BR112021003962A2 - dose unitária de vacina contra dengue e sua administração - Google Patents

dose unitária de vacina contra dengue e sua administração Download PDF

Info

Publication number
BR112021003962A2
BR112021003962A2 BR112021003962-7A BR112021003962A BR112021003962A2 BR 112021003962 A2 BR112021003962 A2 BR 112021003962A2 BR 112021003962 A BR112021003962 A BR 112021003962A BR 112021003962 A2 BR112021003962 A2 BR 112021003962A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
dengue
serotype
concentration
pfu
strain
Prior art date
Application number
BR112021003962-7A
Other languages
English (en)
Inventor
Derek WALLACE
Inge LEFEVRE
Original Assignee
Takeda Vaccines, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US16/295,611 external-priority patent/US11464815B2/en
Application filed by Takeda Vaccines, Inc. filed Critical Takeda Vaccines, Inc.
Publication of BR112021003962A2 publication Critical patent/BR112021003962A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/295—Polyvalent viral antigens; Mixtures of viral and bacterial antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
    • A61K39/0018—Combination vaccines based on acellular diphtheria-tetanus-pertussis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/76—Viruses; Subviral particles; Bacteriophages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/525—Virus
    • A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/525—Virus
    • A61K2039/5254—Virus avirulent or attenuated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
    • A61K2039/572—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 cytotoxic response
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
    • A61K2039/575—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 humoral response
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/20011—Papillomaviridae
    • C12N2710/20034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/24011—Flaviviridae
    • C12N2770/24111—Flavivirus, e.g. yellow fever virus, dengue, JEV
    • C12N2770/24122—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/24011—Flaviviridae
    • C12N2770/24111—Flavivirus, e.g. yellow fever virus, dengue, JEV
    • C12N2770/24134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/24011—Flaviviridae
    • C12N2770/24111—Flavivirus, e.g. yellow fever virus, dengue, JEV
    • C12N2770/24171—Demonstrated in vivo effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/32011—Picornaviridae
    • C12N2770/32411—Hepatovirus, i.e. hepatitis A virus
    • C12N2770/32434—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

“dose unitária de vacina contra dengue e sua administração”. a presente invenção refere-se a uma dose unitária de uma composição de vacina contra a dengue e métodos e usos para prevenir a doença da dengue e métodos para estimular uma resposta imunológica para todos os quatro sorotipos do vírus da dengue em um indivíduo ou numa população. a dose unitária de uma composição de vacina contra a dengue inclui construtos de cada sorotipo da dengue, tais como tdv-1, tdv-2, tdv-3 e tdv-4, em diversas concentrações a fim de melhorar a proteção contra a infecção por dengue.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “DOSE
UNITÁRIA DE VACINA CONTRA DENGUE E SUA ADMINISTRAÇÃO”. CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a um método seguro e eficaz de inoculação contra a doença da dengue e a uma vacina segura e eficaz contra a dengue correspondente. Em particular, a presente invenção refere-se a um método seguro e eficaz de inoculação contra a doença da dengue, independentemente do sorostatus, e a uma vacina segura e eficaz contra a dengue correspondente. A presente invenção também se refere a doses unitárias de uma composição de vacina contra a dengue e métodos para administrar uma dose unitária de uma composição de vacina contra a dengue a um indivíduo ou uma população de indivíduos em uma ampla faixa etária. A presente invenção também está relacionada a regimes particulares de administração concomitante, em que a unidade/composição de vacina é administrada concomitantemente com um ou mais entre: uma vacina contra febre amarela (YF), uma vacina contra hepatite A, uma vacina contra papilomavírus humano (HPV), uma vacina combinada contra sarampo, caxumba e rubéola (MMR), vacina combinada contra tétano, difteria e pertússis (tosse convulsa) (dTpa) e/ou vacina combinada para difteria, tétano, pertússis, poliomielite e Haemophilus influenzae tipo b (DTPa/IPV/Hib), ou qualquer combinação dos regimes de administração concomitante mencionados acima. A dose unitária de acordo com esta invenção fornece respostas imunes contra todos os sorotipos do vírus da dengue, isto é, DENV-1, DENV-2, DENV-3 e DENV-4.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Vacinas para proteção contra infecções virais têm sido usadas de forma eficaz para reduzir a incidência de doenças humanas. Uma das tecnologias de maior sucesso para vacinas virais é imunizar animais ou humanos com uma cepa de vírus enfraquecida ou atenuada (um “vírus vivo atenuado”). Devido à replicação limitada após a imunização, a cepa de vírus atenuada não causa doença. No entanto, a replicação viral limitada é suficiente para expressar todo o repertório de antígenos virais e pode gerar respostas imunológicas potentes e duradouras ao vírus. Assim, após a exposição subsequente a uma cepa de vírus patogênica, o indivíduo imunizado é protegido da doença. Essas vacinas virais vivas atenuadas estão entre as vacinas de maior sucesso usadas na saúde pública.
[003] A dengue é uma doença transmitida por mosquitos, causada pela infecção pelo vírus da dengue. As infecções pelo vírus da dengue podem causar sintomas debilitantes e dolorosos, incluindo febre alta repentina, dores de cabeça, dores nas articulações e nos músculos, náuseas, vômitos e erupções cutâneas. Até o momento, quatro sorotipos do vírus da dengue foram identificados: dengue-1 (DENV-1), dengue-2 (DENV-2), dengue-3 (DENV-3) e dengue-4 (DENV-4). Os sorotipos 1-4 do vírus da dengue também podem causar febre hemorrágica da dengue (FHD) e síndrome do choque da dengue (SCD). Nos casos mais graves, FHD e SCD podem ser fatais. Os vírus da dengue causam 50-100 milhões de casos de dengue debilitante,
500.000 casos de FHD/SCD e mais de 20.000 mortes a cada ano, uma grande parte das quais são de crianças. Todos os quatro sorotipos do vírus da dengue são endêmicos em todas as regiões tropicais do mundo e constituem a ameaça viral transmitida por mosquitos mais significativa para os humanos. Os vírus da dengue são transmitidos aos humanos principalmente pelos mosquitos Aedes aegypti, mas também pelos mosquitos Aedes albopictus. A infecção com um sorotipo do vírus da dengue resulta em proteção vitalícia contra a reinfecção por aquele sorotipo, mas não evita a infecção secundária por um dos outros três sorotipos do vírus da dengue. Na verdade, a infecção precedente com um sorotipo do vírus da dengue pode levar a um risco aumentado de doença grave (FHD/SCD) após a infecção secundária com um sorotipo diferente.
[004] Até o momento, apenas uma vacina, uma vacina tetravalente contra a dengue baseada em uma plataforma de febre amarela, CYD-TDV (Dengvaxia®, Sanofi Pasteur, Lyon, França), foi licenciada em vários países com base na demonstração clínica de uma eficácia da vacina (EV) geral contra dengue confirmada virologicamente (VCD) de 56-61% em crianças na Ásia e na América Latina (Capeding MR et al. Clinical efficacy and safety of a novel tetravalent dengue vaccine in healthy children in Asia: a phase 3, randomised, observer-masked, placebo-controlled trial. Lancet 2014, 384:1358-65; Villar LA et al. Safety and immunogenicity of a recombinant tetravalent dengue vaccine in 9-16 year olds: a randomized, controlled, phase II trial in Latin America. Pediatr Infect Dis J 2013, 32:1102-9). No entanto, os ensaios clínicos mostraram que Dengvaxia® pode aumentar, em vez de reduzir, o risco de doença grave devido à infecção por dengue em indivíduos que não haviam sido previamente infectados pelo vírus da dengue (populações soronegativas). Portanto, Dengvaxia® só é recomendada para uso em indivíduos que foram previamente infectados com pelo menos um sorotipo do vírus da dengue (populações soropositivas). Mais especificamente, de acordo com o relatório de avaliação pública europeia da European Medicine Agencys (EPAR) para o produto, Dengvaxia® é apenas para uso em pessoas de 9 a 45 anos de idade que foram infectadas com o vírus da dengue e que vivem em áreas onde esta infecção é endêmica. As áreas endêmicas são áreas onde a doença ocorre regularmente ao longo do ano. Ver também Sridhar S et al. Effect of Dengue Serostatus on Dengue Vaccine Safety and
Efficacy. N Engl J Med 2018, 379:327-40; e World Health Organization. Dengue vaccine: WHO position paper – September 2018. Wkly. Epidemiol. Rec. 2018, 93:457-476. SR Hadinegoro et al. relatam no New England Journal of Medicine, Vol. 373, página 1195, em "Efficacy and Long-Term Safety of a Dengue Vaccine in Regions of Endemic Disease", um risco agregado de hospitalização por doença por dengue confirmada virologicamente entre aqueles com idade inferior a 9 anos de 1,58, indicando um risco aumentado para o grupo vacinado com relação à dengue grave. Isso redunda numa grande necessidade não atendida de uma vacina eficaz com um bom perfil de segurança tanto em indivíduos não infectados pela dengue quanto soropositivos, incluindo aquelas populações não infectadas por dengue que vivem em áreas endêmicas, indivíduos mais jovens que podem não ter desenvolvido qualquer resposta soropositiva à dengue ou sido expostos à dengue, e viajantes e indivíduos de regiões não endêmicas. Há também a necessidade de controle de surto ou vacinação em viagens, oferecendo redução do risco de dengue após apenas uma dose.
[005] Outra desvantagem da única vacina contra a dengue atualmente aprovada, Dengvaxia®, é que ela deve ser administrada apenas a pessoas que tiveram um resultado de teste positivo mostrando uma infecção prévia pelo vírus da dengue (EPAR), ou seja, indivíduos com sorostatus conhecido para dengue. Portanto, indivíduos com sorostatus desconhecido para dengue não podem ser vacinados com Dengvaxia®.
[006] Há, portanto, a necessidade de uma vacina contra a dengue e método correspondente de inoculação que estimule uma resposta imune a todos os sorotipos da dengue, preferencialmente uma resposta imune balanceada para todos os sorotipos, e proteja contra a doença da dengue de qualquer gravidade (incluindo SCD,
FHD), tanto em populações soronegativas quanto soropositivas, que seja segura para um maior grupo de idades, em particular também para indivíduos de 9 anos e menores. O desenvolvimento de uma vacina segura e eficaz, capaz de proteger todas as populações, incluindo populações soronegativas e soropositivas, e em particular crianças, adultos jovens e idosos, em ambientes endêmicos, e dentro do propósito de viajar, representa uma abordagem importante para a prevenção e controle desta doença global.
[007] Existe, portanto, a necessidade médica de uma vacina contra a dengue e do método de inoculação correspondente que, além de ser segura e eficaz, independentemente do sorostatus conhecido e em uma ampla faixa etária. Há uma necessidade de uma vacina contra a dengue e método correspondente de inoculação que evite testes de sorostatus caros e demorados ou considerações de soroprevalência. É necessária uma vacina contra a dengue e método de inoculação correspondente que possa ser usada em uma situação de surto. Além disso, há uma necessidade médica de uma vacina contra a dengue que, além de ser segura e eficaz, também possa ser administrada a indivíduos com sorostatus desconhecido para dengue, crianças menores de 9 anos e indivíduos soronegativos.
[008] Há também a necessidade de uma vacina que seja administrada em menos doses do que o esquema de dosagem atual da Dengvaxia® de 3 doses, com 6 meses de intervalo, tal como uma vacina que possa ser administrada em apenas duas doses ou uma dose para ser eficaz.
[009] Os objetos acima são proporcionais às prioridades de pesquisa fornecidas pela OMS em Dengue Vaccine: WHO position paper – September 2018 (Wkly. Epidemiol. Rec. 2018, 93:457-476).
[0010] A febre amarela (FA) é uma doença viral hemorrágica aguda transmitida por mosquitos infectados da espécie Aedes aegypti.
Os sintomas da febre amarela levam de 3 a 6 dias para se desenvolver e incluem febre, dor de cabeça, icterícia, dores musculares, náuseas, vômitos e fadiga. Uma pequena proporção de pacientes (cerca de 15% das pessoas) que contraem o vírus desenvolve uma doença grave que pode causar sangramento, choque, falência de órgãos e, às vezes, morte. O vírus é endêmico em áreas tropicais da África e nas Américas do Sul e Central.
[0011] Os vírus da dengue e da febre amarela (FA) pertencem à mesma família de flaviviridae e compartilham determinantes antigênicos, que podem resultar em anticorpos de reatividade cruzada. Ambos são transmitidos entre humanos por mosquitos (principalmente Aedes aegypti) e são endêmicos em áreas tropicais da África e América Latina, com alto impacto na saúde pública.
[0012] Hoje existe uma vacina contra a febre amarela (vacina YF- 17D), que é baseada em uma cepa viral atenuada viva e é a única vacina contra a febre amarela comercialmente disponível administrada como uma única injeção subcutânea. A vacina YF-17D é altamente eficaz (aproximando-se de 100%) e geralmente segura, com exceção de casos muito raros de doença neurotrópica e viscerotrópica associada à vacina. A vacinação contra a febre amarela também é exigida para viajantes a determinados países, de acordo com o Regulamento Sanitário Internacional, e também é recomendada pela OMS para todos os indivíduos que viajam para áreas onde há evidência de transmissão persistente ou periódica do vírus da febre amarela. Uma vacina YF-17D está disponível com o nome de produto YF-VAX®, da Sanofi.
[0013] A vacina contra a febre amarela é recomendada para pessoas a partir de nove meses de idade que vivem em áreas endêmicas ou viajam para elas, para pessoas que viajam para países que assim o exijam, ou que viajam passando através deles. Uma única dose de vacina contra a febre amarela administrada por via subcutânea geralmente é suficiente para conferir imunidade protetora sustentada de vida inteira contra a febre amarela. No entanto, para pessoas que permanecem em risco, uma dose de reforço é recomendada a cada 10 anos.
[0014] Portanto, é necessário um método seguro e eficaz de prevenção simultânea da dengue e da febre amarela.
[0015] A hepatite A é uma doença hepática causada pelo vírus da hepatite A (VHA). O vírus é transmitido principalmente quando uma pessoa não infectada (e não vacinada) ingere alimentos ou água contaminados com as fezes de uma pessoa infectada. A doença está intimamente associada a água ou alimentos inseguros, saneamento inadequado e higiene pessoal precária. O vírus também pode ser transmitido por meio do contato físico próximo com uma pessoa infectada. Ao contrário das hepatites B e C, a infecção por hepatite A não causa doença hepática crônica e raramente é fatal, mas pode causar sintomas debilitantes e hepatite fulminante (insuficiência hepática aguda), que geralmente é fatal. A hepatite A ocorre esporadicamente e em epidemias em todo o mundo, com tendência a recorrências cíclicas.
[0016] O vírus da hepatite A é uma das causas mais frequentes de infecção de origem alimentar. Epidemias relacionadas a alimentos ou água contaminados podem surgir de forma explosiva, como a epidemia em Xangai de 1988 que afetou cerca de 300.000 pessoas. Os vírus da hepatite A persistem no meio ambiente e podem resistir aos processos de produção de alimentos usados rotineiramente para inativar e/ou controlar patógenos bacterianos. A doença pode levar a consequências econômicas e sociais significativas nas comunidades. As pessoas que estão se recuperando da doença podem levar semanas ou meses para voltar ao trabalho, à escola ou à vida diária.
O impacto nos estabelecimentos alimentares identificados com o vírus e na produtividade local em geral pode ser substancial. Em países em desenvolvimento com más condições sanitárias e práticas de higiene, a maioria das crianças (90%) foi infectada com o vírus da hepatite A antes dos 10 anos de idade.
[0017] O número de pessoas que viajam internacionalmente cresceu substancialmente nas últimas décadas. De acordo com a Organização das Nações Unidas para o Turismo (OMT), mais de 1,1 bilhão de turistas viajaram para o exterior em 2014. O risco de adoecer durante uma viagem internacional depende de muitos fatores, como a região do mundo visitada, a duração da viagem e a diversidade de atividades planejadas. As recomendações de vacinas são uma parte importante dos preparativos para a saúde antes de viagens internacionais. A vacinação contra o vírus da hepatite A é comumente recomendada para viajantes em áreas de risco em todo o mundo, incluindo Ásia, África e América Latina.
[0018] Para a vacinação de rotina contra hepatite A, um esquema de duas doses é recomendado, particularmente em viajantes com risco substancial de contrair hepatite A e em indivíduos imunocomprometidos. No entanto, em indivíduos saudáveis, uma eficácia comparável foi alcançada com uma única dose. O esquema de vacinação para crianças/adolescentes (12 meses a 18 anos de idade), bem como para adultos (≥ 19 anos de idade) consiste em uma dose primária administrada por via intramuscular e uma dose de reforço adicional administrada por via intramuscular 6 a 18 meses depois.
[0019] As vacinas contra hepatite A disponíveis incluem HAVRIX® e VAQTA®.
[0020] Portanto, é necessário um método seguro e eficaz de prevenção simultânea da dengue e da hepatite A.
[0021] O papilomavírus humano (HPV) é um vírus comum que é transmitido de uma pessoa para outra através do contato direto pele a pele durante a atividade sexual. A maioria das pessoas sexualmente ativas será infectada pelo HPV em algum momento de suas vidas e a infecção é mais comum em pessoas no final da adolescência e início dos 20 anos. Existem cerca de 40 tipos de HPV que podem infectar as áreas genitais de homens e mulheres. Enquanto a maioria dos tipos de HPV não causa sintomas e são eliminados pelo sistema imunológico do corpo, alguns tipos de HPV são persistentes e podem causar câncer cervical em mulheres e outros tipos de câncer menos comuns - como câncer de ânus, pênis, vagina, vulva e orofaringe, ou verrugas nas áreas genitais de homens e mulheres, chamadas verrugas genitais.
[0022] A vacinação contra o HPV previne os cânceres cervicais associados ao HPV, bem como os cânceres do ânus, vulva, vagina e orofaringe associados ao HPV. A vacinação também pode prevenir verrugas genitais associadas ao HPV. A vacinação contra o HPV é recomendada em particular para meninas de 11 e 12 anos. Também é recomendado para meninas e mulheres de 13 a 26 anos de idade que ainda não foram vacinadas ou completaram a série vacinal. A vacina contra o HPV também pode ser administrada a meninas a partir dos 9 anos. O CDC recomenda que meninas de 11 a 12 anos recebam duas doses da vacina contra o HPV para proteção contra o câncer causado pelo HPV. Mais recentemente, a vacinação de meninos nas mesmas faixas etárias também tem sido recomendada.
[0023] O esquema de vacinação de rotina contra o HPV para adolescentes que começam a série vacinal antes do 15º aniversário inclui duas doses de uma vacina contra o HPV. As duas doses são geralmente separadas por 6 a 12 meses. O intervalo mínimo entre as doses é de cinco meses. Um esquema de três doses é recomendado para indivíduos que começam a série durante ou após o 15º aniversário e para indivíduos com certas condições imunocomprometedoras (como câncer, infecção por HIV ou tomar medicamentos imunossupressores). A segunda dose é geralmente administrada 1 a 2 meses após a primeira dose e a terceira dose 6 meses após a primeira dose. O intervalo mínimo entre a primeira e a segunda dose da vacina é geralmente de 4 semanas. O intervalo mínimo entre a segunda e a terceira dose da vacina é geralmente de 12 semanas. O intervalo mínimo entre a primeira e a terceira doses é geralmente de 5 meses. Se a série vacinal for interrompida, a série não precisa ser reiniciada.
[0024] As vacinas de HPV disponíveis incluem Gardasil® 9, que é uma vacina contra HPV 9-valente (9vHPV) recombinante para prevenir os sorotipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 do HPV. A vacina contra o HPV não inclui nenhum HPV vivo ou inativado, mas as proteínas L1 dos respectivos sorotipos de HPV.
[0025] Portanto, é necessário um método seguro e eficaz de prevenção simultânea da dengue e dos cânceres ou verrugas genitais associadas ao HPV.
[0026] O sarampo é uma doença infecciosa altamente contagiosa causada pelo vírus do sarampo, um vírus de RNA de fita simples, de sentido negativo, envelopado (não segmentado) do gênero Morbillivirus dentro da família Paramyxoviridae. As complicações ocorrem em cerca de 30% dos casos e podem incluir diarreia, cegueira, inflamação do cérebro e pneumonia, entre outras. A encefalite ocorre em aproximadamente um em cada 2.000 casos relatados; os sobreviventes costumam ter danos cerebrais permanentes e retardo mental. A morte, predominantemente de causas respiratórias e neurológicas, ocorre em um em cada 3.000 casos de sarampo notificados. O risco de morte é maior para bebês e adultos do que para crianças e adolescentes. Contrair sarampo durante a gravidez aumenta o risco fetal. Mais comumente, esse risco envolve trabalho de parto prematuro e aumenta moderadamente as taxas de aborto espontâneo e de baixo peso ao nascer. A panencefalite esclerosante subaguda, uma infecção viral lenta do sistema nervoso central, está associada ao vírus do sarampo. O sarampo é uma doença transmitida pelo ar que se espalha facilmente por meio de tosses e espirros de pessoas infectadas e também pode ser transmitida pelo contato com a saliva ou secreções nasais.
[0027] A caxumba é uma doença aguda em crianças e adultos jovens, causada pelo vírus da caxumba, um vírus de RNA de fita única de sentido negativo do gênero Rubulavirus dentro da família Paramyxoviridae. O vírus da caxumba não produz sintomas em cerca de um terço das pessoas infectadas. Naqueles com uma resposta clínica, os tecidos glandular e nervoso são mais frequentemente afetados e os sintomas mais comuns incluem febre e inchaço das glândulas parótidas. As complicações podem incluir meningite (15%), pancreatite (4%), inflamação do coração ou surdez permanente. A virúria frequente e a função renal anormal sugerem que o vírus da caxumba pode infectar os rins. A caxumba é altamente contagiosa e se espalha rapidamente entre pessoas que vivem próximas umas das outras por meio de gotículas respiratórias ou contato direto com uma pessoa infectada.
[0028] A rubéola (sarampo alemão) é uma infecção causada pelo vírus da rubéola, um vírus de RNA de fita única de sentido positivo do gênero Rubivirus dentro da família Togaviridae. O vírus geralmente resulta em uma doença leve, acompanhada por poucos sintomas constitucionais e ocorre mais comumente na infância. No entanto, se a infecção ocorrer em uma mulher no início da gravidez, o vírus pode atravessar a placenta para chegar ao feto, no qual a infecção pode induzir defeitos de nascença. Esses defeitos podem ser graves e permanentes e incluem doenças cardíacas congênitas, formação de catarata, surdez e retardo mental. A rubéola geralmente é transmitida pelo ar por meio da tosse de pessoas infectadas.
[0029] A vacina combinada para sarampo, caxumba e rubéola (MMR/SRC) é amplamente utilizada para a imunização de crianças em certas regiões do mundo, devido às suas vantagens sobre as vacinas individuais. A vacina combinada provoca uma resposta imunológica adequada em crianças simultaneamente para as três infecções.
[0030] As vacinas MMR são indicadas para vacinação simultânea contra sarampo, caxumba e rubéola em indivíduos com 12 meses de idade ou mais. Os indivíduos vacinados pela primeira vez aos 12 meses de idade ou mais devem ser revacinados antes do ingresso na escola primária. A revacinação destina-se a soroconverter aqueles que não respondem à primeira dose. O Comitê Consultivo em Práticas de Imunização (ACIP) recomenda a administração da primeira dose aos 12 a 15 meses de idade e a administração da segunda dose aos 4 a 6 anos de idade.
[0031] Portanto, é necessário um método seguro e eficaz de prevenção simultânea da dengue e do sarampo, da caxumba e da rubéola.
[0032] O tétano é causado por uma infecção pela bactéria Clostridium tetani, comumente encontrada no solo, saliva, poeira e esterco. A bactéria geralmente entra no corpo através de uma rachadura na pele, como um corte ou punção ferida por um objeto contaminado. A bactéria produz toxinas que interferem nas contrações musculares, resultando nos sinais típicos de espasmos musculares. Afeta o cérebro e o sistema nervoso e causa espasmos musculares extremamente dolorosos, geralmente em todo o corpo. Os espasmos da mandíbula podem impossibilitar a abertura da boca, um problema denominado "trismo". O tétano mata uma em cada dez pessoas infectadas com a doença.
[0033] A difteria é uma infecção causada pela bactéria Corynebacterium diphtheriae, que infecta principalmente a garganta e as vias respiratórias superiores e produz uma toxina que afeta outros órgãos. A difteria tem início agudo e as principais características são dor de garganta, febre baixa e glândulas inchadas no pescoço. A toxina pode, em casos graves, causar miocardite ou neuropatia periférica. A toxina da difteria faz com que uma membrana de tecido morto se acumule sobre a garganta e as amígdalas, dificultando a respiração e a deglutição. A difteria é uma infecção muito contagiosa e a bactéria geralmente se espalha entre as pessoas por contato direto ou pelo ar, mas também pode ser transmitida por objetos contaminados.
[0034] A pertússis, ou tosse convulsa, causada pela bactéria Bordetella pertussis, é uma doença transmitida pelo ar que resulta em uma infecção respiratória extremamente contagiosa que pode levar a graves problemas respiratórios, especialmente em bebês. A pertússis aparece primeiro como um resfriado comum, mas depois causa crises de tosse intensas e incontroláveis, que podem causar dificuldade para respirar, vômitos e distúrbios do sono. Uma pessoa pode tossir com tanta força que vomita, quebra costelas ou fica muito cansada com o esforço. Crianças com menos de um ano podem ter pouca ou nenhuma tosse e, em vez disso, ter períodos em que não respiram. Um ruído agudo de "uivo" é ouvido quando a pessoa tenta respirar após tossir. As complicações incluem pneumonia ou morte. A pertússis pode afetar pessoas de todas as idades, mas pode ser muito séria e até mortal para bebês com menos de um ano de idade.
[0035] dTpa é uma vacina combinada que protege contra as três doenças bacterianas potencialmente fatais: tétano, difteria e pertússis/pertussis (tosse convulsa). dTpa significa toxoides de tétano e de difteria com pertússis acelular. dTpa é uma vacina inativa produzida por meio de bactérias mortas. Recomenda-se que a vacinação contra o tétano, difteria e pertússis realizada na infância (em crianças com menos de 7 anos de idade) seja feita com o uso de um determinado toxoide de difteria, toxoide de tétano e vacina adsorvida contra pertússis acelular, como INFANRIX® da GlaxoSmithKline. Uma vacina contra dTpa de reforço adicional é recomendada para crianças com mais de 10 anos para garantir que a imunidade contra o tétano, difteria e pertússis seja mantida na idade adulta. Uma vacina dTpa de reforço baseada em toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida) combinados está disponível sob a marca BOOSTRIX® da GlaxoSmithKline. A vacinação de dTpa é administrada por via intramuscular em dose única.
[0036] Portanto, é necessário um método seguro e eficaz de prevenção simultânea da dengue e do tétano, difteria e pertússis.
[0037] Além da difteria, tétano e pertússis, a poliomielite, frequentemente chamada de poliomielite ou paralisia infantil, é uma doença viral altamente infecciosa causada pelo poliovírus. Ele invade o sistema nervoso e pode causar paralisia total em questão de horas. O vírus é transmitido de pessoa a pessoa, principalmente pela via fecal-oral ou, menos frequentemente, por um veículo comum (por exemplo, água ou comida contaminada) e se multiplica no intestino. Os sintomas iniciais são febre, fadiga, dor de cabeça, vômitos, rigidez do pescoço e dores nos membros. 1 em 200 infecções causa paralisia irreversível (geralmente nas pernas). Entre os paralisados, 5% a 10% morrem quando seus músculos respiratórios ficam imobilizados. A poliomielite afeta principalmente crianças com menos de 5 anos de idade. Não há cura para a poliomielite, ela só pode ser prevenida.
[0038] O Haemophilus influenzae tipo b (Hib) é uma bactéria responsável por pneumonia grave, meningite e outras doenças invasivas quase exclusivamente em crianças com menos de 5 anos. É transmitido através do trato respiratório de indivíduos infectados a indivíduos suscetíveis. O Hib também causa infecções inflamatórias potencialmente graves na face, boca, sangue, epiglote, articulações, coração, ossos, peritônio e traqueia. Embora esse problema ocorra em todo o mundo, o ônus da doença por Hib era consideravelmente maior em países com poucos recursos, antes da introdução da vacina em seus programas nacionais de imunização. Em 2000, estimou-se que o Hib causou de dois a três milhões de casos de doenças graves, principalmente pneumonia e meningite, e 386.000 mortes em crianças pequenas. A doença por Hib é observada em todas as partes do mundo, mas é difícil de confirmar porque requer investigação laboratorial imediata em pacientes que não receberam tratamento prévio com antibióticos.
[0039] As vacinas combinadas DTPa/IPV/Hib comercialmente disponíveis incluem Pentacel®, que é baseada na combinação de toxoide de difteria, toxoide de tétano, pertússis acelular (adsorvida) e poliovírus inativado em combinação com uma vacina conjugada contra Hib.
[0040] Portanto, é necessário um método seguro e eficaz de prevenção simultânea da dengue e da difteria, tétano, pertússis, poliomielite e doenças causadas por Haemophilus influenzae tipo b.
[0041] Além disso, foi relatado que idosos infectados com o vírus da dengue costumam apresentar sintoma atipicamente, de forma que a febre pode ser o único sintoma, estando menos propensos a apresentar sintomas e sinais típicos de dengue, que podem ser definidos como febre mais pelo menos um dos seguintes sintomas: dor óssea, mialgia, artralgia, dor retro-orbital, cefaleia e erupção maculopapular (Lee et al. (2013) Am. J. Emerg. Med. 31(5): 783-787).
No entanto, os adultos idosos têm maior risco de desenvolver dengue grave e FHD/SCD em comparação com indivíduos mais jovens (Liu et al. (2008) Am. J. Infect. Dis. 4(1): 10-17; Lin et al. (2012) Emerg. Infect. Dis. 18(10): 2003-1009; Rowe et al. (2014) PloS Negl. Trop. Dis. 8(4)). Vários motivos que podem contribuir para a doença grave em idosos têm sido discutidos, tais como funções fisiológicas e imunológicas prejudicadas, uma maior probabilidade de adquirir dengue secundária e um aumento da prevalência de doenças crônicas e outras comorbidades em idosos, ou seja, acima de 60 (ver a discussão em Lin et al. (2017) Expert Review of Anti-infective Therapy 15 (8): 729- 735).
OBJETOS E SUMÁRIO
[0042] É um objetivo da presente invenção fornecer uma vacina segura e eficaz e método correspondente de inoculação contra todos os sorotipos do vírus da dengue para populações endêmicas e não endêmicas da dengue e para uma ampla faixa de idades, em particular para indivíduos entre 2 meses e 60 anos de idade, e independentemente de exposição precedente ao vírus da dengue e status soropositivo ou soronegativo correspondente antes da vacinação.
[0043] É um objetivo da presente invenção minimizar o risco de FHD e SCD causados por infecção com DENV-1, DENV-2, DENV-3 ou DENV-4, em particular após vacinação em crianças de tenra idade e indivíduos de qualquer idade que nunca foram expostos à dengue ou que são soronegativos para dengue antes da vacinação.
[0044] É um objetivo da invenção fornecer uma vacina e correspondente método de inoculação para controlar uma situação de surto de dengue.
[0045] É um objetivo da invenção fornecer uma vacina e método correspondente de inoculação que seja útil em ambientes menos familiarizados com o manejo clínico da dengue ou naqueles com menos recursos.
[0046] É um objetivo da invenção fornecer uma vacina e o método correspondente de inoculação que evita o teste do sorostatus individual antes da inoculação individual ou a análise das taxas de soroprevalência em áreas a serem vacinadas em massa.
[0047] É um objetivo da invenção fornecer uma vacina e o método correspondente de inoculação que reduz e/ou evita o risco de aumento dependente de anticorpos posterior.
[0048] É um objetivo da invenção fornecer uma vacina e método correspondente que reduza e/ou evite a toxicose por NS1 da dengue.
[0049] É um objetivo da invenção fornecer uma vacina e o método correspondente de inoculação que induz anticorpo multitípico de reação cruzada e/ou imunidade mediada por células.
[0050] É um dos objetivos da presente invenção fornecer uma proteção segura e eficaz contra a dengue e a febre amarela.
[0051] É outro objetivo da presente invenção fornecer uma proteção segura e eficaz contra a doença da dengue e hepatite A.
[0052] É um outro objetivo da presente invenção fornecer uma proteção segura e eficaz contra a doença da dengue e cânceres associados ao HPV ou verrugas genitais.
[0053] É um certo objetivo da presente invenção fornecer uma proteção segura e eficaz contra a doença da dengue e sarampo, caxumba e rubéola.
[0054] É outro objetivo da presente invenção fornecer proteção segura e eficaz contra a doença da dengue e tétano, difteria e pertússis.
[0055] É outro objetivo da presente invenção fornecer uma proteção segura e eficaz contra a doença da dengue e difteria, tétano, pertússis, poliomielite e doenças causadas por Haemophilus influenzae tipo b.
[0056] É outro objetivo da presente invenção fornecer proteção segura e eficaz contra qualquer combinação das doenças acima mencionadas.
[0057] É outro objetivo da presente invenção fornecer uma vacina que estimule uma resposta imune equilibrada a todos os quatro sorotipos da dengue em um indivíduo, em particular em um indivíduo idoso (isto é, com mais de 60 anos de idade).
[0058] A presente invenção é, portanto, direcionada em parte a uma vacina contra a dengue para um método de vacinação em massa sem teste individual de sorostatus ou avaliação prévia das taxas de soroprevalência. Essa vacinação em massa inclui regiões endêmicas, incluindo situações de surto, bem como regiões não endêmicas para viajantes.
[0059] A presente invenção é, portanto, direcionada a uma composição de vírus da dengue tetravalente incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas que representam o sorotipo 1, sorotipo 2, sorotipo 3 e sorotipo 4, em que preferencialmente a composição do vírus da dengue tetravalente inclui uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue e uma cepa de sorotipo 2 de dengue e uma cepa de sorotipo 2/3 de dengue quimérica e uma cepa de sorotipo 2/4 de dengue quimérica, em que preferencialmente a cepa de sorotipo 2 de dengue é derivada da cepa de vírus de tipo selvagem DEN-2 16681 (representado por SEQ ID NO 11) e difere em pelo menos três nucleotídeos do tipo selvagem como segue:
[0060] região não codificadora 5' (NCR)-57 (nt-57 C-para-T)
[0061] NS1-53 Gly-para-Asp (nt-2579 G-para-A)
[0062] NS3-250 Glu-para-Val (nt-5270 A-para-T); e
[0063] com as três cepas quiméricas da dengue sendo derivadas da cepa do sorotipo 2, substituindo as proteínas estruturais prM e E da cepa do sorotipo 2 pelas proteínas estruturais correspondentes dos outros sorotipos da dengue, resultando nas seguintes cepas quiméricas da dengue:
[0064] uma quimera DENV-2/1,
[0065] uma quimera DENV-2/3 e
[0066] uma quimera DENV-2/4.
[0067] A presente invenção é, em particular, dirigida a uma composição ou dose unitária liofilizada que após reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável compreende:
[0068] um sorotipo 1 da dengue em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml,
[0069] um sorotipo 2 da dengue, em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml,
[0070] um sorotipo 3 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, e
[0071] um sorotipo 4 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml.
[0072] A presente invenção é também, em particular, dirigida a uma tal composição ou dose unitária que após reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável (i), (ii), (iii) e (iv) forneça uma concentração total de ufp/0,5 mL e, com base na referida concentração total, a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL é inferior a 10%, e a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 50%, e a concentração de (i) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 1%, e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 8%, ou preferencialmente pelo menos 10%, ou pelo menos 12%, ou pelo menos 14%, ou pelo menos 16%, ou pelo menos 18%.
[0073] A presente invenção é também, em particular, dirigida a tal método e uso em que mediante reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável (i), (ii), (iii) e (iv) forneça uma concentração total de ufp/0,5 mL e, com base na referida concentração total, a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL seja inferior a 2%, a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL seja de pelo menos 50%, a concentração de (i) em ufp/0,5 mL seja de pelo menos 1%, e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL se de pelo menos 6%.
[0074] A presente invenção é, portanto, direcionada a um método incluindo uma composição de vírus da dengue tetravalente e correspondente uso dela, incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuados vivos que representam o sorotipo 1, sorotipo 2, sorotipo 3 e sorotipo 4, o método direcionado para inocular um indivíduo contra doença virologicamente confirmável da dengue, em que, em particular, a composição do vírus tetravalente da dengue inclui uma cepa do sorotipo 2/1 da dengue quimérica e uma cepa do sorotipo 2 da dengue e uma cepa do sorotipo 2/3 da dengue quimérica e uma cepa do sorotipo 2/4 da dengue quimérica, em que, em particular, a cepa do sorotipo 2 da dengue é derivada da cepa de vírus de tipo selvagem DEN-2 16681 (representada por SEQ ID NO 11) e difere em pelo menos três nucleotídeos do tipo selvagem como segue:
[0075] região não codificadora 5' (NCR)-57 (nt-57 C-para-T)
[0076] NS1-53 Gly-para-Asp (nt-2579 G-para-A)
[0077] NS3-250 Glu-para-Val (nt-5270 A-para-T); e
[0078] com as três cepas quiméricas da dengue sendo derivadas da cepa do sorotipo 2, substituindo as proteínas estruturais prM e E da cepa do sorotipo 2 pelas proteínas estruturais correspondentes dos outros sorotipos da dengue, resultando nas seguintes cepas quiméricas da dengue:
[0079] uma quimera DENV-2/1,
[0080] uma quimera DENV-2/3 e
[0081] uma quimera DENV-2/4.
[0082] A presente invenção é, em particular, dirigida a um tal método e uso em que a dose unitária é liofilizada e após reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável compreende:
[0083] um sorotipo 1 da dengue em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml,
[0084] um sorotipo 2 da dengue, em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml,
[0085] um sorotipo 3 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, e
[0086] um sorotipo 4 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml.
[0087] A presente invenção é também, em particular direcionada a um tal método e uso em que, após a reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável (i), (ii), (iii) e (iv), forneça uma concentração total de ufp/0,5 mL e, com base na referida concentração total, a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL seja inferior a 10%, e a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL seja de pelo menos 50%, e a concentração de (i) em ufp/0,5 mL seja de pelo menos 1%, e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL seja de pelo menos 8%, ou pelo menos 10%, ou pelo menos 12%, ou pelo menos 14%, ou pelo menos 16%, ou pelo menos 18%, e em que o indivíduo tenha, preferencialmente, de 2 a 17 anos de idade ou de 4 a 16 anos de idade.
[0088] A presente invenção é também, em particular, dirigida a tal método e uso em que, mediante reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável (i), (ii), (iii) e (iv), forneça uma concentração total de ufp/0,5 mL e, com base na referida concentração total, a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL seja inferior a 2%, a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL seja de pelo menos 50%, a concentração de (i) em ufp/0,5 mL seja de pelo menos 1%, e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL se de pelo menos 6%, em que o indivíduo tenha de 18 a 60 anos de idade.
[0089] A presente invenção é, portanto, direcionada a um método e uso correspondente, o método compreendendo uma vacinação primária com apenas duas administrações da dose unitária compreendendo as etapas de:
[0090] administrar uma primeira dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue ao indivíduo, e
[0091] administrar uma segunda dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue ao indivíduo dentro de 3 meses da administração da primeira dose unitária,
[0092] em que, preferencialmente, o método e o uso não incluem uma etapa de determinação a respeito da ocorrência de uma infecção de dengue prévia no indivíduo antes da administração da dose unitária ou em que o sorostatus do indivíduo é desconhecido antes da administração da dose unitária ou em que o método e o uso não incluem uma etapa de determinação de uma infecção de dengue prévia nos indivíduos, preferencialmente em qualquer momento antes, durante ou após as etapas de administração ou em que o sorostatus do indivíduo é desconhecido, preferencialmente em qualquer momento antes, durante ou após as etapas de administração.
[0093] De acordo com uma modalidade, tal método e uso não incluem vigilância ativa no que diz respeito à doença febril do indivíduo após a administração da primeira e segunda unidade de dose. Durante a vigilância ativa, qualquer indivíduo com doença febril (definida como febre ≥ 38 °C em quaisquer 2 de 3 dias consecutivos) será solicitado a retornar ao local para avaliação da dengue pelo Investigador. Os indivíduos/responsáveis serão contatados pelo menos uma vez por semana para garantir uma identificação robusta da doença febril lembrando os indivíduos/responsáveis de sua obrigação de retornar ao local em caso de doença febril. Esse contato será implementado por meio de métodos apropriados que podem diferir em cada local de teste (por exemplo, chamadas telefônicas, mensagens de texto, visitas domiciliares, vigilância na escola).
[0094] De acordo com uma modalidade, tal método e uso não incluem a análise de imunogenicidade da vacina, incluindo GMTs para anticorpos neutralizantes da dengue.
[0095] De acordo com uma modalidade, tal método e uso não incluem uma análise de reatogenicidade. Essa análise de reatogenicidade se refere a EAs locais solicitados (dor no local da injeção, eritema no local da injeção e inchaço no local da injeção) e EAs sistêmicos solicitados (criança < 6 anos: febre, irritabilidade/agitação, sonolência e perda de apetite; criança ≥ 6 anos: astenia, febre, cefaleia, mal-estar e mialgia) que serão, por exemplo, avaliados durante 7 dias e 14 dias, respectivamente, após cada vacinação (incluindo o dia da vacinação) por meio da coleta de fichas de acompanhamento diárias.
[0096] O método, de acordo com a invenção, não requer o teste do sorostatus antes da vacinação e, portanto, permite tratamento imediato e controle de surtos. De acordo com certas modalidades, a invenção é direcionada a um método e uso em que o indivíduo é exposto a um surto de dengue. Em certas modalidades, o surto é devido a um sorotipo 2 da dengue e/ou devido a um sorotipo 1.
[0097] De acordo com certas modalidades, o método de inoculação contra a doença da dengue confirmada virologicamente é devido a um sorotipo 2 da dengue e/ou devido a um sorotipo 1 da dengue.
[0098] De acordo com uma modalidade, o método compreende uma vacinação primária que consiste nas etapas de:
[0099] selecionar um indivíduo para a administração das doses unitárias da composição tetravalente do vírus da dengue em necessidade de proteção contra a infecção por dengue, sem determinação de uma infecção por dengue prévia, e
[00100] administrar uma primeira dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue ao indivíduo, e
[00101] administrar uma segunda dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue ao indivíduo dentro de 3 meses da administração da primeira dose unitária.
[00102] Portanto, o método de inoculação é finalizado sem a determinação de uma infecção prévia de dengue. O método opcionalmente compreende ainda, pelo menos 1 ano após a administração da segunda dose unitária, uma dose de reforço da dose unitária.
[00103] De acordo com uma modalidade, o método e o uso são direcionados a um método de inoculação de um indivíduo contra a doença da dengue confirmada virologicamente com uma composição do vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro cepas do vírus da dengue atenuados vivos que representam o sorotipo 1, sorotipo 2, sorotipo 3 e sorotipo 4, sendo a cepa do sorotipo 2 da dengue derivada da cepa DEN-2 16681 do vírus do tipo selvagem (representada por SEQ ID NO 11) e diferindo em pelo menos três nucleotídeos do tipo selvagem como segue:
[00104] região não codificadora 5' (NCR)-57 (nt-57 C-para-T)
[00105] NS1-53 Gly-para-Asp (nt-2579 G-para-A)
[00106] NS3-250 Glu-para-Val (nt-5270 A-para-T); e
[00107] com as três cepas quiméricas da dengue sendo derivadas da cepa do sorotipo 2, substituindo as proteínas estruturais prM e E da cepa do sorotipo 2 pelas proteínas estruturais correspondentes dos outros sorotipos da dengue, resultando nas seguintes cepas quiméricas da dengue:
[00108] uma quimera DENV-2/1,
[00109] uma quimera DENV-2/3 e
[00110] uma quimera DENV-2/4,
[00111] o método compreende uma vacinação primária que consiste nas etapas de:
[00112] selecionar um indivíduo para a administração das doses unitárias da composição tetravalente do vírus da dengue em necessidade de proteção contra a infecção por dengue, sem determinar se houve uma infecção por dengue prévia, e
[00113] administrar uma primeira dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue ao indivíduo, e
[00114] administrar uma segunda dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue ao indivíduo dentro de 3 meses da administração da primeira dose unitária.
[00115] Portanto, o método de inoculação é finalizado sem a determinação de uma infecção prévia de dengue. O método opcionalmente compreende ainda, pelo menos 1 ano após a administração da segunda dose unitária, uma dose de reforço da dose unitária.
[00116] De acordo com a invenção, o método e o uso são aplicáveis a indivíduos de todos os tipos de idades. A presente invenção é, em particular, dirigida a tal método e uso em que o indivíduo tem menos de 9 anos de idade, ou 4 a 5 anos de idade, ou 6 a 11 anos de idade, ou 12 a 16 anos, ou 6 a 16 anos de idade, ou 4 a 16 anos de idade, ou 2 a 17 anos de idade, ou 9 anos de idade, ou mais de 9 anos de idade, ou 9 a 17 anos de idade, ou 18 a 60 anos de idade, ou 18 a 45 anos de idade, ou 46 a 60 anos de idade, ou acima de 60 anos de idade.
[00117] Em particular, a presente invenção é dirigida a tal uso em que o método seja seguro.
[00118] Em particular, a presente invenção é direcionada a um tal uso em que o método forneça uma eficácia da vacina combinada contra a dengue confirmada virologicamente com hospitalização contra todos os quatro sorotipos com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite inferior seja superior a 65%, quando medido contra o placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis de 4 a 16 anos de idade, independentemente do sorostatus na avaliação inicial a partir da primeira administração do esquema de administração até 12 a 18 meses após a última administração do esquema de administração.
[00119] Em particular, a presente invenção é dirigida a um tal uso em que o método seja eficaz.
[00120] Em particular, a presente invenção é direcionada a um tal uso em que o método forneça uma eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite inferior seja superior a 60%, quando medido contra o placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis, independentemente do sorostatus na avaliação inicial e de 14 a 16 anos de idade, a partir da primeira administração do esquema de administração até 18 meses após a última administração do esquema de administração.
[00121] A presente invenção também é direcionada em parte a uma composição de vacina contra dengue reconstituída para uso em um método de prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente em um indivíduo, compreendendo a administração consecutiva de pelo menos uma primeira e uma segunda dose unitária da composição de vacina contra dengue ao indivíduo, em que as referidas primeira e segunda dose unitária são administradas por via subcutânea dentro de 3 meses e pelo menos 4 semanas de intervalo, opcionalmente por volta do dia 1 e cerca do dia 90, em que a composição da vacina da dengue é uma composição do vírus da dengue tetravalente incluindo quatro cepas do vírus da dengue que representam o sorotipo 1 da dengue, sorotipo 2 da dengue, sorotipo 3 da dengue e sorotipo 4 da dengue, opcionalmente em que as cepas do vírus da dengue são vivas, atenuadas e em que após a reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável
[00122] sorotipo 1 da dengue tem uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 mL e opcionalmente até 5,0 log10 ufp/0,5 mL,
[00123] sorotipo 2 da dengue tem uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 mL e, opcionalmente, até 4,9 log10 ufp/0,5 mL,
[00124] sorotipo 3 da dengue tem uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 mL e opcionalmente até 5,7 log10 ufp/0,5 mL, e
[00125] sorotipo 4 da dengue tem uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 mL e opcionalmente a 6,2 log10 ufp/0,5 mL.
[00126] A presente invenção é, portanto, direcionada em parte a uma composição de vacina contra a dengue para uso em um método de prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente (VCD) em um indivíduo, compreendendo a administração consecutiva de pelo menos uma primeira e uma segunda dose unitária da composição da vacina contra a dengue ao indivíduo, em que a referida primeira e segunda dose unitária são administradas por via subcutânea dentro de 3 meses e com pelo menos 4 semanas de intervalo, opcionalmente por volta do dia 1 e cerca do dia 90, e em que a composição da vacina contra dengue é uma composição do vírus da dengue tetravalente incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas representando sorotipo 1 da dengue, sorotipo 2 da dengue, sorotipo 3 da dengue e sorotipo 4 da dengue, em que as cepas atenuadas do vírus da dengue compreendem vírus quiméricos da dengue e preferencialmente pelo menos um vírus não quimérico da dengue, e em que o sorotipo 1 da dengue e o sorotipo 2 da dengue estão presentes, cada um em uma concentração com base na concentração total em ufp/0,5 mL que está dentro de um intervalo de 5% de pontos uma da outra, e/ou são juntas menos do que cerca de 10% da concentração total em ufp/0,5 mL, em particular em que o sorotipo 3 da dengue é pelo menos cerca de 10% da concentração total em ufp/0,5 mL e, em particular, em que o sorotipo 4 da dengue é pelo menos cerca de 70% da concentração total em ufp/0,5 mL.
[00127] A presente invenção é, portanto, direcionada em parte a uma dose unitária de uma composição de vacina contra dengue e seu uso, a dose unitária compreendendo:
[00128] uma composição do vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro sorotipos vivos atenuados da dengue (por exemplo, cepas de vírus):
[00129] um sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue),
[00130] um sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue),
[00131] um sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa de sorotipo 2/3 de dengue quimérica),
[00132] um sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa de sorotipo 2/4 de dengue quimérica),
[00133] e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis respectivos.
[00134] A presente invenção é ainda direcionada em parte a uma dose unitária de uma composição de vacina contra dengue e seu uso, a dose unitária compreendendo:
[00135] uma composição de vírus tetravalente, incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas:
[00136] um sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/1 da dengue quimérica), em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml,
[00137] um sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue) em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml,
[00138] um sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/3 da dengue quimérica) em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, e
[00139] um sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/4 da dengue quimérica) em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml,
[00140] e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00141] A presente invenção é ainda direcionada em parte a uma dose unitária de uma composição de vacina contra dengue e seu uso, a dose unitária compreendendo:
[00142] uma composição de vírus tetravalente incluindo quatro cepas do vírus da dengue atenuadas vivas, em que a dose unitária é liofilizada e, após a reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável, compreende:
[00143] um sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/1 da dengue quimérica), em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml,
[00144] um sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue) em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml,
[00145] um sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/3 da dengue quimérica) em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, e
[00146] um sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/4 da dengue quimérica) em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml.
[00147] A presente invenção é ainda direcionada em parte a uma dose unitária de uma composição de vacina contra dengue e seu uso,
em que a referida dose unitária é liofilizada e obtida por liofilização de 0,5 mL de uma solução compreendendo:
[00148] uma composição de vírus tetravalente, incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas:
[00149] um sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/1 da dengue quimérica), em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml,
[00150] um sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue) em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml,
[00151] um sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/3 da dengue quimérica) em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, e
[00152] um sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/4 da dengue quimérica) em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml,
[00153] e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00154] A presente invenção é, em particular, dirigida a uma tal composição ou dose unitária que após reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável (i), (ii), (iii) e (iv) forneça uma concentração total de ufp/0,5 mL e, com base na referida concentração total, a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL é inferior a 10%, e a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 50%, e a concentração de (i) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 1%, e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 8%, ou pelo menos 10%, ou pelo menos 12%, ou pelo menos 14%, ou pelo menos 16%, ou pelo menos 18%, em particular em que a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL é pelo menos 10%.
[00155] A presente invenção é, em particular, dirigida a uma tal composição ou dose unitária que, mediante reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável (i), (ii), (iii) e (iv), forneça uma concentração total de ufp/0,5 mL e, com base na referida concentração total, a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL seja inferior a 2%, a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL seja de pelo menos 50%, a concentração de (i) em ufp/0,5 mL seja de pelo menos 1%, e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL se de pelo menos 6%.
[00156] A presente invenção é ainda direcionada em parte a um kit para a preparação de uma dose unitária reconstituída e seu uso, o kit compreendendo os seguintes componentes:
1. uma dose unitária liofilizada da presente invenção como descrito neste documento, e
2. um diluente farmaceuticamente aceitável para reconstituição.
[00157] A presente invenção é ainda dirigida em parte a um recipiente, tal como um frasco, compreendendo uma a dez doses unitárias da presente invenção como descrito neste documento.
[00158] A presente invenção é ainda direcionada a um método de prevenção da doença da dengue em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue como descrito neste documento, por exemplo, por injeção subcutânea.
[00159] A presente invenção é ainda direcionada ao uso da dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue, como descrito neste documento, para a fabricação de um medicamento para prevenir a doença da dengue em um indivíduo, por exemplo, por injeção subcutânea.
[00160] A presente invenção é ainda direcionada à dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue, como descrito neste documento, para uso em um método de prevenção da doença da dengue em um indivíduo, por exemplo, por injeção subcutânea.
[00161] A presente invenção é ainda direcionada a um método de prevenção da doença da dengue em uma população de indivíduos, compreendendo a administração à população de indivíduos de uma dose unitária reconstituída de uma composição de vacina como descrito neste documento, em que a população de indivíduos é soronegativa para todos os sorotipos da dengue. No referido método, os títulos médios geométricos (GMTs) de anticorpos neutralizantes, quando testados em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária e, opcionalmente, uma segunda administração da referida dose unitária 90 dias após a referida primeira administração, pode fornecer uma razão de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20 para o GMT do sorotipo 2 da dengue com o GMT do sorotipo 4 da dengue (GMT DENV-2: GMT DENV-4) e, opcionalmente, uma razão de não mais de 20 para o GMT do sorotipo 2 da dengue com o GMT do sorotipo 1 da dengue (GMT DENV-2: GMT DENV-1), e, opcionalmente, uma razão de não mais do que 20 para o GMT do sorotipo 2 da dengue com o GMT do sorotipo 3 da dengue (GMT DENV-2: GMT DENV-3).
[00162] A presente invenção é ainda direcionada a um método de prevenção da doença da dengue em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma dose unitária reconstituída de uma composição de vacina como descrito neste documento, em que o indivíduo é soronegativo para todos os sorotipos da dengue. No referido método, os títulos de anticorpos neutralizantes quando testados no indivíduo no dia 180 ou no dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária e, opcionalmente, uma segunda administração da referida dose unitária 90 dias após a referida primeira administração, podem fornecer uma razão de não mais que 50, ou não mais que 40, ou não mais que 30, ou não mais que 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue com o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 4 da dengue e, opcionalmente, uma razão não superior a 20 para o título de anticorpo neutralizante do sorotipo 2 da dengue com o título do anticorpo neutralizante do sorotipo 1 da dengue e, opcionalmente, uma razão de não mais de 20 para o título do anticorpo neutralizante do sorotipo 2 da dengue com o título do anticorpo neutralizante do sorotipo 3 da dengue.
[00163] Em uma modalidade preferencial, os métodos de prevenção da dengue da presente invenção não estão associados a uma maior probabilidade de eventos adversos sistêmicos solicitados, como em crianças menores de 9 anos ou indivíduos soronegativos.
[00164] A presente invenção é, portanto, direcionada em parte a um método de prevenção da dengue, bem como da febre amarela.
[00165] A presente invenção é, portanto, direcionada em parte a um método de prevenção da doença da dengue, bem como da hepatite A.
[00166] A presente invenção é, portanto, dirigida em parte a um método de prevenção da doença da dengue, bem como cânceres associados ao HPV ou verrugas genitais.
[00167] A presente invenção é, portanto, dirigida em parte a um método de prevenção da dengue, bem como do sarampo, caxumba e rubéola.
[00168] A presente invenção é, portanto, dirigida em parte a um método de prevenção da dengue, bem como do tétano, difteria e pertússis.
[00169] A presente invenção é, portanto, dirigida em parte a um método de prevenção da dengue, bem como da difteria, tétano, pertússis, poliomielite e doenças causadas por Haemophilus influenzae tipo b.
[00170] A presente invenção é, portanto, também dirigida em parte a um método de prevenção de qualquer combinação das doenças acima mencionadas.
[00171] A presente invenção é ainda direcionada em parte ao uso da dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue/composição tetravalente do vírus da dengue, como descrito neste documento, para a fabricação de um medicamento para prevenir a doença da dengue em um indivíduo, por exemplo, por injeção subcutânea.
[00172] A presente invenção é ainda direcionada em parte à dose unitária reconstituída de uma composição de vacina da dengue/composição tetravalente do vírus da dengue, como descrito neste documento, para uso em um método de prevenção da doença da dengue em um indivíduo, como descrito neste documento.
DEFINIÇÕES
[00173] Ao descrever a presente invenção, os seguintes termos devem ser usados como indicado abaixo. Como usado neste documento, as formas singulares "um", "uma" e "a/o" incluem referentes plurais, a menos que o contexto claramente indique de outra forma.
[00174] Como usado neste documento, os termos "dose unitária de uma composição de vacina contra a dengue", "dose unitária" e "dose unitária da invenção como descrito neste documento" referem-se à quantidade de uma vacina contra a dengue que é administrada a um indivíduo em uma dose única. Em uma modalidade, uma dose unitária está presente em um frasco e esta dose unitária é administrada a um indivíduo, por exemplo, opcionalmente após reconstituição. Em uma modalidade, mais de uma dose unitária da composição de vacina contra dengue pode estar presente em um frasco de modo que com o conteúdo de um frasco mais de um indivíduo possa ser vacinado.
[00175] Uma "dose unitária liofilizada" ou "dose unitária na forma liofilizada" refere-se à dose unitária que é obtida submetendo um determinado volume da composição líquida da vacina contra a dengue, como 0,5 mL, à liofilização. Assim, as formulações aquosas da composição da vacina da dengue sendo produzidas combinando os excipientes farmaceuticamente aceitáveis e a composição do vírus da dengue compreendendo as quatro cepas do vírus da dengue, preferencialmente TDV-1 a TDV-4, são submetidas à liofilização para obter a dose unitária liofilizada.
[00176] Uma "dose unitária reconstituída" ou "dose unitária na forma reconstituída" é obtida a partir da dose liofilizada por reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável. O diluente não contém o vírus da dengue. A dose unitária reconstituída é um líquido que pode ser administrado a um indivíduo, por exemplo, por injeção, tal como injeção subcutânea.
[00177] Como usado neste documento, o termo "mediante reconstituição com 0,5 mL" não limita a reconstituição a ser realizada usando 0,5 mL do diluente, mas se refere à concentração dos vírus da dengue que estarão presentes na dose unitária reconstituída quando 0,5 mL de diluente são usados para reconstituição. Embora o uso de um volume diferente para reconstituição (por exemplo, 0,8 mL) resulte em uma concentração diferente de vírus da dengue na dose unitária reconstituída, a administração do volume total da dose unitária (por exemplo, 0,8 mL) resultará na mesma quantidade total de vírus da dengue administrada.
[00178] Como usado neste documento, uma "concentração de pelo menos X log10 ufp/0,5 mL" refere-se à concentração de um sorotipo da dengue em 0,5 mL, mas não limita a dose unitária a ser de 0,5 mL. Se a dose unitária tiver um volume diferente de 0,5 mL, ou for liofilizada de um volume diferente de 0,5 mL, ou for reconstituída com um volume diferente de 0,5 mL, a referida concentração será diferente da "concentração de pelo menos X log10 ufp/0,5 mL". No entanto, se a dose unitária tiver um volume de 0,5 mL, ou for liofilizada de um volume de 0,5 mL, ou for reconstituída com um volume de 0,5 mL, a referida concentração será a "concentração de pelo menos X log10 ufp/0,5 mL". Assim, embora a concentração possa ser diferente, a quantidade total de vírus na dose unitária permanece a mesma.
[00179] Como usado neste documento, o termo "sorotipo da dengue" se refere a uma espécie de vírus da dengue que é definida por seus antígenos de superfície celular e, portanto, pode ser distinguida por métodos sorológicos conhecidos na técnica. Atualmente, quatro sorotipos do vírus da dengue são conhecidos, ou seja, sorotipo 1 da dengue (DENV-1), sorotipo 2 da dengue (DENV-2), sorotipo 3 da dengue (DENV-3) e sorotipo 4 da dengue (DENV-4).
[00180] Como usado neste documento, o termo "composição tetravalente do vírus da dengue" refere-se a uma composição do vírus da dengue compreendendo quatro componentes imunogênicos diferentes dos quatro diferentes sorotipos da dengue DENV-1, DENV- 2, DENV-3 e DENV-4, preferencialmente compreendendo quatro diferentes vírus atenuados da dengue vivos, cada um representando um sorotipo da dengue, e que visa estimular respostas imunes a todos os quatro sorotipos da dengue.
[00181] Como usado neste documento, o termo "vírus da dengue vivo atenuado" refere-se a um vírus da dengue viável que é mutado para fornecer virulência reduzida. O vírus vivo atenuado da dengue pode ser um vírus da dengue em que todos os componentes são derivados do mesmo sorotipo da dengue ou pode ser um vírus quimérico da dengue com partes de dois ou mais sorotipos da dengue.
[00182] Uma "cepa de vírus" e, em particular, uma "cepa de vírus da dengue" é um subtipo genético de um vírus, em particular de um vírus da dengue, que se caracteriza por uma sequência de ácido nucleico específica. Um sorotipo da dengue pode compreender diferentes cepas com diferentes sequências de ácido nucleico que têm os mesmos antígenos de superfície celular. Uma cepa do vírus da dengue pode ser um vírus da dengue em que todos os componentes são derivados do mesmo sorotipo da dengue ou pode ser um vírus quimérico da dengue com partes de dois ou mais sorotipos da dengue.
[00183] Como usado neste documento, "TDV-2" refere-se a uma cepa do sorotipo 2 da dengue caracterizada e clonada molecularmente, derivada da cepa do vírus DEN-2 PDK-53 atenuado vivo. A cepa PDK-53 é descrita, por exemplo, em Bhamarapravati et al. (1987) Bulletin of the World Health Organization 65(2): 189-195. Em uma modalidade, a cepa TDV-2 serviu como uma plataforma para as cepas quiméricas TDV-1, TDV-3 e TDV-4 nas quais partes das cepas TDV-1, TDV-3 e TDV-4 foram introduzidas.
[00184] Um "vírus não quimérico da dengue" ou "cepa não quimérica do sorotipo da dengue" ou "cepa não quimérica da dengue" compreende apenas partes de um sorotipo da dengue. Em particular, um vírus não quimérico da dengue não inclui partes de um flavivírus diferente, como vírus da febre amarela, vírus Zika, vírus do Nilo Ocidental, vírus da encefalite japonesa, vírus da encefalite de St. Louis, vírus da encefalite transmitida por carrapatos. O TDV-2 é um exemplo de vírus não quimérico da dengue.
[00185] Um "vírus quimérico da dengue" ou "cepa quimérica do sorotipo da dengue" ou "cepa quimérica da dengue" compreende partes de pelo menos dois sorotipos diferentes da dengue. Como usado neste documento, um vírus não quimérico da dengue não inclui partes de um flavivírus diferente, como vírus da febre amarela, vírus Zika, vírus do Nilo Ocidental, vírus da encefalite japonesa, vírus da encefalite de St. Louis, vírus da encefalite transmitida por carrapatos. Em particular, o vírus quimérico da dengue descrito neste documento não inclui partes do vírus da febre amarela. Como usado neste documento, uma "cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue" ou "quimera DENV-2/1" ou "TDV-1" refere-se a um construto quimérico do vírus da dengue que compreende partes de DENV-2 e DENV-1. Em particular, na cepa do sorotipo 2/1 da dengue quimérica, as proteínas prM e E do DENV-1 substituem as proteínas prM e E do DENV-2, como detalhado abaixo. Como usado neste documento, uma "cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue" ou "quimera DENV-2/3" ou "TDV-3" refere-se a um construto quimérico do vírus da dengue que compreende partes de DENV-2 e DENV-3. Em particular, na cepa do sorotipo 2/3 da dengue quimérica, as proteínas prM e E do DENV-3 substituem as proteínas prM e E do DENV-2, como detalhado abaixo. Como usado neste documento, uma "cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue" ou "quimera DENV-2/4" ou "TDV-4" refere-se a um construto quimérico do vírus da dengue que compreende partes de DENV-2 e DENV-4. Em particular, na cepa do sorotipo 2/4 da dengue quimérica, as proteínas prM e E do DENV-4 substituem as proteínas prM e E do DENV-2, como detalhado abaixo.
[00186] Como usado neste documento, "TDV" refere-se a uma vacina tetravalente viva atenuada da dengue que compreende uma mistura das quatro cepas de vírus da dengue atenuada viva TDV-1, TDV-2, TDV-3 e TDV-4, que expressam antígenos de superfície dos quatro sorotipos da dengue DENV-1, DENV-2, DENV-3 e DENV-4, respectivamente. Em uma modalidade (por exemplo, também nos exemplos), TDV-1 tem a sequência de nucleotídeos de acordo com SEQ ID No. 1 e/ou a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 2. Em uma modalidade, TDV-2 tem o nucleotídeo sequência de acordo com SEQ ID No. 3 e/ou a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 4. Em uma modalidade, TDV-3 tem a sequência de nucleotídeos de acordo com SEQ ID No. 5 e/ou a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 6. Em uma modalidade, TDV- 4 tem a sequência de nucleotídeos de acordo com SEQ ID No. 7 e/ou a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 8.
[00187] Como usado neste documento, o termo "doença da dengue" refere-se à doença causada pela infecção pelo vírus da dengue. Os sintomas da dengue incluem febre alta repentina, dores de cabeça, dores nas articulações e nos músculos, náuseas, vômitos e erupções cutâneas. O termo doença da dengue também inclui as formas mais graves de febre hemorrágica da dengue (FHD) e a síndrome do choque da dengue (SCD). Os sintomas de FHD incluem aumento da permeabilidade vascular, hipovolemia e mecanismos anormais de coagulação do sangue. Os indivíduos com FHD podem apresentar manifestações graves de vazamento de plasma e hemorragia. Quando um indivíduo com FHD experimenta choque, ele ou ela será classificado como tendo SCD. Os sintomas de SCD incluem sangramento que pode aparecer como pequenas manchas de sangue na pele e manchas maiores de sangue sob a pele. O choque prolongado é o principal fator associado a complicações, incluindo hemorragia gastrointestinal maciça que pode levar à morte. Como usado neste documento, os casos de FHD são definidos como casos de VCD que atendem aos critérios de FHD de 1997 da OMS. No contexto da prevenção da dengue em idosos, o termo "prevenção da dengue" inclui preferencialmente a prevenção da FHD e/ou SCD. No contexto da prevenção da dengue em idosos, o termo "prevenção da dengue" inclui preferencialmente a prevenção de manifestações graves da dengue em órgãos-alvo, como hepatomegalia e insuficiência renal aguda.
[00188] Como usado neste documento, "prevenção da doença da dengue" se refere à prevenção de um indivíduo de desenvolver um ou mais sintomas da doença da dengue por causa de uma infecção com o vírus da dengue. Em particular, a prevenção da dengue é alcançada pela vacinação ou inoculação de um indivíduo com uma composição de vacina contra a dengue, como a dose unitária reconstituída descrita neste documento. Como usado neste documento, o termo "tratar profilaticamente a doença da dengue" é equivalente a "prevenir a doença da dengue". Em uma modalidade particular, a prevenção da dengue inclui a prevenção de FHD e/ou SCD.
[00189] Como usado neste documento, os termos "doença da dengue confirmada virologicamente", "caso de VCD" ou "febre de VCD" referem-se a doença febril ou doença clinicamente suspeita de dengue com uma reação em cadeia da polimerase da transcriptase reversa específica do sorotipo positivo (RT- PCR). O termo doença "dengue confirmada virologicamente" refere-se a um indivíduo com doença febril ou doença com suspeita clínica de dengue, em que o teste do indivíduo, por exemplo, usando RT-PCR, confirmaria a presença de pelo menos um sorotipo da dengue. As formas graves de febre de VCD serão identificadas da seguinte forma: Febre Hemorrágica da Dengue (FHD) foi definida de acordo com os critérios da OMS de 1997. A dengue grave foi definida por meio de uma avaliação de um Comitê de Adjudicação de Caso de Dengue independente, que avaliará todos os casos de VCD hospitalizados (grave/não grave) com base em critérios redefinidos em um regulamento. Todos os casos não hospitalizados são considerados não graves.
[00190] Como usado neste documento, o termo "doença febril" é definido como temperatura ≥ 38 °C em quaisquer 2 de 3 dias consecutivos.
[00191] Como usado neste documento, os termos "doença da dengue confirmada virologicamente com hospitalização" são considerados um substituto para a dengue grave e a "incidência de doença da dengue confirmada virologicamente com hospitalização" é usado como um parâmetro de segurança. Como usado neste documento, o "risco relativo em relação à doença da dengue confirmada virologicamente com hospitalização" significa o número de eventos da doença da dengue confirmada virologicamente com hospitalização dividido pelo número de indivíduos tratados com a dose unitária como descrita neste documento sobre o número de eventos de dengue confirmada virologicamente com hospitalização dividida pelo número de indivíduos tratados com placebo. Se o "risco relativo em relação à doença da dengue confirmada virologicamente com hospitalização" for 1 ou inferior, a vacina fornece o mesmo ou menos risco para a doença da dengue confirmada virologicamente com hospitalização que o placebo e é considerada "segura". Neste contexto, o risco de dengue confirmada virologicamente com hospitalização também pode ser 0,9 ou menos, 0,8 ou menos, 0,7 ou menos, 0,6 ou menos, 0,5 ou menos, 0,4 ou menos, 0,3 ou menos, 0,2 ou menos, ou 0,1 ou menos, em particular quando determinado a partir de 30 dias após uma segunda administração até 12 meses após uma segunda administração, em particular quando determinado em grupos de idade selecionados do grupo de 4 a 16 anos de idade, o grupo de 4 a menos de 9 indivíduos de idade, o grupo de idade de 2 a indivíduos com menos de 9 anos, o grupo de idade de indivíduos de 4 a 5 anos, o grupo de idade de indivíduos de 6 a 11 anos, e o grupo de idade de indivíduos de 12 a 16 anos.
[00192] Como usado neste documento, alternativamente, uma vacina é considerada "segura" quando a eficácia da vacina (EV) em relação à doença por dengue confirmada virologicamente com hospitalização é 0% ou superior. Isso significa que a vacina oferece a mesma probabilidade ou menos para a doença da dengue confirmada virologicamente com hospitalização que o placebo. Em particular,
considerada "segura" é a eficácia da vacina combinada contra a dengue confirmada virologicamente com hospitalização contra todos os quatro sorotipos com um intervalo de confiança de 95% dos dois lados, em que o limite inferior é superior a 25%, em particular quando medido contra o placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500 ou pelo menos 2.000 indivíduos saudáveis (em particular quando medido em grupos de idade selecionados em particular do grupo de 4 a 16 anos, o grupo de 4 a menos de 9 anos, o grupo de idade de indivíduos de 2 a 9 anos de idade, o grupo de indivíduos de 4 a 5 anos de idade, o grupo de indivíduos de 6 a 11 anos de idade e o grupo de indivíduos de 12 a 16 anos) sendo soronegativos contra todos os sorotipos na avaliação inicial ou ser soropositivo contra pelo menos um sorotipo na avaliação inicial, em particular quando a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, por cerca da primeira administração ou a partir de 30 dias anos após a segunda ou última administração do esquema de administração até pelo menos 12 meses, até 12 a 18 meses, até 12 meses, ou até 18 meses após a segunda ou última administração do esquema de administração.
Em particular, o limite inferior pode ser mais de 30%, mais de 40%, mais de 50%, mais de 60%, mais de 65%, mais de 66%, mais de 67%, mais de 68% mais de 70%, ou mais de 75%. Em particular, o intervalo de confiança de dois lados de 95% da eficácia da vacina combinada contra dengue confirmada virologicamente com hospitalização contra todos os quatro sorotipos ao comparar indivíduos soropositivos e soronegativos fornece limites inferiores do intervalo de confiança de dois lados que estão dentro de pontos de 10% ou dentro de pontos de 15% ou dentro de pontos de 20%. Em uma modalidade particular, "seguro" significa fornecer uma eficácia da vacina combinada contra a dengue confirmada virologicamente com hospitalização contra todos os quatro sorotipos com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite inferior é superior a 65%, quando medido contra o placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis de 4 a 16 anos de idade, independentemente do sorostatus na avaliação inicial a partir da primeira administração do esquema de administração até 12 a 18 meses após a última administração do esquema de administração.
[00193] Se um dos critérios definidos acima para o termo "seguro" for atendido, a vacina é considerada segura no significado desta invenção. Neste contexto, seguro, em particular, se refere a uma vacina que é segura para todos os indivíduos, independentemente do seu sorostatus na avaliação inicial. Isso significa que a vacina pode ser administrada sem a necessidade de determinar a ocorrência de infecção prévia por dengue no indivíduo antes da administração. Preferencialmente, a vacina é segura como definido acima no que diz respeito a todos os grupos de idade a partir dos 4 anos de idade e, preferencialmente, independentemente do sorostatus, em particular dos 4 anos de idade a 60 anos de idade, ou 4 anos de idade a 16 anos de idade. Os subgrupos relevantes neste contexto são menores de 9 anos de idade, de 2 anos de idade a menos de 9 anos de idade, de 4 anos de idade a menos de 9 anos de idade, 4 a 5 anos de idade, 6 a 11 anos de idade e 12 a 16 anos de idade ou qualquer grupo de idade entre 4 a 16 anos. Para mais definições de EV contra a doença da dengue confirmada virologicamente com hospitalização, é feita referência à invenção abaixo com relação a certos métodos de tratamento.
[00194] Como usado neste documento, "eficácia da vacina" ou "EV" mede a redução proporcional nos casos entre as pessoas vacinadas. A eficácia da vacina (EV) é medida calculando o risco de doença entre pessoas vacinadas e não vacinadas e determinando a redução percentual no risco de doença entre pessoas vacinadas em relação a pessoas não vacinadas.
Quanto maior for a redução percentual da doença no grupo vacinado, maior será a eficácia da vacina.
Por exemplo, uma EV de 90% indica uma redução de 90% na ocorrência da doença entre o grupo vacinado, ou uma redução de 90% do número de casos que você esperaria se eles não tivessem sido vacinados.
A eficiência da vacina é calculada pela fórmula: 100 * (1 - HR), em que HR é a Hazard Ratio ("razão de risco") que é definida como a taxa de Risco da vacina (λv) dividida pela Taxa de Risco do placebo (λc), ou seja, HR = λv/λc. λv denota a taxa de risco para os indivíduos vacinados com uma composição de vacina tetravalente contra a dengue como descrita neste documento e λc denota a taxa de risco para indivíduos não vacinados, ou seja, indivíduos recebendo placebo.
A razão de taxa de risco HR é estimada a partir de um modelo de risco proporcional de Cox com a vacina do estudo como um fator, ajustado para a idade e estratificado por região.
Como usado neste documento, o termo "eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos" é definido como a eficácia da vacina em relação ao risco de doença da dengue, independentemente de o sorotipo ser responsável pela doença da dengue confirmada virologicamente e o sorostatus da avaliação inicial do indivíduo.
Uma vacina é considerada "eficaz" caso a eficácia da vacina combinada seja superior a 30%. Neste contexto, a eficácia da vacina combinada também pode ser 40% ou mais, 50% ou mais, 60% ou mais, 70% ou mais, 72% ou mais, ou 80% ou mais, em particular quando determinado 30 dias após um segunda administração até 12 meses após uma segunda administração ou 18 meses após uma segunda vacinação, em particular quando determinado em grupos de idade selecionados a partir do grupo de 4 a 16 anos, o grupo de 4 a menos de 9 anos, o faixa etária de indivíduos de 2 a menos de 9 anos, a faixa etária de indivíduos de 4 a 5 anos, a faixa etária de indivíduos de 6 a 11 anos e a faixa etária de indivíduos de 12 a 16 anos.
Neste contexto, eficaz, em particular, se refere a uma vacina que é eficaz para todos os indivíduos, independentemente do seu sorostatus na avaliação inicial.
Preferencialmente, a vacina é eficaz no que diz respeito a todos os grupos de idade a partir dos 4 anos de idade e, preferencialmente, independentemente do sorostatus, em particular dos 4 anos de idade a 60 anos de idade ou de 4 anos de idade a 16 anos de idade e independentemente do sorostatus.
Os subgrupos relevantes neste contexto são menores de 9 anos de idade, de 2 anos de idade a menos de 9 anos de idade, de 4 anos de idade a menos de 9 anos de idade, 4 a 5 anos de idade, 6 a 11 anos de idade e 12 a 16 anos de idade ou qualquer grupo de idade entre 4 a 16 anos.
Em certas modalidades, "eficaz" significa fornecer uma eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite inferior é superior a 60%, quando medido contra o placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis, independentemente do sorostatus na avaliação inicial e de 4 a 16 anos de idade, a partir da primeira administração do esquema de administração até 18 meses após a última administração do esquema de administração.
Eficácias específicas adicionais podem ser definidas. como usado neste documento, "eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos em indivíduos soronegativos" refere-se à eficácia medida em indivíduos que são soronegativos no início do estudo.
Como usado neste documento, "eficácia da vacina contra um sorotipo específico, por exemplo, sorotipo 1" refere-se à eficácia em relação a um sorotipo específico sendo responsável pela doença da dengue confirmada virologicamente.
Como usado neste documento, "eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos contra a dengue confirmada virologicamente com hospitalização" refere-se à eficácia em que apenas os casos de dengue virologicamente confirmada com hospitalização são considerados. Tais eficácias da vacina podem ser determinadas em relação a indivíduos sendo soronegativos ou soropositivos no início do estudo e para diferentes grupos de idade.
[00195] Como usado neste documento, o "risco relativo" significa o número de eventos da doença da dengue confirmada virologicamente dividido pelo número de indivíduos tratados com a dose unitária, como descrito neste documento, sobre o número de eventos da doença da dengue confirmada virologicamente dividido pelo número de indivíduos tratados com placebo. Como usado neste documento, o termo "risco relativo combinado contra todos os quatro sorotipos" é definido como o risco relativo em relação ao risco de doença da dengue, independentemente de o sorotipo ser responsável pela doença da dengue confirmada virologicamente e o sorostatus de avaliação inicial do indivíduo.
[00196] Como usado neste documento, "vacinar" ou "inocular" refere-se à administração de uma vacina a um indivíduo, com o objetivo de evitar que o indivíduo desenvolva um ou mais sintomas de uma doença. Como usado neste documento, "vacinar contra a doença da dengue" ou "inocular contra a doença da dengue" refere-se à administração de uma composição de vacina contra a dengue a um indivíduo, com o objetivo de evitar que o indivíduo desenvolva um ou mais sintomas da doença da dengue. Em princípio, o método compreende uma vacinação primária e opcionalmente uma ou mais vacinações de reforço. A vacinação primária é definida como o cronograma de administração primária para administrar a composição ou dose unitária como descrito neste documento para estabelecer uma resposta imune protetora e, por exemplo, consiste em duas administrações, por exemplo, dentro de três meses. Sempre que uma administração é mencionada nesta invenção, tal administração refere- se à vacinação primária, a menos que seja especificada como vacinação de reforço. A vacinação de reforço refere-se a uma administração ou esquema de administração que ocorre após a vacinação primária, por exemplo, pelo menos 1 ano ou mesmo 5 ou 10 anos após a última administração, por exemplo, a segunda administração, do esquema de vacinação primária. A administração de reforço tenta aumentar ou restabelecer a resposta imune da vacinação primária.
[00197] Como usado neste documento, os termos "indivíduo" ou "indivíduos" são limitados a indivíduos humanos (por exemplo, bebês, crianças ou adultos). Os termos "indivíduo idoso" ou "indivíduo idoso" referem-se a indivíduos com idade superior a 60 anos, como 61 anos a 100 anos, 61 anos a 90 anos, 61 anos a 80 anos, 61 anos a 75 anos, ou 61 anos a 70 anos.
[00198] Como usado neste documento, "população de indivíduos" se refere a um grupo de indivíduos. A população de indivíduos pode referir-se a pelo menos 40 indivíduos, pelo menos 50 indivíduos, pelo menos 60 indivíduos, pelo menos 100 indivíduos ou pelo menos 1000 indivíduos e é definida por certos parâmetros. Os parâmetros que podem ser usados para definir uma população de indivíduos incluem, mas não estão limitados à idade dos indivíduos, se os indivíduos são de uma região endêmica de dengue ou de uma região não endêmica de dengue e o sorostatus dos indivíduos.
[00199] Como usado neste documento, "região endêmica" se refere a uma região onde uma doença ou agente infeccioso está constantemente presente e/ou geralmente prevalente em uma população dentro desta região. Como usado neste documento, "região não endêmica" refere-se a uma região da qual a doença está ausente ou na qual geralmente não é prevalente.
Consequentemente, uma "região endêmica da dengue" se refere às áreas geográficas nas quais uma infecção pelo vírus da dengue é constantemente mantida em um nível básico.
Uma "região não endêmica da dengue" é uma área geográfica na qual uma infecção pelo vírus da dengue não é constantemente mantida em um nível basal.
Consequentemente, as populações de indivíduos ou indivíduos "de uma região endêmica da dengue" ou "de uma região não endêmica da dengue" referem-se a populações de indivíduos ou indivíduos que vivem em áreas geográficas como definido acima.
A questão uma área geográfica ou uma população de indivíduos ser endêmica de dengue ou não pode ser determinado por diferentes métodos de cálculo, como os descritos em Bhatt et al. (2013) Nature 496 (7446): 504-507 e material suplementar e em Stanaway et al. (2016) Lancet Infect Dis. 16 (6): 712-723 e material suplementar.
Visões gerais das regiões endêmicas da dengue e da epidemiologia da dengue são publicadas regularmente, por exemplo, pela OMS ou CDC.
As regiões endêmicas de dengue típicas são a América Latina, Sudeste Asiático e as ilhas do Pacífico e os países endêmicos de dengue incluem, mas não estão limitados a, Austrália, Brasil, Bangladesh, Colômbia, China, República Dominicana, Indonésia, Índia, México, Malásia, Nicarágua, Nigéria, Paquistão, Panamá, Filipinas, Porto Rico, Cingapura, Sri Lanka, Tailândia e Vietnã.
A força de infecção da área é medida por pesquisas de soroprevalência fornecidas como taxa de soroprevalência.
Áreas com força de infecção muito alta são consideradas como tendo uma taxa de soroprevalência de mais de 80%. Como usado neste documento, o termo "região" quando se refere a taxas de soroprevalência se refere a uma área geográfica onde a taxa de soroprevalência pode ser determinada ou é conhecida, por exemplo, uma vila, uma cidade, uma cidade, uma região, um condado, um estado, uma província, ou partes dos precedentes, ou um país inteiro.
[00200] Como usado neste documento, "sorostatus" refere-se à quantidade de anticorpos que um indivíduo tem em relação a um determinado agente infeccioso, em particular o vírus da dengue. Como usado neste documento, "soronegativo" ou "soro-naive" significa que o indivíduo não tem anticorpos neutralizantes contra qualquer um dos sorotipos da dengue DENV-1, DENV-2, DENV-3 e DENV-4 no soro. Um indivíduo soronegativo ou soro-naive ou população de indivíduos é definido por um título de anticorpos neutralizantes de menos de 10 para cada um dos quatro sorotipos da dengue. Um indivíduo ou população de indivíduos com um título de anticorpos neutralizantes igual ou superior a 10 para pelo menos um sorotipo da dengue é definido como sendo "soropositivo" em relação ao referido sorotipo da dengue. O sorostatus na avaliação inicial refere-se ao sorostatus antes da administração de uma composição de vacina contra a dengue como descrito neste documento.
[00201] Como usado neste documento, um "título de anticorpo neutralizante" refere-se à quantidade de anticorpos no soro de um indivíduo que neutraliza o respectivo sorotipo da dengue. O título de anticorpos neutralizantes contra DENV-1, DENV-2, DENV-3 e DENV-4 é determinado em uma amostra de soro do indivíduo usando métodos conhecidos, como o teste de neutralização por redução de placa (PRNT), como descrito nas Diretrizes da OMS (World Health Organization Department of Immunization Vaccines Biologicals (2007) Guidelines for plaque reduction neutralization testing of human antibodies to dengue viruses, WHO/IVB/07.07) ou um ensaio de microneutralização (MNT50) como descrito neste documento. Como usado neste documento, a "razão de não mais que 20 para o título de anticorpo neutralizante do sorotipo 2 da dengue para o título do anticorpo neutralizante do sorotipo 4 da dengue" significa que o título do anticorpo neutralizante do sorotipo 2 da dengue é dividido pelo título do anticorpo neutralizante do sorotipo 4 da dengue e que a razão obtida neste documento não é superior a 20. Em outras palavras, o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue não é mais do que 20 vezes maior do que o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 4 da dengue no indivíduo.
[00202] Como usado neste documento, os termos "título de anticorpo neutralizante médio geométrico" e "GMT" referem-se ao valor médio geométrico do título de anticorpos neutralizantes contra o sorotipo da dengue correspondente no soro de indivíduos em uma população de indivíduos. O valor médio geométrico é calculado por uma fórmula bem conhecida. Como usado neste documento, a "razão de não mais que 20 para o GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 4 da dengue" significa que as médias geométricas dos títulos de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue (GMT DENV-2) são divididas pelas médias geométricas dos títulos de anticorpos neutralizantes do sorotipo 4 da dengue (GMT DENV-4) e que a razão obtida por este meio não é superior a 20. Em outras palavras, a média geométrica do título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue não é mais do que 20 vezes maior do que a média geométrica do título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 4 da dengue na população de indivíduos.
[00203] Como usado neste documento, uma "resposta imune" se refere à resposta de um indivíduo à administração da vacina contra a dengue. Em particular, a resposta imune inclui a formação de anticorpos neutralizantes para um ou mais sorotipos da dengue. Também pode incluir a estimulação de uma resposta mediada por células ou a formação de anticorpos para proteínas não estruturais, como NS1. Uma resposta imune é estimulada pela administração de uma dose unitária da invenção, como descrito neste documento, se o título de anticorpos neutralizantes contra pelo menos um sorotipo do vírus da dengue e preferencialmente contra todos os quatro sorotipos do vírus da dengue for aumentado após a referida administração da referida dose unitária. Uma resposta imune é estimulada pela administração de uma dose unitária da invenção como descrito neste documento, se a secreção de interferon gama por células mononucleares do sangue periférico estimulada com peptídeos de proteínas do vírus da dengue for aumentada após a referida administração da referida dose unitária. Uma resposta imune é estimulada pela administração de uma dose unitária da invenção como descrito neste documento, se o título de anticorpos para proteínas não estruturais, como NS1, for aumentado após a referida administração da referida dose unitária. Em uma modalidade particular, a administração de uma dose unitária reconstituída da presente invenção, como descrito neste documento, estimula a formação de anticorpos neutralizantes para um ou mais sorotipos da dengue, uma resposta mediada por células e a formação de anticorpos para proteínas não estruturais, como NS1.
[00204] Como usado neste documento, uma "resposta imune balanceada" significa que a resposta imune aos quatro sorotipos da dengue é suficiente para fornecer proteção contra a infecção por todos os quatro sorotipos da dengue e, preferencialmente, a resposta imune aos quatro sorotipos da dengue tem uma força similar. Em particular, o título de anticorpo neutralizante contra os quatro sorotipos da dengue no dia 180 ou no dia 365 após a administração de uma primeira dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é similar, ou seja, difere em menos do que fator 30, menos do que fator 25 ou por menos de fator 20.
[00205] A "concentração total em ufp/0,5 ml" que serve como um valor base para o cálculo da concentração percentual para cada componente individual de uma vacina tetravalente da dengue é mostrada para uma composição de vacina tetravalente exemplar compreendendo sorotipo 1 da dengue em uma concentração de 3,60 log10ufp/0,5 ml, uma concentração do sorotipo 2 da dengue de 4,00 log10ufp/0,5 ml, uma concentração do sorotipo 3 da dengue de 4,60 log10ufp/0,5 ml e uma concentração do sorotipo 4 da dengue de 5,11 log10ufp/0,5 ml.
[00206] Primeiramente, os valores logarítmicos das concentrações são convertidos em valores numéricos. Os resultados desta conversão são 4x103 ufp/0,5 ml para o sorotipo 1, 1x104 ufp/0,5 ml para o sorotipo 2, 4x104 ufp/0,5 ml para o sorotipo 3 e 1,3x105 ufp/0,5 ml para o sorotipo 4. A concentração total em ufp/0,5 ml é a soma dos valores numéricos precedentes resultando em 1,84x105 ufp/0,5 ml.
[00207] A "concentração percentual" para cada um dos sorotipos 1, 2, 3 e 4 é obtida dividindo o valor da concentração numérica (expressa como ufp/0,5 ml) de um sorotipo individual pela concentração total (expressa em ufp/0,5 ml) e multiplicando o resultado por 100 ou seja:
[00208] Concentração percentual do sorotipo 1 = (4x103 ufp/0,5 ml ÷ 1,84 x105 ufp/0,5 ml) x 100 = 2%
[00209] Concentração percentual do sorotipo 2 = (1x104 ufp/0,5ml ÷ 1,84 x105 ufp/0,5 ml) x 100 = 5%
[00210] Concentração percentual do sorotipo 3 = (4x104 ufp/0,5 ml ÷ 1,84 x105 ufp/0,5 ml) x 100 = 22%
[00211] Concentração percentual do sorotipo 4 = (1,3x105 ufp/0,5 ml ÷ 1,84 x105 ufp/0,5 ml) x 100 = 71%.
[00212] As concentrações percentuais são arredondadas para números inteiros.
[00213] Como usado neste documento, a administração "concomitante" de vacinas refere-se a uma administração combinada de duas ou mais vacinas. No contexto de partes da invenção, a administração combinada de duas ou mais vacinas refere-se à combinação do esquema de administração de uma vacina contra a dengue, como a dose unitária da invenção, com o esquema de administração de uma vacina contra a febre amarela, como a YF -17D, e/ou de uma vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, e/ou de uma vacina contra HPV, como uma vacina 9vHPV e/ou de uma vacina combinada contra sarampo, caxumba e rubéola (MMR), e/ou de uma vacina dTpa combinada, tal como um toxoide de tétano combinado, toxoide de difteria reduzido e vacina contra pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, e/ou de uma vacina DTPa/IPV/HIB, em particular uma vacina combinada DTPa/IPV/Hib, como Pentacel®.
[00214] Como usado neste documento, a administração "simultânea" significa uma administração de pelo menos duas vacinas diferentes, como uma vacina contra dengue e uma vacina contra febre amarela, ou uma vacina contra dengue e uma vacina contra hepatite A, ou uma vacina contra dengue e uma vacina contra HPV, ou uma vacina contra dengue vacina e uma vacina MMR, ou uma vacina contra dengue e uma vacina dTpa, ou uma vacina contra dengue e uma vacina DTPa/IPV/Hib no mesmo dia. A administração simultânea pode ser administrada pelo mesmo médico, como durante a mesma consulta médica.
[00215] Como usado neste documento, a administração "sequencial" significa uma administração de pelo menos duas vacinas diferentes, como uma vacina contra dengue e uma vacina contra febre amarela, ou uma vacina contra dengue e uma vacina contra hepatite A, ou uma vacina contra dengue e uma vacina contra HPV, ou uma vacina contra dengue e uma vacina MMR, ou uma vacina contra a dengue e uma vacina dTpa, ou uma vacina contra a dengue e uma vacina DTPa/IPV/Hib nos dias subsequentes, como dentro de 90 dias, mas em um esquema de administração combinado incluindo a administração da vacina contra a dengue e a vacina contra a febre amarela.
[00216] Como usado neste documento, "cânceres associados ao HPV ou verrugas genitais" refere-se a cânceres e verrugas genitais causados por uma infecção por HPV, respectivamente. Os sorotipos de HPV 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, também referidos como sorotipos de HPV de "alto risco", são os tipos mais comuns em cânceres cervicais, em que os dois sorotipos de HPV 16 e 18 causam cerca de 70% de câncer cervical em todo o mundo. Os sorotipos 6 e 11 do HPV, também conhecidos como sorotipos do HPV de "baixo risco", causam verrugas genitais.
[00217] Como usado neste documento, uma "vacina 9vHPV" refere- se a uma vacina HPV 9-valente que fornece proteção contra os sorotipos de HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58. Em particular, a vacina 9vHPV é usada para prevenir câncer cervical, vulvar, vaginal e anal, lesões pré-cancerosas ou displásicas e verrugas genitais causadas por um ou mais desses sorotipos de HPV.
[00218] Como usado neste documento, uma "vacina MMR" se refere a uma vacina combinada para sarampo, caxumba e rubéola. Várias vacinas MMR são conhecidas no estado da técnica e incluem M-M-R® II, Priorix®, Tresivac® e Trimovax®.
[00219] Como usado neste documento, uma "vacina dTpa" se refere a uma vacina combinada para tétano, difteria e pertússis. As vacinas dTpa conhecidas na técnica precedente incluem INFANRIX® (para vacinação de crianças de 6 semanas a 7 anos de idade) e BOOSTRIX® de GlaxoSmithKline e Adacel de Sanofi Pasteur (ambos para uso em indivíduos de 10 anos de idade ou mais).
[00220] Como usado neste documento, "DTPa" refere-se a difteria,
tétano e pertússis acelular.
[00221] Como usado neste documento, "IPV" refere-se ao poliovírus inativado.
[00222] Como usado neste documento, "Hib" refere-se a Haemophilus influenzae tipo b.
[00223] Como usado neste documento, uma "vacina DTPa/IPV/Hib" refere-se a uma vacina combinada para difteria, tétano, pertússis, poliomielite e Haemophilus influenzae tipo b. Uma vacina DTPa/IPV/Hib conhecida no estado da técnica inclui Pentacel® da Sanofi Pasteur.
[00224] Como usado neste documento, o termo "doença ou condição crônica" inclui aquelas doenças e condições que persistem em um indivíduo idoso por três meses ou mais. Em particular, inclui diabetes, hipertensão, alergias, derrames precedentes, doença cardíaca isquêmica, insuficiência renal crônica e doença pulmonar obstrutiva crônica.
[00225] Como usado neste documento, o termo "sistema imunológico prejudicado" significa que pelo menos uma função de pelo menos um componente do sistema imunológico é mais fraca do que em indivíduos mais jovens, ou seja, em indivíduos com idade inferior a 60 anos. Essas funções incluem uma menor resposta antioxidante dos monócitos contra o estresse oxidativo induzido pelo vírus da dengue e menores respostas das células T e produção de citocinas em resposta à infecção pelo vírus da dengue.
[00226] Como usado neste documento, "eventos adversos sistêmicos solicitados" em crianças menores de 6 anos são definidos como febre, irritabilidade/agitação, sonolência e perda de apetite que ocorreram dentro de 14 dias após cada vacinação, e em crianças de 6 anos ou mais são definidos como febre, cefaleia, astenia, mal-estar e mialgia que ocorreram nos 14 dias após cada vacinação.
[00227] Como usado neste documento, "eventos adversos locais solicitados" são dor no local da injeção, eritema no local da injeção e inchaço no local da injeção que ocorreu dentro de 7 dias após cada vacinação.
[00228] Como usado neste documento, "eventos adversos não solicitados" são quaisquer eventos adversos (EAs) que não sejam EAs locais ou sistêmicos solicitados, como definido acima.
[00229] Como usado neste documento, um "evento adverso sério" ou "EAS" é qualquer ocorrência médica desagradável ou efeito que em qualquer dose resulta em morte, é fatal, requer internação hospitalar ou prolongamento da hospitalização existente, resulta em deficiência/incapacidade persistente ou significativa, é uma anomalia congênita/defeito de nascença ou é medicamente importante devido a outros motivos que não os critérios acima mencionados.
[00230] A relação de cada EA, incluindo EAs sistêmicos solicitados (EAs locais solicitados são considerados como relacionados) com a(s) vacina(s) experimental(is) será avaliada usando as seguintes categorias: Como usado neste documento, "EA relacionada a IP" ou "EA relacionado à vacina" significa que haja suspeita de que haja relação entre a vacina e o EA (sem determinar a extensão da probabilidade); existe uma possibilidade razoável de que a vacina contribuiu para o EA. Como usado neste documento, “Não relacionado a IP” ou “não relacionado à vacina” significa que não há suspeita de que haja uma relação entre a vacina e o EA; existem outras causas mais prováveis e não se suspeita que a administração da vacina tenha contribuído para o EA.
[00231] Como usado neste documento, um indivíduo ou população de indivíduos com "2 a 17 anos de idade" refere-se a um indivíduo ou população de indivíduos com 2 a 17 anos de idade no primeiro dia da administração da composição da vacina contra a dengue, como descrito neste documento.
[00232] Como usado neste documento, "pontos %" refere-se à diferença de dois valores % em um valor %. Por exemplo, dois valores em % que estão dentro de 5 pontos % referem-se a, por exemplo, um valor a 1% e um segundo valor a 6%.
[00233] Como usado neste documento, o termo "determinação da infecção de dengue prévia no indivíduo antes da administração" significa que uma infecção de dengue prévia deve ser avaliada antes da vacinação em que haja uma história laboratorial confirmada de dengue ou por meio de um teste sorológico devidamente validado, por exemplo, pelo método como descrito neste documento, tal como o teste MNT50 descrito no Exemplo 2 ou qualquer soroteste com desempenho adequado em termos de especificidade e reatividade cruzada com base na epidemiologia da doença local.
[00234] Como usado neste documento, p/v % refere-se a mg/ml % em que, por exemplo, 150 mg/ml são 15% de p/v.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[00235] Figura 1: Estrutura genética das quatro cepas de dengue contidas em TDV. Os triângulos vermelhos sólidos indicam as três mutações atenuantes presentes nas proteínas 5'NCR, NS1 e NS3. As cepas TDV-1, TDV-3 e TDV-4 são vírus quiméricos onde os genes prM e E dos sorotipos 1, 3 e 4 da dengue, respectivamente, são inseridos na plataforma de TDV-2.
[00236] Figura 2: Desenho esquemático que ilustra o teste de microneutralização (MNT) usado para determinar o título de anticorpos neutralizantes.
[00237] Figura 3: Porcentagem de indivíduos (intervalos de confiança de ± 95%) que eram soropositivos (título de neutralização recíproca ≥ 10) para cada um dos sorotipos da dengue em diferentes momentos do estudo no grupo HD-TDV (cor escura, barra esquerda) e grupo TDV (cor clara, barra direita) durante todo o ensaio. Os pontos de tempo mostrados são avaliação inicial, dia 15 (d15), dia 30 (d30), dia 90 (d90), dia 180 (d180) e dia 365 (d365). A Parte A mostra os resultados para participantes soropositivos (conjunto de gráficos à esquerda) e soronegativos (conjunto de gráficos à direita) na avaliação inicial, por conjunto de protocolo. A Parte B mostra os resultados para toda a população do ensaio (todos) por conjunto de protocolo
[00238] Figura 4: Títulos médios geométricos (GMTs) (intervalos de confiança de ± 95%) de anticorpos neutralizantes contra cada um dos quatro sorotipos da dengue durante o curso do ensaio para recipientes de HD-TDV (linha escura com triângulos) e TDV (linha clara com círculos), para toda a população do ensaio (parte B) e para participantes soropositivos e soronegativos no início do estudo (parte A), por conjunto de protocolo.
[00239] Figura 5: Análise de IFNγ ELISpot de células mononucleares do sangue periférico antes da vacinação (avaliação inicial) e em diferentes pontos de tempo após a administração de TDV. São mostradas as frequências de resposta para todo o proteoma de DENV-2. Um indivíduo foi considerado responsivo se a resposta a mais de um pool de peptídeos de DENV-2 fosse positiva (ou seja, > 4x média de controle negativo e > 50 SFC/106 PBMCs).
[00240] Figura 6: Análise de IFNγ ELISpot de células mononucleares do sangue periférico antes da vacinação (avaliação inicial) e em diferentes pontos de tempo após a administração de TDV. São mostradas as frequências de resposta para conjuntos de peptídeos que correspondem a proteínas derivadas de DENV selecionadas, como indicado. Um indivíduo foi considerado responsivo se a resposta a mais de um pool de peptídeos de DENV-2 fosse positiva (ou seja, > 4x média de controle negativo e > 50 SFC/10 6 PBMCs). A = DENV-2 C; B = DENV-1 prM + E; C = DENV-2 prM + E;
D = DENV-3 prM + E; E = DENV-4 prM + E; F = DENV-2 NS1; G = DENV-2 NS2; H = DENV-2 NS3; I = DENV-2 NS4; J = DENV-2 NS5.
[00241] Figura 7: Efeito de soros de um indivíduo soronegativo (A) e um indivíduo soropositivo (A) a quem TDV foi administrado na hiperpermeabilidade induzida por DENV-2 NS1 como determinado por TEER. HPMEC foram cultivadas em membranas semipermeáveis Transwell (tamanho de poro de 0,4 µm) e amostras de soro (30 µl) foram adicionadas à câmara apical na presença ou ausência de DENV2 NS1 (5 µg/ml). DENV2 NS1 é representado como quadrados; o soro no dia 0 sozinho é representado como losangos; o soro no dia 120 sozinho é representado como triângulos; dia 0 soro + DENV2 NS1, é representado como triângulos de cabeça para baixo; dia 120 soro + DENV2 NS1 é representado como X's. (^) representa mudança de mídia. A permeabilidade endotelial foi medida em pontos de tempo indicados ao longo de 48 horas. Os valores TEER relativos de um experimento independente realizado em duplicata são plotados. Barras de erro indicam erro padrão da média (SEM).
[00242] Figura 8: Efeito de soros de indivíduos soronegativos e soropositivos aos quais TDV foi administrado na degradação de ácido siálico e sulfato de heparano induzida por NS1. É mostrada a quantificação da intensidade média de fluorescência (MFI) da expressão de (A) ácido siálico e (B) heparan sulfato após a coloração com ácido siálico e anticorpos fluorescentes específicos de heparan sulfato como visualizado por microscopia confocal. Os valores são normalizados para MFI do grupo de controle positivo com soro NS1 + (representado pela linha pontilhada em 100%) e expressos como porcentagem de controle. Barras de erro indicam SEM. A barra esquerda para cada indivíduo mostra os resultados no dia 0 (d0), a barra direita para cada indivíduo mostra os resultados no dia 120 (d120).
[00243] Figura 9: Diagrama de fluxo do ensaio clínico do Exemplo 6.
[00244] Figura 10: Incidência cumulativa de A) casos de dengue confirmada virologicamente e B) casos de dengue confirmada virologicamente hospitalizados ao longo do tempo durante o período de estudo da Parte 1 por sorostatus de avaliação inicial (dados do conjunto de segurança; dados apresentados truncados no mês 18). As tabelas mostram o número de participantes em acompanhamento em vários momentos até o final do período de estudo da Parte 1.
[00245] Figura 11: Desenho do estudo de fase III descrito no exemplo 6
DESCRIÇÃO DETALHADA Cepas do vírus da dengue
[00246] O vírus da dengue é um vírus de RNA de fita única, de sentido positivo, da família flaviviridae. A taxonomia é descrita na Tabela 1. A família flaviviridae inclui três gêneros, flavivírus, hepacivírus e pestivírus. O gênero flavivírus contém vírus da febre altamente patogênicos e potencialmente hemorrágicos, como o vírus da febre amarela e o vírus da dengue, vírus encefalíticos, como o vírus da encefalite japonesa, vírus da encefalite Murray Valley e vírus do Nilo Ocidental, e vários vírus menos patogênicos. Tabela 1. Taxonomia do vírus da dengue da cepa parental de
OGM Família Flaviviridae Gênero Flavivirus Espécie Vírus da Dengue Cepas Sorotipo 2 da dengue (cepa 16681), cepa DEN-2 PDK-53 OGM de origem TDV-2
[00247] O genoma de flavivírus compreende na direção 5' para 3' (ver Figura 1):
[00248] uma região 5'-não codificadora (5'-NCR),
[00249] uma região de codificação da proteína do capsídeo (C),
[00250] uma região de codificação de proteína pré-membrana (prM),
[00251] uma região de codificação de proteína de envelope (E),
[00252] uma região que codifica proteínas não estruturais (NSl, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5) e
[00253] uma região 3' não codificadora (3'-NCR).
[00254] As proteínas estruturais virais são C, prM e E, e as proteínas não estruturais são NS1 a NS5. As proteínas estruturais e não estruturais são traduzidas como uma única poliproteína e processadas por proteases celulares e virais.
[00255] A dose unitária da invenção, como descrito neste documento, compreende uma composição do vírus da dengue que compreende quatro cepas vivas atenuadas do vírus da dengue (composição do vírus da dengue tetravalente) representando sorotipo 1 da dengue, sorotipo 2 da dengue, sorotipo 3 da dengue e sorotipo 4 da dengue. preferencialmente, a composição compreende vírus quimérico da dengue e, opcionalmente, pelo menos um vírus não quimérico da dengue, em particular uma cepa do sorotipo 2 da dengue caracterizada molecularmente e clonada derivada da cepa do vírus vivo atenuado DEN-2 PDK-53 (TDV-2), e três cepas quiméricas da dengue derivadas da cepa TDV-2 substituindo as proteínas estruturais prM e E de TDV-2 pelas proteínas estruturais correspondentes dos outros sorotipos da dengue, resultando nas seguintes cepas quiméricas de dengue:
[00256] uma quimera DENV-2/1 (TDV-1),
[00257] uma quimera DENV-2/3 (TDV-3) e
[00258] uma quimera DENV-2/4 (TDV-4).
[00259] A vacina tetravalente geneticamente modificada contra a dengue TDV é baseada em uma cepa do vírus da dengue-2 clonada e caracterizada molecularmente (TDV-2). Esta cepa TDV-2 atenuada foi gerada por clonagem de cDNA da cepa de vírus DEN-2 PDK-53 derivada de laboratório atenuada que foi originalmente isolada na Mahidol University, Bangkok, Tailândia (Kinney et al. (1997) Virology 230 (2): 300-308). A DEN-2 PDK-53 foi gerada por 53 passagens em série em células primárias de rim de cão (PDK) a 32 °C (Bhamarapravati et al. (1987) Bull. World Health Organ. 65(2): 189- 195).
[00260] A cepa atenuada DEN-2 PDK-53 (a precursora de TDV-2) foi derivada da cepa de vírus de tipo selvagem DEN-2 16681 (SEQ ID NO 11) e difere em nove nucleotídeos do tipo selvagem como segue (Kinney et al. (1997) Virology 230(2): 300-308): a. Região 5'-não codificante (NCR)-57 (nt-57 C-para-T): principal lócus de atenuação b. prM-29 Asp-para-Val (nt-524 A-para-T) c. mutação silenciosa de nt-2055 C-para-T (gene E) d. NS1-53 Gly-para-Asp (nt-2579 G-para-A): principal lócus de atenuação e. NS2A-181 Leu-para-Phe (nt-4018 C-para-T) f. NS3-250 Glu-para-Val (nt-5270 A-para-T): principal lócus de atenuação g. nt-5547 (gene NS3) mutação silenciosa de T para C h. NS4A-75 Gly-para-Ala (nt-6599 G-para-C) a. nt-8571 C-para-T (gene NS5) mutação silenciosa
[00261] As três alterações de nucleotídeos localizadas na região 5' não codificadora (NCR) (nucleotídeo 57) (mutação (i)), o NS-1 (aminoácido 828 de SEQ ID NO. 4) (mutação (iv)) e genes NS-3 (aminoácido 1725 de SEQ ID NO. 4) (mutação (vi)) formam a base para o fenótipo de atenuação da cepa DEN-2 PDK-53 (Butrapet et al. (2000) J. Virol. 74 (7): 3111-3119) (Tabela 2). Estas três mutações são referidas neste documento como "mutações atenuantes" e são compreendidas em TDV-1, TDV-2, TDV-3 e TDV-4. Tabela 2. Mutações atenuantes na estrutura genética comum de todas as cepas de TDV Mudança de nucleotídeo em Mudança de aminoácidos em Localização da mutação TDV-2 TDV-2 Região não codificadora 5' (5'NCR) 57 C a T Não aplicável (silencioso) Proteína Não Estrutural 1 (NS1) 2579 G a A 828 Gly a Asp Proteína Não Estrutural 3 (NS3) 5270 A a T 1725 Glu a Val
[00262] Em uma modalidade, TDV-2 compreende, além das três mutações atenuantes, uma ou mais mutações selecionadas a partir de:
[00263] uma mutação no gene prM no nucleotídeo 524 de adenina para timidina, resultando em uma mudança de aminoácido na posição 143 de asparagina para valina, e/ou
[00264] uma mutação silenciosa no gene E no nucleotídeo 2055 de citosina para timidina, e/ou
[00265] uma mutação no gene NS2A no nucleotídeo 4018 de citosina para timidina, resultando em uma mudança de aminoácido na posição 1308 de leucina para fenilalanina, e/ou
[00266] uma mutação silenciosa no gene NS3 no nucleotídeo 5547 de timidina para citosina, e/ou
[00267] uma mutação no gene NS4A no nucleotídeo 6599 de guanina para citosina, resultando em uma mudança de aminoácido na posição 2168 de glicina para alanina, e/ou
[00268] uma mutação silenciosa no gene prM no nucleotídeo 900 de timidina para citosina.
[00269] A mutação silenciosa no gene NS5 no nucleotídeo 8571 de citosina para timidina de DEN-2 PDK-53 não está presente na cepa TDV-2.
[00270] Em outra modalidade, TDV-2 compreende, além das três mutações atenuantes, uma ou mais mutações selecionadas a partir de:
[00271] uma mutação no gene prM no nucleotídeo 592 de adenina para guanina, resultando em uma mudança de aminoácido na posição 166 de lisina para glutamina, e/ou
[00272] uma mutação no gene NS5 no nucleotídeo 8803 de adenina para guanina resultando em uma mudança de aminoácido na posição 2903 de isoleucina para valina.
[00273] Em outra modalidade, o TDV-2 compreende, além das três mutações atenuantes, as mutações a) e g), preferencialmente as mutações a), g), c), e) e h), mais preferencialmente as mutações a), g), c), e), h) e b), ainda mais preferencialmente as mutações a), g), c), e), h), b) e d), e mais preferencialmente as mutações a) a h). As posições de nucleotídeos e posições de aminoácidos de TDV-2 referem-se à sequência de nucleotídeos como mostrado em SEQ ID NO. 3 e a sequência de aminoácidos mostrada em SEQ ID NO. 4.
[00274] A proteína de envelope estrutural (E) do vírus da dengue e a proteína de pré-membrana (prM) foram identificadas como os antígenos primários que provocam uma resposta de anticorpos protetores neutralizantes (Plotkin 2001). Para a criação da vacina tetravalente da dengue (TDV), TDV-2 foi modificada substituindo a sequência de ácido nucleico que codifica as glicoproteínas prM e E de DENV-2 pela sequência de ácido nucleico que codifica as glicoproteínas prM e E de tipo selvagem correspondentes dos vírus DENV-1 16007, DENV-3 16562 ou DENV-4 1036 das cepas de tipos selvagem DENV-1, DENV-3 e DENV-4, respectivamente, (ver Tabela 3) usando métodos de engenharia genética molecular padrão (Huang et al. (2003) J Virol. 77 (21): 11436-11447). Tabela 3. Origem viral das regiões do gene prM/E das cepas de vírus TDV
Nucleotídeo Aminoácido Vírus Cepa Origem Fonte Referência sequência sequência DENV-1 16007 Tailândia, FHD/SCD Halstead e SEQ ID NO. 9 SEQ ID NO. 10 1964 paciente Simasthien, 1970 DENV-2 16681 Tailândia, FHD/SCD Halstead e SEQ ID NO. 11 SEQ ID NO. 12 1964 paciente Simasthien, 1970 DENV-3 16562 Filipinas, paciente Halstead e SEQ ID NO. 13 SEQ ID NO. 14 1964 com FHD Simasthien, 1970 DENV-4 1036 Indonésia, Paciente Gubler et al., SEQ ID NO. 15 SEQ ID NO. 16 1976 com FD 1979
[00275] Um diagrama das quatro cepas de TDV compreendidas na composição da vacina contra a dengue é mostrado na Figura 1.
[00276] As cepas quiméricas da dengue TDV-1, TDV-3 e TDV-4 expressam os antígenos de superfície prM e E dos vírus DENV-1, DENV-3 ou DENV-4, como descrito na Tabela 3, respectivamente, e retêm as alterações genéticas responsáveis para a atenuação de TDV-
2. Assim, cada uma das cepas TDV-1, TDV-3 e TDV-4 compreende as mutações atenuantes descritas na Tabela 2.
[00277] Em uma modalidade, TDV-1 compreende, além das três mutações atenuantes, uma ou mais mutações selecionadas a partir de:
[00278] c) uma mutação no gene NS2A no nucleotídeo 4018 de citosina para timidina, resultando em uma mudança de aminoácido na posição 1308 de leucina para fenilalanina, e/ou
[00279] d) uma mutação silenciosa no gene NS3 no nucleotídeo 5547 de timidina para citosina, e/ou
[00280] e) uma mutação no gene NS4A no nucleotídeo 6599 de guanina para citosina, resultando em uma mudança de aminoácido na posição 2168 de glicina para alanina, e/ou
[00281] uma mutação silenciosa no gene E no nucleotídeo 1575 de timidina para citosina, e/ou
[00282] uma mutação silenciosa no sítio de junção entre o gene prM-E e a estrutura DEN-2 PDK-53 no nucleotídeo 453 de adenina para guanina, e/ou
[00283] uma mutação no sítio de junção entre o gene prM-E e a estrutura DEN-2 PDK-53 nos nucleotídeos 2381/2382 de timidina- guanina para citosina-citosina, resultando em uma mudança de aminoácido na posição 762 de valina para alanina.
[00284] Em outra modalidade, TDV-1 compreende, além das três mutações atenuantes, uma ou mais mutações selecionadas a partir de:
[00285] uma mutação no gene NS2A no nucleotídeo 3823 de adenina para citosina, resultando em uma mudança de aminoácido na posição 1243 de isoleucina para leucina, e/ou
[00286] uma mutação no gene NS2B no nucleotídeo 4407 de adenina para timidina resultando em uma mudança de aminoácido na posição 1437 de glutamina para asparagina, e/ou
[00287] uma mutação silenciosa no gene NS4B no nucleotídeo 7311 de adenina para guanina.
[00288] Em outra modalidade, a cepa TDV-1 compreende, além das três mutações atenuantes, as mutações l) e m), preferencialmente as mutações l), m), c) e e), ainda mais preferencialmente as mutações l), m), c), e), d) e n), e mais preferencialmente as mutações l), m), c), e), d), n), i), j) e k). As posições de nucleotídeos e posições de aminoácidos de TDV-1 referem-se à sequência de nucleotídeos como mostrado em SEQ ID NO. 1 e a sequência de aminoácidos mostrada em SEQ ID NO. 2.
[00289] Em uma modalidade, TDV-3 compreende, além das três mutações atenuantes, uma ou mais mutações selecionadas a partir de:
[00290] c) uma mutação no gene NS2A no nucleotídeo 4012 de citosina para timidina, resultando em uma mudança de aminoácido na posição 1306 de leucina para fenilalanina, e/ou
[00291] d) uma mutação silenciosa no gene NS3 no nucleotídeo 5541 de timidina para citosina, e/ou
[00292] e) uma mutação no gene NS4A no nucleotídeo 6593 de guanina para citosina, resultando em uma mudança de aminoácido na posição 2166 de glicina para alanina, e/ou
[00293] j) uma mutação silenciosa no sítio de junção entre o gene prM-E e a estrutura DEN-2 PDK-53 no nucleotídeo 453 de adenina para guanina, e/ou
[00294] k) uma mutação no sítio de junção entre o gene prM-E e a estrutura DEN-2 PDK-53 nos nucleotídeos 2375/2376 de timidina- guanina para citosina-citosina, resultando em uma mudança de aminoácido na posição 760 de valina para alanina, e/ou
[00295] uma mutação silenciosa no gene prM no nucleotídeo 552 de citosina para timidina, e/ou
[00296] uma mutação no gene E no nucleotídeo 1970 de adenina para timidina resultando em uma mudança de aminoácido na posição 625 de histidina para leucina.
[00297] Em outra modalidade, TDV-3 compreende, além das três mutações atenuantes, uma ou mais mutações selecionadas a partir de:
[00298] uma mutação no gene E no nucleotídeo 1603 de adenina para timidina, resultando em uma mudança de aminoácido na posição 503 de treonina para serina, e/ou
[00299] uma mutação silenciosa no gene NS5 no nucleotídeo 7620 de adenina para guanina.
[00300] Em outra modalidade, o TDV-3 compreende, além das três mutações atenuantes, as mutações p) e q), preferencialmente as mutações p), q), c) e e), ainda mais preferencialmente as mutações p),
q), c), e), d) e r), e mais preferencialmente as mutações p), q), c), e), d), r), j), k) e o). As posições de nucleotídeos e posições de aminoácidos de TDV-3 referem-se à sequência de nucleotídeos como mostrado em SEQ ID NO. 5 e a sequência de aminoácidos mostrada em SEQ ID NO. 6.
[00301] Em uma modalidade, TDV-4 compreende, além das três mutações atenuantes, uma ou mais mutações selecionadas a partir de:
[00302] c) uma mutação no gene NS2A no nucleotídeo 4018 de citosina para timidina, resultando em uma mudança de aminoácido na posição 1308 de leucina para fenilalanina, e/ou
[00303] d) uma mutação silenciosa no gene NS3 no nucleotídeo 5547 de timidina para citosina, e/ou
[00304] e) uma mutação no gene NS4A no nucleotídeo 6599 de guanina para citosina, resultando em uma mudança de aminoácido na posição 2168 de glicina para alanina, e/ou
[00305] j) uma mutação silenciosa no sítio de junção entre o gene prM-E e a estrutura DEN-2 PDK-53 no nucleotídeo 453 de adenina para guanina, e/ou
[00306] k) uma mutação no sítio de junção entre o gene prM-E e a estrutura DEN-2 PDK-53 nos nucleotídeos 2381/2382 de timidina- guanina para citosina-citosina, resultando em uma mudança de aminoácido na posição 762 de valina para alanina, e/ou
[00307] uma mutação no gene C no nucleotídeo 396 de adenina para citosina, resultando em uma mudança de aminoácido na posição 100 de arginina para serina, e/ou
[00308] uma mutação silenciosa no gene E no nucleotídeo 1401 de adenina para guanina, e/ou
[00309] uma mutação no gene E no nucleotídeo 2027 de citosina para timidina, resultando em uma mudança de aminoácido na posição
644 de alanina para valina, e/ou
[00310] uma mutação no gene E no nucleotídeo 2275 de adenina para citosina resultando em uma mudança de aminoácido na posição 727 de metionina para leucina.
[00311] Em outra modalidade, TDV-4 compreende, além das três mutações atenuantes, uma ou mais mutações selecionadas a partir de:
[00312] uma mutação silenciosa no gene C no nucleotídeo 225 de adenina para timidina, e/ou
[00313] uma mutação no gene NS2A no nucleotídeo 3674 de adenina para guanina, resultando em uma mudança de aminoácido na posição 1193 de asparagina para glicina, e/ou
[00314] uma mutação no gene NS2A no nucleotídeo 3773 de adenina para uma mistura de adenina/guanina resultando em uma mudança de aminoácido na posição 1226 de lisina para uma mistura de lisina/asparagina, e/ou
[00315] uma mutação silenciosa no gene NS3 no nucleotídeo 5391 de citosina para timidina, e/ou
[00316] uma mutação no gene NS4A no nucleotídeo 6437 de citosina para timidina, resultando em uma mudança de aminoácido na posição 2114 de alanina para valina, e/ou
[00317] uma mutação silenciosa no gene NS4B no nucleotídeo 7026 de timidina para uma mistura de timidina/citosina, e/ou
[00318] uma mutação silenciosa no gene NS5 no nucleotídeo 9750 de adenina para citosina.
[00319] Em outras modalidades, o TDV-4 compreende, além das três mutações atenuantes, as mutações s), u) e v), preferencialmente as mutações s), u), v), c), e), x), y) e aa), ainda mais preferencialmente as mutações s), u), v), c), e), x), y), aa) e w), ainda mais preferencialmente as mutações s), u), v), c), e), x), y), aa), w), d), z),
bb) e cc), e mais preferencialmente as mutações s), u), v), c), e), x), y), aa), w), d), z), bb), cc), j), k) e t). As posições de nucleotídeos e posições de aminoácidos de TDV-4 referem-se à sequência de nucleotídeos como mostrado em SEQ ID NO. 7 e a sequência de aminoácidos mostrada em SEQ ID NO. 8.
[00320] Numa modalidade preferida, TDV-1 tem a sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO. 1, TDV-2 tem a sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO. 3, TDV-3 tem a sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO. 5 e/ou TDV-4 tem a sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO. 7. Numa outra modalidade preferida, TDV-1 tem a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO. 2, TDV-2 tem a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO. 4, TDV-3 tem a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO. 6, e TDV-4 tem a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO. 8. Numa outra modalidade preferida, TDV-1 tem uma sequência de nucleotídeos que codifica a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO. 2, TDV-2 tem uma sequência de nucleotídeos que codifica a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO. 4, TDV-3 tem uma sequência de nucleotídeos que codifica a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO. 6, e TDV-4 tem uma sequência de nucleotídeos que codifica a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO. 8. Tabela 4. Sequências das cepas de vírus TDV SEQ ID NO. cepa do vírus da dengue tipo de sequência SEQ ID NO: 1 TDV-1 sequência de nucleotídeos SEQ ID NO: 2 TDV-1 sequência de aminoácidos SEQ ID NO:3 TDV-2 sequência de nucleotídeos SEQ ID NO:4 TDV-2 sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 5 TDV-3 sequência de nucleotídeos SEQ ID NO: 6 TDV-3 sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 7 TDV-4 sequência de nucleotídeos SEQ ID NO: 8 TDV-4 sequência de aminoácidos
[00321] Assim, em uma modalidade particularmente preferencial, a dose unitária da invenção como descrita neste documento compreende as cepas de vírus da dengue vivo atenuadas TDV-1, TDV-2, TDV-3 e TDV-4, em que TDV-1, TDV-3 e TDV -4 são baseadas em TDV-2 e compreendem as regiões prM e E de DENV-1, - 3 e -4, respectivamente. Em outra modalidade particularmente preferencial, TDV-1 é caracterizada pela sequência de nucleotídeos de acordo com SEQ ID No. 1 e a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 2, TDV-2 é caracterizada pela sequência de nucleotídeos de acordo com SEQ ID No. 3 e a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 4, TDV-3 é caracterizada pela sequência de nucleotídeos de acordo com SEQ ID No. 5 e a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 6 e TDV-4 é caracterizada por sequência de nucleotídeos de acordo com SEQ ID No. 7 e a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 8.
[00322] A proteína E de DENV-3 tem dois aminoácidos a menos do que a proteína E de DENV-2. Portanto, os nucleotídeos e a estrutura de aminoácidos codificados de TDV-2 começando após a região E de DENV-3 no nucleotídeo 2374 de SEQ ID NO. 5 e aminoácido 760 de SEQ ID NO. 6 são 6 nucleotídeos a menos e 2 aminoácidos a menos do que o nucleotídeo de TDV-2 original e as posições de aminoácidos, respectivamente. Composição da vacina contra dengue
[00323] A presente invenção é, em parte, direcionada a uma dose unitária de uma composição de vacina contra a dengue como descrito. A composição da vacina da dengue compreende uma composição do vírus da dengue tetravalente, também conhecida como composição do vírus da dengue, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Composição do vírus da dengue, concentrações de vírus e %- concentrações
[00324] A presente invenção é em parte direcionada a uma dose unitária de uma composição de vacina contra a dengue, em que a composição da vacina contra a dengue compreende uma composição do vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas:
[00325] um sorotipo 1 da dengue preferencialmente em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 mL,
[00326] um sorotipo 2 da dengue preferencialmente em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 mL,
[00327] um sorotipo 3 da dengue preferencialmente em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 mL, e
[00328] uma cepa do sorotipo 4 da dengue preferencialmente em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 mL.
[00329] Em uma modalidade, a composição da vacina da dengue compreende uma composição do vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas:
[00330] um sorotipo 1 da dengue preferencialmente em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 mL a 3,8 log10 ufp/0,5 mL,
[00331] um sorotipo 2 da dengue preferencialmente em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 mL,
[00332] um sorotipo 3 da dengue preferencialmente em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 mL, e
[00333] uma cepa do sorotipo 4 da dengue preferencialmente em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml ou 4,6 log10 ufp/0,5 ml, opcionalmente a 6,2 log10 ufp/0,5 ml.
[00334] A presente invenção é ainda em parte direcionada a uma dose unitária de uma composição de vacina contra a dengue, em que a composição da vacina contra a dengue compreende uma composição do vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas:
[00335] uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 mL,
[00336] uma cepa do sorotipo 2 da dengue em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 mL,
[00337] uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 mL, e
[00338] uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 mL.
[00339] Em uma modalidade, a composição da vacina da dengue compreende uma composição do vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas:
[00340] uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 mL a 3,8 log10 ufp/0,5 ml,
[00341] uma cepa do sorotipo 2 da dengue em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 mL,
[00342] uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 mL, e
[00343] uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 mL ou pelo menos 4,6 log10 ufp/0,5 mL para opcionalmente 6,2 log10 ufp/0,5 mL.
[00344] Preferencialmente, a cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue é TDV-1, a cepa do sorotipo 2 da dengue é TDV-2, a cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue é TDV-3 e a cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue é TDV-4.
[00345] Em uma modalidade, a composição da vacina da dengue compreende uma composição do vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas, em que:
[00346] o sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/1 da dengue quimérica) tem uma concentração de 3,3 log10 ufp/0,5 mL a 5,3 log10 ufp/0,5 mL,
[00347] o sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue) tem uma concentração de 2,7 log10 ufp/0,5 mL a 5,0 log10 ufp/0,5 mL,
[00348] o sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/3 da dengue quimérica) tem uma concentração de 4,0 log10 ufp/0,5 mL a 6,0 log10 ufp/0,5 mL, e
[00349] o sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/4 da dengue quimérica) tem uma concentração de 4,5 log10 ufp/0,5 mL a 6,5 log10 ufp/0,5 mL.
[00350] Em uma tal modalidade, a composição da vacina da dengue compreende uma composição do vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas:
[00351] o sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/1 da dengue quimérica) tem uma concentração de 3,3 log10 ufp/0,5 mL a 5,0 log10 ufp/0,5 mL,
[00352] o sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue) tem uma concentração de 2,7 log10 ufp/0,5 mL a 4,9 log10 ufp/0,5 mL,
[00353] o sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/3 da dengue quimérica) tem uma concentração de 4,0 log10 ufp/0,5 mL a 5,7 log10 ufp/0,5 mL, e
[00354] o sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/4 da dengue quimérica) tem uma concentração de 4,5 log10 ufp/0,5 mL a 6,2 log10 ufp/0,5 mL.
[00355] Em uma outra tal modalidade, a composição da vacina da dengue compreende uma composição do vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas:
[00356] um sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue) tem uma concentração de 3,3 log10 ufp/dose a 5,0 log10 ufp/dose,
[00357] um sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue) tem uma concentração de 2,7 log10 ufp/dose a 4,9 log10 ufp/dose,
[00358] um sorotipo 3 de dengue (por exemplo, cepa de sorotipo 2/3 de dengue quimérica) tem uma concentração de 4,0 log10 ufp/dose a 5,7 log10 ufp/dose, e
[00359] um sorotipo 4 de dengue (por exemplo, cepa de sorotipo 2/4 de dengue quimérica) tem uma concentração de 4,5 log10 ufp/dose a 5,5 log10 ufp/dose.
[00360] Em uma outra tal modalidade, a composição da vacina da dengue compreende uma composição do vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas:
[00361] um sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue) tem uma concentração de 3,3 log10 ufp/dose a 4,1 log10 ufp/dose,
[00362] um sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue) tem uma concentração de 2,7 log10 ufp/dose a 3,6 log10 ufp/dose,
[00363] um sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue) tem uma concentração de 4,0 log10 ufp/dose a 4,7 log10 ufp/dose, e
[00364] um sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue) tem uma concentração de 4,5 log10 ufp/dose a 5,3 log10 ufp/dose.
[00365] Em uma outra tal modalidade, a composição da vacina da dengue compreende uma composição do vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas:
[00366] um sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/1 da dengue quimérica) tem uma concentração de 3,3 log10 ufp/0,5 mL a 3,6 log10 ufp/0,5 mL,
[00367] um sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue) tem uma concentração de 2,7 log10 ufp/0,5 mL a 4,0 log10 ufp/0,5 mL,
[00368] um sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/3 da dengue quimérica) tem uma concentração de 4,0 log10 ufp/0,5 mL a 4,6 log10 ufp/0,5 mL, e
[00369] um sorotipo 4 de dengue (por exemplo, cepa de sorotipo 2/4 de dengue quimérica) tem uma concentração de 4,5 log10 ufp/0,5 ml ou 4,6 log10 ufp/0,5 mL a 5,1 log10 ufp/0,5 mL.
[00370] Em outra modalidade, a composição da vacina da dengue compreende uma composição do vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas:
[00371] o sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/1 da dengue quimérica) tem uma concentração de 4,3 log10 ufp/0,5 mL a 4,4 log10 ufp/0,5 mL,
[00372] o sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue) tem uma concentração de 3,7 log10 ufp/0,5 mL a 3,8 log10 ufp/0,5 mL,
[00373] o sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/3 da dengue quimérica) tem uma concentração de 4,5 log10 ufp/0,5 mL a 5,0 log10 ufp/0,5 mL, e
[00374] o sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/4 da dengue quimérica) tem uma concentração de 5,5 log10 ufp/0,5 mL a 5,6 log10 ufp/0,5 mL.
[00375] Em uma modalidade particularmente preferencial, a composição da vacina da dengue compreende uma composição do vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas:
[00376] o sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/1 da dengue quimérica) tem uma concentração de 4,4 log10 ufp/0,5 mL,
[00377] o sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue) tem uma concentração de 3,8 log10 ufp/0,5 mL,
[00378] o sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/3 da dengue quimérica) tem uma concentração de 4,5 log10 ufp/0,5 mL, e
[00379] o sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/4 da dengue quimérica) tem uma concentração de 5,6 log10 ufp/0,5 mL.
[00380] Em uma outra modalidade particularmente preferencial, a composição da vacina da dengue compreende uma composição do vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas:
[00381] o sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/1 da dengue quimérica) tem uma concentração de 3,6 log10 ufp/0,5 mL,
[00382] o sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue) tem uma concentração de 4,0 log10 ufp/0,5 mL,
[00383] o sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/3 da dengue quimérica) tem uma concentração de 4,6 log10 ufp/0,5 mL, e
[00384] o sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/4 da dengue quimérica) tem uma concentração de 5,1 log10 ufp/0,5 mL.
[00385] Em outra modalidade preferencial, a composição da vacina da dengue compreende uma composição do vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas, em que a soma aritmética de todos os quatro sorotipos é inferior a 6,7 log10 ufp/0,5 mL, preferencialmente inferior a 5,5 log10 ufp/0,5 mL. Em certas modalidades, a soma aritmética de todos os quatro sorotipos é de pelo menos 4,6 log10 ufp/0,5 mL. Em uma modalidade preferencial, a composição da vacina da dengue compreende uma composição tetravalente do vírus da dengue incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas em que a soma aritmética de todos os quatro sorotipos está na faixa de 4,6 log10 ufp/0,5 mL a 6,7 log10 ufp/0,5 mL, preferencialmente na faixa de 4,6 log10 ufp/0,5 mL a 5,5 log10 ufp/0,5 mL.
[00386] Preferencialmente, nas referidas modalidades a cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue é TDV-1, a cepa do sorotipo 2 da dengue é TDV-2, a cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue é TDV-3 e a cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue é TDV-4. Mais preferencialmente, TDV-1 é caracterizada pela sequência de nucleotídeos de acordo com SEQ ID No. 1 e a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 2, TDV-2 é caracterizada pela sequência de nucleotídeos de acordo com SEQ ID No. 3 e a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 4, TDV-3 é caracterizada pela sequência de nucleotídeos de acordo com SEQ ID No. 5 e a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 6 e TDV-4 é caracterizada por sequência de nucleotídeos de acordo com SEQ ID No. 7 e a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 8.
[00387] A presente invenção é em parte direcionada a uma dose unitária de uma composição de vacina contra a dengue, em que a composição da vacina contra a dengue compreende uma composição do vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas:
[00388] um sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/1 da dengue quimérica), em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/dose,
[00389] um sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue) em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/dose,
[00390] um sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/3 da dengue quimérica) em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/dose, e
[00391] um sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/4 da dengue quimérica) em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/dose.
[00392] Em uma modalidade, a composição da vacina da dengue compreende uma composição do vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas, em que:
[00393] o sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue) tem uma concentração de 3,3 log10 ufp/dose a 5,3 log10 ufp/dose,
[00394] o sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue) tem uma concentração de 2,7 log10 ufp/dose a 5,0 log10 ufp/dose,
[00395] o sorotipo 3 de dengue (por exemplo, cepa de sorotipo 2/3 de dengue quimérica) tem uma concentração de 4,0 log10 ufp/dose a 6,0 log10 ufp/dose, e
[00396] o sorotipo 4 de dengue (por exemplo, cepa de sorotipo 2/4 de dengue quimérica) tem uma concentração de 4,5 log10 ufp/dose a 6,5 log10 ufp/dose.
[00397] Em uma tal modalidade, a composição da vacina da dengue compreende uma composição do vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas:
[00398] o sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue) tem uma concentração de 3,3 log10 ufp/dose a 5,0 log10 ufp/dose,
[00399] o sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue) tem uma concentração de 2,7 log10 ufp/dose a 4,9 log10 ufp/dose,
[00400] o sorotipo 3 de dengue (por exemplo, cepa de sorotipo 2/3 de dengue quimérica) tem uma concentração de 4,0 log10 ufp/dose a 5,7 log10 ufp/dose, e
[00401] o sorotipo 4 de dengue (por exemplo, cepa de sorotipo 2/4 de dengue quimérica) tem uma concentração de 4,5 log10 ufp/dose a 6,2 log10 ufp/dose.
[00402] Em uma outra tal modalidade, a composição da vacina da dengue compreende uma composição do vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas:
[00403] um sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue) tem uma concentração de 3,3 log10 ufp/dose a 5,0 log10 ufp/dose,
[00404] um sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue) tem uma concentração de 2,7 log10 ufp/dose a 4,9 log10 ufp/dose,
[00405] um sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue) tem uma concentração de 4,0 log10 ufp/dose a 5,7 log10 ufp/dose, e
[00406] um sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue) tem uma concentração de 4,5 log10 ufp/dose a 5,5 log10 ufp/dose.
[00407] Em uma outra tal modalidade, a composição da vacina da dengue compreende uma composição do vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas:
[00408] um sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue) tem uma concentração de 3,3 log10 ufp/dose a 4,1 log10 ufp/dose,
[00409] um sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue) tem uma concentração de 2,7 log10 ufp/dose a 3,6 log10 ufp/dose,
[00410] um sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue) tem uma concentração de 4,0 log10 ufp/dose a 4,7 log10 ufp/dose, e
[00411] um sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue) tem uma concentração de 4,5 log10 ufp/dose a 5,3 log10 ufp/dose.
[00412] Em uma outra tal modalidade, a composição da vacina da dengue compreende uma composição do vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas:
[00413] um sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue) tem uma concentração de 3,3 log10 ufp/dose a 3,6 log10 ufp/dose,
[00414] um sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue) tem uma concentração de 2,7 log10 ufp/dose a 4,0 log10 ufp/dose,
[00415] um sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue) tem uma concentração de 4,0 log10 ufp/dose a 4,6 log10 ufp/dose, e
[00416] um sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue) tem uma concentração de 4,5 log10 ufp/dose 4,6 log10 ufp/dose a 5,1 log10 ufp/dose.
[00417] Em outra modalidade, a composição da vacina da dengue compreende uma composição do vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas:
[00418] o sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue) tem uma concentração de 4,3 log10 ufp/dose a 4,4 log10 ufp/dose,
[00419] o sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue) tem uma concentração de 3,7 log10 ufp/dose a 3,8 log10 ufp/dose,
[00420] o sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue) tem uma concentração de 4,5 log10 ufp/dose a 5,0 log10 ufp/dose, e
[00421] o sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue) tem uma concentração de 5,5 log10 ufp/dose a 5,6 log10 ufp/dose.
[00422] Em uma modalidade particularmente preferencial, a composição da vacina da dengue compreende uma composição do vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas:
[00423] o sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue) tem uma concentração de 4,4 log10 ufp/dose,
[00424] o sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue) tem uma concentração de 3,8 log10 ufp/dose,
[00425] o sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue) tem uma concentração de 4,5 log10 ufp/dose, e
[00426] o sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue) tem uma concentração de 5,6 log10 ufp/dose.
[00427] Em uma outra modalidade particularmente preferencial, a composição da vacina da dengue compreende uma composição do vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas:
[00428] o sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue) tem uma concentração de 3,6 log10 ufp/dose,
[00429] o sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue) tem uma concentração de 4,0 log10 ufp/dose,
[00430] o sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue) tem uma concentração de 4,6 log10 ufp/dose, e
[00431] o sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue) tem uma concentração de 5,1 log10 ufp/dose.
[00432] Em outra modalidade preferencial, a composição da vacina da dengue compreende uma composição do vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas, em que a soma aritmética de todos os quatro sorotipos é inferior a 6,7 log10 ufp/dose, preferencialmente inferior a 5,5 log10 ufp/dose. Em certas modalidades, a soma aritmética de todos os quatro sorotipos é de pelo menos 4,6 log10 ufp/dose. Em uma modalidade preferencial, a composição da vacina da dengue compreende uma composição tetravalente do vírus da dengue incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas em que a soma aritmética de todos os quatro sorotipos está no intervalo de 4,6 log10 ufp/dose a 6,7 log10 ufp/dose, preferencialmente no intervalo de 4,6 log10 ufp/dose a 5,5 log10 ufp/dose.
[00433] Em uma modalidade, na composição, (i), (ii), (iii) e (iv) fornecem uma concentração total de ufp/0,5 mL e com base na referida concentração, a concentração de (iii) pelo menos 10% da concentração total em ufp/0,5 mL.
[00434] Em uma modalidade na composição, (i), (ii), (iii) e (iv) fornecem uma concentração total de ufp/0,5 mL e com base na referida concentração total, a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL é menor de 10%, e a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 50%, e a concentração de (i) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 1%, e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL é pelo menos 8%, ou pelo menos 10%, ou pelo menos 12%, ou pelo menos 14%, ou pelo menos
16%, ou pelo menos 18%.
[00435] É preferencial que a concentração na dose unitária reconstituída de (iii) em ufp/0,5 mL seja de pelo menos 10%.
[00436] Em uma modalidade, na composição, (i), (ii), (iii) e (iv) fornecem uma concentração total de ufp/0,5 mL e, com base na referida concentração total, a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL é menor do que 2%, a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 50%, a concentração de (i) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 1% e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL é pelo menos 6%.
[00437] Preferencialmente, nas referidas modalidades a cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue é TDV-1, a cepa do sorotipo 2 da dengue é TDV-2, a cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue é TDV-3 e a cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue é TDV-4. Mais preferencialmente, TDV-1 é caracterizada pela sequência de nucleotídeos de acordo com SEQ ID No. 1 e a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 2, TDV-2 é caracterizada pela sequência de nucleotídeos de acordo com SEQ ID No. 3 e a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 4, TDV-3 é caracterizada pela sequência de nucleotídeos de acordo com SEQ ID No. 5 e a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 6 e TDV-4 é caracterizada por sequência de nucleotídeos de acordo com SEQ ID No. 7 e a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 8.
[00438] A concentração dos diferentes vírus da dengue é preferencialmente determinada por um ensaio de imunofoco conhecido na técnica. Por exemplo, a concentração pode ser determinada por um ensaio de imunofoco, em que diluições em série do vírus da dengue são aplicadas a monocamadas de células aderentes, como células Vero. Após um período de tempo que permite que os vírus infecciosos se liguem às células e sejam absorvidos pelas células, uma camada contendo agentes espessantes, como agarose ou carboximetilcelulose, é adicionada para prevenir a difusão de vírus de modo que os vírus descendentes possam infectar apenas as células adjacente às células infectadas originais. Após um período de incubação para permitir a replicação viral, as células são fixadas e coradas com anticorpos monoclonais antidengue específicos para sorotipos e um anticorpo secundário, como um anticorpo marcado com fosfatase alcalina. Os focos são corados adicionando um substrato adequado para a enzima ligada ao anticorpo secundário, tal como substrato de 5-bromo-4-cloro-3-indolil-fosfato/nitroazul de tetrazólio fosfatase. O número de placas na placa corresponde às unidades formadoras de placas do vírus nas soluções aplicadas às células. Por exemplo, uma concentração de 1.000 ufp/µl indica que 1 µl da solução aplicada às células contém vírus suficientes para produzir 1.000 placas em uma monocamada de células.
[00439] A composição da vacina da dengue compreende uma composição do vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro cepas do vírus da dengue atenuadas, em que uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue, uma cepa do sorotipo 2 da dengue, uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue e uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue fornece uma concentração total em ufp/0,5 mL. O termo "concentração total em ufp/0,5 mL" ou "concentração total em ufp/dose" é a soma das concentrações do sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue), sorotipo 2 da dengue (por exemplo, o sorotipo 2 da dengue), o sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue) e o sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue), preferencialmente a soma das concentrações de TDV-1, TDV-2, TDV - 3 e TDV-4, e é definido como 100% da concentração do vírus da dengue determinada por ufp (unidades formadoras de placa) em 0,5 mL ou em uma dose.
[00440] Em uma modalidade, a composição da vacina da dengue compreende uma composição de vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas, em que um sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue), um sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue), um sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue) e um sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue) fornecem uma concentração total em ufp/0,5 mL, em que, com base na referida concentração total, a concentração de um sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue) medida em ufp/0,5 mL é inferior a 10% da concentração total, ou inferior a 8% ou inferior a 6% da concentração total, e em que a concentração de um sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue) medida em ufp/0,5 mL é pelo menos 50% ou pelo menos 60% ou pelo menos 65% da concentração total. Em uma modalidade, com base na referida concentração total, a concentração de um sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue) medida em ufp/0,5 mL é de 0,3 a 10% ou 0,5 a 8% da concentração total e a concentração de um sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue) medida em ufp/0,5 mL é de 50% a 90% ou 60% a 88% da concentração total. Isso significa que a concentração do sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue) é menor do que a concentração do sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue).
[00441] Em tal modalidade, a concentração de um sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue) medida em ufp/0,5 mL é pelo menos 1% da concentração total e/ou da concentração de um sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue) medida em ufp/0,5 mL é pelo menos 6% da concentração total, ou pelo menos 7% ou 8%, 10%, 12%, 14%, 16% ou 18% da concentração total. Em tal modalidade, a concentração de um sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue) medida em ufp/0,5 mL é de 1% a 7% ou 2% a 6% ou 2,0% a 5,0% da concentração total, e/ou da concentração de um sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue) medida em ufp/0,5 mL é de 6% a 25% ou 7% a 25% ou 10% a 25% ou 18% a 25% da concentração total. Isso significa que a concentração do sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue) é menor do que a concentração do sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue).
[00442] Em uma modalidade preferida, a concentração de uma cepa do sorotipo 2 da dengue, tal como TDV-2, medida em ufp/0,5 mL é inferior a 10% da concentração total, preferencialmente inferior a 6% ou inferior a 2%, a concentração de um sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue), tal como TDV-4, medida em ufp/0,5 mL é pelo menos 50% da concentração total, preferencialmente pelo menos 65%, a concentração de um sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue), tal como TDV-1, medida em ufp/0,5 mL é pelo menos 1% da concentração total, preferencialmente entre 1% e 7% ou 2,0% a 5,0%, e a concentração de um sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue), tal como TDV-3, medida em ufp/0,5 mL é pelo menos 6% da concentração total, preferencialmente entre 6% e 25% ou 10% a 25% ou 18% a 25%.
[00443] Em uma outra modalidade preferencial, uma composição do vírus da dengue compreendendo um sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue), uma cepa do sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue), um sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue), e um sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue), tal como TDV-1, TDV-2, TDV-3 e TDV-4, é fornecida, em que a concentração do sorotipo 1 da dengue (por exemplo cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue) medida em ufp/0,5 mL é pelo menos 1% da concentração total, preferencialmente entre 1% e 7% ou 2,0% e 5,0%, a concentração do sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue) medida em ufp/0,5 mL é inferior a 10% da concentração total, preferencialmente inferior a 6% ou inferior a 2% e a concentração do sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue) medida em ufp/0,5 mL é pelo menos 6% da concentração total, preferencialmente entre 6% e 25% ou 10% a 25% ou 18% a 25%. É particularmente preferencial que o sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue) tenha a concentração mais alta de todos os quatro sorotipos da dengue.
[00444] Em uma outra modalidade preferencial, a composição da vacina da dengue compreende uma composição de vírus da dengue tetravalente incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas, em que a concentração do sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue) medida em ufp/0,5 mL é 1% a 7% da concentração total, a concentração do sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue) medida em ufp/0,5 mL é inferior a 8% da concentração total, como na faixa de 1% a 8% da concentração total, a concentração do sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue) medida em ufp/0,5 mL é de pelo menos 10% da concentração total, e a concentração do sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue) medida em ufp/0,5 mL é pelo menos 65% da concentração total, como na faixa de 65% a 80%. Em certas modalidades, a soma aritmética de todos os quatro sorotipos está na faixa de 4,6 log10 ufp/0,5 mL a 6,7 log10 ufp/0,5 mL, preferencialmente na faixa de 4,6 log10 ufp/0,5 mL a 5,5 log10 ufp/0,5 mL.
[00445] Em outra modalidade preferida, o sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/1 da dengue quimérica), como TDV-1 e o sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue), como TDV-2, estão presentes cada um em uma concentração com base na concentração total em ufp/0,5 mL que está dentro de pontos de 5% um do outro e/ou são juntos menos do que cerca de 10% da concentração total em ufp/0,5 mL. Em certas modalidades, o sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue), tal como TDV-3, é preferencialmente pelo menos cerca de 10% da concentração total em ufp/0,5 mL e mais preferencialmente o sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue), tal como TDV-4, é pelo menos cerca de 70% da concentração total em ufp/0,5 mL. Em certas modalidades, o sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue), tal como TDV-4, representa a maior concentração na composição de todos os quatro sorotipos, preferencialmente com pelo menos cerca de 70% da concentração total em ufp/0,5 mL, sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue), tal como TDV-3, representa a segunda maior concentração na composição de todos os quatro sorotipos, preferencialmente com pelo menos cerca de 10% da concentração total em ufp/0,5 mL, e sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue), tal como TDV-1 e sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue), tal como TDV-2, cada um representa concentrações mais baixas do que a concentração do sorotipo 3 (por exemplo cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue), tal como TDV-3, e opcionalmente em conjunto representam menos do que cerca de 10% da concentração total em ufp/0,5 mL.
[00446] Preferencialmente, nas referidas modalidades a cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue é TDV-1, a cepa do sorotipo 2 da dengue é TDV-2, a cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue é TDV-3 e a cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue é TDV-4. Mais preferencialmente, TDV-1 é caracterizada pela sequência de nucleotídeos de acordo com SEQ ID No. 1 e a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 2, TDV-2 é caracterizada pela sequência de nucleotídeos de acordo com SEQ ID No. 3 e a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 4, TDV-3 é caracterizada pela sequência de nucleotídeos de acordo com SEQ ID No. 5 e a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 6 e TDV-4 é caracterizada por sequência de nucleotídeos de acordo com SEQ ID No. 7 e a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 8.
[00447] De acordo com uma outra modalidade, a cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue, de preferência TDV-4, tem a maior concentração na composição da vacina contra a dengue, seguida pela cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue, de preferência TDV-3, seguida pela cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue, de preferência TDV-1, seguida da cepa do sorotipo 2 da dengue, de preferência TDV-
2. É particularmente preferencial que a cepa do sorotipo 2 da dengue tenha a concentração mais baixa das quatro cepas presentes na composição da vacina da dengue.
[00448] Sempre que for feita referência a uma concentração/0,5ml, isso não limita o volume da dose unitária descrita neste documento a 0,5ml. 0,5ml é o volume de referência para a determinação das concentrações das cepas de vírus na composição em ufp/ml. O volume e/ou quantidade por dose unitária é descrito no respectivo capítulo. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis
[00449] A presente invenção é em parte direcionada a uma dose unitária de uma composição de vacina contra a dengue, em que a composição da vacina contra a dengue compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade, a composição da vacina da dengue compreende um açúcar não redutor, um surfactante, uma proteína e um sal inorgânico. Preferencialmente, o açúcar não redutor é trealose, o surfactante é poloxâmero 407, a proteína é albumina de soro humano e o sal inorgânico é cloreto de sódio.
[00450] Em uma modalidade, a dose unitária de uma composição de vacina contra dengue compreende os seguintes excipientes farmaceuticamente aceitáveis:
[00451] de cerca de 10% p/v a cerca de 20% p/v de α,α-trealose di- hidratada ou uma quantidade equimolar de outras formas de α,α- trealose,
[00452] de cerca de 0,5% p/v a cerca de 1,5% p/v de poloxâmero 407,
[00453] de cerca de 0,05% p/v a cerca de 2% p/v de albumina de soro humano, e
[00454] de cerca de 70 mM a 140 mM de cloreto de sódio.
[00455] Em uma modalidade, a dose unitária de uma composição de vacina contra dengue compreende os seguintes excipientes farmaceuticamente aceitáveis quando medidos em 0,5 ml:
[00456] de cerca de 10% p/v a cerca de 20% p/v de α,α-trealose ou uma quantidade equimolar de outras formas de α,α-trealose,
[00457] de cerca de 0,5% p/v a cerca de 1,5% p/v de poloxâmero 407,
[00458] de cerca de 0,05% p/v a cerca de 2% p/v de albumina de soro humano, e
[00459] de cerca de 70 mM a 140 mM de cloreto de sódio e, preferencialmente,
[00460] tem um pH de 7 a 8,5.
[00461] Em uma modalidade, a dose unitária de uma composição de vacina contra dengue compreende os seguintes excipientes farmaceuticamente aceitáveis quando medidos em 0,5 ml:
[00462] de cerca de 143 mg/ml a cerca de 185 mg/ml de α,α- trealose di-hidratada ou uma quantidade equimolar de outras formas de α,α-trealose,
[00463] de cerca de 9,1 mg/ml a cerca de 12,4 mg/ml de poloxâmero 407,
[00464] de cerca de 0,88% mg/ml a cerca de 1,32 mg /ml de albumina de soro humano, e
[00465] de cerca de 70 mM a 140 mM de cloreto de sódio e, preferencialmente,
[00466] tem um pH de 7 a 8,5.
[00467] Em uma modalidade preferencial, a dose unitária liofilizada da invenção, como descrito neste documento, compreende os seguintes excipientes farmaceuticamente aceitáveis:
[00468] cerca de 15% p/v de α,α-trealose di-hidratada,
[00469] cerca de 1% p/v de poloxâmero 407,
[00470] cerca de 0,1% p/v de albumina de soro humano, e
[00471] cerca de 100 mM de cloreto de sódio.
[00472] Em uma modalidade preferencial, a dose unitária liofilizada da invenção, como descrito neste documento, compreende os seguintes excipientes farmaceuticamente aceitáveis quando medidos em 0,5 ml:
[00473] cerca de 15% p/v de α,α-trealose,
[00474] cerca de 1% p/v de poloxâmero 407,
[00475] cerca de 0,1% p/v de albumina de soro humano, e
[00476] cerca de 100 mM de cloreto de sódio.
[00477] Em uma modalidade preferencial, a dose unitária liofilizada da invenção, como descrito neste documento, compreende os seguintes excipientes farmaceuticamente aceitáveis:
[00478] cerca de 82,9 mg de α,α-trealose di-hidratada,
[00479] cerca de 5 mg de poloxâmero 407,
[00480] cerca de 0,5 mg de albumina de soro humano, e
[00481] cerca de 50 µmoles de cloreto de sódio.
[00482] Em uma modalidade preferencial, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, compreende os seguintes excipientes farmaceuticamente aceitáveis:
[00483] cerca de 15% p/v de α,α-trealose di-hidratada,
[00484] cerca de 1% p/v de poloxâmero 407,
[00485] cerca de 0,1% p/v de albumina de soro humano, e
[00486] cerca de 137 mM de cloreto de sódio, e preferencialmente
[00487] tem um pH de 7 a 8,5.
[00488] Em uma modalidade preferencial, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, compreende os seguintes excipientes farmaceuticamente aceitáveis quando medidos em 0,5 ml:
[00489] cerca de 15% p/v de α,α-trealose,
[00490] cerca de 1% p/v de poloxâmero 407,
[00491] cerca de 0,1% p/v de albumina de soro humano e, preferencialmente,
[00492] cerca de 137 mM de cloreto de sódio e, preferencialmente,
[00493] tem um pH de 7 a 8,5.
[00494] Em uma modalidade preferencial, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, compreende os seguintes excipientes farmaceuticamente aceitáveis:
[00495] cerca de 82,9 mg de α,α-trealose di-hidratada,
[00496] cerca de 5 mg de poloxâmero 407,
[00497] cerca de 0,5 mg de albumina de soro humano, e, preferencialmente,
[00498] cerca de 68,5 µmoles de cloreto de sódio e, preferencialmente
[00499] tem um pH de 7 a 8,5.
[00500] A albumina de soro humano pode ser uma albumina de soro humano nativa ou recombinante (rHSA). O poloxâmero 407 pode ser, por exemplo, Pluronic F127.
[00501] Em uma modalidade, a dose unitária compreende ainda um tampão. O tampão pode ser solução salina tamponada com fosfato (PBS). O tampão pode incluir pelo menos um de cloreto de sódio (NaCl), di-hidrogenofosfato monossódico (NaH2PO4), hidrogenofosfato dissódico (Na2HPO4), cloreto de potássio (KCl) e di-hidrogenofosfato de potássio (KH2PO4). Em uma modalidade preferencial, o tampão pode incluir hidrogenofosfato dissódico (Na2HPO4), cloreto de potássio (KCl) e di-hidrogenofosfato de potássio (KH2PO4). O tampão pode ter um pH na faixa de 7,0 a 8,5 a 25 °C. Dose unitária
[00502] A presente invenção é dirigida em parte a uma dose unitária de uma composição de vacina contra a dengue compreendendo uma composição de vírus da dengue tetravalente como descrito neste documento e excipientes farmaceuticamente aceitáveis como descrito neste documento.
[00503] A presente invenção é dirigida em parte a uma dose unitária de uma composição de vacina contra a dengue como descrito acima, por exemplo, de
[00504] um sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue), com uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 mL,
[00505] um sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue) com uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 mL,
[00506] um sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue) com uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 mL, e
[00507] um sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue) com uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 mL.
[00508] De preferência, a cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue é TDV-1, a cepa do sorotipo 2 da dengue é TDV-2, a cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue é TDV-3 e a cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue é TDV-4. Mais preferencialmente, TDV-1 é caracterizada pela sequência de nucleotídeos de acordo com SEQ ID No. 1 e a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 2, TDV-2 é caracterizada pela sequência de nucleotídeos de acordo com SEQ ID No. 3 e a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 4, TDV-3 é caracterizada pela sequência de nucleotídeos de acordo com SEQ ID No. 5 e a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 6 e TDV-4 é caracterizada por sequência de nucleotídeos de acordo com SEQ ID No. 7 e a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 8.
[00509] Em uma modalidade, a dose unitária é liofilizada. Em uma tal modalidade, a dose unitária liofilizada é obtida submetendo um volume de 0,5 mL da composição aquosa da vacina da dengue produzida pela combinação de excipientes farmaceuticamente aceitáveis, como descrito neste documento, e a composição da vacina da dengue, como descrito neste documento, compreendendo as quatro cepas do vírus da dengue, em particular TDV-1 a TDV-4, para liofilização. Numa modalidade preferencial, o teor de umidade residual determinado pela Determinação de Karl Fischer é igual ou inferior a 5,0%, preferencialmente igual ou inferior a 3%.
[00510] Em outra modalidade, a dose unitária é reconstituída. A dose unitária reconstituída é obtida submetendo a dose unitária liofilizada à reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável, preferencialmente antes da administração da vacina contra a dengue. Em uma dessas modalidades, a reconstituição será realizada pela adição de um diluente farmaceuticamente aceitável, como água para injeção, solução salina tamponada com fosfato ou uma solução aquosa de cloreto de sódio, à dose unitária liofilizada. Em uma modalidade, uma solução aquosa de cloreto de sódio, tal como uma solução aquosa de cloreto de sódio 37 mM, é adicionada à dose unitária liofilizada para reconstituição. Em tal modalidade, a dose unitária liofilizada será reconstituída com 0,3 a 0,8 mL, ou 0,4 a 0,7 mL, ou 0,5 mL de diluente. Em uma modalidade preferencial, a dose unitária liofilizada é reconstituída com 0,3 a 0,8 mL, 0,4 a 0,7 mL ou 0,5 mL de solução aquosa de cloreto de sódio a 37 mM. Em uma modalidade mais preferencial, a dose unitária liofilizada é reconstituída com 0,5 mL de solução aquosa de cloreto de sódio a 37 mM. A dose unitária reconstituída pode ser subsequentemente administrada por via subcutânea.
[00511] É preferencial que a dose unitária na forma liofilizada seja o produto final após a fabricação da dose unitária e a forma de armazenamento da dose unitária, em que a dose unitária na forma reconstituída é preparada antes da administração da dose unitária a um indivíduo.
[00512] A presente invenção é, além disso, dirigida em parte a uma dose unitária de uma composição de vacina contra a dengue que compreende:
[00513] uma composição de vírus tetravalente incluindo quatro cepas do vírus da dengue atenuadas vivas, em que a dose unitária é liofilizada e, após a reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável, compreende:
[00514] um sorotipo 1 da dengue, como uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue, em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml,
[00515] um sorotipo 2 da dengue, como uma cepa do sorotipo 2 da dengue, em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml,
[00516] um sorotipo 3 da dengue, como uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, e
[00517] um sorotipo 4 da dengue, como uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml.
[00518] Em uma modalidade, a dose unitária reconstituída tem um volume de, por exemplo, 0,5 mL, em que após a reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável (i), (ii), (iii) e (iv) fornece uma concentração total de ufp/0,5 mL e com base na referida concentração, a concentração de (iii) pelo menos 10% da concentração total em ufp/0,5 mL.
[00519] Em outra modalidade, a dose unitária reconstituída tem um volume de, por exemplo, 0,5 mL, em que após a reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável, (i), (ii), (iii) e (iv), fornece uma concentração total de ufp/0,5 mL e com base na referida concentração total, a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL é menor de 10%, e a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 50%, e a concentração de (i) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 1%, e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL é pelo menos 8%, ou pelo menos 10%, ou pelo menos 12%, ou pelo menos 14%, ou pelo menos 16%, ou pelo menos 18%.
[00520] É preferencial que a concentração na dose unitária reconstituída de (iii) em ufp/0,5 mL seja de pelo menos 10%.
[00521] Em uma modalidade, a dose unitária reconstituída tem um volume de, por exemplo, 0,5 mL, em que, após a reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável (i), (ii), (iii) e (iv), fornece uma concentração total de ufp/0,5 mL e, com base na referida concentração total, a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL é inferior a 2%, a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 50%, a concentração de (i) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 1%, e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 6%.
[00522] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a uma dose unitária liofilizada de uma composição de vacina contra dengue compreendendo mediante reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável um sorotipo 1 de dengue (por exemplo, cepa de sorotipo 2/1 de dengue quimérica) com uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 mL, uma cepa do sorotipo 2 de dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue) com uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 mL, uma cepa do sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/3 da dengue quimérica) com uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 mL, e um sorotipo 4 de dengue (por exemplo, cepa de sorotipo 2/4 da dengue quimérica) com uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 mL e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, como descrito neste documento, em que a dose unitária é preferencialmente formulada em 0,5 mL antes da liofilização. Preferencialmente, a cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue é TDV-1, a cepa do sorotipo 2 da dengue é TDV-2, a cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue é TDV-3 e a cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue é TDV-4. Mais preferencialmente, TDV-1 é caracterizada pela sequência de nucleotídeos de acordo com SEQ ID No. 1 e a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 2, TDV-2 é caracterizada pela sequência de nucleotídeos de acordo com SEQ ID No. 3 e a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 4, TDV-3 é caracterizada pela sequência de nucleotídeos de acordo com SEQ ID No. 5 e a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 6 e TDV-4 é caracterizada por sequência de nucleotídeos de acordo com SEQ ID No. 7 e a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 8.
[00523] Em uma dessas modalidades, a dose unitária liofilizada é obtida por liofilização de 0,5 mL de uma composição de vacina contra dengue compreendendo um sorotipo 1 de dengue (por exemplo, cepa de sorotipo 2/1 da dengue quimérica) em uma concentração de 3,3 log10 ufp/dose a 5,0 log10 ufp/0,5 mL, um sorotipo 2 de dengue (por exemplo, cepa de sorotipo 2 da dengue) em uma concentração de 2,7 log10 ufp/dose a 4,9 log10 ufp/0,5 mL, um sorotipo 3 de dengue (por exemplo, cepa de sorotipo 2/3 da dengue quimérica) em uma concentração de 4,0 log10 ufp/dose a 5,7 log10 ufp/0,5 mL e um sorotipo 4 de dengue (por exemplo, cepa de sorotipo 2/4 de dengue quimérica) em uma concentração de 4,5 log10 ufp/dose a 5,5 log10 ufp/0,5 mL e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, como descrito neste documento. Preferencialmente, a cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue é TDV-1, a cepa do sorotipo 2 da dengue é TDV-2, a cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue é TDV-3 e a cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue é TDV-4.
[00524] Em tal modalidade, a dose unitária liofilizada é obtida por liofilização de 0,5 mL de uma composição de vacina contra dengue compreendendo um sorotipo 1 de dengue (por exemplo, cepa de sorotipo 2/1 de dengue quimérica) em uma concentração de 3,3 log10 ufp/0,5 mL a 3,6 log10 ufp/0,5 mL, um sorotipo 2 de dengue (por exemplo, cepa de sorotipo 2 da dengue) em uma concentração de 2,7 log10 ufp/0,5 mL a 4,0 log10 ufp/0,5 mL, um sorotipo 3 de dengue (por exemplo, cepa de sorotipo 2/3 da dengue quimérica) em uma concentração de 4,0 log10 ufp/0,5 mL a 4,6 log10 ufp/0,5 mL e um sorotipo 4 de dengue (por exemplo, cepa de sorotipo 2/4 da dengue quimérica) em uma concentração de 4,5 log10 ufp/0,5 mL ou 4,6 log10 ufp/0,5 mL a 5,1 log10 ufp/0,5 mL e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, como descrito neste documento. Preferencialmente, a cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue é TDV-1, a cepa do sorotipo 2 da dengue é TDV-2, a cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue é TDV-3 e a cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue é TDV-4.
[00525] Em certas modalidades, a dose unitária liofilizada refere-se a 0,5 mL antes da liofilização, em que TDV-2 e TDV-4 estão presentes em certas quantidades relativas, com base na concentração total de TDV-1, TDV-2, TDV-3 e TDV- 4 em ufp/0,5 mL, e a concentração de TDV-2 medida em ufp/0,5 mL é inferior a 10% ou inferior a 8% ou inferior a 6%, e a concentração de TDV-4 medida em ufp/0,5 mL é de pelo menos 50% ou pelo menos 65%. Em algumas dessas modalidades, a concentração de TDV-1 medida em ufp/0,5 mL é de pelo menos 1% e/ou a concentração de TDV-3 medida em ufp/0,5 mL é de pelo menos 6%, 7%, 8%, 10%, 12%, 14%, 16% ou pelo menos 18%.
[00526] Em certas modalidades, a dose unitária reconstituída tem um volume de 0,5 mL e TDV-2 e TDV-4 estão presentes em certas quantidades relativas, com base na concentração total de TDV-1, TDV-2, TDV-3 e TDV-4 em ufp/0,5 mL, e a concentração de TDV-2 medida em ufp/0,5 mL é inferior a 10% ou inferior a 8% ou inferior a 6%, e a concentração de TDV-4 medida em ufp/0,5 mL é de pelo menos 50% ou pelo menos 65%. Em algumas dessas modalidades, a concentração de TDV-1 medida em ufp/0,5 mL é de pelo menos 1% e/ou a concentração de TDV-3 medida em ufp/0,5 mL é de pelo menos
6%, 7%, 8%, 10%, 12%, 14%, 16% ou pelo menos 18%.
[00527] Em uma outra modalidade preferencial, a dose unitária reconstituída tem um volume de 0,5 mL e compreende uma composição de vírus da dengue tetravalente incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas, em que a concentração do sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/1 da dengue) medida em ufp/0,5 mL é 1% a 7% da concentração total, a concentração do sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue) medida em ufp/0,5 mL é inferior a 8% da concentração total, como na faixa de 1% a 8% da concentração total, a concentração do sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/3 da dengue) medida em ufp/0,5 mL é de pelo menos 10% da concentração total, e a concentração do sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2/4 da dengue) medida em ufp/0,5 mL é pelo menos 65% da concentração total, como na faixa de 65% a 80%. Em certas modalidades, a soma aritmética de todos os quatro sorotipos está na faixa de 4,6 log10 ufp/0,5 mL a 6,7 log10 ufp/0,5 mL, preferencialmente na faixa de 4,6 log10 ufp/0,5 mL a 5,5 log10 ufp/0,5 mL.
[00528] Em outra modalidade preferencial, a dose unitária reconstituída tem um volume de 0,5 mL e compreende uma composição de vírus da dengue tetravalente incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas, em que o sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue), como TDV-1 e o sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue), como TDV-2, estão presentes, cada um, em uma concentração com base na concentração total em ufp/0,5 mL que está dentro de pontos de 5% um do outro e/ou estão juntos menos do que cerca de 10% da concentração total em ufp/0,5 mL. Em certas modalidades, o sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue), tal como TDV-3, é preferencialmente pelo menos cerca de 10% da concentração total em ufp/0,5 mL e mais preferencialmente o sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue), tal como TDV-4, é pelo menos cerca de 70% da concentração total em ufp/0,5 mL. Em certas modalidades, o sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue), tal como TDV-4, representa a maior concentração na composição de todos os quatro sorotipos, preferencialmente com pelo menos cerca de 70% da concentração total em ufp/0,5 mL, sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue), tal como TDV-3, representa a segunda maior concentração na composição de todos os quatro sorotipos, preferencialmente com pelo menos cerca de 10% da concentração total em ufp/0,5 mL, e sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue), tal como TDV-1 e sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue), tal como TDV-2, cada um representa concentrações mais baixas do que a concentração do sorotipo 3 (por exemplo cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue), tal como TDV-3, e opcionalmente em conjunto representam menos do que cerca de 10% da concentração total em ufp/0,5 mL.
[00529] A dose unitária liofilizada reconstituída em 0,5 mL fornecerá as concentrações acima para os quatro sorotipos da dengue. Embora a dose unitária de uma composição de vacina contra a dengue, como descrito neste documento, se refira às concentrações dos sorotipos da dengue em 0,5 mL, a dose unitária liofilizada pode ser reconstituída com outros volumes de um diluente farmaceuticamente aceitável, como uma solução aquosa de cloreto de sódio, sem alteração a quantidade absoluta de vírus administrada ou as proporções dos vírus entre si.
[00530] Em certas modalidades, a dose unitária liofilizada da invenção é preparada a partir de uma solução que compreende um açúcar não redutor, um surfactante, uma proteína e um sal inorgânico.
[00531] Em certas modalidades, a dose unitária liofilizada da invenção é preparada a partir de uma solução compreendendo trealose, poloxâmero 407, albumina de soro humano e cloreto de sódio.
[00532] Em certas modalidades, a dose unitária liofilizada da invenção é preparada a partir de uma solução compreendendo cerca de 10% p/v a cerca de 20% p/v de α,α-trealose di-hidratada ou uma quantidade equimolar de outras formas de α,α-trealose, de cerca de 0,5% p/v a cerca de 1,5% p/v de poloxâmero 407, de cerca de 0,05% p/v a cerca de 2% p/v de albumina de soro humano e cerca de 70 mM a cerca de 120 mM de cloreto de sódio.
[00533] Em modalidades preferenciais, a dose unitária liofilizada da invenção, como descrito neste documento, é preparada a partir de uma solução compreendendo cerca de 15% p/v de α,α-trealose di- hidratada, cerca de 1% p/v de poloxâmero 407, cerca de 0,1% p/v de albumina de soro humano e cerca de 100 mM de cloreto de sódio.
[00534] Em uma modalidade, a solução a partir da qual a dose unitária liofilizada é preparada compreende ainda um tampão. O tampão pode ser solução salina tamponada com fosfato (PBS). O tampão pode incluir pelo menos um de cloreto de sódio (NaCl), di-hidrogenofosfato monossódico (NaH2PO4), hidrogenofosfato dissódico (Na2HPO4), cloreto de potássio (KCl) e di-hidrogenofosfato de potássio (KH2PO4). Em uma modalidade preferencial, o tampão pode incluir hidrogenofosfato dissódico (Na2HPO4), cloreto de potássio (KCl) e di-hidrogenofosfato de potássio (KH2PO4). O tampão pode ter um pH na faixa de cerca de 7,0 a cerca de 8,5 a 25 °C ou um pH de cerca de 6,8 a cerca de 7,6 a 25 °C, preferencialmente um pH de cerca de 7,2 a 25 °C.
[00535] Em modalidades preferenciais, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, compreende cerca de
15% p/v de α,α-trealose di-hidratada, cerca de 1% p/v de poloxâmero 407, cerca de 0,1% p/v de albumina de soro humano e cerca de 137 mM de cloreto de sódio. A dose unitária reconstituída pode ter um pH de cerca de 7,0 a cerca de 8,5 a 25 °C, preferencialmente um pH de cerca de 7,2 a 25 °C.
[00536] A dose unitária da invenção, como descrito neste documento, ativa vários braços do sistema imunológico – anticorpos neutralizantes, imunidade celular e anticorpos anti-NS1 – em populações de indivíduos soronegativos e soropositivos ou em indivíduos soronegativos e soropositivos. Assim, a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, protege as populações ou indivíduos soronegativos e soropositivos da dengue contra a doença da dengue.
[00537] Em uma modalidade, uma dose unitária está presente em um recipiente, preferencialmente um frasco, e a referida dose unitária é administrada a um indivíduo após a reconstituição. Em uma modalidade, mais de uma dose unitária da composição de vacina contra dengue pode estar presente em um recipiente, preferencialmente um frasco, de modo que com o conteúdo de um recipiente, preferencialmente um frasco, mais de um indivíduo possa ser vacinado. Em uma modalidade, o recipiente que compreende mais de uma dose unitária da invenção, como descrito neste documento, é usado para fornecer a dose unitária reconstituída a ser usada nos métodos da invenção como descrito neste documento.
[00538] Em certas modalidades, o recipiente que compreende a dose unitária da invenção faz parte de um kit. Assim, a invenção é direcionada em parte a um kit para a preparação de uma dose unitária reconstituída compreendendo uma dose unitária liofilizada da presente invenção como descrito neste documento, e um diluente farmaceuticamente aceitável para reconstituição.
[00539] Em certas modalidades, o diluente para reconstituição é fornecido em um recipiente, preferencialmente um frasco, ou uma seringa pré-preenchida. Em algumas modalidades, o diluente para reconstituição é selecionado dentre água para injeção, solução salina tamponada com fosfato ou solução aquosa de cloreto de sódio. Em uma modalidade preferencial, o diluente para reconstituição é cloreto de sódio a 30 a 40 mM, como cloreto de sódio a 37 mM.
[00540] Em certas modalidades, o kit pode compreender ainda uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D. Em algumas modalidades, a vacina contra a febre amarela pode estar em um recipiente separado, como um frasco. Em outra modalidade, a vacina contra a febre amarela e a dose unitária da invenção podem estar no mesmo recipiente. Assim, a invenção é direcionada em parte a uma vacina combinada contra dengue/febre amarela, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, é combinada com uma vacina contra a febre amarela. Essa vacina combinada contra dengue/febre amarela compreende a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, na mesma formulação. Em certas modalidades, a invenção é direcionada a um kit que compreende uma vacina combinada contra dengue/febre amarela e uma dose unitária da invenção como descrito neste documento.
[00541] Em certas modalidades, o kit pode compreender ainda uma vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®. Em algumas modalidades, a vacina contra a hepatite A pode estar em um recipiente separado, como um frasco. Em outra modalidade, a vacina contra a hepatite A e a dose unitária da invenção podem estar no mesmo recipiente. Assim, a invenção é direcionada em parte a uma vacina combinada contra dengue/hepatite A, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, é combinada com uma vacina contra a hepatite A. Essa vacina combinada contra dengue/hepatite A compreende a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e uma vacina contra a hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, na mesma formulação. Em certas modalidades, a invenção é direcionada a um kit que compreende uma vacina combinada contra dengue/hepatite A e uma dose unitária da invenção como descrito neste documento.
[00542] Em certas modalidades, o kit pode compreender ainda uma vacina contra o HPV, em particular uma vacina contra o 9vHPV, como GARDASIL® 9. Em algumas modalidades, a vacina contra o HPV pode estar em um recipiente separado, como um frasco. Em outra modalidade, a vacina contra o HPV e a dose unitária da invenção podem estar no mesmo recipiente. Assim, a invenção é direcionada em parte a uma vacina combinada contra dengue/HPV, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, é combinada com uma vacina contra o HPV. Essa vacina combinada contra dengue/HPV compreende a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e uma vacina contra o HPV, em particular, uma vacina contra o 9vHPV, como GARDASIL® 9, na mesma formulação. Em certas modalidades, a invenção é direcionada a um kit que compreende uma vacina combinada contra dengue/HPV e uma dose unitária da invenção como descrito neste documento.
[00543] Em certas modalidades, o kit pode compreender ainda uma vacina contra MMR, como M-M-R® II. Em algumas modalidades, a vacina contra MMR pode estar em um recipiente separado, como um frasco. Em outra modalidade, a vacina contra MMR e a dose unitária da invenção podem estar no mesmo recipiente. Assim, a invenção é direcionada em parte a uma vacina combinada contra dengue/MMR, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, é combinada com uma vacina contra MMR. Essa vacina combinada contra dengue/MMR compreende a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e uma vacina contra MMR, como M-M-R® II, na mesma formulação. Em certas modalidades, a invenção é direcionada a um kit que compreende uma vacina combinada contra dengue/MMR e uma dose unitária da invenção como descrito neste documento.
[00544] Em certas modalidades, o kit pode compreender ainda uma vacina contra dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), como BOOSTRIX®. Em algumas modalidades, a vacina contra dTpa pode estar em um recipiente separado, como um frasco. Em outra modalidade, a vacina contra dTpa e a dose unitária da invenção podem estar no mesmo recipiente. Assim, a invenção é direcionada em parte a uma vacina combinada contra dengue/dTpa, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, é combinada com uma vacina contra dTpa. Essa vacina combinada contra dengue/dTpa compreende a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e uma vacina contra dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano combinado, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), como BOOSTRIX®, na mesma formulação. Em certas modalidades, a invenção é direcionada a um kit que compreende uma vacina combinada contra dengue/dTpa e uma dose unitária da invenção como descrito neste documento.
[00545] Em certas modalidades, o kit pode compreender ainda uma vacina contra DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina combinada contra DTPa/IPV/Hib, como Pentacel®. Em algumas modalidades, a vacina contra DTPa/IPV/Hib pode estar em um recipiente separado, como um frasco. Em outra modalidade, a vacina contra DTPa/IPV/Hib e a dose unitária da invenção podem estar no mesmo recipiente.
Assim, a invenção é direcionada em parte a uma vacina combinada contra dengue/DTPa/IPV/Hib, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, é combinada com uma vacina contra DTPa/IPV/Hib. Essa vacina combinada contra dengue/DTPa/IPV/Hib compreende a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e uma vacina contra DTPa/IPV/Hib, em particular, uma vacina combinada contra DTPa/IPV/Hib, como Pentacel®, na mesma formulação. Em certas modalidades, a invenção é direcionada a um kit que compreende uma vacina combinada contra dengue/DTPa/IPV/Hib e uma dose unitária da invenção como descrito neste documento. Vacina Contra a Febre amarela
[00546] YF-VAX®, uma vacina contra a febre amarela da Sanofi, para uso subcutâneo, é preparada por cultura da cepa YF-17D do vírus da febre amarela em embriões de galinha vivos sem vírus da leucose aviária (sem ALV). A vacina contém sorbitol e gelatina como estabilizante e é liofilizada. Nenhum conservante é adicionado. YF- VAX é formulado para conter não menos do que 4,74 log10 ufp por dose de 0,5 mL ao longo do prazo de validade do produto. Vacina Contra a Hepatite A
[00547] HAVRIX®, uma vacina contra a hepatite A da GlaxoSmithKline, é uma suspensão estéril de vírus inativado para administração intramuscular. O vírus (cepa HM175) é propagado em células diploides humanas MRC-5. Após a remoção do meio de cultura de células, as células são lisadas para formar uma suspensão. Esta suspensão é purificada através de procedimentos de ultrafiltração e cromatografia de permeação em gel. O tratamento deste lisado com formalina garante a inativação viral. A atividade do antígeno viral é referenciada a um padrão usando um ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) e, portanto, é expressa em termos de Unidades de ELISA (EL.U.). Cada dose de 1 mL para adultos (≥ 18 anos de idade)
da vacina contém 1440 EL.U. de antígeno viral, adsorvido em 0,5 mg de alumínio como hidróxido de alumínio. Cada dose de 0,5 mL para crianças e adolescentes (12 meses a 18 anos de idade) da vacina contém 720 EL.U. de antígeno viral, adsorvido em 0,25 mg de alumínio como hidróxido de alumínio. HAVRIX® contém os seguintes excipientes: Suplemento de aminoácidos (0,3% p/v) em solução salina tamponada com fosfato e polissorbato 20 (0,05 mg/mL). Do processo de fabricação, o HAVRIX® também contém proteínas celulares MRC-5 residuais (não mais do que 5 µg/mL), formalina (não mais do que 0,1 mg/mL) e sulfato de neomicina (não mais do que 40 ng/mL), um antibiótico aminoglicosídeo incluído no meio de crescimento celular. HAVRIX® é formulado sem conservantes.
[00548] VAQTA®, uma vacina contra a hepatite A da Merck Sharp & Dohme Corp., é uma vacina de vírus completo inativada derivada do vírus da hepatite A cultivado em cultura de células em fibroblastos diploides MRC-5 humanos. A mesma contém vírus inativado de uma cepa, que foi originalmente derivada por uma passagem em série adicional de uma cepa atenuada comprovada. O vírus é cultivado, colhido, purificado por uma combinação de técnicas físicas e de cromatografia líquida de alto desempenho desenvolvidas nos Laboratórios de Pesquisa da Merck, inativado com formalina e, em seguida, adsorvido em sulfato de hidroxifosfato de alumínio amorfo. VAQTA® é uma suspensão estéril para injeção intramuscular. Um mililitro da vacina contém aproximadamente 50 U de antígeno do vírus da hepatite A, que é purificado e formulado sem conservante. Dentro dos limites da variabilidade do ensaio atual, a dose de 50 U de VAQTA® contém menos de 0,1 µg de proteína não viral, menos de 4 x 10–6 µg de DNA, menos de 10–4 µg de albumina bovina e menos de 0,8 µg de formaldeído. Outros resíduos químicos do processo são inferiores a 10 partes por bilhão (ppb), incluindo neomicina. Cada dose pediátrica de 0,5 mL contém 25 U de antígeno do vírus da hepatite A e adsorvido em aproximadamente 0,225 mg de alumínio fornecido como sulfato de hidroxifosfato de alumínio amorfo e 35 µg de borato de sódio como estabilizador de pH, em cloreto de sódio a 0,9%. Cada dose de adulto de 1 mL contém 50 U de antígeno do vírus da hepatite A e adsorvido em aproximadamente 0,45 mg de alumínio fornecido como sulfato de hidroxifosfato de alumínio amorfo e 70 µg de borato de sódio como estabilizador de pH, em cloreto de sódio a 0,9%. Vacina contra o HPV
[00549] GARDASIL® 9, uma vacina contra o HPV da Merck, é uma vacina recombinante 9-valente não infecciosa preparada a partir de partículas similares a vírus (VLPs) purificadas da proteína do capsídeo principal (L1) dos sorotipos de HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58. As proteínas L1 são produzidas por fermentações separadas usando Saccharomyces cerevisiae recombinante e automontadas em VLPs. O processo de fermentação envolve o crescimento de S. cerevisiae em meios de fermentação quimicamente definidos que incluem vitaminas, aminoácidos, sais minerais e carboidratos. As VLPs são liberadas das células de levedura por rompimento celular e purificadas por uma série de métodos químicos e físicos. As VLPs purificadas são adsorvidas em adjuvante contendo alumínio pré-formado (sulfato de hidroxifosfato de alumínio amorfo ou AAHS). A vacina contra o HPV VLP 9-valente é uma suspensão líquida estéril que é preparada combinando as VLPs adsorvidas de cada sorotipo de HPV e quantidades adicionais do adjuvante contendo alumínio e o tampão de purificação final. GARDASIL 9 é uma suspensão estéril para administração intramuscular. Cada dose de 0,5 mL contém aproximadamente 30 µg da proteína L1 do sorotipo 6 do HPV, 40 µg da proteína L1 do sorotipo 11 do HPV, 60 µg da proteína L1 do sorotipo 16 do HPV, 40 µg da proteína L1 do sorotipo 18 do HPV, 20 µg da proteína L1 do sorotipo
31 do HPV, 20 µg da proteína L1 do sorotipo 33 do HPV, 20 µg da proteína L1 do sorotipo 45 do HPV, 20 µg da proteína L1 do sorotipo 52 do HPV e 20 µg da proteína L1 do sorotipo 58 do HPV. Cada dose de 0,5 mL da vacina também contém aproximadamente 500 µg de alumínio (fornecido como AAHS), 9,56 mg de cloreto de sódio, 0,78 mg de L-histidina, 50 µg de polissorbato 80, 35 µg de borato de sódio. Vacina Contra MMR
[00550] Várias vacinas contra MMR são conhecidas no estado da técnica e incluem M-M-R® II, Priorix®, Tresivac® e Trimovax®.
[00551] M-M-R® II, uma vacina contra MMR da Merck Sharp & Dohme Corp, é uma vacina de vírus vivo para vacinação contra sarampo, caxumba e rubéola. M-M-R® II é uma preparação liofilizada estéril de (1) ATTENUVAX® (vacina do vírus vivo contra o sarampo), uma linha mais atenuada do vírus contra o sarampo, derivada da cepa de Edmonston atenuada de Enders e propagada em cultura de células de embrião de galinha, (2) MUMPSVAX® (vacina do vírus vivo contra a caxumba), a cepa de Jeryl Lynn™ (nível B) do vírus da caxumba propagada em cultura de células de embrião de galinha e (3) MERUVAX® II (vacina do vírus vivo contra a rubéola), a cepa de Wistar RA 27/3 do vírus vivo da rubéola atenuada propagado em fibroblastos pulmonares diploides humanos WI-38. O meio de crescimento para sarampo e caxumba é o Meio 199 (uma solução salina tamponada contendo vitaminas e aminoácidos e suplementada com soro bovino fetal) contendo SPGA (sacarose, fosfato, glutamato e albumina humana recombinante) como estabilizador e neomicina. O meio de crescimento para rubéola é o Meio Essencial Mínimo (MEM) (uma solução salina tamponada contendo vitaminas e aminoácidos e suplementada com soro bovino fetal) contendo albumina humana recombinante e neomicina. Sorbitol e estabilizador de gelatina hidrolisado são adicionados às colheitas de vírus individuais. As células, pools de vírus e soro fetal bovino são todos rastreados quanto à ausência de agentes adventícios. A vacina reconstituída é para administração subcutânea. Cada dose de 0,5 mL contém pelo menos
1.000 TCID50 (doses infecciosas de cultura de tecidos) de vírus do sarampo, 12.500 TCID50 de vírus da caxumba e 1.000 TCID50 de vírus da rubéola. Cada dose da vacina é calculada para conter sorbitol (14,5 mg), fosfato de sódio, sacarose (1,9 mg), cloreto de sódio, gelatina hidrolisada (14,5 mg), albumina humana recombinante (≤0,3 mg), soro fetal bovino (<1 ppm), outro tampão e ingredientes de meio e aproximadamente 25 µg de neomicina. O produto não contém conservantes. A vacina liofilizada é reconstituída antes da administração. Vacina combinada contra tétano, difteria e pertússis (dTpa)
[00552] BOOSTRIX®, uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida) (dTpa), é uma vacina estéril não infecciosa para administração intramuscular. Ele contém toxoide de tétano, toxoide de difteria e antígenos de pertússis (toxina pertussis inativada (iPT) e hemaglutinina filamentosa tratada com formaldeído (FHA) e pertactina (PRN)). Os antígenos são iguais aos do INFANRIX®, mas o BOOSTRIX® é formulado com quantidades reduzidas desses antígenos.
[00553] BOOSTRIX® é fornecido como uma suspensão injetável de 0,5 mL. Cada dose de 0,5 mL de BOOSTRIX® é formulada para conter 5 Limites de floculação (Lf) de toxoide de tétano, 2,5 Lf de toxoide de difteria, 8 µg de iPT, 8 µg de FHA tratado com formaldeído e 2,5 µg de PRN (proteína de membrana externa de 69 quiloDalton), hidróxido de alumínio como adjuvante (não mais do que 0,39 mg de alumínio por ensaio), 4,5 mg de cloreto de sódio, ≤100 µg de formaldeído residual e ≤100 µg de polissorbato 80 (Tween 80).
[00554] A toxina do tétano é produzida pelo cultivo de Clostridium tetani em um meio Latham modificado derivado de caseína bovina. A toxina da difteria é produzida pelo cultivo de Corynebacterium diphtheriae em meio Fenton contendo extrato bovino. Ambas as toxinas são desintoxicadas com formaldeído, concentradas por ultrafiltração e purificadas por precipitação, diálise e filtração estéril. A potência do toxoide de tétano e diftérico é determinada medindo a quantidade de antitoxina neutralizante em cobaias previamente imunizadas.
[00555] Os antígenos de pertússis acelular (iPT, FHA e PRN) são isolados da cultura de Bordetella pertussis cultivada em meio líquido Stainer-Scholte modificado. iPT e FHA são isolados do caldo de fermentação, PRN é extraído das células por tratamento térmico e floculação. Os antígenos são purificados em etapas sucessivas de cromatografia e precipitação. iPT é desintoxicado com glutaraldeído e formaldeído. FHA e PRN são tratados com formaldeído. Cada antígeno é adsorvido individualmente em hidróxido de alumínio. A potência dos componentes de pertússis acelular (iPT inativada e FHA e PRN tratados com formaldeído) é determinada por ensaio imunoenzimático (ELISA) em soros de camundongos previamente imunizados. Vacina Combinada Contra Difteria, Tétano, pertússis, Poliomielite e Haemophilus influenzae tipo b (DTPa/IPV/Hib)
[00556] Pentacel®, uma vacina combinada contra DTPa/IPV/Hib, consiste em toxoides diftérico e tetânico e componente de poliovírus inativado e adsorvido por pertússis acelular (DTPa-IPV) e um componente ActHIB® combinado por reconstituição para injeção intramuscular. ActHIB® (Vacina de Conjugado de Haemophilus b (Conjugado de toxoide de tétano)), consiste em polissacarídeo capsular de Haemophilius influenzae tipo b (polirribosil-ribitol-fosfato
(PRP)) covalentemente ligado ao toxoide de tétano (PRP-T). O componente DTPa-IPV é fornecido como um líquido estéril usado para reconstituir o componente ActHIB® liofilizado para formar o Pentacel®.
[00557] Cada dose de 0,5 mL contém 15 Limites de floculação (Lf) toxoide de difteria, 5 Lf toxoide de tétano, antígenos de pertússis acelular (20 µg de toxina de pertússis desintoxicada (PT), 20 µg de hemaglutinina filamentosa (FHA), 3 µg de pertactina (PRN), 5 µg de fímbrias tipos 2 e 3 (FIM)), poliovírus inativados (40 unidades de antígeno D (DU) Tipo 1 (Mahoney), 8 DU Tipo 2 (MEF-1), 32 DU Tipo 3 (Saukett)) e 10 µg de PRP de Haemophilius influenzae tipo b covalentemente ligado a 24 µg de toxoide de tétano (PRP-T).
[00558] Outros ingredientes por dose de 0,5 mL incluem 1,5 mg de fosfato de alumínio (0,33 mg de alumínio) como o adjuvante, polissorbato 80 (aproximadamente 10 ppm por cálculo), 42,5 mg de sacarose, ≤5 µg de formaldeído residual, <50 ng de glutaraldeído residual, ≤50 ng de albumina de soro bovino residual, 3,3 mg (0,6% v/v) de 2-fenoxietanol (não como conservante), 4 pg de neomicina e 4 pg de sulfato de polimixina B.
[00559] Corynebacterium diphtheriae é cultivado em meio de crescimento de Mueller modificado. Após purificação por fracionamento com sulfato de amônio, a toxina da difteria é desintoxicada com formaldeído e diafiltrada.
[00560] Clostridium tetani é cultivado em meio de casaminoácido Mueller-Miller modificado sem infusão de coração de boi. A toxina do tétano é desintoxicada com formaldeído e purificada por fracionamento com sulfato de amônio e diafiltração. Os toxoides diftérico e tetânico são adsorvidos individualmente em fosfato de alumínio.
[00561] Os antígenos da vacina contra pertússis acelular são produzidos a partir de culturas de Bordetella pertussis cultivadas em meio Stainer-Scholte modificado pela adição de casaminoácidos e dimetil-beta-ciclodextrina. PT, FHA e PRN são isolados separadamente do meio de cultura sobrenadante. Os FIM são extraídos e copurificados das células bacterianas. Os antígenos de pertússis são purificados por filtração sequencial, precipitação com sal, ultrafiltração e cromatografia. PT é desintoxicado com glutaraldeído. FHA é tratado com formaldeído e os aldeídos residuais são removidos por ultrafiltração. Os antígenos individuais são adsorvidos separadamente em fosfato de alumínio.
[00562] O poliovírus Tipo 1, Tipo 2 e Tipo 3 são, cada um, cultivados em culturas separadas de células MRC-5, uma linhagem de células diploides humanas normais, pelo método de microcarreadores. As células são cultivadas em meio CMRL (Connaught Medical Research Laboratories) 1969, suplementado com soro de vitela. Para o crescimento viral, o meio de cultura é substituído pelo Meio 199, sem soro de vitela. Após clarificação e filtração, as suspensões virais são concentradas por ultrafiltração e purificadas por etapas de cromatografia líquida. As suspensões virais monovalentes são inativadas com formaldeído. Os concentrados monovalentes de cada poliovírus inativado são combinados para produzir um concentrado de poliovírus trivalente.
[00563] Os antígenos adsorvidos de difteria, tétano e pertússis acelular são combinados com fosfato de alumínio (como adjuvante), 2- fenoxietanol (não como conservante) e água para injeção, em um concentrado intermediário. O concentrado de poliovírus trivalente é adicionado e o componente DTPa-IPV é diluído até sua concentração final. O componente DTPa-IPV não contém conservante.
[00564] Os toxoides diftérico e tetânico induzem pelo menos 2 unidades de neutralização por mL no teste de potência da cobaia. A potência dos antígenos de pertússis acelular é avaliada pela resposta de anticorpos de camundongos imunizados a PT, FHA, PRN e FIM desintoxicados como medido por ensaio imunoenzimático (ELISA). A potência dos antígenos de poliovírus inativados é determinada medindo a neutralização do poliovírus mediada por anticorpos em soros de ratos imunizados.
[00565] O PRP, um polímero de alto peso molecular, é preparado a partir da cepa 1482 de Haemophilus influenzae tipo b cultivada em um meio semissintético. O toxoide de tétano para conjugação com PRP é preparado por purificação de sulfato de amônio e inativação da toxina com formalina de culturas de Clostridium tetani (cepa de Harvard) cultivadas em um meio Mueller e Miller modificado. O toxoide é esterilizado por filtração antes do processo de conjugação. O componente ActHIB® não contém conservante. A potência do componente ActHIB® é especificada em cada lote por limites no teor de polissacarídeo PRP e proteína por dose e a proporção de polissacarídeo e proteína que é caracterizada como conjugado de alto peso molecular. Método de prevenção e usos, método de inoculação e usos Método de prevenção, método de inoculação
[00566] A presente invenção é direcionada em parte a um método para prevenir a doença da dengue (em particular dengue confirmada virologicamente, VCD) em um indivíduo. Assim, em certas modalidades, a invenção é direcionada a um método para prevenir a doença da dengue em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma dose unitária/composição tetravalente do vírus da dengue, em particular uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento.
[00567] A presente invenção é direcionada em parte a um método para prevenir a febre hemorrágica da dengue (FHD) e síndrome do choque da dengue (SCD). Assim, em certas modalidades, a invenção é direcionada a um método de prevenção da febre hemorrágica da dengue (FHD) e da síndrome do choque da dengue (SCD), compreendendo a administração ao indivíduo de uma dose unitária reconstituída/composição tetravalente do vírus da dengue da invenção, como descrito neste documento.
[00568] A presente invenção é, portanto, direcionada a um método de inoculação de um indivíduo contra a doença da dengue virologicamente confirmada com uma composição de vírus da dengue tetravalente incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas que representam o sorotipo 1, sorotipo 2, sorotipo 3 e sorotipo 4, em que, em particular, a composição do vírus da dengue tetravalente inclui uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue e uma cepa do sorotipo 2 da dengue e uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue e uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue, em que, em particular, preferencialmente a cepa do sorotipo 2 da dengue é derivada da cepa de vírus de tipo selvagem DEN-2 16681 (SEQ ID NO 11) e difere em pelo menos três nucleotídeos do tipo selvagem como segue:
[00569] Região 5'-não codificante (NCR)-57 (nt-57 C-para-T): principal lócus de atenuação
[00570] NS1-53 Gly-para-Asp (nt-2579 G-para-A): principal lócus de atenuação
[00571] NS3-250 Glu-para-Val (nt-5270 A-para-T): principal lócus de atenuação; e
[00572] em que as três cepas quiméricas da dengue são derivadas da cepa do sorotipo 2, substituindo as proteínas estruturais prM e E da cepa do sorotipo 2 pelas proteínas estruturais correspondentes dos outros sorotipos da dengue, resultando nas seguintes cepas quiméricas da dengue:
[00573] uma quimera DENV-2/1,
[00574] uma quimera DENV-2/3 e
[00575] uma quimera DENV-2/4.
[00576] Mais informações referentes aos sorotipos da composição tetravalente podem ser obtidas na seção “Cepas do vírus da dengue” acima.
[00577] A composição tetravalente do vírus da dengue para tal método pode estar na forma de uma dose unitária compreendendo: a. um sorotipo 1 da dengue em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml, b. um sorotipo 2 da dengue, em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml, c. um sorotipo 3 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, e d. um sorotipo 4 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml.
[00578] A presente invenção é, em particular, direcionada a um tal método em que a dose unitária é liofilizada e após reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável compreende: a. um sorotipo 1 da dengue em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml, b. um sorotipo 2 da dengue, em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml, c. um sorotipo 3 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, e d. um sorotipo 4 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml.
[00579] A presente invenção é também, em particular direcionada a um tal método em que, após a reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável (i), (ii), (iii) e (iv), forneça uma concentração total de ufp/0,5 mL e, com base na referida concentração total, a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL seja inferior a
10%, e a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL seja de pelo menos 50%, e a concentração de (i) em ufp/0,5 mL seja de pelo menos 1%, e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL seja de pelo menos 8%, ou pelo menos 10%, ou pelo menos 12%, ou pelo menos 14%, ou pelo menos 16%, ou pelo menos 18%, e em que, preferencialmente, o indivíduo tenha de 2 a 17 anos de idade ou de 4 a 16 anos de idade.
[00580] A presente invenção é também, em particular, direcionada a um tal método em que, mediante reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável (i), (ii), (iii) e (iv), forneça uma concentração total de ufp/0,5 mL e, com base na referida concentração total, a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL seja inferior a 2%, a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL seja de pelo menos 50%, a concentração de (i) em ufp/0,5 mL seja de pelo menos 1%, e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL se de pelo menos 6%, em que, preferencialmente, o indivíduo tenha de 18 a 60 anos de idade.
[00581] Mais informações referentes à composição tetravalente ou à dose unitária podem ser obtidas na seção “Composição da vacina contra a dengue” e “Dose unitária” acima.
[00582] A presente invenção é, portanto, direcionada a um método e uso correspondente, o método compreendendo uma vacinação primária com apenas duas administrações da dose unitária compreendendo as etapas de:
[00583] administrar uma primeira dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue ao indivíduo, e
[00584] administrar uma segunda dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue ao indivíduo dentro de 3 meses da administração da primeira dose unitária.
[00585] De acordo com esta modalidade, a administração de apenas duas doses dentro de 3 meses é suficiente para fornecer proteção eficaz contra uma infecção de dengue subsequente.
[00586] Esse método preferencialmente fornece uma eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite inferior é superior a 60%, quando medido contra o placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis, independentemente do sorostatus na avaliação inicial e de 14 a 16 anos de idade, a partir da primeira administração do esquema de administração até 18 meses após a segunda administração do esquema de administração.
[00587] Esse método também preferencialmente fornece uma eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite inferior é superior a 45%, quando medido contra o placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500 ou pelo menos 2.000 indivíduos saudáveis soronegativos contra todos os sorotipos na avaliação inicial e de 14 a 16 anos de idade, a partir de 30 dias após a segunda administração do esquema de administração até 18 meses após a segunda administração do esquema de administração.
[00588] De acordo com certas modalidades, o método de inoculação contra a doença da dengue confirmada virologicamente é devido a um sorotipo 2 da dengue e/ou devido a um sorotipo 1 da dengue. O método tem eficácia muito alta contra o sorotipo 2 da dengue e sorotipo 1 da dengue e a maior eficácia contra o sorotipo 2 da dengue.
[00589] Em certas modalidades, a invenção é direcionada a tais métodos que têm uma eficácia de vacina contra o sorotipo 1, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com um intervalo de confiança de 95% dos dois lados, em que o limite inferior é superior a 25%, quando medido contra placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500, ou pelo menos 2.000, ou pelo menos
5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos
15.000 indivíduos saudáveis), independentemente do sorostatus na avaliação inicial de 4 a 16 anos de idade a partir de 30 dias após a segunda administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a segunda administração. Em certas modalidades, o limite inferior é mais de 30%, é mais de 35% é mais de 40%, é mais de 45%, é mais de 50% ou é mais de 54%. Em certas modalidades, a população de indivíduos de pelo menos 1.500 é soronegativa contra todos os sorotipos na avaliação inicial e o limite inferior é mais de 35%. Em certas modalidades, a população soronegativa e soropositiva fornece, cada uma, uma eficácia da vacina contra o sorotipo 1 com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que os limites inferiores estão dentro de pontos de 10%.
[00590] Em certas modalidades, a invenção é direcionada a tais métodos que têm uma eficácia de vacina contra o sorotipo 1, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente, quando medido contra placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500, ou pelo menos 2.000, ou pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), independentemente do sorostatus na avaliação inicial de 4 a 16 anos de idade a partir de 30 dias após a segunda administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a segunda administração. Em certas modalidades, a eficácia da vacina é mais de 40%, mais de 50%, mais de 60% ou mais de 65%. Em certas modalidades, a população de indivíduos de pelo menos 1.500 é soronegativa contra todos os sorotipos na avaliação inicial. Em certas modalidades, as populações soronegativa e soropositiva fornecem, cada uma, uma eficácia da vacina contra o sorotipo 1, que está dentro de 5% dos pontos.
[00591] Em certas modalidades, a invenção é direcionada a tais métodos que têm uma eficácia de vacina contra o sorotipo 2, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com um intervalo de confiança de 95% dos dois lados, em que o limite inferior é superior a 25%, quando medido contra placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500, ou pelo menos 2.000, ou pelo menos
5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos
15.000 indivíduos saudáveis), independentemente do sorostatus na avaliação inicial de 4 a 16 anos de idade a partir de 30 dias após a segunda administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a segunda administração. Em certas modalidades, o limite inferior é de mais de 50%, mais de 60%, mais de 70%, mais de 80% ou mais de 85%. Em certas modalidades, a população de indivíduos de pelo menos 1.500 é soronegativa contra todos os sorotipos. Em certas modalidades, a população soronegativa e soropositiva fornece, cada uma, uma eficácia da vacina contra o sorotipo 2 com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que os limites inferiores estão dentro de pontos de 5%.
[00592] Em certas modalidades, a invenção é direcionada a tais métodos que têm uma eficácia de vacina contra o sorotipo 2, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente, quando medido contra placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500, ou pelo menos 2.000, ou pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), independentemente do sorostatus na avaliação inicial de 4 a 16 anos de idade a partir de 30 dias após a segunda administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a segunda administração. Em certas modalidades, a eficácia da vacina é de mais de 60%, mais de 70%, mais de 80% ou mais de 90%. Em certas modalidades, a população de indivíduos de pelo menos 1.500 é soronegativa contra todos os sorotipos na avaliação inicial. Em certas modalidades, as populações soronegativa e soropositiva fornecem, cada uma, uma eficácia da vacina contra o sorotipo 2, que está dentro de 5% dos pontos.
[00593] A eficácia do método é descrita em mais detalhes abaixo nesta seção.
[00594] Em certas modalidades, a dose unitária é reconstituída e administrada por injeção subcutânea. De acordo com algumas dessas modalidades, a injeção subcutânea é administrada no braço, preferencialmente na região deltoide do braço.
[00595] De acordo com uma modalidade, esse método não inclui uma etapa de determinação se houve uma infecção por dengue prévia no indivíduo antes da administração da dose unitária ou em que o sorostatus do indivíduo é desconhecido antes da administração da dose unitária.
[00596] De acordo com uma modalidade, tal método não inclui uma etapa de determinação de uma infecção de dengue precedente nos indivíduos, preferencialmente em qualquer momento antes, durante ou após as etapas de administração ou em que o sorostatus do indivíduo é desconhecido, preferencialmente a qualquer momento antes, durante ou após as etapas de administração.
[00597] O método, de acordo com a invenção, não requer o teste do sorostatus antes da vacinação e, portanto, permite tratamento imediato e controle de surtos. De acordo com certas modalidades, o uso é para um método em que o indivíduo é exposto a um surto de dengue. Em certas modalidades, o surto é devido a um sorotipo 2 da dengue e/ou devido a um sorotipo 1.
[00598] De acordo com uma modalidade de tal método, o indivíduo é de uma região em que a taxa de soroprevalência é desconhecida e/ou em que a taxa de soroprevalência está abaixo de 80%, ou abaixo de 70%, ou abaixo de 60%.
[00599] De acordo com uma modalidade de tal método, o indivíduo é soronegativo na avaliação inicial e é de uma região ou viaja para uma região em que a taxa de soroprevalência é alta em relação ao sorotipo 1 e/ou sorotipo 2, ou seja, 80% ou 90% ou acima.
[00600] De acordo com esta modalidade, a vacina e o método correspondente são seguros para indivíduos soronegativos e soropositivos e, portanto, não requerem uma análise do sorostatus ou uma determinação de uma infecção de dengue precedente ou uma alta taxa de soroprevalência na região. Esse método preferencialmente fornece uma eficácia da vacina combinada contra a dengue confirmada virologicamente com hospitalização contra todos os quatro sorotipos com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite inferior é de mais de 65%, quando medido contra o placebo em uma população de indivíduos de pelo menos
5.000 indivíduos saudáveis de 4 a 16 anos de idade, independentemente do sorostatus na avaliação inicial, preferencialmente em pelo menos 1.500 indivíduos saudáveis de 4 a 16 anos de idade soronegativos na avaliação inicial a partir da primeira administração do esquema de administração até 12 a 18 meses após a segunda administração do esquema de administração. Preferencialmente, o intervalo de confiança de dois lados de 95% da eficácia da vacina combinada contra dengue confirmada virologicamente com hospitalização contra todos os quatro sorotipos ao comparar indivíduos soropositivos e soronegativos fornece limites inferiores do intervalo de confiança de dois lados que estão dentro de pontos de 10% ou dentro de pontos de 15% ou dentro de pontos de 20%. O método é preferencialmente seguro em relação ao sorotipo 1 e sorotipo 2, que pode, portanto, ser usado em situações de surto devido ao sorotipo 1 e/ou sorotipo 2 ou mesmo para indivíduos soronegativos (por exemplo, viajantes) ou indivíduos com sorostatus desconhecido em regiões com taxas muito altas de soroprevalência (> 80%) devido ao sorotipo 1 e/ou sorotipo 2.
[00601] A segurança do método é adicionalmente descrita com mais detalhes na seção "método de prevenção, método de inoculação".
[00602] De acordo com uma modalidade, tal método não inclui vigilância ativa no que diz respeito à doença febril do indivíduo após a administração da primeira e segunda unidade de dose. Durante a vigilância ativa, qualquer indivíduo com doença febril (definida como febre ≥ 38 °C em quaisquer 2 de 3 dias consecutivos) será solicitado a retornar ao local para avaliação da dengue pelo Investigador. Os indivíduos/responsáveis serão contatados pelo menos uma vez por semana para garantir uma identificação robusta da doença febril lembrando os indivíduos/responsáveis de sua obrigação de retornar ao local em caso de doença febril. Esse contato será implementado por meio de métodos apropriados que podem diferir em cada local de teste (por exemplo, chamadas telefônicas, mensagens de texto, visitas domiciliares, vigilância na escola).
[00603] De acordo com uma modalidade, tal método não inclui a análise de imunogenicidade da vacina, incluindo GMTs para anticorpos neutralizantes da dengue.
[00604] De acordo com uma modalidade, tal método não inclui uma análise de reatogenicidade. Essa análise de reatogenicidade se refere a EAs locais solicitados (dor no local da injeção, eritema no local da injeção e inchaço no local da injeção) e EAs sistêmicos solicitados (criança < 6 anos: febre, irritabilidade/agitação, sonolência e perda de apetite; criança ≥ 6 anos: astenia, febre, cefaleia, mal-estar e mialgia) que serão, por exemplo, avaliados durante 7 dias e 14 dias,
respectivamente, após cada vacinação (incluindo o dia da vacinação) por meio da coleta de fichas de acompanhamento diárias.
[00605] De acordo com uma modalidade, o método não inclui uma vigilância, uma análise de imunogenicidade e uma análise de reatogenicidade ativas.
[00606] De acordo com tais modalidades, a vacina e o método de inoculação correspondente são seguros e, portanto, não requerem etapas adicionais de vigilância ou análise.
[00607] Em vista do acima, o método, de acordo com uma modalidade, compreende uma vacinação primária que consiste nas etapas de:
[00608] selecionar um indivíduo para a administração das doses unitárias da composição tetravalente do vírus da dengue em necessidade de proteção contra a infecção por dengue, sem determinação de uma infecção por dengue prévia, e
[00609] administrar uma primeira dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue ao indivíduo, e
[00610] administrar uma segunda dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue ao indivíduo dentro de 3 meses da administração da primeira dose unitária.
[00611] Portanto, o método de inoculação é finalizado sem a determinação de uma infecção prévia de dengue. O método opcionalmente compreende ainda, pelo menos 1 ano após a administração da segunda dose unitária, uma dose de reforço da dose unitária.
[00612] A seleção do indivíduo pode incluir todos os tipos de considerações, mas preferencialmente não a determinação de uma infecção prévia de dengue. A seleção pode incluir considerações sobre a idade, as condições de saúde e a ameaça de infecção. A ameaça de infecção inclui a consideração da taxa de soroprevalência na região em que o indivíduo normalmente vive ou pretende viajar, a taxa de soroprevalência específica do sorotipo e uma situação de surto ou situações de surto específicas do sorotipo. O indivíduo pode ser selecionado por sua exposição ao sorotipo 1 e/ou sorotipo 2 ou devido ao fato de necessitar proteção contra um sorotipo específico da dengue, ou seja, sorotipo 1 e/ou sorotipo 2.
[00613] De acordo com a invenção, o método é aplicável a indivíduos de todos os tipos de idades. De acordo com uma modalidade, o indivíduo tem menos de 9 anos de idade, ou 4 a 5 anos de idade, ou 6 a 11 anos de idade ou 12 a 16 anos, ou 6 a 16 anos de idade ou 4 a 16 anos de idade, ou 2 a 17 anos de idade, ou 9 anos de idade, ou mais de 9 anos de idade, ou 9 a 17 anos de idade, ou 18 a 45 anos de idade, ou 46 a 60 anos de idade, ou mais de 60 anos de idade.
[00614] Em particular, a presente invenção é dirigida a tal método em que o método seja seguro.
[00615] Em particular, a presente invenção é direcionada a um tal método que fornece uma eficácia da vacina combinada contra a dengue confirmada virologicamente com hospitalização contra todos os quatro sorotipos com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite inferior seja superior a 65%, quando medido contra o placebo em uma população de indivíduos de pelo menos
5.000 indivíduos saudáveis de 4 a 16 anos de idade, independentemente do sorostatus na avaliação inicial a partir da primeira administração do esquema de administração até 12 a 18 meses após a última administração do esquema de administração.
[00616] Em particular, a presente invenção é dirigida a um tal método em que o método seja eficaz.
[00617] Em particular, a presente invenção é direcionada a um tal método que fornece uma eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite inferior seja superior a 60%, quando medido contra o placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis, independentemente do sorostatus na avaliação inicial e de 14 a 16 anos de idade, a partir da primeira administração do esquema de administração até 18 meses após a última administração do esquema de administração.
[00618] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que o indivíduo é soronegativo para todos os sorotipos da dengue.
[00619] A presente invenção é direcionada em parte a um método para prevenir a doença da dengue (em particular dengue confirmada virologicamente, VCD) em uma população de indivíduos. Assim, em certas modalidades, a invenção é direcionada a um método para prevenir a doença da dengue em uma população de indivíduos, compreendendo a administração à população de indivíduos de uma dose unitária, em particular uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento.
[00620] A presente invenção é, em parte, direcionada ao referido método para prevenir a doença da dengue (em particular dengue confirmada virologicamente, VCD) em uma população de indivíduos compreendendo a administração à população de indivíduos de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, em que certas razões de média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária à população de indivíduos são alcançadas. De acordo com algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue (GMT DENV-2) e a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue (GMT DENV-4) quando testado em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de GMT DENV-2: GMT DENV-4 de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-3 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[00621] A presente invenção é, em parte, direcionada ao referido método para prevenir a doença da dengue (em particular dengue confirmada virologicamente, VCD) em um indivíduo compreendendo a administração ao indivíduo de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, em que certas razões dos títulos de anticorpos neutralizantes no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária ao indivíduo são alcançadas. De acordo com algumas modalidades, o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue e o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de título de anticorpos neutralizantes para DENV-2 : título de anticorpos neutralizantes para GMT DENV-4 de não mais de 50 ou não mais de 40, ou não mais de 30 ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV- 2 : DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-3 não é mais de 20, ou não é mais de 18, ou não é mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[00622] A média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) de uma população de indivíduos ou os títulos de anticorpos neutralizantes de um indivíduo são determinados de acordo com o teste de microneutralização descrito neste documento, por exemplo, de acordo com o método descrito no Exemplo 2. Sem desejar ser ligado a qualquer teoria, entende-se atualmente que um método que induz uma resposta imune mais equilibrada devido à administração da dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, em termos de menos diferenças entre a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) contra os quatro sorotipos da dengue ou os títulos de anticorpos neutralizantes contra os quatro sorotipos da dengue, é benéfico para o indivíduo ou população de indivíduos a serem vacinados. Em particular, entende-se que uma resposta muito maior a qualquer um dos quatro sorotipos, como ao DENV-2 em comparação com os outros sorotipos, é menos benéfica.
[00623] A presente invenção é em parte direcionada ao referido método para prevenir a doença da dengue (em particular dengue confirmada virologicamente, VCD) em um indivíduo ou população de indivíduos, em que o método fornece uma taxa de soropositividade em uma população de indivíduos de pelo menos 50 indivíduos, incluindo a administração de duas doses unitárias por via subcutânea no dia 1 e no dia 90, em que os indivíduos da população de indivíduos são soronegativos para todos os sorotipos da dengue na avaliação inicial. Em certas modalidades, pelo menos 80% da população de indivíduos são soropositivos para todos os quatro sorotipos da dengue pelo menos um mês após a administração da primeira dose unitária, como no dia 30, e/ou pelo menos 80% da população de indivíduos são soropositivos para todos os quatro sorotipos da dengue antes ou no momento da administração da segunda dose unitária, como no dia 90 e/ou pelo menos 80%, ou pelo menos 85%, ou pelo menos 90%, ou pelo menos 95% da população de indivíduos são soropositivos para todos os quatro sorotipos da dengue após a administração da segunda dose unitária, como no dia 120, e/ou pelo menos 80%, ou pelo menos 85%, ou pelo menos 90% da população de indivíduos são soropositivos para todos os quatro sorotipos da dengue após a administração da segunda dose unitária, como no dia 270.
[00624] A presente invenção é em parte direcionada ao referido método para prevenir a doença da dengue (em particular dengue confirmada virologicamente, VCD) em um indivíduo ou população de indivíduos, em que o método fornece uma taxa de soropositividade em uma população de indivíduos de pelo menos 100 indivíduos, incluindo a administração de duas doses unitárias por via subcutânea no dia 1 e no dia 90, em que os indivíduos da população de indivíduos compreendem de 20% a 40% de indivíduos que são soronegativos para todos os sorotipos da dengue e de 60% a 80% de indivíduos que são soropositivos para pelo menos um sorotipo da dengue na avaliação inicial, em que no dia 120 e/ou dia 270, a taxa de soropositividade para todos os quatro sorotipos da dengue na parte soronegativa da população de indivíduos e a taxa de soropositividade para todos os quatro sorotipos da dengue na parte soropositiva da população de indivíduos não desviem mais do que 10% -pontos e/ou em que no dia 120 a soropositividade para todos os quatro sorotipos da dengue na parte soronegativa da população de indivíduos e a taxa de soropositividade para todos os quatro sorotipos da dengue na parte soropositiva da população de indivíduos não se desviem em mais de 5%-pontos.
[00625] A presente invenção é, em parte, direcionada a um método de prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente em um indivíduo ou população de indivíduos que compreende a administração ao indivíduo ou população de indivíduos de uma dose unitária reconstituída de uma composição tetravalente do vírus da dengue, incluindo quatro sorotipos da dengue vivos atenuados, em particular as cepas de vírus como descrito neste documento.
[00626] A presente invenção é, em parte, direcionada a um método de prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com hospitalização em um indivíduo ou população de indivíduos que compreende a administração ao indivíduo ou população de indivíduos de uma dose unitária reconstituída de uma composição tetravalente do vírus da dengue, incluindo quatro sorotipos da dengue vivos atenuados, em particular as cepas de vírus como descrito neste documento.
[00627] Em certas modalidades, o método inclui uma dose unitária reconstituída/composição tetravalente do vírus da dengue de uma composição de vacina contra a dengue administrada para prevenir a doença da dengue em um indivíduo ou uma população de indivíduos, a dose unitária reconstituída compreendendo: uma composição de vírus tetravalente incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuados vivos, em que uma dose unitária é liofilizada e após a reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável, a dose unitária reconstituída é obtida, que compreende: a. um sorotipo 1 da dengue, como uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue, em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml, b. um sorotipo 2 da dengue, como uma cepa do sorotipo 2 da dengue, em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml, c. um sorotipo 3 da dengue, como uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, e
[00628] (vi) um sorotipo 4 da dengue, como uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml.
[00629] É preferencial que a dose unitária reconstituída/composição tetravalente do vírus da dengue seja usada no método para prevenir a doença da dengue da presente invenção, em que após a reconstituição da dose unitária com um diluente farmaceuticamente aceitável (i), (ii), (iii) e (iv) fornecem uma concentração total de ufp/0,5 mL e com base na referida concentração total a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL é inferior a 2%, a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL é pelo menos 50%, a concentração de (i) em ufp/0,5 mL é pelo menos 1% e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL é pelo menos 6% e em que o indivíduo ou população de indivíduos é de 18 a 60 anos de idade.
[00630] Em outra modalidade preferencial, a composição reconstituída de dose unitária/vírus da dengue tetravalente é usada no método para prevenir a doença da dengue da presente invenção, em que após a reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável (i), (ii), (iii) e (iv) fornecem uma concentração total de ufp/0,5 mL e com base na referida concentração total, a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL é inferior a 10%, e a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL é pelo menos 50%, e a concentração de (i) em ufp/0,5 mL é pelo menos 1%, e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL é pelo menos 8% e em que o indivíduo ou população de indivíduos é de 2 a 17 anos de idade.
[00631] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a referida dose unitária compreende uma composição tetravalente do vírus da dengue incluindo quatro sorotipos atenuados vivos da dengue, em particular as cepas de vírus descritas neste documento, em que os sorotipos têm certas concentrações, como descrito neste documento, em relação à composição de vírus e dose unitária, como:
[00632] um sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue) tem uma concentração de 3,3 log10 ufp/dose a 5,0 log10 ufp/dose, ou 3,3 log10 ufp/0,5 mL a 5,0 log10 ufp/0,5 mL
[00633] um sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue) tem uma concentração de 2,7 log10 ufp/dose a 4,9 log10 ufp/0,5 dose, ou 2,7 log10 ufp/0,5ml a 4,9 log10 ufp/0,5ml
[00634] um sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue) tem uma concentração de 4,0 log10 ufp/dose a 5,7 log10 ufp/0,5 dose, ou 4,0 log10 ufp/0,5 mL a 5,7 log10 ufp/0,5 mL e
[00635] um sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue) tem uma concentração de 4,5 log10 ufp/dose a 5,5 log10 ufp/0,5 dose, ou 4,5 log10 ufp/0,5 mL a 5,5 log10 ufp/0,5 mL.
[00636] Em tais modalidades preferenciais, o indivíduo ou população de indivíduos tem de 2 a 17 anos de idade, como 4 a 16 anos de idade e, preferencialmente, menos de 9 anos de idade. Em outras modalidades preferenciais, o indivíduo ou população de indivíduos tem 4-5 anos de idade, 6-11 anos de idade ou 12-16 anos de idade.
[00637] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a referida dose unitária após reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável tem uma concentração de 3,3 log10 ufp/0,5 mL a 3,6 log10 ufp/0,5 mL para sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue), tem uma concentração de 2,7 log10 ufp/0,5 mL a 4,0 log10 ufp/0,5 mL para o sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue), tem uma concentração de 4,0 log10 ufp/0,5 mL a 4,6 log10 ufp/0,5 mL para o sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/3) e tem uma concentração de 4,5 log10 ufp/0,5 mL ou 4,6 log10 ufp/0,5 mL a 5,1 log10 ufp/0,5 mL para o sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue). Em tais modalidades preferenciais, o indivíduo ou população de indivíduos tem de 2 a 17 anos de idade, como 4 a 16 anos de idade e, preferencialmente, menos de 9 anos de idade. Em outras modalidades preferenciais, o indivíduo ou população de indivíduos tem 4-5 anos de idade, 6-11 anos de idade ou 12-16 anos de idade.
[00638] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a concentração do sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue) medida em ufp/0,5 mL é 1% a 7% da concentração total, a concentração do sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue) medida em ufp/0,5 mL é inferior a 8% da concentração total, como na faixa de 1% a 8% da concentração total, a concentração do sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue) medida em ufp/0,5 mL é de pelo menos 10% da concentração total, e a concentração do sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue) medida em ufp/0,5 mL é pelo menos 65% da concentração total, como na faixa de 65% a 80%. Em certas modalidades, a soma aritmética de todos os quatro sorotipos está na faixa de 4,6 log10 ufp/0,5 mL a 6,7 log10 ufp/0,5 mL,
preferencialmente na faixa de 4,6 log10 ufp/0,5 mL a 5,5 log10 ufp/0,5 mL. Preferencialmente, nas referidas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos tem de 2 a 17 anos de idade, como 4 a 16 anos de idade, e ainda mais preferencialmente menos de 9 anos de idade. Em outras modalidades preferenciais, o indivíduo ou população de indivíduos tem 4-5 anos de idade, 6-11 anos de idade ou 12-16 anos de idade.
[00639] Em outra modalidade preferencial, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que o sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue), como TDV-1 e o sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue), como TDV-2, estão presentes cada um em uma concentração com base na concentração total em ufp/0,5 mL que está dentro de pontos de 5% um do outro e/ou são juntos menos do que cerca de 10% da concentração total em ufp/0,5 mL. Em certas modalidades, o sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue), tal como TDV-3, é preferencialmente pelo menos cerca de 10% da concentração total em ufp/0,5 mL e mais preferencialmente o sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue), tal como TDV-4, é pelo menos cerca de 70% da concentração total em ufp/0,5 mL. Em certas modalidades, o sorotipo 4 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue), tal como TDV-4, representa a maior concentração na composição de todos os quatro sorotipos, preferencialmente com pelo menos cerca de 70% da concentração total em ufp/0,5 mL, sorotipo 3 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue), tal como TDV-3, representa a segunda maior concentração na composição de todos os quatro sorotipos, preferencialmente com pelo menos cerca de 10% da concentração total em ufp/0,5 mL, e sorotipo 1 da dengue (por exemplo, cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue), tal como TDV-1 e sorotipo 2 da dengue (por exemplo, cepa do sorotipo 2 da dengue), tal como TDV-2, cada um representa concentrações mais baixas do que a concentração do sorotipo 3 (por exemplo cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue), tal como TDV-3, e opcionalmente em conjunto representam menos do que cerca de 10% da concentração total em ufp/0,5 mL.
[00640] Preferencialmente, a cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue é TDV-1, a cepa do sorotipo 2 da dengue é TDV-2, a cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue é TDV-3 e a cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue é TDV-4. Mais preferencialmente, TDV-1 é caracterizada pela sequência de nucleotídeos de acordo com SEQ ID No. 1 e a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 2, TDV-2 é caracterizada pela sequência de nucleotídeos de acordo com SEQ ID No. 3 e a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 4, TDV-3 é caracterizada pela sequência de nucleotídeos de acordo com SEQ ID No. 5 e a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 6 e TDV-4 é caracterizada por sequência de nucleotídeos de acordo com SEQ ID No. 7 e a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID No. 8.
[00641] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por injeção subcutânea. De acordo com algumas dessas modalidades, a injeção subcutânea é administrada no braço, preferencialmente na região deltoide do braço.
[00642] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária reconstituída é administrada a um indivíduo de sorostatus desconhecido e/ou em que nenhum teste foi realizado para determinar se o indivíduo é soropositivo ou soronegativo (antes) da dose unitária, como descrito neste documento,
ser administrada. Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos que não incluem uma etapa de determinação de uma infecção de dengue precedente no indivíduo ou indivíduos. Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos que não incluem a análise da taxa de soroprevalência na região ou é conduzida em uma região com uma soroprevalência abaixo de 80%, abaixo de 70% ou abaixo de 60%. Em certas modalidades, a invenção é direcionada a um método em que o sorostatus do indivíduo é desconhecido. Em tais modalidades, o sorostatus não é determinado em nenhum momento antes e após a administração em relação a este método. Em certas modalidades da invenção, o método é usado em uma situação de surto. Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos sendo conduzidos fora de um ensaio clínico
[00643] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que o indivíduo, ou população de indivíduos é soronegativo para todos os sorotipos da dengue.
[00644] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento, são administradas. Em algumas modalidades, as duas doses unitárias são administradas em 12 meses ou mais, ou em seis meses, ou em três meses, e opcionalmente pelo menos 4 semanas de intervalo, como no dia 0 e no dia 90 ou no dia 1 e no dia 90. De acordo com algumas dessas modalidades, uma terceira dose unitária adicional da invenção, como descrito neste documento, é administrada após a segunda administração. Essa terceira administração pode atuar como um reforço e pode ser administrada entre 6 a 12 meses após a primeira administração, como 12 meses após a primeira administração, ou mais tarde do que 12 meses após a primeira administração, como 12 meses (1 ano) após a segunda administração ou mesmo 5 anos ou mais após a primeira ou segunda administração.
[00645] Em certas modalidades, o método da invenção compreende ou consiste em uma dose unitária única da invenção sendo administrada.
[00646] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos que é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[00647] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, é administrada a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica da dengue. Em algumas dessas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é de Cingapura, República Dominicana, Panamá, Filipinas, Colômbia, Porto Rico ou Tailândia, em particular de Cingapura, República Dominicana, Panamá ou Filipinas. Em uma modalidade preferencial, o indivíduo ou população de indivíduos é da Ásia Pacífico ou da América Latina. Em algumas outras dessas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é da Tailândia, Sri Lanka, Filipinas, Panamá, Nicarágua, República Dominicana, Colômbia ou Brasil. Em outras modalidades, o indivíduo, ou população de indivíduos é de uma região não endêmica da dengue. Essa população de indivíduos ou tal indivíduo pode ser vacinado de acordo com a presente invenção no contexto de viagem para uma região endêmica de dengue. Em certas modalidades, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea a um indivíduo, ou população de indivíduos que é de uma região endêmica da dengue ou uma região não endêmica da dengue.
[00648] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos de 2 a 60 anos de idade. Em algumas modalidades, os indivíduos ou população de indivíduos são adultos com mais de 17 anos, ou mais de 18 anos, ou 18 a 60 anos. Em outras modalidades específicas, os indivíduos ou população de indivíduos são adultos com mais de 21 anos, ou 21 a 60 anos, ou 21 a 45 anos de idade.
[00649] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea a crianças e adolescentes de 2 a 17 anos de idade. Em algumas modalidades, os indivíduos ou população de indivíduos têm menos de 9 anos de idade ou menos de 4 anos de idade. Em algumas modalidades, os indivíduos ou população de indivíduos têm de 2 a 9 anos de idade, ou de 2 a 5 anos de idade, ou de 4 a 9 anos de idade ou de 6 a 9 anos de idade. Em outra modalidade, o indivíduo ou população de indivíduos tem de 4 a 16 anos de idade. Em algumas referidas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos tem 4-5 anos de idade, 6-11 anos de idade ou 12-16 anos de idade. Opcionalmente, o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue.
[00650] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento é administrada a um indivíduo pediátrico com menos de 2 anos de idade, preferencialmente de 2 meses a 2 anos ou 2 meses a 1,5 anos ou 2 meses a 1 ano. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo pediátrico ou a população de indivíduos pediátricos é soronegativo e de uma região endêmica de dengue.
[00651] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento é administrada a um indivíduo pediátrico com menos de 2 anos de idade, preferencialmente de 2 meses a 2 anos ou 2 meses a 1,5 anos ou 2 meses a 1 ano, preferencialmente por injeção subcutânea. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo pediátrico ou a população de indivíduos pediátricos é soronegativo e de uma região endêmica de dengue.
[00652] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que o indivíduo ou população de indivíduos tem 4-5 anos de idade e é da Ásia Pacífico, 6-11 anos de idade e é da Ásia Pacífico, ou 12-16 anos de idade e é da Ásia Pacífico. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos tem 4-5 anos de idade e é da América Latina, 6-11 anos de idade e é da América Latina, ou 12-16 anos de idade e é da América Latina.
[00653] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que o indivíduo ou população de indivíduos tem 4-5 anos de idade e é soropositivo para pelo menos 1 sorotipo da dengue, 6-11 anos de idade e soropositivo para pelo menos 1 sorotipo da dengue, ou 12-16 anos de idade e soropositivo para pelo menos 1 sorotipo da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos tem 4-5 anos de idade e é soronegativo para todos os sorotipos da dengue, 6-11 anos de idade e soronegativo para todos os sorotipos da dengue, ou 12-16 anos de idade e soronegativo para todos os sorotipos da dengue.
[00654] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que o indivíduo ou população de indivíduos é da Ásia Pacífico ou da América Latina e é soropositivo para pelo menos um sorotipo da dengue na avaliação inicial. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é da Ásia Pacífico ou da América Latina e é soronegativo para todos os sorotipos da dengue na avaliação inicial.
[00655] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que o indivíduo ou população de indivíduos é da Ásia Pacífico, soropositivo para pelo menos um sorotipo da dengue na avaliação inicial e tem 4-5 anos de idade, 6-11 anos de idade, ou 12-16 anos de idade. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é da Ásia Pacífico, soronegativo para todos os sorotipos da dengue na avaliação inicial e tem 4-5 anos de idade, 6- 11 anos de idade ou 12-16 anos de idade. Em ainda outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é da América Latina, soropositivo para pelo menos um sorotipo da dengue na avaliação inicial e tem 4-5 anos de idade, 6-11 anos de idade, ou 12- 16 anos de idade. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é da América, soronegativo para todos os sorotipos da dengue na avaliação inicial e tem 4-5 anos de idade, 6-11 anos de idade ou 12-16 anos de idade.
[00656] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que o indivíduo ou população de indivíduos teve vacinação precedente contra Febre Amarela. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos teve vacinação precedente contra a Encefalite Japonesa. Em ainda outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos não teve vacinação precedente contra Febre Amarela. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos não teve vacinação precedente contra a Encefalite Japonesa. A vacinação precedente indica uma vacinação antes de 30 dias após uma segunda administração, como dentro de 4 meses após a primeira administração, com a dose unitária reconstituída como descrito neste documento. Por exemplo, para a eficácia da vacina (VE) como determinado no Exemplo 6 a partir de 30 dias após a segunda vacinação, uma vacinação precedente contra a Febre Amarela é definida como uma vacinação contra a Febre Amarela ocorrendo antes de 30 dias após a segunda vacinação. Em certas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos recebeu Dengvaxia® dentro do regime de administração como descrito neste documento ou dentro de 4,5 anos após a administração da primeira dose.
[00657] Títulos particularmente desequilibrados de anticorpos neutralizantes contra os quatro sorotipos da dengue são observados em populações ou indivíduos soronegativos após a administração da vacina contra a dengue disponível comercialmente. A presente invenção mostra que, em particular, os indivíduos soronegativos mostram uma resposta imune mais equilibrada aos quatro sorotipos da dengue após a administração da dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento. É, portanto, contemplado que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e os métodos da presente invenção, como descrito neste documento, podem fornecer uma resposta imune mais robusta em uma população de indivíduos incluindo indivíduos soropositivos e soronegativos. Esta resposta balanceada e eficácia e segurança balanceadas são necessárias para permitir a inoculação sem análise de sorostatus precedente, que é uma grande vantagem em programas de vacinação e, em particular, em situações de surto.
[00658] A presente invenção é dirigida em parte a um método de prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente em um indivíduo compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição do vírus da dengue de que inclui quatro cepas do vírus da dengue atenuados vivos que representam o sorotipo 1, sorotipo 2, sorotipo 3 e sorotipo 4, em que as cepas do vírus são, opcionalmente, cepas vivas do vírus da dengue atenuados.
[00659] A presente invenção é direcionada em parte a um método para prevenir a doença da dengue confirmada virologicamente em um indivíduo que consiste na administração ao indivíduo de uma composição tetravalente do vírus da dengue incluindo quatro cepas do vírus da dengue representando o sorotipo 1, sorotipo 2, sorotipo 3 e sorotipo 4, em que o as cepas do vírus são, opcionalmente, cepas vivas do vírus da dengue atenuados.
[00660] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que não há etapa para determinar o sorostatus do indivíduo na avaliação inicial, em outras palavras, os referidos métodos não compreendem uma determinação de uma infecção de dengue precedente do indivíduo na avaliação inicial antes da administração da composição tetravalente do vírus da dengue. Em particular, esses métodos são seguros e eficazes. Assim, em certas modalidades, o indivíduo não foi testado quanto à presença de uma infecção de dengue precedente.
[00661] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a administração da vacina é segura independentemente de haver uma determinação de que o indivíduo teve uma infecção prévia de dengue antes da administração da composição do vírus tetravalente da dengue. Em particular, esses métodos também são eficazes.
[00662] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que o método é seguro e/ou eficaz.
[00663] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a composição inclui pelo menos um vírus quimérico da dengue. Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a composição inclui pelo menos um vírus não quimérico da dengue e pelo menos um vírus quimérico da dengue, em particular uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue e uma cepa do sorotipo 2 da dengue e uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue e uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue. Os detalhes da composição são descritos acima.
[00664] Portanto, em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina, preferencialmente uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com um intervalo de confiança de 95% de 2 lados, em que o limite inferior é mais de 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), independentemente do sorostatus na avaliação inicial e, por exemplo, 14 a 16 anos de idade, em que uma dose unitária reconstituída/composição tetravalente do vírus da dengue como descrito neste documento ou o placebo é administrado, por exemplo, pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, como dentro de 3 meses, após a primeira administração ou 30 dias após a segunda/última administração até pelo menos 12 a 18 meses (por exemplo, 12 ou 18 meses) após a segunda/última administração. Nas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina, preferencialmente uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com um intervalo de confiança de 95% de 2 lados, em que o limite inferior é mais de 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que uma dose unitária reconstituída ou composição tetravalente do vírus da dengue como descrito neste documento ou o placebo é administrado pelo menos uma vez, até 15 a 21 meses (por exemplo, 15 ou 21 meses) após a primeira administração do esquema de administração. Em certas modalidades, o limite inferior é superior a 30%, superior a 40%, superior a 50%, superior a 55%, superior a 60%, superior a 65%, superior a 70% ou superior a 72%. Preferencialmente, a referida dose unitária reconstituída ou placebo é administrado por via subcutânea dentro de cerca de 3 meses, como nos dias 0 e 90.
[00665] Portanto, em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com um intervalo de confiança de 95% de 2 lados, em que o limite inferior é mais de 60%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos
5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos
15.000 indivíduos saudáveis), independentemente do sorostatus na avaliação inicial e 4 a 16 anos de idade, em que uma dose unitária reconstituída/composição tetravalente do vírus da dengue como descrito neste documento ou o placebo é administrado, por exemplo, pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, como dentro de 3 meses, após a primeira administração até 18 meses após a última administração. Nessas modalidades, o limite inferior é, por exemplo, superior a 62%, superior a 64%, superior a 66%, superior a 68% ou superior a 69%.
[00666] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina, preferencialmente uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente de mais de 30%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos
10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), independentemente do sorostatus na avaliação inicial e, por exemplo, 14 a 16 anos de idade, em que uma dose unitária reconstituída ou composição tetravalente do vírus da dengue como descrito neste documento ou o placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, como dentro de 3 meses, após a primeira administração ou 30 dias após a segunda administração/última administração até pelo menos 12 meses ou até 12 a 18 meses (por exemplo, 12 ou 18 meses) após a segunda administração/última administração. Nas certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina, preferencialmente uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente de mais de 30%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos
10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que uma dose unitária reconstituída ou composição tetravalente do vírus da dengue como descrito neste documento ou o placebo é administrado pelo menos uma vez, até 15 meses após a primeira administração do esquema de administração. Em certas modalidades, a eficácia da vacina é superior a 40%, superior a 50%, superior a 55%, superior a 60%, superior a 65%, superior a 70%, superior a 75%, superior a 78%, superior a 79% ou superior a 80%. Preferencialmente, a referida dose unitária reconstituída ou placebo é administrado por via subcutânea dentro de cerca de 3 meses, como nos dias 0 e 90.
[00667] Portanto, em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente de mais de 66%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos
5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos
15.000 indivíduos saudáveis), independentemente do sorostatus na avaliação inicial e 14 a 16 anos de idade, em que uma dose unitária reconstituída/composição tetravalente do vírus da dengue como descrito neste documento ou o placebo é administrado, por exemplo, pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, como dentro de 3 meses, após a primeira administração até 18 meses após a última administração. Nessas modalidades, a eficácia da vacina é, por exemplo, superior a 68%, superior a 70%, superior a 72% ou superior a 74%.
[00668] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina, preferencialmente uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com hospitalização com um intervalo de confiança de 95% de 2 lados, em que o limite inferior é mais de 0%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que uma dose unitária reconstituída ou composição tetravalente do vírus da dengue como descrito neste documento ou o placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, como dentro de 3 meses, 30 dias após a segunda administração até pelo menos 18 meses após a segunda administração. Em certas modalidades, o limite inferior é superior a 10%, é superior a 20%, é superior a 30%, é superior a 40%, é superior a 50%, é superior a 55%, é superior a 60%, é superior a 65%, é superior a 70% ou é superior a 80% ou superior a 90%.
[00669] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos da dengue em indivíduos soronegativos com um intervalo de confiança de 95% dos 2 lados, em que o limite inferior é superior a 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500 ou pelo menos 2.000 indivíduos saudáveis sendo soronegativos contra todos os sorotipos na avaliação inicial, em que a referida dose unitária/composição tetravalente do vírus da dengue ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, cerca de 30 dias após a segunda administração do cronograma de administração até pelo menos 12 meses ou até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a segunda administração do cronograma de administração. Em certas modalidades, o limite inferior é superior a 30%, superior a 40%, superior a 50% ou superior a 55%.
[00670] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com um intervalo de confiança de 95% de 2 lados, em que o limite inferior é mais de 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500 ou pelo menos 2.000 ou pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), sendo soronegativos contra todos os sorotipos na avaliação inicial e 4 a 16 anos de idade, em que uma dose unitária reconstituída/composição tetravalente do vírus da dengue como descrito neste documento ou o placebo é, por exemplo, administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, como dentro de 3 meses, de 30 dias após a última administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 meses ou aos 18 meses) após a última administração. Em certas modalidades, o limite inferior é superior a 30%, superior a 35%, superior a 40% ou superior a 45%.
[00671] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com um intervalo de confiança de 95% de 2 lados, em que o limite inferior é mais de 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), sendo soropositivos na avaliação inicial e 4 a 16 anos de idade, em que uma dose unitária reconstituída/composição tetravalente do vírus da dengue como descrito neste documento ou o placebo é, por exemplo, administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, como dentro de 3 meses, de 30 dias após a última administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 meses ou aos 18 meses) após a última administração. Em certas modalidades, o limite inferior é superior a 40%, superior a 45%, superior a 50%, superior a 60% ou superior a 65%.
[00672] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com um intervalo de confiança de 95% de 2 lados, em que o limite inferior é mais de 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), sendo soropositivos na avaliação inicial ou sendo soronegativos contra todos os sorotipos na avaliação inicial e 4 a 16 anos de idade, em que uma dose unitária reconstituída/composição tetravalente do vírus da dengue como descrito neste documento ou o placebo é, por exemplo, administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, como dentro de 3 meses, de 30 dias após a última administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 meses ou aos 18 meses) após a última administração. Em certas modalidades, a diferença entre o limite inferior fornecido pelos indivíduos soropositivos na avaliação inicial e os indivíduos soronegativos contra todos os sorotipos na avaliação inicial não é mais do que 15% pontos.
[00673] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos da dengue em indivíduos soronegativos de mais de 30%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500 ou pelo menos 2.000 indivíduos saudáveis sendo soronegativos contra todos os sorotipos na avaliação inicial, em que a referida dose unitária/composição tetravalente do vírus da dengue ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, 30 dias após a segunda administração até pelo menos 12 meses ou até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a segunda administração. Em certas modalidades, a eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos da dengue em indivíduos soronegativos é superior a 40%, é superior a 50%, é superior a 60%, é superior a 65% ou é superior a 70%.
[00674] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente, quando medida em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500 ou pelo menos 2.000 ou pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), sendo soronegativos contra todos os sorotipos na avaliação inicial e 4 a 16 anos de idade, em que uma dose unitária reconstituída/composição tetravalente do vírus da dengue como descrito neste documento ou o placebo é, por exemplo, administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, como dentro de 3 meses, de 30 dias após a última administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 meses ou aos 18 meses) após a última administração. Em certas modalidades, a referida eficácia da vacina é superior a 30%, superior a 40%, superior a 50%, superior a 55%, superior a 60% ou superior a 65%.
[00675] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente, quando medida em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), sendo soropositivos na avaliação inicial e 4 a 16 anos de idade, em que uma dose unitária reconstituída/composição tetravalente do vírus da dengue como descrito neste documento ou o placebo é, por exemplo, administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, como dentro de 3 meses, de 30 dias após a última administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 meses ou aos 18 meses) após a última administração. Em certas modalidades, a referida eficácia da vacina é superior a 40%, superior a 50%, superior a 60%, superior a 65%, superior a 70% ou superior a 75%.
[00676] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com um intervalo de confiança de 95% de 2 lados, em que o limite inferior é mais de 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), sendo soropositivos na avaliação inicial ou sendo soronegativos contra todos os sorotipos na avaliação inicial e 4 a 16 anos de idade, em que uma dose unitária reconstituída/composição tetravalente do vírus da dengue como descrito neste documento ou o placebo é, por exemplo, administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, como dentro de 3 meses, de 30 dias após a última administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 meses ou aos 18 meses) após a última administração. Em certas modalidades, a diferença entre o limite inferior fornecido pelos indivíduos soropositivos na avaliação inicial e os indivíduos soronegativos contra todos os sorotipos na avaliação inicial não é mais do que 15% pontos, não é mais do que 10% pontos.
[00677] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos da dengue com um intervalo de confiança de 95% dos 2 lados, em que o limite inferior é superior a 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.000 indivíduos saudáveis de 4 a 5 anos de idade no momento da randomização e independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que a referida dose unitária/composição tetravalente do vírus da dengue ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, cerca de 30 dias após a segunda administração do cronograma de administração até pelo menos 12 meses ou até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a segunda administração do cronograma de administração. Em certas modalidades, o limite inferior é superior a 30%, é superior a 40%, é superior a 45%.
[00678] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos da dengue de mais de 30%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos
1.000 indivíduos saudáveis de 4 a 5 anos de idade no momento da randomização e independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que a referida dose unitária/composição tetravalente do vírus da dengue ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, 30 dias após a segunda administração até pelo menos 12 meses ou até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a segunda administração. Em certas modalidades, a eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos da dengue é superior a 40%, é superior a 50%, é superior a 60%, é superior a 65% ou é superior a 70%.
[00679] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos da dengue com um intervalo de confiança de 95% dos 2 lados, em que o limite inferior é superior a 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.000 indivíduos saudáveis de 6 a 11 anos de idade no momento da randomização e independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que a referida dose unitária/composição tetravalente do vírus da dengue ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, cerca de 30 dias após a segunda administração do cronograma de administração até pelo menos 12 meses ou até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a segunda administração do cronograma de administração. Em certas modalidades, o limite inferior é superior a 30%, superior a 40%, superior a 50%, superior a 60% ou superior a 70%.
[00680] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos da dengue de mais de 30%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos
1.000 indivíduos saudáveis de 6 a 11 anos de idade no momento da randomização e independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que a referida dose unitária/composição tetravalente do vírus da dengue ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, 30 dias após a segunda administração até pelo menos 12 meses ou até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a segunda administração. Em certas modalidades, a eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos da dengue é superior a 40%, superior a 50%, superior a 60%, superior a 70%, superior a 75% ou superior a 80%.
[00681] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos da dengue com um intervalo de confiança de 95% dos 2 lados, em que o limite inferior é superior a 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.000 indivíduos saudáveis de 12 a 16 anos de idade no momento da randomização e independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que a referida dose unitária/composição tetravalente do vírus da dengue ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, cerca de 30 dias após a segunda administração do cronograma de administração até pelo menos 12 meses ou até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a segunda administração do cronograma de administração. Em certas modalidades, o limite inferior é superior a 30%, superior a 40%, superior a 50%, superior a 60%, superior a 65% ou superior a 68%.
[00682] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos da dengue de mais de 30%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos
1.000 indivíduos saudáveis de 12 a 16 anos de idade no momento da randomização e independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que a referida dose unitária/composição tetravalente do vírus da dengue ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, 30 dias após a segunda administração até pelo menos 12 meses ou até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a segunda administração. Em certas modalidades, a eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos da dengue é superior a 40%, superior a 50%, superior a 60%, superior a 70%, superior a 75% ou superior a 80%.
[00683] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina contra o sorotipo 1 da dengue com um intervalo de confiança de 95% dos 2 lados, em que o limite inferior é superior a 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 10.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que a referida dose unitária/composição tetravalente do vírus da dengue ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, cerca de 30 dias após a segunda administração do cronograma de administração até pelo menos 12 meses ou até 12 a
18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a segunda administração do cronograma de administração. Em certas modalidades, o limite inferior é superior a 30%, é superior a 40% ou é superior a 50%.
[00684] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina contra o sorotipo 1, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com um intervalo de confiança de 95% de 2 lados, em que o limite inferior é mais de 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500. ou pelo menos 2.000, ou pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), independentemente do sorostatus na avaliação inicial e 4 a 16 anos de idade, em que uma dose unitária reconstituída/composição tetravalente do vírus da dengue como descrito neste documento ou o placebo é, por exemplo, administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, como dentro de 3 meses, de 30 dias após a última administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a última administração. Em certas modalidades, o limite inferior é mais de 30%, é mais de 35% é mais de 40%, é mais de 45%, é mais de 50% ou é mais de 54%. Em certas modalidades, a população de indivíduos de pelo menos 1.500 é soronegativa contra todos os sorotipos na avaliação inicial e o limite inferior é mais de 35%. Em certas modalidades, a população soronegativa e soropositiva fornece, cada uma, uma eficácia da vacina contra o sorotipo 1 com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que os limites inferiores estão dentro de pontos de 10%.
[00685] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina contra o sorotipo 1 da dengue de mais de 30%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 10.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que a referida dose unitária/composição tetravalente do vírus da dengue ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, 30 dias após a segunda administração até pelo menos 12 meses ou até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a segunda administração. Em certas modalidades, a eficácia da vacina contra o sorotipo 1 da dengue é superior a 40%, superior a 50%, superior a 60%, superior a 65% ou superior a 70%.
[00686] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina contra o sorotipo 1, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente, quando medida em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500, ou pelo menos 2.000, ou pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), independentemente do sorostatus na avaliação inicial e 4 a 16 anos de idade, em que uma dose unitária reconstituída/composição tetravalente do vírus da dengue como descrito neste documento ou o placebo é, por exemplo, administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, como dentro de 3 meses, de 30 dias após a última administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a última administração. Em certas modalidades, a eficácia da vacina é mais de 40%, mais de 50%, mais de 60% ou mais de 65%. Em certas modalidades, a população de indivíduos de pelo menos 1.500 é soronegativa contra todos os sorotipos na avaliação inicial. Em certas modalidades, as populações soronegativa e soropositiva fornecem, cada uma, uma eficácia da vacina contra o sorotipo 1, que está dentro de 5% dos pontos.
[00687] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina contra o sorotipo 2 da dengue com um intervalo de confiança de 95% dos 2 lados, em que o limite inferior é superior a 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 10.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que a referida dose unitária/composição tetravalente do vírus da dengue ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, cerca de 30 dias após a segunda administração do cronograma de administração até pelo menos 12 meses ou até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a segunda administração do cronograma de administração. Em certas modalidades, o limite inferior é superior a 30%, superior a 40%, superior a 50, superior a 60, superior a 70, superior a 80 ou superior a 90%.
[00688] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina contra o sorotipo 2, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com um intervalo de confiança de 95% de 2 lados, em que o limite inferior é mais de 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500. ou pelo menos 2.000, ou pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), independentemente do sorostatus na avaliação inicial e 4 a 16 anos de idade, em que uma dose unitária reconstituída/composição tetravalente do vírus da dengue como descrito neste documento ou o placebo é, por exemplo, administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, como dentro de 3 meses, de 30 dias após a última administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a última administração. Em certas modalidades, o limite inferior é de mais de 50%, mais de 60%, mais de 70%, mais de 80% ou mais de 85%. Em certas modalidades, a população de indivíduos de pelo menos 1.500 é soronegativa contra todos os sorotipos. Em certas modalidades, a população soronegativa e soropositiva fornece, cada uma, uma eficácia da vacina contra o sorotipo 2 com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que os limites inferiores estão dentro de pontos de 5%.
[00689] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina contra o sorotipo 2 da dengue de mais de 30%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 10.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que a referida dose unitária/composição tetravalente do vírus da dengue ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, 30 dias após a segunda administração até pelo menos 12 meses ou até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a segunda administração. Em certas modalidades, a eficácia da vacina contra o sorotipo 2 da dengue é superior a 40%, superior a 50%, superior a 60%, superior a 70%, superior a 80 ou superior a 90%.
[00690] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina contra o sorotipo 2, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente, quando medida em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500, ou pelo menos 2.000, ou pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), independentemente do sorostatus na avaliação inicial e 4 a 16 anos de idade, em que uma dose unitária reconstituída/composição tetravalente do vírus da dengue como descrito neste documento ou o placebo é, por exemplo, administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, como dentro de 3 meses, de 30 dias após a última administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a última administração. Em certas modalidades, a eficácia da vacina é de mais de 60%, mais de 70%, mais de 80% ou mais de 90%. Em certas modalidades, a população de indivíduos de pelo menos 1.500 é soronegativa contra todos os sorotipos na avaliação inicial. Em certas modalidades, as populações soronegativa e soropositiva fornecem, cada uma, uma eficácia da vacina contra o sorotipo 2, que está dentro de 5% dos pontos.
[00691] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina contra o sorotipo 3 da dengue com um intervalo de confiança de 95% dos 2 lados, em que o limite inferior é superior a 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 10.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que a referida dose unitária/composição tetravalente do vírus da dengue ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, cerca de 30 dias após a segunda administração do cronograma de administração até pelo menos 12 meses após a segunda administração do cronograma de administração. Em certas modalidades, o limite inferior é superior a 30%, é superior a 40%.
[00692] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina contra o sorotipo 3 da dengue de mais de 30%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 10.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que a referida dose unitária/composição tetravalente do vírus da dengue ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, 30 dias após a segunda administração até pelo menos 12 meses após a segunda administração. Em certas modalidades, a eficácia da vacina contra o sorotipo 3 da dengue é superior a 40%, superior a 50%, superior a 55% ou superior a 60%.
[00693] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com hospitalização com um intervalo de confiança de 95% de 2 lados, em que o limite inferior é mais de 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), independentemente do sorostatus na avaliação inicial e 4 a 16 anos de idade, em que uma dose unitária reconstituída/composição tetravalente do vírus da dengue como descrito neste documento ou o placebo é, por exemplo, administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, como dentro de 3 meses, da primeira administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 meses ou aos 18 meses) após a última administração, ou de 30 dias após a última administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a última administração. Em certas modalidades, o limite inferior é superior a 10%, é superior a 20%, é superior a 30%, é superior a 40%, é superior a 50%, é superior a 55%, é superior a 60%, é superior a 65%, é superior a 66%, é superior a 67%, é superior a 70%, é superior a 75%, é superior a 77% ou é superior a 80%.
[00694] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com hospitalização, quando medida em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), independentemente do sorostatus na avaliação inicial e 4 a 16 anos de idade, em que uma dose unitária reconstituída/composição tetravalente do vírus da dengue como descrito neste documento ou o placebo é, por exemplo, administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, como dentro de 3 meses, da primeira administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 meses ou aos 18 meses) após a última administração, ou de 30 dias após a última administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a última administração. Em certas modalidades, a eficácia da vacina é superior a 70%, é superior a 75%, é superior a 80%, ou é superior a 82%, ou é superior a 85%, superior a 88%.
[00695] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina combinada contra a dengue confirmada virologicamente com hospitalização contra todos os quatro sorotipos da dengue com um intervalo de confiança de 95% dos 2 lados, em que o limite inferior é superior a 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500 ou pelo menos 2.000 indivíduos saudáveis sendo soronegativos contra todos os sorotipos na avaliação inicial, em que a referida dose unitária/composição tetravalente do vírus da dengue ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, cerca de 30 dias após a segunda administração do cronograma de administração até pelo menos 12 meses ou até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a segunda administração do cronograma de administração. Em certas modalidades, o limite inferior é superior a 30%, é superior a 40%, é superior a 50%, é superior a 60%, é superior a 70% ou é superior a 75%.
[00696] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com hospitalização com um intervalo de confiança de 95% de 2 lados, em que o limite inferior é mais de 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), sendo soronegativos contra todos os sorotipos na avaliação inicial e 4 a 16 anos de idade, em que uma dose unitária reconstituída/composição tetravalente do vírus da dengue como descrito neste documento ou o placebo é, por exemplo, administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, como dentro de 3 meses, de 30 dias após a última administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 meses ou aos 18 meses) após a última administração. Em certas modalidades, o limite inferior é superior a 60%, é superior a 65%, é superior a 66%, é superior a 67%, é superior a 70%, é superior a 75%, é superior a 77% ou é superior a 80%.
[00697] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina combinada contra a dengue confirmada virologicamente com hospitalização contra todos os quatro sorotipos da dengue superior a 30%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos
1.500 ou pelo menos 2.000 indivíduos saudáveis sendo soronegativos contra todos os sorotipos na avaliação inicial, em que a referida dose unitária/composição tetravalente do vírus da dengue ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, 30 dias após a segunda administração até pelo menos 12 meses ou até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a segunda administração. Em certas modalidades, a eficácia da vacina combinada contra dengue confirmada virologicamente com hospitalização contra todos os quatro sorotipos é superior a 40%, é superior a 50%, é superior a 60%, é superior a 70%, é superior a 80%, ou é superior a 90%.
[00698] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com hospitalização, quando medida em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), sendo soronegativos contra todos os sorotipos na avaliação inicial e 4 a 16 anos de idade, em que uma dose unitária reconstituída/composição tetravalente do vírus da dengue como descrito neste documento ou o placebo é, por exemplo, administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, como dentro de 3 meses, de 30 dias após a última administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 meses ou aos 18 meses) após a última administração. Em certas modalidades, a referida eficácia da vacina é superior a 60%, é superior a 65%, é superior a 66%, é superior a 67%, é superior a 70%, é superior a 75%, é superior a 77%, é superior a 80 ou é superior a 85%.
[00699] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina combinada contra a dengue confirmada virologicamente com hospitalização contra todos os quatro sorotipos da dengue com um intervalo de confiança de 95% dos 2 lados, em que o limite inferior é superior a 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500 ou pelo menos 2.000 indivíduos saudáveis sendo soropositivos na avaliação inicial, em que a referida dose unitária/composição tetravalente do vírus da dengue ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, cerca de 30 dias após a segunda administração do cronograma de administração até pelo menos 12 meses ou até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a segunda administração do cronograma de administração. Em certas modalidades, o limite inferior é superior a 30%, é superior a 40%, é superior a 50%, é superior a 60%, é superior a 70% ou é superior a 80%.
[00700] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com hospitalização com um intervalo de confiança de 95% de 2 lados, em que o limite inferior é mais de 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), sendo soropositivos na avaliação inicial e 4 a 16 anos de idade, em que uma dose unitária reconstituída/composição tetravalente do vírus da dengue como descrito neste documento ou o placebo é, por exemplo, administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, como dentro de 3 meses, de 30 dias após a última administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 meses ou aos 18 meses) após a última administração. Em certas modalidades, o limite inferior é superior a 60%, é superior a 65%, é superior a 70%, é superior a 75% ou é superior a 80%.
[00701] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina combinada contra a dengue confirmada virologicamente com hospitalização contra todos os quatro sorotipos da dengue superior a 30%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos
1.500 ou de pelo menos 2.000 indivíduos saudáveis sendo soropositivos na avaliação inicial, em que a referida dose unitária/composição tetravalente do vírus da dengue ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, 30 dias após a segunda administração até pelo menos 12 meses ou até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a segunda administração. Em certas modalidades, a eficácia da vacina combinada contra dengue confirmada virologicamente com hospitalização contra todos os quatro sorotipos é superior a 40%, é superior a 50%, é superior a 60%, é superior a 70%, é superior a 80%, ou é superior a 90%.
[00702] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com hospitalização, quando medida em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), sendo soropositivos na avaliação inicial e 4 a 16 anos de idade, em que uma dose unitária reconstituída/composição tetravalente do vírus da dengue como descrito neste documento ou o placebo é, por exemplo, administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, como dentro de 3 meses, de 30 dias após a última administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 meses ou aos 18 meses) após a última administração. Em certas modalidades, a eficácia da vacina é superior a 75%, é superior a 70%, é superior a 80%, é superior a 85% ou é superior a 90%.
[00703] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com hospitalização com um intervalo de confiança de 95% de 2 lados, em que o limite inferior é mais de 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), sendo soropositivos na avaliação inicial ou sendo soronegativos contra todos os sorotipos na avaliação inicial e 4 a 16 anos de idade, em que uma dose unitária reconstituída/composição tetravalente do vírus da dengue como descrito neste documento ou o placebo é, por exemplo, administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, como dentro de 3 meses, de 30 dias após a última administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 meses ou aos 18 meses) após a última administração. Em certas modalidades, a diferença entre o limite inferior fornecido pelos indivíduos soropositivos na avaliação inicial e os indivíduos soronegativos contra todos os sorotipos na avaliação inicial não é mais do que 15% pontos.
[00704] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com hospitalização, quando medida em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), sendo soropositivos na avaliação inicial ou sendo soronegativos contra todos os sorotipos na avaliação inicial e 4 a 16 anos de idade, em que uma dose unitária reconstituída/composição tetravalente do vírus da dengue como descrito neste documento ou o placebo é, por exemplo, administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, como dentro de 3 meses, de 30 dias após a última administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 meses ou aos 18 meses) após a última administração. Em certas modalidades, a diferença entre a eficácia da vacina fornecida pelos indivíduos soropositivos na avaliação inicial e os indivíduos soronegativos contra todos os sorotipos na avaliação inicial não é mais do que 10% pontos ou não é mais do que 5% pontos.
[00705] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com um risco relativo, preferencialmente um risco relativo combinado contra todos os quatro sorotipos, com um intervalo de confiança de 95% de 2 lados, em que o limite superior é inferior a 0,75, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos
10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que uma dose unitária reconstituída/composição tetravalente do vírus da dengue como descrito neste documento ou o placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, como dentro de 3 meses, 30 dias após a segunda administração até pelo menos 12 meses após a segunda administração. Em certas modalidades, o limite superior é inferior a 0,70, inferior a 0,65, inferior a 0,60, inferior a 0,55, inferior a 0,50, inferior a 0,45, inferior a 0,40, inferior a 0,35, inferior a 0,30 ou inferior a 0,28. Preferencialmente, a referida dose unitária reconstituída ou placebo é administrado por via subcutânea dentro de cerca de 3 meses, como nos dias 0 e 90.
[00706] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com um risco relativo, preferencialmente um risco relativo combinado contra todos os quatro sorotipos, de menos de 0,70, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos
10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que uma dose unitária reconstituída/composição tetravalente do vírus da dengue como descrito neste documento ou o placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, como dentro de 3 meses, 30 dias após a segunda administração até pelo menos 12 meses após a segunda administração. Em certas modalidades, o risco relativo é inferior a 0,65, inferior a 0,60, inferior a 0,55, inferior a 0,50, inferior a 0,45, inferior a 0,40, inferior a 0,35, inferior a 0,30, inferior a 0,25 ou inferior a 0,23. Preferencialmente, a referida dose unitária reconstituída ou placebo é administrado por via subcutânea dentro de cerca de 3 meses, como nos dias 0 e 90.
[00707] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a doença da dengue confirmada virologicamente ocorre em menos de 2,5% dos indivíduos, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que uma dose unitária reconstituída/composição tetravalente do vírus da dengue como descrito neste documento ou o placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, como dentro de 3 meses, 30 dias após a segunda administração até pelo menos 12 meses ou pelo menos 18 meses após a segunda administração. Em certas modalidades, a doença da dengue confirmada virologicamente ocorre em menos de 2,0% dos indivíduos, menos de 1,5% dos indivíduos, menos de 1,0% dos indivíduos, menos de 0,8% dos indivíduos ou menos de 0,6% dos indivíduos. Preferencialmente, a referida dose unitária reconstituída ou placebo é administrado por via subcutânea dentro de cerca de 3 meses, como nos dias 0 e 90.
[00708] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos com um intervalo de confiança de 95% dos 2 lados, em que o limite inferior é superior a 61,0%, ou superior a 65,0 ou superior a 70,0% ou superior a 72,0% quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis) de área endêmica, independentemente do sorostatus na avaliação inicial e sendo selecionados do grupo que consiste em indivíduos de 4 a 16 anos de idade no momento da randomização, em que a referida dose unitária/composição tetravalente do vírus da dengue ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em 6 meses ou menos, cerca de 30 dias após a última administração do cronograma de administração até pelo menos 12 ou 13 meses após a última administração do cronograma de administração.
[00709] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos com uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos superior a 66%, ou superior a 70% ou superior a 75% ou superior a 77% ou superior a 80,0%, quando medida em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos
5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos
15.000 indivíduos saudáveis) de áreas endêmicas, independentemente do sorostatus na avaliação inicial e sendo selecionados do grupo que consiste em indivíduos de 4 a 16 anos de idade no momento da randomização, em que a referida dose unitária/composição tetravalente do vírus da dengue ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em 6 meses ou menos, cerca de 30 dias após a última administração do cronograma de administração até pelo menos 12 meses ou 13 meses após a última administração do cronograma de administração.
[00710] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos é medida cerca de 30 dias após a última administração do cronograma de administração até 12 ou 13 meses após a última administração do cronograma de administração.
[00711] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes dentro de três meses, em particular por volta do dia 1 e cerca do dia 90, e em que a eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos é medida 30 dias após a segunda administração até 12 ou 13 meses após a segunda administração do cronograma de administração.
[00712] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que os referidos métodos são eficazes e seguros. Em algumas dessas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos tem menos de 9 anos de idade, menos de 4 anos de idade, ou menos de 2 anos de idade ou de 2 a 9 anos de idade, ou de 2 a 5 anos de idade, ou de 4 a 9 anos de idade ou de 6 a 9 anos de idade. Opcionalmente, o indivíduo é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue.
[00713] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que os referidos métodos têm um risco relativo de dengue confirmada virologicamente com hospitalização de 1 ou menos, ou 0,8 ou menos, ou 0,6 ou menos, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos
5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos
15.000 indivíduos saudáveis). Em algumas dessas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos tem menos de 9 anos de idade,
menos de 4 anos de idade, ou menos de 2 anos de idade ou de 2 a 9 anos de idade, ou de 2 a 5 anos de idade, ou de 4 a 9 anos de idade ou de 6 a 9 anos de idade. Opcionalmente, o indivíduo é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue.
[00714] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que os indivíduos saudáveis da população de indivíduos têm de 4 a 16 anos de idade. Em algumas dessas modalidades, os indivíduos saudáveis da população de indivíduos têm de 4 a 5 anos de idade, 6 a 11 anos de idade ou 12 a 16 anos de idade.
[00715] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que os indivíduos saudáveis da população de indivíduos são definidos como saudáveis tendo em vista os critérios de exclusão especificados no Exemplo 6.
[00716] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que os indivíduos saudáveis da população de indivíduos são da Ásia Pacífico ou da América Latina.
[00717] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que os indivíduos saudáveis da população de indivíduos são soropositivos em relação a pelo menos um sorotipo. Em outras modalidades, os indivíduos saudáveis da população de indivíduos são soronegativos em relação a todos os sorotipos.
[00718] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que os indivíduos saudáveis da população de indivíduos têm 4-5 anos de idade e são da Ásia Pacífico, 6-11 anos de idade e são da Ásia Pacífico, ou 12-16 anos de idade e são da Ásia Pacífico. Em outras modalidades, os indivíduos saudáveis da população de indivíduos têm 4-5 anos de idade e são da América Latina, 6-11 anos de idade e são da América Latina, ou 12-16 anos de idade e são da América Latina.
[00719] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que os indivíduos saudáveis da população de indivíduos têm 4-5 anos de idade e são soropositivos para pelo menos 1 sorotipo da dengue, 6-11 anos de idade e soropositivos para pelo menos 1 sorotipo da dengue, ou 12-16 anos de idade e soropositivos para pelo menos 1 sorotipo da dengue. Em outras modalidades, os indivíduos saudáveis da população de indivíduos têm 4-5 anos de idade e são soronegativos para todos os sorotipos da dengue, 6-11 anos de idade e soronegativos para todos os sorotipos da dengue, ou 12-16 anos de idade e soronegativos para todos os sorotipos da dengue.
[00720] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que os indivíduos saudáveis da população de indivíduos são da Ásia Pacífico ou da América Latina e são soropositivos para pelo menos um sorotipo da dengue na avaliação inicial. Em outras modalidades, os indivíduos saudáveis da população de indivíduos são da Ásia Pacífico ou da América Latina e são soronegativos para todos os sorotipos da dengue na avaliação inicial.
[00721] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que os indivíduos da população de indivíduos são da Ásia Pacífico, soropositivos para pelo menos um sorotipo da dengue na avaliação inicial e têm 4-5 anos de idade, 6-11 anos de idade, ou 12-16 anos de idade. Em outras modalidades, os indivíduos saudáveis da população de indivíduos são da Ásia Pacífico, soronegativos para todos os sorotipos da dengue na avaliação inicial e têm 4-5 anos de idade, 6-11 anos de idade ou 12-16 anos de idade. Em ainda outras modalidades, os indivíduos saudáveis da população de indivíduos são da América Latina, soropositivos para pelo menos um sorotipo da dengue na avaliação inicial e têm 4-5 anos de idade, 6- 11 anos de idade, ou 12-16 anos de idade. Em outras modalidades, os indivíduos saudáveis da população de indivíduos são da América, soronegativos para todos os sorotipos da dengue na avaliação inicial e têm 4-5 anos de idade, 6-11 anos de idade ou 12-16 anos de idade.
[00722] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que os indivíduos saudáveis da população de indivíduos tiveram vacinação precedente contra Febre Amarela. Em outras modalidades, os indivíduos saudáveis da população de indivíduos não tiveram vacinação precedente contra Febre Amarela. A vacinação precedente indica uma vacinação antes da primeira vacinação com a dose unitária reconstituída como descrito neste documento. Por exemplo, para a eficácia da vacina (VE) como determinado no Exemplo 6 a partir de 30 dias após a segunda vacinação, uma vacinação precedente contra a Febre Amarela é definida como uma vacinação contra a Febre Amarela ocorrendo antes de 30 dias após a segunda vacinação.
[00723] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que os indivíduos saudáveis da população de indivíduos tiveram vacinação precedente contra a Encefalite Japonesa. Em outras modalidades, os indivíduos saudáveis da população de indivíduos não tiveram vacinação precedente contra a Encefalite Japonesa.
[00724] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que os indivíduos saudáveis da população de indivíduos receberam Dengvaxia® dentro do regime de administração como descrito neste documento ou dentro de 4,5 anos após a administração da primeira dose. Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a ocorrência de eventos adversos graves relacionados à vacina é inferior a 0,1%.
[00725] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a ocorrência de eventos adversos não solicitados relacionados à vacina que ocorrem dentro de 4 semanas de administração é inferior a 2%.
[00726] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a ocorrência de eventos adversos solicitados relacionados à vacina que ocorrem dentro de 2 semanas de administração é inferior a 35%.
[00727] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a ocorrência de reações locais solicitadas relacionadas à vacina que ocorrem dentro de 1 semana de administração é inferior a 40%.
[00728] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que o método não aumenta o risco de dengue confirmada virologicamente com hospitalização no indivíduo, como em um indivíduo soronegativo.
[00729] Em uma modalidade, a dose unitária é coadministrada com uma vacina selecionada do grupo de uma vacina contra DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina combinada contra DTPa/IPV/Hib, uma vacina contra MMR, uma vacina contra febre amarela, em particular YF -17D, uma vacina contra HPV, em particular uma vacina contra 9vHPV, uma vacina contra tétano, difteria e pertússis (dTpa), em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), e uma vacina contra hepatite A como descrito em mais detalhes abaixo. Dose unitária para uso em um método de prevenção da dengue
[00730] A presente invenção é direcionada em parte à composição ou dose unitária da invenção, como descrito neste documento, para uso em um método de prevenção da doença da dengue (em particular dengue confirmada virologicamente, VCD) em um indivíduo.
[00731] A presente invenção é direcionada em parte à composição ou dose unitária da invenção, como descrito neste documento, para uso em um método para prevenir a doença da dengue (em particular dengue confirmada virologicamente, VCD) em uma população de indivíduos.
[00732] A inoculação contra a doença da dengue, a vacinação contra a doença da dengue e a prevenção da doença da dengue têm o mesmo significado. A presente invenção é direcionada em parte a um método para prevenir a febre hemorrágica da dengue (FHD) e síndrome do choque da dengue (SCD).
[00733] Qualquer método descrito neste documento acima sob o título "Método de prevenção, método de inoculação" deve ser entendido como também descrito como a dose unitária uso em tal método para prevenir a doença da dengue em um indivíduo ou população de indivíduos, independentemente de ser expressamente declarado abaixo.
[00734] De acordo com um certo aspecto, a composição ou dose unitária da invenção é uma composição tetravalente do vírus da dengue incluindo uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue e uma cepa do sorotipo 2 da dengue e uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue e uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue. De acordo com certos aspectos, a cepa do sorotipo 2 da dengue é derivada da cepa DEN-2 16681 do vírus do tipo selvagem (representada pela SEQ ID NO 11) e difere em pelo menos três nucleotídeos em relação ao tipo selvagem como se segue:
1. região não codificadora 5' (NCR)-57 (nt-57 C-para-T)
2. NS1-53 Gly-para-Asp (nt-2579 G-para-A)
3. NS3-250 Glu-para-Val (nt-5270 A-para-T); e
[00735] em que as três cepas quiméricas da dengue são derivadas da cepa do sorotipo 2, substituindo as proteínas estruturais prM e E da cepa do sorotipo 2 pelas proteínas estruturais correspondentes dos outros sorotipos da dengue, resultando nas seguintes cepas quiméricas da dengue:
[00736] uma quimera DENV-2/1,
[00737] uma quimera DENV-2/3 e
[00738] uma quimera DENV-2/4.
[00739] Mais informações referentes aos sorotipos da composição tetravalente podem ser obtidas na seção “Cepas do vírus da dengue” acima.
[00740] A composição tetravalente do vírus da dengue para tal uso pode estar na forma de uma dose unitária compreendendo: a. um sorotipo 1 da dengue em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml, b. um sorotipo 2 da dengue, em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml, c. um sorotipo 3 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, e d. um sorotipo 4 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml.
[00741] A composição tetravalente do vírus da dengue para tal uso também pode estar na forma de uma dose unitária liofilizada que, após a reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável, compreende: a. um sorotipo 1 da dengue em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml, b. um sorotipo 2 da dengue, em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml, c. um sorotipo 3 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, e d. um sorotipo 4 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml.
[00742] Na composição tetravalente do vírus da dengue para tal uso de acordo com uma modalidade, após a reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável (i), (ii), (iii) e (iv) fornecer uma concentração total de ufp/0,5 mL e, com base na referida concentração total, a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL é preferencialmente inferior a 10%, e a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL é preferencialmente pelo menos 50%, e a concentração de (i) em ufp/0,5 mL é preferencialmente pelo menos 1%, e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL é preferencialmente pelo menos 8%, ou mais preferencialmente pelo menos 10%, ou pelo menos 12%, ou pelo menos 14%, ou pelo menos 16%, ou pelo menos 18%, e em que o indivíduo tem preferencialmente 2 a 17 anos de idade ou de 4 a 16 anos de idade.
[00743] Na composição tetravalente do vírus da dengue para tal uso de acordo com uma modalidade, após a reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável (i), (ii), (iii) e (iv) fornecer uma concentração total de ufp/0,5 mL e, com base na referida concentração total, a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL é preferencialmente inferior a 2%, a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL é preferencialmente pelo menos 50%, a concentração de (i) em ufp/0,5 mL é preferencialmente pelo menos 1%, e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL é preferencialmente pelo menos 6% e em que o indivíduo tem preferencialmente 18 a 60 anos de idade.
[00744] Mais informações referentes à composição tetravalente ou à dose unitária podem ser obtidas na seção “Composição da vacina contra a dengue” e “Dose unitária” acima.
[00745] De acordo com uma modalidade, a dose unitária para tal uso é direcionada a um método que compreende uma vacinação primária com apenas duas administrações da dose unitária compreendendo as etapas de: i. administrar uma primeira dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue ao indivíduo, e ii. administrar uma segunda dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue ao indivíduo dentro de 3 meses da administração da primeira dose unitária.
[00746] De acordo com esta modalidade, a administração de apenas duas doses dentro de 3 meses é suficiente para fornecer proteção eficaz contra uma infecção de dengue subsequente.
[00747] Esse método preferencialmente fornece uma eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite inferior é superior a 60%, quando medido contra o placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis, independentemente do sorostatus na avaliação inicial e de 14 a 16 anos de idade, a partir da primeira administração do esquema de administração até 18 meses após a segunda administração do esquema de administração.
[00748] Esse método também preferencialmente fornece uma eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite inferior é superior a 45%, quando medido contra o placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500 ou pelo menos 2.000 indivíduos saudáveis soronegativos contra todos os sorotipos na avaliação inicial e de 14 a 16 anos de idade, a partir de 30 dias após a segunda administração do esquema de administração até 18 meses após a segunda administração do esquema de administração.
[00749] De acordo com certas modalidades, o uso é para um método de inoculação contra a doença da dengue confirmada virologicamente devido a um sorotipo 2 da dengue e/ou devido a um sorotipo 1 da dengue. O método tem eficácia muito alta contra o sorotipo 2 da dengue e sorotipo 1 da dengue e a maior eficácia contra o sorotipo 2 da dengue.
[00750] Em certas modalidades, a invenção é direcionada a tais métodos que têm uma eficácia de vacina contra o sorotipo 1, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com um intervalo de confiança de 95% dos dois lados, em que o limite inferior é superior a 25%, quando medido contra placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500, ou pelo menos 2.000, ou pelo menos
5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos
15.000 indivíduos saudáveis), independentemente do sorostatus na avaliação inicial de 4 a 16 anos de idade a partir de 30 dias após a segunda administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a segunda administração. Em certas modalidades, o limite inferior é mais de 30%, é mais de 35% é mais de 40%, é mais de 45%, é mais de 50% ou é mais de 54%. Em certas modalidades, a população de indivíduos de pelo menos 1.500 é soronegativa contra todos os sorotipos na avaliação inicial e o limite inferior é mais de 35%. Em certas modalidades, a população soronegativa e soropositiva fornece, cada uma, uma eficácia da vacina contra o sorotipo 1 com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que os limites inferiores estão dentro de pontos de 10%.
[00751] Em certas modalidades, a invenção é direcionada a tais métodos que têm uma eficácia de vacina contra o sorotipo 1, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente, quando medido contra placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500, ou pelo menos 2.000, ou pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), independentemente do sorostatus na avaliação inicial de 4 a 16 anos de idade a partir de 30 dias após a segunda administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a segunda administração. Em certas modalidades, a eficácia da vacina é mais de 40%, mais de 50%, mais de 60% ou mais de 65%. Em certas modalidades, a população de indivíduos de pelo menos 1.500 é soronegativa contra todos os sorotipos na avaliação inicial. Em certas modalidades, as populações soronegativa e soropositiva fornecem, cada uma, uma eficácia da vacina contra o sorotipo 1, que está dentro de 5% dos pontos.
[00752] Em certas modalidades, a invenção é direcionada a tais métodos que têm uma eficácia de vacina contra o sorotipo 2, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com um intervalo de confiança de 95% dos dois lados, em que o limite inferior é superior a 25%, quando medido contra placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500, ou pelo menos 2.000, ou pelo menos
5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos
15.000 indivíduos saudáveis), independentemente do sorostatus na avaliação inicial de 4 a 16 anos de idade a partir de 30 dias após a segunda administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a segunda administração. Em certas modalidades, o limite inferior é de mais de 50%, mais de 60%, mais de 70%, mais de 80% ou mais de 85%. Em certas modalidades, a população de indivíduos de pelo menos 1.500 é soronegativa contra todos os sorotipos. Em certas modalidades, a população soronegativa e soropositiva fornece, cada uma, uma eficácia da vacina contra o sorotipo 2 com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que os limites inferiores estão dentro de pontos de 5%.
[00753] Em certas modalidades, a invenção é direcionada a tais métodos que têm uma eficácia de vacina contra o sorotipo 2, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente, quando medido contra placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500, ou pelo menos 2.000, ou pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), independentemente do sorostatus na avaliação inicial de 4 a 16 anos de idade a partir de 30 dias após a segunda administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a segunda administração. Em certas modalidades, a eficácia da vacina é de mais de 60%, mais de 70%, mais de 80% ou mais de 90%. Em certas modalidades, a população de indivíduos de pelo menos 1.500 é soronegativa contra todos os sorotipos na avaliação inicial. Em certas modalidades, as populações soronegativa e soropositiva fornecem, cada uma, uma eficácia da vacina contra o sorotipo 2, que está dentro de 5% dos pontos.
[00754] A eficácia do método é adicionalmente descrita com mais detalhes na seção "método de prevenção, método de inoculação".
[00755] Em certas modalidades, a dose unitária é reconstituída e administrada por injeção subcutânea. De acordo com algumas dessas modalidades, a injeção subcutânea é administrada no braço, preferencialmente na região deltoide do braço.
[00756] De acordo com uma modalidade, tal método não inclui uma etapa de determinação de uma infecção de dengue precedente nos indivíduos, preferencialmente em qualquer momento antes, durante ou após as etapas de administração ou em que o sorostatus do indivíduo é desconhecido, preferencialmente a qualquer momento antes, durante ou após as etapas de administração.
[00757] O método, de acordo com a invenção, não requer o teste do sorostatus antes da vacinação e, portanto, permite tratamento imediato e controle de surtos. De acordo com certas modalidades, o uso é para um método em que o indivíduo é exposto a um surto de dengue. Em certas modalidades, o surto é devido a um sorotipo 2 da dengue e/ou devido a um sorotipo 1.
[00758] De acordo com uma modalidade de tal método, o indivíduo é de uma região em que a taxa de soroprevalência é desconhecida e/ou em que a taxa de soroprevalência está abaixo de 80%, ou abaixo de 70%, ou abaixo de 60%.
[00759] De acordo com uma modalidade de tal método, o indivíduo é soronegativo na avaliação inicial e é de uma região ou viaja para uma região em que a taxa de soroprevalência é alta em relação ao sorotipo 1 e/ou sorotipo 2, ou seja, 80% ou 90% ou acima.
[00760] De acordo com esta modalidade, a vacina e o método correspondente são seguros para indivíduos soronegativos e soropositivos e, portanto, não requerem uma análise do sorostatus ou uma determinação de uma infecção de dengue precedente ou uma alta taxa de soroprevalência na região. Esse método preferencialmente fornece uma eficácia da vacina combinada contra a dengue confirmada virologicamente com hospitalização contra todos os quatro sorotipos com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite inferior é de mais de 65%, quando medido contra o placebo em uma população de indivíduos de pelo menos
5.000 indivíduos saudáveis de 4 a 16 anos de idade, independentemente do sorostatus na avaliação inicial, preferencialmente em pelo menos 1.500 indivíduos saudáveis de 4 a 16 anos de idade soronegativos na avaliação inicial a partir da primeira administração do esquema de administração até 12 a 18 meses após a segunda administração do esquema de administração. Preferencialmente, o intervalo de confiança de dois lados de 95% da eficácia da vacina combinada contra dengue confirmada virologicamente com hospitalização contra todos os quatro sorotipos ao comparar indivíduos soropositivos e soronegativos fornece limites inferiores do intervalo de confiança de dois lados que estão dentro de pontos de 10% ou dentro de pontos de 15% ou dentro de pontos de
20%. O método é preferencialmente seguro em relação ao sorotipo 1 e sorotipo 2, que pode, portanto, ser usado em situações de surto devido ao sorotipo 1 e/ou sorotipo 2 ou mesmo para indivíduos soronegativos (por exemplo, viajantes) ou indivíduos com sorostatus desconhecido em regiões com taxas muito altas de soroprevalência (> 80%) devido ao sorotipo 1 e/ou sorotipo 2.
[00761] A segurança do método é adicionalmente descrita com mais detalhes na seção "método de prevenção, método de inoculação".
[00762] De acordo com uma modalidade, tal método não inclui vigilância ativa no que diz respeito à doença febril do indivíduo após a administração da primeira e segunda unidade de dose. Durante a vigilância ativa, qualquer indivíduo com doença febril (definida como febre ≥ 38 °C em quaisquer 2 de 3 dias consecutivos) será solicitado a retornar ao local para avaliação da dengue pelo Investigador. Os indivíduos/responsáveis serão contatados pelo menos uma vez por semana para garantir uma identificação robusta da doença febril lembrando os indivíduos/responsáveis de sua obrigação de retornar ao local em caso de doença febril. Esse contato será implementado por meio de métodos apropriados que podem diferir em cada local de teste (por exemplo, chamadas telefônicas, mensagens de texto, visitas domiciliares, vigilância na escola).
[00763] De acordo com uma modalidade, tal método não inclui a análise de imunogenicidade da vacina, incluindo GMTs para anticorpos neutralizantes da dengue.
[00764] De acordo com uma modalidade, tal método não inclui uma análise de reatogenicidade. Essa análise de reatogenicidade se refere a EAs locais solicitados (dor no local da injeção, eritema no local da injeção e inchaço no local da injeção) e EAs sistêmicos solicitados (criança < 6 anos: febre, irritabilidade/agitação, sonolência e perda de apetite; criança ≥ 6 anos: astenia, febre, cefaleia, mal-estar e mialgia) que serão, por exemplo, avaliados durante 7 dias e 14 dias, respectivamente, após cada vacinação (incluindo o dia da vacinação) por meio da coleta de fichas de acompanhamento diárias.
[00765] De acordo com uma modalidade, o método não inclui uma vigilância, uma análise de imunogenicidade e uma análise de reatogenicidade ativas.
[00766] De acordo com tais modalidades, a vacina e o método de inoculação correspondente são seguros e, portanto, não requerem etapas adicionais de vigilância ou análise.
[00767] Em vista do acima, o método, de acordo com uma modalidade, compreende uma vacinação primária que consiste nas etapas de:
[00768] selecionar um indivíduo para a administração das doses unitárias da composição tetravalente do vírus da dengue em necessidade de proteção contra a infecção por dengue, sem determinação de uma infecção por dengue prévia, e
[00769] administrar uma primeira dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue ao indivíduo, e
[00770] administrar uma segunda dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue ao indivíduo dentro de 3 meses da administração da primeira dose unitária.
[00771] Portanto, o método de inoculação é finalizado sem a determinação de uma infecção prévia de dengue. O método, entretanto, opcionalmente compreende ainda, pelo menos 1 ano após a administração da segunda dose unitária, uma dose de reforço da dose unitária.
[00772] A seleção do indivíduo pode incluir todos os tipos de considerações, mas preferencialmente não a determinação de uma infecção prévia de dengue. A seleção pode incluir considerações sobre a idade, as condições de saúde e a ameaça de infecção. A ameaça de infecção inclui a consideração da taxa de soroprevalência na região em que o indivíduo normalmente vive ou pretende viajar, a taxa de soroprevalência específica do sorotipo e uma situação de surto ou situações de surto específicas do sorotipo. O indivíduo pode ser selecionado por sua exposição ao sorotipo 1 e/ou sorotipo 2 ou devido ao fato de necessitar proteção contra um sorotipo específico da dengue, ou seja, sorotipo 1 e/ou sorotipo 2.
[00773] De acordo com a invenção, o método é aplicável a indivíduos de todos os tipos de idades. De acordo com uma modalidade, o indivíduo tem menos de 9 anos de idade, ou 4 a 5 anos de idade, ou 6 a 11 anos de idade ou 12 a 16 anos, ou 6 a 16 anos de idade ou 4 a 16 anos de idade, ou 2 a 17 anos de idade, ou 9 anos de idade, ou mais de 9 anos de idade, ou 9 a 17 anos de idade, ou 18 a 45 anos de idade, ou 46 a 60 anos de idade, ou mais de 60 anos de idade.
[00774] De acordo com certas modalidades, a dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue compreendendo (i), (ii), (iii) e (iv) mediante reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável fornece uma concentração total de ufp/0,5 mL de (i), (ii), (iii) e (iv) e com base na referida concentração total, a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL é preferencialmente menor de 10% e a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL é preferencialmente pelo menos 50%, e a concentração de (i) em ufp/0,5 mL é preferencialmente pelo menos 1%, e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL é preferencialmente pelo menos 8%, ou mais preferido pelo menos 10%, ou pelo menos 12%, ou pelo menos 14%, ou pelo menos 16%, ou pelo menos 18% e o indivíduo tem 2 a 17 anos de idade ou 4 a 16 anos de idade.
[00775] De acordo com certas modalidades, a dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue compreendendo (i), (ii),
(iii) e (iv) mediante reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável fornece uma concentração total de ufp/0,5 mL de (i), (ii), (iii) e (iv) e com base na referida concentração total, a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL é preferencialmente menor de 2%, a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL é preferencialmente pelo menos 50%, a concentração de (i) em ufp/0,5 mL é preferencialmente pelo menos 1%, e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL é preferencialmente pelo menos 6% e o indivíduo tem 18 a 60 anos de idade.
[00776] Modalidades adicionais específicas são descritas abaixo.
[00777] A presente invenção é direcionada em parte a uma dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue, como descrito neste documento, para uso em um método de prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente em um indivíduo, compreendendo a administração de pelo menos uma primeira dose unitária da composição de vacina contra dengue ao indivíduo, em que a composição da vacina da dengue é uma composição tetravalente do vírus da dengue incluindo quatro cepas do vírus da dengue que representam o sorotipo 1, sorotipo 2 da dengue, sorotipo 3 da dengue e sorotipo 4 da dengue, opcionalmente em que as cepas do vírus da dengue são cepas vivas atenuadas do vírus da dengue e/ou compreendem vírus quimérico da dengues e/ou pelo menos um vírus não quimérico da dengue, e em que após reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável
[00778] sorotipo 1 da dengue tem uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 mL e opcionalmente até 5,0 log10 ufp/0,5 mL,
[00779] sorotipo 2 da dengue tem uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 mL e, opcionalmente, até 4,9 log10 ufp/0,5 mL,
[00780] sorotipo 3 da dengue tem uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 mL e opcionalmente até 5,7 log10 ufp/0,5 mL, e
[00781] sorotipo 4 da dengue tem uma concentração de pelo menos
4,5 log10 ufp/0,5 mL e opcionalmente a 6,2 log10 ufp/0,5 mL.
[00782] A presente invenção é direcionada em parte a uma dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue, como descrito neste documento, para uso em um método de prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente em um indivíduo, compreendendo a administração consecutiva de pelo menos uma primeira e uma segunda dose unitária da composição de vacina contra dengue ao indivíduo, em que as referidas primeira e segunda dose unitária são administradas por via subcutânea dentro de 3 meses e pelo menos 4 semanas de intervalo, opcionalmente por volta do dia 1 e cerca do dia 90, em que a composição da vacina da dengue é uma composição do vírus da dengue tetravalente incluindo quatro cepas do vírus da dengue que representam o sorotipo 1 da dengue, sorotipo 2 da dengue, sorotipo 3 da dengue e sorotipo 4 da dengue, opcionalmente em que as cepas do vírus da dengue são vivas, atenuadas e em que após a reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável
[00783] sorotipo 1 da dengue tem uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 mL e opcionalmente até 5,0 log10 ufp/0,5 mL,
[00784] sorotipo 2 da dengue tem uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 mL e, opcionalmente, até 4,9 log10 ufp/0,5 mL,
[00785] sorotipo 3 da dengue tem uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 mL e opcionalmente até 5,7 log10 ufp/0,5 mL, e
[00786] sorotipo 4 da dengue tem uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 mL e opcionalmente a 6,2 log10 ufp/0,5 mL.
[00787] Em certas modalidades, a invenção é direcionada a uma dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso em um método de prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente em um indivíduo, compreendendo a administração consecutiva de pelo menos uma primeira e uma segunda dose unitária da composição de vacina contra dengue ao indivíduo, em que as referidas primeira e segunda dose unitária são administradas por via subcutânea dentro de 3 meses e pelo menos 4 semanas de intervalo, opcionalmente por volta do dia 1 e cerca do dia 90, em que a composição da vacina da dengue é uma composição do vírus da dengue tetravalente incluindo quatro cepas do vírus da dengue que representam o sorotipo 1 da dengue, sorotipo 2 da dengue, sorotipo 3 da dengue e sorotipo 4 da dengue, opcionalmente em que as cepas do vírus da dengue são vivas, atenuadas, em que o indivíduo tem menos de 9 anos de idade e/ou quando o sorostatus do indivíduo é desconhecido ou soronegativo e em que após a reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável
[00788] sorotipo 1 da dengue tem uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 mL e opcionalmente até 5,0 log10 ufp/0,5 mL,
[00789] sorotipo 2 da dengue tem uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 mL e, opcionalmente, até 4,9 log10 ufp/0,5 mL,
[00790] sorotipo 3 da dengue tem uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 mL e opcionalmente até 5,7 log10 ufp/0,5 mL, e
[00791] sorotipo 4 da dengue tem uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 mL e opcionalmente a 6,2 log10 ufp/0,5 mL.
[00792] Em certas modalidades, a dose unitária reconstituída é administrada a um indivíduo de sorostatus desconhecido e/ou em que nenhum teste foi realizado para determinar se o indivíduo é soropositivo ou soronegativo antes da dose unitária, como descrito neste documento, ser administrada.
[00793] Em certas modalidades, o indivíduo tem menos de 9 anos de idade e/ou o sorostatus do indivíduo é desconhecido ou soronegativo. Em certas modalidades, o indivíduo tem menos de 9 anos de idade e o sorostatus do indivíduo é desconhecido ou soronegativo, preferencialmente soronegativo.
[00794] Em certas modalidades, o método é seguro. Em certas modalidades, o indivíduo tem menos de 9 anos de idade ou 4 anos de idade e/ou o sorostatus do indivíduo é desconhecido ou soronegativo. Em certas modalidades, o indivíduo tem de 4 anos de idade e o sorostatus do indivíduo é desconhecido ou soronegativo, preferencialmente soronegativo.
[00795] Em certas modalidades, o método é eficaz. Em certas modalidades, o indivíduo tem menos de 9 anos de idade e/ou o sorostatus do indivíduo é desconhecido ou soronegativo. Em certas modalidades, o indivíduo tem menos de 9 anos de idade e o sorostatus do indivíduo é desconhecido ou soronegativo, preferencialmente soronegativo.
[00796] Em certas modalidades, o sorotipo 1 da dengue e o sorotipo 2 da dengue estão presentes, cada um, em uma concentração com base na concentração total em ufp/0,5 mL que está dentro de 5% pontos um do outro e/ou estão juntos a menos de cerca de 10% da concentração total em ufp/0,5 mL. Em certas modalidades, o sorotipo 3 da dengue é pelo menos cerca de 10% da concentração total em ufp/0,5 mL e/ou o sorotipo 4 da dengue é pelo menos cerca de 70% da concentração total em ufp/0,5 mL.
[00797] Em certas modalidades, o sorotipo 4 da dengue representa a maior concentração na composição de todos os quatro sorotipos, preferencialmente com pelo menos cerca de 70% da concentração total em ufp/0,5 mL, o sorotipo 3 da dengue representa a segunda maior concentração na composição de todos os quatro sorotipos, preferencialmente com pelo menos cerca de 10% da concentração total em ufp/0,5 mL, e cada um dentre o sorotipo 1 da dengue e do sorotipo 2 da dengue representa concentrações mais baixas do que a concentração do sorotipo 3, e opcionalmente, juntos representam menos do que cerca de 10% da concentração total em ufp/0,5 mL.
[00798] Em certas modalidades, a composição inclui pelo menos um vírus quimérico da dengue. Em certas modalidades, a composição inclui pelo menos um vírus não quimérico da dengue e pelo menos um vírus quimérico da dengue.
[00799] Em certas modalidades, o indivíduo é soronegativo para todos os sorotipos da dengue na avaliação inicial e/ou tem a partir dos 4 anos de idade, opcionalmente até 60 anos de idade. Em certas modalidades, o indivíduo tem 4 a 16 anos de idade, menos de 9 anos de idade, de 2 anos de idade a menos de 9 anos de idade, de 4 anos de idade a menos de 9 anos de idade, 4 a 5 anos de idade, 6 a 11 anos de idade, ou 12 a 16 anos de idade. Em outras modalidades, o indivíduo é soropositivo para pelo menos um dos sorotipos da dengue na avaliação inicial e/ou tem de 4 anos de idade, opcionalmente até 60 anos de idade. Em certas modalidades, o indivíduo tem 4 a 16 anos de idade, menos de 9 anos de idade, de 2 anos de idade a menos de 9 anos de idade, de 4 anos de idade a menos de 9 anos de idade, 4 a 5 anos de idade, 6 a 11 anos de idade, ou 12 a 16 anos de idade.
[00800] Em certas modalidades, o método não compreende a determinação de uma infecção de dengue precedente no indivíduo antes da administração da primeira dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue. Assim, em certas modalidades, o indivíduo não foi testado quanto à presença de uma infecção de dengue precedente.
[00801] Em certas modalidades, o sorotipo 1 da dengue é uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue, o sorotipo 2 da dengue é uma cepa não quimérica do sorotipo 2 da dengue, o sorotipo 3 da dengue é uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue e o sorotipo 4 da dengue é uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue e o sorotipo 1 da dengue tem a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO. 2, o sorotipo 2 da dengue tem a sequência de aminoácidos da SEQ ID
NO. 4, o sorotipo 3 da dengue tem a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO. 6, e o sorotipo 4 da dengue tem a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO. 8.
[00802] Em certas modalidades, a dose unitária compreende ainda cerca de 10% p/v a cerca de 20% p/v de α,α-trealose di-hidratada ou uma quantidade equimolar de outras formas de α,α-trealose, de cerca de 0,5% p/v a cerca de 1,5% p/v de poloxâmero 407, de cerca de 0,05% p/v a cerca de 2% p/v de albumina de soro humano e cerca de 70 mM a 140 mM de cloreto de sódio quando medida em 0,5 mL. Em certas modalidades, a dose unitária compreende cerca de 15% (p/v) de α,α-trealose di-hidratada, cerca de 1% (p/v) de poloxâmero 407, cerca de 0,1% (p/v) de albumina de soro humano, e cerca de 100 mM de cloreto de sódio quando medido em 0,5 mL.
[00803] Em certas modalidades, o método é para prevenir a febre hemorrágica da dengue (FHD) ou a síndrome do choque da dengue (SCD).
[00804] Em certas modalidades, o indivíduo é de uma região endêmica da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo é de uma região não endêmica da dengue.
[00805] Em certas modalidades, o indivíduo é da Ásia Pacífico ou da América Latina.
[00806] Em certas modalidades, a dose unitária reconstituída fornece uma taxa de soropositividade quando é administrada a uma população de indivíduos de pelo menos 50 indivíduos em duas doses unitárias por via subcutânea no dia 1 e no dia 90, em que os indivíduos da população de indivíduos são soronegativos para todos os sorotipos da dengue na avaliação inicial. Em certas modalidades, pelo menos 80% da população de indivíduos são soropositivos para todos os quatro sorotipos da dengue pelo menos um mês após a administração da primeira dose unitária, como no dia 30, e/ou pelo menos 80% da população de indivíduos são soropositivos para todos os quatro sorotipos da dengue antes ou no momento da administração da segunda dose unitária, como no dia 90 e/ou pelo menos 80%, ou pelo menos 85%, ou pelo menos 90%, ou pelo menos 95% da população de indivíduos são soropositivos para todos os quatro sorotipos da dengue após a administração da segunda dose unitária, como no dia 120, e/ou pelo menos 80%, ou pelo menos 85%, ou pelo menos 90% da população de indivíduos são soropositivos para todos os quatro sorotipos da dengue após a administração da segunda dose unitária, como no dia 270. Em certas modalidades, pelo menos 80% da população de indivíduos é soropositiva para todos os quatro sorotipos da dengue pelo menos um mês após a administração da primeira dose unitária, como no dia 30, e antes ou no momento da administração da segundo dose unitária, como no dia 90, e após a administração da segunda dose unitária, como no dia 120 e no dia 270.
[00807] Em certas modalidades, a dose unitária reconstituída fornece uma taxa de soropositividade, quando é administrada a uma população de indivíduos de pelo menos 100 indivíduos em duas doses unitárias por via subcutânea no dia 1 e no dia 90, em que os indivíduos da população de indivíduos compreendem de 20% a 40% de indivíduos que são soronegativos para todos os sorotipos da dengue e de 60% a 80% de indivíduos que são soropositivos para pelo menos um sorotipo da dengue na avaliação inicial, em que no dia 120 e/ou dia 270, a taxa de soropositividade para todos os quatro sorotipos da dengue na parte soronegativa da população de indivíduos e a taxa de soropositividade para todos os quatro sorotipos da dengue na parte soropositiva da população de indivíduos não desviam mais do que 10% pontos e/ou em que no dia 120 a soropositividade para todos os quatro sorotipos da dengue na parte soronegativa da população de indivíduos e a taxa de soropositividade para todos os quatro sorotipos da dengue na parte soropositiva da população de indivíduos não se desviam em mais de 5% pontos.
[00808] Em certas modalidades particulares, a invenção é direcionada a uma composição de vacina contra a dengue como descrito neste documento para uso em um método de prevenção da doença da dengue virologicamente confirmada em um indivíduo que compreende a administração consecutiva de pelo menos uma primeira e uma segunda dose unitária da composição de vacina contra dengue ao indivíduo, em que a referida primeira e segunda dose unitária são administradas por via subcutânea dentro 3 meses e pelo menos 4 semanas de intervalo, opcionalmente por volta do dia 1 e por volta do dia 90, e em que a composição da vacina da dengue é uma composição tetravalente do vírus da dengue incluindo quatro cepas vivas atenuadas do vírus da dengue representando o sorotipo 1 da dengue, sorotipo 2 da dengue, sorotipo 3 da dengue e sorotipo 4 da dengue, em que as cepas atenuadas do vírus da dengue compreendem vírus da dengue quiméricos e pelo menos um vírus da dengue não quimérico, e em que o sorotipo 1 da dengue e o sorotipo 2 da dengue estão presentes, cada um, em uma concentração baseada na concentração total em ufp/0,5 mL que está dentro de 5% pontos um do outro e/ou estão juntos a menos de cerca de 10% da concentração total em ufp/0,5 mL.
[00809] Em certas modalidades, o método não compreende a determinação de uma infecção de dengue precedente do indivíduo antes da administração da primeira dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue e em que o método é seguro e eficaz. Assim, em certas modalidades, o indivíduo não foi testado quanto à presença de uma infecção de dengue precedente.
[00810] Em certas modalidades, o sorotipo 3 da dengue é pelo menos cerca de 10% da concentração total em ufp/0,5 mL e/ou o sorotipo 4 da dengue é pelo menos cerca de 70% da concentração total em ufp/0,5 mL.
[00811] Em certas modalidades, o sorotipo 4 da dengue representa a maior concentração na composição de todos os quatro sorotipos, preferencialmente com pelo menos cerca de 70% da concentração total em ufp/0,5 mL, o sorotipo 3 da dengue representa a segunda maior concentração na composição de todos os quatro sorotipos, preferencialmente com pelo menos cerca de 10% da concentração total em ufp/0,5 mL, e cada um dentre o sorotipo 1 da dengue e do sorotipo 2 da dengue representa concentrações mais baixas do que a concentração do sorotipo 3, e opcionalmente, juntos representam menos do que cerca de 10% da concentração total em ufp/0,5 mL.
[00812] Em certas modalidades, o sorotipo 1 da dengue é uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue, o sorotipo 2 da dengue é uma cepa não quimérica do sorotipo 2 da dengue, o sorotipo 3 da dengue é uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue e o sorotipo 4 da dengue é uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue e o sorotipo 1 da dengue tem a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO. 2, o sorotipo 2 da dengue tem a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO. 4, o sorotipo 3 da dengue tem a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO. 6, e o sorotipo 4 da dengue tem a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO. 8.
[00813] Em certas modalidades, na dose unitária após reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável
[00814] o sorotipo 1 da dengue tem uma concentração de 3,3 log10 ufp/0,5 mL até 5,0 log10 ufp/0,5 mL,
[00815] o sorotipo 2 da dengue tem uma concentração de 2,7 log10 ufp/0,5 mL até 4,9 log10 ufp/0,5 mL,
[00816] o sorotipo 3 da dengue tem uma concentração de 4,0 log10 ufp/0,5 mL até 5,7 log10 ufp/0,5 mL, e
[00817] o sorotipo 4 da dengue tem uma concentração de 4,5 log10 ufp/0,5 mL a 6,2 log10 ufp/0,5 mL e, opcionalmente, a composição compreende ainda cerca de 15% (p/v) de α,α-trealose di-hidratada, cerca de 1% (p/v) de poloxâmero 407, cerca de 0,1% (p/v) de albumina de soro humano e cerca de 100 mM de cloreto de sódio quando medido em 0,5 mL.
[00818] Em certas modalidades, as doses unitárias são administradas na região deltoide do braço.
[00819] Em certas modalidades, a composição é administrada sem determinar o sorostatus do indivíduo na avaliação inicial e em que a administração é segura e eficaz, independentemente do sorostatus na avaliação inicial.
[00820] Em certas modalidades, o indivíduo é soronegativo para todos os sorotipos da dengue na avaliação inicial e/ou tem a partir dos 4 anos de idade, opcionalmente até 60 anos de idade. Em certas modalidades, o indivíduo tem 4 a 16 anos de idade, menos de 9 anos de idade, de 2 anos de idade a menos de 9 anos de idade, de 4 anos de idade a menos de 9 anos de idade, 4 a 5 anos de idade, 6 a 11 anos de idade, ou 12 a 16 anos de idade. Em particular, o indivíduo pode ter menos de 9 anos de idade e ser soronegativo para todos os quatro sorotipos da dengue na avaliação inicial. Em outras modalidades, o indivíduo é soropositivo para pelo menos um dos sorotipos da dengue na avaliação inicial e/ou tem de 4 anos de idade, opcionalmente até 60 anos de idade. Em certas modalidades, o indivíduo tem 4 a 16 anos de idade, menos de 9 anos de idade, de 2 anos de idade a menos de 9 anos de idade, de 4 anos de idade a menos de 9 anos de idade, 4 a 5 anos de idade, 6 a 11 anos de idade, ou 12 a 16 anos de idade. Em particular, o indivíduo pode ter menos de 9 anos de idade e ser soropositivo para pelo menos um dos sorotipos da dengue na avaliação inicial. Em certas modalidades preferenciais, o indivíduo tem de 4 a 5 anos de idade, 6 a 11 anos de idade ou 12 a 16 anos de idade.
[00821] Em certas modalidades, o método é para prevenir a febre hemorrágica da dengue (FHD) ou a síndrome do choque da dengue (SCD).
[00822] Em certas modalidades, o indivíduo é de uma região endêmica da dengue ou de uma região não endêmica da dengue.
[00823] Em certas modalidades, o indivíduo é da Ásia Pacífico ou da América Latina.
[00824] Em certas modalidades, a composição fornece uma taxa de soropositividade quando é administrada a uma população de indivíduos de pelo menos 50 indivíduos em duas doses unitárias por via subcutânea no dia 1 e no dia 90, em que os indivíduos da população de indivíduos são soronegativos para todos os sorotipos da dengue na avaliação inicial, em particular, em que pelo menos um mês após a administração da primeira dose unitária, como no dia 30, pelo menos 80% da população de indivíduos são soropositivos para todos os quatro sorotipos da dengue e/ou pelo menos 80% da população de indivíduos são soropositivos para todos os quatro sorotipos da dengue antes ou no momento da administração da segunda dose unitária, como no dia 90 e/ou pelo menos 80%, ou pelo menos 85%, ou pelo menos 90%, ou pelo menos 95% da população de indivíduos são soropositivos para todos os quatro sorotipos da dengue após a administração da segunda dose unitária, como no dia 120, e/ou pelo menos 80%, ou pelo menos 85%, ou pelo menos 90% da população de indivíduos são soropositivos para todos os quatro sorotipos da dengue após a administração da segunda dose unitária, como no dia
270.
[00825] Em certas modalidades, a composição fornece uma taxa de soropositividade, quando é administrada a uma população de indivíduos de pelo menos 100 indivíduos em duas doses unitárias por via subcutânea no dia 1 e no dia 90, em que os indivíduos da população de indivíduos compreendem de 20% a 40% de indivíduos que são soronegativos para todos os sorotipos da dengue e de 60% a 80% de indivíduos que são soropositivos para pelo menos um sorotipo da dengue na avaliação inicial, em que no dia 120 e/ou dia 270, a taxa de soropositividade para todos os quatro sorotipos da dengue na parte soronegativa da população de indivíduos e a taxa de soropositividade para todos os quatro sorotipos da dengue na parte soropositiva da população de indivíduos não desviam mais do que 10% pontos e/ou em que no dia 120 a soropositividade para todos os quatro sorotipos da dengue na parte soronegativa da população de indivíduos e a taxa de soropositividade para todos os quatro sorotipos da dengue na parte soropositiva da população de indivíduos não se desviam em mais de 5% pontos.
[00826] A presente invenção é, em parte, direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, para uso em um método para prevenir a doença da dengue (em particular dengue confirmada virologicamente, VCD) em uma população de indivíduos compreendendo a administração à população de indivíduos de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, em que certas razões de média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária à população de indivíduos são alcançadas. De acordo com algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue (GMT DENV-2) e a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue (GMT DENV-4) quando testado em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-4 de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-3 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[00827] A presente invenção é, em parte, direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, para uso em um método para prevenir a doença da dengue (em particular dengue confirmada virologicamente, VCD) em um indivíduo compreendendo a administração ao indivíduo de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, em que certas razões dos títulos de anticorpos neutralizantes no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária ao indivíduo são alcançadas. De acordo com algumas modalidades, o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue e o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de título de anticorpos neutralizantes para DENV-2 : título de anticorpos neutralizantes para GMT DENV-4 de não mais de 50 ou não mais de 40, ou não mais de 30 ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV- 2 : DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-3 não é mais de 20, ou não é mais de 18, ou não é mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[00828] A média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) de uma população de indivíduos ou dos títulos de anticorpos neutralizantes de um indivíduo são determinadas de acordo com um teste de microneutralização descrito neste documento, por exemplo, de acordo com o método descrito no Exemplo 2.
[00829] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento para os referidos usos, em que a referida dose unitária é administrada por injeção subcutânea. De acordo com algumas dessas modalidades, a injeção subcutânea é administrada no braço, preferencialmente na região deltoide do braço.
[00830] Em certas modalidades, a invenção é direcionada a uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento para os referidos usos, em que o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os sorotipos da dengue.
[00831] Em certas modalidades, a invenção é direcionada a uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento para os referidos usos, em que uma única dose unitária da invenção como descrito neste documento é administrada.
[00832] Em certas modalidades, a invenção é direcionada a uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento para os referidos usos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção como descrito neste documento são administradas. Em algumas modalidades, as duas doses unitárias reconstituídas são administradas em 12 meses ou mais, ou em seis meses, ou em três meses, como no dia 0 e no dia 90 ou no dia 1 e no dia 90. De acordo com algumas dessas modalidades, uma terceira dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada após a segunda administração. Essa terceira administração pode atuar como um reforço e pode ser administrada entre 6 a 12 meses após a primeira administração, como 12 meses após a primeira administração, ou mais tarde do que 12 meses após a primeira administração, como 12 meses (1 ano) após a segunda administração ou mesmo 5 anos ou mais após a primeira ou segunda administração.
[00833] Em certas modalidades, a invenção é direcionada a uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento para os referidos usos, em que a dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento é administrada no máximo em duas doses ou em uma dose.
[00834] Em certas modalidades da invenção, o indivíduo é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue. Em certas modalidades da invenção, o indivíduo é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue e a dose unitária reconstituída é administrada ao indivíduo soronegativo por injeção subcutânea.
[00835] Em certas outras modalidades da invenção, o indivíduo é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[00836] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, para os referidos usos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica da dengue. Em algumas dessas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é de Cingapura, República Dominicana, Panamá, Filipinas, Colômbia, Porto Rico ou Tailândia, em particular de Cingapura, República Dominicana, Panamá ou Filipinas. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região não endêmica da dengue. Essa população de indivíduos ou tal indivíduo pode ser vacinado de acordo com a invenção no contexto de viagem para uma região endêmica de dengue. Em certas modalidades, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica da dengue ou de uma região não endêmica da dengue.
[00837] Em algumas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção como descrito neste documento para os referidos usos, em que o indivíduo ou população de indivíduos tem de 2 a 60 anos de idade, ou mais de 17 anos, ou mais de 18 anos, ou 18 até 60 anos de idade. Em certas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos tem de 1 a 17 anos de idade, ou menos de 9 anos de idade, ou menos de 4 anos de idade ou menos de 2 anos de idade. Em outras modalidades específicas, os indivíduos ou população de indivíduos são adultos com mais de 21 anos, ou 21 a 60 anos, ou 21 a 45 anos de idade. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo e de uma região endêmica de dengue.
[00838] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento para os referidos usos, em que a dose unitária da invenção como descrito neste documento é administrada a um indivíduo pediátrico ou população de indivíduos pediátricos com menos de 2 anos de idade,
preferencialmente de 2 meses a 2 anos de idade ou 2 meses a 1,5 anos de idade ou 2 meses a 1 ano de idade. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo pediátrico ou a população de indivíduos pediátricos é soronegativo e de uma região endêmica de dengue.
[00839] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento para os referidos usos, em que a dose unitária reconstituída é administrada por via subcutânea a um indivíduo pediátrico ou população de indivíduos pediátricos com menos de 2 anos de idade, preferencialmente de 2 meses a 2 anos de idade ou 2 meses a 1,5 anos de idade ou 2 meses a 1 ano de idade. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo pediátrico ou a população de indivíduos pediátricos é soronegativo e de uma região endêmica de dengue.
[00840] A dose unitária para uso nos métodos descritos acima pode ser qualquer dose unitária de uma composição de vacina contra dengue como descrito acima sob os títulos "Dose unitária" ou "Composição de vacina contra dengue" e compreender qualquer cepa do vírus da dengue como descrito acima sob o título "Cepa do vírus da dengue".
[00841] A presente invenção é direcionada em parte à dose unitária da invenção como descrito neste documento para uso em um método de prevenção da febre hemorrágica da dengue (FHD) e síndrome do choque da dengue (SCD) em um indivíduo idoso.
[00842] Em certas modalidades, a invenção é direcionada a uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento para os referidos usos, em que o indivíduo idoso é soronegativo para todos os sorotipos da dengue.
[00843] Em certas modalidades, a invenção é direcionada a uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento para os referidos usos, em que o indivíduo idoso é soronegativo para todos os sorotipos da dengue.
[00844] Em certas modalidades, a invenção é direcionada a uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento para os referidos usos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção como descrito neste documento são administradas. Em algumas modalidades, as duas doses unitárias reconstituídas são administradas em 12 meses ou mais, ou em seis meses, ou em três meses, como no dia 0/1 e no dia 90. De acordo com algumas dessas modalidades, uma terceira dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada após a segunda administração. Essa terceira administração pode atuar como um reforço e pode ser administrada entre 6 a 12 meses após a primeira administração, como 12 meses após a primeira administração, ou mais tarde do que 12 meses após a primeira administração, como 12 meses (1 ano) após a segunda administração ou mesmo 5 anos ou mais após a primeira ou segunda administração.
[00845] Em certas modalidades da invenção, o indivíduo idoso é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue. Em certas modalidades da invenção, o indivíduo idoso é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue e a dose unitária reconstituída é administrada ao indivíduo soronegativo por injeção subcutânea.
[00846] Em certas outras modalidades da invenção, o indivíduo idoso é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[00847] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento para os referidos usos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada a um indivíduo idoso de uma região endêmica da dengue. Em algumas dessas modalidades, o indivíduo idoso é de Cingapura, República Dominicana, Panamá, Filipinas, Colômbia, Porto Rico ou Tailândia, em particular de Cingapura, República Dominicana, Panamá ou Filipinas. Em outras modalidades, o indivíduo idoso é de uma região não endêmica da dengue. Esse indivíduo idoso pode ser vacinado de acordo com a invenção no contexto de uma viagem para uma região endêmica de dengue. Em certas modalidades, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea a um indivíduo idoso de uma região endêmica da dengue ou de uma região não endêmica da dengue.
[00848] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento para os referidos usos, em que o indivíduo idoso tem pelo menos uma condição ou doença crônica. A pelo menos uma condição ou doença crônica pode ser selecionada dentre diabetes, hipertensão, alergias, derrames precedentes, doença cardíaca isquêmica, insuficiência renal crônica e doença pulmonar obstrutiva crônica.
[00849] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento para os referidos usos, em que o indivíduo idoso tem um sistema imunológico debilitado.
[00850] Uso para a fabricação de um medicamento para prevenir a doença da dengue
[00851] A presente invenção é direcionada em parte ao uso de uma dose unitária da invenção, como descrito neste documento, para a fabricação de um medicamento para prevenir a doença da dengue (em particular dengue confirmada virologicamente, VCD) em um indivíduo.
[00852] A presente invenção é direcionada em parte ao uso de uma dose unitária da invenção, como descrito neste documento, para a fabricação de um medicamento para prevenir a doença da dengue (em particular dengue confirmada virologicamente, VCD) em uma população de indivíduos.
[00853] A presente invenção é, portanto, direcionada ao uso de uma composição de vírus da dengue tetravalente incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuados vivos que representam o sorotipo 1, sorotipo 2, sorotipo 3 e sorotipo 4 na fabricação de um medicamento para o método para inocular um indivíduo contra doença virologicamente confirmável da dengue, em que, em particular, a composição do vírus da dengue tetravalente inclui uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue e uma cepa do sorotipo 2 da dengue e uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue e uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue, em que, em particular, a cepa do sorotipo 2 da dengue é derivada da cepa de vírus de tipo selvagem DEN-2 16681 (representada por SEQ ID NO 11) e difere em pelo menos três nucleotídeos do tipo selvagem como segue:
[00854] Região 5'-não codificante (NCR)-57 (nt-57 C-para-T): principal lócus de atenuação
[00855] NS1-53 Gly-para-Asp (nt-2579 G-para-A): principal lócus de atenuação
[00856] NS3-250 Glu-para-Val (nt-5270 A-para-T): principal lócus de atenuação; e
[00857] em que as três cepas quiméricas da dengue são derivadas da cepa do sorotipo 2, substituindo as proteínas estruturais prM e E da cepa do sorotipo 2 pelas proteínas estruturais correspondentes dos outros sorotipos da dengue, resultando nas seguintes cepas quiméricas da dengue:
[00858] uma quimera DENV-2/1,
[00859] uma quimera DENV-2/3 e
[00860] uma quimera DENV-2/4.
[00861] Mais informações referentes aos sorotipos da composição tetravalente podem ser obtidas na seção “Cepas do vírus da dengue” acima.
[00862] A presente invenção é, em particular, direcionada a tal uso em que a composição tetravalente do vírus da dengue está na forma de uma dose unitária compreendendo: a. um sorotipo 1 da dengue em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml, b. um sorotipo 2 da dengue, em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml, c. um sorotipo 3 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, e d. um sorotipo 4 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml.
[00863] A presente invenção é, em particular, direcionada a tal uso em que a dose unitária é liofilizada e após reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável compreende: a. um sorotipo 1 da dengue em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml, b. um sorotipo 2 da dengue, em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml, c. um sorotipo 3 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, e d. um sorotipo 4 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml.
[00864] A presente invenção é também, em particular direcionada a tal uso em que, após a reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável (i), (ii), (iii) e (iv), forneça uma concentração total de ufp/0,5 mL e, com base na referida concentração total, a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL seja inferior a
10%, e a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL seja de pelo menos 50%, e a concentração de (i) em ufp/0,5 mL seja de pelo menos 1%, e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL seja de pelo menos 8%, ou pelo menos 10%, ou pelo menos 12%, ou pelo menos 14%, ou pelo menos 16%, ou pelo menos 18%, e em que o indivíduo tenha, preferencialmente, de 2 a 17 anos de idade ou de 4 a 16 anos de idade.
[00865] A presente invenção é também, em particular, direcionada a tal uso em que, mediante reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável (i), (ii), (iii) e (iv), forneça uma concentração total de ufp/0,5 mL e, com base na referida concentração total, a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL seja inferior a 2%, a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL seja de pelo menos 50%, a concentração de (i) em ufp/0,5 mL seja de pelo menos 1%, e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL se de pelo menos 6% e em que o indivíduo preferencialmente tenha de 18 a 60 anos de idade.
[00866] Mais informações referentes à composição tetravalente ou à dose unitária podem ser obtidas na seção “Composição da vacina contra a dengue” e “Dose unitária” acima.
[00867] De acordo com uma modalidade, o uso é direcionado a um método que compreende uma vacinação primária com apenas duas administrações da dose unitária compreendendo as etapas de:
[00868] administrar uma primeira dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue ao indivíduo, e
[00869] administrar uma segunda dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue ao indivíduo dentro de 3 meses da administração da primeira dose unitária.
[00870] De acordo com esta modalidade, a administração de apenas duas doses dentro de 3 meses é suficiente para fornecer proteção eficaz contra uma infecção de dengue subsequente.
[00871] Esse método preferencialmente fornece uma eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite inferior é superior a 60%, quando medido contra o placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis, independentemente do sorostatus na avaliação inicial e de 14 a 16 anos de idade, a partir da primeira administração do esquema de administração até 18 meses após a segunda administração do esquema de administração.
[00872] Esse método também preferencialmente fornece uma eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite inferior é superior a 45%, quando medido contra o placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500 ou pelo menos 2.000 indivíduos saudáveis soronegativos contra todos os sorotipos na avaliação inicial e de 14 a 16 anos de idade, a partir de 30 dias após a segunda administração do esquema de administração até 18 meses após a segunda administração do esquema de administração.
[00873] De acordo com certas modalidades, o uso é para um método de inoculação contra a doença da dengue confirmada virologicamente devido a um sorotipo 2 da dengue e/ou devido a um sorotipo 1 da dengue. O método tem eficácia muito alta contra o sorotipo 2 da dengue e sorotipo 1 da dengue e a maior eficácia contra o sorotipo 2 da dengue.
[00874] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao uso em que os referidos métodos têm uma eficácia de vacina contra o sorotipo 1, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com um intervalo de confiança de 95% dos dois lados,
em que o limite inferior é superior a 25%, quando medido contra placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500, ou pelo menos 2.000, ou pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), independentemente do sorostatus na avaliação inicial de 4 a 16 anos de idade a partir de 30 dias após a segunda administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a segunda administração. Em certas modalidades, o limite inferior é mais de 30%, é mais de 35% é mais de 40%, é mais de 45%, é mais de 50% ou é mais de 54%. Em certas modalidades, a população de indivíduos de pelo menos 1.500 é soronegativa contra todos os sorotipos na avaliação inicial e o limite inferior é mais de 35%. Em certas modalidades, a população soronegativa e soropositiva fornece, cada uma, uma eficácia da vacina contra o sorotipo 1 com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que os limites inferiores estão dentro de pontos de 10%.
[00875] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido uso em que os referidos métodos têm uma eficácia de vacina contra o sorotipo 1, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente, quando medido contra placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500, ou pelo menos 2.000, ou pelo menos
5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos
15.000 indivíduos saudáveis), independentemente do sorostatus na avaliação inicial de 4 a 16 anos de idade a partir de 30 dias após a segunda administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a segunda administração. Em certas modalidades, a eficácia da vacina é mais de 40%, mais de 50%, mais de 60% ou mais de 65%. Em certas modalidades, a população de indivíduos de pelo menos 1.500 é soronegativa contra todos os sorotipos na avaliação inicial. Em certas modalidades, as populações soronegativa e soropositiva fornecem, cada uma, uma eficácia da vacina contra o sorotipo 1, que está dentro de 5% dos pontos.
[00876] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido uso em que os referidos métodos têm uma eficácia de vacina contra o sorotipo 2, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com um intervalo de confiança de 95% dos dois lados, em que o limite inferior é mais de 25%, quando medido contra placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500, ou pelo menos
2.000, ou pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos
10.000, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis), independentemente do sorostatus na avaliação inicial de 4 a 16 anos de idade a partir de 30 dias após a segunda administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a segunda administração. Em certas modalidades, o limite inferior é de mais de 50%, mais de 60%, mais de 70%, mais de 80% ou mais de 85%. Em certas modalidades, a população de indivíduos de pelo menos 1.500 é soronegativa contra todos os sorotipos. Em certas modalidades, a população soronegativa e soropositiva fornece, cada uma, uma eficácia da vacina contra o sorotipo 2 com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que os limites inferiores estão dentro de pontos de 5%.
[00877] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido uso em que os referidos métodos têm uma eficácia de vacina contra o sorotipo 2, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente, quando medido contra placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500, ou pelo menos 2.000, ou pelo menos
5.000 indivíduos saudáveis (ou pelo menos 10.000, ou pelo menos
15.000 indivíduos saudáveis), independentemente do sorostatus na avaliação inicial de 4 a 16 anos de idade a partir de 30 dias após a segunda administração até 12 a 18 meses (por exemplo, aos 12 ou 18 meses) após a segunda administração. Em certas modalidades, a eficácia da vacina é de mais de 60%, mais de 70%, mais de 80% ou mais de 90%. Em certas modalidades, a população de indivíduos de pelo menos 1.500 é soronegativa contra todos os sorotipos na avaliação inicial. Em certas modalidades, as populações soronegativa e soropositiva fornecem, cada uma, uma eficácia da vacina contra o sorotipo 2, que está dentro de 5% dos pontos.
[00878] A eficácia do método é adicionalmente descrita com mais detalhes na seção "método de prevenção, método de inoculação".
[00879] Em certas modalidades, a dose unitária é reconstituída e administrada por injeção subcutânea. De acordo com algumas dessas modalidades, a injeção subcutânea é administrada no braço, preferencialmente na região deltoide do braço.
[00880] De acordo com uma modalidade, tal uso é direcionado a um método que não inclui uma etapa de determinação de uma infecção de dengue precedente nos indivíduos, preferencialmente em qualquer momento antes, durante ou após as etapas de administração ou em que o sorostatus do indivíduo é desconhecido, preferencialmente a qualquer momento antes, durante ou após as etapas de administração.
[00881] O método, de acordo com a invenção, não requer o teste do sorostatus antes da vacinação e, portanto, permite tratamento imediato e controle de surtos. De acordo com certas modalidades, o uso é para um método em que o indivíduo é exposto a um surto de dengue. Em certas modalidades, o surto é devido a um sorotipo 2 da dengue e/ou devido a um sorotipo 1.
[00882] De acordo com uma modalidade de tal método, o indivíduo é de uma região em que a taxa de soroprevalência é desconhecida e/ou em que a taxa de soroprevalência está abaixo de 80%, ou abaixo de 70%, ou abaixo de 60%.
[00883] De acordo com uma modalidade de tal método, o indivíduo é soronegativo na avaliação inicial e é de uma região ou viaja para uma região em que a taxa de soroprevalência é alta em relação ao sorotipo 1 e/ou sorotipo 2, ou seja, 80% ou 90% ou acima.
[00884] De acordo com esta modalidade, a vacina e o método correspondente são seguros para indivíduos soronegativos e soropositivos e, portanto, não requerem uma análise do sorostatus ou uma determinação de uma infecção de dengue precedente ou uma alta taxa de soroprevalência na região. Esse método preferencialmente fornece uma eficácia da vacina combinada contra a dengue confirmada virologicamente com hospitalização contra todos os quatro sorotipos com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite inferior é de mais de 65%, quando medido contra o placebo em uma população de indivíduos de pelo menos
5.000 indivíduos saudáveis de 4 a 16 anos de idade, independentemente do sorostatus na avaliação inicial, preferencialmente em pelo menos 1.500 indivíduos saudáveis de 4 a 16 anos de idade soronegativos na avaliação inicial a partir da primeira administração do esquema de administração até 12 a 18 meses após a segunda administração do esquema de administração. Preferencialmente, o intervalo de confiança de dois lados de 95% da eficácia da vacina combinada contra dengue confirmada virologicamente com hospitalização contra todos os quatro sorotipos ao comparar indivíduos soropositivos e soronegativos fornece limites inferiores do intervalo de confiança de dois lados que estão dentro de pontos de 10% ou dentro de pontos de 15% ou dentro de pontos de 20%. O método é preferencialmente seguro em relação ao sorotipo 1 e sorotipo 2, que pode, portanto, ser usado em situações de surto devido ao sorotipo 1 e/ou sorotipo 2 ou mesmo para indivíduos soronegativos (por exemplo, viajantes) ou indivíduos com sorostatus desconhecido em regiões com taxas muito altas de soroprevalência (> 80%) devido ao sorotipo 1 e/ou sorotipo 2.
[00885] A segurança do método é adicionalmente descrita com mais detalhes na seção "método de prevenção, método de inoculação".
[00886] De acordo com uma modalidade, tal método não inclui vigilância ativa no que diz respeito à doença febril do indivíduo após a administração da primeira e segunda unidade de dose. Durante a vigilância ativa, qualquer indivíduo com doença febril (definida como febre ≥ 38 °C em quaisquer 2 de 3 dias consecutivos) será solicitado a retornar ao local para avaliação da dengue pelo Investigador. Os indivíduos/responsáveis serão contatados pelo menos uma vez por semana para garantir uma identificação robusta da doença febril lembrando os indivíduos/responsáveis de sua obrigação de retornar ao local em caso de doença febril. Esse contato será implementado por meio de métodos apropriados que podem diferir em cada local de teste (por exemplo, chamadas telefônicas, mensagens de texto, visitas domiciliares, vigilância na escola).
[00887] De acordo com uma modalidade, tal método não inclui a análise de imunogenicidade da vacina, incluindo GMTs para anticorpos neutralizantes da dengue.
[00888] De acordo com uma modalidade, tal método não inclui uma análise de reatogenicidade. Essa análise de reatogenicidade se refere a EAs locais solicitados (dor no local da injeção, eritema no local da injeção e inchaço no local da injeção) e EAs sistêmicos solicitados (criança < 6 anos: febre, irritabilidade/agitação, sonolência e perda de apetite; criança ≥ 6 anos: astenia, febre, cefaleia, mal-estar e mialgia) que serão, por exemplo, avaliados durante 7 dias e 14 dias, respectivamente, após cada vacinação (incluindo o dia da vacinação) por meio da coleta de fichas de acompanhamento diárias.
[00889] De acordo com uma modalidade, o método não inclui uma vigilância, uma análise de imunogenicidade e uma análise de reatogenicidade ativas.
[00890] De acordo com tais modalidades, a vacina e o método de inoculação correspondente são seguros e, portanto, não requerem etapas adicionais de vigilância ou análise.
[00891] Em vista do acima, de acordo com uma modalidade, o uso é direcionado a um método que compreende uma vacinação primária que consiste nas etapas de:
[00892] selecionar um indivíduo para a administração das doses unitárias da composição tetravalente do vírus da dengue em necessidade de proteção contra a infecção por dengue, sem determinação de uma infecção por dengue prévia, e
[00893] administrar uma primeira dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue ao indivíduo, e
[00894] administrar uma segunda dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue ao indivíduo dentro de 3 meses da administração da primeira dose unitária.
[00895] Portanto, o método de inoculação é finalizado sem a determinação de uma infecção prévia de dengue. O método, entretanto, opcionalmente compreende ainda, pelo menos 1 ano após a administração da segunda dose unitária, uma dose de reforço da dose unitária.
[00896] A seleção do indivíduo pode incluir todos os tipos de considerações, mas preferencialmente não a determinação de uma infecção prévia de dengue. A seleção pode incluir considerações sobre a idade, as condições de saúde e a ameaça de infecção. A ameaça de infecção inclui a consideração da taxa de soroprevalência na região em que o indivíduo normalmente vive ou pretende viajar, a taxa de soroprevalência específica do sorotipo e uma situação de surto ou situações de surto específicas do sorotipo. O indivíduo pode ser selecionado por sua exposição ao sorotipo 1 e/ou sorotipo 2 ou devido ao fato de necessitar proteção contra um sorotipo específico da dengue, ou seja, sorotipo 1 e/ou sorotipo 2.
[00897] De acordo com a invenção, o método é aplicável a indivíduos de todos os tipos de idades. De acordo com uma modalidade, o indivíduo tem menos de 9 anos de idade, ou 4 a 5 anos de idade, ou 6 a 11 anos de idade ou 12 a 16 anos, ou 6 a 16 anos de idade ou 4 a 16 anos de idade, ou 2 a 17 anos de idade, ou 9 anos de idade, ou mais de 9 anos de idade, ou 9 a 17 anos de idade, ou 18 a 45 anos de idade, ou 46 a 60 anos de idade, ou mais de 60 anos de idade.
[00898] De acordo com certas modalidades, a dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue compreendendo (i), (ii), (iii) e (iv) mediante reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável fornece uma concentração total de ufp/0,5 mL de (i), (ii), (iii) e (iv) e com base na referida concentração total, a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL é preferencialmente menor de 10% e a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL é preferencialmente pelo menos 50%, e a concentração de (i) em ufp/0,5 mL é preferencialmente pelo menos 1%, e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL é preferencialmente pelo menos 8%, ou mais preferido pelo menos 10%, ou pelo menos 12%, ou pelo menos 14%, ou pelo menos 16%, ou pelo menos 18% e o indivíduo tem 2 a 17 anos de idade ou 4 a 16 anos de idade.
[00899] De acordo com certas modalidades, a dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue compreendendo (i), (ii), (iii) e (iv) mediante reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável fornece uma concentração total de ufp/0,5 mL de (i), (ii), (iii) e (iv) e com base na referida concentração total, a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL é preferencialmente menor de 2%, a concentração de
(iv) em ufp/0,5 mL é preferencialmente pelo menos 50%, a concentração de (i) em ufp/0,5 mL é preferencialmente pelo menos 1%, e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL é preferencialmente pelo menos 6% e o indivíduo tem 18 a 60 anos de idade.
[00900] Qualquer método descrito neste documento acima sob o título "Método de prevenção" deve ser entendido como também descrito como o uso de uma dose unitária para a fabricação de um medicamento para prevenir a doença da dengue em um indivíduo ou população de indivíduos com tal método, independentemente de se é expressamente declarado abaixo.
[00901] Modalidades adicionais específicas são descritas abaixo.
[00902] A presente invenção é, em parte, direcionada ao uso de uma dose unitária da invenção, como descrito neste documento, para a fabricação de um medicamento para prevenir a doença da dengue em uma população de indivíduo, compreendendo a administração à população de indivíduos de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, em que certas razões de média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária à população de indivíduos são alcançadas. De acordo com algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue (GMT DENV-2) e a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue (GMT DENV-4) quando testado em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-4 de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-3 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[00903] A presente invenção é, em parte, direcionada ao uso de uma dose unitária da invenção, como descrito neste documento, para a fabricação de um medicamento para prevenir a doença da dengue em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, em que certas razões de títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária ao indivíduo são alcançadas. De acordo com algumas modalidades, o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue e o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de título de anticorpos neutralizantes para DENV-2 : título de anticorpos neutralizantes para GMT DENV-4 de não mais de 50 ou não mais de 40, ou não mais de 30 ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV- 2 : DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-3 não é mais de 20, ou não é mais de 18, ou não é mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[00904] Em algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) de uma população de indivíduos ou dos títulos de anticorpos neutralizantes de um indivíduo são determinadas de acordo com um teste de microneutralização descrito neste documento, por exemplo, de acordo com o método descrito no Exemplo 2.
[00905] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por injeção subcutânea. De acordo com algumas dessas modalidades, a injeção subcutânea é administrada no braço, preferencialmente na região deltoide do braço.
[00906] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito, é administrada por injeção subcutânea. De acordo com algumas dessas modalidades, a injeção subcutânea é administrada no braço, preferencialmente na região deltoide do braço.
[00907] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, são administradas. Em uma modalidade, as duas doses unitárias reconstituídas são administradas em 12 meses ou mais, ou em seis meses, ou em três meses, como no dia 0 e no dia 90 ou no dia 1/0 e no dia 90. De acordo com algumas dessas modalidades, uma terceira dose unitária da invenção, como descrito neste documento, pode ser administrada após a segunda administração. Essa terceira administração pode atuar como um reforço e pode ser administrada entre 6 a 12 meses após a primeira administração, como 12 meses após a primeira administração, ou mais tarde do que 12 meses após a primeira administração, como 12 meses (1 ano) após a segunda administração ou mesmo 5 anos ou mais após a primeira ou segunda administração.
[00908] Em certas modalidades da invenção, o indivíduo é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue.
[00909] Em certas outras modalidades da invenção, o indivíduo é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[00910] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária reconstituída é administrada ao indivíduo soronegativo por injeção subcutânea.
[00911] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária reconstituída é administrada a um indivíduo de sorostatus desconhecido e/ou em que nenhum teste foi realizado para determinar se o indivíduo é soropositivo ou soronegativo antes da dose unitária ser administrada.
[00912] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica da dengue. Em algumas dessas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é de Cingapura, República Dominicana, Panamá, Filipinas, Colômbia, Porto Rico ou Tailândia, em particular de Cingapura, República Dominicana, Panamá ou Filipinas. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região não endêmica da dengue. Essa população de indivíduos ou indivíduo pode ser vacinado de acordo com a invenção no contexto de viagem para uma região endêmica de dengue. Em certas modalidades, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica da dengue ou de uma região não endêmica da dengue.
[00913] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que o indivíduo tem de 2 a 60 anos de idade ou mais de 17 anos, ou mais de 18 anos, ou 18 a 60 anos de idade. Em certas modalidades, o indivíduo tem de 1 a 17 anos de idade, ou menos de 9 anos de idade, ou menos de 4 anos de idade ou menos de 2 anos de idade. Em outras modalidades, os indivíduos ou população de indivíduos são adultos com mais de 21 anos, ou 21 a 60 anos, ou 21 a 45 anos de idade. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo é soronegativo e de uma região endêmica de dengue.
[00914] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento é administrada a um indivíduo pediátrico com menos de 2 anos de idade, preferencialmente de 2 meses a 2 anos de idade ou 2 meses a 1,5 anos de idade ou 2 meses a 1 ano de idade. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo pediátrico ou a população de indivíduos pediátricos é soronegativo e de uma região endêmica de dengue.
[00915] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido uso, em que a dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento é administrada por via subcutânea a um indivíduo pediátrico com menos de 2 anos de idade, preferencialmente de 2 meses a 2 anos de idade ou 2 meses a 1,5 anos de idade ou 2 meses a 1 ano de idade. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo pediátrico ou a população de indivíduos pediátricos é soronegativo e de uma região endêmica de dengue.
[00916] A presente invenção é direcionada em parte ao uso de uma dose unitária da invenção como descrito neste documento para a fabricação de um medicamento para prevenir a doença da dengue em um indivíduo idoso.
[00917] A presente invenção é direcionada em parte à dose unitária da invenção como descrito neste documento para a fabricação de um medicamento para prevenção da febre hemorrágica da dengue (FHD) e síndrome do choque da dengue (SCD) em um indivíduo idoso.
[00918] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por injeção subcutânea. De acordo com algumas dessas modalidades, a injeção subcutânea é administrada no braço, preferencialmente na região deltoide do braço.
[00919] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, são administradas. Em uma modalidade, as duas doses unitárias são administradas em 12 meses ou mais, ou em seis meses, ou em três meses, como no dia 0/1 e no dia 90. De acordo com algumas dessas modalidades, uma terceira dose unitária da invenção, como descrito neste documento, pode ser administrada após a segunda administração. Essa terceira administração pode atuar como um reforço e pode ser administrada entre 6 a 12 meses após a primeira administração, como 12 meses após a primeira administração, ou mais tarde do que 12 meses após a primeira administração, como 12 meses (1 ano) após a segunda administração ou mesmo 5 anos ou mais após a primeira ou segunda administração.
[00920] Em certas modalidades da invenção, o indivíduo idoso é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue.
[00921] Em certas outras modalidades da invenção, o indivíduo idoso é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[00922] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária reconstituída é administrada ao indivíduo idoso soronegativo por injeção subcutânea.
[00923] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada a um indivíduo idoso de uma região endêmica da dengue. Em algumas dessas modalidades, o indivíduo idoso é de Cingapura, República Dominicana, Panamá, Filipinas, Colômbia, Porto Rico ou Tailândia, em particular de Cingapura, República Dominicana, Panamá ou Filipinas. Em outras modalidades, o indivíduo idoso é de uma região não endêmica da dengue. Esse indivíduo idoso pode ser vacinado de acordo com a invenção no contexto de uma viagem para uma região endêmica de dengue. Em certas modalidades, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea a um indivíduo idoso de uma região endêmica da dengue ou de uma região não endêmica da dengue.
[00924] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que o indivíduo idoso tem pelo menos uma condição ou doença crônica. A pelo menos uma condição ou doença crônica pode ser selecionada dentre diabetes, hipertensão, alergias, derrames precedentes, doença cardíaca isquêmica, insuficiência renal crônica e doença pulmonar obstrutiva crônica.
[00925] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que o indivíduo idoso tem um sistema imunológico debilitado. Método de prevenção da doença da dengue e da febre amarela e seus usos Método de prevenção
[00926] A presente invenção é direcionada em parte a um método de prevenção de doença da dengue, assim como da febre amarela em um indivíduo. Assim, em certas modalidades, a invenção é direcionada a um método de prevenção da doença da dengue em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, em que o método compreende adicionalmente prevenir a febre amarela no indivíduo por administração concomitante de uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, ao indivíduo.
[00927] A presente invenção é direcionada em parte a um método de prevenção da doença dengue, assim como da febre amarela em uma população de indivíduos. Assim, em certas modalidades, a invenção é direcionada a um método de prevenção da doença da dengue em uma população de indivíduos, compreendendo a administração à população de indivíduos de uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, em que o método compreende adicionalmente prevenir a febre amarela na população de indivíduos por administração concomitante de uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, à população de indivíduos.
[00928] A presente invenção é em parte direcionada ao referido método para prevenir a doença da dengue e febre amarela em uma população de indivíduos, compreendendo a administração à população de indivíduos de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, em que certas razões média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária à população de indivíduos são alcançadas, e concomitantemente administrando uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, à população de indivíduos. De acordo com algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue (GMT DENV-2) e a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue (GMT DENV-4) quando testado em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-4 de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-3 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[00929] A presente invenção é em parte direcionada ao referido método para prevenir a doença da dengue e febre amarela em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, em que certas razões de média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária ao indivíduo são alcançadas, e concomitantemente administrando uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, ao indivíduo. De acordo com algumas modalidades, o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue e o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de título de anticorpos neutralizantes para DENV-2 : título de anticorpos neutralizantes para DENV-4 de não mais de 50 ou não mais de 40, ou não mais de 30 ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-3 não é mais de 20, ou não é mais de 18, ou não é mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[00930] Em algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) de uma população de indivíduos ou dos títulos de anticorpos neutralizantes de um indivíduo são determinados de acordo com um teste de microneutralização, por exemplo, de acordo com o método descrito no Exemplo 2.
[00931] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e a vacina contra a febre amarela, em particular YF- 17D, são administradas simultaneamente. Em algumas dessas modalidades, a administração simultânea é no dia 0 ou no dia 90, preferencialmente no dia 0. Em outras modalidades, a administração da dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e a vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, são feitas sequencialmente.
[00932] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada e a vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, é administrada por injeção subcutânea. De acordo com algumas dessas modalidades, as injeções subcutâneas são administradas no braço, preferencialmente na região deltoide do braço. De acordo com algumas dessas modalidades, as injeções subcutâneas da dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e a vacina contra a febre amarela, em particular YF- 17D, são administradas em diferentes locais anatômicos, como braços opostos, em particular quando as vacinas são administradas simultaneamente.
[00933] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento, são administradas. Em algumas modalidades, as duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento, são administradas em 12 meses ou mais, ou em seis meses, ou em três meses, como no dia 0/1 e no dia 90. De acordo com algumas dessas modalidades, uma terceira dose unitária adicional da invenção, como descrito neste documento, é administrada após a segunda administração. Essa terceira administração pode atuar como um reforço e pode ser administrada entre 6 a 12 meses após a primeira administração, como 12 meses após a primeira administração, ou mais tarde do que 12 meses após a primeira administração, como 12 meses (1 ano) após a segunda administração ou mesmo 5 anos ou mais após a primeira ou segunda administração.
[00934] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, e uma dose de uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, são administradas, em particular de acordo com o seguinte cronograma
[00935] uma administração da referida vacina contra a febre amarela no dia 0,
[00936] uma primeira administração da primeira dose unitária reconstituída após a referida administração da vacina contra a febre amarela, como 3 meses depois e preferencialmente no dia 90, e
[00937] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida primeira administração da dose unitária reconstituída, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia
180.
[00938] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, e uma dose de uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, são administradas, em particular de acordo com o seguinte cronograma
[00939] uma primeira administração da primeira dose unitária reconstituída no dia 0,
[00940] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida primeira administração da dose unitária reconstituída, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 90, e
[00941] uma administração da referida vacina contra a febre amarela após a referida segunda administração da dose unitária reconstituída, tal como 3 meses depois e preferencialmente no dia
180.
[00942] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, e uma dose de uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, são administradas, em particular de acordo com o seguinte cronograma
[00943] uma administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e da referida vacina contra a febre amarela no dia 0, e
[00944] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida administração simultânea, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 90.
[00945] Em uma modalidade preferencial, a vacina contra a febre amarela e a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, são administradas simultaneamente no dia 0 ou simultaneamente no dia 90.
[00946] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os sorotipos da dengue. Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos e a vacina contra a febre amarela, em particular a vacina YF-17D, é administrada por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos, e em que o indivíduo ou a população de indivíduos é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[00947] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e a vacina contra a febre amarela, em particular YF- 17D, são administradas a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica da dengue. Em certas modalidades, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, e a vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, são administradas por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região não endêmica da dengue. Essa população de indivíduos ou tal indivíduo pode ser vacinado de acordo com a presente invenção no contexto de viagem para uma região endêmica de dengue e região endêmica de febre amarela.
[00948] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, e da vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, são administradas por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos com mais de 17 anos, ou mais de 18 anos, ou 18 a 60 anos de idade. Em outras modalidades, os indivíduos ou população de indivíduos são adultos com mais de 21 anos, ou 21 a 60 anos, ou 21 a 45 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região endêmica da dengue. Em outra modalidade, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região não endêmica da dengue, preferencialmente de uma região não endêmica da dengue e não endêmica da febre amarela. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os quatro sorotipos da dengue. Dose unitária para uso em um método de prevenção
[00949] A presente invenção é direcionada em parte à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, para uso em um método de prevenção da doença da dengue em um indivíduo, em que o método também compreende a prevenção da febre amarela no indivíduo com uma vacina contra a febre amarela, em particular YF- 17D. Em particular, a presente invenção é direcionada em parte a uma dose unitária de uma composição de vacina contra a dengue, como descrito neste documento, e uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, para uso em um método de prevenção da doença da dengue e febre amarela em um indivíduo, respectivamente.
[00950] A presente invenção é direcionada em parte à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, para uso em um método de prevenção da doença da dengue em uma população de indivíduos, em que o método também compreende a prevenção da febre amarela na população de indivíduos com uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D. Em particular, a presente invenção é direcionada em parte a uma dose unitária de uma composição de vacina contra a dengue, como descrito neste documento, e uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, para uso em um método de prevenção da doença da dengue e febre amarela em uma população de indivíduos, respectivamente.
[00951] A presente invenção é em parte direcionada à dose unitária de uma composição de vacina contra a dengue, como descrito neste documento, e a vacinada febre amarela, em particular YF-17D, para uso em um método de prevenção contra doença da dengue e febre amarela em uma população de indivíduos, compreendendo a administração à população de indivíduos de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, em que certas razões da média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária à população de indivíduos são alcançadas, e concomitantemente administrando uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, à população de indivíduos. De acordo com algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue (GMT DENV-2) e a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue (GMT DENV-4) quando testado em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-4 de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-3 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[00952] A presente invenção é em parte direcionada à dose unitária de uma composição de vacina contra a dengue, como descrito neste documento, e uma vacina contra a febre amarela, em particular YF- 17D, para uso em um método para prevenção da doença da dengue e febre amarela em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, em que certas razões dos títulos de anticorpos neutralizantes no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária ao indivíduo são alcançadas, e concomitantemente administrando uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, ao indivíduo. De acordo com algumas modalidades, o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue e o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de título de anticorpos neutralizantes para DENV-2 : título de anticorpos neutralizantes para DENV-4 de não mais de 50 ou não mais de 40, ou não mais de 30 ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-3 não é mais de 20, ou não é mais de 18, ou não é mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[00953] Em algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) de uma população de indivíduos ou dos títulos de anticorpos neutralizantes de um indivíduo são determinados de acordo com um teste de microneutralização, por exemplo, de acordo com o método descrito no Exemplo 2.
[00954] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção como descrito neste documento e à vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, para os referidos usos, em que a referida dose unitária e a referida vacina contra a febre amarela são administradas simultaneamente. Em algumas dessas modalidades, a administração simultânea é no dia 0 ou no dia 90, preferencialmente no dia 0. Em outras modalidades, a administração da dose unitária da invenção e da referida vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, são feitas sequencialmente.
[00955] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção como descrito neste documento e à vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, para os referidos usos, em que a referida dose unitária é administrada por injeção subcutânea e em que a referida vacina contra a febre amarela é administrada por injeção subcutânea. De acordo com algumas dessas modalidades, as injeções subcutâneas são administradas no braço, preferencialmente na região deltoide do braço. De acordo com algumas dessas modalidades, a injeção subcutânea da referida dose unitária e a injeção subcutânea da referida vacina contra a febre amarela são administradas em diferentes locais anatômicos, como braços opostos, em particular quando as vacinas são administradas simultaneamente.
[00956] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção como descrito neste documento e à vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, para os referidos usos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção como descrito neste documento são administradas. Em algumas modalidades, as duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento, são administradas em 12 meses ou mais, ou em seis meses, ou em três meses, como no dia 0/1 e no dia 90. De acordo com algumas dessas modalidades, uma terceira dose unitária reconstituída adicional da invenção, como descrito neste documento, é administrada após a segunda administração. Essa terceira administração pode atuar como um reforço e pode ser administrada entre 6 a 12 meses após a primeira administração, como 12 meses após a primeira administração, ou mais tarde do que 12 meses após a primeira administração, como 12 meses (1 ano) após a segunda administração ou mesmo 5 anos ou mais após a primeira ou segunda administração.
[00957] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, para os referidos usos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, e uma da vacina contra a febre amarela são administradas, em particular de acordo com o seguinte cronograma
[00958] uma administração da referida vacina contra a febre amarela no dia 0,
[00959] uma primeira administração da primeira dose unitária reconstituída após a referida administração da vacina contra a febre amarela, como 3 meses depois e preferencialmente no dia 90, e
[00960] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida primeira administração da dose unitária reconstituída, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia
180.
[00961] Em outra modalidade, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, para os referidos usos, em que duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento, e uma dose da febre amarela vacinas são administradas, em particular de acordo com o seguinte cronograma
[00962] uma primeira administração da primeira dose unitária reconstituída no dia 0,
[00963] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida primeira administração da dose unitária reconstituída, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 90, e
[00964] uma administração da referida vacina contra a febre amarela após a referida segunda administração da dose unitária reconstituída, tal como 3 meses depois e preferencialmente no dia
180.
[00965] Em outra modalidade, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, para os referidos usos, em que duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento, e uma dose da febre amarela vacinas são administradas,
em particular de acordo com o seguinte cronograma
[00966] uma administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e da referida vacina contra a febre amarela no dia 0, e
[00967] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida administração simultânea, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 90.
[00968] Em uma modalidade preferencial, a vacina contra a febre amarela e a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, são administradas simultaneamente no dia 0 ou simultaneamente no dia 90.
[00969] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, para os referidos usos, em que o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os sorotipos da dengue. Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, para os referidos usos, em que a referida dose unitária é reconstituída e administrada por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos e a referida vacina contra a febre amarela é administrada por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos, e em que o indivíduo ou a população de indivíduos é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[00970] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, para os referidos usos, em que a referida dose unitária e a referida vacina contra a febre amarela são administradas a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica da dengue. Em certas modalidades, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, e a vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, são administradas por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região não endêmica da dengue. Essa população de indivíduos ou tal indivíduo pode ser vacinado de acordo com a presente invenção no contexto de viagem para uma região endêmica de dengue e região endêmica de febre amarela.
[00971] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, para os referidos usos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, e a vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, são administradas por via subcutânea a um indivíduo ou uma população de indivíduos com mais de 17 anos, ou mais de 18 anos, ou 18 a 60 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região endêmica da dengue. Em outra modalidade, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região não endêmica da dengue, preferencialmente de uma região não endêmica da dengue e não endêmica da febre amarela. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os quatro sorotipos da dengue. Uso para a fabricação de um medicamento em um método de prevenção
[00972] A presente invenção é direcionada em parte ao uso de uma dose unitária da invenção, como descrito neste documento, para a fabricação de um medicamento para prevenir a doença da dengue em um indivíduo, compreendendo adicionalmente o uso de uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, para a fabricação de um medicamento para prevenir a febre amarela no indivíduo. Em particular, a presente invenção é direcionada em parte a um uso de uma dose unitária de uma composição de vacina contra a dengue, como descrito neste documento, e uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, para a fabricação de um medicamento para prevenir a doença da dengue e febre amarela em um indivíduo, respectivamente.
[00973] A presente invenção é direcionada em parte ao uso de uma dose unitária da invenção, como descrito neste documento, para a fabricação de um medicamento para prevenir a doença da dengue em um indivíduo, compreendendo adicionalmente o uso de uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, para a fabricação de um medicamento para prevenir a febre amarela no indivíduo. Em particular, a presente invenção é direcionada em parte a um uso de uma dose unitária de uma composição de vacina contra a dengue, como descrito neste documento, e uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, para a fabricação de um medicamento para prevenir a doença da dengue e febre amarela em uma população de indivíduos, respectivamente.
[00974] A presente invenção é em parte direcionada ao uso de uma dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e a uma vacina da febre amarela, em particular YF-17D, para a fabricação de um medicamento para prevenção contra doença da dengue e febre amarela em uma população de indivíduos, compreendendo a administração à população de indivíduos de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, em que certas razões da média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária à população de indivíduos são alcançadas, e concomitantemente administrando uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, à população de indivíduos. De acordo com algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue (GMT DENV-2) e a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue (GMT DENV-4) quando testado em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-4 de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-3 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[00975] A presente invenção é em parte direcionada ao uso de uma dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e a uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, para a fabricação de um medicamento para prevenção da doença da dengue e febre amarela em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, em que certas razões dos títulos de anticorpos neutralizantes no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária ao indivíduo são alcançadas, e concomitantemente administrando uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, ao indivíduo. De acordo com algumas modalidades, o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue e o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de título de anticorpos neutralizantes para DENV-2 : título de anticorpos neutralizantes para DENV-4 de não mais de 50 ou não mais de 40, ou não mais de 30 ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-3 não é mais de 20, ou não é mais de 18, ou não é mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[00976] Em algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) de uma população de indivíduos ou dos títulos de anticorpos neutralizantes de um indivíduo são determinados de acordo com um teste de microneutralização, por exemplo, de acordo com o método descrito no Exemplo 2.
[00977] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e a vacina contra a febre amarela, em particular YF- 17D, são administradas simultaneamente. Em algumas dessas modalidades, a administração simultânea é no dia 0 ou no dia 90,
preferencialmente no dia 0. Em outras modalidades, a administração da dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e a vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, são feitas sequencialmente.
[00978] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, é reconstituída e administrada por injeção subcutânea e em que a vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, é administrada por injeção subcutânea. De acordo com algumas modalidades, as injeções são administradas no braço, preferencialmente na região deltoide do braço. De acordo com algumas dessas modalidades, a injeção subcutânea da dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e da vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, são administradas em diferentes locais anatômicos, como braços opostos, em particular quando as vacinas são administradas simultaneamente.
[00979] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, são administradas. Em algumas modalidades, as duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento, são administradas em 12 meses ou mais, ou em seis meses, ou em três meses, como no dia 0/1 e no dia 90. De acordo com algumas dessas modalidades, uma terceira dose unitária adicional da invenção, como descrito neste documento, é administrada após a segunda administração. Essa terceira administração pode atuar como um reforço e pode ser administrada entre 6 a 12 meses após a primeira administração, como 12 meses após a primeira administração, ou mais tarde do que 12 meses após a primeira administração, como 12 meses (1 ano) após a segunda administração ou mesmo 5 anos ou mais após a primeira ou segunda administração.
[00980] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento, e uma dose de uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, são administradas, em particular de acordo com o seguinte cronograma
[00981] uma administração da referida vacina contra a febre amarela no dia 0,
[00982] uma primeira administração da primeira dose unitária reconstituída após a referida administração da vacina contra a febre amarela, como 3 meses depois e preferencialmente no dia 90, e
[00983] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida primeira administração da dose unitária reconstituída, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia
180.
[00984] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento, e uma dose de uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, são administradas, em particular de acordo com o seguinte cronograma
[00985] uma primeira administração da primeira dose unitária reconstituída no dia 0,
[00986] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida primeira administração da dose unitária reconstituída, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 90, e
[00987] uma administração da referida vacina contra a febre amarela após a referida segunda administração da dose unitária reconstituída, tal como 3 meses depois e preferencialmente no dia
180.
[00988] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento, e uma dose de uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, são administradas, em particular de acordo com o seguinte cronograma
[00989] uma administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e da referida vacina contra a febre amarela no dia 0, e
[00990] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida administração simultânea, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 90.
[00991] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os sorotipos da dengue. Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é reconstituída e administrada por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos e a vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, é administrada por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos, e em que o indivíduo ou a população de indivíduos é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[00992] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e a vacina contra a febre amarela, em particular YF- 17D, são administradas a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica da dengue. Em certas modalidades, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, e a vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, são administradas por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região não endêmica da dengue. Essa população de indivíduos ou tal indivíduo pode ser vacinado de acordo com a presente invenção no contexto de viagem para uma região endêmica de dengue e região endêmica de febre amarela.
[00993] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, e a vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, são administradas por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos com mais de 17 anos, ou mais de 18 anos, ou 18 a 60 anos de idade. Em outras modalidades, os indivíduos ou população de indivíduos são adultos com mais de 21 anos, ou 21 a 60 anos, ou 21 a 45 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região endêmica da dengue. Em outra modalidade, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região não endêmica da dengue, preferencialmente de uma região não endêmica da dengue e não endêmica da febre amarela. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os quatro sorotipos da dengue. Método de prevenção da doença da dengue e da hepatite A e usos Método de prevenção
[00994] A presente invenção é direcionada em parte a um método de prevenção da doença da dengue, assim como da hepatite A em um indivíduo. Assim, em certas modalidades, a invenção é direcionada a um método de prevenção da doença da dengue em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, em que o método compreende adicionalmente a prevenção da hepatite A no indivíduo por administração concomitante de uma vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, ao indivíduo.
[00995] A presente invenção é direcionada em parte a um método de prevenção da doença da dengue, assim como da hepatite A em uma população de indivíduos. Assim, em certas modalidades, a invenção é direcionada a um método de prevenção da doença da dengue em uma população de indivíduo, compreendendo a administração à população de indivíduos de uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, em que o método compreende adicionalmente a prevenção da hepatite A na população de indivíduos por administração concomitante de uma vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, à população de indivíduos.
[00996] A presente invenção é em parte direcionada ao referido método para prevenir a doença da dengue e hepatite A em uma população de indivíduos, compreendendo a administração à população de indivíduos de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, em que certas razões de média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária à população de indivíduos são alcançadas, e concomitantemente a administração de uma vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, à população de indivíduos. De acordo com algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue (GMT DENV-2) e a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue (GMT DENV-4) quando testado em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-4 de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-3 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[00997] A presente invenção é em parte direcionada ao referido método para prevenir a doença da dengue e hepatite A em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, em que certas razões dos títulos de anticorpos neutralizantes no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária ao indivíduo são alcançadas, e concomitantemente a administração de uma vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, ao indivíduo. De acordo com algumas modalidades, o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue e o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de título de anticorpos neutralizantes para DENV-2 : título de anticorpos neutralizantes para
DENV-4 de não mais de 50 ou não mais de 40, ou não mais de 30 ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-3 não é mais de 20, ou não é mais de 18, ou não é mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[00998] Em algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) de uma população de indivíduos ou dos títulos de anticorpos neutralizantes de um indivíduo são determinados de acordo com um teste de microneutralização, por exemplo, de acordo com o método descrito no Exemplo 2.
[00999] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e a vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, são administradas simultaneamente. Em algumas dessas modalidades, a administração simultânea é no dia 0 ou no dia 90, preferencialmente no dia 0. Em outras modalidades, a administração da dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e da vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, são feitas sequencialmente.
[001000] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por injeção subcutânea e em que a vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, é administrada por injeção intramuscular. De acordo com algumas modalidades, as injeções são administradas no braço, preferencialmente na região deltoide do braço. De acordo com algumas dessas modalidades, a injeção subcutânea da dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, e a injeção intramuscular da vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, são administradas em diferentes locais anatômicos, como em oposição braços, em particular quando as vacinas são administradas simultaneamente.
[001001] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento, são administradas. Em algumas modalidades, as duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento, são administradas em 12 meses ou mais, ou em seis meses, ou em três meses, como no dia 0/1 e no dia 90. De acordo com algumas dessas modalidades, uma terceira dose unitária adicional da invenção, como descrito neste documento, é administrada após a segunda administração. Essa terceira administração pode atuar como um reforço e pode ser administrada entre 6 a 12 meses após a primeira administração, como 12 meses após a primeira administração, ou mais tarde do que 12 meses após a primeira administração, como 12 meses (1 ano) após a segunda administração ou mesmo 5 anos ou mais após a primeira ou segunda administração.
[001002] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, e uma dose de uma vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, são administradas, em particular, de acordo com o seguinte cronograma
[001003] uma primeira administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e da referida vacina contra hepatite A no dia 0, e
[001004] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida primeira administração simultânea, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 90.
[001005] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os sorotipos da dengue. Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos e a vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos, e em que o indivíduo ou a população de indivíduos é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[001006] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e a vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, são administradas a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica da dengue. Em certas modalidades, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea e a vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica de dengue.
[001007] De acordo com algumas modalidades, uma segunda dose de uma vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, é administrada. A segunda dose da vacina contra a hepatite A pode ser administrada após a primeira administração da vacina contra hepatite A. Essa segunda administração pode atuar como um reforço e pode ser administrada 9 meses após a primeira administração da vacina contra hepatite A, como no dia 270.
[001008] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea e em que a vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos de mais de 17 anos, ou mais de 18 anos, ou de 18 a 60 anos de idade. Em outras modalidades, os indivíduos ou população de indivíduos são adultos com mais de 21 anos, ou 21 a 60 anos, ou 21 a 45 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região endêmica da dengue. Em outra modalidade, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região não endêmica da dengue, preferencialmente de uma região não endêmica da dengue e não endêmica da hepatite A. De acordo com certas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os quatro sorotipos da dengue. Dose unitária para uso em um método de prevenção
[001009] A presente invenção é direcionada em parte à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, para uso em um método de prevenção da doença da dengue em um indivíduo, em que o método também compreende a prevenção da hepatite A no indivíduo com uma vacina contra a hepatite A, tal como HAVRIX® ou VAQTA®. Em particular, a presente invenção é direcionada em parte a uma dose unitária de uma composição de vacina contra a dengue, como descrito neste documento, e uma vacina contra a hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, para uso em um método de prevenção da doença da dengue e hepatite A em um indivíduo, respectivamente.
[001010] A presente invenção é direcionada em parte à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, para uso em um método de prevenção da doença da dengue em uma população de indivíduos, em que o método também compreende a prevenção da hepatite A na população de indivíduos com uma vacina contra hepatite A, como
HAVRIX® ou VAQTA®. Em particular, a presente invenção é direcionada em parte a uma dose unitária de uma composição de vacina contra dengue, como descrito neste documento, e uma vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, para uso em um método de prevenção da doença da dengue e hepatite A em uma população de indivíduos, respectivamente.
[001011] A presente invenção é em parte direcionada à dose unitária de uma composição de vacina contra a dengue, como descrito neste documento, e de uma vacina contra hepatite A, tal como HAVRIX® ou VAQTA®, para uso em um método para prevenir a doença da dengue e hepatite A em uma população de indivíduos, compreendendo a administração à população de indivíduos de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, em que certas razões de média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária à população de indivíduos são alcançadas, e concomitantemente a administração de uma vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, à população de indivíduos. De acordo com algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue (GMT DENV-2) e a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue (GMT DENV-4) quando testado em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-4 de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-3 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[001012] A presente invenção é, em parte, direcionada à dose unitária de uma composição de vacina contra dengue, como descrito neste documento, e à vacina contra hepatite A, tal como HAVRIX® ou VAQTA®, para uso em um método de prevenção da doença da dengue e hepatite A em um indivíduo compreendendo a administração ao indivíduo uma vacina contra hepatite A, tal como HAVRIX® ou VAQTA®, e pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, em que certas razões de títulos de anticorpos neutralizantes no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária ao indivíduo são alcançadas, e concomitantemente administrando uma vacina contra hepatite A, tal como HAVRIX® ou VAQTA®, ao indivíduo. De acordo com algumas modalidades, o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue e o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de título de anticorpos neutralizantes para DENV-2 : título de anticorpos neutralizantes para DENV-4 não mais de 50 ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20, em que o método compreende adicionalmente a prevenção da hepatite A no indivíduo pela administração concomitante de uma vacina contra a hepatite A, tal como HAVRIX® ou VAQTA®, ao indivíduo. Em algumas dessas modalidades, a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-3 não é mais de 20, ou não é mais de 18, ou não é mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[001013] Em algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) de uma população de indivíduos ou dos títulos de anticorpos neutralizantes de um indivíduo são determinados de acordo com um teste de microneutralização, por exemplo, de acordo com o método descrito no Exemplo 2.
[001014] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina da hepatite A, tal como HAVRIX® ou VAQTA®, para os referidos usos, em que a referida dose unitária e a referida vacina contra a hepatite A são administradas simultaneamente. Em algumas dessas modalidades, a administração simultânea é no dia 0 ou no dia 90, preferencialmente no dia 0. Em outras modalidades, a administração da referida dose unitária e da referida vacina contra hepatite A são feitas sequencialmente.
[001015] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina contra hepatite A, tal como HAVRIX® ou VAQTA®, para os referidos usos, em que a referida dose unitária é administrada por injeção subcutânea e em que a referida vacina contra hepatite A é administrado por injeção intramuscular. De acordo com algumas modalidades, as injeções são administradas no braço, preferencialmente na região deltoide do braço. De acordo com algumas dessas modalidades, a injeção subcutânea da referida dose unitária e a injeção subcutânea da referida vacina contra hepatite A são administradas em diferentes locais anatômicos, como braços opostos, em particular quando as vacinas são administradas simultaneamente.
[001016] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina contra hepatite A, tal como HAVRIX® ou VAQTA®, para os referidos usos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, são administradas. Em algumas modalidades, as duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento, são administradas em 12 meses ou mais, ou em seis meses, ou em três meses, como no dia 0/1 e no dia 90. De acordo com algumas dessas modalidades, uma terceira dose unitária reconstituída adicional da invenção, como descrito neste documento, é administrada após a segunda administração. Essa terceira administração pode atuar como um reforço e pode ser administrada entre 6 a 12 meses após a primeira administração, como 12 meses após a primeira administração, ou mais tarde do que 12 meses após a primeira administração, como 12 meses (1 ano) após a segunda administração ou mesmo 5 anos ou mais após a primeira ou segunda administração.
[001017] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina da hepatite A, tal como HAVRIX® ou VAQTA®, para os referidos usos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, e uma dose da vacina contra hepatite A são administradas, em particular de acordo com o seguinte cronograma
[001018] uma primeira administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e da referida vacina contra hepatite A no dia 0, e
[001019] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida primeira administração simultânea, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 90.
[001020] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina da hepatite A, tal como HAVRIX® ou VAQTA®, para os referidos usos, em que o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os sorotipos da dengue. Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina contra hepatite A, tal como HAVRIX® ou VAQTA®, para os referidos usos, em que a referida dose unitária é reconstituída e administrada por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos e a referida vacina contra hepatite A é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos, e em que o indivíduo ou a população de indivíduos é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[001021] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina da hepatite A, tal como HAVRIX® ou VAQTA®, para os referidos usos, em que a referida dose unitária e a referida vacina contra a hepatite A são administradas a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica de dengue. Em certas modalidades, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea e a vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica de dengue.
[001022] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, para os referidos usos, em que uma segunda dose adicional de uma vacina contra hepatite A, como HAVRIX ® ou VAQTA®, é administrada. A segunda dose da vacina contra a hepatite A pode ser administrada após a primeira administração da vacina contra hepatite A. Essa segunda administração pode atuar como um reforço e pode ser administrada 9 meses após a primeira administração da vacina contra hepatite A, como no dia 270.
[001023] Em algumas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, para os referidos usos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea e a vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos com mais de 17 anos, ou mais de 18 anos, ou 18 a 60 anos de idade. Em outras modalidades, os indivíduos ou população de indivíduos são adultos com mais de 21 anos, ou 21 a 60 anos, ou 21 a 45 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região endêmica da dengue. Em outra modalidade, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região não endêmica da dengue, preferencialmente de uma região não endêmica da dengue e não endêmica da hepatite A. De acordo com certas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os quatro sorotipos da dengue. Uso para a fabricação de um medicamento em um método de prevenção
[001024] A presente invenção é direcionada em parte ao uso de uma dose unitária da invenção, como descrito neste documento, para a fabricação de um medicamento para prevenir a doença da dengue em um indivíduo, compreendendo adicionalmente o uso de uma vacina contra hepatite A, tal como HAVRIX® ou VAQTA ®, para a fabricação de um medicamento para a prevenção da hepatite A no indivíduo. Em particular, a presente invenção é direcionada em parte a um uso de uma dose unitária de uma composição de vacina contra a dengue, como descrito neste documento, e uma vacina contra a hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, para a fabricação de um medicamento para prevenção da doença da dengue e hepatite A em um indivíduo, respectivamente.
[001025] A presente invenção é direcionada em parte ao uso de uma dose unitária da invenção, como descrito neste documento, para a fabricação de um medicamento para prevenir a doença da dengue em uma população de indivíduos, compreendendo adicionalmente o uso de uma vacina contra hepatite A, tal como HAVRIX® ou VAQTA ®, para a fabricação de um medicamento para a prevenção da hepatite A na população de indivíduos. Em particular, a presente invenção é direcionada em parte a um uso de uma dose unitária de uma composição de vacina contra a dengue, como descrito neste documento, e uma vacina contra a hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, para a fabricação de um medicamento para prevenção da doença da dengue e hepatite A em uma população de indivíduos, respectivamente.
[001026] A presente invenção é em parte direcionada ao uso de uma dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e de uma vacina contra hepatite A, tal como HAVRIX® ou VAQTA®, para a fabricação de um medicamento para prevenir a doença da dengue e hepatite A em uma população de indivíduos, compreendendo a administração à população de indivíduos de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, em que certas razões de média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária à população de indivíduos são alcançadas, e concomitantemente a administração de uma vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, à população de indivíduos. De acordo com algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue (GMT DENV-2) e a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue (GMT DENV-4) quando testado em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-4 de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-3 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[001027] A presente invenção é, em parte, direcionada ao uso de uma dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina contra hepatite A, tal como HAVRIX® ou VAQTA®, para a fabricação de um medicamento para prevenção da doença da dengue e hepatite A em um indivíduo compreendendo a administração ao indivíduo pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, em que certas razões de títulos de anticorpos neutralizantes no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária ao indivíduo são alcançadas, e concomitantemente administrando uma vacina contra hepatite A, tal como HAVRIX® ou VAQTA®, ao indivíduo. De acordo com algumas modalidades, o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue e o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de título de anticorpos neutralizantes para DENV-2 : título de anticorpos neutralizantes para DENV-4 de não mais de 50 ou não mais de 40, ou não mais de 30 ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-3 não é mais de 20, ou não é mais de 18, ou não é mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[001028] Em algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) de uma população de indivíduos ou dos títulos de anticorpos neutralizantes de um indivíduo são determinados de acordo com um teste de microneutralização, por exemplo, de acordo com o método descrito no Exemplo 2.
[001029] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e a vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, são administradas simultaneamente. Em algumas dessas modalidades, a administração simultânea é no dia 0 ou no dia 90, preferencialmente no dia 0. Em outras modalidades, a administração da dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e da vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, são feitas sequencialmente.
[001030] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por injeção subcutânea e em que a vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, é administrada por injeção intramuscular. De acordo com algumas modalidades, as injeções são administradas no braço, preferencialmente na região deltoide do braço. De acordo com algumas dessas modalidades, a injeção subcutânea da dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e a injeção intramuscular da vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, são administradas em diferentes locais anatômicos, como em braços opostos, em particular quando as vacinas são administradas simultaneamente.
[001031] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, são administradas. Em algumas modalidades, as duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento, são administradas em 12 meses ou mais, ou em seis meses, ou em três meses, como no dia 0/1 e no dia 90. De acordo com algumas dessas modalidades, uma terceira dose unitária adicional da invenção, como descrito neste documento, é administrada após a segunda administração. Essa terceira administração pode atuar como um reforço e pode ser administrada entre 6 a 12 meses após a primeira administração, como 12 meses após a primeira administração, ou mais tarde do que 12 meses após a primeira administração, como 12 meses (1 ano) após a segunda administração ou mesmo 5 anos ou mais após a primeira ou segunda administração.
[001032] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, e uma dose de uma vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, são administradas, em particular, de acordo com o seguinte cronograma
[001033] uma primeira administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e da referida vacina contra hepatite A no dia 0, e
[001034] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida primeira administração simultânea, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 90.
[001035] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os sorotipos da dengue. Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, é reconstituída e administrada por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos e a vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos, e em que o indivíduo ou a população de indivíduos é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[001036] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e a vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, são administradas a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica da dengue. Em certas modalidades, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea e a vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica de dengue.
[001037] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que uma segunda dose adicional de uma vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, é administrada. A segunda dose da vacina contra a hepatite A pode ser administrada após a primeira administração da vacina contra hepatite A. Essa segunda administração pode atuar como um reforço e pode ser administrada 9 meses após a primeira administração da vacina contra hepatite A, como no dia 270.
[001038] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea e a vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos de mais de 17 anos, ou mais de 18 anos, ou de 18 a 60 anos de idade. Em outras modalidades, os indivíduos ou população de indivíduos são adultos com mais de 21 anos, ou 21 a 60 anos, ou 21 a 45 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região endêmica da dengue. Em outra modalidade, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região não endêmica da dengue, preferencialmente de uma região não endêmica da dengue e não endêmica da hepatite A. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os quatro sorotipos da dengue. Método de prevenção da dengue e doenças associadas ao HPV e usos Método de prevenção
[001039] A presente invenção é direcionada em parte a um método de prevenção da doença da dengue, assim como cânceres associados ao HPV ou verrugas genitais em um indivíduo. Assim, em certas modalidades, a invenção é direcionada a um método de prevenção da doença da dengue em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, em que o método compreende adicionalmente a prevenção de cânceres associados ao HPV ou verrugas genitais no indivíduo por administração concomitante de uma vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, ao indivíduo.
[001040] A presente invenção é direcionada em parte a um método de prevenção da doença da dengue, assim como cânceres associados ao HPV ou verrugas genitais em uma população de indivíduos. Assim, em certas modalidades, a invenção é direcionada a um método de prevenção da doença da dengue em uma população de indivíduo, compreendendo a administração à população de indivíduos de uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, em que o método compreende adicionalmente a prevenção de cânceres associados ao HPV ou verrugas genitais na população de indivíduos por administração concomitante de uma vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, à população de indivíduos.
[001041] A presente invenção é em parte direcionada ao referido método para prevenir a doença da dengue e cânceres associados ao HPV ou verrugas genitais em uma população de indivíduos,
compreendendo a administração à população de indivíduos de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, em que certas razões de média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária à população de indivíduos são alcançadas, e concomitantemente a administração de uma vacina contra HPV, em particular a vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, à população de indivíduos. De acordo com algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue (GMT DENV-2) e a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue (GMT DENV-4) quando testado em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-4 de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-3 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[001042] A presente invenção é em parte direcionada ao referido método para prevenir a doença da dengue e cânceres associados ao HPV ou verrugas genitais em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, em que certas razões dos títulos de anticorpos neutralizantes no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária ao indivíduo são alcançadas, e concomitantemente a administração de uma vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, ao indivíduo. De acordo com algumas modalidades, o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue e o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de título de anticorpos neutralizantes para DENV-2 : título de anticorpos neutralizantes para DENV-4 de não mais de 50 ou não mais de 40, ou não mais de 30 ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-3 não é mais de 20, ou não é mais de 18, ou não é mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[001043] Em algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) de uma população de indivíduos ou dos títulos de anticorpos neutralizantes de um indivíduo são determinados de acordo com um teste de microneutralização, por exemplo, de acordo com o método descrito no Exemplo 2.
[001044] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária da invenção como descrito neste documento e a vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, são administradas simultaneamente. Em algumas dessas modalidades, a administração simultânea é no dia 0 ou no dia 90, preferencialmente no dia 0. Em outras modalidades, a administração da dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e da vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, são feitas sequencialmente.
[001045] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por injeção subcutânea e em que a vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, é administrada por injeção intramuscular. De acordo com algumas modalidades, as injeções são administradas no braço, preferencialmente na região deltoide do braço. De acordo com algumas dessas modalidades, a injeção subcutânea da dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, e a injeção intramuscular da vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, são administradas em diferentes locais anatômicos, tal como em braços opostos, em particular quando as vacinas são administradas simultaneamente.
[001046] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento, são administradas. Em algumas modalidades, as duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento, são administradas em 12 meses ou mais, ou em seis meses, ou em três meses, como no dia 0/1 e no dia 90. De acordo com algumas dessas modalidades, uma terceira dose unitária adicional da invenção, como descrito neste documento, é administrada após a segunda administração. Essa terceira administração pode atuar como um reforço e pode ser administrada entre 6 a 12 meses após a primeira administração, como 12 meses após a primeira administração, ou mais tarde do que 12 meses após a primeira administração, como 12 meses (1 ano) após a segunda administração ou mesmo 5 anos ou mais após a primeira ou segunda administração.
[001047] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, e duas doses de uma vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, são administradas, em particular de acordo com o seguinte cronograma
[001048] uma primeira administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e da primeira dose da referida vacina contra HPV no dia 0,
[001049] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida primeira administração simultânea, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 90, e
[001050] uma terceira administração da segunda dose da referida vacina contra HPV após a referida segunda administração da dose unitária reconstituída, tal como 3 meses depois e preferencialmente no dia 180.
[001051] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os sorotipos da dengue. Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos e a vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos, e em que o indivíduo ou a população de indivíduos é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[001052] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e a vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, são administradas a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica da dengue. Em certas modalidades, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea e a vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica de dengue.
[001053] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea e em que a vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos de 9 a 26 anos de idade, preferencialmente de 9 a 15 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região endêmica da dengue. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é do sexo feminino. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os quatro sorotipos da dengue.
[001054] Em uma modalidade preferencial, a invenção é direcionada a um método de prevenção da doença da dengue e cânceres associados ao HPV ou verrugas genitais em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma injeção subcutânea da dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, e uma injeção intramuscular da vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, de acordo com o cronograma de administração descrito acima, em que o indivíduo é uma mulher de 9 a 15 anos de idade de uma região endêmica de dengue. Dose unitária para uso em um método de prevenção
[001055] A presente invenção é direcionada em parte à dose unitária da invenção como descrito neste documento para uso em um método de prevenção da doença da dengue em um indivíduo, em que o método também compreende a prevenção de cânceres associados ao HPV ou verrugas genitais no indivíduo com uma vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9. Em particular, a presente invenção é direcionada em parte a uma dose unitária de uma composição de vacina contra dengue, como descrito neste documento, e uma vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, para uso em um método de prevenção da dengue e cânceres associados ao HPV ou verrugas genitais em um indivíduo, respectivamente.
[001056] A presente invenção é direcionada em parte à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, para uso em um método de prevenção da doença da dengue em uma população de indivíduos, em que o método também compreende a prevenção de cânceres associados ao HPV ou verrugas genitais na população de indivíduos com uma vacina contra HPV, em particular uma vacina contra 9vHPV, tal como GARDASIL® 9. Em particular, a presente invenção é direcionada em parte a uma dose unitária de uma composição de vacina contra dengue como descrito neste documento e uma vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, para uso em um método de prevenção da dengue e cânceres associados ao HPV ou verrugas genitais em uma população de indivíduos, respectivamente.
[001057] A presente invenção é em parte direcionada à dose unitária de uma composição de vacina contra dengue, como descrito neste documento, e à vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, para uso em um método para prevenir a doença da dengue e cânceres associados ao HPV ou verrugas genitais em uma população de indivíduos, compreendendo a administração à população de indivíduos de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, em que certas razões de média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária à população de indivíduos são alcançadas, e concomitantemente a administração de uma vacina contra HPV, em particular a vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, à população de indivíduos. De acordo com algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue (GMT DENV-2) e a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue (GMT DENV-4) quando testado em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-4 de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-3 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[001058] A presente invenção é em parte direcionada à dose unitária de uma composição de vacina contra dengue, como descrito neste documento, e à vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, para uso em um método para prevenção da doença da dengue e cânceres associados ao HPV ou verrugas genitais em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, em que certas razões dos títulos de anticorpos neutralizantes no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária ao indivíduo são alcançadas, e concomitantemente a administração de uma vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, ao indivíduo. De acordo com algumas modalidades, o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue e o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de título de anticorpos neutralizantes para DENV-2 : título de anticorpos neutralizantes para DENV-4 de não mais de 50 ou não mais de 40, ou não mais de 30 ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-3 não é mais de 20, ou não é mais de 18, ou não é mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[001059] Em algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) de uma população de indivíduos ou dos títulos de anticorpos neutralizantes de um indivíduo são determinados de acordo com um teste de microneutralização, por exemplo, de acordo com o método descrito no Exemplo 2.
[001060] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, para os referidos usos, em que a referida dose unitária e a referida vacina contra HPV são administradas simultaneamente. Em algumas dessas modalidades, a administração simultânea é no dia 0 ou no dia 90, preferencialmente no dia 0. Em outras modalidades, a administração da referida dose unitária e da referida vacina contra HPV são feitas sequencialmente.
[001061] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, para os referidos usos, em que a referida dose unitária é administrada por injeção subcutânea e em que a referida vacina contra HPV é administrada por injeção intramuscular. De acordo com algumas modalidades, as injeções são administradas no braço, preferencialmente na região deltoide do braço. De acordo com algumas dessas modalidades, a injeção subcutânea da referida dose unitária e a injeção subcutânea da referida vacina contra HPV são administradas em diferentes locais anatômicos, como braços opostos, em particular quando as vacinas são administradas simultaneamente.
[001062] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, para os referidos usos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, são administradas. Em algumas modalidades, as duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento, são administradas em 12 meses ou mais, ou em seis meses, ou em três meses, como no dia 0/1 e no dia 90. De acordo com algumas dessas modalidades, uma terceira dose unitária reconstituída adicional da invenção, como descrito neste documento, é administrada após a segunda administração. Essa terceira administração pode atuar como um reforço e pode ser administrada entre 6 a 12 meses após a primeira administração, como 12 meses após a primeira administração, ou mais tarde do que 12 meses após a primeira administração, como 12 meses (1 ano) após a segunda administração ou mesmo 5 anos ou mais após a primeira ou segunda administração.
[001063] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, para os referidos usos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, e duas doses da vacina contra HPV são administradas, em particular de acordo com o seguinte cronograma
[001064] uma primeira administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e da primeira dose da referida vacina contra HPV no dia 0,
[001065] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida primeira administração simultânea, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 90, e
[001066] uma terceira administração da segunda dose da referida vacina contra HPV após a referida segunda administração da dose unitária reconstituída, tal como 3 meses depois e preferencialmente no dia 180.
[001067] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, para os referidos usos, em que o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os sorotipos da dengue. Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, GARDASIL® 9, para os referidos usos, em que a referida dose unitária é reconstituída e administrada por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos e a referida vacina contra HPV é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos, e em que o indivíduo ou a população de indivíduos é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[001068] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, para os referidos usos, em que a referida dose unitária e referida vacina contra HPV são administradas a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica da dengue. Em certas modalidades, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea e a vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica de dengue.
[001069] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, para os referidos usos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea e em que a vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos de 9 a 25 anos de idade, preferencialmente de 9 a 15 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região endêmica da dengue. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é do sexo feminino. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os quatro sorotipos da dengue.
[001070] Em uma modalidade preferencial, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, para uso em um método de prevenção da doença da dengue e cânceres associados ao HPV ou verrugas genitais em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma injeção subcutânea da dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, e uma injeção intramuscular da vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, de acordo com o cronograma de administração descrito acima, em que o indivíduo é uma mulher de 9 a 15 anos de idade de uma região endêmica de dengue. Uso para a fabricação de um medicamento em um método de prevenção
[001071] A presente invenção é direcionada em parte ao uso de uma dose unitária da invenção, como descrito neste documento, para a fabricação de um medicamento para prevenir a doença da dengue em um indivíduo, compreendendo ainda o uso de uma vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, para a fabricação de um medicamento para a prevenção de cânceres associados ao HPV ou verrugas genitais no indivíduo. Em particular, a presente invenção é direcionada em parte ao uso de uma dose unitária de uma composição de vacina contra dengue, como descrito neste documento, e uma vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, para a fabricação de um medicamento para a prevenção de doença da dengue e cânceres associados ao HPV ou verrugas genitais em um indivíduo, respectivamente.
[001072] A presente invenção é direcionada em parte ao uso de uma dose unitária da invenção, como descrito neste documento, para a fabricação de um medicamento para prevenir a doença da dengue em uma população de indivíduos, compreendendo adicionalmente o uso de uma vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, para a fabricação de um medicamento para a prevenção de cânceres associados ao HPV ou verrugas genitais na população de indivíduos. Em particular, a presente invenção é direcionada em parte ao uso de uma dose unitária de uma composição de vacina contra dengue, como descrito neste documento, e uma vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, para a fabricação de um medicamento para a prevenção de doença da dengue e cânceres associados ao HPV ou verrugas genitais em uma população de indivíduos, respectivamente.
[001073] A presente invenção é em parte direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, para a fabricação de um medicamento para prevenir a doença da dengue e cânceres associados ao HPV ou verrugas genitais em uma população de indivíduos, compreendendo a administração à população de indivíduos de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, em que certas razões de média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária à população de indivíduos são alcançadas, e concomitantemente a administração de uma vacina contra HPV, em particular a vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, à população de indivíduos. De acordo com algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue (GMT DENV-2) e a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue (GMT DENV-4) quando testado em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-4 de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-3 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[001074] A presente invenção é em parte direcionada ao uso de uma dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL®
9, para a fabricação de um medicamento para prevenção da doença da dengue e cânceres associados ao HPV ou verrugas genitais em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, em que certas razões dos títulos de anticorpos neutralizantes no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária ao indivíduo são alcançadas, e concomitantemente a administração de uma vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, ao indivíduo. De acordo com algumas modalidades, o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue e o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de título de anticorpos neutralizantes para DENV-2 : título de anticorpos neutralizantes para DENV-4 de não mais de 50 ou não mais de 40, ou não mais de 30 ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-3 não é mais de 20, ou não é mais de 18, ou não é mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[001075] Em algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) de uma população de indivíduos ou dos títulos de anticorpos neutralizantes de um indivíduo são determinados de acordo com um teste de microneutralização, por exemplo, de acordo com o método descrito no Exemplo 2.
[001076] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e a vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, são administradas simultaneamente. Em algumas dessas modalidades, a administração simultânea é no dia 0 ou no dia 90, preferencialmente no dia 0. Em outras modalidades, a administração da dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e da vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, são feitas sequencialmente.
[001077] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, é reconstituída e administrada por injeção subcutânea e em que a vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, é administrada por injeção intramuscular. De acordo com algumas modalidades, as injeções são administradas no braço, preferencialmente na região deltoide do braço. De acordo com algumas dessas modalidades, a injeção subcutânea da dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, e a injeção intramuscular da vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, são administradas em diferentes locais anatômicos, tal como em braços opostos, em particular quando as vacinas são administradas simultaneamente.
[001078] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, são administradas. Em algumas modalidades, as duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento, são administradas em 12 meses ou mais,
ou em seis meses, ou em três meses, como no dia 0/1 e no dia 90. De acordo com algumas dessas modalidades, uma terceira dose unitária adicional da invenção, como descrito neste documento, é administrada após a segunda administração. Essa terceira administração pode atuar como um reforço e pode ser administrada entre 6 a 12 meses após a primeira administração, como 12 meses após a primeira administração, ou mais tarde do que 12 meses após a primeira administração, como 12 meses (1 ano) após a segunda administração ou mesmo 5 anos ou mais após a primeira ou segunda administração.
[001079] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento, e duas doses de uma vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, são administradas, em particular de acordo com o seguinte cronograma
[001080] uma primeira administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e da primeira dose da referida vacina contra HPV no dia 0,
[001081] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida administração simultânea, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 90, e
[001082] uma terceira administração da segunda dose da referida vacina contra HPV após a referida segunda administração da dose unitária reconstituída, tal como 3 meses depois e preferencialmente no dia 180.
[001083] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os sorotipos da dengue. Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, é reconstituída e administrada por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos e a vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos, e em que o indivíduo ou a população de indivíduos é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[001084] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e a vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, são administradas a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica da dengue. Em certas modalidades, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea e a vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica de dengue.
[001085] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea e a vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos de 9 anos a 25 anos de idade, preferencialmente de 9 a 15 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região endêmica da dengue. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é do sexo feminino. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os quatro sorotipos da dengue.
[001086] Em uma modalidade preferencial, a invenção é direcionada ao uso de uma dose unitária de uma composição de uma vacina contra dengue, como descrito neste documento, e uma vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, para a fabricação de um medicamento para prevenção da doença da dengue e cânceres associados ao HPV ou verrugas genitais em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma injeção subcutânea da dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, e uma injeção intramuscular da vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, de acordo com o cronograma de administração descrito acima, em que o indivíduo é uma mulher de 9 a 15 anos de idade de uma região endêmica de dengue. Método de prevenção da dengue e sarampo, caxumba e rubéola e usos Método de prevenção
[001087] A presente invenção é direcionada em parte a um método de prevenção da dengue, assim como do sarampo, caxumba e rubéola em um indivíduo. Assim, em certas modalidades, a invenção é direcionada a um método de prevenção da doença da dengue em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, em que o método compreende adicionalmente a prevenção de sarampo, caxumba e rubéola no indivíduo por administração concomitante de uma vacina MMR, tal como M-M-R® II, ao indivíduo.
[001088] A presente invenção é direcionada em parte a um método de prevenção da doença da dengue, assim como do sarampo, caxumba e rubéola em uma população de indivíduos. Assim, em certas modalidades, a invenção é direcionada a um método de prevenção da doença da dengue em uma população de indivíduos, compreendendo a administração à população de indivíduos de uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, em que o método compreende adicionalmente a prevenção do sarampo, caxumba e rubéola na população de indivíduos por administração concomitante de uma vacina MMR, tal como M-M-R® II, à população de indivíduos.
[001089] A presente invenção é em parte direcionada ao referido método para prevenir a doença da dengue e sarampo, caxumba e rubéola em uma população de indivíduos, compreendendo a administração à população de indivíduos de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, em que certas razões de média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária à população de indivíduos são alcançadas, e concomitantemente a administração de uma vacina MMR, tal como M-M-R® II, à população de indivíduos. De acordo com algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue (GMT DENV-2) e a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue (GMT DENV-4) quando testado em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-4 de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de GMT
DENV-2 : GMT DENV-3 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[001090] A presente invenção é em parte direcionada ao referido método para prevenir a doença da dengue e sarampo, caxumba e rubéola em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, em que certas razões de média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária ao indivíduo são alcançadas, e concomitantemente a administração de uma vacina MMR, tal como M-M-R® II, ao indivíduo. De acordo com algumas modalidades, o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue e o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de título de anticorpos neutralizantes para DENV-2 : título de anticorpos neutralizantes para DENV-4 de não mais de 50 ou não mais de 40, ou não mais de 30 ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-3 não é mais de 20, ou não é mais de 18, ou não é mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[001091] Em algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) de uma população de indivíduos ou dos títulos de anticorpos neutralizantes de um indivíduo são determinados de acordo com um teste de microneutralização, por exemplo, de acordo com o método descrito no Exemplo 2.
[001092] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e a vacina MMR, tal como M-M-R® II, são administradas simultaneamente. Em algumas dessas modalidades, a administração simultânea é no dia 0 ou no dia 90, preferencialmente no dia 0. Em outras modalidades, a administração da dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e da vacina MMR, tal como M-M-R®II, são feitas sequencialmente.
[001093] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por injeção subcutânea e em que a vacina MMR, tal como M-M-R® II, é administrada por injeção subcutânea. De acordo com algumas modalidades, as injeções são administradas no braço, preferencialmente na região deltoide do braço. De acordo com algumas dessas modalidades, a injeção subcutânea da dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e a injeção subcutânea da vacina MMR, tal como M-M-R® II, são administradas em diferentes locais anatômicos, tais como braços opostos, em particular quando as vacinas são administradas simultaneamente.
[001094] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento, são administradas. Em algumas modalidades, as duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento, são administradas em 12 meses ou mais, ou em seis meses, ou em três meses, como no dia 0/1 e no dia 90. De acordo com algumas dessas modalidades, uma terceira dose unitária adicional da invenção, como descrito neste documento, é administrada após a segunda administração. Essa terceira administração pode atuar como um reforço e pode ser administrada entre 6 a 12 meses após a primeira administração, como 12 meses após a primeira administração, ou mais tarde do que 12 meses após a primeira administração, como 12 meses (1 ano) após a segunda administração ou mesmo 5 anos ou mais após a primeira ou segunda administração.
[001095] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, e duas doses de uma vacina MMR, tal como M-M-R® II, são administradas, em particular de acordo com o seguinte cronograma
[001096] uma primeira administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e da primeira dose da referida vacina MMR no dia 0,
[001097] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida primeira administração simultânea, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 90, e
[001098] uma terceira administração da segunda dose da referida vacina MMR após a referida segunda administração da segunda dose unitária reconstituída, tal como 3 a 6 anos após a referida primeira administração simultânea.
[001099] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os sorotipos da dengue. Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, e a vacina MMR, tal como M-M-R® II, são administradas por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos, e em que o indivíduo ou o a população de indivíduos é soronegativa em relação a todos os sorotipos da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[001100] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e a vacina MMR, tal M-M-R® II, são administradas a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica da dengue. Em certas modalidades, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, e a vacina MMR, tal como M-M-R® II, são administradas por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica da dengue.
[001101] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, e em que a vacina MMR, tal como M- M-R® II, é administrada por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos de 1 a 10 anos de idade, preferencialmente de 2 meses a 7 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região endêmica da dengue. Em outra modalidade, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região não endêmica da dengue. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os quatro sorotipos da dengue. Dose unitária para uso em um método de prevenção
[001102] A presente invenção é direcionada em parte à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, para uso em um método de prevenção da doença da dengue em um indivíduo, em que o método também compreende a prevenção do sarampo, caxumba e rubéola no indivíduo com uma vacina MMR, tal como M-M-R® II. Em particular, a presente invenção é direcionada em parte a uma dose unitária de uma composição de vacina contra a dengue, como descrito neste documento, e uma vacina MMR, tal como M-M-R® II, para uso em um método de prevenção da doença da dengue e sarampo, caxumba e rubéola em um indivíduo, respectivamente.
[001103] A presente invenção é direcionada em parte à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, para uso em um método de prevenção da doença da dengue em uma população de indivíduos, em que o método também compreende a prevenção de sarampo, caxumba e rubéola na população de indivíduos com uma vacina MMR, tal como M-M-R® II. Em particular, a presente invenção é direcionada em parte a uma dose unitária de uma composição de vacina contra dengue, como descrito neste documento, e uma vacina MMR, tal como M-M-R® II, para uso em um método de prevenção da doença da dengue e sarampo, caxumba e rubéola em uma população de indivíduos, respectivamente.
[001104] A presente invenção é em parte direcionada à dose unitária de uma composição de vacina contra dengue, como descrito neste documento, e da vacina MMR, tal como M-M-R® II, para uso em um método para prevenir a doença da dengue e sarampo, caxumba e rubéola em uma população de indivíduos, compreendendo a administração à população de indivíduos de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, em que certas razões de média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária à população de indivíduos são alcançadas, e concomitantemente a administração de uma vacina MMR, tal como M-M-R® II, à população de indivíduos. De acordo com algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue (GMT DENV-2) e a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue (GMT DENV-4) quando testado em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-4 de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-3 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[001105] A presente invenção é em parte direcionada à dose unitária de uma composição de vacina contra dengue, como descrito neste documento, e da vacina MMR, tal como M-M-R® II, para uso em um método para prevenir a doença da dengue e sarampo, caxumba e rubéola em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, em que certas razões de média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária ao indivíduo são alcançadas, e concomitantemente a administração de uma vacina MMR, tal como M-M-R® II, ao indivíduo. De acordo com algumas modalidades, o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue e o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de título de anticorpos neutralizantes para DENV-2 : título de anticorpos neutralizantes para DENV-4 de não mais de 50 ou não mais de 40, ou não mais de 30 ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-3 não é mais de 20, ou não é mais de 18, ou não é mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[001106] Em algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) de uma população de indivíduos ou dos títulos de anticorpos neutralizantes de um indivíduo são determinados de acordo com um teste de microneutralização, por exemplo, de acordo com o método descrito no Exemplo 2.
[001107] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina MMR, tal como M-M-R® II, para os referidos usos, em que a referida dose unitária e a referida vacina MMR são administradas simultaneamente. Em algumas dessas modalidades, a administração simultânea é no dia 0 ou no dia 90, preferencialmente no dia 0. Em outras modalidades, a administração da referida dose unitária e da referida vacina MMR são feitas sequencialmente.
[001108] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina
MMR, tal como M-M-R® II, para os referidos usos, em que a referida dose unitária é administrada por injeção subcutânea e em que a referida vacina MMR é administrada por injeção subcutânea. De acordo com algumas modalidades, as injeções são administradas no braço, preferencialmente na região deltoide do braço. De acordo com algumas dessas modalidades, a injeção subcutânea da referida dose unitária e a injeção subcutânea da referida vacina MMR são administradas em diferentes locais anatômicos, como braços opostos, em particular quando as vacinas são administradas simultaneamente.
[001109] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina MMR, tal como M-M-R® II, para os referidos usos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, são administradas. Em algumas modalidades, as duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento, são administradas em 12 meses ou mais, ou em seis meses, ou em três meses, como no dia 0/1 e no dia 90. De acordo com algumas dessas modalidades, uma terceira dose unitária reconstituída adicional da invenção, como descrito neste documento, é administrada após a segunda administração. Essa terceira administração pode atuar como um reforço e pode ser administrada entre 6 a 12 meses após a primeira administração, como 12 meses após a primeira administração, ou mais tarde do que 12 meses após a primeira administração, como 12 meses (1 ano) após a segunda administração ou mesmo 5 anos ou mais após a primeira ou segunda administração.
[001110] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina MMR, tal como M-M-R® II, para os referidos usos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, e duas doses da vacina MMR são administradas, em particular de acordo com o seguinte cronograma
[001111] uma primeira administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e da primeira dose da referida vacina MMR no dia 0,
[001112] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida primeira administração simultânea, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 90, e
[001113] uma terceira administração da segunda dose da referida vacina MMR após a referida segunda administração da segunda dose unitária reconstituída, tal como 3 a 6 anos após a referida primeira administração simultânea.
[001114] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina MMR, tal como M-M-R® II, para os referidos usos, em que o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os sorotipos da dengue. Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina MMR, tal como M-M-R® II, para os referidos usos, em que a referida dose unitária é reconstituída e administrada por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos e a referida vacina MMR é administrada por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos, e em que o indivíduo ou a população de indivíduos é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[001115] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina MMR, tal como M-M-R® II, para os referidos usos, em que a referida dose unitária e a referida vacina MMR são administradas a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica da dengue. Em certas modalidades, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, e a vacina MMR, tal como M-M-R® II, são administradas por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica da dengue.
[001116] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina MMR, tal como M-M-R® II, para os referidos usos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento e a vacina MMR, tal como M-M-R® II, são administrados por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos de 1 a 10 anos de idade, preferencialmente de 2 meses a 7 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região endêmica da dengue. Em outra modalidade, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região não endêmica da dengue. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os quatro sorotipos da dengue. Uso para a fabricação de um medicamento em um método de prevenção
[001117] A presente invenção é direcionada em parte ao uso de uma dose unitária da invenção, como descrito neste documento, para a fabricação de um medicamento para prevenir a doença da dengue em um indivíduo, compreendendo adicionalmente o uso de uma vacina MMR, tal como M-M-R® II, para a fabricação de um medicamento para prevenir sarampo, caxumba e rubéola no indivíduo. Em particular, a presente invenção é direcionada em parte a um uso de uma dose unitária de uma composição de vacina contra dengue, como descrito neste documento, e uma vacina MMR, tal como M-M-R® II, para a fabricação de um medicamento para prevenção da doença da dengue e sarampo, caxumba e rubéola em um indivíduo, respectivamente.
[001118] A presente invenção é direcionada em parte ao uso de uma dose unitária da invenção, como descrito neste documento, para a fabricação de um medicamento para prevenir a doença da dengue em uma população de indivíduos, compreendendo adicionalmente o uso de uma vacina MMR, tal como M-M-R® II, para a fabricação de um medicamento para prevenir sarampo, caxumba e rubéola na população de indivíduos. Em particular, a presente invenção é direcionada em parte a um uso de uma dose unitária de uma composição de vacina contra dengue, como descrito neste documento, e uma vacina MMR, tal como M-M-R® II, para a fabricação de um medicamento para prevenção da doença da dengue e sarampo, caxumba e rubéola em uma população de indivíduos, respectivamente.
[001119] A presente invenção é em parte direcionada ao uso de uma dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e uma vacina MMR, tal como M-M-R® II, para a fabricação de um medicamento para prevenir a doença da dengue e sarampo, caxumba e rubéola em uma população de indivíduos, compreendendo a administração à população de indivíduos de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, em que certas razões de média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária à população de indivíduos são alcançadas, e concomitantemente a administração de uma vacina MMR, tal como M-M-R® II, à população de indivíduos. De acordo com algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue (GMT DENV-2) e a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue (GMT DENV-4) quando testado em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou dia
365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-4 de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-3 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[001120] A presente invenção é em parte direcionada ao uso de uma dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e uma vacina MMR, tal como M-M-R® II, para a fabricação de um medicamento para prevenir a doença da dengue e sarampo, caxumba e rubéola em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, em que certas razões dos títulos de anticorpos neutralizantes no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária ao indivíduo são alcançadas, e concomitantemente a administração de uma vacina MMR, tal como M-M-R® II, ao indivíduo. De acordo com algumas modalidades, o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue e o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de título de anticorpos neutralizantes para DENV-2 : título de anticorpos neutralizantes para DENV-4 de não mais de 50 ou não mais de 40, ou não mais de 30 ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-3 não é mais de 20, ou não é mais de 18, ou não é mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[001121] Em algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) de uma população de indivíduos ou dos títulos de anticorpos neutralizantes de um indivíduo são determinados de acordo com um teste de microneutralização, por exemplo, de acordo com o método descrito no Exemplo 2.
[001122] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e a vacina MMR, tal como M-M-R® II, são administradas simultaneamente. Em algumas dessas modalidades, a administração simultânea é no dia 0 ou no dia 90, preferencialmente no dia 0. Em outras modalidades, a administração da dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e da vacina MMR, tal como M-M-R®II, são feitas sequencialmente.
[001123] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, é reconstituída e administrada por injeção subcutânea e em que a vacina MMR, tal como M-M-R® II, é administrada por injeção subcutânea. De acordo com algumas modalidades, as injeções são administradas no braço, preferencialmente na região deltoide do braço. De acordo com algumas dessas modalidades, a injeção subcutânea da dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e a injeção subcutânea da vacina MMR, tal como M-M-R® II, são administradas em diferentes locais anatômicos, tais como braços opostos, em particular quando as vacinas são administradas simultaneamente.
[001124] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, são administradas. Em algumas modalidades, as duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento, são administradas em 12 meses ou mais, ou em seis meses, ou em três meses, como no dia 0/1 e no dia 90. De acordo com algumas dessas modalidades, uma terceira dose unitária adicional da invenção, como descrito neste documento, é administrada após a segunda administração. Essa terceira administração pode atuar como um reforço e pode ser administrada entre 6 a 12 meses após a primeira administração, como 12 meses após a primeira administração, ou mais tarde do que 12 meses após a primeira administração, como 12 meses (1 ano) após a segunda administração ou mesmo 5 anos ou mais após a primeira ou segunda administração.
[001125] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, e duas doses de uma vacina MMR, tal como M-M-R® II, são administradas, em particular de acordo com o seguinte cronograma
[001126] uma primeira administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e da primeira dose da referida vacina MMR no dia 0,
[001127] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida primeira administração simultânea, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 90, e
[001128] uma terceira administração da segunda dose da referida vacina MMR após a referida segunda administração da segunda dose unitária reconstituída, tal como 3 a 6 anos após a referida primeira administração simultânea.
[001129] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os sorotipos da dengue. Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é reconstituída e administrada por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos e a vacina MMR, tal como M-M- R® II, é administrada por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos, e em que o indivíduo ou a população de indivíduos é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[001130] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e a vacina MMR, tal M-M-R® II, são administradas a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica da dengue. Em certas modalidades, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, e a vacina MMR, tal como M-M-R® II, são administradas por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica da dengue.
[001131] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, e a vacina MMR, tal como M-M-R® II, são administradas por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos de 1 a 10 anos de idade, preferencialmente de 2 meses a 7 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região endêmica da dengue. Em outra modalidade, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região não endêmica da dengue. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os quatro sorotipos da dengue. Método de prevenção de doença da dengue e tétano, difteria e pertússis e usos Método de prevenção
[001132] A presente invenção é direcionada em parte a um método de prevenção da doença da dengue, assim como do tétano, difteria e pertússis em um indivíduo. Assim, em certas modalidades, a invenção é direcionada a um método de prevenção da doença da dengue em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, em que o método compreende adicionalmente a prevenção do tétano, difteria e pertússis no indivíduo por administração concomitante de uma vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, ao indivíduo.
[001133] A presente invenção é direcionada em parte a um método de prevenção da doença da dengue, assim como do tétano, difteria e pertússis em uma população de indivíduos. Assim, em certas modalidades, a invenção é direcionada a um método de prevenção da doença da dengue, em uma população de indivíduo, compreendendo a administração à população de indivíduos de uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, em que o método compreende adicionalmente a prevenção de tétano, difteria, e pertússis na população de indivíduos por administração concomitante de uma vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, à população de indivíduos.
[001134] A presente invenção é em parte direcionada ao referido método para prevenir a doença da dengue e tétano, difteria e pertússis em uma população de indivíduos compreendendo a administração à população de indivíduos de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, em que certas razões geométricas dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária à população de indivíduos são alcançadas, e concomitantemente a administração de uma vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, à população de indivíduos. De acordo com algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue (GMT DENV-2) e a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue (GMT DENV-4) quando testado em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-4 de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-3 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[001135] A presente invenção é em parte direcionada ao referido método para prevenir a doença da dengue e tétano, difteria e pertússis em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, em que certas razões de títulos de anticorpos neutralizantes no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária ao indivíduo são alcançadas, e concomitantemente a administração de uma vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, ao indivíduo. De acordo com algumas modalidades, o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue e o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de título de anticorpos neutralizantes para DENV-2 : título de anticorpos neutralizantes para GMT DENV-4 de não mais de 50 ou não mais de 40, ou não mais de 30 ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV- 2 : DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-3 não é mais de 20, ou não é mais de 18, ou não é mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[001136] Em algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) de uma população de indivíduos ou dos títulos de anticorpos neutralizantes de um indivíduo são determinados de acordo com um teste de microneutralização, por exemplo, de acordo com o método descrito no Exemplo 2.
[001137] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e a vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, são administradas simultaneamente. Em algumas dessas modalidades, a administração simultânea é no dia 0 ou no dia 90, preferencialmente no dia 0. Em outras modalidades, a administração da dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e da vacina dTpa, em particular vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, são feitas sequencialmente.
[001138] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, é administrada por injeção subcutânea e em que a vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, são administradas simultaneamente. De acordo com algumas modalidades, as injeções são administradas no braço, preferencialmente na região deltoide do braço. De acordo com algumas dessas modalidades, a injeção subcutânea da dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e a injeção intramuscular da vacina dTpa, em particular um toxoide de tétano,
toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX ®, são administradas em diferentes locais anatômicos, tais como em braços opostos, em particular quando as vacinas são administradas simultaneamente.
[001139] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento, são administradas. Em algumas modalidades, as duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento, são administradas em 12 meses ou mais, ou em 6 meses, ou em 3 meses, como no dia 0/1 e no dia 90. De acordo com algumas dessas modalidades, uma terceira dose unitária adicional da invenção, como descrito neste documento, é administrada após a segunda administração. Essa terceira administração pode atuar como um reforço e pode ser administrada entre 6 a 12 meses após a primeira administração, como 12 meses após a primeira administração, ou mais tarde do que 12 meses após a primeira administração, como 12 meses (1 ano) após a segunda administração ou mesmo 5 anos ou mais após a primeira ou segunda administração.
[001140] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, e uma dose de uma vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, são administradas, em particular de acordo com o seguinte cronograma:
[001141] uma primeira administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e da referida vacina dTpa no dia 0, e
[001142] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida primeira administração simultânea, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 90.
[001143] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os sorotipos da dengue. Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos e a vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos, e em que o indivíduo ou a população de indivíduos é soronegativa em relação a todos os sorotipos da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[001144] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e a vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, são administradas a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica de dengue. Em certas modalidades, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea e a vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica de dengue.
[001145] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea e em que a vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos de 10 a 18 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região endêmica da dengue. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os quatro sorotipos da dengue.
[001146] Em uma modalidade preferencial, a invenção é direcionada a um método de prevenção da doença da dengue e tétano, difteria e pertússis em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma injeção subcutânea da dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, e uma injeção intramuscular da vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, de acordo com o cronograma de administração descrito acima, em que o indivíduo tem entre 10 e 18 anos de idade e de uma região endêmica de dengue. Dose unitária para uso em um método de prevenção
[001147] A presente invenção é direcionada em parte à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, para uso em um método de prevenção da doença da dengue em um indivíduo, em que o método também compreende a prevenção de tétano, difteria e pertússis no indivíduo com uma vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®. Em particular, a presente invenção é direcionada em parte a uma dose unitária de uma composição de vacina contra dengue, como descrito neste documento, e uma vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular
(adsorvida), tal como BOOSTRIX®, para uso em um método de prevenção da dengue e tétano, difteria e pertússis em um indivíduo, respectivamente.
[001148] A presente invenção é direcionada em parte à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, para uso em um método de prevenção da doença da dengue em uma população de indivíduos, em que o método também compreende a prevenção de tétano, difteria e pertússis em uma população de indivíduos com uma vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®. Em particular, a presente invenção é direcionada em parte a uma dose unitária de uma composição de vacina contra dengue como descrito neste documento e uma vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, para uso em um método de prevenção da dengue e tétano, difteria e pertússis em uma população de indivíduos, respectivamente.
[001149] A presente invenção é, em parte, direcionada à dose unitária de uma composição de vacina contra dengue, como descrito neste documento, e da vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, para uso em um método de prevenção da dengue e tétano, difteria e pertússis em uma população de indivíduos, compreendendo a administração à população de indivíduos de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, em que certas razões de médias geométricas dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária à população de indivíduos, e concomitantemente a administração de uma vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, para a população de indivíduos. De acordo com algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue (GMT DENV-2) e a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue (GMT DENV-4) quando testado em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-4 de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-3 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[001150] A presente invenção é, em parte, direcionada à dose unitária de uma composição de vacina contra dengue, como descrito neste documento, e da vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, para uso em um método de prevenção da dengue e tétano, difteria e pertússis em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, em que certas razões de títulos de anticorpos neutralizantes no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária ao indivíduo é alcançada, e concomitantemente administrando uma vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, ao indivíduo. De acordo com algumas modalidades, o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue e o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de título de anticorpos neutralizantes para DENV-2 : título de anticorpos neutralizantes para DENV-4 de não mais de 50 ou não mais de 40, ou não mais de 30 ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-3 não é mais de 20, ou não é mais de 18, ou não é mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[001151] Em algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) de uma população de indivíduos ou dos títulos de anticorpos neutralizantes de um indivíduo são determinados de acordo com um teste de microneutralização, por exemplo, de acordo com o método descrito no Exemplo 2.
[001152] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, para os referidos usos, em que a referida dose unitária e referida vacina dTpa são administradas simultaneamente. Em algumas dessas modalidades, a administração simultânea é no dia 0 ou no dia 90, preferencialmente no dia 0. Em outras modalidades, a administração da referida dose unitária e da referida vacina dTpa são feitas sequencialmente.
[001153] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, para os referidos usos, em que a referida dose unitária é administrada por injeção subcutânea e em que a referida vacina dTpa é administrada por injeção intramuscular. De acordo com algumas modalidades, as injeções são administradas no braço, preferencialmente na região deltoide do braço. De acordo com algumas dessas modalidades, a injeção subcutânea da referida dose unitária e a injeção subcutânea da referida vacina dTpa são administradas em diferentes locais anatômicos, como braços opostos, em particular quando as vacinas são administradas simultaneamente.
[001154] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, para os referidos usos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, são administradas dentro de 12 meses ou mais, ou dentro de seis meses, ou dentro de três meses, como no dia 0/1 e no dia 90. De acordo com algumas dessas modalidades, uma terceira dose unitária reconstituída adicional da invenção, como descrito neste documento, é administrada após a segunda administração. Essa terceira administração pode atuar como um reforço e pode ser administrada entre 6 a 12 meses após a primeira administração, como 12 meses após a primeira administração, ou mais tarde do que 12 meses após a primeira administração, como 12 meses (1 ano) após a segunda administração ou mesmo 5 anos ou mais após a primeira ou segunda administração.
[001155] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, para os referidos usos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, e uma dose da vacina dTpa são administradas, em particular de acordo com o seguinte cronograma
[001156] uma primeira administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e da referida vacina dTpa no dia 0, e
[001157] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida primeira administração simultânea, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 90.
[001158] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção como descrito neste documento, e à vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, para os referidos usos, em que o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os sorotipos da dengue. Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano,
toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, para os referidos usos, em que a referida dose unitária é reconstituída e administrada por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos e a referida vacina dTpa é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos, e em que o indivíduo ou a população de indivíduos é soronegativa em relação a todos os sorotipos da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[001159] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, para os referidos usos, em que a referida dose unitária e referida vacina dTpa são administradas a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica de dengue. Em certas modalidades, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea e a vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica de dengue.
[001160] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, para os referidos usos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea e em que a vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos de 10 a 18 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região endêmica da dengue. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os quatro sorotipos da dengue.
[001161] Em uma modalidade preferencial, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e à vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, para uso em um método de prevenção da dengue e tétano, difteria e pertússis em um indivíduo compreendendo a administração ao indivíduo de uma injeção subcutânea da dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, e uma injeção intramuscular da vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, de acordo com o cronograma de administração descrito acima, em que o indivíduo tem de 10 a 18 anos de idade e é de uma região endêmica de dengue. Uso para a fabricação de um medicamento em um método de prevenção
[001162] A presente invenção é direcionada em parte ao uso de uma dose unitária da invenção, como descrito neste documento, para a fabricação de um medicamento para prevenir a doença da dengue em um indivíduo, compreendendo adicionalmente o uso de uma vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, para a fabricação de um medicamento para prevenir tétano, difteria e pertússis no indivíduo. Em particular, a presente invenção é direcionada em parte a um uso de uma dose unitária de uma composição de vacina contra dengue, como descrito neste documento, e uma vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, para a fabricação de um medicamento para prevenção de doença da dengue e tétano, difteria e pertússis em um indivíduo, respectivamente.
[001163] A presente invenção é direcionada em parte ao uso de uma dose unitária da invenção, como descrito neste documento, para a fabricação de um medicamento para prevenir a doença da dengue em uma população de indivíduos, compreendendo adicionalmente o uso de uma vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, para a fabricação de um medicamento para prevenir tétano, difteria e pertússis na população de indivíduos. Em particular, a presente invenção é direcionada em parte a um uso de uma dose unitária de uma composição de vacinação contra dengue, como descrito neste documento, e uma vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, para a fabricação de um medicamento para prevenção de doença da dengue e tétano, difteria e pertússis em uma população de indivíduos, respectivamente.
[001164] A presente invenção é, em parte, direcionada ao uso de uma dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e da vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, para a fabricação de um medicamento para prevenção doença da dengue e tétano, difteria e pertússis em uma população de indivíduos, compreendendo a administração à população de indivíduos de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, em que certas razões de médias geométricas dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária à população de indivíduos, e concomitantemente a administração de uma vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, para a população de indivíduos. De acordo com algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue (GMT DENV-2) e a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue (GMT DENV-4) quando testado em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-4 de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-3 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[001165] A presente invenção é em parte direcionada ao uso de uma dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e uma vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, para a fabricação de um medicamento para prevenção da doença da dengue e tétano, difteria e pertússis em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, em que certas razões de títulos de anticorpos neutralizantes no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária ao indivíduo são alcançadas, e concomitantemente a administração de uma vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, ao indivíduo. De acordo com algumas modalidades, o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue e o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de título de anticorpos neutralizantes para DENV-2 : título de anticorpos neutralizantes para DENV-4 de não mais de 50 ou não mais de 40, ou não mais de 30 ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-3 não é mais de 20, ou não é mais de 18, ou não é mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[001166] Em algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) de uma população de indivíduos ou dos títulos de anticorpos neutralizantes de um indivíduo são determinados de acordo com um teste de microneutralização, por exemplo, de acordo com o método descrito no Exemplo 2.
[001167] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e a vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, são administradas simultaneamente. Em algumas dessas modalidades, a administração simultânea é no dia 0 ou no dia 90, preferencialmente no dia 0. Em outras modalidades, a administração da dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e da vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, são feitas sequencialmente.
[001168] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, é reconstituída e administrada por injeção subcutânea e em que a vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, são administradas simultaneamente. De acordo com algumas modalidades, as injeções são administradas no braço, preferencialmente na região deltoide do braço. De acordo com algumas dessas modalidades, a injeção subcutânea da dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e a injeção intramuscular da vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX ®, são administradas em diferentes locais anatômicos, tais como em braços opostos, em particular quando as vacinas são administradas simultaneamente.
[001169] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, são administradas. Em algumas modalidades, as duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento, são administradas em 12 meses ou mais, ou em seis meses, ou em três meses, como no dia 0/1 e no dia 90. De acordo com algumas dessas modalidades, uma terceira dose unitária adicional da invenção, como descrito neste documento, é administrada após a segunda administração. Essa terceira administração pode atuar como um reforço e pode ser administrada entre 6 a 12 meses após a primeira administração, como 12 meses após a primeira administração, ou mais tarde do que 12 meses após a primeira administração, como 12 meses (1 ano) após a segunda administração ou mesmo 5 anos ou mais após a primeira ou segunda administração.
[001170] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento, e uma dose de uma vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, são administradas, em particular de acordo com o seguinte cronograma
[001171] uma primeira administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e da referida vacina dTpa no dia 0, e
[001172] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida primeira administração simultânea, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 90.
[001173] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os sorotipos da dengue. Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, é reconstituída e administrada por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos e a vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos, e em que o indivíduo ou a população de indivíduos é soronegativa em relação a todos os sorotipos da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[001174] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e a vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, são administradas a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica de dengue. Em certas modalidades, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea e a vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica de dengue.
[001175] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea e a vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos de 10 a 18 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região endêmica da dengue. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os quatro sorotipos da dengue.
[001176] Em uma modalidade preferencial, a invenção é direcionada ao uso de uma dose unitária de uma composição de vacina contra dengue, como descrito neste documento, e a vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, para a fabricação de um medicamento para a prevenção da doença da dengue e tétano, difteria e pertússis em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma injeção subcutânea da dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, e uma injeção intramuscular da vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria reduzida e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, de acordo com o cronograma de administração descrito acima, em que o indivíduo tem de 10 a 18 anos de idade e é de uma região endêmica de dengue. Método de prevenção da doença da dengue e difteria, tétano, pertússis, poliomielite e doenças causadas por Haemophilus influenzae tipo b e usos Método de prevenção
[001177] A presente invenção é direcionada em parte a um método de prevenção da doença da dengue, assim como da difteria, tétano, pertússis, poliomielite e doenças causadas por Haemophilus influenzae tipo b em um indivíduo. Assim, em certas modalidades a invenção é direcionada a um método de prevenção da doença da dengue em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, em que o método compreende adicionalmente prevenir difteria, tétano, pertússis, poliomielite e doenças causadas por Haemophilus influenzae tipo b no indivíduo por administração concomitante de uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, ao indivíduo.
[001178] A presente invenção é direcionada em parte a um método de prevenção da doença da dengue, assim como da difteria, tétano, pertússis, poliomielite e doenças causadas por Haemophilus influenzae tipo b em uma população de indivíduos. Assim, em certas modalidades, a invenção é direcionada a um método de prevenção da doença da dengue em uma população de indivíduos, compreendendo a administração à população de indivíduos de uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, em que o método compreende adicionalmente prevenir difteria, tétano, pertússis, poliomielite e doenças causadas por Haemophilus influenzae tipo b na população de indivíduos por administração concomitante de uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, à população de indivíduos.
[001179] A presente invenção é, em parte, direcionada ao referido método para prevenção da doença da dengue e difteria, tétano, pertússis, poliomielite e doenças causadas por Haemophilus influenzae tipo b em uma população de indivíduos, compreendendo a administração à população de indivíduos de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, em que certas razões de média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária à população de indivíduos em questão são alcançadas, e concomitantemente a administração de uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, para a população de indivíduos. De acordo com algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue (GMT DENV-2) e a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue (GMT DENV-4) quando testado em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-4 de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-3 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[001180] A presente invenção é, em parte, direcionada ao referido método para prevenção da doença da dengue e difteria, tétano, pertússis, poliomielite e doenças causadas por Haemophilus influenzae tipo b em um indivíduo compreendendo a administração ao indivíduo de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, em que certas razões de títulos dos anticorpos neutralizantes no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária ao indivíduo são alcançadas, e concomitantemente administrando uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, ao indivíduo. De acordo com algumas modalidades, o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue e o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de título de anticorpos neutralizantes para DENV-2 : título de anticorpos neutralizantes para DENV-4 de não mais de 50 ou não mais de 40, ou não mais de 30 ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-3 não é mais de 20, ou não é mais de 18, ou não é mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[001181] Em algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) de uma população de indivíduos ou dos títulos de anticorpos neutralizantes de um indivíduo são determinados de acordo com um teste de microneutralização, por exemplo, de acordo com o método descrito no Exemplo 2.
[001182] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e a vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, são administradas simultaneamente. Em algumas dessas modalidades, a administração simultânea é no dia 0 ou no dia 90, preferencialmente no dia 0. Em outras modalidades, a administração da dose unitária da invenção como descrito neste documento e a vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, como Pentacel®, são aplicadas sequencialmente.
[001183] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por injeção subcutânea e em que a vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, é administrado por injeção intramuscular. De acordo com algumas modalidades, a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, é administrada ao braço, preferencialmente na região deltoide do braço. De acordo com algumas modalidades, a injeção subcutânea da dose unitária da invenção como descrito neste documento e a injeção intramuscular da vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, são administradas a diferentes sítios anatômicos. De acordo com algumas dessas modalidades, a referida dose unitária é administrada por via subcutânea no braço, preferencialmente na região deltoide, e a referida vacina DTPa/IPV/Hib é administrada por via intramuscular na coxa, preferencialmente no aspecto anterolateral da coxa.
[001184] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento, são administradas. Em algumas modalidades, as duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento, são administradas em 12 meses ou mais, ou em seis meses, ou em três meses, como no dia 0/1 e no dia 90. De acordo com algumas dessas modalidades, uma terceira dose unitária adicional da invenção, como descrito neste documento, é administrada após a segunda administração. Essa terceira administração pode atuar como um reforço e pode ser administrada entre 6 a 12 meses após a primeira administração, como 12 meses após a primeira administração, ou mais tarde do que 12 meses após a primeira administração, como 12 meses (1 ano) após a segunda administração ou mesmo 5 anos ou mais após a primeira ou segunda administração.
[001185] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, e quatro doses de uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, são administradas, em particular, de acordo com o seguinte cronograma a. uma primeira administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e a primeira dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib no dia 0, b. uma segunda administração da segunda dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib após a referida primeira administração simultânea, tal como 2 meses depois e preferencialmente no dia 60, c. uma terceira administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida segunda administração, tal como 3 meses após a primeira administração simultânea e preferencialmente no dia 90, d. uma quarta administração da terceira dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib após a referida terceira administração, tal como 4 meses após a primeira administração simultânea e preferencialmente no dia 120, e e. uma quinta administração da quarta dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib após a referida quarta administração, tal como 9 a 12 meses depois e preferencialmente no dia 390.
[001186] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, e quatro doses de uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, são administradas, em particular, de acordo com o seguinte cronograma
[001187] uma primeira administração da primeira dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib no dia 0,
[001188] uma segunda administração da segunda dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib após a referida primeira administração, tal como 2 meses depois e preferencialmente no dia 60,
[001189] uma terceira administração da terceira dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib após a referida segunda administração, tal como 4 meses após a primeira administração e preferencialmente no dia 120,
[001190] uma quarta administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e a quarta dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib após a referida terceira administração, tal como 9 a 12 meses mais tarde e preferencialmente no dia 390, e
[001191] uma quinta administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida quarta administração simultânea, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 480.
[001192] De acordo com algumas modalidades, uma quinta dose de uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, é administrada após a administração da quarta dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib. Para este propósito, pode ser usada uma vacina combinada comercialmente disponível contra difteria, tétano, pertússis e poliomelite (DTPa-IPV), comercializada sob o nome comercial Quadracel® da Sanofi Pasteur. Quadracel® é uma vacina contra a difteria e tétano e contra a pertússis acelular com poliovírus adsorvido e inativado e é indicada para imunização ativa contra difteria, tétano, pertússis e poliomielite. Uma única dose de Quadracel® é para uso em crianças de 4 a 6 anos de idade como uma quinta dose na série de vacinação contra difteria, tétano e pertússis (DTPa) e como uma quarta ou quinta dose na série de vacinação com poliovírus inativado (IPV) em crianças que receberam 4 doses de Pentacel®. Consequentemente, em algumas modalidades, uma sexta administração adicional de uma quinta dose de uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Quadracel®, pode ser conduzida 30 a 57 meses após a administração da quarta dose de uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina combinada DTPa/IPV/Hib, tal como Pentacel®.
[001193] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os sorotipos da dengue. Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos e a vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos, e em que o indivíduo ou a população de indivíduos é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[001194] Em certas modalidades, a invenção é dirigida aos referidos métodos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, e a vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, são administradas a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica de dengue. Em certas modalidades, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea e a vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou indivíduo população de uma região endêmica de dengue.
[001195] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos métodos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea e em que a vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos de 2 meses a 4 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região endêmica da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região não endêmica da dengue. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os quatro sorotipos da dengue.
[001196] Em uma modalidade preferencial, a invenção é direcionada a um método de prevenção da dengue e difteria, tétano, pertússis, poliomielite e doenças causadas por Haemophilus influenzae tipo b em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de injeções subcutâneas da dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento e injeções intramusculares da vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, de acordo com um dos cronogramas de administração descritos acima, em que o indivíduo é um indivíduo de 2 meses a 4 anos de idade de uma região endêmica de dengue. Dose unitária para uso em um método de prevenção
[001197] A presente invenção é direcionada em parte à dose unitária da invenção como descrito neste documento para uso em um método de prevenção da doença da dengue em um indivíduo, em que o método também compreende a prevenção da difteria, tétano, pertússis, poliomielite e doenças causadas por Haemophilus influenzae tipo b no indivíduo com uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, como Pentacel®. Em particular, a presente invenção é dirigida em parte a uma dose unitária de uma composição de vacina contra a dengue como descrito neste documento e uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, para uso em um método de prevenção da dengue e difteria, tétano, pertússis, poliomielite e doenças causadas por Haemophilus influenzae tipo b em um indivíduo, respectivamente.
[001198] A presente invenção é direcionada em parte à dose unitária da invenção como descrito neste documento para uso em um método de prevenção da doença da dengue em uma população de indivíduos, em que o método também compreende a prevenção da difteria, tétano, pertússis, poliomielite e doenças causadas por Haemophilus influenzae tipo b na população de indivíduos com uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, como Pentacel®. Em particular, a presente invenção é dirigida em parte a uma dose unitária de uma composição de vacina contra a dengue como descrito neste documento e uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, para uso em um método de prevenção da dengue e difteria, tétano, pertússis, poliomielite e doenças causadas por Haemophilus influenzae tipo b em uma população, respectivamente.
[001199] A presente invenção é, em parte, direcionada à dose unitária de uma composição de vacina contra a dengue como descrito neste documento e a vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina
DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, para uso em um método de prevenção da dengue e difteria, tétano, pertússis, poliomielite e doenças causadas por Haemophilus influenzae tipo b em uma população de indivíduos, compreendendo a administração à população de indivíduos de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, em que certas razões de média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária à população de indivíduos em questão são alcançados, e concomitantemente a administração de uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, como Pentacel®, para a população de indivíduos.
De acordo com algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue (GMT DENV-2) e a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue (GMT DENV-4) quando testado em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-4 de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-3 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[001200] A presente invenção é, em parte, direcionada à dose unitária de uma composição de vacina contra a dengue como descrito neste documento e a vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, para uso em um método de prevenção da dengue e difteria, tétano, pertússis, poliomielite e doenças causadas por Haemophilus influenzae tipo b em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, em que certas razões de média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária ao indivíduo são alcançados, e concomitantemente a administração de uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, como Pentacel®, para o indivíduo.
De acordo com algumas modalidades, o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue e o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de título de anticorpos neutralizantes para DENV-2 : título de anticorpos neutralizantes para DENV-4 de não mais de 50 ou não mais de 40, ou não mais de 30 ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-3 não é mais de 20, ou não é mais de 18, ou não é mais de 15 no dia 180 ou
365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[001201] Em algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) de uma população de indivíduos ou dos títulos de anticorpos neutralizantes de um indivíduo são determinados de acordo com um teste de microneutralização, por exemplo, de acordo com o método descrito no Exemplo 2.
[001202] Em certas modalidades, a invenção é dirigida à dose unitária da invenção como descrito neste documento e à vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, para os referidos usos, em que a referida dose unitária e a referida vacina DTPa/IPV/Hib são administradas simultaneamente. Em algumas dessas modalidades, a administração simultânea é no dia 0 ou no dia 90, preferencialmente no dia 0. Em outras modalidades, a administração da referida dose unitária e da referida vacina DTPa/IPV/Hib é feita sequencialmente.
[001203] Em certas modalidades, a invenção é dirigida à dose unitária da invenção como descrito neste documento e à vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, para os referidos usos, em que a referida dose unitária é administrada por injeção subcutânea e em que a referida vacina DTPa/IPV/Hib é administrada por injeção intramuscular. De acordo com algumas modalidades, a referida dose unitária é administrada ao braço, preferencialmente na região deltoide do braço. De acordo com algumas modalidades, a injeção subcutânea da dose unitária da invenção como descrito neste documento e a injeção intramuscular da vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, são administradas a diferentes sítios anatômicos. De acordo com algumas dessas modalidades, a referida dose unitária é administrada por via subcutânea no braço, preferencialmente na região deltoide, e a referida vacina DTPa/IPV/Hib é administrada por via intramuscular na coxa, preferencialmente no aspecto anterolateral da coxa.
[001204] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção como descrito neste documento e a vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, para os referidos usos, em que duas unidades reconstituídas doses da invenção como descritas neste documento são administradas. Em algumas modalidades, as duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento, são administradas em 12 meses ou mais, ou em seis meses, ou em três meses, como no dia 0/1 e no dia 90. De acordo com algumas dessas modalidades, uma terceira dose unitária reconstituída adicional da invenção, como descrito neste documento, é administrada após a segunda administração. Essa terceira administração pode atuar como um reforço e pode ser administrada entre 6 a 12 meses após a primeira administração, como 12 meses após a primeira administração, ou mais tarde do que 12 meses após a primeira administração, como 12 meses (1 ano) após a segunda administração ou mesmo 5 anos ou mais após a primeira ou segunda administração.
[001205] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção como descrito neste documento e a vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, para os referidos usos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção como descritas neste documento e quatro doses da vacina DTPa/IPV/Hib são administradas, em particular de acordo com o seguinte cronograma
[001206] uma primeira administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e a primeira dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib no dia 0,
[001207] uma segunda administração da segunda dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib após a referida primeira administração simultânea, tal como 2 meses depois e preferencialmente no dia 60,
[001208] uma terceira administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida segunda administração, tal como 3 meses após a primeira administração simultânea e preferencialmente no dia 90,
[001209] uma quarta administração da terceira dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib após a referida terceira administração, tal como 4 meses após a primeira administração simultânea e preferencialmente no dia 120, e
[001210] uma quinta administração da quarta dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib após a referida quarta administração, tal como 9 a 12 meses depois e preferencialmente no dia 390.
[001211] Em certas modalidades, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção como descrito neste documento e a vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, para os referidos usos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção como descritas neste documento e quatro doses da vacina DTPa/IPV/Hib são administradas, em particular de acordo com o seguinte cronograma a. uma primeira administração da primeira dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib no dia 0, b. uma segunda administração da segunda dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib após a referida primeira administração, tal como 2 meses depois e preferencialmente no dia 60, c. uma terceira administração da terceira dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib após a referida segunda administração, tal como 4 meses após a primeira administração e preferencialmente no dia 120,
d. uma quarta administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e a quarta dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib após a referida terceira administração, tal como 9 a 12 meses mais tarde e preferencialmente no dia 390, e e. uma quinta administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida quarta administração simultânea, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 480.
[001212] De acordo com algumas modalidades, uma quinta dose de uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, é administrada após a administração da quarta dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib. Para este propósito, pode ser usada uma vacina combinada comercialmente disponível contra difteria, tétano, pertússis e poliomelite (DTPa-IPV), comercializada sob o nome comercial Quadracel® da Sanofi Pasteur. Quadracel® é uma vacina contra a difteria e tétano e contra a pertússis acelular com poliovírus adsorvido e inativado e é indicada para imunização ativa contra difteria, tétano, pertússis e poliomielite. Uma única dose de Quadracel® é para uso em crianças de 4 a 6 anos de idade como uma quinta dose na série de vacinação contra difteria, tétano e pertússis (DTPa) e como uma quarta ou quinta dose na série de vacinação com poliovírus inativado (IPV) em crianças que receberam 4 doses de Pentacel®. Consequentemente, em algumas modalidades, uma sexta administração adicional de uma quinta dose de uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Quadracel®, pode ser conduzida 30 a 57 meses após a administração da quarta dose de uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina combinada DTPa/IPV/Hib, tal como Pentacel®.
[001213] Em certas modalidades, a invenção é dirigida à dose unitária da invenção como descrito neste documento e a vacina
DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, para os referidos usos, em que o indivíduo ou a população de indivíduos é soronegativa para todos os sorotipos da dengue. Em certas modalidades, a invenção é dirigida à dose unitária da invenção como descrito neste documento e a vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, para os referidos usos, em que a referida unidade a dose é reconstituída e administrada por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos e a referida vacina DTPa/IPV/Hib é administrada intramuscularmente a um indivíduo ou população de indivíduos, e em que o indivíduo ou a população de indivíduos é soronegativa em relação a todos os sorotipos da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[001214] Em certas modalidades, a invenção é dirigida à dose unitária da invenção como descrito neste documento e à vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, para os referidos usos, em que a referida dose unitária e a referida vacina DTPa/IPV/Hib são administradas a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica de dengue. Em certas modalidades, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea e a vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou indivíduo população de uma região endêmica de dengue.
[001215] Em certas modalidades, a invenção é dirigida à dose unitária da invenção como descrito neste documento e a vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, para os referidos usos, em que a unidade reconstituída dose da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea e em que a vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos de 2 meses a 4 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região endêmica da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região não endêmica da dengue. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os quatro sorotipos da dengue.
[001216] Em uma modalidade preferencial, a invenção é direcionada à dose unitária da invenção como descrito neste documento e a vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib, tal como Pentacel®, para uso em um método de prevenir dengue e difteria, tétano, pertússis, poliomielite e doenças causadas por Haemophilus influenzae tipo b em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de injeções subcutâneas da dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento e injeções intramusculares da vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, de acordo com um dos cronogramas de administração descritos acima, em que o indivíduo é um indivíduo de 2 meses a 4 anos de idade de uma região endêmica de dengue. Uso para a fabricação de um medicamento em um método de prevenção
[001217] A presente invenção é direcionada em parte ao uso de uma dose unitária da invenção como descrito neste documento para a fabricação de um medicamento para prevenir a doença da dengue em um indivíduo, compreendendo ainda o uso de uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, para a fabricação de um medicamento para prevenir difteria, tétano, pertússis, poliomielite e doenças causadas por Haemophilus influenzae tipo b no indivíduo. Em particular, a presente invenção é dirigida em parte a um uso de uma dose unitária de uma composição de vacina contra a dengue como descrito neste documento e uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, para a fabricação de um medicamento para a prevenção da dengue e difteria, tétano, pertússis, poliomielite e doenças causadas por Haemophilus influenzae tipo b em um indivíduo, respectivamente.
[001218] A presente invenção é direcionada em parte ao uso de uma dose unitária da invenção como descrito neste documento para a fabricação de um medicamento para prevenir a doença da dengue em uma população de indivíduos, compreendendo ainda o uso de uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular um vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, para a fabricação de um medicamento para prevenir difteria, tétano, pertússis, poliomielite e doenças causadas por Haemophilus influenzae tipo b na população de indivíduos. Em particular, a presente invenção é dirigida em parte a um uso de uma dose unitária de uma composição de vacina contra a dengue como descrito neste documento e uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, para a fabricação de um medicamento para a prevenção da dengue e difteria, tétano, pertússis, poliomielite e doenças causadas por Haemophilus influenzae tipo b em uma população de indivíduos, respectivamente.
[001219] A presente invenção é, em parte, direcionada ao uso de uma dose unitária da invenção como descrito neste documento e uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, para a fabricação de um medicamento para a prevenção da dengue e difteria, tétano, pertússis,
poliomielite e doenças causadas por Haemophilus influenzae tipo b em uma população de indivíduos, compreendendo a administração à população de indivíduos de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, em que certas proporções da média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária à população de indivíduos são alcançados, e concomitantemente a administração de uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, como Pentacel®, para a população de indivíduos. De acordo com algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue (GMT DENV-2) e a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue (GMT DENV-4) quando testado em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-4 de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de GMT DENV-2 : GMT DENV-3 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[001220] A presente invenção é, em parte, direcionada à dose unitária da invenção como descrito neste documento e a vacina
DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, para a fabricação de um medicamento para a prevenção da dengue e difteria, tétano, pertússis, poliomielite e doenças causadas por Haemophilus influenzae tipo b em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de pelo menos uma primeira dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, em que certas proporções de média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária ao indivíduo são alcançados, e concomitantemente a administração de uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, como Pentacel®, para o indivíduo.
De acordo com algumas modalidades, o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 2 da dengue e o título de anticorpos neutralizantes para sorotipo 4 da dengue no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento, e opcionalmente uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de título de anticorpos neutralizantes para DENV-2 : título de anticorpos neutralizantes para DENV-4 de não mais de 50 ou não mais de 40, ou não mais de 30 ou não mais de 20. Em algumas dessas modalidades, a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-1 não é mais de 20, ou não mais de 18, ou não mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída, e/ou a razão de títulos de anticorpos neutralizantes de DENV-2 : DENV-3 não é mais de 20, ou não é mais de 18, ou não é mais de 15 no dia 180 ou 365 após a administração da referida primeira dose unitária reconstituída.
[001221] Em algumas modalidades, a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) de uma população de indivíduos ou dos títulos de anticorpos neutralizantes de um indivíduo são determinados de acordo com um teste de microneutralização, por exemplo, de acordo com o método descrito no Exemplo 2.
[001222] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária da invenção como descrito neste documento e a vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, são administradas simultaneamente. Em algumas dessas modalidades, a administração simultânea é no dia 0 ou no dia 90, preferencialmente no dia 0. Em outras modalidades, a administração da dose unitária da invenção como descrito neste documento e a vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, como Pentacel®, são aplicadas sequencialmente.
[001223] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, é reconstituída e administrada por injeção subcutânea e em que a vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, é administrado por injeção intramuscular. De acordo com algumas modalidades, a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, é administrada ao braço, preferencialmente na região deltoide do braço. De acordo com algumas modalidades, a injeção subcutânea da dose unitária da invenção como descrito neste documento e a injeção intramuscular da vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, são administradas a diferentes sítios anatômicos. De acordo com algumas dessas modalidades, a referida dose unitária é administrada por via subcutânea no braço, preferencialmente na região deltoide, e a referida vacina DTPa/IPV/Hib é administrada por via intramuscular na coxa, preferencialmente no aspecto anterolateral da coxa.
[001224] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, são administradas. Em algumas modalidades, as duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento, são administradas em 12 meses ou mais, ou em seis meses, ou em três meses, como no dia 0/1 e no dia 90. De acordo com algumas dessas modalidades, uma terceira dose unitária adicional da invenção, como descrito neste documento, é administrada após a segunda administração. Essa terceira administração pode atuar como um reforço e pode ser administrada entre 6 a 12 meses após a primeira administração, como 12 meses após a primeira administração, ou mais tarde do que 12 meses após a primeira administração, como 12 meses (1 ano) após a segunda administração ou mesmo 5 anos ou mais após a primeira ou segunda administração.
[001225] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento e quatro doses de uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, como Pentacel®, são administradas, em particular de acordo com o seguinte cronograma a. uma primeira administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e a primeira dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib no dia 0, b. uma segunda administração da segunda dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib após a referida primeira administração simultânea, tal como 2 meses depois e preferencialmente no dia 60, c. uma terceira administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida segunda administração, tal como 3 meses após a primeira administração simultânea e preferencialmente no dia 90, d. uma quarta administração da terceira dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib após a referida terceira administração, tal como 4 meses após a primeira administração simultânea e preferencialmente no dia 120, e e. uma quinta administração da quarta dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib após a referida quarta administração, tal como 9 a 12 meses depois e preferencialmente no dia 390.
[001226] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que duas doses unitárias da invenção, como descrito neste documento e quatro doses de uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, como Pentacel®, são administradas, em particular de acordo com o seguinte cronograma
[001227] uma primeira administração da primeira dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib no dia 0,
[001228] uma segunda administração da segunda dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib após a referida primeira administração, tal como 2 meses depois e preferencialmente no dia 60,
[001229] uma terceira administração da terceira dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib após a referida segunda administração, tal como 4 meses após a primeira administração e preferencialmente no dia 120,
[001230] uma quarta administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e a quarta dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib após a referida terceira administração, tal como 9 a 12 meses mais tarde e preferencialmente no dia 390, e
[001231] uma quinta administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida quarta administração simultânea, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 480.
[001232] De acordo com algumas modalidades, uma quinta dose de uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, é administrada após a administração da quarta dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib. Para este propósito, pode ser usada uma vacina combinada comercialmente disponível contra difteria, tétano, pertússis e poliomelite (DTPa-IPV), comercializada sob o nome comercial Quadracel® da Sanofi Pasteur. Quadracel® é uma vacina contra a difteria e tétano e contra a pertússis acelular com poliovírus adsorvido e inativado e é indicada para imunização ativa contra difteria, tétano, pertússis e poliomielite. Uma única dose de Quadracel® é para uso em crianças de 4 a 6 anos de idade como uma quinta dose na série de vacinação contra difteria, tétano e pertússis (DTPa) e como uma quarta ou quinta dose na série de vacinação com poliovírus inativado (IPV) em crianças que receberam 4 doses de Pentacel®. Consequentemente, em algumas modalidades, uma sexta administração adicional de uma quinta dose de uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Quadracel®, pode ser conduzida 30 a 57 meses após a administração da quarta dose de uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina combinada DTPa/IPV/Hib, tal como Pentacel®.
[001233] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os sorotipos da dengue. Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, é reconstituída e administrada por via subcutânea a um indivíduo ou população de indivíduos e a vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, como Pentacel®, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos, e em que o indivíduo ou a população de indivíduos é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[001234] Em certas modalidades, a invenção é dirigida aos referidos usos, em que a dose unitária da invenção como descrito neste documento e à vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, são administradas a um indivíduo ou população de indivíduos de uma região endêmica de dengue. Em certas modalidades, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea e a vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou indivíduo população de uma região endêmica de dengue.
[001235] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea e a vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, é administrada por via intramuscular a um indivíduo ou população de indivíduos de 2 meses a 4 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região endêmica da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região não endêmica da dengue. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo para todos os quatro sorotipos da dengue.
[001236] Em uma modalidade preferencial, a invenção é direcionada ao uso de uma dose unitária de uma composição de vacina contra a dengue como descrito neste documento e a vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, para a fabricação de um medicamento para a prevenção de dengue e difteria, tétano, pertússis, poliomielite e doenças causadas por Haemophilus influenzae tipo b em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de injeções subcutâneas da dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento e injeções intramusculares da vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, de acordo com um dos cronogramas de administração descritos acima, em que o indivíduo é um indivíduo de 2 meses a 4 anos de idade de uma região endêmica de dengue. Método de prevenção usando múltiplas covacinações
[001237] No caso de doenças múltiplas devendo ser evitadas, a dose unitária de acordo com a invenção (TDV) pode ser coadministrada em pelo menos qualquer uma das seguintes combinações.
[001238] Combinações de vacinas duplas:
[001239] TDV + YF, TDV + Hepatite A, TDV + MMR, TDV + dTpa, TDV + DTPa ou TDV + HPV
[001240] Combinações de vacinas triplas:
[001241] TDV + YF + Hepatite A, TDV + YF + MMR, TDV + YF + dTpa, TDV + YF + DTPa, TDV + YF + HPV, TDV + Hepatite A + MMR, TDV + Hepatite A + dTpa, TDV + Hepatite A + DTPa, TDV + Hepatite A + HPV, TDV + MMR + dTpa, TDV + MMR + DTPa, TDV + MMR + HPV, TDV + dTpa + DTPa, TDV + dTpa + HPV ou TDV + DTPa + HPV.
[001242] Combinações de vacinas quádruplas
[001243] TDV + YF + Hepatite A + MMR, TDV + YF + Hepatite A + dTpa, TDV + YF + Hepatite A + DTPa, TDV + YF + Hepatite A + HPV, TDV + YF + MMR + dTpa, TDV + YF + MMR + DTPa, TDV + YF +
MMR + HPV, TDV + YF + dTpa + DTPa, TDV + YF + dTpa + HPV, TDV + YF + DTPa + HPV, TDV + Hepatite A + MMR + dTpa, TDV + Hepatite A + MMR + DTPa, TDV + Hepatite A + MMR + HPV, TDV + Hepatite A + dTpa + DTPa, TDV + Hepatite A + dTpa + HPV, TDV + Hepatite A + DTPa + HPV, TDV + MMR + dTpa + DTPa, TDV + MMR + dTpa + HPV, TDV + MMR + DTPa + HPV ou TDV + dTpa + DTPa + HPV.
[001244] Combinações de vacina quíntupla
[001245] TDV + YF + Hepatite A + MMR + dTpa, TDV + YF + Hepatite A + MMR + DTPa, TDV + YF + Hepatite A + MMR + HPV, TDV + YF + Hepatite A + dTpa + DTPa, TDV + YF + Hepatite A + dTpa + HPV, TDV + YF + Hepatite A + DTPa + HPV, TDV + YF + MMR + dTpa + DTPa, TDV + YF + MMR + dTpa + HPV, TDV + YF + MMR + DTPa + HPV, TDV + YF + dTpa + DTPa + HPV, TDV + Hepatite A + MMR + dTpa + DTPa, TDV + Hepatite A + MMR + dTpa + HPV, TDV + Hepatite A + MMR + DTPa + HPV, TDV + Hepatite A + dTpa + DTPa + HPV, ou TDV + MMR + dTpa + DTPa + HPV.
[001246] Combinações de vacina sêxtupla
[001247] TDV + YF + Hepatite A + MMR + dTpa + DTPa, TDV + YF + Hepatite A + MMR + dTpa + HPV, TDV + YF + Hepatite A + MMR + DTPa + HPV, TDV + YF + Hepatite A + dTpa + DTPa + HPV, TDV + YF + MMR + dTpa + DTPa + HPV ou TDV + Hepatite A + MMR + dTpa + DTPa + HPV.
[001248] Combinações de vacinas sétuplas
[001249] TDV + YF + Hepatite A + MMR + dTpa + DTPa + HPV.
[001250] Uma combinação preferencial é, por exemplo, TDV, YF e MMR. Método de covacinação com outras vacinas contra a dengue
[001251] Em certas modalidades da invenção, o método é direcionado a uma coadministração com outras vacinas contra a dengue, como Dengvaxia®. A Dengvaxia® é uma vacina tetravalente contra a dengue baseada em uma estrutura principal de febre amarela, CYD-TDV (Dengvaxia®, Sanofi Pasteur, Lyon, França), foi licenciada em vários países com base na demonstração clínica de uma eficácia da vacina (EV) geral contra dengue confirmada virologicamente (VCD) de 56-61% em crianças na Ásia e na América Latina (Capeding MR et al. Clinical efficacy and safety of a novel tetravalent dengue vaccine in healthy children in Asia: a phase 3, randomised, observer-masked, placebo-controlled trial. Lancet 2014, 384:1358-65; Villar LA et al. Safety and immunogenicity of a recombinant tetravalent dengue vaccine in 9-16 year olds: a randomized, controlled, phase II trial in Latin America. Pediatr Infect Dis J 2013, 32:1102-9). A preparação destas cepas particulares CYD1, CYD2, CYD3 e CYD4 foi descrita em detalhes nos pedidos de patentes internacionais WO 98/37911, WO 03/101397, WO07/021672, WO 08/007021, WO 08/047023 e WO 08/065315, ao qual se pode fazer referência para uma descrição precisa dos processos de sua preparação. As sequências de nucleotídeos correspondentes das regiões prM-E de CYD1, CYD2, CYD3 e CYD4 são fornecidas em WO2016034629 e SEQID NOs são apresentadas na Tabela 16. Método de covacinação com outras vacinas de viagem
[001252] Em certas modalidades da invenção, o método é direcionado a uma coadministração com outras vacinas de viagem, como cólera, hepatite A, hepatite E, encefalite japonesa, doença meningocócica, raiva, encefalite transmitida por carrapato, febre tifoide e febre amarela.
[001253] De acordo com uma modalidade, a vacina contra a dengue de acordo com a invenção é coadministrada com todas as vacinas acima.
[001254] De acordo com uma modalidade, a vacina da dengue de acordo com a invenção é coadministrada com uma ou mais das vacinas acima. Método de estimular uma resposta imunológica e usos Método de estimular uma resposta imunológica
[001255] Em certas modalidades, a invenção é direcionada a um método para estimular uma resposta imunológica, preferencialmente uma resposta imunológica balanceada, a todos os quatro sorotipos da dengue em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento.
[001256] Em certas modalidades, o método inclui uma dose unitária reconstituída/composição tetravalente do vírus da dengue de uma composição de vacina contra a dengue administrada para estimular uma resposta imunológica, preferencialmente uma resposta imunológica balanceada, a todos os quatro sorotipos da dengue em um indivíduo ou população de indivíduos, a dose unitária reconstituída compreendendo: uma composição de vírus tetravalente incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas, em que a dose unitária, como descrita neste documento, é liofilizada e após a reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável, a dose unitária reconstituída é obtida, em que a dose unitária reconstituída compreende:
[001257] um sorotipo 1 da dengue, como uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue, em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml,
[001258] um sorotipo 2 da dengue, como uma cepa do sorotipo 2 da dengue, em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml,
[001259] um sorotipo 3 da dengue, como uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, e
[001260] (vi) um sorotipo 4 da dengue, como uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml.
[001261] É preferencial que a dose unitária reconstituída/composição tetravalente do vírus da dengue seja usada no método de estimulação de uma resposta imunológica da presente invenção, em que após a reconstituição da dose unitária com um diluente farmaceuticamente aceitável sorotipos da dengue (i), (ii), (iii) e (iv) fornecem uma concentração total de ufp/0,5 mL e com base na referida concentração total a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL é inferior a 2%, a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL é pelo menos 50%, a concentração de (i) em ufp/0,5 mL é pelo menos 1% e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL é pelo menos 6% e em que o indivíduo ou população de indivíduos é de 18 a 60 anos de idade.
[001262] Em outra modalidade preferencial, a composição reconstituída de dose unitária/vírus da dengue tetravalente é usada no método de estimulação de uma resposta imunológica da presente invenção, em que após a reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável sorotipos da dengue (i), (ii), (iii), e (iv) fornecem uma concentração total de ufp/0,5 mL e com base na referida concentração total, a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL é inferior a 10%, e a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL é pelo menos 50%, e a concentração de (i) em ufp/0,5 mL é pelo menos 1%, e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL é pelo menos 8% e em que o indivíduo ou população de indivíduos é de 2 a 17 anos de idade.
[001263] A presente invenção é, em parte, direcionada a um método para estimular uma resposta imunológica a todos os quatro sorotipos do vírus da dengue em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento por injeção subcutânea.
[001264] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido método, em que a resposta imunológica a todos os quatro sorotipos do vírus da dengue é equilibrada.
[001265] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido método, em que a dose unitária reconstituída é administrada por injeção subcutânea no braço, preferencialmente na região deltoide do braço.
[001266] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido método, em que o indivíduo é soronegativo para todos os sorotipos da dengue.
[001267] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido método, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, são administradas. Em algumas modalidades, as duas doses reconstituídas são administradas em 12 meses ou mais, ou em seis meses, ou em três meses, como no dia 0 e no dia 90 ou no dia 1 e no dia 90. De acordo com algumas dessas modalidades, uma terceira dose unitária da invenção, como descrito neste documento, é administrada entre 6 e 12 meses após a administração da referida primeira dose unitária, tal como 12 meses após a primeira administração, ou mais tarde do que 12 meses após a primeira administração, como 12 meses após a segunda administração.
[001268] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido método, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, é administrada a um indivíduo de uma região endêmica da dengue. Em algumas dessas modalidades, o indivíduo é de Cingapura, República Dominicana, Panamá, Filipinas, Colômbia, Porto Rico ou Tailândia, em particular de Cingapura, República Dominicana, Panamá ou Filipinas. Em outras modalidades, o indivíduo é de uma região não endêmica da dengue. Tal indivíduo pode ser indivíduo a uma vacinação de acordo com a invenção no contexto de viagem para uma região endêmica de dengue. Em certas modalidades, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea a um indivíduo de uma região endêmica da dengue ou de uma região não endêmica da dengue.
[001269] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido método, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea a um indivíduo que é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[001270] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido método, em que os títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo quando testados no indivíduo no dia 180 ou no dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária e, opcionalmente, uma segunda administração da referida dose unitária 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma proporção de não mais que 50, ou não mais que 40, ou não mais que 30, ou não mais que 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue com o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 4 da dengue. Em certas modalidades, os referidos títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo fornecem ainda uma proporção não superior a 20 para o título de anticorpo neutralizante do sorotipo 2 da dengue com o título do anticorpo neutralizante do sorotipo 1 da dengue e/ou uma proporção de não mais de 20 para o título do anticorpo neutralizante do sorotipo 2 da dengue com o título do anticorpo neutralizante do sorotipo 3 da dengue.
[001271] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido método, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, é administrada a um indivíduo de 2 a 60 anos de idade, ou mais de 17 anos, ou mais de 18 anos, ou 18 a 60 anos de idade. Em certas modalidades, o indivíduo tem de 1 a 17 anos de idade, ou menos de 9 anos de idade, ou menos de 4 anos de idade ou menos de 2 anos de idade. Em outras modalidades, os indivíduos ou população de indivíduos são adultos com mais de 21 anos, ou 21 a 60 anos, ou 21 a 45 anos de idade. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo é soronegativo e de uma região endêmica de dengue.
[001272] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido método, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento é administrada a um indivíduo pediátrico com menos de 2 anos de idade, preferencialmente de 2 meses a 2 anos de idade ou 2 meses a 1,5 anos de idade ou 2 meses a 1 ano de idade. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo pediátrico é soronegativo e de uma região endêmica de dengue.
[001273] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido método, em que a dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento é administrada por via subcutânea a um indivíduo pediátrico com menos de 2 anos de idade, preferencialmente de 2 meses a 2 anos de idade ou 2 meses a 1,5 anos de idade ou 2 meses a 1 ano de idade. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo pediátrico é soronegativo e de uma região endêmica de dengue.
[001274] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido método, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada concomitantemente com outra vacina. Em uma modalidade, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada concomitantemente com uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D. É particularmente preferencial que a dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento seja administrada concomitantemente com uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, como descrito na seção precedente.
[001275] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido método, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada concomitantemente com outra vacina. Em uma modalidade, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada concomitantemente com uma vacina contra HPV, em particular uma vacina contra 9vHPV, como GARDASIL® 9. É particularmente preferencial que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, seja administrada concomitantemente com uma vacina contra HPV, em particular uma vacina contra 9vHPV, como GARDASIL® 9, como descrito na seção precedente.
[001276] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido método, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada concomitantemente com outra vacina. Em uma modalidade, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada concomitantemente com uma vacina MMR, como M-M-R® II. É particularmente preferencial que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, seja administrada concomitantemente com uma vacina MMR, tal como M-M-R® II, como descrito na seção precedente.
[001277] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido método, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada concomitantemente com outra vacina. Em uma modalidade, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada concomitantemente com uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, como Pentacel®. É particularmente preferencial que a dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento seja administrada concomitantemente com uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, como descrito na seção precedente.
[001278] Em certas modalidades, a invenção é direcionada a um método para estimular uma resposta imunológica, preferencialmente uma resposta imunológica balanceada, a todos os quatro sorotipos da dengue em um indivíduo idoso, compreendendo a administração ao indivíduo idoso de uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento.
[001279] A presente invenção é, em parte, direcionada a um método para estimular uma resposta imunológica a todos os quatro sorotipos do vírus da dengue em um indivíduo idoso, compreendendo a administração ao indivíduo idoso de uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento por injeção subcutânea.
[001280] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido método, em que a resposta imunológica a todos os quatro sorotipos do vírus da dengue é equilibrada.
[001281] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido método, em que a dose unitária reconstituída é administrada por injeção subcutânea no braço, preferencialmente na região deltoide do braço.
[001282] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido método, em que o indivíduo idoso é soronegativo para todos os sorotipos da dengue.
[001283] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido método, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, são administradas. Em algumas modalidades, as duas doses reconstituídas são administradas em 12 meses ou mais, ou em seis meses, ou em três meses, como no dia 0 e no dia 90. De acordo com algumas dessas modalidades, uma terceira dose unitária da invenção, como descrito neste documento, é administrada entre 6 e 12 meses após a administração da referida primeira dose unitária, tal como 12 meses após a primeira administração, ou mais tarde do que 12 meses após a primeira administração, como 12 meses após a segunda administração.
[001284] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido método, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento, é administrada a um indivíduo idoso de uma região endêmica da dengue. Em algumas dessas modalidades, o indivíduo idoso é de Cingapura, República Dominicana, Panamá, Filipinas, Colômbia, Porto Rico ou Tailândia, em particular de Cingapura, República Dominicana, Panamá ou Filipinas. Em outras modalidades, o indivíduo idoso é de uma região não endêmica da dengue. Tal indivíduo pode ser indivíduo idoso a uma vacinação de acordo com a invenção no contexto de viagem para uma região endêmica de dengue. Em certas modalidades, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea a um indivíduo idoso que é de uma região endêmica da dengue ou de uma região não endêmica da dengue.
[001285] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido método, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea a um indivíduo idoso que é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo idoso é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[001286] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido método, em que o indivíduo idoso tem pelo menos uma condição ou doença crônica. A pelo menos uma condição ou doença crônica pode ser selecionada dentre diabetes, hipertensão, alergias, derrames precedentes, doença cardíaca isquêmica, insuficiência renal crônica e doença pulmonar obstrutiva crônica.
[001287] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido método, em que o indivíduo idoso tem um sistema imunológico debilitado. Uso para a fabricação de um medicamento para estimular uma resposta imunológica
[001288] A presente invenção é, em parte, direcionada ao uso da dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento para a fabricação de um medicamento para estimular uma resposta imunológica a todos os quatro sorotipos do vírus da dengue em um indivíduo. Em uma modalidade, uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por injeção subcutânea.
[001289] Em certas modalidades, a presente invenção é direcionada ao uso da dose unitária reconstituída/composição do vírus da dengue tetravalente de uma composição de vacina da dengue para a fabricação de um medicamento para estimular uma resposta imunológica a todos os quatro sorotipos do vírus da dengue em um indivíduo ou uma população de indivíduos, em que a dose unitária reconstituída compreende uma composição de vírus tetravalente incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas, em que uma dose unitária, como descrito neste documento, é liofilizada e após a reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável, a dose unitária reconstituída é obtida, em que a dose unitária reconstituída compreende:
[001290] um sorotipo 1 da dengue, como uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue, em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml,
[001291] um sorotipo 2 da dengue, como uma cepa do sorotipo 2 da dengue, em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml,
[001292] um sorotipo 3 da dengue, como uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, e
[001293] (vi) um sorotipo 4 da dengue, como uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml.
[001294] É preferencial que o uso da dose unitária reconstituída/composição tetravalente do vírus da dengue para a fabricação de um medicamento em um método para a estimulação para todos os quatros sorotipos do vírus da dengue em um indivíduo ou em uma população de indivíduos é obtido após a reconstituição da dose unitária com um diluente farmaceuticamente aceitável sorotipos da dengue (i), (ii), (iii) e (iv) fornecem uma concentração total de ufp/0,5 mL e com base na referida concentração total a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL é inferior a 2%, a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL é pelo menos 50%, a concentração de (i) em ufp/0,5 mL é pelo menos 1% e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL é pelo menos 6% e em que o indivíduo ou população de indivíduos é de 18 a 60 anos de idade.
[001295] Em outra modalidade preferencial, o uso de dose unitária reconstituída/composição tetravalente do vírus da dengue para a fabricação de um medicamento para um método para estimular uma resposta imunológica a todos os quatro sorotipos do vírus da dengue em um indivíduo ou em uma população de indivíduos é obtido mediante reconstituição da dose unitária descrita neste documento com um diluente farmaceuticamente aceitável e os sorotipos da dengue (i), (ii), (iii) e (iv) fornecem uma concentração total de ufp/0,5 mL e com base na referida concentração total a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL é inferior a 10%, e a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL é pelo menos 50%, e a concentração de (i) em ufp/0,5 mL é pelo menos 1%, e o a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 8% e em que o indivíduo ou população de indivíduos tem de 2 a 17 anos de idade.
[001296] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido uso, em que a resposta imunológica a todos os quatro sorotipos do vírus da dengue é equilibrada.
[001297] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido uso, em que a dose unitária reconstituída é administrada por injeção subcutânea no braço, preferencialmente na região deltoide do braço.
[001298] Em certas modalidades, a invenção é direcionada a uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento para os referidos usos, em que o indivíduo é soronegativo para todos os sorotipos da dengue.
[001299] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, são administradas. Em algumas modalidades, as duas doses unitárias reconstituídas são administradas em 12 meses ou mais, ou em seis meses, ou em três meses, como no dia 0 e no dia 90 ou no dia 1 e no dia 90. De acordo com algumas dessas modalidades, uma terceira dose unitária reconstituída é administrada 6 a 12 meses após a administração da primeira dose unitária reconstituída, como 12 meses após a primeira administração, ou mais de 12 meses após a primeira administração, como 12 meses (1 ano) após a segunda administração ou mesmo 5 anos ou mais após a primeira ou segunda administração.
[001300] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido uso, em que o indivíduo é de uma região endêmica da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo é de uma região não endêmica da dengue. Tal indivíduo pode ser indivíduo a uma vacinação de acordo com a invenção no contexto de viagem para uma região endêmica de dengue. Em certas modalidades, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea a um indivíduo de uma região endêmica da dengue ou de uma região não endêmica da dengue.
[001301] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido uso, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea a um indivíduo que é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[001302] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido uso, em que os títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo quando testados no indivíduo no dia 180 ou no dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária e, opcionalmente, uma segunda administração da referida dose unitária 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma proporção de não mais que 50, ou não mais que 40, ou não mais que 30, ou não mais que 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue com o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 4 da dengue. Em certas modalidades, os referidos títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo fornecem ainda uma proporção não superior a 20 para o título de anticorpo neutralizante do sorotipo 2 da dengue com o título do anticorpo neutralizante do sorotipo 1 da dengue e/ou uma proporção de não mais de 20 para o título do anticorpo neutralizante do sorotipo 2 da dengue com o título do anticorpo neutralizante do sorotipo 3 da dengue.
[001303] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido uso, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada a um indivíduo de 2 a 60 anos de idade, ou mais de 17 anos, ou mais de 18 anos, ou 18 a 60 anos de idade. Em certas modalidades, o indivíduo tem de 1 a 17 anos de idade, ou menos de 9 anos de idade, ou menos de 4 anos de idade ou menos de 2 anos de idade. Em outras modalidades, os indivíduos ou população de indivíduos são adultos com mais de 21 anos, ou 21 a 60 anos, ou 21 a 45 anos de idade. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo é soronegativo e de uma região endêmica de dengue.
[001304] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido uso, em que a dose unitária da invenção, como descrito neste documento é administrada a um indivíduo pediátrico com menos de 2 anos de idade, preferencialmente de 2 meses a 2 anos de idade ou 2 meses a 1,5 anos de idade ou 2 meses a 1 ano de idade. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo pediátrico é soronegativo e de uma região endêmica de dengue.
[001305] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido uso, em que a dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento é administrada por via subcutânea a um indivíduo pediátrico com menos de 2 anos de idade, preferencialmente de 2 meses a 2 anos de idade ou 2 meses a 1,5 anos de idade ou 2 meses a 1 ano de idade. De acordo com algumas dessas modalidades, o indivíduo pediátrico é soronegativo e de uma região endêmica de dengue.
[001306] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido uso, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada concomitantemente com outra vacina. Em uma modalidade, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada concomitantemente com uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D. É particularmente preferencial que a dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento seja administrada concomitantemente com uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, como descrito na seção precedente.
[001307] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido uso, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada concomitantemente com outra vacina. Em uma modalidade, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada concomitantemente com uma vacina contra HPV, em particular uma vacina contra 9vHPV, como GARDASIL® 9. É particularmente preferencial que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, seja administrada concomitantemente com uma vacina contra HPV, em particular uma vacina contra 9vHPV, como GARDASIL® 9, como descrito na seção precedente.
[001308] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido uso, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada concomitantemente com outra vacina. Em uma modalidade, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada concomitantemente com uma vacina MMR, como M-M-R® II. É particularmente preferencial que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, seja administrada concomitantemente com uma vacina MMR, tal como M-M-R® II, como descrito na seção precedente.
[001309] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido uso, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada concomitantemente com outra vacina. Em uma modalidade, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada concomitantemente com uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, como Pentacel®. É particularmente preferencial que a dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento seja administrada concomitantemente com uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, como descrito na seção precedente.
[001310] A presente invenção é, em parte, direcionada ao uso da dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento para a fabricação de um medicamento para estimular uma resposta imunológica a todos os quatro sorotipos do vírus da dengue em um indivíduo idoso. Em uma modalidade, uma dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por injeção subcutânea.
[001311] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido uso, em que a resposta imunológica a todos os quatro sorotipos do vírus da dengue é equilibrada.
[001312] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido uso, em que a dose unitária reconstituída é administrada por injeção subcutânea no braço, preferencialmente na região deltoide do braço.
[001313] Em certas modalidades, a invenção é direcionada a uma dose unitária reconstituída da invenção como descrito neste documento para os referidos usos, em que o indivíduo idoso é soronegativo para todos os sorotipos da dengue.
[001314] Em certas modalidades, a invenção é direcionada aos referidos usos, em que duas doses unitárias reconstituídas da invenção, como descrito neste documento, são administradas. Em algumas modalidades, as duas doses unitárias reconstituídas são administradas em 12 meses ou mais, ou em seis meses, ou em três meses, como no dia 0 e no dia 90. De acordo com algumas dessas modalidades, uma terceira dose unitária reconstituída é administrada 6 a 12 meses após a administração da primeira dose unitária reconstituída, como 12 meses após a primeira administração, ou mais de 12 meses após a primeira administração, como 12 meses (1 ano) após a segunda administração ou mesmo 5 anos ou mais após a primeira ou segunda administração.
[001315] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido uso, em que o indivíduo idoso é de uma região endêmica da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo idoso é de uma região não endêmica da dengue. Tal indivíduo pode ser indivíduo idoso a uma vacinação de acordo com a invenção no contexto de viagem para uma região endêmica de dengue. Em certas modalidades, a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea a um indivíduo idoso que é de uma região endêmica da dengue ou de uma região não endêmica da dengue.
[001316] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido uso, em que a dose unitária reconstituída da invenção, como descrito neste documento, é administrada por via subcutânea a um indivíduo idoso que é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue. Em outras modalidades, o indivíduo idoso é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[001317] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido uso, em que o indivíduo idoso tem pelo menos uma condição ou doença crônica. A pelo menos uma condição ou doença crônica pode ser selecionada dentre diabetes, hipertensão, alergias, derrames precedentes, doença cardíaca isquêmica, insuficiência renal crônica e doença pulmonar obstrutiva crônica.
[001318] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao referido uso, em que o indivíduo idoso tem um sistema imunológico debilitado. Método para determinar o título de anticorpos neutralizantes
[001319] A presente invenção fornece um método para determinar o título de anticorpos neutralizantes contra cada um dos sorotipos 1, 2, 3 e 4 da dengue em uma amostra de soro sanguíneo, o método compreendendo as etapas de:
[001320] semear células de uma linhagem celular suscetível à dengue em placas de ensaio de 96 poços e cultivar as células por um período de cultura;
[001321] preparar diluições em série da amostra de soro sanguíneo;
[001322] misturar separadamente as amostras de soro sanguíneo diluídas em série preparadas na etapa (b) com sorotipo 1, sorotipo 2 da dengue, sorotipo 3 da dengue e sorotipo 4 da dengue para obter misturas separadas para cada sorotipo da dengue e incubar as misturas separadas;
[001323] adicionar as misturas separadas preparadas em (c) às células semeadas e cultivadas na etapa (a) e incubar as células com as misturas separadas;
[001324] fornecer uma sobreposição para as células inoculadas e incubar as células por um período de incubação de 40 a 75 horas;
[001325] determinar o número de placas em cada poço e comparar o número de placas em cada poço com um controle para determinar o nível de anticorpos neutralizantes contra cada um dos sorotipos 1, 2, 3 e 4 da dengue.
[001326] Diferentes períodos de incubação podem ser usados na etapa (e) para as misturas de diferentes sorotipos da dengue. O período de incubação para misturas do sorotipo 4 da dengue pode ser mais curto do que o período de incubação para misturas dos sorotipos 1, 2 e 3, por exemplo, o período de incubação para misturas do sorotipo 4 da dengue pode ser inferior a 50 horas, preferencialmente 46 ± 2 horas. Em algumas modalidades, o período de incubação para misturas do sorotipo 2 da dengue pode ser maior do que o período de incubação para misturas dos sorotipos 1, 3 e 4, por exemplo, o período de incubação para misturas do sorotipo 2 da dengue pode ser entre 60 e 70 horas, preferencialmente 70 ± 2 horas.
[001327] A linhagem celular suscetível à dengue usada na etapa (a) pode ser selecionada a partir de células Vero, células LLC-MK2 e células BHK-21. O período de cultura das células pode ser de 12 a 36 horas.
[001328] Na etapa (c), o sorotipo 1 da dengue pode ser DENV-1 cepa 16007, o sorotipo 2 da dengue pode ser cepa DENV-2 16681, o sorotipo 3 da dengue pode ser cepa DENV-3 16562 e o sorotipo 4 da dengue pode ser cepa DENV-4 1036.
[001329] As misturas separadas na etapa (c) podem ser incubadas durante a noite a uma temperatura de 2 a 8 °C.
[001330] A sobreposição na etapa (e) pode ser selecionada a partir do grupo que consiste em metilcelulose, carboximetilcelulose e agarose. As células com a sobreposição podem ser incubadas a uma temperatura de 33 °C a 35 °C.
[001331] O número de placas em cada poço pode ser determinado usando anticorpos monoclonais antidengue específicos para sorotipo.
[001332] A invenção também fornece um método para determinar o título de anticorpos neutralizantes contra cada um dos sorotipos 1, 2, 3 e 4 da dengue em uma amostra de soro sanguíneo, o método compreendendo as etapas de:
[001333] semear células Vero em placas de ensaio de 96 poços e cultivar as células Vero por um período de 20 a 30 horas;
[001334] preparar diluições em série da amostra de soro;
[001335] misturar separadamente as amostras de soro diluídas em série com sorotipo 1 da dengue, sorotipo 2 da dengue, sorotipo 3 da dengue e sorotipo 4 da dengue para preparar misturas separadas e incubar as misturas separadas durante a noite a uma temperatura de 2 a 8 °C;
[001336] incubar as células semeadas e cultivadas na etapa (a) com as misturas separadas preparadas na etapa (c) em poços separados por 90 a 120 minutos;
[001337] fornecer uma sobreposição de metilcelulose para as células inoculadas e incubar as células por um período de incubação de 40 a 75 horas a 34 °C;
[001338] determinar o número de placas em cada poço usando anticorpos monoclonais antidengue específicos para sorotipo e comparar o número de placas em cada poço a um controle para determinar o nível de anticorpos neutralizantes contra cada um dos sorotipos 1, 2, 3 e 4 da dengue.
[001339] A invenção também fornece o uso do referido método para determinar o sorostatus da dengue de um indivíduo antes da vacinação com uma vacina contra o vírus da dengue ou para analisar a resposta imunológica de um indivíduo após a vacinação com uma vacina contra o vírus da dengue.
EXEMPLOS
[001340] Os seguintes exemplos são incluídos para demonstrar certos aspectos e modalidades da invenção, como descrito nas reivindicações. Deve ser apreciado por aqueles versados na técnica, no entanto, que a seguinte descrição é apenas ilustrativa e não deve ser tomada de forma alguma como uma restrição à invenção. Exemplo 1: Preparação das cepas do vírus da dengue.
[001341] Os métodos usados para gerar as cepas quiméricas de dengue TDV-1, -3 e -4 foram clonagem molecular padrão e métodos de manipulação de DNA e estão descritos em Huang et al. (2003) J. Virology 77(21):11436-11447. Os seguintes métodos bem conhecidos foram usados para construir e introduzir os genes prM-E dos sorotipos 1, 3 e 4 da dengue na estrutura principal do TDV-2: PCR com transcriptase reversa (RT-PCR), PCR, digestão com enzimas de restrição, fragmento de DNA ligação, transformações bacterianas por eletroporação, preparações de DNA de plasmídeo, transcrição in vitro por T7 RNA polimerase e transfecção de células Vero por eletroporação.
[001342] Depois de crescer e purificar os diferentes sorotipos da dengue separadamente, como descrito em Huang et al. (2013) PLOS Neglected Dis, 7 (5): e2243, eles são misturados nas concentrações fornecidas na Tabela 5. A mistura dos sorotipos da dengue está presente em uma composição de vacina contra dengue e combinada com uma composição de excipientes farmaceuticamente aceitáveis resultando em uma dengue composição de vacina compreendendo 15% de p/v α,α trealose di-hidratada, 1% de p/v poloxâmero 407, 0,1% de p/v de albumina de soro humano e cloreto de sódio a 100 mM. A composição da vacina contra dengue é liofilizada e representa uma dose unitária liofilizada de TDV. A dose unitária liofilizada é reconstituída com solução aquosa de cloreto de sódio 37 mM e a dose unitária reconstituída compreende 15% de p/v α,α trealose di- hidratada, 1% de p/v poloxâmero 407, 0,1% de p/v de albumina de soro humano e cloreto de sódio a 137 mM. Exemplo 2: Teste de microneutralização
[001343] A imunogenicidade foi medida por um ensaio de microneutralização para cada um dos quatro sorotipos da dengue com títulos definidos como a diluição resultando em uma redução de 50% nos valores da placa (MNT50). Resumidamente, no dia 1 as células
Vero foram semeadas em placas de ensaio de 96 poços em DMEM e FBS a 10% a uma densidade de 2,5 x105 células/ml e incubadas a 37°C durante 24 horas. No dia 2, diluições em série das amostras de soro de teste e controle contendo anticorpo inativado por calor (intervalo de diluições 1:10 a 1:20480) foram preparadas e misturadas com uma concentração constante de vírus da dengue, em particular cepa DENV-1 16007, cepa DENV-2 16681, cepa DENV-3 16562 e cepa DENV-4 1036, (alvo 60-80 ufp/poço) em uma placa de microtitulação de 96 poços e incubada durante a noite a 2-8 °C para permitir a neutralização do vírus pelos anticorpos presentes no soro. Após a incubação, a mistura de vírus e anticorpos foi transferida para placas de 96 poços com células Vero e as placas foram incubadas a 37 °C durante 90-120 minutos para infectar as células Vero. Uma camada de metilcelulose a 1% em DMEM foi aplicada à placa para restringir a propagação do vírus da progênie e a placa foi incubada durante 46-70 horas a 34 °C, dependendo do sorotipo da Dengue:
[001344] DENV1 - 66 ± 2 horas
[001345] DENV2 - 70 ± 2 horas
[001346] DENV3 - 66 ± 2 horas
[001347] DENV4 - 46 ± 2 horas
[001348] Após a incubação, as células foram lavadas duas vezes com PBS e fixadas por adição de metanol frio e incubação durante 60 minutos a uma temperatura de ≤ -20 °C. Após a fixação, as placas foram secas e lavadas três vezes com tampão de lavagem (1x PBS, pH 7,4 com Tween a 0,5%), antes de 50 µl de anticorpos monoclonais antidengue específicos do sorotipo em solução de bloqueio (2,5% de leite em pó desnatado em PBST) por poços foram adicionados e incubados com as células durante 18 ± 4 horas a 2-8 °C.
[001349] Os anticorpos monoclonais foram produzidos como descrito em Gentry et al. (1982) Am. J. Trop. Med. Hyg. 31, 548–555; Henchal et al. (1985) Am. J. Trop. Med. Hyg. 34, 162–169; e Henchal et al. (1982) Am. J. Trop. Med. Hyg. 31(4):830-6). Resumidamente, o anti- DENV-1 HBD foi feito contra dengue 1 cepa Havaí, Envelope, o anti- DENV-2 foi feito contra dengue 2 cepa Nova Guiné C, Envelope, isotipo 1, o anti-DENV-3 HBD foi feito contra dengue 3 cepa H87, Envelope, isotipo 2A, e o anti-DENV-4 HBD foi feito contra dengue 4 cepa H241, Envelope, isotipo 2A.
[001350] Após a incubação, as placas foram lavadas três vezes com tampão de lavagem e 50 µl de uma IgG anticamundongo de cabra marcada com peroxidase secundária (H + L) (KPL Cat nº 074-1806) em solução de bloqueio foram adicionados e incubados durante 90 a 120 minutos a 37 °C. Em seguida, as placas foram lavadas três vezes com tampão de lavagem e 50 µl de substrato precipitante (comprimido de 2-amino-9-etil carbazol (AEC) em 2,5 ml de DMSO, 47,5 ml de tampão acetato a 50mM e 250 µl de peróxido de hidrogênio) foram adicionados e a mistura foi incubado durante 20 minutos à temperatura ambiente. Por fim, o substrato foi removido, as placas foram enxaguadas com dH2O e secas.
[001351] Os títulos da amostra são calculados usando o método de regressão linear e relatados como títulos MNT50 para cada amostra. Os dados clínicos são relatados como uma média geométrica dos títulos MNT50 individuais em cada grupo de tratamento. Resumidamente, o número de focos infecciosos em cada poço foi contado e o título de anticorpos neutralizantes foi determinado comparando a redução percentual de centros de focos infecciosos em poços contendo anticorpo (amostras de teste) em comparação com poços contendo vírus apenas. O MNT50 foi calculado usando a seguinte equação de regressão linear:
[001352] MNT50 = 10^[(50-c)/m]) onde c = interceptação y da linha de regressão e m = inclinação da linha de regressão
[001353] Cada amostra de teste foi testada em triplicados e o título foi calculado a partir da média dos triplicados. Um desenho esquemático das etapas realizadas neste teste é fornecido na Figura 2. Exemplo 3: ensaio clínico comparando duas doses unitárias diferentes
[001354] Um ensaio descritivo de Fase II, duplo-cego, randomizado e controlado em 351 indivíduos com idades entre 21 e 45 anos vivendo em Cingapura foi realizado comparando duas formulações diferentes de uma vacina tetravalente contra a dengue. Os indivíduos foram randomizados (1:1), estratificados pelo sorostatus basal da dengue, em dois grupos de tratamento: os grupos 1 receberam uma dose subcutânea (SC) de HD-TDV e o grupo 2 recebeu uma dose subcutânea de TDV. As formulações da vacina contra a dengue foram preparadas como descrito no Exemplo 1. A concentração dos quatro sorotipos da dengue na vacina HD-TDV (vacina tetravalente de alta dose da dengue) e na vacina TDV (correspondendo à dose unitária da invenção como descrito neste documento) é descrito na Tabela 5. Tabela 5. Doses unitárias usadas no ensaio. Dose unitária comparativa 0,5 mL compreendendo TDV-1, TDV-2, TDV-3 e TDV- (HD-TDV) 4 contendo 3,2 x 104 UFP, 1,3 x 105 UFP, 2,5 x 105 UFP e 4 x 105 UFP, respectivamente. Administrado por injeção subcutânea no dia 1.
Exemplo 1 dose unitária 0,5 mL compreendendo TDV-1, TDV-2, TDV-3 e TDV- (TDV) 4 contendo 2,5 x 104 UFP, 6,3 x 103 UFP, 3,2 x 104 UFP e 4 x 105 UFP, respectivamente. Administrado por injeção subcutânea no dia 1.
[001355] A imunogenicidade foi avaliada nos dias 15, 30, 90, 180 e 365 pós-vacinação como média geométrica dos títulos (GMTs) e taxas de soropositividade. A imunogenicidade das vacinas contra cada um dos quatro sorotipos da dengue foi avaliada usando um ensaio de microneutralização, com títulos correspondentes à diluição resultando em uma redução de 50% na redução da placa (MNT50), como descrito no Exemplo 2. Os pontos finais de imunogenicidade primária foram relatados em termos de média geométrica dos títulos (GMTs) de anticorpos neutralizantes e taxas de soropositividade (que foram definidas como porcentagens de indivíduos com títulos neutralizantes recíprocos ≥ 10 para cada um dos sorotipos de DENV) na população geral do estudo. Como um desfecho secundário, GMTs e taxas de soropositividade foram analisados pelo status de soropositividade basal da dengue. Soropositivo no início do estudo foi definido como soropositivo para pelo menos um sorotipo DENV, enquanto soronegativo no início do estudo foi definido como soronegativo para todos os quatro sorotipos DENV.
[001356] Os eventos adversos (EAs) solicitados e não solicitados foram avaliados pela gravidade e causalidade.
1. Soropositividade
[001357] A soropositividade da dengue é baseada no resultado do teste de microneutralização (MNT) descrito no Exemplo 2 e é definida como um título de anticorpo neutralizante recíproco ≥10 para um ou mais sorotipos da dengue na avaliação inicial. A taxa de soropositividade basal para cada sorotipo da dengue é definida como a porcentagem de indivíduos soropositivos para o sorotipo da dengue fornecido e foi derivada dos títulos de anticorpos neutralizantes dos sorotipos da dengue medidos nos indivíduos antes da administração da primeira dose unitária. A taxa de soropositividade no dia 180 ou no dia 365 é definida como a porcentagem de indivíduos soropositivos e foi derivada dos títulos de anticorpos neutralizantes dos sorotipos da dengue medidos nos indivíduos 180 e 365 dias após a administração da primeira dose unitária, respectivamente.
[001358] No total, 187 indivíduos (53,6%) eram soropositivos, com base no MNT50, para pelo menos um sorotipo da dengue no início do estudo: 48,7% eram soropositivos para DENV-1, 49,0% para DENV-2,
45,2% para DENV-3 e 41,2% para DENV-4. O status soropositivo e a taxa na avaliação inicial dos dois grupos de vacinação diferentes são mostrados na Tabela 6. Tabela 6. Sorostatus e taxa de soropositividade na avaliação inicial Dose unitária Exemplo 1 dose comparativa unitária Status de soropositividade de avaliação inicial (contagem de participantes) Soropositivo para pelo menos um sorotipo da 92 95 dengue Soronegativo para todos os sorotipos da dengue 83 80 Taxa de soropositividade de avaliação inicial para cada sorotipo (porcentagem de participantes) TDV-1 48,6 48,6 TDV-2 47,4 50,3 TDV-3 44,0 46,3 TDV-4 41,7 40,6
[001359] As taxas de soropositividade aumentaram até o dia 30 após a administração das doses unitárias e permaneceram altas até o dia 365 para cada um dos quatro sorotipos (Figura 3). Para a população geral do ensaio, as porcentagens de indivíduos que eram soropositivos para DENV-1 e DENV-3 foram similares nos grupos HD-TDV e TDV, enquanto taxas de soropositividade pós-basal mais altas foram observadas para o grupo HD-TDV contra DENV- 2, e para o grupo TDV contra DENV-4 (Figura 3B). Em geral, taxas de soropositividade mais altas foram observadas em indivíduos já soropositivos no início do estudo do que em indivíduos soronegativos. As taxas de soropositividade aumentaram para quase 100% contra todos os quatro sorotipos da dengue nos grupos de vacinas soropositivas no Dia 30, e permaneceram neste nível até o Dia 365; nenhuma diferença foi observada entre HD-TDV e TDV (Figura 3A). No grupo soronegativo,
as taxas de soropositividade aumentaram mais gradualmente até um pico no Dia 30, com declínio limitado até o Dia 365. As taxas foram consistentemente maiores para HD-TDV do que TDV contra DENV-2, mas foram maiores para TDV do que HD-TDV contra DENV-4, até o Dia 365 (Figura 3A). Tabela 7. Taxa de soropositividade no dia 180 Dose unitária Exemplo 1 dose comparativa unitária Número geral de participantes 166 163 analisados Taxa de soropositividade no dia 180 (Intervalo de confiança de 95%) Dia 180, TDV-1 93,4 (88,5 a 96,6) 89,6 (83,8 a 93,8) Dia 180, TDV-2 98,2 (94,8 a 99,6) 92,6 (87,5 a 96,1) Dia 180, TDV-3 88,0 (82,0 a 92,5) 82,2 (75,5 a 87,7) Dia 180, TDV-4 78,9 (71,9 a 84,9) 84,0 (77,5 a 89,3) Tabela 8. Taxa de soropositividade no dia 365 Dose unitária Exemplo 1 dose comparativa unitária Número geral de participantes 160 156 analisados Taxa de soropositividade no dia 365 (Intervalo de confiança de 95%) Dia 365, TDV-1 84,4 (77,8 a 89,6) 89,7 (83,9 a 94,0) Dia 365, TDV-2 98,8 (95,6 a 99,8) 91,0 (85,4 a 95,0) Dia 365, TDV-3 79,4 (72,3 a 85,4) 77,6 (70,2 a 83,8) Dia 365, TDV-4 72,5 (64,9 a 79,3) 81,4 (74,4 a 87,2)
[001360] b) Média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs)
[001361] Os títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) para cada sorotipo da dengue foram determinados em uma amostra de soro de um indivíduo coletada antes da administração da primeira dose unitária da composição da vacina contra a dengue e 180 ou 365 dias após a administração da primeira dose unitária da composição da vacina contra a dengue usando o ensaio de microneutralização (MNT) como descrito no Exemplo 2.
[001362] Para ambos HD-TDV e TDV, um aumento nos GMTs foi observado no Dia 15, atingindo um máximo no Dia 30 (Figura 4). Os títulos de anticorpos permaneceram acima dos níveis basais ao longo do ensaio para ambas as doses unitárias. Na população geral do ensaio, nenhuma diferença substancial foi observada nos títulos de GMT entre os dois grupos de dose unitária, exceto contra DENV-2, onde a resposta foi maior para o grupo HD-TDV em comparação com o grupo TDV (8640,3 contra 1992,7 no dia 30). Quando avaliados pelo status de soropositividade basal, os perfis de GMT foram similares para toda a população, com um aumento no Dia 15, pico no Dia 30 e declínio gradual depois disso (Figura 4B). No grupo que era soropositivo na avaliação inicial, a diferença entre os grupos de dose unitária em resposta ao DENV-2 foi reduzida, com GMTs de 6970,3 e 4193,3 no Dia 30 para os grupos HD-TDV e TDV, respectivamente. As respostas foram maiores contra DENV-1, DENV-3 e DENV-4 no grupo soropositivo da avaliação inicial, em comparação com o grupo soronegativo da avaliação inicial, em ambas as doses unitárias. Contra DENV-2, uma resposta mais baixa foi observada em indivíduos soronegativos de avaliação inicial recebendo TDV, em comparação com HD-TDV; Dia 30 GMTs eram 812,9 no grupo TDV, em comparação com 10965,9 no grupo HD-TDV. A resposta nesses indivíduos também diferiu contra DENV-4, com uma resposta mais alta sendo observada no grupo TDV (Dia 30 GMTs de 57,7, em comparação com 20,9 no grupo HD-TDV); essa diferença persistiu até o dia 365 (Figura 4A). Tabela 9. Média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) no dia 180 Dose unitária Exemplo 1 dose comparativa unitária
Número geral de participantes 166 163 analisados
GMTs (intervalo de confiança de 95%) [unidades: Título]
379,4 (252,3 a 312,2 (212,2 a Dia 180, TDV-1 570,3) 459,2)
2585,5 (2088,8 a 1235,0 (890,7 a Dia 180, TDV-2 3200,3) 1712,5)
236,2 (162,2 a 161,0 (110,5 a Dia 180, TDV-3 344,0) 234,6)
Dia 180, TDV-4 91,0 (65,7 a 125,9) 92,9 (68,9 a 125,4) Tabela 10. Proporção da média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) no dia 180 Dose unitária comparativa Exemplo 1 dose unitária TDV-2: TDV-1 7 4 TDV-2: TDV-3 11 8 TDV-2: TDV-4 28 13
Tabela 11. Média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) no dia 365 Dose unitária Exemplo 1 dose comparativa unitária
Número geral de participantes 160 156 analisados
GMTs (intervalo de confiança de 95%) [unidades: Título]
247,3 (160,9 a 380,2) 264,1 (181,1 a Dia 365, TDV-1 385,1)
1726,0 (1392,6 a 809,5 (576,6 a Dia 365, TDV-2 2139,3) 1136,4)
Dia 365, TDV-3 163,2 (110,0 a 242,3) 132,6 (89,9 a 195,5)
Dia 365, TDV-4 75,3 (53,8 a 105,4) 77,0 (56,9 a 104,2)
Tabela 12. Proporção da média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) no dia 365
Dose unitária comparativa Exemplo 1 dose unitária TDV-2: TDV-1 7 3 TDV-2: TDV-3 11 6 TDV-2: TDV-4 23 11 Tabela 13. Média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) de todos os quatro sorotipos da dengue avaliados pelo status de soropositividade de avaliação inicial da dengue no dia 180 Exemplo 1 dose Dose unitária comparativa unitária Soropositivo 89 participantes 88 participantes Dia 180, TDV-1 (soropositivo) 2327,2 (1550,4 a 3493,3) 1356,2 (905,5 a 2031,2) 2952,0 (2358,2 a Dia 180, TDV-2 (soropositivo) 4412,0 (3586,6 a 5427,4) 3695,4) Dia 180, TDV-3 (soropositivo) 1248,3 (879,7 a 1771,3) 693,6 (459,6 a 1046,6) Dia 180, TDV-4 (soropositivo) 399,5 (291,3 a 547,9) 268,3 (190,2 a 378,6) Soronegativo 77 participantes 75 participantes Dia 180, TDV-1 (Soronegativo) 46,6 (32,0 a 67,9) 55,7 (35,6 a 87,1) Dia 180, TDV-2 (Soronegativo) 1394,1 (983,2 a 1976,6) 444,3 (247,2 a 798,5) Dia 180, TDV-3 (Soronegativo) 34,5 (23,4 a 50,7) 29,0 (19,4 a 43,3) Dia 180, TDV-4 (Soronegativo) 16,4 (12,3 a 22,0) 26,8 (19,0 a 37,7)
Tabela 14. Razão da média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) avaliados pelo status de soropositividade da avaliação inicial da dengue no dia 180 e 365 Dose unitária comparativa Exemplo 1 dose unitária Soropositivo 180 dias TDV-2: TDV-1 1,9 2,2 TDV-2: TDV-3 3,5 4,3 TDV-2: TDV-4 11,0 11,0 Soronegativo 180 dias TDV-2: TDV-1 29,9 8,0 TDV-2: TDV-3 40,4 15,3 TDV-2: TDV-4 85,0 16,6
Tabela 15. Média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) de todos os quatro sorotipos da dengue avaliados pelo status de soropositividade de avaliação inicial da dengue no dia 365 Exemplo 1 dose Dose unitária comparativa unitária Soropositivo 84 participantes 85 participantes Dia 365, TDV-1 (Soropositivo) 1633,3 (1055,8 a 2526,7) 1081,5 (724,0 a 1615,6) 2177,3 (1613,5 a Dia 365, TDV-2 (Soropositivo) 3316,0 (2623,8 a 4190,9) 2938,1) Dia 365, TDV-3 (Soropositivo) 830,6 (551,2 a 1251,5) 600,2 (402,3 a 895,3) Dia 365, TDV-4 (Soropositivo) 346,3 (249,2 a 481,1) 212,6 (152,2 a 296,9) Soronegativo 76 participantes 71 participantes Dia 365, TDV-1 (Soronegativo) 30,7 (20,4 a 46,2) 48,8 (32,1 a 74,2) Dia 365, TDV-2 (Soronegativo) 838,7 (621,9 a 1131,1) 247,6 (143,9 a 426,1) Dia 365, TDV-3 (Soronegativo) 27,0 (17,8 a 41,1) 21,7 (14,3 a 33,1) Dia 365, TDV-4 (Soronegativo) 13,9 (10,3 a 19,0) 22,9 (15,8 a 33,1) Tabela 16. Razão da média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) avaliados pelo status de soropositividade da avaliação inicial da dengue no dia 365 Dose unitária comparativa Exemplo 1 dose unitária Soropositivo 365 dias TDV-2: TDV-1 2,0 2,0 TDV-2: TDV-3 4,0 3,6 TDV-2: TDV-4 9,6 10,2 Soronegativo 365 dias TDV-2: TDV-1 27,3 5,1 TDV-2: TDV-3 31,1 11,4 TDV-2: TDV-4 60,3 10,8
[001363] c) Segurança
[001364] No geral, as taxas de eventos adversos locais e sistêmicos solicitados (EAs), EAs não solicitados e eventos adversos graves (SEAs) foram similares entre os dois grupos de dose unitária. Nenhuma morte ou EAs que levaram à descontinuação foram registrados no ensaio. Três indivíduos em cada grupo de dose unitária experimentaram SEAs, um desses eventos no grupo HD-TDV foi considerado pelo patrocinador como relacionado à vacina com base na associação temporal. O SEA foi de poliartrite que começou seis dias após o recebimento da vacina. As taxas de reações solicitadas foram similares entre os grupos de dose unitária e o status de soropositividade na avaliação inicial. No geral, 47,4% e 53,7% dos indivíduos relataram reações locais, e 52,0% e 50,9% relataram EAs sistêmicos solicitados, nos grupos HD-TDV e TDV, respectivamente. A maioria das reações foram leves ou moderadas. A reação adversa local mais comumente relatada foi dor no sítio da injeção (46,3% no grupo HD-TDV, 52,0% no grupo TDV) e o EA sistêmico mais comum foi dor de cabeça (28,6% no grupo HD-TDV, 34,9% no grupo TDV). d) Conclusão
[001365] Ambas as doses unitárias mostraram um perfil de segurança aceitável. Os resultados mostram uma resposta imunológica mais equilibrada com a nova dose unitária de TDV em comparação com a dose unitária inicial de HD-TDV, particularmente nos indivíduos que eram soronegativos antes da vacinação: (i) em indivíduos soronegativos de avaliação inicial, a resposta ao DENV-2 foi menos dominante com TDV e (ii) as taxas de soropositividade DENV-4 e GMTs também foram maiores com TDV nesses indivíduos. Exemplo 4: Imunidade mediada por células estimulada pela vacina contra dengue
[001366] Um ensaio de ponto imunossorvente ligado a enzima de interferon gama (IFNγ) (ELISPOT) foi realizado usando células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) de indivíduos que participam do ensaio clínico do Exemplo 3 e o kit de ensaio ELISpot comercial disponível na Mabtech de acordo com as instruções do fabricante. Resumidamente, PBMCs criopreservados foram descongelados e deixados em repouso durante a noite, depois incubados com vários conjuntos de peptídeos por 18-22 horas em placas revestidas com anticorpos anti-IFNγ. PBMCs foram então removidos e manchas foram desenvolvidas e então contadas. Os resultados foram relatados como células formadoras de manchas médias (SFC) por 106 PBMCs. Os conjuntos de peptídeos combinaram proteínas derivadas de DENV selecionadas, cobrindo todo o proteoma de DENV-2 com proteínas NS1, NS3 e NS5 da Nova Guiné C (NGC) e cepas Thailand/16681/84; e proteínas C, prM+E, NS2 e NS4 da Tailândia/16681/84 apenas mais inserções TDV-1, TDV-3 e TDV-4 prM+E das DENV-1, -3 e -4 cepas Tailândia/16007/1964, Filipinas/16562/1964 e Indonésia/1036/1976, respectivamente.
[001367] As taxas de resposta ao proteoma de DENV-2 em 6 e 12 meses após a dose única de TDV foram > 90%, e foram comparáveis entre indivíduos soronegativos e soropositivos no início do estudo (Figura 5).
[001368] A resposta foi dirigida principalmente às proteínas NS, particularmente em indivíduos soronegativos no início do estudo (Figura 6).
[001369] As proteínas NS3 e NS5 foram os antígenos mais reconhecidos (por 50 - 75% dos indivíduos). A imunodominância de NS3 e NS5 foi independente do sorostatus de avaliação inicial. A durabilidade da resposta foi mantida igualmente entre NS3 e NS5 ao longo do acompanhamento de 12 meses após a vacinação única. Exemplo 5: Respostas de anticorpos a proteínas não estruturais
[001370] A proteína não estrutural NS-1 de todos os quatro sorotipos da dengue pode induzir hiperpermeabilidade endotelial de células endoteliais microvasculares pulmonares humanas (HPMEC), como medido pela resistência elétrica transendotelial (TEER) (Puerta-Guardo et al. (2016) PloS Pathog. 12(7):e1005738). Ele também interage com as células endoteliais para induzir a degradação do glicocálice por meio da ativação de sialidases e da via da catepsina L/heparanase (Glasner et al. (2017) PloS Pathog. 13(11): e1006673). Em vista desses efeitos, foi investigado se a dose unitária comparativa induz anticorpos contra NS1 e inibe os efeitos fisiológicos mediados por NS1.
1. Anticorpos anti-NS1
[001371] Amostras de soro foram coletadas no dia 0 antes da vacinação e no dia 120 após a administração da primeira dose unitária. O soro foi coletado de 6 indivíduos soronegativos para dengue e 6 soropositivos para dengue no dia 0 e no dia 120, e as concentrações de Ab foram determinadas por ELISA.
[001372] A concentração de anticorpo anti-NS1 em indivíduos soronegativos e soropositivos no dia 0 e no dia 120 é mostrada nas Tabelas 17 e 18: Tabela 17. Concentração de anticorpo anti-NS1 em indivíduos soronegativos no dia 0 e dia 120 Indivíduos soronegativos para dengue Concentração de anticorpo anti-NS1 (RU/ml) DENV1 DENV2 DENV3 DENV4 Suj. d0 d120 d0 d120 d0 d120 d0 d120 1023014 13,49 602,56 16,22 2570,40 10,00 489,78 28,18 302,00 1025011 66,07 173,78 35,48 794,33 67,61 117,49 42,66 85,11 1025013 5,62 380,19 24,55 2454,71 16,98 316,23 10,00 186,21 1035002 34,67 177,83 31,62 977,24 17,78 114,82 19,05 44,67 1035005 50,12 467,74 20,42 1659,59 104,71 309,03 66,07 288,40 1035001 40,74 186,21 52,48 489,78 44,67 169,82 51,29 177,83 Tabela 18. Concentração de anticorpo anti-NS1 em indivíduos soropositivos no dia 0 e dia 120 Indivíduos soropositivos para dengue Concentração de anticorpo anti-NS1 (RU/ml) DENV1 DENV2 DENV3 DENV4 Suj. d0 d120 d0 d120 d0 d120 d0 d120 1052010 691,83 11481,54 309,03 12022,64 436,52 7585,78 245,47 4677,35 1052014 758,58 1445,44 407,38 891,25 758,58 1122,02 724,44 707,95 1052015 3890,45 3467,37 2570,40 2344,23 3235,94 2818,38 660,69 707,95 1071007 478,63 851,14 239,88 478,63 660,69 1202,26 870,96 1258,93 1071012 691,83 776,25 724,44 676,08 776,25 812,83 346,74 446,68 1082009 5888,44 5370,32 7413,10 6309,57 5248,07 4897,79 891,25 794,33
[001373] Esses dados mostram que a vacina induz anticorpos contra
NS1 de todos os sorotipos da dengue em indivíduos soropositivos e soronegativos.
[001374] b) Resistência elétrica transendotelial (TEER)
[001375] O efeito das proteínas NS1 recombinantes dos sorotipos 1, 2, 3 e 4 da dengue e dos soros de indivíduos soronegativos e soropositivos vacinados na permeabilidade endotelial foi avaliado medindo o TEER de HPMEC cultivado em um sistema de membrana de policarbonato Transwell de 24 poços (suporte permeável Transwell®, 0,4 μM, inserção de 6,5 mm; Corning Inc.) como descrito precedentemente (Beatty et al. (2015) Sci. Transl. Med. 7(304): 304ra141; Puerta-Guardo et al. (2016) PloS Pathog. 12(7):e1005738). Resumidamente, TEER foi medido em Ohms (Ω) em pontos de tempo sequenciais de 2 horas após a adição de proteínas de teste usando um Volt Ohm Meter epitelial (EVOM) com eletrodos “chopstick” (World Precision Instruments). Células endoteliais não tratadas cultivadas em inserções Transwell foram usadas como controles negativos não tratados, e inserções com meio sozinho foram usadas para medições de resistência em branco. Relative TEER represents a ratio of resistance values (Ω) as follows: (Ω experimental condition - Ω medium alone)/(Ω non-treated endothelial cells - Ω medium alone). Após 24 horas de tratamento, 50% dos meios das câmaras superior e inferior foram substituídos por meio de células endoteliais fresco. Para experimentos com soro, 30 μl de sobrenadante de cultura foram removidos da câmara apical e substituídos por 30 μl de amostras de soro imediatamente antes da adição de 5 μg/ml de DENV-2 NS1.
[001376] As amostras de soro do dia 0 de indivíduos soronegativos não protegeram contra a disfunção da barreira mediada por NS1, mas as amostras do dia 120 de todos os indivíduos soronegativos bloquearam as diminuições nos valores de TEER induzidos por NS1 (ver Figura 7A). Amostras do dia 0 de indivíduos soropositivos produziram níveis variados de proteção, e durante todo o dia 120 amostras de indivíduos soropositivos anularam completamente a hiperpermeabilidade induzida por NS1 (ver Figura 7B). c) Degradação da camada similar ao glicocálice (EGL)
[001377] A microscopia foi realizada como descrito precedentemente (Puerta-Guardo et al. (2016) PloS Pathog. 12 (7): e1005738). Para experimentos de imagem, HPMEC foram cultivadas em lamínulas revestidas com 0,2% de gelatina (Sigma) e imagens em um microscópio de fluorescência invertido Zeiss LSM 710 Axio Observer equipado com um detector espectral de 34 canais. As imagens adquiridas com o software Zen 2010 (Zeiss) foram processadas e analisadas com o software ImageJ. Todas as imagens RGB foram convertidas em tons de cinza, então os valores médios da escala de cinza e a densidade integrada das áreas selecionadas foram tomadas, junto com as leituras de fundo adjacentes, e plotadas como intensidade média de fluorescência (MFI). Para avaliar o efeito dos soros de indivíduos vacinados na interrupção de EGL induzida por DENV2 NS1, a distribuição de ácido siálico e sulfato de heparano foi examinada em monocamadas de HPMEC confluentes tratadas com DENV2 NS1 (5 µg/ml) + soro de controle negativo (30 µl), soro de controle positivo NS1 + (30 µl), ou soro NS1 + de indivíduos vacinados (30 µl) e fixado com paraformaldeído a 4% (PFA) 6 horas após o tratamento. Anticorpos primários (aglutinina de germe de trigo (WGA) lectina conjugada a Alexa Fluor 647 (WGA-A647, Molecular Probes) para corar ácido N-acetil neuramínico (ácido siálico); sulfato de heparano Ab purificado (clone F58-10E4, Amsbio) foram incubados durante a noite a 4 °C, e a detecção foi realizada usando anticorpos anti-IgG ou anti-IgM específicos para espécies secundárias conjugados com fluoróforos Alexa (488 e 647).
[001378] Os soros do dia 0 de indivíduos soronegativos não tiveram efeito protetor substancial, enquanto os soros do dia 120 de indivíduos soronegativos bloquearam completamente a degradação do ácido siálico e do heparan sulfato. Da mesma forma, as amostras do dia 0 de indivíduos soropositivos exibiram vários níveis de proteção e os soros de indivíduos soropositivos no dia 120 foram completamente protetores (ver Figura 8). O soro de controle positivo foi usado como avaliação inicial para proteção e o soro de controle negativo representou a interrupção máxima mediada por NS1. Estes resultados mostram que a resposta do anticorpo anti-NS1 estimulada pela vacina contra a dengue pode proteger contra a hiperpermeabilidade induzida por NS1, evitando a degradação dos principais componentes do EGL.
[001379] Tomados em conjunto, esses resultados sugerem que a vacina contra a dengue estimula respostas robustas e protetoras de anti-DENV2 NS1 Ab após a vacinação. Exemplo 6: ensaio clínico de Fase III em crianças
[001380] Um ensaio de Fase III, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo em 20100 indivíduos de 4 a 16 anos que vivem na Tailândia, Sri Lanka, Filipinas, Panamá, Nicarágua, República Dominicana, Colômbia ou Brasil foi realizado para avaliar a eficácia, segurança e imunogenicidade de uma vacina tetravalente contra a dengue referida a seguir como TDV. A avaliação inclui 3 partes. A Parte 1 avalia a eficácia da vacina (VE) e dura até que ambos os 2 critérios a seguir sejam atendidos: (i) 120 casos de dengue são confirmados e (ii) duração mínima do acompanhamento do indivíduo de 12 meses após a segunda vacinação. A Parte 2 é por mais 6 meses para avaliar VE e para análises de eficácia secundárias. A Parte 3 irá avaliar a segurança a longo prazo, acompanhando os participantes quanto aos efeitos colaterais e durará mais 3 anos.
[001381] Parte 1: Vigilância ativa para a avaliação primária da eficácia em todos os indivíduos. Durante esse tempo, os indivíduos foram contatados pelo menos uma vez por semana para garantir a identificação de doenças febris que poderiam ser causadas pela dengue. Esta parte começou no dia da vacinação e terminou uma vez que ambos os 2 critérios a seguir foram atendidos: (i) 120 casos de dengue são confirmados e (ii) duração mínima do acompanhamento do indivíduo de 12 meses após a segunda vacinação. O final da Parte 1 foi definido para cada indivíduo de forma que a duração do acompanhamento após a segunda vacinação fosse aproximadamente a mesma para todos os indivíduos. Os casos confirmados virologicamente na Parte 1 contam para o objetivo primário de eficácia se ocorrerem pelo menos 30 dias após a segunda vacinação. A Parte 1 foi concluída 12 meses após a segunda vacinação
[001382] Parte 2: Vigilância ativa por mais 6 meses para cada indivíduo após a conclusão da Parte 1, I, ou seja, 18 meses após a segunda vacinação. Durante esse tempo, os indivíduos foram contatados pelo menos uma vez por semana para garantir a identificação de doenças febris que poderiam ser causadas pela dengue. Os casos confirmados virologicamente nas Partes 1 e 2 contribuem para os objetivos de eficácia secundários.
[001383] Parte 3: Vigilância ativa modificada para a avaliação da segurança em todos os indivíduos após a conclusão da Parte 2 e com duração de 3 anos para cada indivíduo. A vigilância modificada durante a Parte 3 manterá pelo menos contatos semanais durante a Parte 3 do estudo, mas a intensidade da investigação será modificada com base na necessidade de hospitalização. A vigilância identificará doença febril de qualquer gravidade que poderia ser devido à dengue.
[001384] Os critérios de inclusão incluem:
[001385] O indivíduo tinha entre 4 e 16 anos inclusive, na época da randomização.
[001386] Indivíduos que estavam com boa saúde no momento da entrada no ensaio, como determinado pelo histórico médico, exame físico (incluindo sinais vitais) e julgamento clínico do investigador.
[001387] O indivíduo e/ou seus pais/responsáveis assinaram e dataram um consentimento/formulário de consentimento informado por escrito, quando aplicável, e qualquer autorização de privacidade necessária antes do início de qualquer procedimento de ensaio, após a natureza do ensaio ter sido explicada de acordo com os requisitos dos regulamentos locais.
[001388] Indivíduos que podem cumprir os procedimentos do ensaio e estão disponíveis durante o acompanhamento.
[001389] Critérios de exclusão incluem:
[001390] Doença febril (temperatura ≥38 ° C) ou doença ou infecção aguda moderada ou grave no momento da randomização.
[001391] História ou qualquer doença que, na opinião do investigador, possa interferir nos resultados do estudo ou representar um risco adicional para o indivíduo devido à participação no estudo, incluindo, mas não se limitando a:
[001392] Hipersensibilidade ou alergia conhecida a qualquer um dos componentes da vacina.
[001393] Mulheres (pós-menarca) grávidas ou amamentando.
[001394] Indivíduos com qualquer doença crônica ou progressiva grave de acordo com o julgamento do Investigador (por exemplo, neoplasia, diabetes insulinodependente, doença cardíaca, renal ou hepática, distúrbio neurológico ou convulsivo ou síndrome de Guillain- Barré).
[001395] Comprometimento/alteração conhecida ou suspeita da função imunológica, incluindo:
[001396] Uso crônico de esteroides orais (equivalente a 20 mg/dia de prednisona ≥12 semanas/≥2 mg/kg de peso corporal/dia de prednisona ≥2 semanas) nos 60 dias precedentes ao Dia 1 (Mês 0) (uso de inalação, intranasal ou corticosteroides tópicos são permitidos).
[001397] Recebimento de esteroides parenterais (equivalente a 20 mg/dia de prednisona ≥12 semanas/≥2 mg/kg de peso corporal/dia de prednisona ≥2 semanas) nos 60 dias precedentes ao Dia 1 (Mês 0).
[001398] Administração de imunoglobulinas e/ou quaisquer produtos sanguíneos nos 3 meses precedentes ao Dia 1 (Mês 0) ou administração planejada durante o ensaio.
[001399] Recebimento de imunoestimulantes dentro de 60 dias antes do Dia 1 (Mês 0).
[001400] Terapia imunossupressora, como quimioterapia anticâncer ou radioterapia, nos 6 meses precedentes ao Dia 1 (Mês 0).
[001401] Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada ao HIV.
[001402] Imunodeficiência genética.
[001403] Recebimento de qualquer outra vacina dentro de 14 dias (para vacinas inativadas) ou 28 dias (para vacinas vivas) antes do Dia 1 (Mês 0) ou planejamento para receber qualquer vacina dentro de 28 dias após o Dia 1 (Mês 0).
[001404] Participação em qualquer ensaio clínico com outro produto de investigação 30 dias antes do Dia 1 (Mês 0) ou intenção de participar de outro ensaio clínico a qualquer momento durante a condução deste ensaio.
[001405] Participação precedente em qualquer ensaio clínico de uma vacina candidata contra a dengue ou recebimento precedente de uma vacina contra a dengue.
[001406] Parentes de primeiro grau de indivíduos envolvidos na condução do ensaio.
[001407] Mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas e que não usaram nenhum dos métodos anticoncepcionais aceitáveis por pelo menos 2 meses antes do Dia 1
(Mês 0).
[001408] Mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas e que se recusam a usar um método anticoncepcional aceitável até 6 semanas após a segunda vacinação.
[001409] Privado de liberdade por ordem administrativa ou judicial, ou em situação de emergência, ou hospitalizado involuntariamente.
[001410] Abuso atual de álcool ou drogas que podem interferir na capacidade do indivíduo de cumprir com os procedimentos do ensaio.
[001411] Identificado como funcionário do investigador ou centro de avaliação, com envolvimento direto no ensaio proposto ou outros ensaios sob a direção desse investigador ou centro de avaliação.
[001412] Os indivíduos elegíveis foram randomizados (2:1) em dois grupos de tratamento: os grupos 1 receberam uma dose subcutânea (SC) de TDV no braço no dia 1 e no dia 90, e o grupo 2 recebeu uma dose subcutânea de placebo no braço no Dia 1 e no Dia 90. A randomização foi estratificada por região (Ásia-Pacífico e América Latina) e faixa etária (crianças de 4-5 anos, 6-11 anos e 12-16 anos) para garantir que cada faixa etária tenha a proporção adequada de TDV para placebo em cada região. Depois que os abandonos da randomização não foram substituídos. O Dia de Estudo 1 é definido como a data da administração da primeira dose de TDV ou placebo. O TDV foi preparado como descrito no Exemplo 1. Cada dose subcutânea de TDV foi de 0,5 mL e a concentração dos quatro sorotipos da dengue na vacina de TDV em cada dose foi de 3,6 log10 UFP/dose, 4,0 log10 UFP/dose, 4,6 log10 UFP/dose e 5,1 log10 UFP/dose de TDV-1, TDV-2, TDV-3 e TDV-4, respectivamente.
[001413] A "concentração total em ufp/0,5 ml" que serve como um valor base para o cálculo da concentração percentual para cada componente individual de uma vacina tetravalente da dengue é mostrada para uma composição de vacina tetravalente exemplar compreendendo sorotipo 1 da dengue em uma concentração de 3,60 log10ufp/0,5 ml, uma concentração do sorotipo 2 da dengue de 4,00 log10uffp/0,5 ml, uma concentração do sorotipo 3 da dengue de 4,60 log10ufp/0,5 ml e uma concentração do sorotipo 4 da dengue de 5,11 log10ufp/0,5 ml.
[001414] Primeiramente, os valores logarítmicos das concentrações são convertidos em valores numéricos. Os resultados desta conversão são 4x103 ufp/0,5 ml para o sorotipo 1, 1x104 ufp/0,5 ml para o sorotipo 2, 4x104 ufp/0,5 ml para o sorotipo 3 e 1,3x105 ufp/0,5 ml para o sorotipo 4. A concentração total em ufp/0,5 ml é a soma dos valores numéricos precedentes resultando em 1,84x105 ufp/0,5 ml.
[001415] A "concentração percentual" para cada um dos sorotipos 1, 2, 3 e 4 é obtida dividindo o valor da concentração numérica (expressa como ufp/0,5 ml) de um sorotipo individual pela concentração total (expressa em ufp/0,5 ml) e multiplicando o resultado por 100 ou seja:
[001416] Concentração percentual do sorotipo 1 = (4x103 ufp/0,5 ml ÷ 1,84 x105 ufp/0,5 ml) x 100 = 2%
[001417] Concentração percentual do sorotipo 2 = (1x104 ufp/0,5ml ÷ 1,84 x105 ufp/0,5 ml) x 100 = 5%
[001418] Concentração percentual do sorotipo 3 = (4x104 ufp/0,5 ml ÷ 1,84 x105 ufp/0,5 ml) x 100 = 22%
[001419] Concentração percentual do sorotipo 4 = (1,3x105 ufp/0,5 ml ÷ 1,84 x105 ufp/0,5 ml) x 100 = 71%.
[001420] As concentrações percentuais são arredondadas para números inteiros.
[001421] As Medidas de Resultado Primário incluíram a eficácia da vacina (VE) de duas doses de TDV na prevenção da febre da dengue confirmada virologicamente (VCD) induzida por qualquer sorotipo da dengue [período de tempo: 30 dias após a segunda vacinação (Dia 120) até o final da Parte 1]. VE é definido como 1 - (λv/λc), em que λv e λc denotam as taxas de risco para os grupos TDV e placebo, respectivamente. Um caso de dengue confirmado virologicamente é definido como doença febril (definida como temperatura ≥38 °C em 2 de 3 dias consecutivos) ou doença clinicamente suspeita de dengue pelo investigador com uma reação em cadeia da polimerase da transcriptase reversa específica do sorotipo positivo (RT-PCR). Uma doença febril exigirá um intervalo de pelo menos 14 dias a partir de uma doença febril precedente para evitar a sobreposição de visitas agudas e de convalescença de um episódio com as de um segundo episódio.
[001422] Medidas de Resultado Secundário incluem:
[001423] VE de duas doses de TDV na prevenção da dengue confirmada virologicamente induzida por cada sorotipo da dengue [período de tempo: de 30 dias após a segunda vacinação (Dia 120) até o final da Parte 2].
[001424] VE de duas doses de TDV na prevenção da dengue confirmada virologicamente induzida por qualquer sorotipo da dengue em participantes soronegativos para dengue no início do estudo [período: de 30 dias após a segunda vacinação (Dia 120) até o final da Parte 2 (até 21 meses)].
[001425] VE de duas doses de TDV na prevenção da dengue confirmada virologicamente induzida por qualquer sorotipo da dengue em participantes soropositivos de dengue na avaliação inicial [período de tempo: de 30 dias após a segunda vacinação (Dia 120) até o final da Parte 2].
[001426] VE de duas doses de TDV na prevenção da hospitalização devido a dengue confirmada virologicamente induzida por qualquer sorotipo da dengue [período de tempo: de 30 dias após a segunda vacinação (Dia 120) até o final da Parte 2].
[001427] VE de duas doses de TDV na prevenção da dengue grave confirmada virologicamente induzida por qualquer sorotipo da dengue [período de tempo: de 30 dias após a segunda vacinação (Dia 120) até o final da Parte 2].
[001428] Porcentagem de participantes com eventos adversos (EAs) no sítio da injeção local solicitados no subconjunto de segurança [período: Dias 1 a 7 após cada vacinação] e gravidade dos EAs de injeção local solicitados. Os EAs locais solicitados no sítio da injeção são definidos como dor, eritema e inchaço ocorridos 7 dias após cada vacinação.
[001429] Porcentagem de participantes com eventos adversos sistêmicos (EAs) solicitados no subconjunto de segurança [período: Dias 1 a 14 após cada vacinação] e gravidade dos EAs sistêmicos solicitados. Os EAs sistêmicos solicitados em crianças (<6 anos) são definidos como febre, irritabilidade/agitação, sonolência e perda de apetite que ocorreram dentro de 14 dias após cada vacinação. Os EAs sistêmicos solicitados em crianças (≥ 6 anos) são definidos como febre, cefaleia, astenia, mal-estar e mialgia que ocorreram em até 14 dias após cada vacinação.
[001430] Porcentagem de participantes com quaisquer eventos adversos não solicitados (EAs) no subconjunto de segurança [período de tempo: Dias 1 a 28 após cada vacinação]. EAs não solicitados são quaisquer EAs que não sejam EAs locais ou sistêmicos solicitados, como definido acima.
[001431] Porcentagem de participantes com eventos adversos graves (SEAs) durante as Partes 1 e 2 [período de tempo: do Dia 1 até o final das Partes 1 e 2]. Um evento adverso grave (SEA) é qualquer ocorrência médica desagradável ou efeito que em qualquer dose resulta em morte, é fatal, requer internação hospitalar ou prolongamento da hospitalização existente, resulta em deficiência/incapacidade persistente ou significativa, é uma anomalia congênita/defeito de nascença ou é medicamente importante devido a outros motivos que não os critérios acima mencionados.
[001432] Porcentagem de participantes com SEAs e SEAs fatais relacionados ao medicamento do estudo durante a primeira e segunda metade da Parte 3 [período de tempo: por 3 anos (metades de 18 meses) começando no final da Parte 2 (aproximadamente 21 meses após a primeira vacinação)].
[001433] Porcentagem de participantes com uma resposta soropositiva para cada um dos quatro sorotipos da dengue no subconjunto de imunogenicidade [período: Dia 1 e meses 1, 3, 4, 9, 15 e depois anualmente (até 3 anos)]. A resposta soropositiva é definida como um título neutralizante recíproco ≥ 10. Os quatro sorotipos DENV são DEN-1, DEN-2, DEN-3 e DEN-4.
[001434] Porcentagem de participantes com uma resposta soropositiva para vários sorotipos da dengue no subconjunto de imunogenicidade [período: Dia 1 e meses 1, 3, 4, 9, 15 e depois anualmente (até 3 anos)].
[001435] Média geométrica dos títulos (GMTs) de anticorpos neutralizantes para cada um dos quatro sorotipos da dengue no subconjunto de imunogenicidade [período de tempo: Dia 1 e meses 1, 3, 4, 9, 15 e depois anualmente (até 3 anos)]. GMTs de anticorpos neutralizantes serão medidos por meio de teste de microneutralização (MNT), como descrito no Exemplo 2.
1. População do estudo
[001436] Após a triagem, 20.099 participantes foram randomizados e
20.071 receberam pelo menos uma injeção. No total, 97,4% dos participantes do placebo (n/N: 6.521/6.698) e 97,3% dos vacinados (n/N: 13.038/13.401) completaram a Parte 1 do estudo (Figura 9). As razões para a retirada do estudo incluíram EAs, participantes perdidos para acompanhamento, gravidez, violações do protocolo e retirada dos participantes (ou pais/responsáveis). As características da avaliação inicial foram similares em ambos os grupos de tratamento (Tabela 19). A idade média dos participantes do estudo foi de 9,6 anos, com soronegatividade inicial de 27,7%, e a inscrição foi amplamente equilibrada entre as regiões (46,5% na Ásia, 53,5% na América Latina). A maior taxa de soronegatividade foi no Panamá (62,2%), seguido por Sri Lanka (38,5%), Tailândia (34,4%), Brasil (28,8%), Nicarágua (22,3%), Colômbia (15,4%), Filipinas (12,4%) e República Dominicana (2,8%). Tabela 19: Características da avaliação inicial da população do estudo (número, %) TDV Placebo Total Por conjunto de protocolo Número de Participantes 12.704 6.317 19.021 Média de idade (anos, DP) 9,6 (3,35) 9,6 (3,34) 9,6 (3,35) Soronegativo de avaliação iniciala 3.533 (27,8) 1.726 (27,3) 5.259 (27,7) Feminino 6.314 (49,7) 3.098 (49,0) 9.412 (49,5) Masculino 6.390 (50,3) 3.219 (51,0) 9.609 (50,5) Ásia - Pacífico 5.896 (46,4) 2.942 (46,6) 8.838 (46,5) Soronegativo de avaliação iniciala 1.503 (25,5) 773 (26,3) 2.276 (25,8) América Latina 6.808 (53,6) 3.375 (53,4) 10.183 (53,5) Soronegativo de avaliação iniciala 2.030 (29,8) 953 (28,2) 2.983 (29,3) Conjunto de segurançab Número de Participantes 13.380 6.687 20.071 Média de idade (anos, DP) 9,6 (3,36) 9,6 (3,34) 9,6 (3,35) Soronegativo de avaliação iniciala 3.714 (27,8) 1.832 (27,4) 5.547 (27,6) Feminino 6.651 (49,7) 3.276 (49,0) 9.929 (49,5) Masculino 6.729 (50,3) 3.411 (51,0) 10.142 (50,5) Conjunto de Segurança do Subconjuntob Número de Participantes 2.663 1.329 3.993 Soronegativo de avaliação iniciala 740 (27,8) 369 (27,8) 1.109 (27,8) a
[001437] Soronegativo para todos os sorotipos; soropositivo definido como título de anticorpo neutralizante recíproco ≥10; DP, desvio padrão.
b
[001438] números de participantes nos grupos TVD mais placebo não são iguais ao número total mostrado porque os participantes mal alocados (ou seja, aqueles que receberam TVD e placebo devido a um erro administrativo) não estão incluídos nos dados do grupo TDV e placebo. b) Doenças febris e VCD
[001439] Durante a Parte 1, 5.754 e 4.663 episódios de doença febril foram relatados em sítios da Ásia e da América Latina, respectivamente. Amostras agudas foram obtidas em 99,5% e 96,6% dos casos, sendo 98,3% e 85,1% das amostras colhidas em cinco dias, na Ásia e na América Latina, respectivamente. Houve 278 casos de VCD (76 hospitalizados) no conjunto de segurança durante todo o período da Parte 1, dos quais 210 (58 hospitalizados) ocorreram 30 dias após a segunda vacinação no PPS (Tabela 20; Tabela 22) e foram incluídos no desfecho primário análise. c) Distribuição de VCD incluído na análise de desfecho primário
[001440] O DENV-1 foi notificado em todos os países com VCD e incluiu todos os 21 casos no Panamá. No Sri Lanka, 54 dos 60 VCDs eram DENV-2 e 87 dos 109 VCDs nas Filipinas eram DENV-3. Todos os sete DENV-4 VCD foram relatados nas Filipinas. Nenhum VCD foi relatado na Nicarágua ou na República Dominicana. Dos 58 VCD hospitalizados associados, 43 foram notificados no Sri Lanka. Um total de dois casos de dengue grave (ambos DENV-3) e cinco de dengue hemorrágica (FHD; três DENV-2; dois DENV-3) casos foram relatados (Tabela 21). Esses sete também eram os únicos casos em todo o conjunto de segurança da parte 1. d) Eficácia da vacina
[001441] VE contra VCD de qualquer sorotipo foi de 80,2% (IC a 95%: 73,3–85,3; P <0,001). Uma eficácia similar de 81% (IC 95%: 64,1–90,0) entre as doses e da primeira dose em diante no conjunto de segurança (Tabela 20) sugere que a vacina foi eficaz após a primeira dose. A análise exploratória dos desfechos de eficácia secundária mostrou uma tendência de eficácia diferencial por sorotipo, com a maior eficácia contra DENV-2 (97,7%), seguido por DENV-1 (73,7%), DENV-4 (63,2% com IC contendo zero) e DENV-3 (62,6%; Tabela 3). No geral, a eficácia foi similar em soronegativos de base (74,9%) e soropositivos (82,2%; Figura 10A); no entanto, isso variou de acordo com o sorotipo. A eficácia contra o DENV-2 não foi afetada pelo sorostatus; a eficácia contra o DENV-1 foi ligeiramente maior em soropositivos de base (79,8%; IC a 95%: 51,3–91,6) do que em soronegativos de base (67,2%; IC a 95%: 23,2–86,0). Nenhuma eficácia foi observada contra DENV-3 em soronegativos da avaliação inicial (–38,7%; IC a 95%: –335,7–55,8) em comparação com soropositivos da avaliação inicial (71,3%; IC a 95%: 54,2–82,0). A eficácia por sorostatus não pôde ser calculada para DENV-4 porque nenhum caso foi observado em soronegativos de avaliação inicial. No período de tempo do desfecho primário do PPS, apenas cinco VCD que requerem hospitalização foram relatados no grupo da vacina em comparação com 53 casos no grupo do placebo, com um VE de 95,4% (IC a 95%: 88,4-98,2; 97,2% para soronegativos de avaliação inicial e 94,4% para soropositivos de avaliação inicial; Tabela 21; Figura 10B), consistente com um VE de 93,3% (IC a 95%: 86,7–96,7) no conjunto de segurança da primeira dose em diante.
[001442] A eficácia da vacina primária (VE) de duas doses de TDV na prevenção da dengue confirmada virologicamente (VCD) induzida por qualquer sorotipo da dengue é mostrada na Tabela 20. Tabela 20. Eficácia da vacina do TDV na prevenção da dengue confirmada virologicamente (VCD) contra qualquer sorotipo de 30 dias após a segunda vacinação até o final da parte 1 Por Conjunto de Protocolo (PPS), ou seja, 12 meses após a segunda vacinação.
Análise do conjunto de segurança da primeira dose ao final do período de estudo da Parte 1, ou seja, 12 meses após a segunda vacinação Placebo TDV (PPS) n = 6317 n = 12.704 número de indivíduos avaliados 6.316 12.700 número de indivíduos com doença febril 1.712 3.195 número de casos de doença febril 2.591 4.692 dengue confirmada virologicamente (n 149 [2,4] 61 [0,5] [%]) Pessoa-ano em risco 5.670,1 11.578,7 densidade de incidente 2,6 0,5 Risco relativo 0,20 IC a 95% de risco relativo (0,15, 0,27) eficácia da vacina (%) 80,2 IC a 95% de eficácia da vacina (73,3, 85,3) valor p para eficácia da vacina <0,001 Placebo TDV (Conjunto de Segurança)* número de indivíduos avaliados 6.687 13.380 dengue confirmada virologicamente (n 199 [3,0] 78 [0,6] [%]) Pessoa-ano em risco 8.072,0 16.351,5 densidade de incidente 2,5 0,5 eficácia da vacina (%) 80,9 IC a 95% de eficácia da vacina (75,2, 85,3)
[001443] Nota 1: A porcentagem de dengue confirmada virologicamente (VCD) é baseada no número de indivíduos avaliados.
[001444] Nota 2: Pessoas-anos em risco é definido como o tempo cumulativo em anos até o início da febre VCD ou até o final do período de estudo da Parte 1 ou data de descontinuação, o que ocorrer primeiro. A densidade de incidentes é definida como o número de casos por 100 pessoas-ano em risco. As porcentagens são baseadas no número total (denominador) de participantes do conjunto de análise avaliados e podem não ser iguais ao número total de participantes no conjunto de análise por protocolo.
[001445] *Um participante teve duas ocorrências de VCD durante a Parte 1, apenas o primeiro VCD foi incluído no cálculo de eficácia
[001446] Nota 3: A eficácia da vacina (VE) e os ICs a 95% dos dois lados são estimados a partir de um modelo de risco proporcional de Cox com TDV como fator, ajustado para idade e estratificado por região.
[001447] Nota 4: A significância estatística será concluída se o limite inferior do IC a 95% para VE for superior a 25%. Uma vez que as hipóteses serão testadas de forma confirmatória a um nível de significância bilateral de 5%, o valor de p calculado deve ser comparado com 0,025.
[001448] Nota 5: O risco relativo é calculado como o número de eventos dividido pelo número de indivíduos avaliados no grupo TDV, sobre o número de eventos dividido pelo número de indivíduos avaliados no grupo placebo.
[001449] Para a avaliação de eficácia mostrada na Tabela 20, um caso de VCD foi definido como doença febril (definida como febre ≥38 °C em 2 de 3 dias consecutivos) com um RT-PCR específico para sorotipo positivo (ou seja, RT-PCR de detecção de dengue positivo) e ocorrendo a qualquer momento a partir de 30 dias após a segunda vacinação (Dia 120 [Mês 4]) até o final da Parte 1. A análise foi realizada no Conjunto Por Protocolo (PPS) e Conjunto de Segurança.
[001450] Como usado neste documento, o "Conjunto Por Protocolo (PPS)" consiste em todos os indivíduos no Conjunto de Análise Completa (FAS) que consiste em todos os indivíduos randomizados que receberam pelo menos uma dose de TDV ou placebo que não teve violações importantes do protocolo. As principais violações do protocolo são não receber ambas as doses de TDV ou administração de placebo, não receber ambas as doses no intervalo correto, não ter a administração correta de TDV ou placebo, uso de medicamentos/vacinas proibidas pelo indivíduo, o indivíduo cumpre qualquer uma das exclusões critérios de 2d, 3, 4 ou 5 definidos acima ou erro de preparação do produto.
[001451] O valor p é obtido resolvendo o valor crítico Z na seguinte equação:
[001452] Limite superior de IC unilateral (1-p%) de HR = 0,75, em que HR é a razão de risco e definida como HR = λV/λC.
[001453] e^[ ̂ +Z* ̂ ] = 0,75, em que ̂ define o tratamento e ̂ o erro padrão relacionado.
[001454] O valor p unilateral é 1-(área à esquerda do valor crítico Z de uma distribuição normal padrão). Uma vez que as hipóteses serão testadas de forma confirmatória a um nível de significância bilateral de 5%, o valor de p unilateral calculado deve ser comparado com 0,025.
[001455] Em resumo, na Parte 1 deste estudo, foi encontrada uma alta eficácia da vacina de 80,2% contra a dengue confirmada virologicamente de qualquer sorotipo em crianças de 4 a 16 anos de idade. Ela incluiu uma eficácia de 74,9% nos soronegativos da avaliação inicial e uma redução robusta de 95,4% nas hospitalizações. O início da proteção pode ser observado após a primeira dose com 81% de eficácia entre as doses. No geral, esses resultados sugerem um benefício potencial para cada receptor da vacina, independentemente da exposição precedente à dengue ou da idade. Essa descoberta é significativa porque o desenvolvimento de vacinas contra a dengue tem sido um desafio, especialmente para indivíduos não expostos à dengue, e a dengue continua sendo uma das dez principais ameaças à saúde global da OMS em 2019.19 Além disso, o início da proteção após a primeira dose tem utilidade potencial no contexto de controle de surto ou vacinação em viagens, oferecendo redução do risco de dengue após apenas uma dose.
[001456] As formas graves de dengue foram avaliadas da seguinte forma: Febre hemorrágica da dengue (FHD), como definido pela definição de 1997 da OMS.
Dengue Grave por meio do Comitê de Julgamento de Caso de Dengue.
O Comitê de Julgamento do Caso Dengue (DCAC) era composto por quatro membros: um presidente com direito a voto, dois membros com direito a voto e um estatístico independente sem direito a voto.
Os três membros votantes do DCAC são todos médicos e especialistas clínicos em dengue.
Os membros do DCAC não são investigadores do estudo e não têm nenhum conflito de interesse que possa influenciar sua revisão dos dados do estudo.
Todos os casos não hospitalizados foram considerados não graves.
Os critérios de caso de dengue grave do DCAC aplicados de maneira cega a casos de dengue hospitalizados confirmados virologicamente são os seguintes: 1) anormalidade de sangramento, para um caso ser considerado grave, é necessária uma intervenção significativa em resposta ao episódio de sangramento, como transfusão de sangue, tamponamento nasal, terapia hormonal ou sangramento em órgãos críticos como o cérebro; 2) vazamento de plasma, para um caso ser considerado grave é necessário haver evidência de vazamento de plasma e comprometimento funcional (vazamento de plasma inclui evidências clínicas, evidências radiológicas ou hematócrito elevado> 20% acima dos níveis normais ou de avaliação inicial; comprometimento funcional definido como choque ou dificuldade respiratória); 3) fígado, para um caso ser considerado grave, deve haver evidência de hepatite e comprometimento funcional (hepatite definida como uma aspartato aminotransferase [AST] ou alanina aminotransferase [ALT]> 10 limite superior da faixa normal [LSN]; comprometimento funcional definido como protrombina [PT]> 1,5 LSN ou hipoalbuminemia); 4) renal, creatinina sérica> 2,5 vezes o LSN ou requerendo diálise; 5) cardíaca, anormalidades intrínsecas ao coração
(ou seja, não resultantes de depleção de volume intravascular) e com evidência de comprometimento funcional (exemplos de anormalidade intrínseca: miocardite, pericardite e miopericardite; exemplo de comprometimento funcional: nova anormalidade de condução resultando em ritmo cardíaco irregular [ou seja, bloqueio cardíaco de primeiro grau não transitório]); 6) sistema nervoso central, qualquer anormalidade, exceto uma convulsão febril simples ou um breve delírio; 7) choque, todos os casos de choque são considerados graves. Deve estar presente pelo menos 1 comprometimento funcional (do critério 3,4,5,6), mas a totalidade dos dados foi considerada pelos membros em sua avaliação.
[001457] Outros resultados da parte 1 e da parte 2 são apresentados nas Tabelas 21a a c. Tabela 21a: Distribuição de casos que contribuem para o desfecho primário por subgrupo de conjunto de protocolo (30 dias após a segunda vacinação até o final da Parte 1, ou seja, 12 meses após a segunda vacinação) TDV TDV Placebo Placebo Eficácia da vacina Casos de Densidade Casos de Densidade de (IC a 95%) Dengue de Incidência Dengue Incidência Casos VCD Soropositivo de 110/4.587 82,2% (74,5% - 41/9.165 (0,4%) 0,5 2,7 avaliação iniciala (2,4%) 87,6%) Soronegativo de 39/1.726 74,9% (57,0% - 20/3.531 (0,6%) 0,6 2,5 avaliação iniciala (2,3%) 85,4%) 16/12.700 30/6.316 73,7% (51,7% - DENV-1 0,1 0,5 (0,1%) (0,5%) 85,7%) 3/12.700 64/6.316 97,7% (92,7% – DENV-2 <0,1 1,1 (<0,1%) (1,0%) 99,3%) 39/12.700 51/6.316 62,6% (43,3%- DENV-3 0,3 0,9 (0,3%) (0,8%) 75,4%) 3/12.700 4/6.316 63,2% (-64,6% – DENV-4d <0,1 <0,1 (<0,1%) (<0,1%) 91,8%) 4-5 anos 13/1.619 (0,8%) 0,9 23/801 (2,9%) 3,2 72,8% (46,2% -
TDV TDV Placebo Placebo Eficácia da vacina Casos de Densidade Casos de Densidade de (IC a 95%) Dengue de Incidência Dengue Incidência 86,2%) 85/3.491 80,7% (71,3% - 6-11 Anos 34/7.009 (0,5%) 0,5 2,7 (2,4%) 87,0%) 41/2.024 83,3% (69,3% – 12-16 anos 14/4.072 (0,3%) 0,4 2,2 (2,0%) 90,9%) 127/2.942 79,5% (71,8% - Ásia 54/5.894 (0,9%) 1,0 4,9 (4,3%) 85,1%) 22/3.374 84,3% (63,1% – América Latina 7/6.806 (0,1%) 0,1 0,7 (0,7%) 93,3%) Casos de VCD hospitalizados Soropositivo de 35/4.587 94,4% (84,3% - 4/9.165 (<0,1%) <0,1 0,8 avaliação iniciala (0,8%) 98,0%) Soronegativo de 18/1.726 97,2% (79,1% – 1/3.531 (<0,1%) <0,1 1,2 avaliação iniciala (1,0%) 99,6%) Casos de FHDb Todos os 1/12.700 4/6.316 87,3% (-13,5% - <0,1 <0,1 participantes (<0,1%) (<0,1%) 98,6%) Casos VCD Gravesc Todos os 1/12.700 1/6.316 50,8% (-686,9% - <0,1 <0,1 participantes (<0,1%) (<0,1%) 96,9%)
[001458] VCD, dengue confirmada virologicamente; FHD, dengue hemorrágica a
[001459] Soronegativo para todos os sorotipos; soropositivo de avaliação inicial definido como título de anticorpo neutralizante recíproco ≥10 para um ou mais sorotipos. b
[001460] casos de VCD que atendem aos critérios de FHD da OMS em 1997; densidade de incidência definida como o número de casos por 100 pessoas-ano em risco; as porcentagens são baseadas no número total (denominador) de participantes avaliados por conjunto de protocolos. c
[001461] dois VCD graves não foram classificados como FHD. d
[001462] O número de casos identificados foi suficiente para fornecer estimativas razoavelmente precisas da eficácia da vacina contra todos os sorotipos individuais, exceto DENV-4. Tabela 21b: Distribuição de casos que contribuem para o desfecho secundário por subgrupo de conjunto de protocolo (30 dias após a segunda vacinação até o final da Parte 2, ou seja, 18 meses após a segunda vacinação) TDV TDV Placebo Placebo Eficácia da vacina Casos de Densidade de Casos de Densidade de (IC a 95%) Dengue Incidência Dengue Incidência Casos VCD 73,3% (66,5% - Geral 78,8%) Soropositivo de 76,1% (68,5% - 75 0,6 150 2,4 avaliação iniciala 81,9%) Soronegativo de 66,2% (49,1% - 39 0,8 56 2,4 avaliação iniciala 77,5%) 69,8% (54,8% - DENV-1 38 0,2 62 0,7 79,9%) Soropositivo de 21 0,2 37 0,6 72,0 (52,2% -83,6%) avaliação iniciala Soronegativo de 17 0,3 25 1 67,8 (40,3% -82,6%) avaliação iniciala 95,1% (89,9% – DENV-2 8 <0,1 80 0,9 97,6%) Soropositivo de 7 <0,1 54 0,9 93,7 (86,1% -97,1%) avaliação iniciala Soronegativo de 1 <0,1 26 1,1 98,1 (85,8% -99,7%) avaliação iniciala Casos de VCD hospitalizados 90,4% (82,6% - Geral 13 <0,1 66 0,8 94,7%) Soropositivo de 91,4% (81,7% – 8 <0,1 45 0,7 avaliação iniciala 95,9%) Soronegativa de 88,1% (68,5% – 5 0,1 21 0,9 avaliação iniciala 95,5%)
[001463] VCD, dengue confirmada virologicamente; a
[001464] Soronegativo para todos os sorotipos; soropositivo de avaliação inicial definido como título de anticorpo neutralizante recíproco ≥10 para um ou mais sorotipos. Tabela 21c: Distribuição de casos que contribuem para o desfecho secundário por conjunto de segurança (primeira vacinação até o final da Parte 2, ou seja, 21 meses após a primeira vacinação) TDV TDV Placebo Placebo Eficácia da vacina Casos de Densidade Casos de Densidade de (IC a 95%) Dengue de Incidência Dengue Incidência Casos VCD Geral 75,3% (69,5% -80,0%) No geral entrea 81,0% (64,1% -90,0%) Soropositivo de 89 0,5 187 2,3 77,2% (70,6% -82,3%) avaliação inicialb Soronegativo de 42 0,7 70 2,3 70,6% (56,9% -79,9%) avaliação inicialb DENV-1 41 0,2 78 0,7 73,9% (61,9% -82,1%) DENV-2 14 <0,1 109 1,0 93,7% (89,0% –96,4%) Casos de VCD hospitalizados Geral 17 <0,1 81 0,7 89,7% (82,6% -93,9%)
[001465] VCD, dengue confirmada virologicamente; a
[001466] Entre: VCD após a primeira vacinação e antes da segunda vacinação. b
[001467] Soronegativo para todos os sorotipos; soropositivo de avaliação inicial definido como título de anticorpo neutralizante recíproco ≥10 para um ou mais sorotipos. Tabela 21d: Dengvaxia® VCD (primeira vacinação até 25 meses após a primeira vacinação (ou seja, 13 meses após a terceira vacinação), ITT de CYD15, 9 a 16 anos de idade)a
Eficácia da vacina (IC a 95%) VCD geral 64,7% (58,7% -69,8%) Soropositivo de avaliação inicialb 83,7% (62,2% -93,7%) b Soronegativo de avaliação inicial 43,2% (-61,5% –80,0%) DENV-1 54,8% (40,2% –65,9%) DENV-2 50,2% (31,8% -63,6%) VCD geral hospitalizado 80,3% (64,7% -89,5%) a
[001468] Luis Villar et al. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in Children in Latin America: N Engl J of Med 2015 Vol. 372 No2, 113-123
[001469] Os sinais e sintomas clínicos de casos de dengue confirmados virologicamente durante o período de estudo da Parte 1 nos dados do conjunto de segurança são mostrados na Tabela 22. Tabela 22: Sinais e sintomas clínicos de casos de dengue confirmados virologicamente durante o período de estudo da Parte 1 (dados do conjunto de segurança) TDV Placebo Risco (N = 13.380) (N = 6.687) relativo Número de casos VCD 78 200 – Duração média da doença febril (dias; IC a 95%)a 6,0 (5,7-7,4) 6,0 (5,9-6,8) – Duração média da febre (dias; IC a 95%) 4,0 (3,9-4,6) 5,0 (4,5-5,0) – Número de casos VCD hospitalizados 9 67 – Duração média da hospitalização (dias; IC a 95%) 5,0 (2,8-5,4) 5,0 (4,6-5,4) – Evidência de sangramento (%, n/N) 3,8% (3/78) 3,5% (7/200) 1,10 Vazamento de plasma (%, n/N) 2,6% (2/78) 6,5% (13/200) 0,39 Vazamento de plasma - efusão pleural (%, n/N) 1,3% (1/78) 1,5% (3/200) – Vazamento de plasma - Ascite (%, n/N) 1,3% (1/78) 3,0% (6/200) – Vazamento de plasma - sinais radiológicos (%, n/N) 40,0% (2/5) 19,6% (10/51) – Vazamento de plasma - Aumento de hematócrito ≥20% 3,8% (2/53) 9,5% (13/137) – (%, n/N)b Contagem de plaquetas ≤100x109 (%, n/N)c 6,4% (5/78) 22,0% (44/200) 0,29 Contagem de plaquetas ≤50x109 (%, n/N)c 3,8% (3/78) 11,0% (22/200) 0,35 ALT ou AST ≥1000 U/L (%, n/N)c 0% (0/78) 0% (0/200) –
[001470] VCD, dengue confirmada virologicamente; ALT, alanina aminotransferase; AST, aspartato aminotransferase a
[001471] Duração da doença febril definida como a data de início do primeiro sintoma até a data de término do último sintoma mais um dia (os sintomas considerados incluem febre e quaisquer sintomas gerais). b
[001472] Aumento do hematócrito definido como hematócrito máximo entre o Dia 3 e o Dia 7 inclusive, desde o início da febre ≥20% de aumento em relação ao hematócrito mínimo antes do Dia 3 ou após o Dia 7 do início da febre. c
[001473] Para dados de plaquetas, ALT e AST, foram consideradas avaliações dentro de 14 dias do início da doença febril.
[001474] N refere-se ao número de casos de VCD com dados disponíveis para o parâmetro específico
[001475] e) Imunogenicidade
[001476] As médias geométricas de títulos maiores (GMTs) foram observados contra DENV-2, independentemente do sorostatus da avaliação inicial (Tabela 24). Foi observada uma taxa de soropositividade tetravalente muito alta (99,5%) em soronegativos de avaliação inicial um mês após a segunda dose (Tabelas 23 e 24).
[001477] A taxa de soropositividade (% de indivíduos soropositivos) para cada um dos quatro sorotipos da dengue é determinada na pré- vacinação no Dia 1 (Mês 0), após a primeira vacinação no Dia 30 (Mês 1), pré-vacinação no Dia 90 (Mês 3), pós-segunda vacinação no dia 120 (mês 4), dia 270 (mês 9), dia 450 (mês 15) e, em seguida, anualmente. As taxas de soropositividade (% de participantes, IC a 95%) por sorotipo da dengue por protocolo definido para dados de imunogenicidade para o Dia 0, Dia 30, Dia 90, Dia 120 e Dia 270 são mostradas na Tabela 23.
[001478] Taxas de soropositividade (% participantes, IC a 95%) por sorotipo da dengue contra três ou mais sorotipos (trivalente) e contra todos os quatro sorotipos (tetravalente) por protocolo definido para dados de imunogenicidade para o Dia 0, Dia 30, Dia 90, Dia 120 e Dia 270 são mostrados na Tabela 23. As taxas de soropositividade tetravalente foram altas (>91%) em soronegativos de avaliação inicial seis meses após a segunda dose.
Tabela 23: Taxas de soropositividade (% participantes, IC a 95%) por sorotipo da dengue (por protocolo definido para dados de imunogenicidade)
SOROPOSITIVO DE avaliação inicial SORONEGATIVO DE avaliação inicial TDV Placebo TDV Placebo N = 1.816 N = 902 N = 702 (N = 345) DENV-1 89,1 (87,6–90,5) 90,6 (88,5-92,4) 0 (0–0,5) 0 (0–1,1) 99,5 (99,1-99,8) 88,6 (86,3–90,7) 94,1 (92,0-95,8) 4,9 (2,8-7,8) 99,3 (98,8-99,6) 90,2 (88,1-92,1) 91,6 (89,3-93,5) 6,1 (3,8-9,2) > 99,9 (99,7-100) 90,3 (88,1-92,3) 99,5 (98,6–99,9) 8,3 (5,5-11,9) 99,6 (99,1-99,8) 89,8 (87,5-91,8) 95,1 (93,0-96,6) 9,0 (6,0-12,8) DENV-2 96,5 (95,6–97,3) 97,2 (95,9-98,2) 0 (0–0,5) 0 (0–1,1) 99,9 (99,6-100) 93,3 (91,4-94,9) 98,6 (97,4-99,4) 10,7 (7,5-14,5) > 99,9 (99,7-100) 94,0 (92,2–95,5) 99,0 (98,0–99,6) 12,2 (8,9-16,1) 99,9 (99,6-100) 93,6 (91,7-95,2) 100 (99,4-100) 14,7 (11,0-19,1) 100 (99,8-100) 94,6 (92,8-96,1) 100 (99,4-100) 18,3 (14,1-23,2) DENV-3 88,1 (86,5-89,6) 88,0 (85,7–90,1) 0 (0–0,5) 0 (0–1,1) 99,8 (99,4-99,9) 87,6 (85,1-89,7) 96,1 (94,3-97,4) 4,0 (2,1-6,7) 99,5 (99,1-99,8) 87,3 (84,9-89,4) 94,4 (92,5-96,0) 2,0 (0,8-4,1) 99,8 (99,5-100) 87,9 (85,5–90,1) 100 (99,4-100) 5,1 (2,9-8,2) 99,7 (99,4-99,9) 87,1 (84,6-89,4) 96,4 (94,6-97,7) 7,7 (4,9-11,3) DENV-4 88,1 (86,5-89,6) 87,4 (85,0-89,5) 0 (0–0,5) 0 (0–1,1) 99,6 (99,2–99,9) 86,6 (84,1-88,8) 90,5 (88,0-92,6) 1,8 (0,7-3,9) 99,3 (98,8-99,7) 86,9 (84,5-89,0) 92,0 (89,8-93,9) 2,9 (1,4-5,3) > 99,9 (99,7-100) 88,3 (85,9–90,4) 99,8 (99,1-100) 4,8 (2,7-7,8) 99,7 (99,3–99,9) 87,6 (85,1-89,9) 97,0 (95,4-98,2) 6,3 (3,9-9,7) Três ou mais sorotipos 87,5 (85,9-89,0) 87,3 (84,9-89,4) 0 (0–0,5) 0 (0–1,1) 99,8 (99,5-100) 87,2 (84,7-89,4) 96,5 (94,8-97,8) 1,2 (0,3–3,1) 99,7 (99,3–99,9) 87,7 (85,3-89,7) 94,9 (93,0-96,4) 1,7 (0,6-3,7)
99,9 (99,6-100) 88,4 (86,0-90,5) 99,8 (99,1-100) 4,2 (2,2-7,0) 99,7 (99,4-99,9) 87,3 (84,7-89,5) 97,5 (96,0-98,6) 5,7 (3,3-8,9) Todos os quatro sorotipos 83,5 (81,7-85,2) 83,5 (80,9-85,8) 0 (0–0,5) 0 (0–1,1) 99,1 (98,5-99,5) 82,9 (80,2-85,4) 85,3 (82,4-87,9) 0,9 (0,2–2,6) 98,6 (97,9–99,1) 83,6 (81,0-86,0) 84,3 (81,4-86,9) 1,4 (0,5–3,3) 99,8 (99,5-100) 85,2 (82,6-87,6) 99,5 (98,6–99,9) 3,5 (1,8-6,2) 99,2 (98,7-99,6) 84,6 (81,9-87,0) 91,3 (88,7-93,4) 5,3 (3,1-8,5)
[001479] Taxas de soropositividade (% de participantes, IC a 95%) por sorotipo da dengue (por protocolo definido para dados de imunogenicidade; soropositivo definido como um título de anticorpo neutralizante recíproco ≥10; soronegativo de avaliação inicial definido como soronegativo para todos os sorotipos; soropositivo de avaliação inicial definido como soropositivo para um ou mais sorotipos; N refere- se ao número de participantes no conjunto de análise; o número de participantes avaliados em cada momento pode variar)
[001480] As médias geométricas de títulos (GMTs) de anticorpos neutralizantes (teste de microneutralização [MNT]) para cada sorotipo da dengue são determinados na pré-vacinação no Dia 1 (Mês 0), após a primeira vacinação no Dia 30 (Mês 1), pré-vacinação no Dia 90 (Mês 3), pós-segunda vacinação no Dia 120 (Mês 4), Dia 270 (Mês 9), Dia 450 (Mês 15) e depois anualmente. As médias geométricas de títulos (IC a 95%) por sorotipo da dengue por protocolo definido para dados de imunogenicidade para o Dia 0, Dia 30, Dia 90, Dia 120 e Dia 270 são mostrados na Tabela 24. Tabela 24: Médias geométricas de títulos (IC a 95%) por sorotipo da dengue (por protocolo definido para dados de imunogenicidade)
SOROPOSITIVO DE avaliação inicial SORONEGATIVO DE avaliação inicial TDV Placebo TDV Placebo N = 1.816 N-902 N = 702 (N = 345) DENV-1 Dia 1 410 (365-461) 445 (377-524) 5,0 (5,0-5,0) 5,0 (5,0-5,0) Dia 30 2.404 (2.204-2.622) 430 (361-512) 118 (106-131) 5,8 (5,3-6,3) Dia 90 1.945 (1.791–2.112) 410 (349-481) 91 (82–102) 5,9 (5,4-6,3) Dia 120 2.115 (1.957–2.286) 451 (381–534) 184 (169–201) 6,3 (5,7-7,0) Dia 270 1.447 (1.329-1.574) 415 (350-492) 87 (79-97) 6,3 (5,7-6,9) DENV-2 Dia 1 745 (674-825) 802 (697-924) 5,0 (5,0-5,0) 5,0 (5,0-5,0) Dia 30 6.697 (6.301-7.117) 744 (635-870) 6.277 (5.648-6.977) 6,6 (6,0-7,3) Dia 90 4.826 (4.571-5.096) 729 (629-845) 1.682 (1.544-1.834) 7,0 (6,3-7,9) Dia 120 4.897 (4.646-5.163) 766 (655-896) 1.730 (1.614-1.855) 7,7 (6,7-8,8) Dia 270 3.692 (3.496-3.898) 776 (665-906) 929 (856-1.010) 8,7 (7,4-10,2) DENV-3 Dia 1 357 (321-398) 356 (305–415) 5,0 (5,0-5,0) 5,0 (5,0-5,0) Dia 30 2.255 (2.094-2.428) 349 (298-409) 194 (173–218) 5,5 (5,2-5,9) Dia 90 1.563 (1.453-1.682) 321 (277-374) 94 (85–104) 5,5 (5,1-5,9) Dia 120 1.761 (1.646-1.885) 353 (301-414) 228 (212-246) 6,0 (5,4-6,6) Dia 270 1.089 (1.009-1.175) 307 (261-360) 72 (66-78) 6,3 (5,7-7,0) DENV-4 Dia 1 218 (198-241) 234 (203–270) 5,0 (5,0-5,0) 5,0 (5,0-5,0) Dia 30 1.303 (1.221-1.391) 222 (191–258) 111 (98-125) 5,4 (5,0-5,7) Dia 90 1.002 (940-1.069) 215 (187-248) 63 (57-70) 5,5 (5,1-5,9) Dia 120 1.129 (1.066-1.196) 241 (208–280) 144 (134-155) 5,8 (5,3-6,4) Dia 270 778 (730-830) 229 (197-266) 64 (59-70) 6,2 (5,6-6,9)
[001481] A viremia vacinal é avaliada por três PCRs: RT-PCR de detecção de dengue, PCR de triagem de vacina e sequenciamento de TDV em indivíduos com doença febril em até 30 dias após cada vacinação. f) Segurança
[001482] As taxas de eventos adversos graves (SEAs) foram similares nos grupos de vacina e placebo (3,1% e 3,8% dos participantes, respectivamente; Tabela 25). Um vacinado e quatro receptores de placebo experimentaram SEAs considerados relacionados ao recebimento de produto experimental cego pelo investigador (dois experimentaram hipersensibilidade, dois foram diagnosticados com dengue e um com FHD). Ocorreram cinco mortes durante a Parte 1, e todas foram consideradas não relacionadas ao produto sob investigação ou aos procedimentos do estudo.
As taxas totais de EAs não solicitados foram similares entre os grupos da vacina e do placebo.
Os EAs não solicitados mais comumente (≥1% dos receptores da vacina) relatados dentro de quatro semanas de qualquer dose por termo preferido foram pirexia (grupo da vacina a 1,5%; placebo a 1,4%), nasofaringite (vacina a 2,7%; placebo a 3,0%), infecção do trato respiratório superior (vacina a 2,6%; placebo a 2,9%) e infecção viral (vacina 1,1%; placebo 0,9%). As reações locais solicitadas foram relatadas com mais frequência no grupo da vacina.
Tabela 25a: Visão geral dos dados de segurança.
Indivíduos com pelo menos um evento adverso após qualquer dose da vacina.
Dados apresentados como número de eventos (porcentagem de indivíduos; número [n] de indivíduos/total [N] indivíduos), a menos que indicado de outra forma (dados de segurança) TDV Placebo Conjunto de Segurança N = 13.380 N = 6.687 SEAs 3,1% (409/13.380) 3,8% (255/6.687) a SEAs não relacionados IP 3,0% (408/13.380) 3,8% (251/6.687) SEAs não relacionadosa IP <0,1% (1/13.380) <0,1% (4/6.687) SEAs que levam à retirada de IP e/ou 0,1% (18/13.380) 0,1% (8/6.687) descontinuação do ensaio Mortes <0,1% (4/13.380) <0,1% (1/6.687) Mortes relacionadas a IP 0% (0/13.380) 0% (0/6.687) Subconjunto de Segurança N = 2.663 N = 1.329 EAs não solicitados ocorrendo dentro de 4 18,8% 18,4% (490/2.663) semanas de qualquer dose (250/1.329) EAs relacionados aa IP não solicitados ocorrendo dentro de 4 semanas de qualquer 1,0% (27/2.663) 1,6% (21/1.329) dose
TDV Placebo EAs sistêmicos solicitados que ocorrem dentro 42,0% 38,0% de 2 semanas de qualquer doseb (1.107/2.635) (501/1.317) EAs Sistêmicos Solicitados Relacionados a IPa 28,2% Ocorrendo Dentro de 2 Semanas de Qualquer 31,2% (821/2.635) (371/1.317) Dose Reações locais solicitadas que ocorrem dentro 25,7% c 36,7% (967/2.633) de 1 semana de qualquer Dose (338/1.317)
[001483] EA, evento adverso; SEA, evento adverso grave; IP, produto experimental/TDV a
[001484] Relacionado a IP, definido como relacionado aos produtos de investigação, como avaliado pelo investigador b
[001485] participantes ósseos com dados diários disponíveis foram avaliados c
[001486] todas as reações no sítio de injeção (local solicitado) consideradas relacionadas a IP Tabela 25b: Número de participantes (%) com eventos adversos graves após qualquer vacinação durante a Parte 1 por MedDRA (Dicionário Médico para Atividades Regulatórias) Classe de Sistemas de Órgãos na ordem de frequência decrescente (dados do conjunto de segurança apresentados por TDV e grupo placebo para eventos que ocorreu em > 3 participantes devido ao risco de não cegar) Classes de Órgão de Sistema MedDRA TDV Placebo Total* N = 13.380 N = 6.687 N = 20.071 Quaisquer eventos adversos graves 409 (3,1) 255 (3,8) 664 (3,3) Infecções e Infestações 235 (1,8) 179 (2,7) 414 (2,1) Lesões, intoxicações e complicações decorrentes de 87 (0,7) 37 (0,6) 124 (0,6) procedimentos Distúrbios gastrointestinais 23 (0,2) 9 (0,1) 32 (0,2) Distúrbios do sistema nervoso 14 (0,1) 6 (<0,1) 20 (<0,1) Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais 14 (0,1) 6 (<0,1) 20 (<0,1) Distúrbios renais e urinários 15 (0,1) 3 (<0,1) 18 (<0,1) Distúrbios do sangue e do sistema linfático 8 (<0,1) 2 (<0,1) 10 (<0,1)
Classes de Órgão de Sistema MedDRA TDV Placebo Total* N = 13.380 N = 6.687 N = 20.071 Condições de gravidez, puerpério e perinatal 8 (<0,1) 2 (<0,1) 10 (<0,1) Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo 7 (<0,1) 3 (<0,1) 10 (<0,1) Distúrbios psiquiátricos 7 (<0,1) 2 (<0,1) 9 (<0,1) Distúrbios gerais e condições do sítio de 5 (<0,1) 3 (<0,1) 8 (<0,1) administração Distúrbios do sistema imunológico 3 (<0,1) 4 (<0,1) 7 (<0,1) Distúrbios do metabolismo e nutrição 6 (<0,1) 1 (<0,1) 7 (<0,1) Tecido musculoesquelético e conjuntivo 1 (<0,1) 5 (<0,1) 6 (<0,1) Circunstâncias sociais 2 (<0,1) 4 (<0,1) 6 (<0,1) Distúrbios congênitos, familiares e genéticos 3 (<0,1) 2 (<0,1) 5 (<0,1) Neoplasias benignas, malignas e não especificadas 3 (<0,1) 1 (<0,1) 4 (<0,1) (incluindo quistos e pólipos) Distúrbios endócrinos – – 3 (<0,1) Distúrbios hepatobiliares – – 3 (<0,1) Distúrbios do sistema reprodutor e da mama – – 3 (<0,1) Vasculopatias – – 3 (<0,1) Distúrbios cardíacos – – 2 (<0,1) Distúrbios oculares – – 2 (<0,1) Investigações – – 1 (<0,1) Problemas com produto – – 1 (<0,1) Procedimentos cirúrgicos e médicos – – 1 (<0,1)
[001487] *A coluna total inclui participantes que receberam TAK-003 e placebo devido a erro de administração e foram excluídos dos grupos TAK-003 e placebo. N no cabeçalho da coluna refere-se ao número de participantes no conjunto de segurança Tabela 25c: Número de participantes (%) com eventos adversos não solicitados de qualquer gravidade até 28 dias após qualquer vacinação por classe de sistema de órgãos MedDRA na ordem de frequência decrescente (subconjunto de dados do conjunto de segurança apresentados por TDV e grupo de placebo para eventos que ocorreu em > 6 participantes devido ao risco de não cegar).
Classes de Órgão de Sistema MedDRA TDV Placebo Total N = 2.663 N = 1.329 N = 3.993 Quaisquer eventos adversos não solicitados 487 (18,3) 249 (18,7) 736 (18,4) Infecções e Infestações 368 (13,8) 190 (14,3) 558 (14,0) Lesões, intoxicações e complicações decorrentes 21 (0,8) 22 (1,7) 43 (1,1) de procedimentos Distúrbios gastrointestinais 33 (1,2) 9 (0,7) 42 (1,1) Distúrbios gerais e condições do sítio de 30 (1,1) 11 (0,8) 41 (1,0) administração Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo 27 (1,0) 7 (0,5) 34 (0,9) Distúrbios do sistema nervoso 18 (0,7) 13 (1,0) 31 (0,8) Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais 18 (0,7) 10 (0,8) 28 (0,7) Distúrbios do sangue e do sistema linfático 6 (0,2) 5 (0,4) 11 (0,3) Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido 6 (0,2) 5 (0,4) 11 (0,3) conjuntivo Distúrbios do sistema imunológico – – 6 (0,2) Distúrbios psiquiátricos – – 3 (<0,1) Distúrbios do sistema reprodutor e da mama – – 3 (<0,1) Distúrbios do ouvido e do labirinto – – 2 (<0,1) Distúrbios cardíacos – – 1 (<0,1) Distúrbios congênitos, familiares e genéticos – – 1 (<0,1) Distúrbios oculares – – 1 (<0,1) Distúrbios renais e urinários – – 1 (<0,1) Circunstâncias sociais – – 1 (<0,1)
[001488] *A coluna total inclui participantes que receberam TAK-003 e placebo devido a erro de administração e foram excluídos dos grupos TAK-003 e placebo. N no cabeçalho da coluna refere-se ao número de participantes no subconjunto de segurança. Tabela 25d: Sumário das reações no sítio de injeção relatadas no diário até 7 dias e eventos adversos sistêmicos até 14 dias após qualquer vacinação (subconjunto dos dados do conjunto de segurança). Dados apresentados como número de participantes com eventos/número de participantes avaliados no conjunto de análise (% de participantes avaliados com eventos).
Eventos Solicitados TDV Placebo Reações no sítio de injeção (idade < 6 anos) Qualquer 106/331 (32,0) 43/169 (25,4) Dor 104/331 (31,4) 43/169 (25,4) Eritema 5/331 (1,5) 1/169 (0,6) Inchaço 11/331 (3,3) 2/169 (1,2) Reações no sítio de injeção (idade ≥ 6 anos) Qualquer 861/2302 (37,4) 295/1148 (25,7) Dor 853/2302 (37,1) 293/1148 (25,5) Eritema 33/2301 (1,4) 1/1147 (<0,1) Inchaço 33/2300 (1,4) 6/1147 (0,5) Eventos adversos sistêmicos (idade < 6 anos) Qualquer 88/331 (26,6) 35/169 (20,7) Irritabilidade/Confusão 41/331 (12,4) 16/169 (9,5) Sonolência 45/331 (13,6) 21/169 (12,4) Perda de Apetite 57/331 (17,2) 22/169 (13,0) Febre (temperatura corporal >= 38 °C ou 100,4 °F) 45/327 (13,8) 23/169 (13,6) Eventos adversos sistêmicos (idade ≥ 6 anos) Qualquer 941/2302 (40,9) 422/1147 (36,8) Dor de cabeça 715/2302 (31,1) 326/1147 (28,4) Astenia 404/2302 (17,5) 187/1147 (16,3) Mal-estar 510/2301 (22,2) 226/1147 (19,7) Mialgia 554/2302 (24,1) 216/1147 (18,8) Febre (temperatura corporal >= 38 °C ou 100,4 °F) 221/2279 (9,7) 124/1134 (10,9) Exemplo 7: administração concomitante de uma vacina contra a febre amarela e uma vacina contra a dengue
[001489] Um ensaio clínico multicêntrico, randomizado e cego para observadores de fase 3 será realizado em cerca de 900 adultos saudáveis com idade entre 18 e 60 anos em áreas não endêmicas para dengue e febre amarela para investigar a imunogenicidade e segurança da administração concomitante e sequencial da dose unitária como descrito neste documento (TDV) e vacina YF-17D. Os indivíduos serão randomizados igualmente (proporção de 1:1:1) para um dos seguintes 3 grupos de ensaio (300 indivíduos por grupo de ensaio):
[001490] - Grupo 1: vacina YF-17D e placebo administrados concomitantemente no dia 0 (mês 0), primeira dose de TDV administrada no dia 90 (mês 3) e segunda dose de TDV administrada no dia 180 (mês 6).
[001491] - Grupo 2: primeira dose de TDV e placebo administrada concomitantemente no dia 0 (mês 0), segunda dose de TDV administrada no dia 90 (mês 3) e vacina YF-17D administrada no dia 180 (mês 6).
[001492] - Grupo 3: primeira dose de vacina TDV e YF-17D administrada concomitantemente no dia 0 (mês 0), segunda dose de TDV administrada no dia 90 (mês 3) e placebo administrado no dia 180 (mês 6).
[001493] As vacinas administradas concomitantemente serão injetadas nos braços opostos. Todos os indivíduos serão acompanhados por 6 meses após a terceira vacinação (administrada aproximadamente 6 meses após a primeira vacinação), portanto, a duração do ensaio será de aproximadamente 360 dias (12 meses) para cada indivíduo.
[001494] Para avaliação da resposta imunológica ao TDV e YF-17D, amostras de sangue serão coletadas e analisadas. Amostras de sangue para dosagem de anticorpos neutralizantes da dengue (teste de microneutralização 50% (MNT50)) serão coletadas na pré-primeira vacinação (Dia 0 (mês 0)), 1 mês após a primeira vacinação (Dia 30 (mês 1)), pré-segunda vacinação (Dia 90 (mês 3)), 1 mês após a segunda vacinação (Dia 120 (mês 4)), pré-terceira vacinação (Dia 180 (mês 6)), e 1 mês após a terceira vacinação (Dia 210 (mês 7)). Amostras de sangue para a medição de anticorpos neutralizantes de YF (teste de neutralização por redução de placa (PRNT)) serão coletadas na pré-primeira vacinação (Dia 0 (mês 0)), 1 mês após a primeira vacinação (Dia 30 (mês 1)), pré Terceira vacinação (Dia 180 (mês 6)), e 1 mês após a terceira vacinação (Dia 210 (mês 7)). Exemplo 8: Administração concomitante de uma vacina contra hepatite A e uma vacina contra dengue
[001495] Um ensaio randomizado, observador cego, de fase 3 será conduzido em cerca de 900 indivíduos adultos saudáveis com idade entre 18 e 60 anos (distribuídos em toda a faixa etária) em países não endêmicos para dengue e vírus da hepatite A (HAV) para investigar a imunogenicidade e segurança de 2 doses da vacina tetravalente contra a dengue TDV (injeção subcutânea (SC)) e da coadministração de uma dose única da vacina HAV (injeção intramuscular (IM)) e TDV (injeção SC). Os indivíduos serão randomizados igualmente (proporção de 1:1:1) para um dos seguintes 3 grupos de ensaio (300 indivíduos por grupo):
[001496] Grupo 1: vacina HAV (IM) e placebo (SC), coadministrada no dia 0 (mês 0); placebo (SC) administrado no dia 90 (mês 3).
[001497] Grupo 2: TDV (SC) e placebo (IM), coadministrado no dia 0 (mês 0); TDV (SC) administrado no dia 90 (mês 3).
[001498] Grupo 3: vacina TDV (SC) e HAV (IM), coadministrada no dia 0 (mês 0); TDV (SC) administrado no dia 90 (mês 3).
[001499] As vacinas de ensaio coadministradas serão injetadas em braços opostos. Solução salina normal para injeção (NaCl a 0,9%) será usada como placebo. Uma amostra de sangue para um teste de anticorpos anti-HAV será coletada na triagem de todos os indivíduos para excluir aqueles que são positivos para anticorpos anti-HAV.
Todos os indivíduos serão acompanhados por 6 meses após a segunda vacinação no dia 90 (mês 3), portanto, a duração do ensaio será de 270 dias ou 9 meses para cada indivíduo (não incluindo o período de triagem). Fora do contexto deste ensaio, os indivíduos dos Grupos 1 e 3 receberão uma dose de reforço da vacina contra HAV após a conclusão dos procedimentos do ensaio no dia 270 (mês 9).
[001500] Os anticorpos neutralizantes da dengue (teste de microneutralização (MNT50)) serão medidos usando amostras de sangue coletadas na vacinação antes do primeiro ensaio (dia 0 (mês 0)), 1 mês após a vacinação do primeiro ensaio (dia 30 (mês 1)) e 1 mês após a vacinação do segundo ensaio (dia 120 (mês 4)). Amostras de sangue para a medição de anticorpos anti-HAV (ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA)) serão coletadas na vacinação pré- primeiro ensaio (dia 0 (mês 0)) e 1 mês após a vacinação do primeiro ensaio (dia 30 (mês 1)).
[001501] O desfecho primário inclui a proporção de indivíduos não expostos a HAV/DENV na avaliação inicial que são soroprotegidos contra HAV no dia 30 (mês 1), como medido por ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) (taxa de soroproteção) em um subconjunto de 120 indivíduos em cada grupo (subconjunto de imunogenicidade) será determinado. A soroproteção é definida como níveis séricos de anticorpos anti-HAV ≥10 mIU/mL. A ingenuidade imunológica para HAV/DENV é definida como níveis de anticorpos anti-HAV <10 mIU/mL e títulos de neutralização recíproca para todos os 4 sorotipos 10 da dengue.
[001502] Os desfechos secundários incluem a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) (teste de microneutralização (MNT50)) para cada um dos 4 sorotipos da dengue no dia 30 (mês 1) e no dia 120 (mês 4) serão determinados em indivíduos não expostos a HAV/DENV no início do estudo, a proporção de indivíduos não expostos a HAV/DENV no início do estudo que são soropositivos para cada um dos 4 sorotipos da dengue no dia 30 (mês 1) e dia 120 (mês 4) (taxa de soropositividade) e concentrações de médias geométricas (GMC) de anticorpos anti-HAV no dia 30 (mês 1) em indivíduos não expostos a HAV/DENV na avaliação inicial.
[001503] A soropositividade para o vírus da dengue é definida como um título neutralizante recíproco ≥10 para qualquer um dos quatro sorotipos da dengue. Exemplo 9: Administração concomitante de uma vacina contra o HPV e uma vacina contra a dengue
[001504] Um ensaio clínico de fase 3, aberto, randomizado e multicêntrico será conduzido em cerca de 430 mulheres saudáveis com idade ≥ 9 a <15 anos em regiões endêmicas da dengue para investigar a imunogenicidade e segurança da coadministração da vacina TDV e 9vHPV vs. vacina 9vHPV apenas. Os indivíduos serão randomizados igualmente para 1 de 2 grupos (cerca de 215 indivíduos por grupo de ensaio):
[001505] - Grupo 1: primeiras doses da vacina 9vHPV + TDV coadministrada no dia 0 (mês 0), segunda dose de TDV administrada no Dia 90 (mês 3), segunda dose da vacina 9vHPV administrada no Dia 180 (mês 6).
[001506] - Grupo 2: primeira dose da vacina 9vHPV administrada no dia 0 (mês 0), segunda dose da vacina 9vHPV administrada no dia 180 (mês 6).
[001507] As vacinas administradas concomitantemente serão injetadas nos braços opostos. Todos os indivíduos serão acompanhados por 6 meses após a última vacinação do ensaio, portanto, a duração do ensaio será de aproximadamente 360 dias (ou 12 meses) para cada indivíduo.
[001508] Amostras de sangue para a medição de anticorpos neutralizantes do HPV (ensaio Merck) para os Grupos 1 e 2 serão coletadas na pré-primeira vacinação (dia 0 (mês 0)) e 1 mês após a segunda vacinação com 9vHPV (dia 210 (mês 7)). Amostras de sangue para dosagem de anticorpos neutralizantes da dengue (por teste de microneutralização a 50% (MNT50)) serão coletadas para o Grupo 1 apenas na pré-primeira vacinação (dia 0 (mês 0)) e 1 mês após a segunda vacinação TDV (dia 120 (mês 4)).
[001509] Os desfechos primários incluem as médias geométricas de títulos (GMTs) para os tipos de HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 no dia 210 (mês 7).
[001510] Os desfechos secundários incluem taxas de soropositividade (% de indivíduos soropositivos) para HPV Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 no dia 210 (mês 7), como medido por imunoensaio Luminex competitivo (cLIA) ou equivalente ensaio, GMTs de anticorpos neutralizantes (por MNT50) para cada um dos 4 sorotipos da dengue no dia 120 (mês 4) e taxas de soropositividade (% de indivíduos soropositivos) para cada um dos 4 sorotipos da dengue e para múltiplos (2, 3 ou 4) sorotipos da dengue no dia 120 (mês 4).
[001511] A soropositividade para o vírus da dengue é definida como um título de anticorpo neutralizante recíproco ≥10 para qualquer um dos 4 sorotipos da dengue.
[001512] A soropositividade para HPV é definida como um título de anti-HPV maior ou igual ao valor de corte pré-especificado do sorostatus para um determinado tipo de HPV. A soronegatividade é definida como um título de anti-HPV menor que o limite de sorostatus pré-especificado para um determinado tipo de HPV. O corte do sorostatus é o nível de título de anticorpo acima do limite inferior de quantificação do ensaio que distingue com segurança as amostras de soro classificadas pela probabilidade clínica de infecção por HPV e status positivo ou negativo por versões precedentes de cLIA ou ensaio equivalente. Os limites inferiores de quantificação e cortes do sorostatus para cada um dos 9 tipos de HPV da vacina são mostrados abaixo. Tabela 26. Limites competitivos de quantificação do imunoensaio Luminex e cortes de sorostatus para tipos 9vHPV Limite inferior de quantificação cLIA Corte de Sorostatus cLIA Tipo de HPV (a) (mMU /mL) (mMU(a)/mL) HPV (6) 16 30 HPV 11 6 16 HPV 16 12 20 HPV 18 8 24 HPV 31 4 10 HPV 33 4 8 HPV 45 3 8 HPV 52 3 8 HPV 58 4 8 mMU = unidades mili-Merck
[001513] Os anticorpos séricos para os tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 do HPV serão medidos com um imunoensaio Luminex competitivo ou ensaio equivalente. Os títulos serão relatados em Unidades mili-Merck/mL com o uso do imunoensaio Luminex. Exemplo 10: Administração concomitante de uma vacina dTpa e uma vacina contra a dengue
[001514] Um ensaio clínico randomizado de fase 3 será conduzido em cerca de 840 indivíduos saudáveis com idade ≥10 a &lt;18 anos em áreas endêmicas de dengue, onde a vacina dTpa é licenciada para crianças e adolescentes de 10 a 18 anos de idade a investigar a imunogenicidade e segurança da coadministração de TDV e a vacina dTpa BOOSTRIX® vs. BOOSTRIX® sozinha.
[001515] O TDV será administrado por via subcutânea e o BOOSTRIX® será administrado por via intramuscular. Os indivíduos serão randomizados igualmente (proporção de 1:1) para cada um dos seguintes 2 grupos de ensaio (420 indivíduos por grupo de ensaio):
[001516] Grupo 1: primeira dose da vacina TDV + dTpa coadministrada no dia 0 (mês 0); e segunda dose de TDV administrada no dia 90 (mês 3).
[001517] Grupo 2: vacina dTpa administrada no dia 0 (mês 0).
[001518] As vacinas administradas concomitantemente serão injetadas nos braços opostos. Todos os indivíduos serão acompanhados por 9 meses (270 dias) após a primeira vacinação, portanto, a duração do ensaio será de aproximadamente 270 dias para cada indivíduo.
[001519] Para cada indivíduo, haverá 5 visitas clínicas programadas: dia 0 (mês 0), dia 30 (mês 1), dia 90 (mês 3), dia 120 (mês 4) e dia 270 (mês 9). Amostras de sangue para a medição da resposta de anticorpos à vacina dTpa serão coletadas no dia 0 (mês 0) e no dia 30 (mês 1) de todos os indivíduos do Grupo 1 e 2. Os anticorpos contra os seguintes antígenos serão medidos:
[001520] antígenos de pertússis (toxina pertússis inativada (iPT), hemaglutinina filamentosa tratada com formaldeído (FHA)) e pertactina (PRN)),
[001521] antígeno de toxoide do tétano, e
[001522] antígeno de toxoide de difteria.
[001523] Amostras de sangue para dosagem de anticorpos neutralizantes da dengue (por teste de microneutralização a 50% (MNT50)) serão coletadas do Grupo 1 no dia 0 (mês 0), dia 30 (mês 1) e dia 120 (mês 4). Amostras de sangue também serão coletadas antes da vacinação.
[001524] Os desfechos primários incluem:
[001525] a proporção de indivíduos soroprotegidos para difteria como medido pelo Ensaio de Toxina Neutralizante (NTA) ou ensaio equivalente no dia 30 (mês 1), em que a soroproteção é definida como níveis de anticorpos antidifteria (NTA ou ensaio equivalente) ≥0,1
IU/mL no soro
[001526] A proporção de indivíduos soroprotegidos para o tétano, como medido por Ensaio Imunoabsorvente Ligado a Enzimas (ELISA) ou ensaio equivalente no dia 30 (mês 1), em que a soroproteção é definida como níveis de anticorpos antitétano (ELISA ou ensaio equivalente) ≥0,1 IU/mL em o soro.
[001527] Concentração média geométrica (GMC) de anticorpos acelulares de pertússis (anticorpos anti-iPT, anticorpos anti-FHA, anticorpos anti-PRN,) medida por ELISA ou ensaio equivalente no dia 30 (mês 1).
[001528] Os desfechos secundários incluem avaliações em média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) de anticorpos (por MNT50) para cada um dos quatro sorotipos da dengue no dia 30 (mês 1) após uma primeira dose com TDV e no dia 120 (mês 4) após um segunda dose de TDV, taxas de soropositividade (% de indivíduos soropositivos) para cada um dos quatro sorotipos da dengue e para múltiplos (2, 3 ou 4) sorotipos da dengue no dia 30 (mês 1) após uma primeira dose com TDV e no dia 120 (mês 4) após uma segunda dose de TDV, em que soropositivo para cada sorotipo da dengue é definido como a porcentagem de indivíduos com um título de anticorpo neutralizante recíproco ≥10.
PRIMEIRA LISTA DE ITENS DA PRESENTE INVENÇÃO
[001529] Dose unitária de uma composição de vacina contra dengue, compreendendo:
[001530] uma composição de vírus da dengue tetravalente incluindo quatro cepas do vírus da dengue atenuadas vivas, em que a dose unitária é liofilizada e, após a reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável, compreende:
[001531] uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 mL,
[001532] uma cepa do sorotipo 2 da dengue em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 mL,
[001533] uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 mL, e
[001534] uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 mL.
[001535] A dose unitária do item 1, em que mediante reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável
[001536] tem uma concentração de 3,3 log10 ufp/0,5 mL até 5,0 log10 ufp/0,5 mL,
[001537] tem uma concentração de 2,7 log10 ufp/0,5 mL até 4,9 log10 ufp/0,5 mL,
[001538] tem uma concentração de 4,0 log10 ufp/0,5 mL até 5,7 log10 ufp/0,5 mL, e
[001539] tem uma concentração de 4,5 log10 ufp/0,5 mL até 6,2 log10 ufp/0,5 mL.
[001540] A dose unitária do item 1 ou 2, em que mediante reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável
[001541] tem uma concentração de 3,3 log10 ufp/0,5 mL até 3,6 log10 ufp/0,5 mL,
[001542] tem uma concentração de 2,7 log10 ufp/0,5 mL até 4,0 log10 ufp/0,5 mL,
[001543] tem uma concentração de 4,0 log10 ufp/0,5 mL até 4,6 log10 ufp/0,5 mL, e
[001544] tem uma concentração de 4,5 log10 ufp/0,5 mL ou 4,6 log10 ufp/0,5 mL a 5,1 log10 ufp/0,5 mL.
[001545] A dose unitária de qualquer um dos itens 1 a 3, em que mediante reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável (i), (ii), (iii) e (iv) fornece uma concentração total de ufp/0,5 mL e com base no referido total concentração a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL é inferior a 10% ou inferior a 8%, e a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 50%.
[001546] A dose unitária do item 4, em que após a reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável (i), (ii), (iii) e (iv) fornece uma concentração total de ufp/0,5 mL e com base na referida concentração total a concentração de (i) em ufp/0,5 mL é pelo menos 1%, e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL é pelo menos 7% ou pelo menos 8%.
[001547] A dose unitária de qualquer um dos itens 1 a 5, em que a reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável é feita com 0,5 ml do diluente farmaceuticamente aceitável.
[001548] A dose unitária de qualquer um dos itens 1 a 6, em que a dose unitária liofilizada é preparada a partir de uma solução que compreende ainda um açúcar não redutor, um surfactante, uma proteína e um sal inorgânico.
[001549] A dose unitária do item 7, em que o açúcar não redutor é trealose, o surfactante é poloxâmero 407, a proteína é albumina de soro humano e o sal inorgânico é cloreto de sódio.
[001550] A dose unitária do item 7 ou 8, em que a solução compreende:
[001551] de cerca de 10% (p/v) a cerca de 20% (p/v) de α,α-trealose di-hidratada ou uma quantidade equimolar de outras formas de α,α- trealose,
[001552] de cerca de 0,5% (p/v) a cerca de 1,5% (p/v) de poloxâmero 407,
[001553] de cerca de 0,05% (p/v) a cerca de 2% (p/v) de albumina de soro humano, e
[001554] de cerca de 70 mM a cerca de 140 mM de cloreto de sódio.
[001555] A dose unitária de qualquer um dos itens 1 a 9, em que a dose unitária liofilizada é preparada a partir de uma solução que compreende:
[001556] cerca de 15% (p/v) de α,α-trealose di-hidratada,
[001557] cerca de 1% (p/v) de poloxâmero 407,
[001558] cerca de 0,1% (p/v) de albumina de soro humano, e
[001559] e cerca de 100 mM de cloreto de sódio.
[001560] A dose unitária de qualquer um dos itens 1 a 10, em que cada uma das quatro cepas de vírus da dengue atenuados vivos tem mutações atenuantes na região 5' não codificadora (NCR) no nucleotídeo 57 da citosina para a timina, no gene NS1 no nucleotídeo 2579 de guanina para adenina resultando em uma mudança de aminoácido na posição 828 de glicina para asparagina, e no gene NS3 no nucleotídeo 5270 de adenina para timina resultando em uma mudança de aminoácido na posição 1725 de glutamina para valina, preferencialmente compreendendo ainda um ou mais das mutações selecionadas da lista que compreende:
1. uma mutação no gene NS2A no nucleotídeo 4018 de citosina para timina resultando em um aminoácido na posição 1308 de leucina para fenilalanina,
2. uma mutação silenciosa no gene NS3 no nucleotídeo 5547 de timina para citosina, e
3. uma mutação no gene NS4A no nucleotídeo 6599 de guanina para citosina, resultando em uma mudança de aminoácido na posição 2168 de glicina para alanina.
[001561] A dose unitária do item 11, em que (i) compreende ainda uma ou mais das mutações selecionadas da lista que compreende:
[001562] uma mutação no gene NS2A no nucleotídeo 3823 de adenina para citosina, resultando em uma mudança de aminoácido na posição 1243 de isoleucina para leucina,
[001563] uma mutação no gene NS2B no nucleotídeo 4407 de adenina para timina resultando em uma mudança de aminoácido na posição 1437 de glutamina para asparagina, e
[001564] uma mutação silenciosa no gene NS4B no nucleotídeo 7311 de adenina para guanina.
[001565] A dose unitária do item 11 ou 12, em que (ii) compreende ainda uma ou mais das mutações selecionadas da lista que compreende:
[001566] uma mutação no gene prM no nucleotídeo 592 de adenina para guanina, resultando em uma mudança de aminoácido na posição 166 de lisina para glutamina, e
[001567] uma mutação no gene NS5 no nucleotídeo 8803 de adenina para guanina resultando em uma mudança de aminoácido na posição 2903 de isoleucina para valina.
[001568] A dose unitária de qualquer um dos itens 11 a 13, em que (iii) compreende ainda uma ou mais das mutações selecionadas da lista que compreende:
[001569] uma mutação no gene E no nucleotídeo 1603 de adenina para timina, resultando em uma mudança de aminoácido na posição 503 de treonina para serina, e
[001570] uma mutação silenciosa no gene NS5 no nucleotídeo 7620 de adenina para guanina.
[001571] A dose unitária de qualquer um dos itens 11 a 14, em que (iv) compreende ainda uma ou mais das mutações selecionadas da lista que compreende
[001572] uma mutação silenciosa no gene C no nucleotídeo 225 de adenina para timina,
[001573] uma mutação no gene NS2A no nucleotídeo 3674 de adenina para guanina, resultando em uma mudança de aminoácido na posição 1193 de asparagina para glicina,
[001574] uma mutação no gene NS2A no nucleotídeo 3773 de adenina para uma mistura de adenina/guanina resultando em uma mudança de aminoácido na posição 1226 de lisina para uma mistura de lisina/asparagina,
[001575] uma mutação silenciosa no gene NS3 no nucleotídeo 5391 de citosina para timina,
[001576] uma mutação no gene NS4A no nucleotídeo 6437 de citosina para timina, resultando em uma mudança de aminoácido na posição 2114 de alanina para valina,
[001577] uma mutação silenciosa no gene NS4B no nucleotídeo 7026 de timina para uma mistura de timina/citosina, e
[001578] uma mutação silenciosa no gene NS5 no nucleotídeo 9750 de adenina para citosina.
[001579] A dose unitária de qualquer um dos itens 1 a 15, em que a. tem a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO. 2, b. tem a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO. 4, c. tem a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO. 6, e d. tem a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO. 8.
[001580] A dose unitária de qualquer um dos itens 1 a 16 reconstituídos com 0,3 a 0,8 mL de líquido para reconstituição.
[001581] A dose unitária do item 17 reconstituída com 0,5 mL de líquido para reconstituição.
[001582] A dose unitária do item 17 ou 18, em que o líquido para reconstituição é solução aquosa de cloreto de sódio a 37 mM.
[001583] Um kit para preparar uma dose unitária reconstituída compreendendo os seguintes componentes:
1. uma dose unitária de qualquer um dos itens 1 a 16, e b) um diluente farmaceuticamente aceitável para reconstituição.
[001584] O kit do item 20, em que o diluente farmaceuticamente aceitável para reconstituição é cloreto de sódio a 37 mM.
[001585] Recipiente, como um frasco, compreendendo uma a dez doses unitárias de qualquer um dos itens 1 a 19.
[001586] Um método de prevenção da dengue em uma população de indivíduos, que compreende a administração à população de indivíduos de uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 17 a 19.
[001587] O método do item 23, em que as médias geométricas dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) da população de indivíduos quando testados em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária e, opcionalmente, uma segunda administração da referida dose unitária 90 dias após a referida primeira administração, fornecem uma razão de não mais de 50, ou não mais de 40, ou nem mais de 30, ou não mais de 20 para o GMT do sorotipo 2 da dengue ao GMT do sorotipo 4 da dengue.
[001588] O método do item 24, em que os referidos GMTs da população de indivíduos fornecem ainda uma proporção de não mais do que 20 do GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 1 da dengue e/ou uma razão de não mais do que 20 do GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 3 da dengue.
[001589] Um método de prevenção da dengue em um indivíduo que compreende a administração ao indivíduo de uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 17 a 19.
[001590] Método do item 26, em que os títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo quando testados no dia 180 ou no dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária e, opcionalmente, uma segunda administração da referida dose unitária 90 dias após a referida primeira administração, forneça uma proporção não superior a 50, ou não superior a 40, ou não superior a 30, ou não superior a 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 4 da dengue.
[001591] O método do item 27, em que os referidos títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo fornecem ainda uma proporção de não mais do que 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título do anticorpo neutralizante do sorotipo 1 da dengue e/ou uma proporção de não mais de 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 3 da dengue.
[001592] O método de qualquer um dos itens 23 a 28, em que o método é para prevenir a febre hemorrágica da dengue (FHD) ou a síndrome do choque da dengue (SCD).
[001593] O método de qualquer um dos itens 23 a 29, em que a dose unitária reconstituída é administrada por injeção subcutânea, preferencialmente na região deltoide do braço.
[001594] O método de qualquer um dos itens 23 a 30, em que duas doses unitárias reconstituídas de qualquer um dos itens 17 a 19 são administradas dentro de 12 meses ou mais.
[001595] O método de qualquer um dos itens 23 a 30, em que duas doses unitárias reconstituídas de qualquer um dos itens 17 a 19 são administradas dentro de seis meses, preferencialmente dentro de três meses.
[001596] O método do item 32, em que as duas doses unitárias reconstituídas são administradas no dia 0 e no dia 90.
[001597] O método de qualquer um dos itens 31 a 33, em que uma terceira dose unitária é administrada após a administração da segunda dose unitária, preferencialmente dentro de 12 meses após a administração da primeira dose unitária.
[001598] O método de qualquer um dos itens 31 a 33, em que uma terceira dose unitária é administrada após a administração da segunda dose unitária, preferencialmente dentro de 12 meses após a administração da segunda dose unitária.
[001599] O método de qualquer um dos itens 23 a 35, em que o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue.
[001600] O método de qualquer um dos itens 23 a 35, em que a população de indivíduos ou indivíduo é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[001601] O método de qualquer um dos itens 23 a 37, em que o indivíduo ou população de indivíduos tem de 2 a 60 anos de idade.
[001602] O método de qualquer um dos itens 23 a 37, em que o indivíduo ou população de indivíduos tem menos de 9 anos de idade, menos de 4 anos de idade ou menos de 2 anos de idade.
[001603] O método de qualquer um dos itens 23 a 39, em que o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região endêmica de dengue.
[001604] O método de qualquer um dos itens 23 a 39, em que o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região não endêmica da dengue.
[001605] Um método para estimular uma resposta imune a todos os quatro sorotipos do vírus da dengue em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma dose unitária reconstituída dos itens 17 a 19.
[001606] O método do item 42, em que a resposta imune a todos os quatro sorotipos do vírus da dengue é balanceada.
[001607] O método do item 42 ou 43, em que a dose unitária reconstituída é administrada por injeção subcutânea, preferencialmente na região deltoide do braço.
[001608] O método de qualquer um dos itens 42 a 44, em que duas doses unitárias de qualquer um dos itens 17 a 19 são administradas dentro de 12 meses ou mais.
[001609] O método de qualquer um dos itens 42 a 45, em que duas doses unitárias reconstituídas de qualquer um dos itens 17 a 19 são administradas dentro de seis meses, preferencialmente dentro de três meses.
[001610] O método do item 46, em que as duas doses unitárias reconstituídas são administradas no dia 0 e no dia 90.
[001611] O método de qualquer um dos itens 45 a 47, em que uma terceira dose unitária é administrada após a administração da segunda dose unitária, preferencialmente dentro de 12 meses após a administração da primeira dose unitária.
[001612] O método de qualquer um dos itens 45 a 47, em que uma terceira dose unitária é administrada após a administração da segunda dose unitária, preferencialmente dentro de 12 meses após a administração da segunda dose unitária.
[001613] O método de qualquer um dos itens 42 a 49, em que o indivíduo é de uma região endêmica de dengue.
[001614] O método de qualquer um dos itens 42 a 49, em que o indivíduo é de uma região não endêmica da dengue.
[001615] O método de qualquer um dos itens 42 a 51, em que o indivíduo é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue.
[001616] O método de qualquer um dos itens 42 a 51, em que o indivíduo é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[001617] O método de qualquer um dos itens 42 a 53, em que os títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo quando testados no dia 180 ou no dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária reconstituída e, opcionalmente, uma segunda administração da referida dose unitária 90 dias após a referida primeira administração, forneça uma proporção não superior a 50, ou não superior a 40, ou não superior a 30, ou não superior a 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 4 da dengue.
[001618] O método do item 54, em que os referidos títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo fornecem ainda uma proporção de não mais do que 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título do anticorpo neutralizante do sorotipo 1 da dengue e/ou uma proporção de não mais de 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 3 da dengue.
[001619] O método de qualquer um dos itens 42 a 55, em que o indivíduo tem 2 e 60 anos de idade.
[001620] O método de qualquer um dos itens 42 a 55, em que o indivíduo tem menos de 9 anos de idade, menos de 4 anos de idade ou menos de 2 anos de idade.
[001621] O método de qualquer um dos itens 23 a 57, em que a dose unitária reconstituída é obtida do kit de acordo com o item 20 ou 21.
[001622] A dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 17 a 19 para uso em um método dos itens 23 a 58.
[001623] Uso de uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 17 a 19 para a fabricação de um medicamento para um método de acordo com os itens 23 a 58.
SEGUNDA LISTA DE ITENS DA INVENÇÃO
[001624] Dose unitária de uma composição de vacina contra dengue, compreendendo:
[001625] uma composição de vírus da dengue tetravalente incluindo quatro cepas do vírus da dengue atenuadas vivas, em que a dose unitária é liofilizada e, após a reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável, compreende:
[001626] uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 mL,
[001627] uma cepa do sorotipo 2 da dengue em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 mL,
[001628] uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 mL, e
[001629] uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 mL.
[001630] A dose unitária do item 1, em que mediante reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável
[001631] tem uma concentração de 3,3 log10 ufp/0,5 mL até 5,0 log10 ufp/0,5 mL,
[001632] tem uma concentração de 2,7 log10 ufp/0,5 mL até 4,9 log10 ufp/0,5 mL,
[001633] tem uma concentração de 4,0 log10 ufp/0,5 mL até 5,7 log10 ufp/0,5 mL, e
[001634] tem uma concentração de 4,5 log10 ufp/0,5 mL até 6,2 log10 ufp/0,5 mL.
[001635] A dose unitária do item 1, em que mediante reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável:
[001636] tem uma concentração de 3,3 log10 ufp/dose até 5,0 log10 ufp/0,5 mL,
[001637] tem uma concentração de 2,7 log10 ufp/dose até 4,9 log10 ufp/0,5 mL,
[001638] tem uma concentração de 4,0 log10 ufp/dose até 5,7 log10 ufp/0,5 mL, e
[001639] tem uma concentração de 4,5 log10 ufp/dose até 5,5 log10 ufp/0,5 mL.
[001640] A dose unitária de qualquer um dos itens 1 a 3, em que após a reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável
[001641] tem uma concentração de 3,3 log10 ufp/0,5 mL até 3,6 log10 ufp/0,5 mL,
[001642] tem uma concentração de 2,7 log10 ufp/0,5 mL até 4,0 log10 ufp/0,5 mL,
[001643] tem uma concentração de 4,0 log10 ufp/0,5 mL até 4,6 log10 ufp/0,5 mL, e
[001644] tem uma concentração de 4,5 log10 ufp/0,5 mL até 5,1 log10 ufp/0,5 mL.
[001645] A dose unitária de qualquer um dos itens 1 a 4, em que mediante reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável (i), (ii), (iii) e (iv) fornece uma concentração total de ufp/0,5 mL e com base na referida concentração total a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL é inferior a 10% ou inferior a 8%, e a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 50%.
[001646] A dose unitária do item 5, em que após a reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável (i), (ii), (iii) e (iv) fornece uma concentração total de ufp/0,5 mL e com base na referida concentração total a concentração de (i) em ufp/0,5 mL é pelo menos 1%, e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL é pelo menos 7% ou pelo menos 8%.
[001647] A dose unitária de qualquer um dos itens 1 a 6, em que mediante reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável (i), (ii), (iii) e (iv) fornece uma concentração total de ufp/0,5 mL e com base na referida concentração total a concentração de (i) em ufp/0,5 mL é de 1% a 7% da concentração total, (ii) em ufp/0,5 mL é inferior a 8% da concentração total, como na faixa de 1% a 8% da concentração total, (iiii) em ufp/0,5 mL é pelo menos 10% da concentração total, e (iv) em ufp/0,5 mL é pelo menos 65% da concentração total, como na faixa de 65% a 80%.
[001648] A dose unitária de qualquer um dos itens 1 a 7, em que a soma aritmética de todos os quatro sorotipos está na faixa de 4,6 log10 ufp/0,5 mL a 6,7 log10 ufp/0,5 mL, preferencialmente na faixa de
4,6 log10 ufp/0,5 mL para 5,5 log10 ufp/0,5 mL.
[001649] A dose unitária de qualquer um dos itens 1 a 8, em que a reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável é feita com 0,5 ml do diluente farmaceuticamente aceitável.
[001650] A dose unitária de qualquer um dos itens 1 a 9, em que a dose unitária liofilizada é preparada a partir de uma solução que compreende ainda um açúcar não redutor, um surfactante, uma proteína e um sal inorgânico.
[001651] A dose unitária do item 10, em que o açúcar não redutor é trealose, o surfactante é poloxâmero 407, a proteína é albumina de soro humano e o sal inorgânico é cloreto de sódio.
[001652] A dose unitária do item 10 ou 11, em que a solução compreende:
[001653] de cerca de 10% (p/v) a cerca de 20% (p/v) de α,α-trealose di-hidratada ou uma quantidade equimolar de outras formas de α,α- trealose,
[001654] de cerca de 0,5% (p/v) a cerca de 1,5% (p/v) de poloxâmero 407,
[001655] de cerca de 0,05% (p/v) a cerca de 2% (p/v) de albumina de soro humano, e
[001656] de cerca de 70 mM a cerca de 140 mM de cloreto de sódio.
[001657] A dose unitária de qualquer um dos itens 1 a 12, em que a dose unitária liofilizada é preparada a partir de uma solução que compreende:
[001658] cerca de 15% (p/v) de α,α-trealose di-hidratada,
[001659] cerca de 1% (p/v) de poloxâmero 407,
[001660] cerca de 0,1% (p/v) de albumina de soro humano, e
[001661] e cerca de 100 mM de cloreto de sódio.
[001662] A dose unitária de qualquer um dos itens 1 a 13, em que cada uma das quatro cepas de vírus da dengue atenuados vivos tem mutações atenuantes na região 5' não codificadora (NCR) no nucleotídeo 57 da citosina para a timidina, no gene NS1 no nucleotídeo 2579 de guanina para adenina resultando em uma mudança de aminoácido na posição 828 de glicina para asparagina, e no gene NS3 no nucleotídeo 5270 de adenina para timina resultando em uma mudança de aminoácido na posição 1725 de glutamina para valina, preferencialmente compreendendo ainda um ou mais das mutações selecionadas da lista que compreende:
1. uma mutação no gene NS2A no nucleotídeo 4018 de citosina para timidina resultando em um aminoácido na posição 1308 de leucina para fenilalanina,
2. uma mutação silenciosa no gene NS3 no nucleotídeo 5547 de timidina para citosina, e/ou
3. uma mutação no gene NS4A no nucleotídeo 6599 de guanina para citosina, resultando em uma mudança de aminoácido na posição 2168 de glicina para alanina.
[001663] A dose unitária do item 14, em que (i) compreende ainda uma ou mais das mutações selecionadas da lista que compreende:
[001664] uma mutação no gene NS2A no nucleotídeo 3823 de adenina para citosina, resultando em uma mudança de aminoácido na posição 1243 de isoleucina para leucina,
[001665] uma mutação no gene NS2B no nucleotídeo 4407 de adenina para timina resultando em uma mudança de aminoácido na posição 1437 de glutamina para asparagina, e
[001666] uma mutação silenciosa no gene NS4B no nucleotídeo 7311 de adenina para guanina.
[001667] A dose unitária do item 14 ou 15, em que (ii) compreende ainda uma ou mais das mutações selecionadas da lista que compreende:
[001668] uma mutação no gene prM no nucleotídeo 592 de adenina para guanina, resultando em uma mudança de aminoácido na posição 166 de lisina para glutamina, e
[001669] uma mutação no gene NS5 no nucleotídeo 8803 de adenina para guanina resultando em uma mudança de aminoácido na posição 2903 de isoleucina para valina.
[001670] A dose unitária de qualquer um dos itens 14 a 16, em que (iii) compreende ainda uma ou mais das mutações selecionadas da lista que compreende:
[001671] uma mutação no gene E no nucleotídeo 1603 de adenina para timina, resultando em uma mudança de aminoácido na posição 503 de treonina para serina, e
[001672] uma mutação silenciosa no gene NS5 no nucleotídeo 7620 de adenina para guanina.
[001673] A dose unitária de qualquer um dos itens 14 a 17, em que (iv) compreende ainda uma ou mais das mutações selecionadas da lista que compreende
[001674] uma mutação silenciosa no gene C no nucleotídeo 225 de adenina para timidina,
[001675] uma mutação no gene NS2A no nucleotídeo 3674 de adenina para guanina, resultando em uma mudança de aminoácido na posição 1193 de asparagina para glicina,
[001676] uma mutação no gene NS2A no nucleotídeo 3773 de adenina para uma mistura de adenina/guanina resultando em uma mudança de aminoácido na posição 1226 de lisina para uma mistura de lisina/asparagina,
[001677] uma mutação silenciosa no gene NS3 no nucleotídeo 5391 de citosina para timidina,
[001678] uma mutação no gene NS4A no nucleotídeo 6437 de citosina para timidina, resultando em uma mudança de aminoácido na posição 2114 de alanina para valina,
[001679] uma mutação silenciosa no gene NS4B no nucleotídeo 7026 de timidina para uma mistura de timidina/citosina, e
[001680] uma mutação silenciosa no gene NS5 no nucleotídeo 9750 de adenina para citosina.
[001681] A dose unitária de qualquer um dos itens 1 a 18, em que a. tem a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO. 2, b. tem a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO. 4, c. tem a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO. 6, e d. tem a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO. 8.
[001682] A dose unitária de qualquer um dos itens 1 a 19 reconstituídos com 0,3 a 0,8 mL de líquido para reconstituição.
[001683] A dose unitária do item 20 reconstituída com 0,5 mL de líquido para reconstituição.
[001684] A dose unitária do item 20 ou 21, em que o líquido para reconstituição é solução aquosa de cloreto de sódio a 37 mM.
[001685] Um kit para preparar uma dose unitária reconstituída compreendendo os seguintes componentes:
[001686] uma dose unitária de qualquer um dos itens 1 a 19, e b) um diluente farmaceuticamente aceitável para reconstituição.
[001687] O kit do item 23, em que o diluente farmaceuticamente aceitável para reconstituição é cloreto de sódio a 37 mM.
[001688] Recipiente, como um frasco, compreendendo uma a dez doses unitárias de qualquer um dos itens 1 a 22.
[001689] Um método de prevenção da dengue em uma população de indivíduos, que compreende a administração à população de indivíduos de uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 20 a 22.
[001690] Um método de prevenção da doença da dengue virologicamente confirmável em uma população de indivíduos, compreendendo a administração à população de indivíduos de uma dose unitária reconstituída de uma composição tetravalente do vírus da dengue, incluindo quatro cepas vivas atenuadas do vírus da dengue.
[001691] Um método de prevenção da doença da dengue virologicamente confirmável com hospitalização em uma população de indivíduos, compreendendo a administração ao indivíduo de uma dose unitária reconstituída de uma composição de vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas.
[001692] O método dos itens 26 a 28, em que as médias geométricas dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) da população de indivíduos quando testados em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária e, opcionalmente, uma segunda administração da referida dose unitária 90 dias após a referida primeira administração, fornecem uma razão de não mais de 50, ou não mais de 40, ou nem mais de 30, ou não mais de 20 para o GMT do sorotipo 2 da dengue ao GMT do sorotipo 4 da dengue.
[001693] O método do item 29, em que os referidos GMTs da população de indivíduos fornecem ainda uma proporção de não mais do que 20 do GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 1 da dengue e/ou uma razão de não mais do que 20 do GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 3 da dengue.
[001694] Um método de prevenção da dengue em um indivíduo que compreende a administração ao indivíduo de uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 20 a 22.
[001695] Um método de prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma dose unitária reconstituída de uma composição tetravalente do vírus da dengue, incluindo quatro cepas vivas atenuadas do vírus da dengue.
[001696] Um método de prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com hospitalização em um indivíduo compreendendo a administração ao indivíduo de uma dose unitária reconstituída de uma composição de vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuadas vivas.
[001697] O método dos itens 31 a 33, em que os títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo quando testados no dia 180 ou no dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária e, opcionalmente, uma segunda administração da referida dose unitária 90 dias após a referida primeira administração, forneça uma razão não superior a 50, ou não superior a 40, ou não superior a 30, ou não superior a 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 4 da dengue.
[001698] O método do item 34, em que os referidos títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo fornecem ainda uma razão de não mais do que 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título do anticorpo neutralizante do sorotipo 1 da dengue e/ou uma razão de não mais de 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 3 da dengue.
[001699] O método de qualquer um dos itens 26 a 35, em que o método é para prevenir a febre hemorrágica da dengue (FHD) ou a síndrome do choque da dengue (SCD).
[001700] O método de qualquer um dos itens 26 a 36, em que a dose unitária reconstituída é administrada por injeção subcutânea, preferencialmente na região deltoide do braço.
[001701] O método de qualquer um dos itens 26 a 37, em que duas doses unitárias reconstituídas de qualquer um dos itens 20 a 22 são administradas dentro de 12 meses ou mais.
[001702] O método de qualquer um dos itens 26 a 37, em que duas doses unitárias reconstituídas de qualquer um dos itens 20 a 22 são administradas dentro de seis meses, preferencialmente dentro de três meses.
[001703] O método do item 39, em que as duas doses unitárias reconstituídas são administradas no dia 0 e no dia 90 ou no dia 1 e no dia 90.
[001704] O método do item 38 a 40, em que uma terceira dose unitária é administrada após a administração da segunda dose unitária, preferencialmente dentro de 12 meses após a administração da primeira dose unitária.
[001705] O método do item 38 a 40, em que uma terceira dose unitária é administrada após a administração da segunda dose unitária, preferencialmente dentro de 12 meses após a administração da segunda dose unitária.
[001706] O método de qualquer um dos itens 26 a 42, em que o indivíduo ou população de indivíduos é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue.
[001707] O método de qualquer um dos itens 26 a 42, em que a população de indivíduos ou indivíduo é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[001708] O método de qualquer um dos itens 26 a 44, em que o indivíduo ou população de indivíduos tem de 2 a 60 anos de idade.
[001709] O método de qualquer um dos itens 26 a 44, em que o indivíduo ou população de indivíduos tem de 2 a 17 anos de idade.
[001710] O método de qualquer um dos itens 26 a 44, em que o indivíduo ou população de indivíduos tem menos de 9 anos de idade, menos de 4 anos de idade, ou menos de 2 anos de idade ou de 2 a 9 anos de idade, ou de 2 a 5 anos de idade, ou de 4 a 9 anos de idade, ou de 6 a 9 anos de idade, e opcionalmente em que o indivíduo é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue.
[001711] O método de qualquer um dos itens 26 a 44, em que o indivíduo ou população de indivíduos tem de 4 a 16 anos de idade.
[001712] O método do item 48, em que o indivíduo ou população de indivíduos tem de 4 a 5 anos de idade
[001713] O método do item 48, em que o indivíduo ou população de indivíduos tem de 6 a 11 anos de idade.
[001714] O método do item 48, em que o indivíduo ou população de indivíduos tem de 12 a 16 anos de idade.
[001715] O método de qualquer um dos itens 26 a 51, em que o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região endêmica de dengue.
[001716] O método de qualquer um dos itens 26 a 51, em que o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região não endêmica da dengue.
[001717] O método de qualquer um dos itens 52 ou 53, em que o indivíduo ou população de indivíduos é da Ásia Pacífico ou da América Latina.
[001718] O método de qualquer um dos itens 26 a 54, em que o indivíduo ou população de indivíduos foi indivíduo a vacinação precedente contra Febre Amarela, em que a vacinação prévia contra Febre Amarela se refere a uma vacinação antes da segunda administração ou antes da primeira administração.
[001719] O método de qualquer um dos itens 26 a 54, em que o indivíduo ou população de indivíduos foi submetido à vacinação precedente contra a encefalite japonesa, em que a vacinação prévia contra a encefalite japonesa se refere a uma vacinação antes da segunda administração ou antes da primeira administração.
[001720] O método de qualquer um dos itens 26 a 54, em que o indivíduo ou população de indivíduos não foi indivíduo a vacinação precedente contra Febre Amarela.
[001721] O método de qualquer um dos itens 26 a 54, em que o indivíduo ou população de indivíduos não foi indivíduo a vacinação precedente contra a encefalite japonesa.
[001722] O método de qualquer um dos itens 26 a 58 tendo uma eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite inferior é superior a 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 10.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, cerca de 30 dias após a segunda administração do esquema de administração até pelo menos 12 meses após a segunda administração do esquema de administração.
[001723] O método do item 59, em que o limite inferior é superior a 30%, é superior a 40%, é superior a 50%, é superior a 55%, é superior a 60%, é superior a 65%, é superior a 70% ou é superior a 72%.
[001724] O método de qualquer um dos itens 26 a 60 tendo uma eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos de mais de 30%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos
10.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis, independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, 30 dias após a segunda administração até pelo menos 12 meses após a segunda administração.
[001725] O método do item 61, em que a eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos é mais do que 40%, é mais do que 50%, é mais do que 55%, é mais do que 60%, é mais do que 65%, é mais do que 70%, é mais do que 75% é mais do que 78%, é mais do que 79% ou é cerca de 80%.
[001726] O método de qualquer um dos itens 26 a 62 tendo um risco relativo combinado contra todos os quatro sorotipos com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite superior é menos do que 0,75 quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 10.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, 30 dias após a segunda administração, até pelo menos 12 meses após a segunda administração.
[001727] O método do item 63, em que o limite superior é inferior a 0,70, é inferior a 0,65, é inferior a 0,60, é inferior a 0,55, é inferior a 0,50, é inferior a 0,45, é inferior a 0,40, é inferior a 0,35, é inferior a 0,30 ou inferior a 0,28.
[001728] O método de qualquer um dos itens 26 a 64, em que o risco relativo combinado contra todos os quatro sorotipos é de menos de 0,70, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos
10.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis, independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, 30 dias após a segunda administração, até pelo menos 12 meses após a segunda administração.
[001729] O método do item 65, em que o risco relativo combinado contra todos os quatro sorotipos é inferior a 0,65, é inferior a 0,60, é inferior a 0,55, é inferior a 0,50, é inferior a 0,45, é inferior a 0,40, é inferior a 0,35, é inferior a 0,30, é inferior a 0,25 ou é inferior a 0,23.
[001730] O método de qualquer um dos itens 26 a 58 tendo uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite inferior é superior a 61,0%, ou superior a 65,0% ou superior a 70,0% ou superior a 72,0% quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos
10.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis de área endêmica, independentemente do sorostatus na avaliação inicial e sendo selecionados do grupo que consiste em indivíduos de 4 a 16 anos de idade no momento da randomização, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em 6 meses ou menos, cerca de 30 dias após a última administração do esquema de administração até pelo menos 12 ou 13 meses após a última administração do esquema de administração.
[001731] O método de qualquer um dos itens 26 a 58 tendo uma eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos de mais de 66%, ou de mais de 70%, ou de mais de 75%, ou de mais de 77%, ou de mais de 80%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 10.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis de áreas endêmicas, independentemente do sorostatus na avaliação inicial e sendo selecionados do grupo que consiste em indivíduos de 4 a 16 anos de idade no momento da randomização, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em 6 meses ou menos, cerca de 30 dias após a última administração do esquema de administração até pelo menos 12 meses ou 13 meses após a última administração do esquema de administração.
[001732] O método do item 67 ou 68, em que a eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos é medida cerca de 30 dias após a última administração do esquema de administração até 12 ou 13 meses após a última administração do esquema de administração.
[001733] O método do item 67 ou 68, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado duas vezes dentro de três meses, em particular por volta do dia 1 e cerca do dia 90, e em que a eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos é medida 30 dias após a segunda administração até 12 ou 13 meses após a segunda administração do esquema de administração.
[001734] O método de qualquer um dos itens 26 a 70 sendo eficaz e seguro.
[001735] O método de qualquer um dos itens 26 a 71 tendo um risco relativo de dengue confirmada virologicamente com hospitalização que é 1 ou menos, ou 0,8 ou menos, ou 0,6 ou menos, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos
5.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 10.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis.
[001736] O método de qualquer um dos itens 59 a 72, em que os indivíduos saudáveis da população de indivíduos têm de 4 a 16 anos de idade no momento da randomização.
[001737] O método de qualquer um dos itens 59 a 72, em que os indivíduos saudáveis da população de indivíduos têm de 4 a 5 anos de idade no momento da randomização
[001738] O método de qualquer um dos itens 59 a 72, em que os indivíduos saudáveis da população de indivíduos têm de 6 a 11 anos de idade no momento da randomização.
[001739] O método de qualquer um dos itens 59 a 72, em que os indivíduos saudáveis da população de indivíduos têm de 12 a 16 anos de idade no momento da randomização.
[001740] O método de qualquer um dos itens 59 a 72, em que os indivíduos saudáveis da população de indivíduos são da Ásia Pacífico ou da América Latina.
[001741] O método de qualquer um dos itens 59 a 77, em que os indivíduos saudáveis da população de indivíduos são soropositivos em relação a pelo menos um sorotipo na avaliação inicial.
[001742] O método de qualquer um dos itens 59 a 77, em que os indivíduos saudáveis da população de indivíduos são soronegativos em relação a todos os sorotipos na avaliação inicial.
[001743] O método de qualquer um dos itens 59 a 79, em que os indivíduos saudáveis da população de indivíduos foram submetidos à vacinação precedente contra Febre Amarela.
[001744] O método de qualquer um dos itens 59 a 79, em que os indivíduos saudáveis da população de indivíduos foram submetidos à vacinação precedente contra a encefalite japonesa.
[001745] O método de qualquer um dos itens 59 a 79, em que os indivíduos saudáveis da população de indivíduos não foram submetidos à vacinação precedente contra Febre Amarela.
[001746] O método de qualquer um dos itens 59 a 79, em que os indivíduos saudáveis da população de indivíduos não foram submetidos à vacinação precedente contra a encefalite japonesa.
[001747] Um método para estimular uma resposta imune a todos os quatro sorotipos do vírus da dengue em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma dose unitária reconstituída dos itens 20 a 22.
[001748] O método do item 84, em que a resposta imune a todos os quatro sorotipos do vírus da dengue é balanceada.
[001749] O método do item 84 ou 85, em que a dose unitária reconstituída é administrada por injeção subcutânea, preferen- cialmente na região deltoide do braço.
[001750] O método de qualquer um dos itens 84 a 86, em que duas doses unitárias de qualquer um dos itens 20 a 22 são administradas dentro de 12 meses ou mais.
[001751] O método de qualquer um dos itens 84 a 87, em que duas doses unitárias reconstituídas de qualquer um dos itens 20 a 22 são administradas dentro de seis meses, preferencialmente dentro de três meses.
[001752] O método do item 88, em que as duas doses unitárias reconstituídas são administradas no dia 0 e no dia 90 ou no dia 1 e no dia 90.
[001753] O método do item 87 a 89, em que uma terceira dose unitária é administrada após a administração da segunda dose unitária, preferencialmente dentro de 12 meses após a administração da primeira dose unitária.
[001754] O método do item 87 a 89, em que uma terceira dose unitária é administrada após a administração da segunda dose unitária, preferencialmente dentro de 12 meses após a administração da segunda dose unitária.
[001755] O método de qualquer um dos itens 84 a 91, em que o indivíduo é de uma região endêmica de dengue.
[001756] O método de qualquer um dos itens 84 a 91, em que o indivíduo é de uma região não endêmica da dengue.
[001757] O método de qualquer um dos itens 84 a 93, em que o indivíduo é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue.
[001758] O método de qualquer um dos itens 84 a 93, em que o indivíduo é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[001759] O método de qualquer um dos itens 84 a 95, em que os títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo quando testados no dia 180 ou no dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária reconstituída e, opcionalmente, uma segunda administração da referida dose unitária 90 dias após a referida primeira administração, forneça uma proporçãonão superior a 50, ou não superior a 40, ou não superior a 30, ou não superior a 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 4 da dengue.
[001760] O método do item 96, em que os referidos títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo fornecem ainda uma razão de não mais do que 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título do anticorpo neutralizante do sorotipo 1 da dengue e/ou uma razão de não mais de 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 3 da dengue.
[001761] O método de qualquer um dos itens 84 a 97, em que o indivíduo tem 2 e 60 anos de idade.
[001762] O método de qualquer um dos itens 84 a 97, em que o indivíduo tem menos de 9 anos de idade, menos de 4 anos de idade ou menos de 2 anos de idade.
[001763] O método de qualquer um dos itens 26 a 99, em que a dose unitária reconstituída é obtida do kit de acordo com o item 23 ou 24.
[001764] A dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 20 a 22 para uso em um método dos itens 26 a 100.
[001765] Uso de uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 20 a 22 para a fabricação de um medicamento para um método de acordo com os itens 26 a 100.
TERCEIRA LISTA DE ITENS DA INVENÇÃO
[001766] Uma composição de vacina contra dengue para uso em um método de prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente em um indivíduo, que compreende a administração consecutiva de pelo menos uma primeira e uma segunda dose unitária da composição de vacina contra dengue ao indivíduo, em que a referida primeira e segunda dose unitária são administradas por via subcutânea dentro 3 meses e pelo menos 4 semanas de intervalo, opcionalmente por volta do dia 1 e por volta do dia 90, e em que a composição da vacina da dengue é uma composição tetravalente do vírus da dengue incluindo quatro cepas vivas atenuadas do vírus da dengue representando sorotipo 1 da dengue, sorotipo 2 da dengue, sorotipo 3 da dengue e sorotipo 4 da dengue, em que as cepas atenuadas do vírus da dengue compreendem vírus quimérico da dengues e pelo menos um vírus não quimérico da dengue, e em que o sorotipo 1 da dengue e o sorotipo 2 da dengue estão presentes cada um em uma concentração baseada na concentração total em ufp/0,5 mL que está dentro de 5% pontos um do outro e/ou estão juntos a menos de cerca de 10% da concentração total em ufp/0,5 mL.
[001767] A composição para uso do item 1, em que o método não compreende a determinação de uma infecção de dengue precedente no indivíduo antes da administração da primeira dose unitária da composição do vírus da dengue tetravalente e em que o método é seguro e eficaz.
[001768] A composição para uso do item 1 ou 2, em que o sorotipo 3 da dengue é pelo menos cerca de 10% da concentração total em ufp/0,5 mL e/ou em que o sorotipo 4 da dengue é pelo menos cerca de 70% da concentração total em ufp/0,5 mL.
[001769] A composição para uso de qualquer um dos itens 1 a 3, em que o sorotipo 4 da dengue representa a maior concentração na composição de todos os quatro sorotipos, preferencialmente com pelo menos cerca de 70% da concentração total em ufp/0,5 mL, sorotipo 3 da dengue representa a segunda maior concentração na composição de todos os quatro sorotipos, preferencialmente com pelo menos cerca de 10% da concentração total em ufp/0,5 mL, e o sorotipo 1 da dengue e o sorotipo 2 da dengue representam cada uma concentrações mais baixas do que a concentração do sorotipo 3, e opcionalmente, juntos representam menos do que cerca de 10% da concentração total em ufp/0,5 mL.
[001770] A composição para uso de qualquer um dos itens 1 a 4, em que o sorotipo 1 da dengue é uma cepa do sorotipo 2/1 da dengue, o sorotipo 2 da dengue é uma cepa não quimérica do sorotipo 2 da dengue, o sorotipo 3 da dengue é uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 e o sorotipo 4 da dengue é uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue.
[001771] A composição para uso de qualquer um dos itens 1 a 5, em que o sorotipo 1 da dengue tem a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO. 2, o sorotipo 2 da dengue tem a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO. 4, o sorotipo 3 da dengue tem a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO. 6, e o sorotipo 4 da dengue tem a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO. 8.
[001772] A composição para uso de qualquer um dos itens 1 a 6, em que a dose unitária após reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável
[001773] o sorotipo 1 da dengue tem uma concentração de 3,3 log10 ufp/0,5 mL até 5,0 log10 ufp/0,5 mL,
[001774] o sorotipo 2 da dengue tem uma concentração de 2,7 log10 ufp/0,5 mL até 4,9 log10 ufp/0,5 mL,
[001775] o sorotipo 3 da dengue tem uma concentração de 4,0 log10 ufp/0,5 mL até 5,7 log10 ufp/0,5 mL, e
[001776] o sorotipo 4 da dengue tem uma concentração de 4,5 log10 ufp/0,5 mL até 6,2 log10 ufp/0,5 mL.
[001777] A composição para uso de qualquer um dos itens 1 a 7, em que a composição compreende ainda cerca de 15% (p/v) α, α-trealose di-hidratada, cerca de 1% (p/v) de poloxâmero 407, cerca de 0,1% (p/v) albumina de soro humano, e cerca de 100 mM de cloreto de sódio quando medido em 0,5 ml.
[001778] A composição para uso de qualquer um dos itens 1 a 8, em que as doses unitárias são administradas na região deltoide do braço.
[001779] A composição para uso de qualquer um dos itens 1 a 9, em que o indivíduo é soronegativo para todos os sorotipos da dengue na avaliação inicial e/ou tem menos de 9 anos de idade.
[001780] A composição para uso de qualquer um dos itens 1 a 10, em que o indivíduo tem 4 a 5 anos de idade ou 6 a 11 anos ou 12 a 16 anos de idade.
[001781] A composição para uso de qualquer um dos itens 1 a 11, em que o método é para prevenir a febre hemorrágica da dengue (FHD) ou a síndrome do choque da dengue (SCD).
[001782] A composição para uso de qualquer um dos itens 1 a 12, em que o indivíduo é de uma região endêmica de dengue.
[001783] A composição para uso de qualquer um dos itens 1 a 12, em que o indivíduo é de uma região não endêmica de dengue.
[001784] A composição para uso de qualquer um dos itens 1 ou 14, em que o indivíduo é da Ásia Pacífico ou da América Latina.
[001785] A composição para uso de qualquer um dos itens de 1 a 15, em que a composição fornece uma taxa de soropositividade quando é administrada a uma população de indivíduos de pelo menos 50 indivíduos em duas doses unitárias por via subcutânea no dia 1 e no dia 90, em que os indivíduos da população de indivíduos são soronegativos para todos os sorotipos da dengue na avaliação inicial.
[001786] A composição para uso do item 16, em que pelo menos um mês após a administração da primeira dose unitária, tal como no dia 30, pelo menos 80% da população de indivíduos é soropositiva para todos os quatro sorotipos da dengue.
[001787] A composição para uso do item 16 ou 17, em que antes ou no momento da administração da segunda dose unitária, como no dia 90, pelo menos 80% da população de indivíduos é soropositiva para todos os quatro sorotipos da dengue.
[001788] A composição para uso de qualquer um dos itens 16 a 18, em que após a administração da segunda dose unitária, tal como no dia 120, pelo menos 80%, ou pelo menos 85%, ou pelo menos 90% ou pelo menos 95% da população de indivíduos são soropositivos para todos os quatro sorotipos da dengue.
[001789] A composição para uso de qualquer um dos itens 11 a 14, em que após a administração da segunda dose unitária, tal como no dia 270, pelo menos 80%, ou pelo menos 85%, ou pelo menos 90% da população de indivíduos seja soropositivo para todos os quatro sorotipos da dengue.
[001790] A composição para uso de qualquer um dos itens 16 a 20, em que a composição fornece uma taxa de soropositividade, quando é administrada a uma população de indivíduos de pelo menos 100 indivíduos em duas doses unitárias por via subcutânea no dia 1 e no dia 90, em que os indivíduos da população de indivíduos compreende de 20% a 40% de indivíduos que são soronegativos para todos os sorotipos da dengue e de 60% a 80% de indivíduos que são soropositivos para pelo menos um sorotipo da dengue na avaliação inicial, em que no dia 120 e/ou dia 270, a taxa de soropositividade para todos os quatro sorotipos da dengue na parte soronegativa da população de indivíduos e a taxa de soropositividade para todos os quatro sorotipos da dengue na parte soropositiva da população de indivíduos não desviem mais do que 10% -pontos e/ou em que no dia
120 a soropositividade para todos os quatro sorotipos da dengue na parte soronegativa da população de indivíduos e a taxa de soropositividade para todos os quatro sorotipos da dengue na parte soropositiva da população de indivíduos não se desviem em mais de 5%-pontos.
[001791] Um método de inoculação de um indivíduo contra dengue confirmada virologicamente em um indivíduo caracterizado pelo fato de que inclui quatro cepas do vírus da dengue atenuados vivos que representam o sorotipo 1, sorotipo 2, sorotipo 3 e sorotipo 4.
[001792] Um método de inoculação em um indivíduo contra a doença da dengue confirmada virologicamente, consistindo em administrar ao indivíduo uma composição de vírus tetravalente que inclui quatro cepas do vírus da dengue que representam o sorotipo 1, sorotipo 2, sorotipo 3 e sorotipo 4.
[001793] O método do item 22 ou 23, em que o método não compreende a determinação de uma infecção de dengue prévia no indivíduo antes da administração da composição tetravalente de vírus da dengue.
[001794] O método de qualquer um dos itens 22 a 24, em que a inoculação é segura independentemente de haver uma determinação de que o indivíduo teve uma infecção prévia de dengue antes da administração da composição do vírus tetravalente da dengue.
[001795] O método de qualquer um dos itens 22 a 25 que é seguro.
[001796] O método de qualquer um dos itens 22 a 26 que é eficaz.
[001797] O método de qualquer um dos itens 22 a 27, em que as cepas de vírus são cepas vivas atenuadas do vírus da dengue.
[001798] O método de qualquer um dos itens 22 a 28, em que a composição inclui pelo menos um vírus quimérico da dengue e, opcionalmente, pelo menos um vírus não quimérico da dengue.
[001799] O método de qualquer um dos itens 22 a 29, em que a composição inclui uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue e uma cepa do sorotipo 2 da dengue e uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 e uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue.
[001800] O método de qualquer um dos itens 22 a 30, em que o indivíduo é soronegativo para todos os sorotipos da dengue na avaliação inicial e/ou tem menos de 9 anos de idade, 4 a 5 anos de idade, 6 a 11 anos de idade ou 12 a 16 anos de idade.
[001801] O método de qualquer um dos itens 22 a 31, em que a composição é administrada por injeção subcutânea.
[001802] O método de qualquer um dos itens 22 a 32, incluindo a administração consecutiva de pelo menos uma primeira e uma segunda dose unitária da composição de vacina contra dengue ao indivíduo, em que a referida primeira e segunda dose unitária são administradas por via subcutânea dentro de 3 meses e pelo menos quatro 4 separados, opcionalmente por volta do dia 1 e por volta do dia 90.
[001803] O método de qualquer um dos itens 22 a 33, em que os sorotipos 1 e 2 da dengue estão presentes em quantidades similares e/ou constituem menos do que cerca de 10% da concentração viral total.
[001804] O método de qualquer um dos itens 22 a 34, em que o sorotipo 3 da dengue constitui pelo menos cerca de 10% da concentração viral total.
[001805] O método, de acordo com qualquer um dos itens 22 a 35, em que o sorotipo 4 da dengue constitui pelo menos cerca de 70% da concentração viral total.
[001806] O método de qualquer um dos itens 22 a 36, em que o sorotipo 4 da dengue representa a maior concentração na composição de todos os quatro sorotipos, preferencialmente com pelo menos cerca de 70% da concentração total em ufp/0,5 mL, o sorotipo 3 da dengue representa a segunda maior concentração na composição de todos os quatro sorotipos, preferencialmente com pelo menos cerca de 10% da concentração total em ufp/0,5 mL, e cada um do sorotipo 1 da dengue e do sorotipo 2 da dengue representam concentrações mais baixas do que a concentração do sorotipo 3, e opcionalmente, juntos representam menos do que cerca de 10% da concentração total em ufp/0,5 mL.
[001807] O método de qualquer um dos itens 22 a 37, em que o método é para prevenir a febre hemorrágica da dengue (FHD) ou a síndrome do choque da dengue (SCD).
[001808] O método de qualquer um dos itens 22 a 38, em que o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região endêmica de dengue.
[001809] O método de qualquer um dos itens 22 a 38, em que o indivíduo ou população de indivíduos é de uma região não endêmica da dengue.
[001810] O método de qualquer um dos itens 22 a 40, em que o indivíduo ou população de indivíduos é da Ásia Pacífico ou da América Latina.
[001811] O método de qualquer um dos itens 22 a 41 tendo uma eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite inferior é superior a 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 10.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, e opcionalmente com pelo menos 4 semanas de intervalo, cerca de 30 dias após a segunda administração do esquema de administração até pelo menos 12 meses após a segunda administração do esquema de administração.
[001812] O método do item 42, em que o limite inferior é superior a 30%, é superior a 40%, é superior a 50%, é superior a 55%, é superior a 60%, é superior a 65%, é superior a 70% ou é superior a 72%.
[001813] O método de qualquer um dos itens 22 a 43 tendo uma eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos de mais de 30%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos
10.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis, independentemente do sorostatus no início do estudo, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, e opcionalmente com um intervalo de pelo menos 4 semanas, 30 dias após a segunda administração até pelo menos 12 meses após a segunda administração.
[001814] O método do item 44, em que a eficácia da vacina contra todos os quatro sorotipos da dengue é maior do que 40%, é maior do que 50%, é maior do que 55%, é maior do que 60%, é maior do que 65%, é maior do que 70%, é maior do que 75%, é maior do que 78 %, é maior do que 79%, ou é em torno de 80%.
[001815] O método de qualquer um dos itens 22 a 45 tendo uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos da dengue em indivíduos soronegativos com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite inferior é superior a 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500 ou pelo menos 2.000 indivíduos saudáveis sendo soronegativos contra todos os sorotipos no início do estudo, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, cerca de 30 dias após a segunda administração do esquema de administração até pelo menos 12 meses após a segunda administração do esquema de administração.
[001816] O método do item 46, em que o limite inferior é superior a 30%, é superior a 40%, é superior a 50% ou é superior a 55%.
[001817] O método de qualquer um dos itens 22 a 47 tendo uma eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos da dengue em indivíduos soronegativos de mais de 30%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500 ou pelo menos 2.000 indivíduos saudáveis sendo soronegativos contra todos os sorotipos na avaliação inicial, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, 30 dias após a segunda administração até pelo menos 12 meses após a segunda administração.
[001818] O método do item 48, em que a eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos da dengue em indivíduos soronegativos é superior a 40%, é superior a 50%, é superior a 60%, é superior a 65% ou é superior a 70%.
[001819] O método de qualquer um dos itens 22 a 49 tendo uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos da dengue com um intervalo de confiança de dois lados de 95%, em que o limite inferior é superior a 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.000 indivíduos saudáveis de 4 a 5 anos de idade no momento da randomização e independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, cerca de 30 dias após a segunda administração do esquema de administração até pelo menos 12 meses após a segunda administração do esquema de administração.
[001820] O método do item 50, em que o limite inferior é superior a 30%, é superior a 40%, é superior a 45%.
[001821] O método de qualquer um dos itens 22 a 51 tendo uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos da dengue de mais de 30%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.000 indivíduos saudáveis de 4 a 5 anos de idade no momento da randomização e independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, cerca de 30 dias após a segunda administração até pelo menos 12 meses após a segunda administração.
[001822] O método do item 52, em que a eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos da dengue é superior a 40%, é superior a 50%, é superior a 60%, é superior a 65% ou é superior a 70%.
[001823] O método de qualquer um dos itens 22 a 53 tendo uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos da dengue com um intervalo de confiança de dois lados de 95%, em que o limite inferior é superior a 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.000 indivíduos saudáveis de 6 a 11 anos de idade no momento da randomização e independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, cerca de 30 dias após a segunda administração do esquema de administração até pelo menos 12 meses após a segunda administração do esquema de administração.
[001824] O método do item 54, em que o limite inferior é superior a 30%, é superior a 40%, é superior a 50%, é superior a 60% ou é superior a 70%.
[001825] O método de qualquer um dos itens 22 a 55 tendo uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos da dengue de mais de 30%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.000 indivíduos saudáveis de 6 a 11 anos no momento da randomização e independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, cerca de 30 dias após a segunda administração até pelo menos 12 meses após a segunda administração.
[001826] O método do item 56, em que a eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos da dengue é superior a 40%, é superior a 50%, é superior a 60%, é superior a 70%, é superior a 75% ou é superior a 80%.
[001827] O método de qualquer um dos itens 26 a 57 tendo uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos da dengue com um intervalo de confiança de dois lados de 95%, em que o limite inferior é superior a 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.000 indivíduos saudáveis de 12 a 16 anos no momento da randomização e independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, cerca de 30 dias após a segunda administração do esquema de administração até pelo menos 12 meses após a segunda administração do esquema de administração.
[001828] O método do item 58, em que o limite inferior é superior a 30%, é superior a 40%, é superior a 50%, é superior a 60%, é superior a 65% ou é superior a 68%.
[001829] O método de qualquer um dos itens 26 a 59 tendo uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos da dengue de mais de 30%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.000 indivíduos saudáveis de 12 a 16 anos de idade no momento da randomização e independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, cerca de 30 dias após a segunda administração até pelo menos 12 meses após a segunda administração.
[001830] O método do item 60, em que a eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos da dengue é superior a 40%, é superior a 50%, é superior a 60%, é superior a 70%, é superior a 75% ou é superior a 80%.
[001831] O método de qualquer um dos itens 22 a 61 tendo uma eficácia da vacina combinada contra o sorotipo 1 da dengue com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite inferior é superior a 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 10.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, cerca de 30 dias após a segunda administração do esquema de administração até pelo menos 12 meses após a segunda administração do esquema de administração.
[001832] O método do item 62, em que o limite inferior é superior a 30%, é superior a 40%, é superior a 50%.
[001833] O método de qualquer um dos itens 22 a 63 tendo uma eficácia da vacina contra o sorotipo 1 da dengue de mais de 30%,
quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos
10.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis, independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, 30 dias após a segunda administração até pelo menos 12 meses após a segunda administração.
[001834] O método do item 64, em que a eficácia da vacina contra o sorotipo 1 da dengue é superior a 40%, é superior a 50%, é superior a 60%, é superior a 65% ou é superior a 70%.
[001835] O método de qualquer um dos itens 22 a 65 tendo uma eficácia da vacina combinada contra o sorotipo 2 da dengue com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite inferior é superior a 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 10.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, cerca de 30 dias após a segunda administração do esquema de administração até pelo menos 12 meses após a segunda administração do esquema de administração.
[001836] O método do item 66, em que o limite inferior é superior a 30%, é superior a 40%, é superior a 50%, é superior a 60%, é superior a 70%, é superior a 80% ou é superior a 90%.
[001837] O método de qualquer um dos itens 22 a 67 tendo uma eficácia da vacina contra o sorotipo 2 da dengue de mais de 30%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos
10.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis, independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, 30 dias após a segunda administração até pelo menos 12 meses após a segunda administração.
[001838] O método do item 68, em que a eficácia da vacina contra o sorotipo 2 da dengue é superior a 40%, superior a 50%, superior a 60%, superior a 70%, superior a 80 ou superior a 90%.
[001839] O método de qualquer um dos itens 22 a 69 tendo uma eficácia da vacina combinada contra o sorotipo 3 da dengue com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite inferior é superior a 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 10.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, cerca de 30 dias após a segunda administração do esquema de administração até pelo menos 12 meses após a segunda administração do esquema de administração.
[001840] O método do item 70, em que o limite inferior é superior a 30%, é superior a 40%.
[001841] O método de qualquer um dos itens 22 a 71 tendo uma eficácia da vacina contra o sorotipo 3 da dengue de mais de 30%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos
10.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis, independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, 30 dias após a segunda administração até pelo menos 12 meses após a segunda administração.
[001842] O método do item 72, em que a eficácia da vacina contra o sorotipo 3 da dengue é superior a 40%, é superior a 50%, é superior a 55%, ou é superior a 60%.
[001843] O método de qualquer um dos itens 22 a 73 tendo uma eficácia da vacina combinada contra a dengue confirmada virologicamente com hospitalização contra todos os quatro sorotipos com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite inferior é superior a 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500 ou pelo menos
2.000 indivíduos saudáveis sendo soronegativos contra todos os sorotipos na avaliação inicial, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, cerca de 30 dias após a segunda administração do esquema de administração até pelo menos 12 meses após a segunda administração do esquema de administração.
[001844] O método do item 74, em que o limite inferior é superior a 30%, é superior a 40%, é superior a 50%, é superior a 60%, é superior a 70% ou é superior a 75%.
[001845] O método de qualquer um dos itens 22 a 75 tendo uma eficácia da vacina combinada contra a dengue confirmada virologicamente com hospitalização contra todos os quatro sorotipos de mais de 30%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500 indivíduos saudáveis ou pelo menos 2.000 indivíduos saudáveis, sendo os indivíduos saudáveis soronegativos contra todos os sorotipos na avaliação inicial, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, 30 dias após a segunda administração até pelo menos 12 meses após a segunda administração.
[001846] O método do item 76, em que a eficácia da vacina combinada contra a dengue confirmada virologicamente com hospitalização contra todos os quatro sorotipos é superior a 40%, é superior a 50%, é superior a 60%, é superior a 70%, é superior a 80%, ou é superior a 90%.
[001847] O método de qualquer um dos itens 21 a 77 tendo uma eficácia da vacina combinada contra a dengue confirmada virologicamente com hospitalização contra todos os quatro sorotipos com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite inferior é superior a 25%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500 ou pelo menos
2.000 indivíduos saudáveis sendo soropositivos na avaliação inicial, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, cerca de 30 dias após a segunda administração do esquema de administração até pelo menos 12 meses após a segunda administração do esquema de administração.
[001848] O método do item 78, em que o limite inferior é superior a 30%, é superior a 40%, é superior a 50%, é superior a 60%, é superior a 70% ou é superior a 80%.
[001849] O método de qualquer um dos itens 22 a 79 tendo uma eficácia da vacina combinada contra a dengue confirmada virologicamente com hospitalização contra todos os quatro sorotipos de mais de 30%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 1.500 indivíduos saudáveis ou pelo menos 2.000 indivíduos saudáveis, sendo soropositivos na avaliação inicial, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, 30 dias após a segunda administração até pelo menos 12 meses após a segunda administração.
[001850] O método do item 80, a eficácia da vacina combinada contra a dengue confirmada virologicamente com hospitalização contra todos os quatro sorotipos é superior a 40%, é superior a 50%, é superior a 60%, é superior a 70%, é superior a 80%, ou é superior a 90%.
[001851] O método de qualquer um dos itens 22 a 81 tendo um risco relativo combinado contra todos os quatro sorotipos com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite superior é inferior a 0,75, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos
10.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, 30 dias após a segunda administração, até pelo menos 12 meses após a segunda administração.
[001852] O método do item 82, em que o limite superior é inferior a 0,70, é inferior a 0,65, é inferior a 0,60, é inferior a 0,55, é inferior a 0,50, é inferior a 0,45, é inferior a 0,40, é inferior a 0,35, é inferior a 0,30 ou é inferior a 0,28.
[001853] O método de qualquer um dos itens 22 a 83, em que o risco relativo combinado contra todos os quatro sorotipos é inferior a 0,70, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos
10.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis, independentemente do sorostatus na avaliação inicial, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em menos de 6 meses, tal como dentro de 3 meses, 30 dias após a segunda administração, até pelo menos 12 meses após a segunda administração.
[001854] O método do item 84, em que o risco relativo combinado contra todos os quatro sorotipos é inferior a 0,65, é inferior a 0,60, é inferior a 0,55, é inferior a 0,50, é inferior a 0,45, é inferior a 0,40, é inferior a 0,35, é inferior a 0,30, é inferior a 0,25 ou é inferior a 0,23.
[001855] O método de qualquer um dos itens 22 a 85 tendo uma eficácia de vacina combinada contra todos os quatro sorotipos com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite inferior é superior a 61,0%, ou superior a 65,0 ou superior a 70,0% ou superior a 72,0% quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos
10.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis de área endêmica, independentemente do sorostatus na avaliação inicial e sendo selecionados do grupo que consiste em indivíduos de 4 a 16 anos de idade no momento da randomização, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em 6 meses ou menos, cerca de 30 dias após a última administração do esquema de administração até pelo menos 12 ou 13 meses após a última administração do esquema de administração.
[001856] O método de qualquer um dos itens 22 a 86 tendo uma eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos superior a 66%, ou superior a 70%, ou superior a 75%, ou superior a 77%, ou superior a 80,0%, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 10.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 15.000 indivíduos saudáveis de áreas endêmicas, independentemente do sorostatus no início do estudo e sendo selecionados do grupo que consiste em indivíduos de 4 a 16 anos de idade no momento da randomização, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado pelo menos duas vezes em 6 meses ou menos, cerca de 30 dias após a última administração do esquema de administração até pelo menos 12 meses ou 13 meses após a última administração do esquema de administração.
[001857] O método de qualquer um dos itens 22 a 87, em que a referida dose unitária ou o referido placebo é administrado no dia 1 e no dia 90.
[001858] O método de qualquer um dos itens 22 a 88 tendo um risco relativo de dengue confirmada virologicamente com hospitalização que é 1 ou menos, ou 0,8 ou menos, ou 0,6 ou menos, quando medido em relação ao placebo em uma população de indivíduos de pelo menos
1.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis, ou pelo menos 10.000 indivíduos saudáveis independentemente do sorostatus na avaliação inicial e em grupos de idade de 4 a 16 anos de idade, em particular em indivíduos de 4 a 5 anos de idade no momento da randomização.
[001859] O método de qualquer um dos itens 22 a 89, em que a ocorrência de eventos adversos graves relacionados à vacina é inferior a 0,1%.
[001860] O método de qualquer um dos itens 22 a 90, em que a ocorrência de eventos adversos não solicitados relacionados à vacina ocorrendo dentro de 4 semanas de administração é inferior a 2%.
[001861] O método de qualquer um dos itens 22 a 91, em que a ocorrência de eventos adversos solicitados relacionados à vacina ocorrendo dentro de 2 semanas de administração é inferior a 35%.
[001862] O método de qualquer um dos itens 22 a 92, em que a ocorrência de reações locais solicitadas que ocorrem dentro de 1 semanas de administração é inferior a 40%.
[001863] O método de qualquer um dos itens 22 a 93, em que a dose unitária após reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável
[001864] o sorotipo 1 da dengue tem uma concentração de 3,3 log10 ufp/0,5 mL até 5,0 log10 ufp/0,5 mL,
[001865] o sorotipo 2 da dengue tem uma concentração de 2,7 log10 ufp/0,5 mL até 4,9 log10 ufp/0,5 mL,
[001866] o sorotipo 3 da dengue tem uma concentração de 4,0 log10 ufp/0,5 mL até 5,7 log10 ufp/0,5 mL, e
[001867] sorotipo 4 da dengue tem uma concentração de 4,5 log10 ufp/0,5 mL até 6,2 log10 ufp/0,5 mL,
[001868] e opcionalmente compreende cerca de 15% (p/v) de α.α- trealose di-hidratada, cerca de 1% (p/v) de poloxâmero 407, cerca de 0,1% (p/v) de albumina de soro humano, e cerca de 100 mM de cloreto de sódio quando medido em 0,5 mL.
[001869] Uma dose unitária reconstituída de uma composição para uso em um método de prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente em um indivíduo compreendendo a administração consecutiva de pelo menos uma primeira e uma segunda dose unitária da composição de vacina contra dengue ao indivíduo, em que as referidas primeira e segunda dose unitária são administradas por via subcutânea dentro de 3 meses e pelo menos 4 semanas de intervalo, opcionalmente por volta do dia 1 e por volta do dia 90, em que a composição da vacina da dengue é uma composição do vírus da dengue tetravalente incluindo quatro cepas do vírus da dengue que representam o sorotipo 1 da dengue, sorotipo 2 da dengue, sorotipo 3 da dengue e sorotipo 4 da dengue, opcionalmente em que as cepas do vírus da dengue estejam vivas, atenuadas e em que após a reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável
[001870] o sorotipo 1 da dengue tenha uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 mL,
[001871] o sorotipo 2 da dengue tenha uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 mL,
[001872] o sorotipo 3 da dengue tenha uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 mL, e
[001873] o sorotipo 4 da dengue tenha uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 mL.
[001874] A dose unitária para utilização do item 95, em que o indivíduo tem menos de 9 anos de idade e/ou quando o sorostatus do indivíduo é desconhecido ou soronegativo.
[001875] A dose unitária para uso do item 95 ou 96, que é eficaz.
[001876] A dose unitária para uso de qualquer um dos itens 95 a 97, que é eficaz contra todos os quatro sorotipos da dengue.
[001877] A dose unitária para uso de qualquer um dos itens 95 a 98, que é segura.
[001878] A dose unitária para uso de qualquer um dos itens 95 a 99, em a dose unitária inclui pelo menos um vírus quimérico da dengue.
[001879] A dose unitária para uso de qualquer um dos itens 95 a 100, em que a dose unitária inclui pelo menos um vírus não quimérico da dengue e pelo menos um vírus quimérico da dengue.
[001880] A dose unitária para uso de qualquer um dos itens 95 a 101, em que o indivíduo é soronegativo para todos os sorotipos da dengue na avaliação inicial e/ou tem menos de 9 anos de idade.
[001881] A dose unitária para uso de qualquer um dos itens 95 a 102, em que o indivíduo tem 4 a 5 anos de idade ou 6 a 11 anos de idade ou 12 a 16 anos de idade.
[001882] A dose unitária para uso de qualquer um dos itens 95 a 103, em que o método não compreende a determinação de uma infecção de dengue precedente no indivíduo antes da administração da primeira dose unitária da composição do vírus da dengue tetravalente.
[001883] A dose unitária para uso de qualquer um dos itens 95 a 104, em que o sorotipo 4 da dengue representa a maior concentração na composição de todos os quatro sorotipos, opcionalmente com pelo menos cerca de 70% da concentração total em ufp/0,5 mL, sorotipo 3 da dengue representa a segunda maior concentração na composição de todos os quatro sorotipos com pelo menos cerca de 10% da concentração total em ufp/0,5 mL, e o sorotipo 1 da dengue e o sorotipo 2 da dengue representam cada uma concentrações mais baixas do que a concentração do sorotipo 3 e juntos representam menos do que cerca de 10% da concentração total em ufp/0,5 mL e/ou estão dentro de 5%-pontos um do outro.
[001884] A dose unitária para uso de qualquer um dos itens 95 a 105, em que o sorotipo 1 da dengue é uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue, o sorotipo 2 da dengue é uma cepa não quimérica do sorotipo 2 da dengue, o sorotipo 3 da dengue é uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue e o sorotipo 4 da dengue é uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue.
[001885] A dose unitária para uso de qualquer um dos itens 95 a 106, em que o sorotipo 1 da dengue tem a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO. 2, o sorotipo 2 da dengue tem a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO. 4, o sorotipo 3 da dengue tem a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO. 6, e o sorotipo 4 da dengue tem a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO. 8.
[001886] A dose unitária para uso de qualquer um dos itens 95 a 107, em que a dose unitária compreende ainda cerca de 10% p/v a cerca de 20% p/v de α,α-trealose di-hidratada ou uma quantidade equimolar de outras formas de α,α-trealose, de cerca de 0,5% p/v a cerca de 1,5% p/v de poloxâmero 407, de cerca de 0,05% p/v a cerca de 2% p/v de albumina de soro humano e cerca de 70 mM a 140 mM de cloreto de sódio quando medida em 0,5 mL.
[001887] A dose unitária para uso de qualquer um dos itens 95 a 108, em que a dose unitária é caracterizada pelo fato de compreendendo ainda cerca de 15% (p/v) α, α-trealose di-hidratada, cerca de 1% (p/v) de poloxâmero 407, cerca de 0,1% (p/v) albumina de soro humano, e cerca de 100 mM de cloreto de sódio quando medido em 0,5 ml.
[001888] A dose unitária para uso de qualquer um dos itens 95 a 109, em que o método é para prevenir a febre hemorrágica da dengue (FHD) ou a síndrome do choque da dengue (SCD).
[001889] A dose unitária para uso de qualquer um dos itens 95 a 110, em que o indivíduo é de uma região endêmica de dengue.
[001890] A dose unitária para uso de qualquer um dos itens 95 a 111, em que o indivíduo é de uma região não endêmica de dengue.
[001891] A dose unitária para uso de qualquer um dos itens 95 a 112, em que o indivíduo é da Ásia Pacífico ou da América Latina.
[001892] A dose unitária para uso de qualquer um dos itens de 95 a 113, em que a dose unitária fornece uma taxa de soropositividade quando é administrada a uma população de indivíduos de pelo menos 50 indivíduos em duas doses unitárias por via subcutânea no dia 1 e no dia 90, em que os indivíduos da população de indivíduos são soronegativos para todos os sorotipos da dengue na avaliação inicial.
[001893] A dose unitária para uso do item 114, em que pelo menos um mês após a administração da primeira dose unitária, tal como no dia 30, pelo menos 80% da população de indivíduos é soropositiva para todos os quatro sorotipos da dengue.
[001894] A dose unitária para uso do item 114 ou 115, em que antes ou no momento da administração da segunda dose unitária, como no dia 90, pelo menos 80% da população de indivíduos seja soropositiva para todos os quatro sorotipos da dengue.
[001895] A dose unitária para uso de qualquer um dos itens 114 a 116, em que após a administração da segunda dose unitária, tal como no dia 120, pelo menos 80%, ou pelo menos 85%, ou pelo menos 90% ou pelo menos 95% da população de indivíduos seja soropositiva para todos os quatro sorotipos da dengue.
[001896] A dose unitária para uso de qualquer um dos itens 114 a 117, em que após a administração da segunda dose unitária, tal como no dia 270, pelo menos 80%, ou pelo menos 85%, ou pelo menos 90% da população de indivíduos seja soropositiva para todos os quatro sorotipos da dengue.
[001897] A dose unitária para uso de qualquer um dos itens 114 a 118, em que a dose unitária fornece uma taxa de soropositividade, quando é administrada a uma população de indivíduos de pelo menos 100 indivíduos em duas doses unitárias por via subcutânea no dia 1 e no dia 90, em que os indivíduos da população de indivíduos compreendem de 20% a 40% de indivíduos que são soronegativos para todos os sorotipos da dengue e de 60% a 80% de indivíduos que são soropositivos para pelo menos um sorotipo da dengue na avaliação inicial, em que no dia 120 e/ou dia 270, a taxa de soropositividade para todos os quatro sorotipos da dengue na parte soronegativa da população de indivíduos e a taxa de soropositividade para todos os quatro sorotipos da dengue na parte soropositiva da população de indivíduos não desviem mais do que 10% -pontos e/ou em que no dia 120 a soropositividade para todos os quatro sorotipos da dengue na parte soronegativa da população de indivíduos e a taxa de soropositividade para todos os quatro sorotipos da dengue na parte soropositiva da população de indivíduos não se desviem em mais de 5%-pontos.
[001898] A dose unitária de qualquer um dos itens 95 a 119, em que após a reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável
[001899] o sorotipo 1 da dengue tem uma concentração de 3,3 log10 ufp/0,5 mL até 5,0 log10 ufp/0,5 mL,
[001900] o sorotipo 2 da dengue tem uma concentração de 2,7 log10 ufp/0,5 mL até 4,9 log10 ufp/0,5 mL,
[001901] o sorotipo 3 da dengue tem uma concentração de 4,0 log10 ufp/0,5 mL até 5,7 log10 ufp/0,5 mL, e
[001902] o sorotipo 4 da dengue tem uma concentração de 4,5 log10 ufp/0,5 mL até 6,2 log10 ufp/0,5 mL.
[001903] A dose unitária de qualquer um dos itens 95 a 120, em que após a reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável:
[001904] o sorotipo 1 da dengue tem uma concentração de 3,3 log10 ufp/ dose até 5,0 log10 ufp/0,5 mL,
[001905] o sorotipo 2 da dengue tem uma concentração de 2,7 log10 ufp/dose até 4,9 log10 ufp/0,5 mL,
[001906] o sorotipo 3 da dengue tem uma concentração de 4,0 log10 ufp/dose até 5,7 log10 ufp/0,5 mL, e
[001907] o sorotipo 4 da dengue tem uma concentração de 4,5 log10 ufp/dose até 5,5 log10 ufp/0,5 mL.
QUARTA LISTA DE ITENS DA INVENÇÃO
[001908] Uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, e uma dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso em um método de prevenção da febre amarela e da doença da dengue em uma população, em que a referida dose unitária reconstituída compreende uma composição do vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro cepas vivas atenuadas do vírus da dengue e após reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável compreende
[001909] uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 mL,
[001910] uma cepa do sorotipo 2 da dengue em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 mL,
[001911] uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 mL, e
[001912] uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 mL.
[001913] A vacina contra febre amarela e dose unitária reconstituída de uma composição de vacina da dengue para uso de acordo com o item 1, em que as médias geométricas dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) da população de indivíduos quando testados em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária e, opcionalmente, uma segunda administração da referida dose unitária 90 dias após a referida primeira administração, fornecem uma razão de não mais de 50, ou não mais de 40, ou nem mais de 30, ou não mais de 20 para o GMT do sorotipo 2 da dengue ao GMT do sorotipo 4 da dengue.
[001914] A vacina contra febre amarela e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com o item 2, em que os referidos GMTs da população de indivíduos fornecem ainda uma razão de não mais de 20 para o GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 1 da dengue, e/ou uma razão de não mais de 20 para o GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 3 da dengue.
[001915] Uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, e uma dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso em um método de prevenção da febre amarela e da doença da dengue em um indivíduo, em que a referida dose unitária reconstituída compreende uma composição do vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro cepas vivas atenuadas do vírus da dengue e após reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável compreende
[001916] uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 mL,
[001917] uma cepa do sorotipo 2 da dengue em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 mL,
[001918] uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 mL, e
[001919] uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 mL.
[001920] A vacina contra a febre amarela e a dose reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com o item 4, em que os títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo quando testados no dia 180 ou no dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária e, opcionalmente, uma segunda administração da referida dose unitária 90 dias após a referida primeira administração, forneça uma razão não superior a 50, ou não superior a 40, ou não superior a 30, ou não superior a 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 4 da dengue.
[001921] A vacina contra a febre amarela e a dose reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com o item 5, em que os referidos títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo fornecem ainda uma razão de não mais do que 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título do anticorpo neutralizante do sorotipo 1 da dengue e/ou uma razão de não mais de 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 3 da dengue.
[001922] A vacina contra a febre amarela e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6, em que a população ou o indivíduo é soronegativo para todos os sorotipos da dengue.
[001923] A vacina contra a febre amarela e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 7, em que a administração da referida dose unitária reconstituída e da referida vacina contra a febre amarela é simultânea ou sequencial.
[001924] A vacina contra a febre amarela e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 8, em que a referida dose unitária reconstituída é administrada por injeção subcutânea e a referida vacina contra a febre amarela é administrada por injeção subcutânea, em que as referidas injeções são preferencialmente administradas no braço, mais preferencialmente na região deltoide do braço.
[001925] A vacina contra a febre amarela e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com o item 9, em que a referida dose unitária reconstituída e a referida vacina contra a febre amarela são administradas em diferentes sítios anatômicos, como em braços opostos.
[001926] A vacina contra febre amarela e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 10, em que duas das referidas doses unitárias reconstituídas são administradas dentro de 12 meses ou mais, ou dentro de seis meses, ou dentro de três meses, como no dia 0 e no dia 90.
[001927] A vacina contra a febre amarela e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 11, em que o método compreende a administração de duas das referidas doses unitárias reconstituídas e uma dose da referida vacina contra a febre amarela, em particular de acordo com a seguinte programação
[001928] uma administração da referida vacina contra a febre amarela no dia 0,
[001929] uma primeira administração da primeira dose unitária reconstituída após a referida administração da vacina contra a febre amarela, como 3 meses depois e preferencialmente no dia 90, e
[001930] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida primeira administração da dose unitária reconstituída, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia
180.
[001931] A vacina contra a febre amarela e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 11, em que o método compreende a administração de duas das referidas doses unitárias reconstituídas e uma dose da referida vacina contra a febre amarela, em particular de acordo com a seguinte programação
[001932] uma primeira administração da primeira dose unitária reconstituída no dia 0,
[001933] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida primeira administração da dose unitária reconstituída, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 90, e
[001934] uma administração da referida vacina contra a febre amarela após a referida segunda administração da dose unitária reconstituída, tal como 3 meses depois e preferencialmente no dia
180.
[001935] A vacina contra a febre amarela e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 11, em que o método compreende a administração de duas das referidas doses unitárias reconstituídas e uma dose da referida vacina contra a febre amarela, em particular de acordo com a seguinte programação
[001936] uma administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e da referida vacina contra a febre amarela no dia 0, e
[001937] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida administração simultânea, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 90.
[001938] A vacina contra a febre amarela e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 14, em que a população ou o indivíduo é de uma área endêmica da dengue.
[001939] Um método de prevenção da dengue em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 1 a 15, em que o método compreende ainda a prevenção da febre amarela no indivíduo pela administração concomitante de uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, ao indivíduo.
[001940] O método do item 16, em que os títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo quando testados no dia 180 ou no dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária e, opcionalmente, uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 17 a 19 90 dias após a referida primeira administração, forneçam uma proporção não superior a 50, ou não superior a 40, ou não superior a 30, ou não superior a 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 4 da dengue.
[001941] O método do item 17, em que os referidos títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo fornecem ainda uma razão de não mais do que 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título do anticorpo neutralizante do sorotipo 1 da dengue e/ou uma razão de não mais de 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 3 da dengue.
[001942] O método de qualquer um dos itens 16 a 18, em que a população de indivíduos ou indivíduo é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue.
[001943] O método de qualquer um dos itens 16 a 19, em que a população de indivíduos ou indivíduo é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[001944] O método de qualquer um dos itens 16 a 20, em que a administração da referida dose unitária reconstituída e da referida vacina contra a febre amarela é simultânea ou sequencial.
[001945] O método de qualquer um dos itens 16 a 22, em que a referida dose unitária reconstituída é administrada por injeção subcutânea e a referida vacina contra a febre amarela é administrada por injeção subcutânea, em que as referidas injeções são preferencialmente administradas no braço, mais preferencialmente na região deltoide do braço.
[001946] O método do item 22, em que a referida dose unitária reconstituída e a referida vacina contra a febre amarela são administradas em diferentes locais anatômicos, tais como braços opostos.
[001947] O método de qualquer um dos itens 16 a 23, em que duas doses unitárias reconstituídas de qualquer um dos itens 17 a 19 são administradas dentro de 12 meses ou mais, ou dentro de seis meses, ou dentro de três meses, como no dia 0 e dia 90.
[001948] O método de qualquer um dos itens 16 a 24, em que o método compreende a administração de duas doses unitárias reconstituídas dos itens 1 a 15 e uma dose de uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, em particular de acordo com o seguinte esquema
[001949] uma administração da referida vacina contra a febre amarela no dia 0,
[001950] uma primeira administração da primeira dose unitária reconstituída após a referida administração da vacina contra a febre amarela, como 3 meses depois e preferencialmente no dia 90, e
[001951] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida primeira administração da dose unitária reconstituída, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia
180.
[001952] O método de qualquer um dos itens 16 a 25, em que o método compreende a administração de duas doses unitárias reconstituídas dos itens 1 a 15 e uma dose de uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, em particular de acordo com o seguinte esquema
[001953] uma primeira administração da primeira dose unitária reconstituída no dia 0,
[001954] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida primeira administração da dose unitária reconstituída, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 90, e
[001955] uma administração da referida vacina contra a febre amarela após a referida segunda administração da dose unitária reconstituída, tal como 3 meses depois e preferencialmente no dia
180.
[001956] O método de qualquer um dos itens 16 a 27, em que o método compreende a administração de duas doses unitárias reconstituídas dos itens 1 a 15 e uma dose de uma vacina contra a febre amarela, em particular YF-17D, em particular de acordo com o seguinte esquema
[001957] uma administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e da referida vacina contra a febre amarela no dia 0, e
[001958] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida administração simultânea, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 90.
[001959] O método de qualquer um dos itens 16 a 27, em que a população de indivíduos ou indivíduo tem 2 a 60 anos de idade.
[001960] O método de qualquer um dos itens 16 a 28, em que a população ou indivíduo é de uma região endêmica de dengue.
[001961] O método de qualquer um dos itens 16 a 29, em que a população ou indivíduo é de uma região não endêmica de dengue, preferencialmente de uma região não endêmica de dengue e uma região não endêmica de febre amarela.
[001962] Um kit para compreender os seguintes componentes: a) uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 1 a 15, b) um diluente farmaceuticamente aceitável para reconstituição da referida dose unitária, e
[001963] c) uma vacina contra a febre amarela.
[001964] O kit do item 31, em que o diluente farmaceuticamente aceitável para reconstituição é cloreto de sódio a 37 mM.
QUINTA LISTA DE ITENS DA PRESENTE INVENÇÃO
[001965] Uma vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, e uma dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso em um método de prevenção da hepatite A e doença da dengue em uma população de indivíduos, em que a referida dose unitária reconstituída compreende um vírus da dengue tetravalente composição incluindo quatro cepas vivas atenuadas do vírus da dengue e após reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável compreende
[001966] uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 mL,
[001967] uma cepa do sorotipo 2 da dengue em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 mL,
[001968] uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 mL, e
[001969] uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 mL.
[001970] A vacina contra hepatite A e dose unitária reconstituída de uma composição de vacina da dengue para uso de acordo com o item 1, em que as médias geométricas dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) da população quando testados em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária e, opcionalmente, uma segunda administração da referida dose unitária 90 dias após a referida primeira administração, fornecem uma razão de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20 para o GMT do sorotipo 2 da dengue ao GMT do sorotipo 4 da dengue.
[001971] A vacina contra hepatite A e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com o item 2, em que os referidos GMTs da população de indivíduos fornecem ainda uma razão de não mais de 20 para o GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 1 da dengue, e/ou uma razão de não mais de 20 para o GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 3 da dengue.
[001972] Uma vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, e uma dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso em um método de prevenção da hepatite A e doença da dengue em uma população de indivíduos, em que a referida dose unitária reconstituída compreende um vírus da dengue tetravalente composição incluindo quatro cepas vivas atenuadas do vírus da dengue e após reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável compreende
[001973] uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 mL,
[001974] uma cepa do sorotipo 2 da dengue em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 mL,
[001975] uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 mL, e
[001976] uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 mL.
[001977] A vacina contra hepatite A e a dose reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com o item 4, em que os títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo quando testados no dia 180 ou no dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária e, opcionalmente, uma segunda administração da referida dose unitária 90 dias após a referida primeira administração, forneça uma razão não superior a 50, ou não superior a 40, ou não superior a 30, ou não superior a 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 4 da dengue.
[001978] A vacina contra hepatite A e a dose reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com o item 5, em que os referidos títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo fornecem ainda uma razão de não mais do que 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título do anticorpo neutralizante do sorotipo 1 da dengue, e/ou uma razão de não mais de 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 3 da dengue.
[001979] A vacina contra hepatite A e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6, em que a população ou o indivíduo é soronegativo para todos os sorotipos da dengue.
[001980] A vacina contra hepatite A e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 7, em que a administração da referida dose unitária reconstituída e da referida vacina contra hepatite A é simultânea ou sequencial.
[001981] A vacina contra hepatite A e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 8, em que a referida dose unitária reconstituída é administrada por injeção subcutânea e a referida vacina contra hepatite A é administrada por injeção intramuscular, em que as referidas injeções são preferencialmente administradas no braço, mais preferencialmente na região deltoide do braço.
[001982] A vacina contra hepatite A e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com o item 9, em que a referida dose unitária reconstituída e a referida vacina contra a hepatite A são administradas em diferentes locais anatômicos, como em braços opostos.
[001983] A vacina contra hepatite A e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 10, em que duas das referidas doses unitárias reconstituídas são administradas dentro de 12 meses ou mais, ou dentro de seis meses, ou dentro de três meses, como no dia 0 e no dia 90.
[001984] A vacina contra hepatite A e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 11, em que o método compreende a administração de duas das referidas doses unitárias reconstituídas e uma dose da referida vacina contra hepatite A, em particular de acordo com a seguinte programação
[001985] uma primeira administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e da referida vacina contra hepatite A no dia 0, e
[001986] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida primeira administração simultânea, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 90.
[001987] A vacina contra hepatite A e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 12, em que a população ou o indivíduo tem entre 2 a 60 anos de idade.
[001988] A vacina contra hepatite A e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 13, em que a população ou o indivíduo é de uma área endêmica da dengue.
[001989] A vacina contra hepatite A e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 13, em que a população ou indivíduo é de uma região não endêmica de dengue, preferencialmente de uma região não endêmica de dengue e não endêmica de hepatite A.
[001990] Um método de prevenção da dengue em uma população, compreendendo a administração à população de uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 1 a 15, em que o método compreende ainda a prevenção da hepatite A na população de indivíduos por administração concomitante de uma vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, à população de indivíduos.
[001991] O método do item 16, em que a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) da população de indivíduos quando testada em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou no dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária e, opcionalmente, uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 17 a 19 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20 ao GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 4 da dengue.
[001992] O método do item 17, em que os referidos GMTs da população de indivíduos fornecem ainda uma proporção de não mais do que 20 do GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 1 da dengue e/ou uma razão de não mais do que 20 do GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 3 da dengue.
[001993] Um método de prevenção da doença da dengue em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 16 a 18, em que o método compreende ainda a prevenção da hepatite A no indivíduo por administração concomitante de uma vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, ao indivíduo.
[001994] O método do item 19, em que os títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo quando testados no dia 180 ou no dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária e, opcionalmente, uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 17 a 19 90 dias após a referida primeira administração, forneça uma proporção não superior a 50, ou não superior a 40, ou não superior a 30, ou não superior a 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 4 da dengue.
[001995] O método do item 20, em que os referidos títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo fornecem ainda uma razão de não mais do que 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título do anticorpo neutralizante do sorotipo 1 da dengue e/ou uma razão de não mais de 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 3 da dengue.
[001996] O método de qualquer um dos itens 16 a 21, em que a população de indivíduos ou indivíduo é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue.
[001997] O método de qualquer um dos itens 16 a 22, em que a população de indivíduos ou indivíduo é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[001998] O método de qualquer um dos itens 16 a 23, em que a administração da referida dose unitária reconstituída e da referida vacina contra hepatite A é simultânea ou sequencial.
[001999] O método de qualquer um dos itens 16 a 24, em que a referida dose unitária reconstituída é administrada por injeção subcutânea e a referida vacina contra hepatite A é administrada por injeção intramuscular, em que as referidas injeções são preferencialmente administradas no braço, mais preferencialmente na região deltoide do braço.
[002000] O método do item 25, em que a referida dose unitária reconstituída e a referida vacina contra hepatite A são administradas em diferentes locais anatômicos, tais como braços opostos.
[002001] O método de qualquer um dos itens 16 a 26, em que duas doses unitárias reconstituídas de qualquer um dos itens 17 a 19 são administradas dentro de 12 meses ou mais, ou dentro de seis meses, ou dentro de três meses, como no dia 0 e dia 90.
[002002] O método de qualquer um dos itens 16 a 27, em que o método compreende a administração de duas doses unitárias reconstituídas dos itens 1 a 15 e uma dose de uma vacina contra hepatite A, como HAVRIX® ou VAQTA®, em particular de acordo com o seguinte esquema
[002003] uma primeira administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e da referida vacina contra hepatite A no dia 0, e
[002004] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida primeira administração simultânea, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 90.
[002005] O método de qualquer um dos itens 16 a 28, em que a população de indivíduos ou indivíduo tem 2 a 60 anos de idade.
[002006] O método de qualquer um dos itens 16 a 29, em que a população de indivíduos ou indivíduo é de uma região endêmica de dengue.
[002007] O método de qualquer um dos itens 16 a 30, em que a população ou indivíduo é de uma região não endêmica de dengue, preferencialmente de uma região não endêmica de dengue e não endêmica de hepatite A.
[002008] Um kit para compreender os seguintes componentes: a) uma dose unitária de qualquer um dos itens 1 a 16, b) um diluente farmaceuticamente aceitável para reconstituição da referida dose unitária, e
[002009] c) uma vacina contra hepatite A.
[002010] O kit do item 32, em que o diluente farmaceuticamente aceitável para reconstituição é cloreto de sódio a 37 mM.
SEXTA LISTA DE ITENS DA PRESENTE INVENÇÃO
[002011] Uma vacina contra o HPV, em particular uma vacina 9vHPV, como GARDASIL® 9, e uma dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso em um método de prevenção de cânceres associados ao HPV ou verrugas genitais e doença da dengue em uma população, em que a referida dose unitária reconstituída compreende uma composição tetravalente do vírus da dengue, incluindo quatro cepas vivas atenuadas do vírus da dengue e após a reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável compreende
[002012] uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 mL,
[002013] uma cepa do sorotipo 2 da dengue em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 mL,
[002014] uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 mL, e
[002015] uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 mL.
[002016] A vacina contra HPV e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina da dengue para uso de acordo com o item 1, em que as médias geométricas dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) da população quando testados em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária e, opcionalmente, uma segunda administração da referida dose unitária 90 dias após a referida primeira administração, fornecem uma razão de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20 do GMT do sorotipo 2 da dengue ao GMT do sorotipo 4 da dengue.
[002017] A vacina contra HPV e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com o item 2, em que os referidos GMTs da população de indivíduos fornecem ainda uma razão de não mais de 20 para o GMT do sorotipo 2 da dengue ao GMT do sorotipo 1 da dengue, e/ou uma razão de não mais de 20 para o GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 3 da dengue.
[002018] Uma vacina contra o HPV, em particular uma vacina 9vHPV, como GARDASIL® 9, e uma dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso em um método de prevenção de cânceres associados ao HPV ou verrugas genitais e doença da dengue em uma população, em que a referida dose unitária reconstituída compreende uma composição tetravalente do vírus da dengue, incluindo quatro cepas vivas atenuadas do vírus da dengue e após a reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável compreende
[002019] uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 mL,
[002020] uma cepa do sorotipo 2 da dengue em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 mL,
[002021] uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 mL, e
[002022] uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 mL.
[002023] A vacina contra HPV e a dose reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com o item 4, em que os títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo quando testados no dia 180 ou no dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária e, opcionalmente, uma segunda administração da referida dose unitária 90 dias após a referida primeira administração, forneça uma razão não superior a 50, ou não superior a 40, ou não superior a 30, ou não superior a 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 4 da dengue.
[002024] A vacina contra HPV e a dose reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com o item
5, em que os referidos títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo fornecem ainda uma razão de não mais do que 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título do anticorpo neutralizante do sorotipo 1 da dengue, e/ou uma razão de não mais de 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 3 da dengue.
[002025] A vacina contra HPV e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6, em que a população ou o indivíduo é soronegativo para todos os sorotipos da dengue.
[002026] A vacina contra HPV e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 7, em que a administração da referida dose unitária reconstituída e da referida vacina contra HPV é simultânea.
[002027] A vacina contra HPV e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 8, em que a referida dose unitária reconstituída é administrada por injeção subcutânea e a referida vacina contra HPV é administrada por injeção intramuscular, em que as referidas injeções são preferencialmente administradas no braço, mais preferencialmente na região deltoide do braço.
[002028] A vacina contra HPV e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com o item 9, em que a referida dose unitária reconstituída e a referida vacina contra HPV são administradas em diferentes locais anatômicos, como em braços opostos.
[002029] A vacina contra HPV e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 10, em que duas das referidas doses unitárias reconstituídas são administradas dentro de 12 meses ou mais, ou dentro de seis meses, ou dentro de três meses, como no dia 0 e no dia 90.
[002030] A vacina HPV e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 11, em que o método compreende a administração de duas das referidas doses unitárias reconstituídas e duas doses da referida vacina contra HPV, em particular de acordo com a seguinte programação
[002031] uma primeira administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e da primeira dose da referida vacina contra HPV no dia 0,
[002032] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida primeira administração simultânea, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 90, e
[002033] uma terceira administração da segunda dose da referida vacina contra HPV após a referida segunda administração da dose unitária reconstituída, tal como 3 meses depois e preferencialmente no dia 180.
[002034] A vacina contra HPV e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 12, em que a população ou o indivíduo tem entre 9 e 25 anos de idade.
[002035] A vacina contra HPV e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 13, em que a população ou o indivíduo é de uma área endêmica da dengue.
[002036] A vacina contra HPV e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 14, em que a população ou o indivíduo é do sexo feminino.
[002037] Um método de prevenção da doença da dengue em uma população, compreendendo a administração à população de uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 1 a 15, em que o método compreende adicionalmente a prevenção de cânceres associados ao HPV ou verrugas genitais na população por administração concomitante de uma vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, à população.
[002038] O método do item 16, em que a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) da população de indivíduos quando testada em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou no dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária e, opcionalmente, uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 17 a 19 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20 ao GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 4 da dengue.
[002039] O método do item 17, em que os referidos GMTs da população de indivíduos fornecem ainda uma proporção de não mais do que 20 do GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 1 da dengue e/ou uma razão de não mais do que 20 do GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 3 da dengue.
[002040] Um método de prevenção da doença da dengue em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 1 a 15, em que o método compreende adicionalmente a prevenção de cânceres associados ao HPV ou verrugas genitais no indivíduo por administração concomitante de uma vacina contra HPV, em particular uma vacina 9vHPV, tal como GARDASIL® 9, ao indivíduo.
[002041] O método do item 19, em que os títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo quando testados no dia 180 ou no dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária e, opcionalmente, uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 17 a 19 90 dias após a referida primeira administração, forneça uma proporção não superior a 50, ou não superior a 40, ou não superior a 30, ou não superior a 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 4 da dengue.
[002042] O método do item 20, em que os referidos títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo fornecem ainda uma razão de não mais do que 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título do anticorpo neutralizante do sorotipo 1 da dengue e/ou uma razão de não mais de 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 3 da dengue.
[002043] O método de qualquer um dos itens 16 a 21, em que a população de indivíduos ou indivíduo é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue.
[002044] O método de qualquer um dos itens 16 a 22, em que a população de indivíduos ou indivíduo é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[002045] O método de qualquer um dos itens 16 a 23, em que a administração da referida dose unitária reconstituída e da referida vacina contra HPV é simultânea ou sequencial.
[002046] O método de qualquer um dos itens 16 a 24, em que a referida dose unitária reconstituída é administrada por injeção subcutânea e a referida vacina contra HPV é administrada por injeção intramuscular, em que as referidas injeções são preferencialmente administradas no braço, mais preferencialmente na região deltoide do braço.
[002047] O método do item 25, em que a referida dose unitária reconstituída e a referida vacina contra HPV são administradas em diferentes locais anatômicos, tais como braços opostos.
[002048] O método de qualquer um dos itens 16 a 26, em que duas doses unitárias reconstituídas de qualquer um dos itens 17 a 19 são administradas dentro de 12 meses ou mais, ou dentro de seis meses, ou dentro de três meses, como no dia 0 e dia 90.
[002049] O método de qualquer um dos itens 16 a 27, em que o método compreende a administração de duas doses unitárias reconstituídas dos itens 1 a 16 e duas doses de uma vacina contra HPV, em particular uma vacina contra 9vHPV, como GARDASIL® 9, em particular de acordo com para a seguinte programação
[002050] uma primeira administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e da primeira dose da referida vacina contra HPV no dia 0,
[002051] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida primeira administração simultânea, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 90, e
[002052] uma terceira administração da segunda dose da referida vacina contra HPV após a referida segunda administração da dose unitária reconstituída, tal como 3 meses depois e preferencialmente no dia 180.
[002053] O método de qualquer um dos itens 16 a 28, em que a população de indivíduos ou indivíduo tem de 9 a 25 anos de idade.
[002054] O método de qualquer um dos itens 16 a 29, em que a população de indivíduos ou indivíduo é de uma região endêmica de dengue.
[002055] O método de qualquer um dos itens 16 a 30, em que a população de indivíduos ou indivíduo é de uma região não endêmica de dengue.
[002056] O método de qualquer um dos itens 16 a 31, em que a população ou indivíduo é do sexo feminino.
[002057] Um kit para compreender os seguintes componentes: a) uma dose unitária de qualquer um dos itens 1 a 16, b) um diluente farmaceuticamente aceitável para reconstituição da referida dose unitária, e
[002058] c) uma vacina contra HPV.
[002059] O kit do item 33, em que o diluente farmaceuticamente aceitável para reconstituição é cloreto de sódio a 37 mM.
SÉTIMA LISTA DE ITENS DA PRESENTE INVENÇÃO
[002060] Uma vacina MMR, como a M-M-R® II, e uma dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso em um método de prevenção do sarampo, caxumba e rubéola e doença da dengue em uma população, em que a referida dose unitária reconstituída compreende um vírus da dengue tetravalente composição incluindo quatro cepas vivas atenuadas do vírus da dengue e após a reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável compreende
[002061] uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 mL,
[002062] uma cepa do sorotipo 2 da dengue em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 mL,
[002063] uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 mL, e
[002064] uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 mL.
[002065] A vacina MMR e dose unitária reconstituída de uma composição de vacina da dengue para uso de acordo com o item 1, em que as médias geométricas dos títulos de anticorpos neutralizantes
(GMTs) da população quando testados em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária e, opcionalmente, uma segunda administração da referida dose unitária reconstituída 90 dias após a referida primeira administração, fornecem uma razão de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20 ao GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 4 da dengue.
[002066] A vacina MMR e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com o item 2, em que os referidos GMTs da população de indivíduos fornecem ainda uma razão de não mais de 20 ao GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 1 da dengue, e/ou uma razão de não mais de 20 ao GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 3 da dengue.
[002067] Uma vacina MMR, como M-M-R® II, e uma dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue e uma vacina MMR, como M-M-R® II, para uso em um método de prevenção do sarampo, caxumba e rubéola e doença da dengue em um indivíduo, em que a referida dose unitária reconstituída compreende uma composição de vírus da dengue tetravalente incluindo quatro cepas vivas atenuadas do vírus da dengue e após a reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável compreende
[002068] uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 mL,
[002069] uma cepa do sorotipo 2 da dengue em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 mL,
[002070] uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 mL, e
[002071] uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 mL.
[002072] A vacina MMR e a dose reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com o item 4, em que os títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo quando testados no dia 180 ou no dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária e, opcionalmente, uma segunda administração da referida dose unitária 90 dias após a referida primeira administração, forneça uma razão não superior a 50, ou não superior a 40, ou não superior a 30, ou não superior a 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 4 da dengue.
[002073] A vacina MMR e a dose reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com o item 5, em que os referidos títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo fornecem ainda uma razão de não mais do que 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título do anticorpo neutralizante do sorotipo 1 da dengue, e/ou uma razão de não mais de 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 3 da dengue.
[002074] A vacina MMR e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6, em que a população ou o indivíduo é soronegativo para todos os sorotipos da dengue.
[002075] A vacina MMR e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 7, em que a administração da referida dose unitária reconstituída e da referida vacina MMR é simultânea ou sequencial.
[002076] A vacina MMR e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 8, em que a referida dose unitária reconstituída é administrada por injeção subcutânea e a referida vacina MMR é administrada por injeção subcutânea, em que as referidas injeções são preferencialmente administradas no braço, mais preferencialmente na região deltoide do braço.
[002077] A vacina MMR e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com o item 9, em que a referida dose unitária reconstituída e a referida vacina MMR são administradas em diferentes locais anatômicos, como em braços opostos.
[002078] A vacina MMR e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 10, em que duas das referidas doses unitárias reconstituídas são administradas dentro de 12 meses ou mais, ou dentro de seis meses, ou dentro de três meses, como no dia 0 e no dia 90.
[002079] A vacina MMR e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 11, em que o método compreende a administração de duas das referidas doses unitárias reconstituídas e duas doses da referida vacina MMR, em particular de acordo com a seguinte programação
[002080] uma primeira administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e da primeira dose da referida vacina MMR no dia 0,
[002081] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida primeira administração simultânea, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 90, e
[002082] uma terceira administração da segunda dose da referida vacina MMR após a referida segunda administração da segunda dose unitária reconstituída, tal como 3 a 6 anos após a referida primeira administração simultânea.
[002083] A vacina MMR e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 12, em que a população ou o indivíduo tem entre 1 e 10 anos de idade.
[002084] A vacina MMR e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 12, em que a população ou o indivíduo tem entre 2 meses a 7 anos de idade.
[002085] A vacina MMR e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 14, em que a população ou o indivíduo é de uma área endêmica da dengue ou de uma área não endêmica da dengue.
[002086] Um método de prevenção da dengue em uma população, compreendendo a administração à população de uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 1 a 15, em que o método compreende ainda a prevenção de sarampo, caxumba e rubéola na população por administração concomitante de uma vacina MMR, como M-M-R® II, à população de indivíduos.
[002087] O método do item 16, em que a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) da população de indivíduos quando testada em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou no dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária e, opcionalmente, uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 17 a 19 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20 ao GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 4 da dengue.
[002088] O método do item 17, em que os referidos GMTs da população de indivíduos fornecem ainda uma proporção de não mais do que 20 do GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 1 da dengue e/ou uma razão de não mais do que 20 do GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 3 da dengue.
[002089] Um método de prevenção da dengue em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 1 a 15, em que o método compreende ainda a prevenção do sarampo, caxumba e rubéola no indivíduo por administração concomitante de uma vacina MMR, como M-M-R® II, ao indivíduo.
[002090] O método do item 19, em que os títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo quando testados no dia 180 ou no dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária e, opcionalmente, uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 17 a 19 90 dias após a referida primeira administração, forneça uma proporção não superior a 50, ou não superior a 40, ou não superior a 30, ou não superior a 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 4 da dengue.
[002091] O método do item 20, em que os referidos títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo fornecem ainda uma razão de não mais do que 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título do anticorpo neutralizante do sorotipo 1 da dengue e/ou uma razão de não mais de 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 3 da dengue.
[002092] O método de qualquer um dos itens 16 a 21, em que a população de indivíduos ou indivíduo é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue.
[002093] O método de qualquer um dos itens 16 a 22, em que a população de indivíduos ou indivíduo é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[002094] O método de qualquer um dos itens 16 a 23, em que a administração da referida dose unitária reconstituída e da referida vacina MMR é simultânea ou sequencial.
[002095] O método de qualquer um dos itens 16 a 23, em que a referida dose unitária reconstituída é administrada por injeção subcutânea e a referida vacina MMR é administrada por injeção subcutânea, em que as referidas injeções são preferencialmente administradas no braço, mais preferencialmente na região deltoide do braço.
[002096] O método do item 25, em que a referida dose unitária reconstituída e a referida vacina MMR são administradas em diferentes locais anatômicos, tais como braços opostos.
[002097] O método de qualquer um dos itens 16 a 26, em que duas doses unitárias reconstituídas de qualquer um dos itens 17 a 19 são administradas dentro de 12 meses ou mais, ou dentro de seis meses, ou dentro de três meses, como no dia 0 e dia 90.
[002098] O método de qualquer um dos itens 16 a 27, em que o método compreende a administração de duas doses unitárias reconstituídas dos itens 1 a 15 e duas doses de uma vacina MMR, tal como M-M-R® II, em particular de acordo com o seguinte esquema
[002099] uma primeira administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e da primeira dose da referida vacina MMR no dia 0,
[002100] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida primeira administração simultânea, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 90, e
[002101] uma terceira administração da segunda dose da referida vacina MMR após a referida segunda administração da segunda dose unitária reconstituída, tal como 3 a 6 anos após a referida primeira administração simultânea.
[002102] O método de qualquer um dos itens 16 a 28, em que a população ou indivíduo tem de 1 a 10 anos de idade, preferencialmente de 2 meses a 7 anos de idade.
[002103] O método de qualquer um dos itens 16 a 29, em que a população de indivíduos ou indivíduo é de uma região endêmica de dengue.
[002104] O método de qualquer um dos itens 16 a 30, em que a população de indivíduos ou indivíduo é de uma região não endêmica de dengue.
[002105] Um kit para compreender os seguintes componentes: a) uma dose unitária de qualquer um dos itens 1 a 15, b) um diluente farmaceuticamente aceitável para reconstituição da referida dose unitária, e
[002106] c) uma vacina MMR.
[002107] O kit do item 32, em que o diluente farmaceuticamente aceitável para reconstituição é cloreto de sódio a 37 mM.
OITAVA LISTA DE ITENS DA PRESENTE INVENÇÃO
[002108] Uma vacina contra tétano, difteria e pertússis (dTpa), em particular um toxoide de tétano combinado, toxoide de difteria reduzido e vacina acelular contra pertússis (adsorvida), como BOOSTRIX®, e uma dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso em um método de prevenção de tétano, difteria e pertússis e doença da dengue em uma população, em que a referida dose unitária reconstituída compreende uma composição tetravalente do vírus da dengue incluindo quatro cepas vivas atenuadas do vírus da dengue e após reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável compreende
[002109] uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 mL,
[002110] uma cepa do sorotipo 2 da dengue em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 mL,
[002111] uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 mL, e
[002112] uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 mL.
[002113] A vacina dTpa e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina da dengue para uso de acordo com o item 1, em que as médias geométricas dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) da população quando testados em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária e, opcionalmente, uma segunda administração da referida dose unitária reconstituída 90 dias após a referida primeira administração, fornecem uma razão de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20 ao GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 4 da dengue.
[002114] A vacina dTpa e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com o item 2, em que os referidos GMTs da população de indivíduos fornecem ainda uma razão de não mais de 20 ao GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 1 da dengue, e/ou uma razão de não mais de 20 ao GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 3 da dengue.
[002115] Uma vacina contra tétano, difteria e pertússis (dTpa), em particular um toxoide de tétano combinado, toxoide de difteria reduzido e vacina acelular contra pertússis (adsorvida), como BOOSTRIX®, e uma dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso em um método de prevenção de tétano, difteria e pertússis e doença da dengue em uma população, em que a referida dose unitária reconstituída compreende uma composição tetravalente do vírus da dengue incluindo quatro cepas vivas atenuadas do vírus da dengue e após reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável compreende
[002116] uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 mL,
[002117] uma cepa do sorotipo 2 da dengue em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 mL,
[002118] uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 mL, e
[002119] uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 mL.
[002120] A vacina dTpa e a dose reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com o item 4, em que os títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo quando testados no dia 180 ou no dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária e, opcionalmente, uma segunda administração da referida dose unitária 90 dias após a referida primeira administração, forneça uma razão não superior a 50, ou não superior a 40, ou não superior a 30, ou não superior a 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 4 da dengue.
[002121] A vacina dTpa e a dose reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com o item 5, em que os referidos títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo fornecem ainda uma razão de não mais do que 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título do anticorpo neutralizante do sorotipo 1 da dengue, e/ou uma razão de não mais de 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 3 da dengue.
[002122] A vacina dTpa e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6, em que a população ou o indivíduo é soronegativo para todos os sorotipos da dengue.
[002123] A vacina dTpa e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 7, em que a administração da referida dose unitária reconstituída e da referida vacina dTpa é simultânea.
[002124] A vacina dTpa e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 8, em que a referida dose unitária reconstituída é administrada por injeção subcutânea e a referida vacina dTpa é administrada por injeção intramuscular, em que as referidas injeções são preferencialmente administradas no braço, mais preferencialmente na região deltoide do braço.
[002125] A vacina dTpa e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com o item 9, em que a referida dose unitária reconstituída e a referida vacina dTpa são administradas em diferentes locais anatômicos, como em braços opostos.
[002126] A vacina dTpa e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 10, em que duas das referidas doses unitárias reconstituídas são administradas dentro de 12 meses ou mais, ou dentro de seis meses, ou dentro de três meses, como no dia 0 e no dia 90.
[002127] A vacina dTpa e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 11, em que o método compreende a administração de duas das referidas doses unitárias reconstituídas e uma dose da referida vacina dTpa, em particular de acordo com a seguinte programação
[002128] uma primeira administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e da referida vacina dTpa no dia 0, e
[002129] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida primeira administração simultânea, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 90.
[002130] A vacina dTpa e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 12, em que a população de indivíduos tem entre 10 e 18 anos de idade.
[002131] A vacina dTpa e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 13, em que a população de indivíduos ou o indivíduo é de uma área endêmica da dengue.
[002132] A vacina dTpa e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 13, em que a população de indivíduos ou o indivíduo é de uma área não endêmica da dengue.
[002133] Um método de prevenção da doença da dengue em uma população de indivíduos, compreendendo a administração à população de indivíduos de uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 1 a 15, em que o método compreende adicionalmente a prevenção de tétano, difteria, e pertússis na população de indivíduos por administração concomitante de uma vacina dTpa, em particular uma vacina combinada contra toxoide de tétano, toxoide de difteria e pertússis acelular (adsorvida), tal como
BOOSTRIX®, à população de indivíduos.
[002134] O método do item 16, em que a média geométrica dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) da população de indivíduos quando testada em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou no dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária e, opcionalmente, uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 17 a 19 90 dias após a referida primeira administração, fornece uma razão de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20 ao GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 4 da dengue.
[002135] O método do item 17, em que os referidos GMTs da população de indivíduos fornecem ainda uma proporção de não mais do que 20 do GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 1 da dengue e/ou uma razão de não mais do que 20 do GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 3 da dengue.
[002136] Um método de prevenção da dengue em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 1 a 15, em que o método compreende ainda a prevenção de tétano, difteria e pertússis no indivíduo por administração concomitante de uma vacina contra tétano, difteria e pertússis (dTpa), em particular uma vacina contra toxoide de tétano combinado, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvida), tal como BOOSTRIX®, ao indivíduo.
[002137] O método do item 19, em que os títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo quando testados no dia 180 ou no dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária e, opcionalmente, uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 1 a 15 90 dias após a referida primeira administração, forneçam uma proporção não superior a 50, ou não superior a 40, ou não superior a 30, ou não superior a 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 4 da dengue.
[002138] O método do item 20, em que os referidos títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo fornecem ainda uma razão de não mais do que 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título do anticorpo neutralizante do sorotipo 1 da dengue e/ou uma razão de não mais de 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 3 da dengue.
[002139] O método de qualquer um dos itens 16 a 21, em que a população de indivíduos ou indivíduo é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue.
[002140] O método de qualquer um dos itens 16 a 22, em que a população de indivíduos ou indivíduo é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[002141] O método de qualquer um dos itens 16 a 23, em que a administração da referida dose unitária reconstituída e da referida vacina dTpa é simultânea ou sequencial.
[002142] O método de qualquer um dos itens 16 a 24, em que a referida dose unitária reconstituída é administrada por injeção subcutânea e a referida vacina dTpa é administrada por injeção intramuscular, em que as referidas injeções são preferencialmente administradas no braço, mais preferencialmente na região deltoide do braço.
[002143] O método do item 25, em que a referida dose unitária reconstituída e a referida vacina dTpa são administradas em diferentes locais anatômicos, tais como braços opostos.
[002144] O método de qualquer um dos itens 16 a 26, em que duas doses unitárias reconstituídas de qualquer um dos itens 17 a 19 são administradas dentro de 12 meses ou mais, ou dentro de seis meses, ou dentro de três meses, como no dia 0 e dia 90.
[002145] O método de qualquer um dos itens 16 a 27, em que o método compreende a administração de duas doses unitárias reconstituídas dos itens 1 a 15 e uma dose de uma vacina dTpa, em particular uma vacina contra toxoide de tétano combinado, toxoide de difteria reduzido e pertússis acelular (adsorvido), como BOOSTRIX®, em particular de acordo com o seguinte esquema
[002146] uma primeira administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e da referida vacina dTpa no dia 0, e
[002147] uma segunda administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida primeira administração simultânea, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 90.
[002148] O método de qualquer um dos itens 16 a 28, em que a população de indivíduos ou indivíduo tem de 10 a 18 anos de idade.
[002149] O método de qualquer um dos itens 16 a 29, em que a população de indivíduos ou indivíduo é de uma região endêmica de dengue.
[002150] O método de qualquer um dos itens 16 a 29, em que a população de indivíduos ou indivíduo é de uma região não endêmica de dengue.
[002151] Um kit para compreender os seguintes componentes: a) uma dose unitária de qualquer um dos itens 1 a 15, b) um diluente farmaceuticamente aceitável para reconstituição da referida dose unitária, e
[002152] c) uma vacina dTpa.
[002153] O kit do item 32, em que o diluente farmaceuticamente aceitável para reconstituição é cloreto de sódio a 37 mM.
NONA LISTA DE ITENS DA PRESENTE INVENÇÃO
[002154] Uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina combinada DTPa/IPV/Hib, como Pentacel®, e uma dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso em um método de prevenção de difteria, tétano, pertússis, poliomielite e doenças causada por Haemophilus influenzae tipo b e doença da dengue em uma população de indivíduos alvo, em que a referida dose unitária reconstituída compreende uma composição tetravalente do vírus da dengue incluindo quatro cepas vivas atenuadas do vírus da dengue e após a reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável compreende
[002155] uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 mL,
[002156] uma cepa do sorotipo 2 da dengue em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 mL,
[002157] uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 mL, e
[002158] uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 mL.
[002159] A vacina DTPa/IPV/Hib e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina da dengue para uso de acordo com o item 1, em que as médias geométricas dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) da população de indivíduos quando testados em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária e, opcionalmente, uma segunda administração da referida dose unitária reconstituída 90 dias após a referida primeira administração, fornecem uma razão de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20 ao GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 4 da dengue.
[002160] A vacina DTPa/IPV/Hib e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com o item 2, em que os referidos GMTs da população de indivíduos fornecem ainda uma razão de não mais de 20 ao GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 1 da dengue, e/ou uma razão de não mais de 20 ao GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 3 da dengue.
[002161] Uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina combinada DTPa/IPV/Hib, tal como Pentacel®, e uma dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso em um método de prevenção de difteria, tétano, pertússis, poliomielite e doenças causada por Haemophilus influenzae tipo b e doença da dengue em um indivíduo, em que a referida dose unitária reconstituída compreende uma composição tetravalente do vírus da dengue incluindo quatro cepas vivas atenuadas do vírus da dengue e após a reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável compreende
[002162] uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 mL,
[002163] uma cepa do sorotipo 2 da dengue em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 mL,
[002164] uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 mL, e
[002165] uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 mL.
[002166] A vacina DTPa/IPV/Hib e a dose reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com o item 4, em que os títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo quando testados no dia 180 ou no dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária e, opcionalmente, uma segunda administração da referida dose unitária 90 dias após a referida primeira administração, forneçam uma razão não superior a
50, ou não superior a 40, ou não superior a 30, ou não superior a 20 do título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 4 da dengue.
[002167] A vacina DTPa/IPV/Hib e a dose reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com o item 5, em que os referidos títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo fornecem ainda uma razão de não mais do que 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título do anticorpo neutralizante do sorotipo 1 da dengue, e/ou uma razão de não mais de 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 3 da dengue.
[002168] A vacina DTPa/IPV/Hib e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6, em que a população de indivíduos ou o indivíduo é soronegativo para todos os sorotipos da dengue.
[002169] A vacina DTPa/IPV/Hib e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 7, em que a administração da referida dose unitária reconstituída e da referida vacina DTPa/IPV/Hib é simultânea ou sequencial.
[002170] A vacina DTPa/IPV/Hib e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 8, em que a referida dose unitária reconstituída é administrada por injeção subcutânea e a referida vacina DTPa/IPV/Hib é administrada por injeção intramuscular, em que as referidas injeções são preferencialmente administradas no braço, mais preferencialmente na região deltoide do braço.
[002171] A vacina DTPa/IPV/Hib e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com o item 9, em que a referida dose unitária reconstituída e a referida vacina DTPa/IPV/Hib são administradas em diferentes locais anatômicos, tais como braço e coxa.
[002172] A vacina DTPa/IPV/Hib e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com o item 9 ou 10, em que a referida injeção subcutânea da referida dose unitária é administrada ao braço, preferencialmente na região deltoide do braço, e a referida injeção intramuscular da referida vacina DTPa/IPV/Hib é administrada na coxa, preferencialmente no aspecto anterolateral da coxa.
[002173] A vacina DTPa/IPV/Hib e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 11, em que duas das referidas doses unitárias reconstituídas são administradas dentro de 12 meses ou mais, ou dentro de seis meses, ou dentro de três meses, como no dia 0 e no dia 90.
[002174] A vacina DTPa/IPV/Hib e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 12, em que o método compreende a administração de duas das referidas doses unitárias reconstituídas e quatro doses da referida vacina DTPa/IPV/Hib em particular de acordo com o seguinte esquema a. uma primeira administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e a primeira dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib no dia 0, b. uma segunda administração da segunda dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib após a referida primeira administração simultânea, tal como 2 meses depois e preferencialmente no dia 60, c. uma terceira administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida segunda administração, tal como 3 meses após a primeira administração simultânea e preferencialmente no dia 90, d. uma quarta administração da terceira dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib após a referida terceira administração, tal como 4 meses após a primeira administração simultânea e preferencialmente no dia 120, e e. uma quinta administração da quarta dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib após a referida quarta administração, tal como 9 a 12 meses depois e preferencialmente no dia 390.
[002175] A vacina DTPa/IPV/Hib e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 12, em que o método compreende a administração de duas das referidas doses unitárias reconstituídas e quatro doses da referida vacina DTPa/IPV/Hib em particular de acordo com o seguinte esquema a. uma primeira administração da primeira dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib no dia 0, b. uma segunda administração da segunda dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib após a referida primeira administração, tal como 2 meses depois e preferencialmente no dia 60, c. uma terceira administração da terceira dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib após a referida segunda administração, tal como 4 meses após a primeira administração e preferencialmente no dia 120, d. uma quarta administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e a quarta dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib após a referida terceira administração, tal como 9 a 12 meses mais tarde e preferencialmente no dia 390, e e. uma quinta administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida quarta administração simultânea, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 480.
[002176] A vacina DTPa/IPV/Hib e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com o item 13 ou 14, em que uma quinta dose de uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Quadracel®, é administrada após a administração da quarta dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib, tal como 30 a 57 meses após a administração da quarta dose de uma vacina DTPa/IPV/Hib, tal como Pentacel®.
[002177] A vacina DTPa/IPV/Hib e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 15, em que a população ou o indivíduo tem entre 2 meses a 4 anos de idade.
[002178] A vacina DTPa/IPV/Hib e a dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 16, em que a população de indivíduos ou indivíduo é de uma região endêmica da dengue ou de uma região não endêmica da dengue.
[002179] Um método de prevenção da dengue em uma população de indivíduos, compreendendo a administração à população de indivíduos uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 1 a 15, em que o método compreende ainda prevenir difteria, tétano, pertússis, poliomielite e doenças causadas pelo Haemophilus influenzae tipo b na população de indivíduos por administração concomitante de uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, à população de indivíduos.
[002180] O método do item 18, em que as médias geométricas dos títulos de anticorpos neutralizantes (GMTs) da população de indivíduos quando testada em pelo menos 40, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60 indivíduos no dia 180 ou no dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária e, opcionalmente, uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 17 a 19 90 dias após a referida primeira administração, fornecem uma razão de não mais de 50, ou não mais de 40, ou não mais de 30, ou não mais de 20 do GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 4 da dengue.
[002181] O método do item 19, em que os referidos GMTs da população de indivíduos fornecem ainda uma proporção de não mais do que 20 do GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 1 da dengue e/ou uma razão de não mais do que 20 do GMT do sorotipo 2 da dengue para o GMT do sorotipo 3 da dengue.
[002182] Um método de prevenção da dengue em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 1 a 15, em que o método compreende ainda prevenir difteria, tétano, pertússis, poliomielite e doenças causadas por Haemophilus influenzae tipo b no indivíduo por administração concomitante de uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Pentacel®, ao indivíduo.
[002183] O método do item 21, em que os títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo quando testados no dia 180 ou no dia 365 após pelo menos uma primeira administração da referida dose unitária e, opcionalmente, uma segunda administração de uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 1 a 15 90 dias após a referida primeira administração, forneçam uma proporção não superior a 50, ou não superior a 40, ou não superior a 30, ou não superior a 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 4 da dengue.
[002184] O método do item 22, em que os referidos títulos de anticorpos neutralizantes do indivíduo fornecem ainda uma razão de não mais do que 20 para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título do anticorpo neutralizante do sorotipo 1 da dengue e/ou uma razão de não mais de 20 ao título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 2 da dengue para o título de anticorpos neutralizantes do sorotipo 3 da dengue.
[002185] O método de qualquer um dos itens 18 a 23, em que a população de indivíduos ou indivíduo é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue.
[002186] O método de qualquer um dos itens 18 a 24, em que a população de indivíduos ou indivíduo é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[002187] O método de qualquer um dos itens 18 a 25, em que a administração da referida dose unitária reconstituída e da referida vacina DTPa/IPV/Hib é simultânea ou sequencial.
[002188] O método de qualquer um dos itens 18 a 26, em que a referida dose unitária reconstituída é administrada por injeção subcutânea e a referida vacina DTPa/IPV/Hib é administrada por injeção intramuscular.
[002189] O método do item 27, em que a referida dose unitária reconstituída e a referida vacina DTPa/IPV/Hib são administradas em diferentes locais anatômicos, tais como braço e coxa.
[002190] O método do item 27 ou 28, em que a referida injeção subcutânea é administrada no braço, preferencialmente na região deltoide do braço, e a referida injeção intramuscular é administrada na coxa, preferencialmente no aspecto anterolateral da coxa.
[002191] O método de qualquer um dos itens 18 a 29, em que duas doses unitárias reconstituídas de qualquer um dos itens 17 a 19 são administradas dentro de 12 meses ou mais, ou dentro de seis meses, ou dentro de três meses, como no dia 0 e dia 90.
[002192] O método de qualquer um dos itens 18 a 30, em que o método compreende a administração de duas doses unitárias reconstituídas dos itens 17 a 19 e quatro doses de uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, como Pentacel®, em particular de acordo com a seguinte programação a. uma primeira administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e a primeira dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib no dia 0, b. uma segunda administração da segunda dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib após a referida primeira administração simultânea, tal como 2 meses depois e preferencialmente no dia 60, c. uma terceira administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida segunda administração, tal como 3 meses após a primeira administração simultânea e preferencialmente no dia 90, d. uma quarta administração da terceira dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib após a referida terceira administração, tal como 4 meses após a primeira administração simultânea e preferencialmente no dia 120, e e. uma quinta administração da quarta dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib após a referida quarta administração, tal como 9 a 12 meses depois e preferencialmente no dia 390.
[002193] O método de qualquer um dos itens 18 a 31, em que o método compreende a administração de duas doses unitárias reconstituídas dos itens 17 a 19 e quatro doses de uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, como Pentacel®, em particular de acordo com a seguinte programação a. uma primeira administração da primeira dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib no dia 0,
b. uma segunda administração da segunda dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib após a referida primeira administração, tal como 2 meses depois e preferencialmente no dia 60, c. uma terceira administração da terceira dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib após a referida segunda administração, tal como 4 meses após a primeira administração e preferencialmente no dia 120, d. uma quarta administração simultânea da primeira dose unitária reconstituída e a quarta dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib após a referida terceira administração, tal como 9 a 12 meses mais tarde e preferencialmente no dia 390, e e. uma quinta administração da segunda dose unitária reconstituída após a referida quarta administração simultânea, tal como 3 meses mais tarde e preferencialmente no dia 480.
[002194] O método do item 18 a 32, em que uma quinta dose de uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular uma vacina DTPa/IPV/Hib combinada, tal como Quadracel®, é administrada após a administração da quarta dose da referida vacina DTPa/IPV/Hib, como 30 a 57 meses após a administração da quarta dose de uma vacina DTPa/IPV/Hib, em particular após a quarta dose de uma vacina combinada DTPa/IPV/Hib, como Pentacel®.
[002195] O método de qualquer um dos itens 18 a 33, em que a população de indivíduos ou indivíduo tem 2 meses a 4 anos de idade.
[002196] O método de qualquer um dos itens 18 a 34, em que a população de indivíduos ou indivíduo é de uma região endêmica de dengue.
[002197] O método de qualquer um dos itens 18 a 35, em que a população de indivíduos ou indivíduo é de uma região não endêmica de dengue.
[002198] Um kit para compreender os seguintes componentes: a)
uma dose unitária de qualquer um dos itens 1 a 15, b) um diluente farmaceuticamente aceitável para reconstituição da referida dose unitária, e c) uma vacina DTPa/IPV/Hib.
[002199] O kit do item 37, em que o diluente farmaceuticamente aceitável para reconstituição é cloreto de sódio a 37 mM.
DÉCIMA LISTA DE ITENS DA PRESENTE INVENÇÃO
[002200] Uma dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso em um método de prevenção da doença da dengue em um indivíduo idoso, em que a referida dose unitária reconstituída compreende uma composição do vírus da dengue tetravalente, incluindo quatro cepas vivas atenuadas do vírus da dengue e após reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável compreende
[002201] uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 mL,
[002202] uma cepa do sorotipo 2 da dengue em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 mL,
[002203] uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 mL, e
[002204] uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 mL.
[002205] A dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com o item 1, em que a febre hemorrágica da dengue (FHD) e a síndrome do choque da dengue (SCD) são prevenidas em indivíduos idosos.
[002206] A dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com o item 1 ou 2, em que a dose unitária reconstituída é administrada por injeção subcutânea, preferencialmente na região deltoide do braço.
[002207] A dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 3, em que duas das referidas doses unitárias reconstituídas são administradas.
[002208] A dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com o item 4, em que as referidas duas doses unitárias são administradas dentro de 12 meses, preferencialmente dentro de 3 meses, como por volta do dia 0 e cerca do dia 90.
[002209] A dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra a dengue para uso de acordo com o item 4 ou 5, em que uma terceira dose unitária é administrada após a administração da referida segunda dose unitária.
[002210] A dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com o item 6, em que a referida terceira dose unitária é administrada entre 6 a 12 meses após a primeira administração, tal como 12 meses após a primeira administração.
[002211] A dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com a reivindicação 6, em que a referida terceira dose unitária é administrada mais de 12 meses após a primeira administração, tal como 12 meses após a segunda administração.
[002212] A dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 8, em que a população alvo ou o indivíduo é de uma área endêmica da dengue.
[002213] A dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 8, em que a população de indivíduos ou o indivíduo é de uma área não endêmica da dengue.
[002214] A dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 10, em que o indivíduo idoso é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue.
[002215] A dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 10, em que o indivíduo idoso é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[002216] A dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 12, em que o indivíduo idoso tem pelo menos uma condição ou doença crônica.
[002217] A dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com o item 13, em que pelo menos uma condição ou doença crônica é selecionada de diabetes, hipertensão, alergias, derrames precedentes, doença cardíaca isquêmica, insuficiência renal crônica e doença pulmonar obstrutiva crônica.
[002218] A dose unitária reconstituída de uma composição de vacina contra dengue para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 14, em que o indivíduo idoso tem um sistema imunológico debilitado.
[002219] Um método de prevenção da dengue em um indivíduo idoso compreendendo a administração ao indivíduo idoso de uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 1 a 15.
[002220] Um método de prevenção da febre hemorrágica da dengue (FHD) ou síndrome do choque da dengue (SCD) em um indivíduo idoso, compreendendo a administração ao indivíduo idoso de uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 1 a 15.
[002221] O método dos itens 16 ou 17, em que a dose unitária reconstituída é administrada por injeção subcutânea,
preferencialmente na região deltoide do braço.
[002222] O método de qualquer um dos itens 16 a 18, em que duas doses unitárias reconstituídas de qualquer um dos itens 17 a 19 são administradas dentro de 12 meses ou mais.
[002223] O método de qualquer um dos itens 16 a 19, em que duas doses unitárias reconstituídas de qualquer um dos itens 17 a 19 são administradas dentro de seis meses, preferencialmente dentro de três meses.
[002224] O método do item 20, em que as duas doses unitárias reconstituídas são administradas no dia 0 e no dia 90.
[002225] O método de qualquer um dos itens 16 a 21, em que uma terceira dose unitária é administrada após a administração da segunda dose unitária, preferencialmente dentro de 12 meses após a administração da primeira dose unitária.
[002226] O método de qualquer um dos itens 16 a 21, em que uma terceira dose unitária é administrada após a administração da segunda dose unitária, preferencialmente dentro de 12 meses após a administração da segunda dose unitária.
[002227] O método de qualquer um dos itens 16 a 24, em que o indivíduo idoso é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue.
[002228] O método de qualquer um dos itens 16 a 24, em que o indivíduo idoso é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[002229] O método de qualquer um dos itens 16 a 25, em que o indivíduo idoso tem mais de 60 anos de idade.
[002230] O método de qualquer um dos itens 16 a 26, em que o indivíduo idoso é de uma região endêmica de dengue.
[002231] O método de qualquer um dos itens 16 a 27, em que o indivíduo idoso é de uma região não endêmica da dengue.
[002232] O método de qualquer um dos itens 16 a 28, em que o indivíduo idoso tem pelo menos uma condição ou doença crônica.
[002233] O método do item 29, em que pelo menos uma condição ou doença crônica pode ser selecionada dentre diabetes, hipertensão, alergias, derrames precedentes, doença cardíaca isquêmica, insuficiência renal crônica e doença pulmonar obstrutiva crônica.
[002234] O método de qualquer um dos itens 16 a 30, em que o indivíduo idoso tem um sistema imunológico debilitado.
[002235] O método para estimular uma resposta imune a todos os quatro sorotipos do vírus da dengue em um indivíduo idoso, compreendendo a administração ao indivíduo idoso de uma dose unitária reconstituída dos itens 1 a 15.
[002236] O método do item 32, em que a resposta imune a todos os quatro sorotipos do vírus da dengue é balanceada.
[002237] O método dos itens 32 ou 33, em que a dose unitária reconstituída é administrada por injeção subcutânea, preferen- cialmente na região deltoide do braço.
[002238] O método de qualquer um dos itens 32 a 34, em que duas doses unitárias de qualquer um dos itens 17 a 19 são administradas dentro de 12 meses ou mais.
[002239] O método de qualquer um dos itens 32 a 35, em que duas doses unitárias reconstituídas de qualquer um dos itens 17 a 19 são administradas dentro de seis meses, preferencialmente dentro de três meses.
[002240] O método do item 36, em que as duas doses unitárias reconstituídas são administradas no dia 0 e no dia 90.
[002241] O método de qualquer um dos itens 32 a 37, em que uma terceira dose unitária é administrada após a administração da segunda dose unitária, preferencialmente dentro de 12 meses após a administração da primeira dose unitária.
[002242] O método de qualquer um dos itens 32 a 38, em que uma terceira dose unitária é administrada após a administração da segunda dose unitária, preferencialmente dentro de 12 meses após a administração da segunda dose unitária.
[002243] O método de qualquer um dos itens 32 a 39, em que o indivíduo idoso é de uma região endêmica de dengue.
[002244] O método de qualquer um dos itens 32 a 40, em que o indivíduo idoso é de uma região não endêmica da dengue.
[002245] O método de qualquer um dos itens 32 a 41, em que o indivíduo idoso é soronegativo em relação a todos os sorotipos da dengue.
[002246] O método de qualquer um dos itens 32 a 42, em que o indivíduo idoso é soropositivo em relação a pelo menos um sorotipo da dengue.
[002247] O método de qualquer um dos itens 32 a 43, em que o indivíduo idoso tem pelo menos uma condição ou doença crônica.
[002248] O método do item 44, em que pelo menos uma condição ou doença crônica pode ser selecionada dentre diabetes, hipertensão, alergias, derrames precedentes, doença cardíaca isquêmica, insuficiência renal crônica e doença pulmonar obstrutiva crônica.
[002249] O método de qualquer um dos itens 32 a 45, em que o indivíduo idoso tem um sistema imunológico debilitado.
[002250] O método de qualquer um dos itens 17 a 47, em que a dose unitária reconstituída é obtida do kit de acordo com o item 50 ou 51.
[002251] A dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 1 a 16 para uso em um método dos itens 17 a 54.
[002252] Uso de uma dose unitária reconstituída de qualquer um dos itens 1 a 16 para a fabricação de um medicamento para um método de acordo com os itens 17 a 48.
[002253] Um kit para preparar uma dose unitária reconstituída compreendendo os seguintes componentes:
[002254] uma dose unitária de qualquer um dos itens 1 a 16, e
[002255] b) um diluente farmaceuticamente aceitável para reconstituição.
[002256] O kit do item 50, em que o diluente farmaceuticamente aceitável para reconstituição é cloreto de sódio a 37 mM.

Claims (54)

REIVINDICAÇÕES
1. Dose unitária de uma composição de vacina contra dengue, caracterizada pelo fato de que compreende: uma composição de vírus tetravalente incluindo quatro sorotipos do vírus da dengue atenuados vivos, em que a dose unitária é liofilizada e, após a reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável, compreende: (i) um sorotipo 1 da dengue, como uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue, em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml, (ii) um sorotipo 2 da dengue, como uma cepa do sorotipo 2 da dengue, em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml, (iii) um sorotipo 3 da dengue, como uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, e (IV) um sorotipo 4 da dengue, como uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml.
2. Dose unitária, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a cepa do sorotipo 2 da dengue é derivada da cepa DEN-2 16681 do vírus do tipo selvagem e difere em pelo menos três nucleotídeos em relação ao tipo selvagem conforme se segue: a) região não codificadora 5' (NCR)-57 (nt-57 C-para-T) b) NS1-53 Gly-para-Asp (nt-2579 G-para-A) c) NS3-250 Glu-para-Val (nt-5270 A-para-T); e em que as três cepas quiméricas da dengue são derivadas da cepa do sorotipo 2, substituindo as proteínas estruturais prM e E da cepa do sorotipo 2 pelas proteínas estruturais correspondentes dos outros sorotipos da dengue, resultando nas seguintes cepas quiméricas da dengue: - uma quimera DENV-2/1, - uma quimera DENV-2/3 e - uma quimera DENV-2/4.
3. Dose unitária, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que, após a reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável (i), (ii), (iii) e (iv) fornecer uma concentração total de ufp/0,5 mL e, com base na referida concentração total de ufp/0,5 mL, a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL é inferior a 10%, e a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 50%, e a concentração de (i) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 1%, e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 8%, ou pelo menos 10%, ou pelo menos 12%, ou pelo menos 14%, ou pelo menos 16%, ou pelo menos 18%.
4. Dose unitária, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 10%.
5. Dose unitária, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que, após a reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável (i), (ii), (iii) e (iv) fornecer uma concentração total de ufp/0,5 mL e, com base na referida concentração total, a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL é inferior a 2%, a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 50%, a concentração de (i) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 1%, e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 6%.
6. Composição tetravalente do vírus da dengue, incluindo quatro cepas de vírus da dengue atenuados vivos que representam o sorotipo 1, sorotipo 2, sorotipo 3 e sorotipo 4, caracterizada pelo fato de que é para uso em um método de inoculação, em um indivíduo, contra a doença da dengue confirmada virologicamente.
7. Composição tetravalente do vírus da dengue para uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a composição tetravalente do vírus da dengue inclui uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue e uma cepa do sorotipo 2 da dengue e uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue e uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue.
8. Composição tetravalente do vírus da dengue, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a cepa do sorotipo 2 da dengue é derivada da cepa DEN-2 16681 do vírus do tipo selvagem e difere em pelo menos três nucleotídeos em relação ao tipo selvagem conforme se segue: a) região não codificadora 5' (NCR)-57 (nt-57 C-para-T) b) NS1-53 Gly-para-Asp (nt-2579 G-para-A) c) NS3-250 Glu-para-Val (nt-5270 A-para-T); e em que as três cepas quiméricas da dengue são derivadas da cepa do sorotipo 2, substituindo as proteínas estruturais prM e E da cepa do sorotipo 2 pelas proteínas estruturais correspondentes dos outros sorotipos da dengue, resultando nas seguintes cepas quiméricas da dengue: - uma quimera DENV-2/1, - uma quimera DENV-2/3 e - uma quimera DENV-2/4.
9. Composição tetravalente do vírus da dengue para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizada pelo fato de que a composição tetravalente do vírus da dengue está na forma de uma dose unitária que compreende: (i) um sorotipo 1 da dengue em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml, (ii) um sorotipo 2 da dengue, em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml,
(iii) um sorotipo 3 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, e (iv) um sorotipo 4 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml.
10. Composição tetravalente do vírus da dengue para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizada pelo fato de que a composição tetravalente do vírus da dengue está na forma de uma dose unitária liofilizada que, após reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável, compreende: (i) um sorotipo 1 da dengue em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml, (ii) um sorotipo 2 da dengue, em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml, (iii) um sorotipo 3 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, e (iv) um sorotipo 4 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml.
11. Composição tetravalente do vírus da dengue para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 10, caracterizada pelo fato de que o método compreende uma vacinação primária com apenas duas administrações da dose unitária compreendendo as etapas de: administrar uma primeira dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue ao indivíduo, e administrar uma segunda dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue ao indivíduo dentro de 3 meses da administração da primeira dose unitária.
12. Composição tetravalente do vírus da dengue para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 11, caracterizada pelo fato de que o método não incluirá uma etapa de determinação se houver uma infecção por dengue prévia no indivíduo antes da administração da dose unitária ou em que o sorostatus do indivíduo é desconhecido antes da administração da dose unitária.
13. Composição tetravalente do vírus da dengue para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 12, caracterizada pelo fato de que o método não incluirá uma etapa de determinação se houver uma infecção por dengue prévia nos indivíduos em qualquer momento antes, durante ou após as etapas de administração ou em que o sorostatus do indivíduo é desconhecido em qualquer momento antes, durante ou após as etapas de administração.
14. Composição tetravalente do vírus da dengue para uso de acordo com a reivindicação 11 ou 13, caracterizada pelo fato de que o método não inclui a vigilância ativa do indivíduo após a administração da primeira e segunda doses unitárias em relação à doença febril, febre preferível ≥38°C em 2 de 3 dias consecutivos.
15. Composição tetravalente do vírus da dengue para uso de acordo com a reivindicação 11 ou 13, caracterizada pelo fato de que o método não inclui, após a administração da primeira e segunda doses unitárias, uma análise de imunogenicidade da vacina incluindo GMTs para anticorpos neutralizantes da dengue.
16. Composição tetravalente do vírus da dengue para uso de acordo com a reivindicação 11 ou 13, caracterizada pelo fato de que o método não inclui uma análise de reatogenicidade relacionada a eventos adversos locais e/ou sistêmicos solicitados.
17. Composição tetravalente do vírus da dengue para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 10, caracterizada pelo fato de que o método compreende uma vacinação primária que consiste nas etapas de: (A) selecionar um indivíduo para a administração das doses unitárias da composição tetravalente do vírus da dengue em necessidade de proteção contra a infecção por dengue, sem determinar se houve uma infecção por dengue prévia, e (B) administrar uma primeira dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue ao indivíduo, e (C) administrar uma segunda dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue ao indivíduo dentro de 3 meses da administração da primeira dose unitária.
18. Composição tetravalente do vírus da dengue para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 17, caracterizada pelo fato de que o indivíduo é de uma região em que a taxa de soroprevalência é desconhecida e/ou em que a soroprevalência é inferior a 80%, ou inferior a 70%, ou inferior a 60%.
19. Composição tetravalente do vírus da dengue para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 18, caracterizada pelo fato de que o indivíduo é exposto a um surto de dengue.
20. Composição tetravalente do vírus da dengue para uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o surto é devido a um sorotipo 2 da dengue e/ou devido a um sorotipo 1 da dengue.
21. Composição tetravalente do vírus da dengue para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 18, caracterizada pelo fato de que o indivíduo é exposto ao sorotipo 1 da dengue e/ou sorotipo 2 da dengue.
22. Composição tetravalente do vírus da dengue para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 18, caracterizada pelo fato de que a doença da dengue confirmada virologicamente é devido a um sorotipo 2 da dengue e/ou devido a um sorotipo 1 da dengue.
23. Composição tetravalente do vírus da dengue para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 22, caracterizada pelo fato de que o indivíduo tem menos de 9 anos de idade, de 4 a 5 anos de idade, de 6 a 11 anos de idade ou de 12 a 16 anos, ou de 6 a 16 anos de idade, ou de 4 a 16 anos de idade, ou de 2 a 17 anos de idade, ou de 9 anos de idade, ou mais de 9 anos de idade, ou de 9 a 19 anos de idade, ou de 18 a 60 anos de idade, de 18 a 45 anos de idade, ou de 46 a 60 anos de idade, ou mais de 60 anos de idade.
24. Composição tetravalente do vírus da dengue para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 23, caracterizada pelo fato de que, após a reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável (i), (ii), (iii) e (iv) fornecer uma concentração total de ufp/0,5 mL e, com base na referida concentração total, a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL é inferior a 10%, e a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 50%, e a concentração de (i) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 1%, e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 8%, ou pelo menos 10%, ou pelo menos 12%, ou pelo menos 14%, ou pelo menos 16%, ou pelo menos 18%, e em que o indivíduo tem de 2 a 17 anos de idade ou de 4 a 16 anos de idade.
25. Composição tetravalente do vírus da dengue para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 23, caracterizada pelo fato de que, após a reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável (i), (ii), (iii) e (iv) fornecer uma concentração total de ufp/0,5 mL e, com base na referida concentração total, a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL é inferior a 2%, a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 50%, a concentração de (i) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 1%, e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 6%, em que o indivíduo tem de 18 a 60 anos de idade.
26. Método de inoculação, em um indivíduo, de uma composição tetravalente do vírus da dengue contra a doença da dengue confirmada virologicamente, caracterizado pelo fato de que inclui quatro cepas do vírus da dengue atenuados vivos que representam o sorotipo 1, sorotipo 2, sorotipo 3 e sorotipo 4.
27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a composição tetravalente do vírus da dengue inclui uma cepa quimérica do sorotipo 2/1 da dengue e uma cepa do sorotipo 2 da dengue e uma cepa quimérica do sorotipo 2/3 da dengue e uma cepa quimérica do sorotipo 2/4 da dengue.
28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a cepa do sorotipo 2 da dengue é derivada da cepa DEN-2 16681 do vírus do tipo selvagem e difere em pelo menos três nucleotídeos em relação ao tipo selvagem conforme se segue: a) região não codificadora 5' (NCR)-57 (nt-57 C-para-T) b) NS1-53 Gly-para-Asp (nt-2579 G-para-A) c) NS3-250 Glu-para-Val (nt-5270 A-para-T); e em que as três cepas quiméricas da dengue são derivadas da cepa do sorotipo 2, substituindo as proteínas estruturais prM e E da cepa do sorotipo 2 pelas proteínas estruturais correspondentes dos outros sorotipos da dengue, resultando nas seguintes cepas quiméricas da dengue: - uma quimera DENV-2/1, - uma quimera DENV-2/3 e - uma quimera DENV-2/4.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a composição tetravalente do vírus da dengue está na forma de uma dose unitária que compreende: (i) um sorotipo 1 da dengue em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml, (ii) um sorotipo 2 da dengue, em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml, (iii) um sorotipo 3 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, e (iv) um sorotipo 4 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml.
30. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a composição tetravalente do vírus da dengue está na forma de uma dose unitária liofilizada que, após a reconstituição com 0,5 mL de um diluente farmaceuticamente aceitável, compreende: (i) um sorotipo 1 da dengue em uma concentração de pelo menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml, (ii) um sorotipo 2 da dengue, em uma concentração de pelo menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml, (iii) um sorotipo 3 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, e (iv) um sorotipo 4 da dengue, em uma concentração de pelo menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml.
31. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o método compreende uma vacinação primária com apenas duas administrações da dose unitária compreendendo as etapas de: administrar uma primeira dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue ao indivíduo, e administrar uma segunda dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue ao indivíduo dentro de 3 meses da administração da primeira dose unitária.
32. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o método não incluirá uma etapa de determinação se houver uma infecção por dengue prévia no indivíduo antes da administração da dose unitária ou em que o sorostatus do indivíduo é desconhecido antes da administração da dose unitária.
33. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o método não incluirá uma etapa de determinação se houver uma infecção por dengue prévia no indivíduo em qualquer momento antes, durante ou após as etapas de administração da dose unitária ou em que o sorostatus do indivíduo é desconhecido antes, durante ou após a administração da dose unitária.
34. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o método compreende uma vacinação primária que consiste nas etapas de: (A) selecionar um indivíduo para a administração das doses unitárias da composição tetravalente do vírus da dengue em necessidade de proteção contra a infecção por dengue, sem determinar se houve uma infecção por dengue prévia, e (B) administrar uma primeira dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue ao indivíduo, e (C) administrar uma segunda dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue ao indivíduo dentro de 3 meses da administração da primeira dose unitária.
35. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é de uma região em que a taxa de soroprevalência é desconhecida e/ou em que a soroprevalência está abaixo de 80%, ou abaixo de 70%, ou abaixo de 60%.
36. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é exposto a um surto de dengue.
37. Método, de acordo com a reivindicação 36,
caracterizado pelo fato de que o surto é devido a um sorotipo 2 da dengue e/ou devido a um sorotipo 1 da dengue.
38. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a doença da dengue confirmada virologicamente é devido a um sorotipo 2 da dengue e/ou devido a um sorotipo 1 da dengue.
39. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem menos de 9 anos de idade, de 4 a 5 anos de idade, de 6 a 11 anos de idade ou de 12 a 16 anos, ou de 6 a 16 anos de idade, ou de 4 a 16 anos de idade, ou de 2 a 17 anos de idade, ou de 9 anos de idade, ou mais de 9 anos de idade, ou de 9 a 19 anos de idade, ou de 18 a 60 anos de idade, ou de 18 a 45 anos de idade, ou de 46 a 60 anos de idade, ou mais de 60 anos de idade.
40. Método de inoculação, em um indivíduo, de uma composição tetravalente do vírus da dengue contra a doença da dengue confirmada virologicamente, caracterizado pelo fato de que inclui quatro cepas do vírus da dengue atenuados vivos que representam o sorotipo 1, sorotipo 2, sorotipo 3 e sorotipo 4, sendo a cepa do sorotipo 2 da dengue derivada da cepa DEN-2 16681 do vírus do tipo selvagem e diferindo em pelo menos três nucleotídeos em relação ao tipo selvagem conforme se segue: a) região não codificadora 5' (NCR)-57 (nt-57 C-para-T) b) NS1-53 Gly-para-Asp (nt-2579 G-para-A) c) NS3-250 Glu-para-Val (nt-5270 A-para-T); e com as três cepas quiméricas da dengue sendo derivadas da cepa do sorotipo 2, substituindo as proteínas estruturais prM e E da cepa do sorotipo 2 pelas proteínas estruturais correspondentes dos outros sorotipos da dengue, resultando nas seguintes cepas quiméricas da dengue:
- uma quimera DENV-2/1, - uma quimera DENV-2/3 e - uma quimera DENV-2/4, o método compreende uma vacinação primária que consiste nas etapas de: (A) selecionar um indivíduo para a administração das doses unitárias da composição tetravalente do vírus da dengue em necessidade de proteção contra a infecção por dengue, sem determinar se houve uma infecção por dengue prévia, e (B) administrar uma primeira dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue ao indivíduo, e (C) administrar uma segunda dose unitária da composição tetravalente do vírus da dengue ao indivíduo dentro de 3 meses da administração da primeira dose unitária.
41. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é de uma região em que a taxa de soroprevalência é desconhecida e/ou em que a soroprevalência está abaixo de 80%, ou abaixo de 70%, ou abaixo de 60%.
42. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem menos de 9 anos de idade, de 4 a 5 anos de idade, de 6 a 11 anos de idade ou de 12 a 16 anos, ou de 6 a 16 anos de idade, ou de 4 a 16 anos de idade, ou de 2 a 17 anos de idade, ou de 9 anos de idade, ou mais de 9 anos de idade, ou de 9 a 19 anos de idade, ou de 18 a 60 anos de idade, de 18 a 45 anos de idade, ou de 46 a 60 anos de idade, ou mais de 60 anos de idade.
43. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que, após a reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável (i), (ii), (iii) e (iv) fornecer uma concentração total de ufp/0,5 mL e, com base na referida concentração total, a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL é inferior a 10%, e a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 50%, e a concentração de (i) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 1%, e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 8%, ou pelo menos 10%, ou pelo menos 12%, ou pelo menos 14%, ou pelo menos 16%, ou pelo menos 18%, e em que o indivíduo tem, preferencialmente, de 2 a 17 anos de idade ou de 4 a 16 anos de idade.
44. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que, após a reconstituição com um diluente farmaceuticamente aceitável (i), (ii), (iii) e (iv) fornecer uma concentração total de ufp/0,5 mL e, com base na referida concentração total, a concentração de (ii) em ufp/0,5 mL é inferior a 2%, a concentração de (iv) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 50%, a concentração de (i) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 1%, e a concentração de (iii) em ufp/0,5 mL é de pelo menos 6%, em que o indivíduo tem, preferencialmente, de 18 a 60 anos de idade.
45. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que é seguro.
46. Método, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que fornece uma eficácia da vacina combinada contra a dengue confirmada virologicamente com hospitalização contra todos os quatro sorotipos com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite inferior é superior a 65%, quando medido contra o placebo em um população de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis de 4 a 16 anos de idade, independentemente do sorostatus na avaliação inicial a partir da primeira administração do esquema de administração até 12 a 18 meses após a segunda administração do esquema de administração.
47. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que é eficaz.
48. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que fornece uma eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite inferior é superior a 60%, quando medido contra o placebo em um população de pelo menos
5.000 indivíduos saudáveis, independentemente do sorostatus na avaliação inicial e de 14 a 16 anos de idade, a partir da primeira administração do esquema de administração até 18 meses após a segunda administração do esquema de administração.
49. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que fornece uma eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite inferior é superior a 45%, quando medido contra o placebo em um população de pelo menos
1.500 ou pelo menos 2.000 indivíduos saudáveis soronegativos contra todos os sorotipos na avaliação inicial e de 14 a 16 anos de idade, a partir de 30 dias após a segunda administração do esquema de administração até 18 meses após a segunda administração do esquema de administração
50. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que é seguro.
51. Método, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que fornece uma eficácia da vacina combinada contra a dengue confirmada virologicamente com hospitalização contra todos os quatro sorotipos com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite inferior é superior a
65%, quando medido contra o placebo em um população de pelo menos 5.000 indivíduos saudáveis de 4 a 16 anos de idade, independentemente do sorostatus na avaliação inicial a partir da primeira administração do esquema de administração até 12 a 18 meses após a última administração do esquema de administração.
52. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que é eficaz.
53. Método, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que fornece uma eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite inferior é superior a 60%, quando medido contra o placebo em um população de pelo menos
5.000 indivíduos saudáveis, independentemente do sorostatus na avaliação inicial e de 14 a 16 anos de idade, a partir da primeira administração do esquema de administração até 18 meses após a última administração do esquema de administração.
54. Método, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que fornece uma eficácia da vacina combinada contra todos os quatro sorotipos, na prevenção da doença da dengue confirmada virologicamente com um intervalo de confiança de 95% nos dois lados, em que o limite inferior é superior a 45%, quando medido contra o placebo em um população de pelo menos
1.500 ou pelo menos 2.000 indivíduos saudáveis soronegativos contra todos os sorotipos na avaliação inicial e de 14 a 16 anos de idade, a partir de 30 dias após a última administração do esquema de administração até 18 meses após a última administração do esquema de administração.
BR112021003962-7A 2018-09-05 2019-09-05 dose unitária de vacina contra dengue e sua administração BR112021003962A2 (pt)

Applications Claiming Priority (23)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18192793.0 2018-09-05
EP18192717.9 2018-09-05
EP18192787 2018-09-05
EP18192711.2 2018-09-05
EP18192701.3 2018-09-05
EP18192776.5 2018-09-05
EP18192800 2018-09-05
EP18192793 2018-09-05
EP18192711 2018-09-05
EP18192787.2 2018-09-05
EP18192776 2018-09-05
EP18192717 2018-09-05
EP18192800.3 2018-09-05
EP18192814 2018-09-05
EP18192701 2018-09-05
EP18192814.4 2018-09-05
EP19154334.7 2019-01-29
EP19154334 2019-01-29
US16/295,611 2019-03-07
EP19161184 2019-03-07
EP19161184.7 2019-03-07
US16/295,611 US11464815B2 (en) 2018-09-05 2019-03-07 Dengue vaccine unit dose and administration thereof
PCT/US2019/049749 WO2020051334A1 (en) 2018-09-05 2019-09-05 Dengue vaccine unit dose and administration thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112021003962A2 true BR112021003962A2 (pt) 2021-05-25

Family

ID=69722836

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112021003962-7A BR112021003962A2 (pt) 2018-09-05 2019-09-05 dose unitária de vacina contra dengue e sua administração

Country Status (18)

Country Link
US (3) US11590221B2 (pt)
EP (3) EP4082568A1 (pt)
JP (2) JP2021536463A (pt)
KR (1) KR20210071979A (pt)
CN (1) CN112912106A (pt)
AU (1) AU2019335006B2 (pt)
BR (1) BR112021003962A2 (pt)
CA (1) CA3111332A1 (pt)
CO (1) CO2021003931A2 (pt)
DK (1) DK3620174T3 (pt)
EC (1) ECSP21023398A (pt)
ES (1) ES2908304T3 (pt)
IL (2) IL298307A (pt)
MX (1) MX2021002586A (pt)
PE (1) PE20211545A1 (pt)
PH (1) PH12021550479A1 (pt)
SG (1) SG11202102104SA (pt)
WO (1) WO2020051334A1 (pt)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3442571A1 (en) * 2016-04-13 2019-02-20 Takeda Vaccines, Inc. Compositions and methods of vaccination against dengue virus in children and young adults
ES2908304T3 (es) * 2018-09-05 2022-04-28 Takeda Vaccines Inc Dosis unitaria de vacuna contra el dengue y administración de la misma
BR112022015710A2 (pt) * 2020-02-27 2022-09-27 Takeda Vaccines Inc Método para remover dna de célula hospedeira a partir da preparação de vírus
CN112813089A (zh) * 2021-03-22 2021-05-18 苏州诺威百奥生物科技有限公司 黄病毒科检测用多位点重组抗原的制备方法
CN113913551B (zh) * 2021-06-22 2022-05-13 中国检验检疫科学研究院 一种登革病毒分型的测序引物、检测方法及试剂盒
EP4356925A3 (en) 2022-10-18 2024-05-01 Takeda Vaccines, Inc. Dengue vaccine formulation
WO2024086681A1 (en) * 2022-10-20 2024-04-25 Takeda Vaccines, Inc. A method for detecting the presence of a dengue virus serotype in a sample containing at least one dengue virus serotype
EP4375381A1 (en) * 2022-11-18 2024-05-29 Takeda Vaccines, Inc. A method for determining the proportion of a live, attenuated flavivirus having a nucleotide sequence comprising at least one attenuation locus in a formulation

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4810092A (en) 1986-02-21 1989-03-07 Midac Corporation Economical spectrometer unit having simplified structure
JPH084508B2 (ja) 1987-09-16 1996-01-24 国立予防衛生研究所長 組み換えワクチニアウイルス
JP2511494B2 (ja) 1988-05-12 1996-06-26 善治 松浦 日本脳炎ウイルス表面抗原蛋白質の製造法
US6184024B1 (en) 1988-07-14 2001-02-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Chimeric and/or growth-restricted flaviviruses
IL91304A0 (en) 1988-08-20 1990-03-19 Us Health Recombinant vaccinia virus for prevention of disease caused by flavivirus
US5514375A (en) 1990-08-15 1996-05-07 Virogenetics Corporation Flavivirus recombinant poxvirus vaccine
MY109299A (en) 1990-08-15 1996-12-31 Virogenetics Corp Recombinant pox virus encoding flaviviral structural proteins
US5494671A (en) 1990-08-27 1996-02-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services C-terminally truncated dengue and Japanese encephalitis virus envelope proteins
ES2153223T3 (es) 1991-09-19 2001-02-16 Us Health Flavivirus quimericos y/o flavivirus de crecimiento restringido.
JPH05276941A (ja) 1992-02-28 1993-10-26 Nippon Zeon Co Ltd フラビウイルス科に属するウイルスの表面抗原タンパク質を含む非感染性の構造物粒子の製造方法
CA2224724C (en) 1995-05-24 2007-12-04 Hawaii Biotechnology Group, Inc. Subunit vaccine against flavivirus infection
AU6093296A (en) 1995-06-07 1996-12-30 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Infectious dengue 2 virus pdk-53 as quadravalent vaccine
JP4504464B2 (ja) 1997-02-28 2010-07-14 サノフィ パスツール バイオロジクス カンパニー キメラフラビウイルスワクチン
DE69833002T2 (de) 1997-10-08 2006-08-24 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Chimärer impfstoff gegen das zeckenenzephalitis virus
AU778988B2 (en) 1998-06-04 2004-12-23 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Nucleic acid vaccines for prevention of flavivirus infection
CA2941182A1 (en) 2000-02-16 2001-08-23 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Avirulent, immunogenic flavivirus chimeras
AU2002309508A1 (en) 2001-03-12 2002-09-24 L2 Diagnostics, Llc Compositions and methods comprising west nile virus polypeptides
AU2003239932A1 (en) 2002-05-31 2003-12-19 Acambis, Inc. Tetravalent dengue vaccines
BRPI0613287A2 (pt) 2005-06-17 2010-12-28 Sanofi Pasteur cepa do vìrus da dengue-2 vivo atenuada, composição imunogênica, composição de vacina, ácido nucléico isolado, poliproteìna isolada codificadas pela seq id n .1 ou fragmentos desta e fragmento da poliproteìna
EP1924280A4 (en) 2005-08-10 2008-12-10 Acambis Inc VACCINATION AGAINST DENGUE VIRUS INFECTION
FR2903605A1 (fr) 2006-07-12 2008-01-18 Sanofi Pasteur Sa Methode d'immunisation contre les quatres serotypes de la dengue
FR2906724B1 (fr) 2006-10-04 2009-03-20 Sanofi Pasteur Sa Methode d'immunisation contre les 4 serotypes de la dengue.
FR2909286B1 (fr) 2006-12-01 2012-06-08 Sanofi Pasteur Methode d'immunisation contre les 4 serotypes de la dengue
US8541377B2 (en) 2007-07-13 2013-09-24 Florida Gulf Coast University Optimized dengue virus entry inhibitory peptide (DN81)
SG157244A1 (en) 2008-05-15 2009-12-29 Mp Biomedicals Asia Pacific Pte Ltd Point of care test for the detection of exposure or immunity to dengue virus
WO2010085358A2 (en) 2009-01-23 2010-07-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Flaviviruses expressing the prm, e, and ns1 proteins of other flaviviruses and uses thereof
US8968996B2 (en) 2009-06-01 2015-03-03 Takeda Vaccines, Inc. Compositions and methods for rapid immunization against dengue virus
WO2010141386A1 (en) 2009-06-01 2010-12-09 Inviragen, Inc. Compositions and methods for administration of vaccines against dengue virus
BRPI0904020B8 (pt) 2009-10-01 2021-05-25 Fundacao Oswaldo Cruz composição vacinal contra o vírus da dengue, e, kit
EP2353609A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Sanofi Pasteur Immunization compositions and methods
CA2915027A1 (en) 2012-06-10 2013-12-19 Takeda Vaccines, Inc. Compositions and methods for administration of vaccines against dengue virus
EP3932422A1 (en) 2012-07-24 2022-01-05 Sanofi Pasteur Vaccine compositions for the prevention of dengue virus infection
CN104812408A (zh) 2012-07-24 2015-07-29 赛诺菲巴斯德有限公司 用于防止登革热病毒感染的疫苗组合物
TW201920677A (zh) 2012-11-08 2019-06-01 美商武田疫苗股份有限公司 登革熱病毒血清型４型之建構物的組成物、方法及用途
WO2014093182A1 (en) * 2012-12-14 2014-06-19 Inviragen, Inc. Compositions, methods of administration and uses for trivalent dengue virus formulations
CN113637694A (zh) 2013-03-15 2021-11-12 武田疫苗股份有限公司 用于疫苗中的登革热病毒嵌合式构建物的组合物及方法
EP3188751A1 (en) 2014-09-02 2017-07-12 Sanofi Pasteur Vaccine compositions against dengue virus diseases
EP3316905A1 (en) 2015-07-03 2018-05-09 Sanofi Pasteur Concomitant dengue and yellow fever vaccination
WO2017005654A1 (en) 2015-07-03 2017-01-12 Sanofi Pasteur Concomitant dengue, diphtheria, tetanus, whooping cough (pertussis), polio, and haemophilus influenzae type b vaccination.
US10004795B2 (en) 2015-09-08 2018-06-26 Fundacao Butantan Process for preparing an attenuated tetravalent dengue vaccine
EP3442571A1 (en) * 2016-04-13 2019-02-20 Takeda Vaccines, Inc. Compositions and methods of vaccination against dengue virus in children and young adults
SG10201607778XA (en) 2016-09-16 2018-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use
US11464815B2 (en) * 2018-09-05 2022-10-11 Takeda Vaccines, Inc. Dengue vaccine unit dose and administration thereof
ES2908304T3 (es) * 2018-09-05 2022-04-28 Takeda Vaccines Inc Dosis unitaria de vacuna contra el dengue y administración de la misma

Also Published As

Publication number Publication date
IL281177A (en) 2021-04-29
PH12021550479A1 (en) 2021-10-25
AU2019335006A1 (en) 2021-05-06
ECSP21023398A (es) 2021-06-30
EP3620174B1 (en) 2022-01-19
EP4082568A1 (en) 2022-11-02
MX2021002586A (es) 2021-06-08
SG11202102104SA (en) 2021-04-29
ES2908304T3 (es) 2022-04-28
CN112912106A (zh) 2021-06-04
DK3620174T3 (da) 2022-03-14
EP3846849A1 (en) 2021-07-14
AU2019335006B2 (en) 2024-07-04
EP3620174A1 (en) 2020-03-11
CA3111332A1 (en) 2020-03-12
IL281177B1 (en) 2023-11-01
PE20211545A1 (es) 2021-08-16
US11590221B2 (en) 2023-02-28
JP2024105238A (ja) 2024-08-06
US20230355748A1 (en) 2023-11-09
IL298307A (en) 2023-01-01
US20200230230A1 (en) 2020-07-23
CO2021003931A2 (es) 2021-04-19
JP2021536463A (ja) 2021-12-27
KR20210071979A (ko) 2021-06-16
US20220226401A1 (en) 2022-07-21
IL281177B2 (en) 2024-03-01
WO2020051334A1 (en) 2020-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11590221B2 (en) Dengue vaccine unit dose and administration thereof
TWI406673B (zh) 對抗４種登革熱血清型之免疫方法
AU2007327367B2 (en) Immunization protocol against the 4 dengue serotypes
US11464815B2 (en) Dengue vaccine unit dose and administration thereof
US10946087B2 (en) Vaccine compositions against dengue virus diseases
US10857222B2 (en) Concomitant dengue and yellow fever vaccination
WO2017005654A1 (en) Concomitant dengue, diphtheria, tetanus, whooping cough (pertussis), polio, and haemophilus influenzae type b vaccination.
JP2022544613A (ja) デング熱及びａ型肝炎を予防するための方法
US20230149538A1 (en) Methods for preventing dengue and hepatitis a
Zuckermann Prevention of hepatitis A and B by immunisation