu Glu Leu Ile
3025 3030 3035 3040
Thr Glu Gln Met Ala Pro His His Lys Ile Leu Ala Lys Ala Ile Phe
3045 3050 3055
Lys Leu Thr Tyr Gln Asn Lys Val Val Lys Val Leu Arg Pro Thr Pro
3060 3065 3070
Arg Gly Ala Val Met Asp Ile Ile Ser Arg Lys Asp Gln Arg Gly Ser
3075 3080 3085
Gly Gln Val Gly Thr Tyr Gly Leu Asn Thr Phe Thr Asn Met Glu Val
3090 3095 3100
Gln Leu Ile Arg Gln Met Glu Ala Glu Gly Val Ile Thr Gln Asp Asp
3105 3110 3115 3120
Met Gln Asn Pro Lys Gly Leu Lys Glu Arg Val Glu Lys Trp Leu Lys
3125 3130 3135
Glu Cys Gly Val Asp Arg Leu Lys Arg Met Ala Ile Ser Gly Asp Asp
3140 3145 3150
Cys Val Val Lys Pro Leu Asp Glu Arg Phe Gly Thr Ser Leu Leu Phe
3155 3160 3165
Leu Asn Asp Met Gly Lys Val Arg Lys Asp Ile Pro Gln Trp Glu Pro
3170 3175 3180
Ser Lys Gly Trp Lys Asn Trp Gln Glu Val Pro Phe Cys Ser His His
3185 3190 3195 3200
Phe His Lys Ile Phe Met Lys Asp Gly Arg Ser Leu Val Val Pro Cys
3205 3210 3215
Arg Asn Gln Asp Glu Leu Ile Gly Arg Ala Arg Ile Ser Gln Gly Ala
3220 3225 3230
Gly Trp Ser Leu Arg Glu Thr Ala Cys Leu Gly Lys Ala Tyr Ala Gln
3235 3240 3245
Met Trp Ser Leu Met Tyr Phe His Arg Arg Asp Leu Arg Leu Ala Ser
3250 3255 3260
Met Ala Ile Cys Ser Ala Val Pro Thr Glu Trp Phe Pro Thr Ser Arg
3265 3270 3275 3280
Thr Thr Trp Ser Ile His Ala His His Gln Trp Met Thr Thr Glu Asp
3285 3290 3295
Met Leu Lys Val Trp Asn Arg Val Trp Ile Glu Asp Asn Pro Asn Met
3300 3305 3310
Thr Asp Lys Thr Pro Val His Ser Trp Glu Asp Ile Pro Tyr Leu Gly
3315 3320 3325
Lys Arg Glu Asp Leu Trp Cys Gly Ser Leu Ile Gly Leu Ser Ser Arg
3330 3335 3340
Ala Thr Trp Ala Lys Asn Ile His Thr Ala Ile Thr Gln Val Arg Asn
3345 3350 3355 3360
Leu Ile Gly Lys Glu Glu Tyr Val Asp Tyr Met Pro Val Met Lys Arg
3365 3370 3375
Tyr Ser Ala Pro Ser Glu Ser Glu Gly Val Leu
3380 3385
Claims (54)
- 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 혈청형(live attenuated dengue virus serotype)을 포함하는 4가 바이러스 조성물을 포함하는 뎅기 백신 조성물(dengue vaccine composition)의 단위 용량으로서,
상기 단위 용량은 동결건조되고, 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로 재구성 시,
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 1, 예컨대, 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 2, 예컨대, 뎅기 혈청형 2 균주,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 3, 예컨대, 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주, 및
(IV) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 4, 예컨대, 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주
를 포함하는 뎅기 백신 조성물의 단위 용량. - 청구항 1에 있어서,
상기 뎅기 혈청형 2 균주는 야생형 바이러스 균주 DEN-2 16681로부터 유래되고, 하기와 같이 적어도 3개의 뉴클레오타이드가 야생형과 상이하며:
a) 5'-비암호 영역 (NCR)-57(nt-57 C-대-T)
b) NS1-53 Gly-대-Asp(nt-2579 G-대-A)
c) NS3-250 Glu-대-Val(nt-5270 A-대-T);
상기 3개의 키메라 뎅기 균주는 혈청형 2 균주로부터의 구조 단백질 prM 및 E를 다른 뎅기 혈청형으로부터의 상응하는 구조 단백질로 대체함으로써 혈청형 2 균주로부터 유래되어 하기 키메라 뎅기 균주를 생성하는, 뎅기 백신 조성물의 단위 용량:
- DENV-2/1 키메라,
- DENV-2/3 키메라, 및
- DENV-2/4 키메라. - 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
약제학적으로 허용 가능한 희석제로 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, pfu/0.5㎖의 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 10% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 적어도 8% 또는 적어도 10% 또는 적어도 12% 또는 적어도 14% 또는 적어도 16% 또는 적어도 18%인, 뎅기 백신 조성물의 단위 용량. - 청구항 3에 있어서,
pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 적어도 10%인, 뎅기 백신 조성물의 단위 용량. - 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
약제학적으로 허용 가능한 희석제로 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 2% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 적어도 6%인, 뎅기 백신 조성물의 단위 용량. - 대상체를 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병에 대해서 접종하는 방법에 사용하기 위한, 혈청형 1, 혈청형 2, 혈청형 3 및 혈청형 4를 나타내는 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물.
- 청구항 6에 있어서,
상기 4가 뎅기 바이러스 조성물은 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주 및 뎅기 혈청형 2 균주 및 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주 및 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물. - 청구항 7에 있어서,
상기 뎅기 혈청형 2 균주는 야생형 바이러스 균주 DEN-2 16681로부터 유래되고, 하기와 같이 적어도 3개의 뉴클레오타이드가 야생형과 상이하며:
a) 5'-비암호 영역 (NCR)-57(nt-57 C-대-T)
b) NS1-53 Gly-대-Asp(nt-2579 G-대-A)
c) NS3-250 Glu-대-Val(nt-5270 A-대-T);
상기 3개의 키메라 뎅기 균주는 혈청형 2 균주로부터의 구조 단백질 prM 및 E를 다른 뎅기 혈청형으로부터의 상응하는 구조 단백질로 대체함으로써 혈청형 2 균주로부터 유래되어 하기 키메라 뎅기 균주를 생성하는 4가 뎅기 바이러스 조성물:
- DENV-2/1 키메라,
- DENV-2/3 키메라, 및
- DENV-2/4 키메라. - 청구항 6 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
상기 4가 뎅기 바이러스 조성물은 단위 용량의 형태로 존재하고, 상기 단위 용량은
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 1,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 2,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 3, 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 4
를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물. - 청구항 6 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
4가 뎅기 바이러스 조성물은 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로 재구성 시,
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 1,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 2,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 3, 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 4
를 포함하는 동결건조된 단위 용량의 형태로 존재하는 4가 뎅기 바이러스 조성물. - 청구항 6 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방법은
상기 4가 뎅기 바이러스 조성물의 제1 단위 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계, 및
상기 4가 뎅기 바이러스 조성물의 제2 단위 용량을 상기 제1 단위 용량의 투여 3개월 이내에 상기 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하는, 단지 2개의 단위 용량의 투여를 사용한 1차 백신접종을 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물. - 청구항 6 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방법은 상기 단위 용량의 투여 전에 상기 대상체에서 이전 뎅기 감염이 존재하였는지를 결정하는 단계를 포함하지 않거나, 또는 상기 대상체의 혈청상태(serostatus)가 상기 단위 용량의 투여 전에 알려져 있지 않은 4가 뎅기 바이러스 조성물. - 청구항 6 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방법은 투여 단계 전, 투여 단계 동안 또는 투여 단계 후 어느 시간에도 상기 대상체에서 이전 뎅기 감염이 존재하였는지를 결정하는 단계를 포함하지 않거나, 또는 상기 대상체의 상기 혈청상태가 투여 단계, 투여 단계 동안 또는 투여 단계 후 어느 시간에도 알려져 있지 않은 4가 뎅기 바이러스 조성물. - 청구항 11 또는 청구항 13에 있어서,
상기 방법은 상기 제1-단위 용량 및 상기 제2-단위 용량의 투여 후 대상체를 열성 질병(febrile illness), 바람직하게는 연속 3일 중 임의의 2일에 38℃ 이상의 열에 대해서 능동 감시하는 단계를 포함하지 않는 4가 뎅기 바이러스 조성물. - 청구항 11 또는 청구항 13에 있어서,
상기 방법은 상기 제1-단위 용량 및 제2-단위 용량의 투여 후 뎅기 중화 항체에 대한 GMT를 포함하는 백신 면역원성 분석을 포함하지 않는 4가 뎅기 바이러스 조성물. - 청구항 11 또는 청구항 13에 있어서,
상기 방법은 요청된(solicited) 국소 및/또는 전신 이상 반응과 관련된 반응원성 분석을 포함하지 않는 4가 뎅기 바이러스 조성물. - 청구항 6 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방법은
(A) 이전 뎅기 감염이 존재하였는지를 결정하지 않고 뎅기 감염에 대한 보호의 필요 시에 상기 4가 뎅기 바이러스 조성물의 단위 용량의 투여를 위해서 대상체를 선택하는 단계, 및
(B) 상기 4가 뎅기 바이러스 조성물의 제1 단위 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계, 및
(c) 상기 4가 뎅기 바이러스 조성물의 제2 단위 용량을 상기 제1 단위 용량의 투여 3개월 이내에 상기 대상체에게 투여하는 단계
로 이루어지는 1차 백신접종을 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물. - 청구항 6 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 혈청학적 유병률(seroprevalence) 비율이 알려져 있지 않고/않거나, 상기 혈청학적 유병률이 80% 미만, 또는 70% 미만, 또는 60% 미만인 지역 출신인 4가 뎅기 바이러스 조성물. - 청구항 6 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 뎅기 발생에 노출되는 4가 뎅기 바이러스 조성물. - 청구항 19에 있어서,
상기 발생은 뎅기 혈청형 2로 인한 것이고/이거나, 뎅기 혈청형 1로 인한 것인 4가 뎅기 바이러스 조성물. - 청구항 6 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 뎅기 혈청형 1 및/또는 뎅기 혈청형 2에 노출되는 4가 뎅기 바이러스 조성물. - 청구항 6 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서,
상기 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병은 뎅기 혈청형 2로 인한 것이고/이거나, 뎅기 혈청형 1로 인한 것인 4가 뎅기 바이러스 조성물. - 청구항 6 내지 청구항 22 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 9세 미만, 4 내지 5세, 6 내지 11세 또는 12 내지 16세, 또는 6 내지 16세, 또는 4 내지 16세, 또는 2 내지 17세, 또는 9세, 또는 9세 초과, 또는 9 내지 19세, 또는 18 내지 60세, 18 내지 45세, 또는 46 내지 60세, 또는 60세 초과인 4가 뎅기 바이러스 조성물. - 청구항 6 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 있어서,
약제학적으로 허용 가능한 희석제로 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 10% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 적어도 8% 또는 적어도 10% 또는 적어도 12% 또는 적어도 14% 또는 적어도 16% 또는 적어도 18%이며, 상기 대상체는 2 내지 17세 또는 4 내지 16세인 4가 뎅기 바이러스 조성물. - 청구항 6 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 있어서,
약제학적으로 허용 가능한 희석제로 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 2% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 적어도 6%이며, 대상체는 18 내지 60세인 4가 뎅기 바이러스 조성물. - 대상체를 혈청형 1, 혈청형 2, 혈청형 3 및 혈청형 4를 나타내는 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물로 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병에 대해서 접종하는 방법.
- 청구항 26에 있어서,
상기 4가 뎅기 바이러스 조성물은 키메라 뎅기 혈청형 2/1 균주 및 뎅기 혈청형 2 균주 및 키메라 뎅기 혈청형 2/3 균주 및 키메라 뎅기 혈청형 2/4 균주를 포함하는 방법. - 청구항 27에 있어서,
상기 뎅기 혈청형 2 균주는 야생형 바이러스 균주 DEN-2 16681로부터 유래되고, 하기와 같이 적어도 3개의 뉴클레오타이드가 야생형과 상이하며:
a) 5'-비암호 영역 (NCR)-57(nt-57 C-대-T)
b) NS1-53 Gly-대-Asp(nt-2579 G-대-A)
c) NS3-250 Glu-대-Val(nt-5270 A-대-T);
상기 3개의 키메라 뎅기 균주는 혈청형 2 균주로부터의 구조 단백질 prM 및 E를 다른 뎅기 혈청형으로부터의 상응하는 구조 단백질로 대체함으로써 혈청형 2 균주로부터 유래되어 하기 키메라 뎅기 균주를 생성하는 방법:
- DENV-2/1 키메라,
- DENV-2/3 키메라, 및
- DENV-2/4 키메라. - 청구항 28에 있어서,
상기 4가 뎅기 바이러스 조성물은 단위 용량의 형태로 존재하고, 상기 단위 용량은
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 1,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 2,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 3, 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 4
를 포함하는 방법. - 청구항 28에 있어서,
4가 뎅기 바이러스 조성물은 0.5㎖의 약제학적으로 허용 가능한 희석제로 재구성 시,
(i) 적어도 3.3 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 1,
(ii) 적어도 2.7 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 2,
(iii) 적어도 4.0 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 3, 및
(iv) 적어도 4.5 log10pfu/0.5㎖의 농도의 뎅기 혈청형 4
를 포함하는 동결건조된 단위 용량의 형태로 존재하는 방법. - 청구항 28에 있어서,
상기 방법은 단지 2개의 단위 용량의 투여를 사용한 1차 백신접종을 포함하고, 상기 방법은,
상기 4가 뎅기 바이러스 조성물의 제1 단위 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계, 및
상기 4가 뎅기 바이러스 조성물의 제2 단위 용량을 상기 제1 단위 용량의 투여 3개월 이내에 상기 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하는 방법. - 청구항 31에 있어서,
상기 방법은 상기 단위 용량의 투여 전에 상기 대상체에서 이전 뎅기 감염이 존재하였는지를 결정하는 단계를 포함하지 않거나, 또는 상기 대상체의 혈청상태가 상기 단위 용량의 투여 전에 알려져 있지 않은 방법. - 청구항 31에 있어서,
상기 방법은 상기 단위 용량의 투여 단계 전, 투여 단계 동안 또는 투여 단계 후 어느 시간에도 상기 대상체에서 이전 뎅기 감염이 존재하였는지를 결정하는 단계를 포함하지 않거나, 또는 상기 대상체의 혈청상태가 상기 단위 용량의 투여 전, 투여 동안 또는 투여 후에 알려져 있지 않은 방법. - 청구항 28에 있어서,
상기 방법은
(A) 이전 뎅기 감염이 존재하였는지를 결정하지 않고 뎅기 감염에 대한 보호의 필요 시에 상기 4가 뎅기 바이러스 조성물의 단위 용량의 투여를 위해서 대상체를 선택하는 단계, 및
(B) 상기 4가 뎅기 바이러스 조성물의 제1 단위 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계, 및
(c) 상기 4가 뎅기 바이러스 조성물의 제2 단위 용량을 상기 제1 단위 용량의 투여 3개월 이내에 상기 대상체에게 투여하는 단계
로 이루어진 1차 백신접종을 포함하는 방법. - 청구항 28에 있어서,
상기 대상체는 혈청학적 유병률 비율이 알려져 있지 않고/않거나, 상기 혈청학적 유병률이 80% 미만 또는 70% 미만 또는 60% 미만인 지역 출신인 방법. - 청구항 28에 있어서,
상기 대상체는 뎅기 발생에 노출되는 방법. - 청구항 36에 있어서,
상기 발생은 뎅기 혈청형 2로 인한 것이고/이거나, 뎅기 혈청형 1로 인한 것인 방법. - 청구항 28에 있어서,
상기 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병은 뎅기 혈청형 2로 인한 것이고/이거나, 뎅기 혈청형 1로 인한 것인 방법. - 청구항 28에 있어서,
상기 대상체는 9세 미만, 4 내지 5세, 6 내지 11세 또는 12 내지 16세, 또는 6 내지 16세, 또는 4 내지 16세, 또는 2 내지 17세, 또는 9세, 또는 9세 초과, 또는 9 내지 19세, 또는 18 내지 60세, 또는 18 내지 45세, 또는 46 내지 60세, 또는 60세 초과인 방법. - 대상체를 혈청형 1, 혈청형 2, 혈청형 3 및 혈청형 4를 나타내는 4개의 생 약독화 뎅기 바이러스 균주를 포함하는 4가 뎅기 바이러스 조성물로 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병에 대해서 접종하는 방법으로서,
상기 뎅기 혈청형 2 균주는 야생형 바이러스 균주 DEN-2 16681로부터 유래되고, 하기와 같이 적어도 3개의 뉴클레오타이드가 야생형과 상이하며:
a) 5'-비암호 영역 (NCR)-57(nt-57 C-대-T)
b) NS1-53 Gly-대-Asp(nt-2579 G-대-A)
c) NS3-250 Glu-대-Val(nt-5270 A-대-T);
상기 3개의 키메라 뎅기 균주는 혈청형 2 균주로부터의 구조 단백질 prM 및 E를 다른 뎅기 혈청형으로부터의 상응하는 구조 단백질로 대체함으로써 혈청형 2 균주로부터 유래되어 하기 키메라 뎅기 균주를 초래하고:
- DENV-2/1 키메라,
- DENV-2/3 키메라 및
- DENV-2/4 키메라,
상기 방법은
(A) 이전 뎅기 감염이 존재하였는지를 결정하지 않고 뎅기 감염에 대한 보호의 필요 시에 4가 뎅기 바이러스 조성물의 단위 용량의 투여를 위해서 대상체를 선택하는 단계, 및
(B) 4가 뎅기 바이러스 조성물의 제1 단위 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 및
(C) 4가 뎅기 바이러스 조성물의 제2 단위 용량을 제1 단위 용량의 투여 3개월 이내에 대상체에게 투여하는 단계
로 이루어진 1차 백신접종을 포함하는, 접종하는 방법 - 청구항 40에 있어서,
상기 대상체는 혈청학적 유병률 비율이 알려져 있지 않고/않거나, 상기 혈청학적 유병률이 80% 미만 또는 70% 미만 또는 60% 미만인 지역 출신인 방법. - 청구항 40에 있어서,
상기 대상체는 9세 미만, 4 내지 5세, 6 내지 11세 또는 12 내지 16세, 또는 6 내지 16세, 또는 4 내지 16세, 또는 2 내지 17세, 또는 9세, 또는 9세 초과, 또는 9 내지 19세, 또는 18 내지 60세, 18 내지 45세, 또는 46 내지 60세, 또는 60세 초과인 방법. - 청구항 40에 있어서,
약제학적으로 허용 가능한 희석제로 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 10% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 적어도 8%, 또는 적어도 10%, 또는 적어도 12%, 또는 적어도 14%, 또는 적어도 16%, 또는 적어도 18%이며, 바람직하게는 상기 대상체는 2 내지 17세 또는 4 내지 16세인 방법. - 청구항 40에 있어서,
약제학적으로 허용 가능한 희석제로 재구성 시, (i), (ii), (iii) 및 (iv)는 pfu/0.5㎖의 총 농도를 제공하고, 상기 총 농도에 기초하여, pfu/0.5㎖ 단위의 (ii)의 농도는 2% 미만이고, pfu/0.5㎖의 단위의 (iv)의 농도는 적어도 50%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (i)의 농도는 적어도 1%이고, pfu/0.5㎖ 단위의 (iii)의 농도는 적어도 6%이며, 바람직하게는 상기 대상체는 18 내지 60세인 방법. - 청구항 40에 있어서,
안전한 것인 방법. - 청구항 45에 있어서,
양측 95% 신뢰 구간으로 4개의 혈청형 모두에 대해서 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기에 대해서 조합된 백신 효능을 제공하며, 하한은 투여 일정의 제1 투여에서부터 투여 일정의 제2 투여 후 12 내지 18개월까지 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 4 내지 16세의 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 65% 초과인 방법. - 청구항 40에 있어서,
효과적인 것인 방법. - 청구항 47에 있어서,
양측 95% 신뢰 구간으로 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 제공하며, 하한은 투여 일정의 제1 투여에서부터 투여 일정의 제2 투여 후 18개월까지 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 그리고 14 내지 16세인 적어도 5,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 60% 초과인 방법. - 청구항 47에 있어서,
양측 95% 신뢰 구간으로 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 제공하며, 하한은 투여 일정의 제2 투여 후 30일에서부터 투여 일정의 제2 투여 후 18개월까지 기준선에서의 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성(seronegative)이고, 14 내지 16세인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 45% 초과인 방법. - 청구항 28에 있어서,
안전한 것인 방법. - 청구항 50에 있어서,
양측 95% 신뢰 구간으로 4개의 혈청형 모두에 대해서 입원이 동반된 바이러스학적으로-확인된 뎅기에 대해서 조합된 백신 효능을 제공하며, 하한은 투여 일정의 제1 투여에서부터 투여 일정의 마지막 투여 후 12 내지 18개월까지 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 적어도 5,000명의 건강한 4 내지 16세의 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 65% 초과인 방법. - 청구항 28에 있어서,
효과적인 것인 방법. - 청구항 52에 있어서,
양측 95% 신뢰 구간으로 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 제공하며, 하한은 투여 일정의 제1 투여에서부터 투여 일정의 마지막 투여 후 18개월까지 기준선에서의 혈청상태와 관계없이 적어도 5,000명의 건강하고, 14 내지 16세인 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 60% 초과인 방법. - 청구항 52에 있어서,
양측 95% 신뢰 구간으로 바이러스학적으로 확인 가능한 뎅기병을 예방하는데 있어서, 4개의 혈청형 모두에 대해서 조합된 백신 효능을 제공하며, 하한은 투여 일정의 마지막 투여 30일 후에서부터 투여 일정의 마지막 투여 후 18개월까지 기준선에서의 모든 혈청형에 대해서 혈청반응음성이고, 14 내지 16세인 적어도 1,500명 또는 적어도 2,000명의 건강한 대상체의 대상체 집단에서 위약에 대해서 측정되는 경우 45% 초과인 방법.
Applications Claiming Priority (23)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP18192793 | 2018-09-05 | ||
EP18192814 | 2018-09-05 | ||
EP18192717.9 | 2018-09-05 | ||
EP18192793.0 | 2018-09-05 | ||
EP18192814.4 | 2018-09-05 | ||
EP18192787 | 2018-09-05 | ||
EP18192701.3 | 2018-09-05 | ||
EP18192717 | 2018-09-05 | ||
EP18192701 | 2018-09-05 | ||
EP18192800 | 2018-09-05 | ||
EP18192800.3 | 2018-09-05 | ||
EP18192776 | 2018-09-05 | ||
EP18192776.5 | 2018-09-05 | ||
EP18192787.2 | 2018-09-05 | ||
EP18192711.2 | 2018-09-05 | ||
EP18192711 | 2018-09-05 | ||
EP19154334.7 | 2019-01-29 | ||
EP19154334 | 2019-01-29 | ||
EP19161184.7 | 2019-03-07 | ||
US16/295,611 US11464815B2 (en) | 2018-09-05 | 2019-03-07 | Dengue vaccine unit dose and administration thereof |
EP19161184 | 2019-03-07 | ||
US16/295,611 | 2019-03-07 | ||
PCT/US2019/049749 WO2020051334A1 (en) | 2018-09-05 | 2019-09-05 | Dengue vaccine unit dose and administration thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20210071979A true KR20210071979A (ko) | 2021-06-16 |
Family
ID=69722836
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020217009759A KR20210071979A (ko) | 2018-09-05 | 2019-09-05 | 뎅기열 백신 단위 용량 및 이의 투여 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20220226401A1 (ko) |
EP (3) | EP3620174B1 (ko) |
JP (1) | JP2021536463A (ko) |
KR (1) | KR20210071979A (ko) |
CN (1) | CN112912106A (ko) |
AU (1) | AU2019335006A1 (ko) |
BR (1) | BR112021003962A2 (ko) |
CA (1) | CA3111332A1 (ko) |
CO (1) | CO2021003931A2 (ko) |
DK (1) | DK3620174T3 (ko) |
EC (1) | ECSP21023398A (ko) |
ES (1) | ES2908304T3 (ko) |
IL (2) | IL298307A (ko) |
MX (1) | MX2021002586A (ko) |
PE (1) | PE20211545A1 (ko) |
PH (1) | PH12021550479A1 (ko) |
SG (1) | SG11202102104SA (ko) |
WO (1) | WO2020051334A1 (ko) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY192806A (en) * | 2016-04-13 | 2022-09-09 | Takeda Vaccines Inc | Compositions and methods of vaccination against dengue virus in children and young adults |
IL298307A (en) * | 2018-09-05 | 2023-01-01 | Takeda Vaccines Inc | Dengue fever vaccine unit dose and its administration |
US20240076631A2 (en) * | 2020-02-27 | 2024-03-07 | Takeda Vaccines, Inc. | Method for removing host cell dna from virus preparation |
CN112813089A (zh) * | 2021-03-22 | 2021-05-18 | 苏州诺威百奥生物科技有限公司 | 黄病毒科检测用多位点重组抗原的制备方法 |
CN113913551B (zh) * | 2021-06-22 | 2022-05-13 | 中国检验检疫科学研究院 | 一种登革病毒分型的测序引物、检测方法及试剂盒 |
WO2024086605A1 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Takeda Vaccines, Inc. | Dengue vaccine formulation |
WO2024086681A1 (en) * | 2022-10-20 | 2024-04-25 | Takeda Vaccines, Inc. | A method for detecting the presence of a dengue virus serotype in a sample containing at least one dengue virus serotype |
Family Cites Families (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4810092A (en) | 1986-02-21 | 1989-03-07 | Midac Corporation | Economical spectrometer unit having simplified structure |
JPH084508B2 (ja) | 1987-09-16 | 1996-01-24 | 国立予防衛生研究所長 | 組み換えワクチニアウイルス |
JP2511494B2 (ja) | 1988-05-12 | 1996-06-26 | 善治 松浦 | 日本脳炎ウイルス表面抗原蛋白質の製造法 |
US6184024B1 (en) | 1988-07-14 | 2001-02-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Chimeric and/or growth-restricted flaviviruses |
IL91304A0 (en) | 1988-08-20 | 1990-03-19 | Us Health | Recombinant vaccinia virus for prevention of disease caused by flavivirus |
US5514375A (en) | 1990-08-15 | 1996-05-07 | Virogenetics Corporation | Flavivirus recombinant poxvirus vaccine |
MY109299A (en) | 1990-08-15 | 1996-12-31 | Virogenetics Corp | Recombinant pox virus encoding flaviviral structural proteins |
US5494671A (en) | 1990-08-27 | 1996-02-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | C-terminally truncated dengue and Japanese encephalitis virus envelope proteins |
ES2153223T3 (es) | 1991-09-19 | 2001-02-16 | Us Health | Flavivirus quimericos y/o flavivirus de crecimiento restringido. |
JPH05276941A (ja) | 1992-02-28 | 1993-10-26 | Nippon Zeon Co Ltd | フラビウイルス科に属するウイルスの表面抗原タンパク質を含む非感染性の構造物粒子の製造方法 |
ATE227584T1 (de) | 1995-05-24 | 2002-11-15 | Hawaii Biotech Group | Untereinheitsimpfstoff gegen flavivirus infektion |
WO1996040933A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services | Infectious dengue 2 virus pdk-53 as quadravalent vaccine |
CA2282790C (en) | 1997-02-28 | 2011-04-19 | Oravax, Inc. | Chimeric flavivirus vaccines |
AU9794198A (en) | 1997-10-08 | 1999-04-27 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | Chimeric vaccine against tick-borne encephalitis virus |
IL139844A0 (en) | 1998-06-04 | 2002-02-10 | Us Gov Health & Human Serv | Nucleic acid vaccines for prevention of flavivirus infection |
US7094411B2 (en) | 2000-02-16 | 2006-08-22 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Avirulent, immunogenic flavivirus chimeras |
WO2002072036A2 (en) | 2001-03-12 | 2002-09-19 | Yale University | Compositions and methods comprising west nile virus polypeptides |
AU2003239932A1 (en) | 2002-05-31 | 2003-12-19 | Acambis, Inc. | Tetravalent dengue vaccines |
ATE475706T1 (de) | 2005-06-17 | 2010-08-15 | Sanofi Pasteur | Abgeschwächter dengue-serotyp-2-stamm |
AU2006280144B2 (en) | 2005-08-10 | 2012-06-14 | Sanofi Pasteur Biologics, Llc | Vaccination against dengue virus infection |
FR2903605A1 (fr) | 2006-07-12 | 2008-01-18 | Sanofi Pasteur Sa | Methode d'immunisation contre les quatres serotypes de la dengue |
FR2906724B1 (fr) | 2006-10-04 | 2009-03-20 | Sanofi Pasteur Sa | Methode d'immunisation contre les 4 serotypes de la dengue. |
FR2909286B1 (fr) | 2006-12-01 | 2012-06-08 | Sanofi Pasteur | Methode d'immunisation contre les 4 serotypes de la dengue |
US8541377B2 (en) | 2007-07-13 | 2013-09-24 | Florida Gulf Coast University | Optimized dengue virus entry inhibitory peptide (DN81) |
SG157244A1 (en) | 2008-05-15 | 2009-12-29 | Mp Biomedicals Asia Pacific Pte Ltd | Point of care test for the detection of exposure or immunity to dengue virus |
WO2010085358A2 (en) | 2009-01-23 | 2010-07-29 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Flaviviruses expressing the prm, e, and ns1 proteins of other flaviviruses and uses thereof |
NZ618158A (en) | 2009-06-01 | 2015-05-29 | Takeda Vaccines Inc | Compositions and methods for administration of vaccines against dengue virus |
US8968996B2 (en) | 2009-06-01 | 2015-03-03 | Takeda Vaccines, Inc. | Compositions and methods for rapid immunization against dengue virus |
BRPI0904020B8 (pt) | 2009-10-01 | 2021-05-25 | Fundacao Oswaldo Cruz | composição vacinal contra o vírus da dengue, e, kit |
EP2353609A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-10 | Sanofi Pasteur | Immunization compositions and methods |
EP2858668A1 (en) | 2012-06-10 | 2015-04-15 | Takeda Vaccines, Inc. | Compositions and methods for administration of vaccines against dengue virus |
WO2014016362A1 (en) | 2012-07-24 | 2014-01-30 | Sanofi Pasteur | Vaccine compositions for prevention against dengue virus infection |
MY168959A (en) | 2012-07-24 | 2019-01-28 | Sanofi Pasteur | Vaccine compositions for the prevention of dengue virus infection |
TW201920677A (zh) | 2012-11-08 | 2019-06-01 | 美商武田疫苗股份有限公司 | 登革熱病毒血清型4型之建構物的組成物、方法及用途 |
WO2014093182A1 (en) * | 2012-12-14 | 2014-06-19 | Inviragen, Inc. | Compositions, methods of administration and uses for trivalent dengue virus formulations |
EP4183411A1 (en) | 2013-03-15 | 2023-05-24 | Takeda Vaccines, Inc. | Compositions and methods for dengue virus chimeric constructs in vaccines |
TW201620546A (zh) | 2014-09-02 | 2016-06-16 | 賽諾菲巴斯德公司 | 疫苗組合物 |
WO2017005654A1 (en) | 2015-07-03 | 2017-01-12 | Sanofi Pasteur | Concomitant dengue, diphtheria, tetanus, whooping cough (pertussis), polio, and haemophilus influenzae type b vaccination. |
BR112017028212A2 (pt) | 2015-07-03 | 2018-09-11 | Sanofi Pasteur | vacinação concomitante contra dengue e febre amarela |
US10004795B2 (en) | 2015-09-08 | 2018-06-26 | Fundacao Butantan | Process for preparing an attenuated tetravalent dengue vaccine |
MY192806A (en) * | 2016-04-13 | 2022-09-09 | Takeda Vaccines Inc | Compositions and methods of vaccination against dengue virus in children and young adults |
SG10201607778XA (en) | 2016-09-16 | 2018-04-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use |
IL298307A (en) * | 2018-09-05 | 2023-01-01 | Takeda Vaccines Inc | Dengue fever vaccine unit dose and its administration |
US11464815B2 (en) * | 2018-09-05 | 2022-10-11 | Takeda Vaccines, Inc. | Dengue vaccine unit dose and administration thereof |
-
2019
- 2019-09-05 IL IL298307A patent/IL298307A/en unknown
- 2019-09-05 CA CA3111332A patent/CA3111332A1/en active Pending
- 2019-09-05 CN CN201980070866.0A patent/CN112912106A/zh active Pending
- 2019-09-05 BR BR112021003962-7A patent/BR112021003962A2/pt unknown
- 2019-09-05 KR KR1020217009759A patent/KR20210071979A/ko unknown
- 2019-09-05 EP EP19195692.9A patent/EP3620174B1/en active Active
- 2019-09-05 US US17/274,016 patent/US20220226401A1/en active Pending
- 2019-09-05 AU AU2019335006A patent/AU2019335006A1/en active Pending
- 2019-09-05 IL IL281177A patent/IL281177B2/en unknown
- 2019-09-05 ES ES19195692T patent/ES2908304T3/es active Active
- 2019-09-05 WO PCT/US2019/049749 patent/WO2020051334A1/en active Application Filing
- 2019-09-05 DK DK19195692.9T patent/DK3620174T3/da active
- 2019-09-05 PE PE2021000288A patent/PE20211545A1/es unknown
- 2019-09-05 EP EP19769699.0A patent/EP3846849A1/en active Pending
- 2019-09-05 MX MX2021002586A patent/MX2021002586A/es unknown
- 2019-09-05 JP JP2021512482A patent/JP2021536463A/ja active Pending
- 2019-09-05 SG SG11202102104SA patent/SG11202102104SA/en unknown
- 2019-09-05 US US16/561,953 patent/US11590221B2/en active Active
- 2019-09-05 EP EP22151940.8A patent/EP4082568A1/en active Pending
-
2021
- 2021-03-05 PH PH12021550479A patent/PH12021550479A1/en unknown
- 2021-03-29 CO CONC2021/0003931A patent/CO2021003931A2/es unknown
- 2021-04-05 EC ECSENADI202123398A patent/ECSP21023398A/es unknown
-
2023
- 2023-01-04 US US18/149,742 patent/US20230355748A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3620174A1 (en) | 2020-03-11 |
EP3846849A1 (en) | 2021-07-14 |
PH12021550479A1 (en) | 2021-10-25 |
CO2021003931A2 (es) | 2021-04-19 |
US20230355748A1 (en) | 2023-11-09 |
US11590221B2 (en) | 2023-02-28 |
PE20211545A1 (es) | 2021-08-16 |
IL298307A (en) | 2023-01-01 |
ES2908304T3 (es) | 2022-04-28 |
IL281177B1 (en) | 2023-11-01 |
BR112021003962A2 (pt) | 2021-05-25 |
WO2020051334A1 (en) | 2020-03-12 |
DK3620174T3 (da) | 2022-03-14 |
MX2021002586A (es) | 2021-06-08 |
ECSP21023398A (es) | 2021-06-30 |
US20200230230A1 (en) | 2020-07-23 |
IL281177A (en) | 2021-04-29 |
US20220226401A1 (en) | 2022-07-21 |
EP4082568A1 (en) | 2022-11-02 |
SG11202102104SA (en) | 2021-04-29 |
CN112912106A (zh) | 2021-06-04 |
IL281177B2 (en) | 2024-03-01 |
EP3620174B1 (en) | 2022-01-19 |
CA3111332A1 (en) | 2020-03-12 |
AU2019335006A1 (en) | 2021-05-06 |
JP2021536463A (ja) | 2021-12-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20210071979A (ko) | 뎅기열 백신 단위 용량 및 이의 투여 | |
KR101464649B1 (ko) | 약독화된 뎅기 혈청형 1 균주 | |
TWI406673B (zh) | 對抗4種登革熱血清型之免疫方法 | |
KR102611235B1 (ko) | 어린이 및 젊은 성인에서 뎅기 바이러스에 대한 백신접종 조성물 및 방법 | |
TWI375722B (en) | Dengue serotype 2 attenuated strain | |
JP5269803B2 (ja) | デング熱の4種の血清型に対する免疫付与のプロトコル | |
US20230233628A1 (en) | Dengue vaccine unit dose and administration thereof | |
CN109152828A (zh) | 减毒活zika病毒疫苗 | |
Feng et al. | Long-term protection elicited by a DNA vaccine candidate expressing the prM-E antigen of dengue virus serotype 3 in mice | |
KR20220049023A (ko) | 뎅기열 및 a형 간염을 예방하기 위한 방법 | |
Chatterjee et al. | Review of Japanese encephalitis vaccines in India | |
US11426461B2 (en) | Methods for preventing dengue and hepatitis A | |
Noor et al. | Comparative Analysis of Emerging Viruses to Inform Development of Safe and Effective Vaccines for COVID-19 |